（２Ｒ）−２−［（４−スルホニル）アミノフェニル］プロパンアミド類と、それらを含有する医薬組成物
本発明は、フェニル基の４−位置に４−スルホニルアミノ置換基を有する、新規な（２Ｒ）−２−フェニルプロパンアミド類と、それらを含有し、多形核細胞及び単核細胞の走化性の阻害剤として用いられ、種々なＥＬＲ＋ＣＸＣケモカイン仲介障害の治療に有用である医薬組成物に関する。特に、本発明の化合物は、例えばＢＯＳ、ＣＯＰＤ、血管新生及び黒色腫のような、特定のＣＸＣＲ２依存性の病状(CXCR2 dependent pathologies)の治療及び制御に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の簡単な説明
本発明は、フェニル基の４−位置に４−スルホニルアミノ置換基を有する、新規な（２Ｒ）−２−フェニルプロパンアミド類と、それらを含有し、多形核細胞及び単核細胞の走化性の阻害剤として用いられ、種々なＥＬＲ＋ＣＸＣケモカイン仲介障害の治療に有用である医薬組成物に関する。特に、本発明の化合物は、例えばＢＯＳ、ＣＯＰＤ、血管新生及び黒色腫のような、特定のＣＸＣＲ２依存性の病状(CXCR2 dependent pathologies)の治療及び制御に有用である。
【０００２】
先行技術
ケモカインは、７ＴＭ−ＧＰＣＲｓファミリーに属する受容体との相互作用を介して、それらの作用を発揮する化学走化性サイトカインの大きなファミリーを構成する。ケモカイン系は、恒常性及び炎症性の基底白血球運動の調節及び制御のために極めて重要である。ケモカイン受容体活性化の機能的結果は、白血球の移動運動(leukocyte locomotion)、デグラニュレーション(degranulation)、遺伝子転写、細胞分裂効果及びアポトーシス効果apoptotic effect)を包含する。造血細胞以外の多くの細胞種類が、ケモカイン受容体を発現し；これらの細胞は、内皮細胞、平滑筋細胞、間質細胞、神経細胞及び上皮細胞を包含する。これらの細胞の活性化は、腫瘍発生及び転移の他に、例えば、器官形成中の血管形成及び形態形成運動のような、組織調節及びホメオスタシスの他の態様に、へケモカイン受容体活性化の関与を広げる。
【０００３】
血管の新生を特徴とする血管形成は、多くの生理学的及び病態生理学的イベント（例えば、胚発育、創傷治癒、慢性的炎症及び悪性腫瘍増殖）にとって不可欠であり、ケモカインは、血管形成のこれらの全ての態様に、異なる機構によって影響を及ぼす。説明された最初の強力な血管形成性ケモカインは、１９９２年のＣＸＣＬ８（ＩＬ−８とも呼ばれる）であった[Koch A.E.et al., Science, 258, 1798, 1992]。病態生理学的観点から、血管形成のケモカイン調節は、腫瘍形成と増殖に非常に重要であるように思われる。ＣＸＣＬ８に対する２種類の受容体（ＣＸＣＲ１とＣＸＣＬ２）が知られており；これらはＣＸＣＬ８を高いアフィニティで結合する。ＣＸＣＲ１はＣＸＣＬ８に対して選択的であるが、ＣＸＣＲ２は天然リガンドとして他のケモカインとも相互作用する。例えば、皮膚黒色腫発達における、ＣＸＣＲ２に仲介される、ＣＸＣＬ８の可能な病原的役割は証拠を累積中である。
【０００４】
黒色腫標本と、それらに由来する細胞系が、ＣＸＣＬ８とＣＸＣＬ１（ＧＲＯ−αとも呼ばれる）を含めた、幾つかのケモカインを発現することが判明している。ＣＸＣＬ８は自己分泌増殖因子であり[Schadendorf D. et al, J. Immunol, 151, 2667, 1993]、血管形成を誘導し[Strieter R. M. et al., Am. J. Pathol., 141, 1279, 1992]、その受容体の結合と活性化を介して黒色腫細胞の遊走(migration)に影響を及ぼす[Wang J.M. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 169, 165, 1990]ことが判明しているので、ＣＸＣＬ８は腫瘍の進行と転移の経過に影響を及ぼす。両方の受容体は幾つかの細胞種類（内皮細胞と黒色腫細胞）に発現され、血管新生反応にも関与している[Addison CL. et al., J. Immunol, 165, 5269, 2000]、但し異なる形式でである。ヒト正常メラニン細胞ではＣＸＣＲ２の低い発現を見出すことができるが、該受容体はＴＮＦ−αによる処理後にアップレギュレートされ、ＣＸＣＬ８に反応して増殖が強化される、それに反して、ＣＸＣＲ１発現は、同じ実験において、検出不能であることが発表されている[Norgauer J. et al J. Immunol, 156, 1132, 1996]。重要な血管新生因子としてのＣＸＣＬ８は、既に充分に評価されており、ＣＸＣＲ２受容体が推定の血管新生因子受容体(angiogenic receptor)であることが実証されている。ごく最近になって、黒色腫進行における特定の受容体ＣＸＣＲ１と２の役割が、解明されている[Varney M. L. et al, Am. J. Clin. Pathol, 125, 209, 2006]。ＣＸＣＲ１はあらゆるＣｌａｒｋレベルのヒト悪性黒色腫に遍在的に発現されるが、ＣＸＣＲ２は主として、グレードの高い黒色腫の腫瘍と転移によって発現されること、及び薄い黒色腫と厚い黒色腫とではＣＸＣＲ２発現レベルに有意な差異が存在することがin vitroで実証されており、このことは、in vivo作用(behaviour)でもＣＸＣＲ２とＣＸＣＲ１の役割が異なることを示唆する。ＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２は血管新生反応に、及び黒色腫細胞のハプトタクティック遊走(haptotactic migration)／走化性に関与する。ＣＸＣＬ８に対する同様なアフィニティと同様な受容体数にも拘わらず、好中球の走化性は主としてＣＸＣＲ１によって仲介され [Quan J.M. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., 219, 405, 1996]、内皮細胞によるＣＸＣＬ８発現は、ＣＸＣＲ１受容体を介して黒色腫細胞から走化性反応を導出する。ＣＸＣＲ２受容体は、上記で評価したように、ＥＬＲ＋ＣＸＣ−ケモカイン誘導血管新生を仲介する推定受容体と見なされ、このことは、進行性悪性表現型(aggressive malignant phenotype)の調節におけるＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２の役割が異なること及び黒色腫の進行と転移におけるＣＸＣＬ８の発現とＣＸＣＲ２（ＣＸＣＲ１ではなく）との関連性を確証する[Varney M. L. et al, Am. J. Clin. Pathol, 125, 209, 2006]。
【０００５】
悪性黒色腫の管理のために、ＣＸＣＲ２調節によるＣＸＣＬ８の産生及び／又は活性の阻害は理想的なターゲットである。
肺疾患（肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性肺炎症及び嚢胞性線維症）における、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の病因におけるＣＸＣＲ２経路を介してのＣＸＣＬ８の可能な病原的役割は既に述べられている[Barnes PJ., Cytokine Growth Factor Rev., 14, 511, 2003]。抗ＣＸＣＬ８抗体は、ＣＯＰＤ喀痰に対する走化性反応に阻害効果を有する[Hill A.T. et al, Am. J. Respir. Crit. Care med., 160, 893, 1999]。多くの炎症細胞とメディエーターを含む末梢気道上の炎症を特徴とする疾患である。これは、気道及び組織中のマクロファージ数の増加を含めた炎症細胞流入増加(increased inflammatory cell influx)を付随する。肺胞マクロファージは単球から成長し(develop)、ＣＯＰＤに関連した病理学的変化を惹起する能力を有する。循環からの単球の補充(recruitment)の結果として、ＣＯＰＤにおけるマクロファージ数の増加が報告されている。ＣＯＰＤ患者からの末梢血単核細胞の走化性アッセイは、ＧＲＯ−α（ＭＣＰ−１、ＣＸＣＬ８若しくはＮＡＰ（ＥＮＡ）−７８ではなく）に対する制御と比較した場合に、走化性反応の増強を示す[Traves S. L. et al., J. Leuk. Biol, 76, 441, 2004]。この反応は、細胞受容体ＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２の発現の差によって仲介されるのではなく、ＣＯＰＤ患者においては、ＣＸＣＲ２の単球発現が異なる形式で調節される：ＣＸＣＲ１は高濃度のＣＸＣＬ８に反応して、好中球の活性化及びスーパーオキシド・アニオンと好中球エラスターゼの放出の原因となるが、他方では、ＣＸＣＲ２は低濃度のＣＸＣケモカインに反応して、走化性反応に関与する。例えばＳＢ２２５００２のような、ＣＸＣＲ２の強力なＳＭＷ分子阻害剤が現在、ＣＸＣＬ８及びＧＲＯ−αに対する好中球の走化性反応の遮断薬として開発されている。この拮抗薬は、ＧＲＯ−αの濃度が高いＣＯＰＤ喀痰に対する走化性反応に有意な阻害効果を及ぼす[Traves S.L., et al., Thorax, 57, 590, 2002]。それ故、ＣＸＣＲ２拮抗薬は、ＣＯＰＤ患者における単球走化性とマクロファージ蓄積を低下させる可能性もある。この結果は、ＣＯＰＤの治療と肺損傷の抑制における選択的ＣＸＣＲ２対ＣＸＣＲ１ ＳＭＷ拮抗薬の可能性を強調する。
【０００６】
さらに最近では、ＥＬＲ＋ＣＸＣケモカインが、ＢＯＳ発症にも関係するという仮説が立てられている。ＢＯＳは、細気管支腔の進行性狭窄及び空気流閉塞を生じる線維症性過程(fibrotic process)である。ＢＯＳは、典型的に、アデノウイルス又はマイコプラズマ肺炎感染後に発症するが、ＢＯＳはさらに、移植された肺の慢性的拒絶、特に慢性的な肺同種移植片拒絶をも付随する。肺移植後５年目のＢＯＳの累積発病率は５０％〜８０％であり、ＢＯＳ発症後の移植片の５年間生残率は僅か３０％〜５０％である[Douglas, LS. et al., J. Clin. Invest. 115, 1133, 2005].。ＢＯＳは、粘膜下組織、基底膜及び気道上皮組織に侵入して、破砕する細気管支周囲白血球浸潤を特徴とする。白血球浸潤及び活性化によって仲介される細気管支組織損傷に続いて、線維増殖(fibroproliferation)と肉芽組織形成が生じる[Trulock, E. P. Am. J. Respir. Crit Care Med. 155, 789, 1997]。
【０００７】
抗ＣＸＣＲ２ Ａｂの使用によるＣＸＣＲ２機能性の阻害は、マウスのＢＯＳ実験モデルにおけるＰＭＮ浸潤を早期に抑制した[Belperio, J.A., et al., J Clin Invest. 115, 1150, 2005]。血管新生は、ＢＯＳ線維増殖過程に決定的に寄与することも考えられ、ＥＬＲ＋ケモカインが、ＢＯＳ血管新生に直接関与すると想定される。ＢＯＳ患者のＢＡＬＦにおける血管新生は主として、ＥＬＲ＋ＣＸＣケモカインの存在による。さらに、ＢＯＳのネズミモデルを用いた研究も、気管同種移植片におけるＥＬＲ＋ＣＸＣケモカイン発現に平行した血管リモデリングの増強を実証した。一括して考えると、これらのデータは、ＢＯＳ発症にＥＬＲ＋ＣＸＣケモカインが果たす病態生理学的役割が二峰性である：前期には、ＥＬＲ＋ＣＸＣケモカインがＰＭＮ漸増に影響を与える（即ち、虚血／再潅流障害段階中）、そして慢性的後期には、ＥＬＲ＋ＣＸＣケモカインが血管リモデリングと血管新生に寄与する（即ち、線維増殖段階中）という仮説を支持し、ＥＬＲ＋ＣＸＣケモカイン活性の阻害がこの症候群の治療のための有効な治療方法でありうることを強く暗示する。
【０００８】
本発明の分子目的は、ＣＸＣＬ８関連の特定疾患の治療と制御において、特にＣＸＣＲ２の明瞭な、生理病理学的に重要な役割が充分に評価されるような病理（ＢＯＳ、ＣＯＰＤ及び腫瘍進行のような）のための新規な治療剤を表す。白血球遊走、活性化及び分化の制御がケモカイン系に、侵入病原体に対する宿主免疫応答における重要な役割をも与えることは周知である。このことは、異なる形式で免疫系を操作する、ケモカイン、ケモカイン受容体又はケモカイン結合タンパク質を、ウイルスが誘導する又はコードするという事実によって支持される[Murphy, PM., Nature Immunol., 2, 116, 2001]。感染に対する宿主免疫応答の初期にはＣＸＣＬ８に対する感応性が重要であり[McCoIl SR. et al., J. Immunol, 163, 2829, 1999; Moore TA et al. J. Immunol, 164, 908, 2000]、ＣＸＣＲ１はヒト好中球上に発現される有力なＣＸＣＬ８サブタイプ受容体であることが現在明らかである。最近の論文[Hess C, et al. Blood, 104, 3463, 2004]は、ＣＸＣＲ１を、先天的免疫応答と後天的免疫応答との間のギャップを埋めて、新しいエフェクター細胞の発生前に、感染部位に高度に細胞傷害性の抗原特異的エフェクター機能を早期に与えるＴ細胞の“迅速応答”サブセット（ＣＤＳ＋Ｔ細胞のような）を画定することができる系として述べている。さらに、好中球とＣＤ８＋Ｔ細胞の両方でのＣＸＣＲ１のレベルは厳重に制御されるので、ＣＸＣＲ１作動薬／拮抗薬に対する差別的感応性は免疫応答の微調整において重要な特徴である。結論として、ＣＸＣＲ２の主要な役割が充分に評価されている慢性的疾患[即ち、腫瘍疾患（黒色腫）及び肺疾患（ＣＯＰＤ、ＢＯＳ）]の管理において、ＣＸＣＲ１受容体の同時阻害（大抵の既知ＣＸＣＬ８モジュレーターによって得られる）は不必要であり、さらに、長期間治療の必要性の結果として生じる、免疫応答の無用な変化のために不利であるという仮説を立てることができる。
【０００９】
本出願人らは、最近、ＣＸＣＬ８の、ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２との相互作用によるＰＭＮ白血球の走化性活性化の阻害に有用な、新規な種類の“２Ｒ−アリールプロピオニルアミド”(WO 02/58858)及び“２−アリールプロピオン酸”(WO 03/043625)を述べている。２−アリールプロピオン酸の種類に関する限り、両方のＣＸＣＬ８受容体に対する生物学的活性は特許請求されており、さらに、ＣＸＣＲ２受容体に対して選択的活性を有する化合物の例は記載されている。該アミドの種類に関しては、ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２サブタイプ受容体に対する明らかな選択性は、この種類の分子内では実証されていない。意外にも、２−アリールプロピオン酸サブセットのアミドへの化学的転換は、化合物におけるＣＸＣＲ２選択性（さもなくば、二重のＣＸＣＲ１／２阻害剤）を強調している。顕著な選択性と新規な物理化学的特徴が、アミドのこのサブセットを、腫瘍（黒色腫）領域及び肺（ＣＯＰＤ及びＢＯＳ）領域におけるＣＸＣＲ２依存性の特定病理の治療に特に有用な、本発明の特権付き化合物にする。
【００１０】
発明の開示
本発明においては、フェニル基の４位置に４−スルホニルアミノ置換基を有する、新規な種類の（２Ｒ）−２−フェニルプロパンアミドと、それらを含有する医薬組成物を開示する、該医薬組成物は、多形核細胞及び単核細胞の走化性の阻害剤として用いられ、種々なＥＬＲ＋ＣＸＣケモカイン仲介障害（ＣＯＰＤとしての急性炎症性疾患のような）の治療に又は悪性黒色腫のような腫瘍形成をもたらしうるＥＬＲ＋ＣＸＣケモカイン仲介血管新生の治療に有用である可能性を秘めている。これらの化合物は、Ｒ’環置換基の化学的特性のための良好な水溶性を特徴とし、Ｒ残基の性質から独立している。このような置換基の例は、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基及びヘテロアリールスルホニルアミノ基である。上記アミドの一部は、ＧＲＯ−α誘導走化性に対して良好な特異性を発揮する、既述した２−アリールプロピオン酸から誘導される。意外にも、アミドへの該酸の化学的修飾は、ＣＸＣＲ１受容体に対しては活性を有さず、ＣＸＣＲ２に対しては強化された活性を有する、新規な化合物を得ることを可能にしている。上記新規なアミドのＣＸＣＲ２に対する選択性は、ＣＸＣＬ８に応答したＣＸＣＲ１／Ｌ１．２及びＣＸＣＲ２／Ｌ１．２トランスフェクタント遊走の阻害の実験によって評価されている。表１に報告するデータは、該化合物がＩＣ５０ 約１０−８Ｍを有する、ＣＸＣＬ１誘導ｈＰＭＮ走化性の強力な阻害剤であることを示している。これに対して、同化合物は１０−７Ｍ濃度ではＣＸＣＬ８誘導ｈＰＭＮ走化性を顕著には阻害しない。これらの結果は、ＣＸＣＬ８によって誘導される走化性促進にＣＸＣＲ１が果たす主要な役割と一致する。これと一致して、選択性アッセイにおいて、該化合物は１０−６ＭまでＣＸＣＬ８に反応したＣＸＣＲ１／Ｌ１．２トランスフェクタント遊走に対する有意な阻害活性を示さない。
【００１１】
さらに、この種類の化合物に関してもシクロオキシゲナーゼ経路の活性の全体的欠如が確認されている。
序論で上述したことに基づくと、腫瘍領域（特に、黒色腫）及び肺領域（ＣＯＰＤ、ＢＯＳ）におけるＣＸＣＲ２依存性病理の治療における、この新規な種類の化合物の可能な役割が明らかである。
【００１２】
発明の詳細な説明
本出願人らは、現在、多形核細胞及び単核細胞の走化性の阻害剤としての（２Ｒ）−２−フェニルプロパンアミドの新規な種類を見出している。特に、本発明の該化合物は、改良された薬物動態的及び薬理学的活性プロフィルを有する、ＣＸＣＬ１誘導好中球走化性の強力な阻害剤である。
【００１３】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化１】
【００１５】
で示される（２Ｒ）−２−フェニルプロパンアミド誘導体と、その製薬的に受容される塩を提供する、上記式において、
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ及びフェニル；ヘテロアリール基（置換及び非置換のピロール、チオフェン、フラン、インドール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン及びピリミジンから選択される）；及び式：−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｎＲ”［式中、Ｒ”はＨ若しくはＣ１−Ｃ５アルキルであり、ｎは０〜２の整数である］で示される残基から選択されるか、又はＲは、それが結合するＮＨ基と共に、例えば（２Ｓ）−２−アミノプロパンアミド、（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド、（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド、（２Ｓ）−２−アミノ−３−カルボキシプロパンアミド、（２Ｓ）−２，６−ジアミノエキサンアミドのような天然アミノ酸の第１級アミドのラジカル基である。天然アミノ酸の第１級アミドのラジカル基の一部としての上記ＮＨ基は、該天然アミノ酸のアミノ基を表す。
Ｒ’は、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル及びトリフルオロメチル；置換若しくは非置換のフェニル；置換若しくは非置換のベンジル；及びヘテロアリール基（置換及び非置換のピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドール、チアゾール及びオキサゾールから選択される）から選択される。
【００１６】
本発明はさらに、薬剤として使用するための、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。特に、このような薬剤は、多形核細胞及び単核細胞のＣＸＣＬ１誘導走化性の阻害剤である。
【００１７】
本発明の化合物は、（２Ｒ）−２−（４−スルホニルアミノフェニル）プロパンアミドの化学的種類に属する。式（Ｉ）で示される化合物は、一般に、WO 01/58852に既に記載されている化合物の一般式に包含されるが、これらの化合物は、上記発明の好ましい化合物と比較したときに、重要な、有利な特徴を共有する。
【００１８】
意外にも、この種類の化合物は、走化性アッセイにおいて、ＣＸＣＲ１受容体に対して示された活性に比較して、ＣＸＣＲ２受容体に対する強化された選択性を共有しており、このことが、この種類の化合物を、異なる慢性若しくは急性の病的状態、ＣＸＣＲ２依存性の、特に腫瘍性障害（黒色腫のような）の治療のための薬物として有用にする。実際に、ＣＸＣＲ２が主として高グレードの黒色腫の腫瘍と転移によって発現されること、及び薄い黒色腫と厚い黒色腫との間にはＣＸＣＲ２発現レベルに有意な差が存在することが実証されており、このことはin vivo挙動においてもＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２の役割が異なることを示唆する[Varney M. L. et al, Am. J. Clin. Pathol, 125, 209, 2006]。さらに、ＣＸＣＲ２拮抗薬は、ＣＯＰＤのような、重要な肺疾患の管理に特に有用な治療的用途を見出している[Hay D.W.P. et al., Current Opinion in Pharmacology, 1, 242, 2001].。
【００１９】
好ましいＲ基は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｌ−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル；ヘテロアリール基（置換及び非置換チアゾール、オキサゾール、ピリジンから選択される）である。
【００２０】
好ましいＲ’基は、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、トリフルオロメチル、ベンジル；非置換フェニル若しくは置換フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、チオフェンから選択される基による）である。
【００２１】
本発明の特に好ましい化合物を下記に挙げる：
１：（２Ｒ）−２−｛４−[（イソプロピルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド；
２：（２Ｒ）−２−｛４−[（イソプロピルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド・ナトリウム塩；
３：（２Ｒ）−２−（４−｛[（２−クロロフェニル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
４：（２Ｒ）−２−（４−｛[（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
５：（２Ｒ）−２−｛４−[（メチルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド；
６：（２Ｒ）−２−｛４−[（フェニルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド；
７：（２Ｒ）−２−（４−｛[（４−メチルフェニル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
８：（２Ｒ）−２−（４−｛[（４−メトキシルフェニル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
９：（２Ｒ）−２−｛４−[（ベンジルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド；
１０：（２Ｒ）−２−（４−｛[（４−クロロフェニル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
１１：（２Ｒ）−２−（４−｛[（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
１２：（２Ｒ）−２−｛４−[（チエン−２−イルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド；
１３：（２Ｒ）−２−｛４−[（シクロペンチルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド；
１４：（２Ｒ）−２−（４−｛[（トリフルオロメチル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
１５：（２Ｒ）−２−｛４−[（イソプロピルスルホニル）アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド；
１６：(２Ｒ)−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−{４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル}プロパンアミド；
１７：(２Ｒ)−２−｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］プロパンアミド；
１８：(２Ｒ)−２−（４−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］プロパンアミド；
１９：(２Ｒ)−２−（４−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］プロパンアミド；
２０：(２Ｒ)−２−（４−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−シクロプロピルプロパンアミド。
【００２２】
該リストにおける最も好ましい化合物は、化合物１と関連ナトリウム塩である。
本発明の化合物は、ＣＸＣＬ１によって誘導されるヒトＰＭＮｓ走化性の強力な阻害剤である。
【００２３】
式（Ｉ）で示される本発明化合物は、一般に、有機及び無機の両方の製薬的に受容される塩基による、それらの付加塩として単離される。
これらの塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、（Ｄ，Ｌ）−リシン、Ｌ−リシン、トロメタミンである。
【００２４】
式（Ｉ）で示される本発明化合物を、ＩＬ−８及びＧＲＯ−αの部分によって誘導される、多形核白血球（以下ではＰＭＮｓと呼ぶ）及び単球の走化性を阻害する、それらの能力に関してin vitroで評価した。この目的のために、健康な成人被験者から採取したヘパリン化ヒト血液からＰＭＮｓを単離するために、デキストラン上での沈降によって単核細胞を取り出し( WJ. Ming et al., J. Immunol, 138, 1469, 1987によって開示された方法によって)、赤血球細胞は低張溶液によって取り出した。細胞の生存率(cell vitality)をトリパンブルー排除法によって算出し、循環多形核細胞の割合をDiff Quickによる染色後の細胞遠心分離で推定した。
【００２５】
ＣＸＣＬ８誘導走化性アッセイでは、ヒト組み換えＣＸＣＬ８（Ｐｅｐｒｏ Ｔｅｃｈ）を走化性実験における刺激剤として用いた：走化性アッセイのために１０−８Ｍ濃度にＨＢＳＳ中で希釈するために１０−５Ｍ濃度を有するストック溶液が得られるように、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＨＢＳＳの量中に、凍結乾燥タンパク質を溶解した。
【００２６】
ＧＲＯ−α誘導走化性の阻害を同様なアッセイで評価した。この走化性実験では、ＰＭＮｓを式（Ｉ）で示される本発明化合物と共に、５％ＣＯ２含有雰囲気中で３７℃において１５分間インキュベートした。走化性アッセイ[W. Falket et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980]中に、５μｍの孔度を有するＰＶＰフリー・フィルターと、複製に適したマイクロチャンバーを用いた。式（Ｉ）で示される本発明化合物を１０−６Ｍ〜１０−１０Ｍの範囲の濃度で評価した；このために、該化合物を該マイクロチャンバーの下部孔と上部孔の両方に同じ濃度で加えた。ヒト単球の走化性を阻害する、式（Ｉ）で示される本発明化合物の能力の評価を、開示された方法[Van Damme J. et al.,Eur. J. Immunol, 19, 2367, 1989]に従って 行った。
【００２７】
ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２トランスフェクトしたＬ１．２細胞を用いる遊走アッセイによって、式（Ｉ）で示される化合物を試験して、それらの選択性を評価した。５μｍ孔度Transwellフィルターを用いて、記載された方法[Imai T. Et al., J. Biol. Chem, 273, 1764, 1998]に従って、該アッセイを行った。Ｌ１．２細胞は、特定タンパク質（ＣＸＣＲ１若しくはＣＸＣＲ２）をコード化する遺伝子を含有するベクター（ｐｃ−ＤＮＡ−ＣＸＣＲ１若しくはＣＸＣＲ２）によってトランスフェクトされたネズミｐｒｃ−Ｔリンパ球である。Patrignani et al.によって J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994に開示された方法に従って、全体として、生体外の血液中で評価された式（Ｉ）化合物は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素の阻害剤として全体的に効果がないと判明した。
【００２８】
大抵の場合に、式（Ｉ）化合物は、１０−５Ｍ〜１０−７Ｍの範囲の濃度において、リポ多糖刺激（ＬＰＳ、１μｇ／ｍｌ）によってネズミ・マクロファージ中に誘導されるＰＧＥ２の産生を妨害しない。記録されうるＰＧＥ２産生の阻害は、大抵は、統計的有意性の限界においてであり、より頻繁には、基底値の１５〜２０％未満である。プロスタグランジン合成の阻害がマクロファージ細胞にとって好中球活性化の重要なメディエーターであるＴＮＦ−α（ＬＰＳ若しくは過酸化水素によって誘導）の合成を増幅するための刺激と、サイトカイン・インターロイキン−８産生の刺激を構成する限り、ＣＯＸｓの阻害における効果の低下は、本発明化合物の治療的用途のための利益を構成する。
【００２９】
ＣＸＣＲ２活性化の阻害剤は、上記で詳述したように、ＣＸＣＬ８及びＧＲＯ−α受容体の活性化が疾患の進行に決定的な病態生理学的役割を果たすと考えられる慢性炎症性病状の治療に特に、有用な用途を見出している。特に、ＣＸＣＲ２の活性化は、動物モデルにおける[Keane M. P. et al. J. Immunol, 172, 2853, 2004] 及び異なるレベルの悪性黒色腫を有する患者における[Varney M. L. et al, Am. J. Clin. Pathol, 2006, 125, 209]、ＥＬＲ＋ＣＸＣケモカインＣＸＣＬ８に仲介される上皮細胞増殖、血管新生及び黒色腫の血管由来活性の仲介に重要であると考えられる。
【００３０】
さらに、ＣＸＣＲ２拮抗薬は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）(D. WP Hay and H.M. Sarau., Current Opinion in Pharmacology 2001, 1:242-247) 及び閉塞性細気管支炎症候群(BOS) [Trulock, E. P. Am. J. Respir. Crit Care Med. 155, 789, 1997]のような、重要な肺疾患の管理に特に有用な治療的用途を見出している。
【００３１】
それ故、血管新生、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）の治療に用いるための化合物を提供し、並びに上記疾患の治療用薬剤の製造における該化合物の使用を提供することが、本発明のさらなる目的である。
【００３２】
本発明の化合物とその適当なキャリヤーを含む医薬組成物も、本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、実際には、慣用的に用いられるアジュバンド、キャリヤー、希釈剤又は賦形剤と共に、医薬組成物の形態及びその単位投与形にすることができ、このような形態で、全て経口的使用のための固体（例えば、錠剤若しくは充填カプセル）又は液体（例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤若しくはこれらを充填したカプセル）として用いることができる、或いは非経口的（皮下を含む）使用のための無菌注射用溶液の形態で用いることができる。このような医薬組成物とその単位投与形は、付加的な活性化合物若しくは有効成分(active principles)の有無に拘わらず、慣用的な割合で成分を含むことができ、このような単位投与形は、用いるべき予定の１日投与量範囲に相応した、任意の適当な有効量の有効成分を含有することができる。
【００３３】
薬剤として用いる場合に、本発明の化合物は、典型的に、医薬組成物の形態で投与する。このような組成物は、製薬業界で周知の方法で製造することができ、少なくとも１種類の活性化合物を含むことができる。一般に、本発明の化合物は、医薬的に有効な量で投与する。化合物の実際の投与量は、典型的に、治療すべき状態、選択した投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び反応、患者の症状の重症度などを包含する関連状況に基づいて決定される。
【００３４】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内及び鼻腔内経路を包含する、多様な経路によって投与することができる。予定のデリバリー経路に依存して、該化合物は、好ましくは、注射用組成物又は経口組成物のいずれかとして処方することができる。経口投与用組成物は、バルク液体溶液若しくは懸濁液、又はバルク粉末の形態をとることができる。しかし、より一般的には、該組成物は、正確な投与を容易にするために、単位投与形で与えられる。“単位投与形”なる用語は、ヒト対象及びその他の哺乳動物に対する単位投与量として適した、物理的に個別の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を、適当な製薬的賦形剤と共に含有する。典型的な単位投与形は、液体組成物の前充填された、前測定済みのアンプル若しくは注射器、又は固体組成物の場合には、ピル、錠剤、カプセル剤などを包含する。このような組成物において、酸化合物は通常マイナー成分（約０．１〜約５０重量％、又は好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残部は、所望の投与形を形成するために有用な、種々なビヒクル若しくはキャリヤー及び加工助剤である。
【００３５】
経口投与に適した液体形は、適当な水性若しくは非水性ビヒクルを、緩衝剤、懸濁化剤及び分散剤、着色剤、フレーバー(flavors)などと共に含むことができる。以下で述べる注射用組成物を包含する液体形は、例えば過酸化水素若しくは過酸化物形成のような、光の触媒効果を完全に回避するために、常に光の不在下で貯蔵される。固体形は、例えば、下記成分又は同様な性質の化合物：結合剤（例えば、微結晶セルロース、トラガカントガム若しくはゼラチン）；賦形剤（例えば、澱粉若しくはラクトース）；崩壊剤（例えば、アルギン酸、Primogel若しくはトウモロコシ澱粉）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；グライダント（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロース若しくはサッカリン）；又はフレーバー剤(flavoring agents)（例えば、ペパーミント、メチル・サリチレート若しくはオレンジフレーバー）のいずれかを含むことができる。
【００３６】
注射用組成物は、典型的に、注射可能な無菌生理的食塩水若しくはリン酸塩緩衝化生理的食塩水又は当該技術分野で既知の、他の注射可能なキャリヤーをベースとする。上述したように、このような組成物中の式（Ｉ）で示される酸誘導体は、典型的にマイナー成分であって、しばしば０．０５〜１０重量％の範囲であり、残部は注射可能なキャリヤーなどである。平均１日投与量は、例えば、疾患の重症度及び患者の条件（年齢、性別及び体重）のような、種々な要因に依存するであろう。該投与量は、一般に、１日当たり式（Ｉ）化合物１ｍｇ若しくは数ｍｇから１５００ｍｇまで変化し、任意に複数回投与に分割される。本発明の化合物が長期間にわたって低毒性であるために、より高い投与量を投与することも可能である。
【００３７】
経口投与用又は注射用組成物のための上記成分は、代表的であるに過ぎない。この他の物質並びに加工方法などは、"Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", 18th Edition, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania（これは、本明細書に援用される）のパート８に記載されている。
【００３８】
本発明の化合物は、持続放出形で又は持続放出薬物デリバリー系から投与することもできる。代表的な持続放出物質の説明は、上述したRemington's Handbookに採り上げられた物質に見出すこともできる。
【００３９】
本発明を下記実施例によって説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものと見なされるものではない。
【実施例】
【００４０】
式（Ｉ）化合物の合成に試薬として用いるアルキル及びアリールスルホニルクロリドは、一般的に商業的に入手可能である既知製品であるか、又は該化合物は、文献に記載された方法に従って製造することができる。
【００４１】
（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）プロパンアミド
（２Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）プロパン酸（６ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）中に溶解して、１，１−カルボニルジイミダゾール(５．５８ｇ，３４．４１ｍｍｏｌ)を加えて、得られた溶液を室温において２時間撹拌した。次に、ＩＲ分析によってチェックして、中間体が完全に消失するまで(８時間)、ガス状アンモニアを該溶液中にバブルさせた。該有機溶液に、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２０ｍｌ）を加えて、２相をディベートさせ(debated)、分離させた。有機相を再び水（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、（２Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）プロパンアミドを白色固体(５．１ｇ，２６．１５ｍｍｏｌ)として得た。
【００４２】
（２Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）プロパンアミド（４．９ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（３０ｍｌ）との混合物中に溶解して、得られた溶液をＴ＝０〜５℃において冷却した。ギ酸アンモニウム（８ｇ，１２６ｍｍｏｌ）を加えて、次に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ）も少量ずつ、注意深く加えた。得られた混合物を室温において一晩、出発物質が完全に消失するまで（ＴＬＣによって）、撹拌状態に放置した。真空下においてセライトケーキ上で濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた後に、純粋な（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）プロパンアミドを白色粉末（４ｇ，２４．２４ｍｍｏｌ）として単離した。収率９６．２％．ｍ．ｐ．１１０〜１１２℃：
【００４３】
【化２】
【００４４】
（２Ｒ）−２−｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（１）
（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）プロパンアミド（０．５ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）中に溶解し、２−プロパンスルホニルクロリド(０．５３ｍｌ，３．６６ｍｍｏｌ)を加えた。得られた溶液を４時間還流させ、室温において一晩放置した。出発アミドが完全に消失した後に、該溶液をＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）で希釈して、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（２ｘ５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、（２Ｒ）−２−｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミドを淡黄色固体(６６７ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ)として得た。収率８１％．ｍｐ１２５〜１２７℃：
【００４５】
【化３】
【００４６】
上記方法に従い、適当なスルホニルクロリドから出発して、下記アミド類を製造した：
（２Ｒ）−２−（４−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド（２）；ワックス状固体；
【００４７】
【化４】
【００４８】
（２Ｒ）−２−（４−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド（３）；ワックス状固体；
【００４９】
【化５】
【００５０】
（２Ｒ）−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（４）；ワックス状固体；
【００５１】
【化６】
【００５２】
（２Ｒ）−２−｛４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（５）；白色粉末；ｍｐ．１５２〜１５３℃；
【００５３】
【化７】
【００５４】
（２Ｒ）−２−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド（６）；白色粉末；ｍｐ．１３８〜１４０℃；
【００５５】
【化８】
【００５６】
（２Ｒ）−２−（４−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド（７）；白色粉末；ｍｐ．１１８〜１２０℃；
【００５７】
【化９】
【００５８】
（２Ｒ）−２−｛４−［（ベンジルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（８）；白色粉末；ｍｐ．６８〜７０℃；
【００５９】
【化１０】
【００６０】
（２Ｒ）−２−（４−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド（９）；白色粉末；ｍｐ．１５０〜１５３℃；
【００６１】
【化１１】
【００６２】
（２Ｒ）−２−（４−｛［（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド（１０）；白色粉末；ｍｐ．１７８〜１８０℃；
【００６３】
【化１２】
【００６４】
（２Ｒ）−２−｛４−［（チエン−２−イルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（１１）；白色粉末；ｍｐ．５８〜６０℃；
【００６５】
【化１３】
【００６６】
（２Ｒ）−２−｛４−［（シクロペンチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（１２）；ワックス状固体；
【００６７】
【化１４】
【００６８】
（２Ｒ）−２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド（１３）；ワックス状固体；
【００６９】
【化１５】
【００７０】
（２Ｒ）−２−｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド（１４）
WO 03/042625に記載されたとおりに製造した（２Ｒ）−２−｛［４−（イソプロピルスルホニルアミノ）フェニル］｝プロパン酸（０．６５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中に溶解して；Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）（０．４６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（０．３２４ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を室温において３０分間撹拌状態に放置した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の塩酸メチルアミン(０．１５５ｇ，２．４３ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(０．３３ｍｌ，２．４ｍｍｏｌ)との混合物を滴加し、得られた混合物を室温において一晩撹拌状態に放置した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ１０ｍｌ）とＨ２Ｏ（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、（２Ｒ）−２−｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチルプロパンアミドをワックス状固体(０．６３ｇ，２．２３ｍｍｏｌ)として得た。収率９３％．
【００７１】
【化１６】
【００７２】
上記方法に従い、適当な商業的塩酸アミンと式（ＩＩ）：
【００７３】
【化１７】
【００７４】
[式中、Ｒ’は上記で定義したとおりである]
で示されるプロパン酸から出発して、下記アミド類を製造した：
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（１５）；白色粉末；ｍｐ．１３２〜１３５℃；
【００７５】
【化１８】
【００７６】
（２Ｒ）−２−｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］プロパンアミド（１６）；ガラス状固体；
【００７７】
【化１９】
【００７８】
（２Ｒ）−２−（４−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］プロパンアミド（１７）；ワックス状固体；
【００７９】
【化２０】
【００８０】
（２Ｒ）−２−（４−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］プロパンアミド（１８）；無色油状物；
【００８１】
【化２１】
【００８２】
（２Ｒ）−２−（４−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−シクロプロピルプロパンアミド（１９）；無色油状物；
【００８３】
【化２２】
【００８４】
（２Ｒ）−２−｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド・ナトリウム塩
（２Ｒ）−２−｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（１）(５００ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ)をＣＨ３ＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解した。ＮＯＲＭＥＸ ＩＮ ＮａＯＨ（１．８５ｍｌ，１．８５ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた溶液を室温において２時間撹拌状態に放置した。溶媒を蒸発させた後に、水（３ｍｌ）を加えて、透明な溶液を凍結させ、次に、凍結乾燥させて、（２Ｒ）−２−｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド・ナトリウム塩（５４１ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を淡黄色粉末として得た。定量的収率。
【００８５】
【化２３】
【００８６】
化合物２〜１９のナトリウム塩は、上記と同じ方法に従って製造されている。
表１において、本発明の典型的な化合物の生物学的活性を報告する。
表１
【００８７】
【化２４】
【００８８】
【化２５】
【技術分野】
【０００１】
発明の簡単な説明
本発明は、フェニル基の４−位置に４−スルホニルアミノ置換基を有する、新規な（２Ｒ）−２−フェニルプロパンアミド類と、それらを含有し、多形核細胞及び単核細胞の走化性の阻害剤として用いられ、種々なＥＬＲ＋ＣＸＣケモカイン仲介障害の治療に有用である医薬組成物に関する。特に、本発明の化合物は、例えばＢＯＳ、ＣＯＰＤ、血管新生及び黒色腫のような、特定のＣＸＣＲ２依存性の病状(CXCR2 dependent pathologies)の治療及び制御に有用である。
【０００２】
先行技術
ケモカインは、７ＴＭ−ＧＰＣＲｓファミリーに属する受容体との相互作用を介して、それらの作用を発揮する化学走化性サイトカインの大きなファミリーを構成する。ケモカイン系は、恒常性及び炎症性の基底白血球運動の調節及び制御のために極めて重要である。ケモカイン受容体活性化の機能的結果は、白血球の移動運動(leukocyte locomotion)、デグラニュレーション(degranulation)、遺伝子転写、細胞分裂効果及びアポトーシス効果apoptotic effect)を包含する。造血細胞以外の多くの細胞種類が、ケモカイン受容体を発現し；これらの細胞は、内皮細胞、平滑筋細胞、間質細胞、神経細胞及び上皮細胞を包含する。これらの細胞の活性化は、腫瘍発生及び転移の他に、例えば、器官形成中の血管形成及び形態形成運動のような、組織調節及びホメオスタシスの他の態様に、へケモカイン受容体活性化の関与を広げる。
【０００３】
血管の新生を特徴とする血管形成は、多くの生理学的及び病態生理学的イベント（例えば、胚発育、創傷治癒、慢性的炎症及び悪性腫瘍増殖）にとって不可欠であり、ケモカインは、血管形成のこれらの全ての態様に、異なる機構によって影響を及ぼす。説明された最初の強力な血管形成性ケモカインは、１９９２年のＣＸＣＬ８（ＩＬ−８とも呼ばれる）であった[Koch A.E.et al., Science, 258, 1798, 1992]。病態生理学的観点から、血管形成のケモカイン調節は、腫瘍形成と増殖に非常に重要であるように思われる。ＣＸＣＬ８に対する２種類の受容体（ＣＸＣＲ１とＣＸＣＬ２）が知られており；これらはＣＸＣＬ８を高いアフィニティで結合する。ＣＸＣＲ１はＣＸＣＬ８に対して選択的であるが、ＣＸＣＲ２は天然リガンドとして他のケモカインとも相互作用する。例えば、皮膚黒色腫発達における、ＣＸＣＲ２に仲介される、ＣＸＣＬ８の可能な病原的役割は証拠を累積中である。
【０００４】
黒色腫標本と、それらに由来する細胞系が、ＣＸＣＬ８とＣＸＣＬ１（ＧＲＯ−αとも呼ばれる）を含めた、幾つかのケモカインを発現することが判明している。ＣＸＣＬ８は自己分泌増殖因子であり[Schadendorf D. et al, J. Immunol, 151, 2667, 1993]、血管形成を誘導し[Strieter R. M. et al., Am. J. Pathol., 141, 1279, 1992]、その受容体の結合と活性化を介して黒色腫細胞の遊走(migration)に影響を及ぼす[Wang J.M. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 169, 165, 1990]ことが判明しているので、ＣＸＣＬ８は腫瘍の進行と転移の経過に影響を及ぼす。両方の受容体は幾つかの細胞種類（内皮細胞と黒色腫細胞）に発現され、血管新生反応にも関与している[Addison CL. et al., J. Immunol, 165, 5269, 2000]、但し異なる形式でである。ヒト正常メラニン細胞ではＣＸＣＲ２の低い発現を見出すことができるが、該受容体はＴＮＦ−αによる処理後にアップレギュレートされ、ＣＸＣＬ８に反応して増殖が強化される、それに反して、ＣＸＣＲ１発現は、同じ実験において、検出不能であることが発表されている[Norgauer J. et al J. Immunol, 156, 1132, 1996]。重要な血管新生因子としてのＣＸＣＬ８は、既に充分に評価されており、ＣＸＣＲ２受容体が推定の血管新生因子受容体(angiogenic receptor)であることが実証されている。ごく最近になって、黒色腫進行における特定の受容体ＣＸＣＲ１と２の役割が、解明されている[Varney M. L. et al, Am. J. Clin. Pathol, 125, 209, 2006]。ＣＸＣＲ１はあらゆるＣｌａｒｋレベルのヒト悪性黒色腫に遍在的に発現されるが、ＣＸＣＲ２は主として、グレードの高い黒色腫の腫瘍と転移によって発現されること、及び薄い黒色腫と厚い黒色腫とではＣＸＣＲ２発現レベルに有意な差異が存在することがin vitroで実証されており、このことは、in vivo作用(behaviour)でもＣＸＣＲ２とＣＸＣＲ１の役割が異なることを示唆する。ＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２は血管新生反応に、及び黒色腫細胞のハプトタクティック遊走(haptotactic migration)／走化性に関与する。ＣＸＣＬ８に対する同様なアフィニティと同様な受容体数にも拘わらず、好中球の走化性は主としてＣＸＣＲ１によって仲介され [Quan J.M. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., 219, 405, 1996]、内皮細胞によるＣＸＣＬ８発現は、ＣＸＣＲ１受容体を介して黒色腫細胞から走化性反応を導出する。ＣＸＣＲ２受容体は、上記で評価したように、ＥＬＲ＋ＣＸＣ−ケモカイン誘導血管新生を仲介する推定受容体と見なされ、このことは、進行性悪性表現型(aggressive malignant phenotype)の調節におけるＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２の役割が異なること及び黒色腫の進行と転移におけるＣＸＣＬ８の発現とＣＸＣＲ２（ＣＸＣＲ１ではなく）との関連性を確証する[Varney M. L. et al, Am. J. Clin. Pathol, 125, 209, 2006]。
【０００５】
悪性黒色腫の管理のために、ＣＸＣＲ２調節によるＣＸＣＬ８の産生及び／又は活性の阻害は理想的なターゲットである。
肺疾患（肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性肺炎症及び嚢胞性線維症）における、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の病因におけるＣＸＣＲ２経路を介してのＣＸＣＬ８の可能な病原的役割は既に述べられている[Barnes PJ., Cytokine Growth Factor Rev., 14, 511, 2003]。抗ＣＸＣＬ８抗体は、ＣＯＰＤ喀痰に対する走化性反応に阻害効果を有する[Hill A.T. et al, Am. J. Respir. Crit. Care med., 160, 893, 1999]。多くの炎症細胞とメディエーターを含む末梢気道上の炎症を特徴とする疾患である。これは、気道及び組織中のマクロファージ数の増加を含めた炎症細胞流入増加(increased inflammatory cell influx)を付随する。肺胞マクロファージは単球から成長し(develop)、ＣＯＰＤに関連した病理学的変化を惹起する能力を有する。循環からの単球の補充(recruitment)の結果として、ＣＯＰＤにおけるマクロファージ数の増加が報告されている。ＣＯＰＤ患者からの末梢血単核細胞の走化性アッセイは、ＧＲＯ−α（ＭＣＰ−１、ＣＸＣＬ８若しくはＮＡＰ（ＥＮＡ）−７８ではなく）に対する制御と比較した場合に、走化性反応の増強を示す[Traves S. L. et al., J. Leuk. Biol, 76, 441, 2004]。この反応は、細胞受容体ＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２の発現の差によって仲介されるのではなく、ＣＯＰＤ患者においては、ＣＸＣＲ２の単球発現が異なる形式で調節される：ＣＸＣＲ１は高濃度のＣＸＣＬ８に反応して、好中球の活性化及びスーパーオキシド・アニオンと好中球エラスターゼの放出の原因となるが、他方では、ＣＸＣＲ２は低濃度のＣＸＣケモカインに反応して、走化性反応に関与する。例えばＳＢ２２５００２のような、ＣＸＣＲ２の強力なＳＭＷ分子阻害剤が現在、ＣＸＣＬ８及びＧＲＯ−αに対する好中球の走化性反応の遮断薬として開発されている。この拮抗薬は、ＧＲＯ−αの濃度が高いＣＯＰＤ喀痰に対する走化性反応に有意な阻害効果を及ぼす[Traves S.L., et al., Thorax, 57, 590, 2002]。それ故、ＣＸＣＲ２拮抗薬は、ＣＯＰＤ患者における単球走化性とマクロファージ蓄積を低下させる可能性もある。この結果は、ＣＯＰＤの治療と肺損傷の抑制における選択的ＣＸＣＲ２対ＣＸＣＲ１ ＳＭＷ拮抗薬の可能性を強調する。
【０００６】
さらに最近では、ＥＬＲ＋ＣＸＣケモカインが、ＢＯＳ発症にも関係するという仮説が立てられている。ＢＯＳは、細気管支腔の進行性狭窄及び空気流閉塞を生じる線維症性過程(fibrotic process)である。ＢＯＳは、典型的に、アデノウイルス又はマイコプラズマ肺炎感染後に発症するが、ＢＯＳはさらに、移植された肺の慢性的拒絶、特に慢性的な肺同種移植片拒絶をも付随する。肺移植後５年目のＢＯＳの累積発病率は５０％〜８０％であり、ＢＯＳ発症後の移植片の５年間生残率は僅か３０％〜５０％である[Douglas, LS. et al., J. Clin. Invest. 115, 1133, 2005].。ＢＯＳは、粘膜下組織、基底膜及び気道上皮組織に侵入して、破砕する細気管支周囲白血球浸潤を特徴とする。白血球浸潤及び活性化によって仲介される細気管支組織損傷に続いて、線維増殖(fibroproliferation)と肉芽組織形成が生じる[Trulock, E. P. Am. J. Respir. Crit Care Med. 155, 789, 1997]。
【０００７】
抗ＣＸＣＲ２ Ａｂの使用によるＣＸＣＲ２機能性の阻害は、マウスのＢＯＳ実験モデルにおけるＰＭＮ浸潤を早期に抑制した[Belperio, J.A., et al., J Clin Invest. 115, 1150, 2005]。血管新生は、ＢＯＳ線維増殖過程に決定的に寄与することも考えられ、ＥＬＲ＋ケモカインが、ＢＯＳ血管新生に直接関与すると想定される。ＢＯＳ患者のＢＡＬＦにおける血管新生は主として、ＥＬＲ＋ＣＸＣケモカインの存在による。さらに、ＢＯＳのネズミモデルを用いた研究も、気管同種移植片におけるＥＬＲ＋ＣＸＣケモカイン発現に平行した血管リモデリングの増強を実証した。一括して考えると、これらのデータは、ＢＯＳ発症にＥＬＲ＋ＣＸＣケモカインが果たす病態生理学的役割が二峰性である：前期には、ＥＬＲ＋ＣＸＣケモカインがＰＭＮ漸増に影響を与える（即ち、虚血／再潅流障害段階中）、そして慢性的後期には、ＥＬＲ＋ＣＸＣケモカインが血管リモデリングと血管新生に寄与する（即ち、線維増殖段階中）という仮説を支持し、ＥＬＲ＋ＣＸＣケモカイン活性の阻害がこの症候群の治療のための有効な治療方法でありうることを強く暗示する。
【０００８】
本発明の分子目的は、ＣＸＣＬ８関連の特定疾患の治療と制御において、特にＣＸＣＲ２の明瞭な、生理病理学的に重要な役割が充分に評価されるような病理（ＢＯＳ、ＣＯＰＤ及び腫瘍進行のような）のための新規な治療剤を表す。白血球遊走、活性化及び分化の制御がケモカイン系に、侵入病原体に対する宿主免疫応答における重要な役割をも与えることは周知である。このことは、異なる形式で免疫系を操作する、ケモカイン、ケモカイン受容体又はケモカイン結合タンパク質を、ウイルスが誘導する又はコードするという事実によって支持される[Murphy, PM., Nature Immunol., 2, 116, 2001]。感染に対する宿主免疫応答の初期にはＣＸＣＬ８に対する感応性が重要であり[McCoIl SR. et al., J. Immunol, 163, 2829, 1999; Moore TA et al. J. Immunol, 164, 908, 2000]、ＣＸＣＲ１はヒト好中球上に発現される有力なＣＸＣＬ８サブタイプ受容体であることが現在明らかである。最近の論文[Hess C, et al. Blood, 104, 3463, 2004]は、ＣＸＣＲ１を、先天的免疫応答と後天的免疫応答との間のギャップを埋めて、新しいエフェクター細胞の発生前に、感染部位に高度に細胞傷害性の抗原特異的エフェクター機能を早期に与えるＴ細胞の“迅速応答”サブセット（ＣＤＳ＋Ｔ細胞のような）を画定することができる系として述べている。さらに、好中球とＣＤ８＋Ｔ細胞の両方でのＣＸＣＲ１のレベルは厳重に制御されるので、ＣＸＣＲ１作動薬／拮抗薬に対する差別的感応性は免疫応答の微調整において重要な特徴である。結論として、ＣＸＣＲ２の主要な役割が充分に評価されている慢性的疾患[即ち、腫瘍疾患（黒色腫）及び肺疾患（ＣＯＰＤ、ＢＯＳ）]の管理において、ＣＸＣＲ１受容体の同時阻害（大抵の既知ＣＸＣＬ８モジュレーターによって得られる）は不必要であり、さらに、長期間治療の必要性の結果として生じる、免疫応答の無用な変化のために不利であるという仮説を立てることができる。
【０００９】
本出願人らは、最近、ＣＸＣＬ８の、ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２との相互作用によるＰＭＮ白血球の走化性活性化の阻害に有用な、新規な種類の“２Ｒ−アリールプロピオニルアミド”(WO 02/58858)及び“２−アリールプロピオン酸”(WO 03/043625)を述べている。２−アリールプロピオン酸の種類に関する限り、両方のＣＸＣＬ８受容体に対する生物学的活性は特許請求されており、さらに、ＣＸＣＲ２受容体に対して選択的活性を有する化合物の例は記載されている。該アミドの種類に関しては、ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２サブタイプ受容体に対する明らかな選択性は、この種類の分子内では実証されていない。意外にも、２−アリールプロピオン酸サブセットのアミドへの化学的転換は、化合物におけるＣＸＣＲ２選択性（さもなくば、二重のＣＸＣＲ１／２阻害剤）を強調している。顕著な選択性と新規な物理化学的特徴が、アミドのこのサブセットを、腫瘍（黒色腫）領域及び肺（ＣＯＰＤ及びＢＯＳ）領域におけるＣＸＣＲ２依存性の特定病理の治療に特に有用な、本発明の特権付き化合物にする。
【００１０】
発明の開示
本発明においては、フェニル基の４位置に４−スルホニルアミノ置換基を有する、新規な種類の（２Ｒ）−２−フェニルプロパンアミドと、それらを含有する医薬組成物を開示する、該医薬組成物は、多形核細胞及び単核細胞の走化性の阻害剤として用いられ、種々なＥＬＲ＋ＣＸＣケモカイン仲介障害（ＣＯＰＤとしての急性炎症性疾患のような）の治療に又は悪性黒色腫のような腫瘍形成をもたらしうるＥＬＲ＋ＣＸＣケモカイン仲介血管新生の治療に有用である可能性を秘めている。これらの化合物は、Ｒ’環置換基の化学的特性のための良好な水溶性を特徴とし、Ｒ残基の性質から独立している。このような置換基の例は、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基及びヘテロアリールスルホニルアミノ基である。上記アミドの一部は、ＧＲＯ−α誘導走化性に対して良好な特異性を発揮する、既述した２−アリールプロピオン酸から誘導される。意外にも、アミドへの該酸の化学的修飾は、ＣＸＣＲ１受容体に対しては活性を有さず、ＣＸＣＲ２に対しては強化された活性を有する、新規な化合物を得ることを可能にしている。上記新規なアミドのＣＸＣＲ２に対する選択性は、ＣＸＣＬ８に応答したＣＸＣＲ１／Ｌ１．２及びＣＸＣＲ２／Ｌ１．２トランスフェクタント遊走の阻害の実験によって評価されている。表１に報告するデータは、該化合物がＩＣ５０ 約１０−８Ｍを有する、ＣＸＣＬ１誘導ｈＰＭＮ走化性の強力な阻害剤であることを示している。これに対して、同化合物は１０−７Ｍ濃度ではＣＸＣＬ８誘導ｈＰＭＮ走化性を顕著には阻害しない。これらの結果は、ＣＸＣＬ８によって誘導される走化性促進にＣＸＣＲ１が果たす主要な役割と一致する。これと一致して、選択性アッセイにおいて、該化合物は１０−６ＭまでＣＸＣＬ８に反応したＣＸＣＲ１／Ｌ１．２トランスフェクタント遊走に対する有意な阻害活性を示さない。
【００１１】
さらに、この種類の化合物に関してもシクロオキシゲナーゼ経路の活性の全体的欠如が確認されている。
序論で上述したことに基づくと、腫瘍領域（特に、黒色腫）及び肺領域（ＣＯＰＤ、ＢＯＳ）におけるＣＸＣＲ２依存性病理の治療における、この新規な種類の化合物の可能な役割が明らかである。
【００１２】
発明の詳細な説明
本出願人らは、現在、多形核細胞及び単核細胞の走化性の阻害剤としての（２Ｒ）−２−フェニルプロパンアミドの新規な種類を見出している。特に、本発明の該化合物は、改良された薬物動態的及び薬理学的活性プロフィルを有する、ＣＸＣＬ１誘導好中球走化性の強力な阻害剤である。
【００１３】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化１】
【００１５】
で示される（２Ｒ）−２−フェニルプロパンアミド誘導体と、その製薬的に受容される塩を提供する、上記式において、
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ及びフェニル；ヘテロアリール基（置換及び非置換のピロール、チオフェン、フラン、インドール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン及びピリミジンから選択される）；及び式：−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｎＲ”［式中、Ｒ”はＨ若しくはＣ１−Ｃ５アルキルであり、ｎは０〜２の整数である］で示される残基から選択されるか、又はＲは、それが結合するＮＨ基と共に、例えば（２Ｓ）−２−アミノプロパンアミド、（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド、（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド、（２Ｓ）−２−アミノ−３−カルボキシプロパンアミド、（２Ｓ）−２，６−ジアミノエキサンアミドのような天然アミノ酸の第１級アミドのラジカル基である。天然アミノ酸の第１級アミドのラジカル基の一部としての上記ＮＨ基は、該天然アミノ酸のアミノ基を表す。
Ｒ’は、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル及びトリフルオロメチル；置換若しくは非置換のフェニル；置換若しくは非置換のベンジル；及びヘテロアリール基（置換及び非置換のピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドール、チアゾール及びオキサゾールから選択される）から選択される。
【００１６】
本発明はさらに、薬剤として使用するための、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。特に、このような薬剤は、多形核細胞及び単核細胞のＣＸＣＬ１誘導走化性の阻害剤である。
【００１７】
本発明の化合物は、（２Ｒ）−２−（４−スルホニルアミノフェニル）プロパンアミドの化学的種類に属する。式（Ｉ）で示される化合物は、一般に、WO 01/58852に既に記載されている化合物の一般式に包含されるが、これらの化合物は、上記発明の好ましい化合物と比較したときに、重要な、有利な特徴を共有する。
【００１８】
意外にも、この種類の化合物は、走化性アッセイにおいて、ＣＸＣＲ１受容体に対して示された活性に比較して、ＣＸＣＲ２受容体に対する強化された選択性を共有しており、このことが、この種類の化合物を、異なる慢性若しくは急性の病的状態、ＣＸＣＲ２依存性の、特に腫瘍性障害（黒色腫のような）の治療のための薬物として有用にする。実際に、ＣＸＣＲ２が主として高グレードの黒色腫の腫瘍と転移によって発現されること、及び薄い黒色腫と厚い黒色腫との間にはＣＸＣＲ２発現レベルに有意な差が存在することが実証されており、このことはin vivo挙動においてもＣＸＣＲ１とＣＸＣＲ２の役割が異なることを示唆する[Varney M. L. et al, Am. J. Clin. Pathol, 125, 209, 2006]。さらに、ＣＸＣＲ２拮抗薬は、ＣＯＰＤのような、重要な肺疾患の管理に特に有用な治療的用途を見出している[Hay D.W.P. et al., Current Opinion in Pharmacology, 1, 242, 2001].。
【００１９】
好ましいＲ基は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｌ−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル；ヘテロアリール基（置換及び非置換チアゾール、オキサゾール、ピリジンから選択される）である。
【００２０】
好ましいＲ’基は、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、トリフルオロメチル、ベンジル；非置換フェニル若しくは置換フェニル（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、チオフェンから選択される基による）である。
【００２１】
本発明の特に好ましい化合物を下記に挙げる：
１：（２Ｒ）−２−｛４−[（イソプロピルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド；
２：（２Ｒ）−２−｛４−[（イソプロピルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド・ナトリウム塩；
３：（２Ｒ）−２−（４−｛[（２−クロロフェニル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
４：（２Ｒ）−２−（４−｛[（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
５：（２Ｒ）−２−｛４−[（メチルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド；
６：（２Ｒ）−２−｛４−[（フェニルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド；
７：（２Ｒ）−２−（４−｛[（４−メチルフェニル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
８：（２Ｒ）−２−（４−｛[（４−メトキシルフェニル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
９：（２Ｒ）−２−｛４−[（ベンジルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド；
１０：（２Ｒ）−２−（４−｛[（４−クロロフェニル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
１１：（２Ｒ）−２−（４−｛[（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
１２：（２Ｒ）−２−｛４−[（チエン−２−イルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド；
１３：（２Ｒ）−２−｛４−[（シクロペンチルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド；
１４：（２Ｒ）−２−（４−｛[（トリフルオロメチル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
１５：（２Ｒ）−２−｛４−[（イソプロピルスルホニル）アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド；
１６：(２Ｒ)−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−{４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル}プロパンアミド；
１７：(２Ｒ)−２−｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］プロパンアミド；
１８：(２Ｒ)−２−（４−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］プロパンアミド；
１９：(２Ｒ)−２−（４−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］プロパンアミド；
２０：(２Ｒ)−２−（４−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−シクロプロピルプロパンアミド。
【００２２】
該リストにおける最も好ましい化合物は、化合物１と関連ナトリウム塩である。
本発明の化合物は、ＣＸＣＬ１によって誘導されるヒトＰＭＮｓ走化性の強力な阻害剤である。
【００２３】
式（Ｉ）で示される本発明化合物は、一般に、有機及び無機の両方の製薬的に受容される塩基による、それらの付加塩として単離される。
これらの塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、（Ｄ，Ｌ）−リシン、Ｌ−リシン、トロメタミンである。
【００２４】
式（Ｉ）で示される本発明化合物を、ＩＬ−８及びＧＲＯ−αの部分によって誘導される、多形核白血球（以下ではＰＭＮｓと呼ぶ）及び単球の走化性を阻害する、それらの能力に関してin vitroで評価した。この目的のために、健康な成人被験者から採取したヘパリン化ヒト血液からＰＭＮｓを単離するために、デキストラン上での沈降によって単核細胞を取り出し( WJ. Ming et al., J. Immunol, 138, 1469, 1987によって開示された方法によって)、赤血球細胞は低張溶液によって取り出した。細胞の生存率(cell vitality)をトリパンブルー排除法によって算出し、循環多形核細胞の割合をDiff Quickによる染色後の細胞遠心分離で推定した。
【００２５】
ＣＸＣＬ８誘導走化性アッセイでは、ヒト組み換えＣＸＣＬ８（Ｐｅｐｒｏ Ｔｅｃｈ）を走化性実験における刺激剤として用いた：走化性アッセイのために１０−８Ｍ濃度にＨＢＳＳ中で希釈するために１０−５Ｍ濃度を有するストック溶液が得られるように、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＨＢＳＳの量中に、凍結乾燥タンパク質を溶解した。
【００２６】
ＧＲＯ−α誘導走化性の阻害を同様なアッセイで評価した。この走化性実験では、ＰＭＮｓを式（Ｉ）で示される本発明化合物と共に、５％ＣＯ２含有雰囲気中で３７℃において１５分間インキュベートした。走化性アッセイ[W. Falket et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980]中に、５μｍの孔度を有するＰＶＰフリー・フィルターと、複製に適したマイクロチャンバーを用いた。式（Ｉ）で示される本発明化合物を１０−６Ｍ〜１０−１０Ｍの範囲の濃度で評価した；このために、該化合物を該マイクロチャンバーの下部孔と上部孔の両方に同じ濃度で加えた。ヒト単球の走化性を阻害する、式（Ｉ）で示される本発明化合物の能力の評価を、開示された方法[Van Damme J. et al.,Eur. J. Immunol, 19, 2367, 1989]に従って 行った。
【００２７】
ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２トランスフェクトしたＬ１．２細胞を用いる遊走アッセイによって、式（Ｉ）で示される化合物を試験して、それらの選択性を評価した。５μｍ孔度Transwellフィルターを用いて、記載された方法[Imai T. Et al., J. Biol. Chem, 273, 1764, 1998]に従って、該アッセイを行った。Ｌ１．２細胞は、特定タンパク質（ＣＸＣＲ１若しくはＣＸＣＲ２）をコード化する遺伝子を含有するベクター（ｐｃ−ＤＮＡ−ＣＸＣＲ１若しくはＣＸＣＲ２）によってトランスフェクトされたネズミｐｒｃ−Ｔリンパ球である。Patrignani et al.によって J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994に開示された方法に従って、全体として、生体外の血液中で評価された式（Ｉ）化合物は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素の阻害剤として全体的に効果がないと判明した。
【００２８】
大抵の場合に、式（Ｉ）化合物は、１０−５Ｍ〜１０−７Ｍの範囲の濃度において、リポ多糖刺激（ＬＰＳ、１μｇ／ｍｌ）によってネズミ・マクロファージ中に誘導されるＰＧＥ２の産生を妨害しない。記録されうるＰＧＥ２産生の阻害は、大抵は、統計的有意性の限界においてであり、より頻繁には、基底値の１５〜２０％未満である。プロスタグランジン合成の阻害がマクロファージ細胞にとって好中球活性化の重要なメディエーターであるＴＮＦ−α（ＬＰＳ若しくは過酸化水素によって誘導）の合成を増幅するための刺激と、サイトカイン・インターロイキン−８産生の刺激を構成する限り、ＣＯＸｓの阻害における効果の低下は、本発明化合物の治療的用途のための利益を構成する。
【００２９】
ＣＸＣＲ２活性化の阻害剤は、上記で詳述したように、ＣＸＣＬ８及びＧＲＯ−α受容体の活性化が疾患の進行に決定的な病態生理学的役割を果たすと考えられる慢性炎症性病状の治療に特に、有用な用途を見出している。特に、ＣＸＣＲ２の活性化は、動物モデルにおける[Keane M. P. et al. J. Immunol, 172, 2853, 2004] 及び異なるレベルの悪性黒色腫を有する患者における[Varney M. L. et al, Am. J. Clin. Pathol, 2006, 125, 209]、ＥＬＲ＋ＣＸＣケモカインＣＸＣＬ８に仲介される上皮細胞増殖、血管新生及び黒色腫の血管由来活性の仲介に重要であると考えられる。
【００３０】
さらに、ＣＸＣＲ２拮抗薬は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）(D. WP Hay and H.M. Sarau., Current Opinion in Pharmacology 2001, 1:242-247) 及び閉塞性細気管支炎症候群(BOS) [Trulock, E. P. Am. J. Respir. Crit Care Med. 155, 789, 1997]のような、重要な肺疾患の管理に特に有用な治療的用途を見出している。
【００３１】
それ故、血管新生、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）の治療に用いるための化合物を提供し、並びに上記疾患の治療用薬剤の製造における該化合物の使用を提供することが、本発明のさらなる目的である。
【００３２】
本発明の化合物とその適当なキャリヤーを含む医薬組成物も、本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、実際には、慣用的に用いられるアジュバンド、キャリヤー、希釈剤又は賦形剤と共に、医薬組成物の形態及びその単位投与形にすることができ、このような形態で、全て経口的使用のための固体（例えば、錠剤若しくは充填カプセル）又は液体（例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤若しくはこれらを充填したカプセル）として用いることができる、或いは非経口的（皮下を含む）使用のための無菌注射用溶液の形態で用いることができる。このような医薬組成物とその単位投与形は、付加的な活性化合物若しくは有効成分(active principles)の有無に拘わらず、慣用的な割合で成分を含むことができ、このような単位投与形は、用いるべき予定の１日投与量範囲に相応した、任意の適当な有効量の有効成分を含有することができる。
【００３３】
薬剤として用いる場合に、本発明の化合物は、典型的に、医薬組成物の形態で投与する。このような組成物は、製薬業界で周知の方法で製造することができ、少なくとも１種類の活性化合物を含むことができる。一般に、本発明の化合物は、医薬的に有効な量で投与する。化合物の実際の投与量は、典型的に、治療すべき状態、選択した投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び反応、患者の症状の重症度などを包含する関連状況に基づいて決定される。
【００３４】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内及び鼻腔内経路を包含する、多様な経路によって投与することができる。予定のデリバリー経路に依存して、該化合物は、好ましくは、注射用組成物又は経口組成物のいずれかとして処方することができる。経口投与用組成物は、バルク液体溶液若しくは懸濁液、又はバルク粉末の形態をとることができる。しかし、より一般的には、該組成物は、正確な投与を容易にするために、単位投与形で与えられる。“単位投与形”なる用語は、ヒト対象及びその他の哺乳動物に対する単位投与量として適した、物理的に個別の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を、適当な製薬的賦形剤と共に含有する。典型的な単位投与形は、液体組成物の前充填された、前測定済みのアンプル若しくは注射器、又は固体組成物の場合には、ピル、錠剤、カプセル剤などを包含する。このような組成物において、酸化合物は通常マイナー成分（約０．１〜約５０重量％、又は好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残部は、所望の投与形を形成するために有用な、種々なビヒクル若しくはキャリヤー及び加工助剤である。
【００３５】
経口投与に適した液体形は、適当な水性若しくは非水性ビヒクルを、緩衝剤、懸濁化剤及び分散剤、着色剤、フレーバー(flavors)などと共に含むことができる。以下で述べる注射用組成物を包含する液体形は、例えば過酸化水素若しくは過酸化物形成のような、光の触媒効果を完全に回避するために、常に光の不在下で貯蔵される。固体形は、例えば、下記成分又は同様な性質の化合物：結合剤（例えば、微結晶セルロース、トラガカントガム若しくはゼラチン）；賦形剤（例えば、澱粉若しくはラクトース）；崩壊剤（例えば、アルギン酸、Primogel若しくはトウモロコシ澱粉）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；グライダント（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロース若しくはサッカリン）；又はフレーバー剤(flavoring agents)（例えば、ペパーミント、メチル・サリチレート若しくはオレンジフレーバー）のいずれかを含むことができる。
【００３６】
注射用組成物は、典型的に、注射可能な無菌生理的食塩水若しくはリン酸塩緩衝化生理的食塩水又は当該技術分野で既知の、他の注射可能なキャリヤーをベースとする。上述したように、このような組成物中の式（Ｉ）で示される酸誘導体は、典型的にマイナー成分であって、しばしば０．０５〜１０重量％の範囲であり、残部は注射可能なキャリヤーなどである。平均１日投与量は、例えば、疾患の重症度及び患者の条件（年齢、性別及び体重）のような、種々な要因に依存するであろう。該投与量は、一般に、１日当たり式（Ｉ）化合物１ｍｇ若しくは数ｍｇから１５００ｍｇまで変化し、任意に複数回投与に分割される。本発明の化合物が長期間にわたって低毒性であるために、より高い投与量を投与することも可能である。
【００３７】
経口投与用又は注射用組成物のための上記成分は、代表的であるに過ぎない。この他の物質並びに加工方法などは、"Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", 18th Edition, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania（これは、本明細書に援用される）のパート８に記載されている。
【００３８】
本発明の化合物は、持続放出形で又は持続放出薬物デリバリー系から投与することもできる。代表的な持続放出物質の説明は、上述したRemington's Handbookに採り上げられた物質に見出すこともできる。
【００３９】
本発明を下記実施例によって説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものと見なされるものではない。
【実施例】
【００４０】
式（Ｉ）化合物の合成に試薬として用いるアルキル及びアリールスルホニルクロリドは、一般的に商業的に入手可能である既知製品であるか、又は該化合物は、文献に記載された方法に従って製造することができる。
【００４１】
（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）プロパンアミド
（２Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）プロパン酸（６ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）中に溶解して、１，１−カルボニルジイミダゾール(５．５８ｇ，３４．４１ｍｍｏｌ)を加えて、得られた溶液を室温において２時間撹拌した。次に、ＩＲ分析によってチェックして、中間体が完全に消失するまで(８時間)、ガス状アンモニアを該溶液中にバブルさせた。該有機溶液に、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２０ｍｌ）を加えて、２相をディベートさせ(debated)、分離させた。有機相を再び水（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、（２Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）プロパンアミドを白色固体(５．１ｇ，２６．１５ｍｍｏｌ)として得た。
【００４２】
（２Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）プロパンアミド（４．９ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（３０ｍｌ）との混合物中に溶解して、得られた溶液をＴ＝０〜５℃において冷却した。ギ酸アンモニウム（８ｇ，１２６ｍｍｏｌ）を加えて、次に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ）も少量ずつ、注意深く加えた。得られた混合物を室温において一晩、出発物質が完全に消失するまで（ＴＬＣによって）、撹拌状態に放置した。真空下においてセライトケーキ上で濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた後に、純粋な（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）プロパンアミドを白色粉末（４ｇ，２４．２４ｍｍｏｌ）として単離した。収率９６．２％．ｍ．ｐ．１１０〜１１２℃：
【００４３】
【化２】
【００４４】
（２Ｒ）−２−｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（１）
（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）プロパンアミド（０．５ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）中に溶解し、２−プロパンスルホニルクロリド(０．５３ｍｌ，３．６６ｍｍｏｌ)を加えた。得られた溶液を４時間還流させ、室温において一晩放置した。出発アミドが完全に消失した後に、該溶液をＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）で希釈して、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（２ｘ５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、（２Ｒ）−２−｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミドを淡黄色固体(６６７ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ)として得た。収率８１％．ｍｐ１２５〜１２７℃：
【００４５】
【化３】
【００４６】
上記方法に従い、適当なスルホニルクロリドから出発して、下記アミド類を製造した：
（２Ｒ）−２−（４−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド（２）；ワックス状固体；
【００４７】
【化４】
【００４８】
（２Ｒ）−２−（４−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド（３）；ワックス状固体；
【００４９】
【化５】
【００５０】
（２Ｒ）−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（４）；ワックス状固体；
【００５１】
【化６】
【００５２】
（２Ｒ）−２−｛４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（５）；白色粉末；ｍｐ．１５２〜１５３℃；
【００５３】
【化７】
【００５４】
（２Ｒ）−２−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド（６）；白色粉末；ｍｐ．１３８〜１４０℃；
【００５５】
【化８】
【００５６】
（２Ｒ）−２−（４−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド（７）；白色粉末；ｍｐ．１１８〜１２０℃；
【００５７】
【化９】
【００５８】
（２Ｒ）−２−｛４−［（ベンジルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（８）；白色粉末；ｍｐ．６８〜７０℃；
【００５９】
【化１０】
【００６０】
（２Ｒ）−２−（４−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド（９）；白色粉末；ｍｐ．１５０〜１５３℃；
【００６１】
【化１１】
【００６２】
（２Ｒ）−２−（４−｛［（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド（１０）；白色粉末；ｍｐ．１７８〜１８０℃；
【００６３】
【化１２】
【００６４】
（２Ｒ）−２−｛４−［（チエン−２−イルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（１１）；白色粉末；ｍｐ．５８〜６０℃；
【００６５】
【化１３】
【００６６】
（２Ｒ）−２−｛４−［（シクロペンチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（１２）；ワックス状固体；
【００６７】
【化１４】
【００６８】
（２Ｒ）−２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド（１３）；ワックス状固体；
【００６９】
【化１５】
【００７０】
（２Ｒ）−２−｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド（１４）
WO 03/042625に記載されたとおりに製造した（２Ｒ）−２−｛［４−（イソプロピルスルホニルアミノ）フェニル］｝プロパン酸（０．６５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中に溶解して；Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）（０．４６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（０．３２４ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合物を室温において３０分間撹拌状態に放置した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の塩酸メチルアミン(０．１５５ｇ，２．４３ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(０．３３ｍｌ，２．４ｍｍｏｌ)との混合物を滴加し、得られた混合物を室温において一晩撹拌状態に放置した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ１０ｍｌ）とＨ２Ｏ（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、（２Ｒ）−２−｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチルプロパンアミドをワックス状固体(０．６３ｇ，２．２３ｍｍｏｌ)として得た。収率９３％．
【００７１】
【化１６】
【００７２】
上記方法に従い、適当な商業的塩酸アミンと式（ＩＩ）：
【００７３】
【化１７】
【００７４】
[式中、Ｒ’は上記で定義したとおりである]
で示されるプロパン酸から出発して、下記アミド類を製造した：
（２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（１５）；白色粉末；ｍｐ．１３２〜１３５℃；
【００７５】
【化１８】
【００７６】
（２Ｒ）−２−｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］プロパンアミド（１６）；ガラス状固体；
【００７７】
【化１９】
【００７８】
（２Ｒ）−２−（４−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］プロパンアミド（１７）；ワックス状固体；
【００７９】
【化２０】
【００８０】
（２Ｒ）−２−（４−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］プロパンアミド（１８）；無色油状物；
【００８１】
【化２１】
【００８２】
（２Ｒ）−２−（４−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−シクロプロピルプロパンアミド（１９）；無色油状物；
【００８３】
【化２２】
【００８４】
（２Ｒ）−２−｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド・ナトリウム塩
（２Ｒ）−２−｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（１）(５００ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ)をＣＨ３ＯＨ（１５ｍｌ）中に溶解した。ＮＯＲＭＥＸ ＩＮ ＮａＯＨ（１．８５ｍｌ，１．８５ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた溶液を室温において２時間撹拌状態に放置した。溶媒を蒸発させた後に、水（３ｍｌ）を加えて、透明な溶液を凍結させ、次に、凍結乾燥させて、（２Ｒ）−２−｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド・ナトリウム塩（５４１ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を淡黄色粉末として得た。定量的収率。
【００８５】
【化２３】
【００８６】
化合物２〜１９のナトリウム塩は、上記と同じ方法に従って製造されている。
表１において、本発明の典型的な化合物の生物学的活性を報告する。
表１
【００８７】
【化２４】
【００８８】
【化２５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
で示される（２Ｒ）−２−フェニルプロパンアミド誘導体及びその製薬的に受容される塩であって、上記式において、
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ及びフェニル；ヘテロアリール基（置換及び非置換のピロール、チオフェン、フラン、インドール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン及びピリミジンから選択される）；及び式：−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｎＲ”［式中、Ｒ”はＨ若しくはＣ１−Ｃ５アルキルであり、ｎは０〜２の整数である］で示される残基から選択されるか、又はＲは、それが結合するＮＨ基と共に、例えば（２Ｓ）−２−アミノプロパンアミド、（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド、（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド、（２Ｓ）−２−アミノ−３−カルボキシプロパンアミド、（２Ｓ）−２，６−ジアミノエキサンアミドのような天然アミノ酸の第１級アミドのラジカル基である；
Ｒ’は、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル及びトリフルオロメチル；置換若しくは非置換のフェニル；置換若しくは非置換のベンジル；及びヘテロアリール基（置換及び非置換のピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドール、チアゾール及びオキサゾールから選択される）から選択される。
【請求項２】
Ｒが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｌ−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル；及びヘテロアリール基（置換及び非置換のチアゾール、オキサゾール、ピリジンから選択される）から選択され；Ｒ’が、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、トリフルオロメチル、ベンジル；非置換フェニル又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、チオフェンから選択される基によって置換されたフェニルから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
（２Ｒ）−２−｛４−[（イソプロピルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−｛４−[（イソプロピルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド・ナトリウム塩；
（２Ｒ）−２−（４−｛[（２−クロロフェニル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−｛[（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−｛４−[（メチルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−｛４−[（フェニルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−｛[（４−メチルフェニル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−｛[（４−メトキシルフェニル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−｛４−[（ベンジルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−｛[（４−クロロフェニル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−｛[（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−｛４−[（チエン−２−イルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−｛４−[（シクロペンチルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−｛[（トリフルオロメチル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−｛４−[（イソプロピルスルホニル）アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド；
(２Ｒ)−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−{４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル}プロパンアミド；
(２Ｒ)−２−｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］プロパンアミド；
(２Ｒ)−２−（４−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］プロパンアミド；
(２Ｒ)−２−（４−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］プロパンアミド；
(２Ｒ)−２−（４−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−シクロプロピルプロパンアミド
から選択される請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
(２Ｒ)−２−｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミドとそのナトリウム塩である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
薬剤として用いるための請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＣＸＣＬ１誘導ヒトＰＭＮｓ走化性を必要とする、疾患の治療の薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
黒色腫、血管新生、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）の治療のための薬剤の製造における請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物をその適当なキャリヤーとの混合物として含む医薬組成物。
【請求項９】
式（ＩＩ）：
【化２】
[式中、Ｒ’は請求項１で定義した意味と同じ意味を有する]
で示される化合物と、式：ＮＨＲ[式中、Ｒは請求項１で定義した意味と同じ意味を有する]で示されるアミンとの反応を含む、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項１０】
(２Ｒ)−２−（４−アミノフェニル）プロパンアミドと、式：Ｒ’ＳＯ２Ｃｌ[式中、Ｒ’は請求項１で定義した意味と同じ意味を有する]で示される塩化スルホニルとの反応を含む、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
で示される（２Ｒ）−２−フェニルプロパンアミド誘導体及びその製薬的に受容される塩であって、上記式において、
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ及びフェニル；ヘテロアリール基（置換及び非置換のピロール、チオフェン、フラン、インドール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン及びピリミジンから選択される）；及び式：−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）ｎＲ”［式中、Ｒ”はＨ若しくはＣ１−Ｃ５アルキルであり、ｎは０〜２の整数である］で示される残基から選択されるか、又はＲは、それが結合するＮＨ基と共に、例えば（２Ｓ）−２−アミノプロパンアミド、（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド、（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド、（２Ｓ）−２−アミノ−３−カルボキシプロパンアミド、（２Ｓ）−２，６−ジアミノエキサンアミドのような天然アミノ酸の第１級アミドのラジカル基である；
Ｒ’は、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル及びトリフルオロメチル；置換若しくは非置換のフェニル；置換若しくは非置換のベンジル；及びヘテロアリール基（置換及び非置換のピリジン、ピリミジン、ピロール、チオフェン、フラン、インドール、チアゾール及びオキサゾールから選択される）から選択される。
【請求項２】
Ｒが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｌ−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル；及びヘテロアリール基（置換及び非置換のチアゾール、オキサゾール、ピリジンから選択される）から選択され；Ｒ’が、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、トリフルオロメチル、ベンジル；非置換フェニル又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、チオフェンから選択される基によって置換されたフェニルから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
（２Ｒ）−２−｛４−[（イソプロピルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−｛４−[（イソプロピルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド・ナトリウム塩；
（２Ｒ）−２−（４−｛[（２−クロロフェニル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−｛[（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−｛４−[（メチルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−｛４−[（フェニルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−｛[（４−メチルフェニル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−｛[（４−メトキシルフェニル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−｛４−[（ベンジルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−｛[（４−クロロフェニル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−｛[（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−｛４−[（チエン−２−イルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−｛４−[（シクロペンチルスルホニル）アミノ]フェニル｝プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−｛[（トリフルオロメチル）スルホニル]アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−｛４−[（イソプロピルスルホニル）アミノ]フェニル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド；
(２Ｒ)−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−{４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル}プロパンアミド；
(２Ｒ)−２−｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］プロパンアミド；
(２Ｒ)−２−（４−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾル−２−イル］プロパンアミド；
(２Ｒ)−２−（４−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］プロパンアミド；
(２Ｒ)−２−（４−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−シクロプロピルプロパンアミド
から選択される請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
(２Ｒ)−２−｛４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミドとそのナトリウム塩である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
薬剤として用いるための請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＣＸＣＬ１誘導ヒトＰＭＮｓ走化性を必要とする、疾患の治療の薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
黒色腫、血管新生、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）の治療のための薬剤の製造における請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物をその適当なキャリヤーとの混合物として含む医薬組成物。
【請求項９】
式（ＩＩ）：
【化２】
[式中、Ｒ’は請求項１で定義した意味と同じ意味を有する]
で示される化合物と、式：ＮＨＲ[式中、Ｒは請求項１で定義した意味と同じ意味を有する]で示されるアミンとの反応を含む、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項１０】
(２Ｒ)−２−（４−アミノフェニル）プロパンアミドと、式：Ｒ’ＳＯ２Ｃｌ[式中、Ｒ’は請求項１で定義した意味と同じ意味を有する]で示される塩化スルホニルとの反応を含む、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【公表番号】特表２０１０−５０５７４２（Ｐ２０１０−５０５７４２Ａ）
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１０４６３（Ｐ２００９−５１０４６３）
【出願日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５４８０６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３５０８０
【国際公開日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【出願人】（５０６１０２２９３）ドムペ・ファ．ル．マ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５４８０６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３５０８０
【国際公開日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【出願人】（５０６１０２２９３）ドムペ・ファ．ル．マ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ (11)
【Ｆターム（参考）】
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