（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン−Ｎ−カルボキサミド誘導体
この発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。この化合物は、ＣＣＲ２ｂ受容体拮抗を介して作用し、それ故、炎症性疾患及び／又は神経障害性疼痛を処置するのに使用できる。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、ＭＣＰ−１が既知のリガンドの一つであるＣＣＲ２ｂ受容体拮抗を介して作用する化合物を含み、それ故、こうした受容体が仲介する炎症性疾患及び／又は神経障害性疼痛を処置するのに使用することができる医薬組成物に関する。本発明は更に、この組成物に使用する新規な化合物、その製造方法、その製造に有用な中間体、及び治療剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、並びに炎症性腸疾患、糖尿病、喘息及びアレルギー性疾患などの他の自己免疫性病変を含む様々な疾患及び障害における、免疫及び炎症応答に重要な役割を演じている。ケモカインはまた、神経障害性疼痛、血管形成に関与し、そしてケモカインの調節は癌の処置に有益であり得る。ケモカインは、保存された四つのシステインモチーフにより特徴付けられる、増大しつつある８〜１４ｋＤａのタンパク質のスーパーファミリーに属する分泌性小分子である。このケモカインスーパーファミリーは、特徴的構造モチーフ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ（Ｃ−Ｘ−Ｃ）及びＣｙｓ−Ｃｙｓ（Ｃ−Ｃ）ファミリーを示す二つの主要な群に分類することができる。これらは、ＮＨに近接したペアのシステイン残基の間への一つのアミノ酸の挿入、及び配列類似性に基づいて区別される。
【０００３】
Ｃ−Ｃケモカインは、単球化学誘引物質タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２及びＭＣＰ−３)、ランテス(RANTES)［活性化を調節し、正常Ｔ細胞で発現され、そして分泌される（Regulated on activation, Normal T expressed and Secreted）］、エオタキシン及びマクロファージ炎症性タンパク質１α及び１β(ＭＩＰ−１α及びＭＩＰ−１β)などの単球及びリンパ球の強力な化学誘引物質を含む。
【０００４】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)及び好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ ２)などの好中球のいくつかの強力な化学誘引物質及びアクティベーターを含む。
【０００５】
研究によって、ケモカインの作用は、Ｇ−タンパク質共役受容体サブファミリー［この中には、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５及びＣＸ３ＣＲ１と呼ばれている受容体がある］により仲介されることが証明されている。こうした受容体は、これらの受容体を調節する薬剤が、上記に言及したような障害及び疾患の処置に有用であるので、薬剤開発の好適なターゲットである。
【０００６】
特許文献１には、４−［４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミドを含むＣＣＲ２ｂ受容体のモジュレーターとして有用なピペラジンウレア化合物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ−２００６／０６７４０１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この発明は、塩基としての又はその製薬学的に許容される塩としての式（Ｉ）：
【化１】
〔上記において、
Ｐは、フェニル、又は最高９個までの環原子を有し、そしてＮ、Ｏ、及びＳから、独立して選択される最高３個までのヘテロ原子を含んでいる単環式又は二環式ヘテロアリールであり、上記において、該フェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ＣＦ3、ＳＣ1-4ハロアルキル、ＳＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキルフェニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3チオアルコキシ、ペンタフルオロエチル、ペンタフルオロエトキシ、フェニル、ｐｈｅｎＣ1-4アルキル、ｐｈｅｎＣ1-4アルコキシ、ｐｈｅｎＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロＣ1-4アルキル、ヘテロＣ1-3アルコキシ、及びヘテロＣ1-3アルコキシＣ1-4アルキルから、独立して、選択される最高３個までの置換基によって置換されていることもあり、上記において、置換基ヘテロアリールは、最高６個までの環原子を有し、そしてＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、最高３個までのヘテロ原子を含んでおり、上記において、置換基フェニル又はヘテロアリール環は、場合により、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3チオアルコキシ、ペンタフルオロエチル、ペンタフルオロエトキシ、及びシアノから独立して選択される、最高３個までの置換基によって置換されていることもあり、上記において、アルキル又はアルコキシは、場合により、最高３個までのハロゲンによって置換されていることもあり；Ｒ1は、Ｃ1-4アルキルであり；そしてｍは、０、１又は２であり；但し、式Ｉの化合物は、４−［４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミドではない〕
の化合物に関する。
【０００９】
別の実施態様は、式（Ｉ）において、
Ｐは、フェニル、又は最高９個までの環原子を有し、そしてＮ、Ｏ及びＳから、独立して選択される最高３個までのヘテロ原子を含んでいる単環式ヘテロアリールであり、上記において、該フェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ＣＦ3、ＳＣ1-4ハロアルキル、ＳＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキルフェニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3チオアルコキシ、ペンタフルオロエチル、ペンタフルオロエトキシ、フェニル、ｐｈｅｎＣ1-4アルキル、ｐｈｅｎＣ1-4アルコキシ、ｐｈｅｎＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロＣ1-4アルキル、ヘテロＣ1-3アルコキシ、及びヘテロＣ1-3アルコキシＣ1-4アルキルから独立して選択される最高３個までの置換基によって置換されていることもあり、上記において、置換基ヘテロアリールは、最高６個までの環原子を有し、そしてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される、最高３個までのヘテロ原子を含んでおり、そして置換基フェニル又はヘテロアリール環は、場合により、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3チオアルコキシ、ペンタフルオロエチル、ペンタフルオロエトキシ、及びシアノから独立して選択される最高３個までの置換基によって置換されていることもあり；上記において、アルキル又はアルコキシは、場合により、最高３個までのハロゲンによって置換されていることもあり；Ｒ1は、Ｃ1-4アルキルであり；そしてｍは、０、１又は２である、
塩基としての、又はその製薬学的に許容される塩としての式（Ｉ）による化合物に関する。
【００１０】
更なる実施態様は、式（Ｉ）において、
Ｐは、フェニル、又は最高９個までの環原子を有し、そしてＮ、Ｏ及びＳから、独立して選択される最高３個までのヘテロ原子を含んでいる単環式ヘテロアリールであり、上記において、該フェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ＣＦ3、ＳＣ1-4ハロアルキル、ＳＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキルフェニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3チオアルコキシ、ペンタフルオロエチル、ペンタフルオロエトキシ、フェニル、ｐｈｅｎＣ1-4アルキル、ｐｈｅｎＣ1-4アルコキシ、ｐｈｅｎＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロＣ1-4アルキル、ヘテロＣ1-3アルコキシ、及びヘテロＣ1-3アルコキシＣ1-4アルキルから独立して選択される最高３個までの置換基によって置換されていることもあり；Ｒ1は、Ｃ1-4アルキルであり；そしてｍは、０又は１である、
塩基としての、又はその製薬学的に許容される塩としての式（Ｉ）による化合物に関する。
【００１１】
それに加えて更なる実施態様は、式（Ｉ）において、
Ｐは、場合により、ハロゲン、シアノ、ＣＦ3、ＳＣ1-4ハロアルキル、ＳＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキルフェニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3チオアルコキシ、ペンタフルオロエチル、ペンタフルオロエトキシ、フェニル、ｐｈｅｎＣ1-4アルキル、ｐｈｅｎＣ1-4アルコキシ、及びｐｈｅｎＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキルから独立して選択される最高３個までの置換基によって置換されていることもある、フェニル基である、
塩基としての、又はその製薬学的に許容される塩としての式（Ｉ）による化合物に関する。
【００１２】
その上更なる実施態様は、式（Ｉ）において、
Ｐは、場合により、ハロゲン、シアノ、ＣＦ3、ＳＣ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4アルキルフェニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3チオアルコキシ、及びペンタフルオロエチルから独立して選択される最高３個までの置換基によって置換されていることもある、フェニル基である、
塩基としての、又はその製薬学的に許容される塩としての式（Ｉ）による化合物に関する。
【００１３】
それに加えて、その上更なる実施態様は、式（Ｉ）において、
Ｐが、ハロゲン、シアノ、ＣＦ3、ＳＣ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4アルキルフェニル、及びＣ1-4アルキルから独立して選択される最高３個までの置換基によって置換されている、フェニル基である、
塩基としての、又はその製薬学的に許容される塩としての式（Ｉ）による化合物に関する。
【００１４】
別の実施態様によれば、Ｐはフェニルである。
【００１５】
更に別の実施態様では、前記フェニルは、ハロゲンから選択される２個の置換基によって置換されている。
【００１６】
その上、別の実施態様では、前記ハロゲンは、クロロ及びフルオロから選択される。
【００１７】
別の実施態様は、式（Ｉ）において、
Ｐは、最高６個までの環原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される最高３個までのヘテロ原子を含んでいる単環式ヘテロアリールであり、上記において、前記ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ＣＦ3、ＳＣ1-4ハロアルキル、ＳＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキルフェニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3チオアルコキシ、ペンタフルオロエチル、ペンタフルオロエトキシ、フェニル、ｐｈｅｎＣ1-4アルキル、ｐｈｅｎＣ1-4アルコキシ、及びｐｈｅｎＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキルから独立して選択される最高３個までの置換基によって置換されていることもある、
塩基としての、又はその製薬学的に許容される塩としての式（Ｉ）による化合物に関する。
【００１８】
それに加えてその上更なる実施態様では、前記単環式ヘテロアリールは、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、及びピラジニルから選択される。
【００１９】
なおかつそれに加えて、その上更なる実施態様では、前記単環式ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ＣＦ3、ＳＣ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4アルキルフェニル、及びＣ1-4アルキルから独立して選択される最高３個までの置換基によって置換されている。
【００２０】
別の実施態様は、式（Ｉ）において、ｍが０である、塩基としての、又はその製薬学的に許容される塩としての式（Ｉ）による化合物に関する。
【００２１】
更に別の実施態様は、式（Ｉ）において、
Ｐは、フェニル、又は最高５個までの環原子を有し、そしてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される最高３個までのヘテロ原子を含んでいる単環式ヘテロアリールであり、上記において、該フェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ＣＦ3、ＳＣ1-4ハロアルキル、ＳＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキルフェニル、及びＣ1-4アルキルから独立して選択される最高３個までの置換基によって置換されていることもあり；そしてｍは０である、
塩基としての、又はその製薬学的に許容される塩としての式（Ｉ）による化合物に関する。
【００２２】
この発明はまた、４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ［３（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［４−フルオロ−３（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（３−フェニルメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；Ｎ−（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；及び４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドから選択される化合物；及びそれぞれの塩基としての化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
【００２３】
塩基としての式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、ケモカイン受容体がＣ−Ｃ受容体サブファミリーに属する疾患の処置に使用することができる。例えば、一つのシナリオでは、標的ケモカイン受容体は、ＣＣＲ２受容体である。
【００２４】
ＣＣＲ２は、単球化学誘引物質タンパク質−１(ＭＣＰ−１)の受容体である。ＭＣＰ−１は、白血球走化性及び活性化を仲介する炎症誘発性タンパク質のケモカインファミリーのメンバーである。ＭＣＰ−１は、強力なＴ細胞及び単球化学誘引物質であるＣ−Ｃケモカインである。ＭＣＰ−１は、例えば、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患及び神経障害性疼痛を含む非常に多くの炎症性疾患の病態生理学に関与している。
【００２５】
ＭＣＰ−１はＣＣＲ２受容体を介して作用する。ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３及びＭＣＰ−４もまた、少なくとも一部、この受容体を介して作用し得る。それ故、本明細書中では、“ＭＣＰ−１の阻害又は拮抗(inhibition or antagonism of MCP-1)”又は“ＭＣＰ−１仲介作用(MCP-1 mediated effects)”に言及する場合には、これには、ＭＣＰ−２及び／又はＭＣＰ−３及び／又はＭＣＰ−４がＣＣＲ２受容体を介して作用する場合、ＭＣＰ−２及び／又はＭＣＰ−３及び／又はＭＣＰ−４仲介作用の阻害又は拮抗が含まれる。
【００２６】
機構的に、ＣＣＲ２は神経障害性疼痛に関与しており、感覚神経損傷は、後根神経節（ＤＲＧ）感覚ニューロンにおけるＭＣＰ−１発現［Tanaka et al, 2004, Zhang et al, 2006, WO 2004/110376 A2, White et al, 2005b］及びニューロン並びに非ニューロン性双方のＤＲＧ細胞におけるＣＣＲ２発現［White et al, 2005b, WO 2004/110376, Abbadie et al, 2003］の双方とも増加させることが判明している。このことは、それによりＣＣＲ２が疼痛をモジュレートしうる二つのメカニズムをもたらすことになる。一つは直接的メカニズムであり、感覚ニューロンに対するＣＣＲ２のアップレギュレーションによってニューロンの興奮性が増加する場合には；ニューロンは、不適切に脱分極し、そして自発的に組織又はニューロンのＭＣＰ−１に応答して興奮しうる［Oh et al, 2001, Qin et al, 2005, White et al, 2005, Sun et al, 2006］。他方のメカニズムは、損傷されたニューロンに起源する増大したＭＣＰ−１産生がＣＣＲ２＋免疫細胞を補充し、及び／又は活性化するものである。次いで、こうしたＣＣＲ２＋免疫細胞は、今度は疼痛プロセシングをモジュレートする疼痛誘発物質を分泌する。この間接的メカニズムは、ＣＣＲ２＋細胞が単球／マクロファージである、末梢性にも、ＣＣＲ２＋細胞がミクログリア細胞である、中枢性にも双方で起こる［Abbadie et al, 2003, Zhang et al 2007］。
【００２７】
用語“Ｃm-n”又は“Ｃm-n基”とは、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する任意の基を意味する。
【００２８】
本明細書中で使用される際には、単独に、又は接尾語若しくは接頭語として用いられる“アルキル（alkyl）”とは、１〜１２個の炭素原子を有する飽和した脂肪族炭化水素基の分岐鎖及び直鎖の双方を含むことを意図しており、あるいは特定の数の炭素原子が提供されている場合には、特定の数が意図されている。例えば、“Ｃ1-6アルキル”は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれるが、それらに限定されない。下付き文字が整数０（ゼロ）である場合には、下付き文字が意味する基とは、基が存在しなくてもよいこと、すなわち、基の間に直接結合が存在することを示す。
【００２９】
用語“アルコキシ(alkoxy)”とは、別途述べられない限り、一般式−Ｏ−Ｒのラジカル［ここで、Ｒは炭化水素ラジカルから選択される］を意味する。例えば、“Ｃ1-6アルコキシ”は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルコキシを意味する。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ及びイソブトキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書中で使用される際には、単独に、又は接尾語若しくは接頭語として用いられる“アルケニル（alkenyl）”とは、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合（−Ｃ＝Ｃ−）を含み、そして２〜１２個の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の脂肪族炭化水素基の双方を含むことを意図しており、あるいは特定の数の炭素原子が提供されている場合には、特定の数が意図されている。例えば、“Ｃ2-6アルケニル”は、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルケニルを意味する。
【００３１】
本明細書中で使用される際には、単独に、又は接尾語若しくは接頭語として用いられる“アルキニル（alkynyl）”とは、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を含み、そして２〜１２個の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の脂肪族炭化水素基の双方を含むことを意図しており、あるいは特定の数の炭素原子が提供されている場合には、特定の数が意図されている。例えば、“Ｃ2-6アルキニル”は、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキニルを意味する。
【００３２】
用語“ハロ（halo）”とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。アリール基の言及は、フェニル及びナフチルなどの芳香族式炭素環基を含む。
【００３３】
用語“ヘテロシクリル（heterocyclyl）”とは、芳香族式又は非芳香族式環、又は部分的に不飽和の環系を含み、例えば、５〜７個の環原子を含み、その少なくとも一つは、酸素、硫黄又は窒素などのヘテロ原子である。環は、単環式、又は二環式でありうる。それらはまた、架橋、特にアルキル架橋を含み得る。こうした基の例には、
フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル(iosquinolinyl)、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル（benzthiazolyl）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロフリル、クロマニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル（benzimidazolyl）、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ジオキソラン、ベンゾジオキソラン、４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル（benzoxazinyl）、４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、オキシラニル（oxiranyl）、オキセタニル、アゼチジニル、オキセパニル、オキサゼパニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル又はチオモルホリニルが含まれる。
【００３４】
“ヘテロアリール（Heteroaryl）”とは、芳香族特性を有する上記に述べられているヘテロシクリル基を意味する。用語“アラルキル（aralkyl）”とは、ベンジルなどのアリールによって置換されたアルキル基を意味する。用語“アリール（aryl）”及び“ヘテロアリール（heteroaryl）”は、ビフェニルなどの非縮合環系を含む。
【００３５】
本明細書中で使用される際には、“製薬学的に許容される塩（pharmaceutically acceptable salts）”とは、親化合物をその酸又は塩基塩にすることによって変換される、開示化合物の誘導体を意味する。製薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などが含まれるが、それらに限定されない。製薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機又は有機酸から形成される親化合物の慣用の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩を含む。例えば、こうした慣用の非毒性塩には、塩酸などの無機酸から誘導される塩が含まれる。
【００３６】
この発明の製薬学的に許容される塩は、慣用の化学的方法によって塩基又は酸モイエティ(basic or acidic moiety)を含む親化合物から合成することができる。一般的に、こうした塩は、遊離の酸又は塩基形態のこうした化合物を、水中若しくは有機溶媒中、又はこの二つの混合物中［通例、ジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水媒体が使用される］で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって製造することができる。
【００３７】
本発明の化合物は、例えば、ＷＯ−２００６／０６７４０１中に開示されている化合物と比較して予測できない特性を示す。例えば、本発明の化合物は、増大した有効性及び／又はｈＥＲＧに対する増大した許容範囲を有しうる。
【００３８】
式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容される塩は次のように：
【００３９】
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、ＰＧは、保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである］
の化合物を、
式（ＩＩＩ）：
【化３】
のイソシアナートと、
又は、
式（ＩＶ）：
【化４】
［式中、Ｐは上記に定義されている］
のカルバマートと反応させ、引き続いてこの保護基を除去することによって、
又は
【００４０】
（ｂ）式（Ｖ）：
【化５】
［式中、ＰＧは保護基である］
の化合物を、
式（ＶＩ）：
【化６】
［式中、Ｐは上記に定義されている］
の化合物とアミドカップリングし、引き続いてこの保護基を除去することによって、
そして、必要ならば、その製薬学的に許容される塩に変換することによって
製造することができる。
【００４１】
この保護基が、ベンジルオキシカルボニル又はベンジルである場合は、その除去は水素添加（例えば、パラジウム・炭素触媒の存在下での水素）によって行なうことができる。この保護基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合は、その除去は酸（例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸など）を用いる処理によって行なうことができる。
【００４２】
適当な保護基及びこうした基を加え、そして除去するプロセスの詳細は、Greene及びWutsによる“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition (1999）中に見出されうる。
【００４３】
式Ｉの化合物は、次のように製造することができる：
【化７】
【００４４】
塩基又はその製薬学的に許容される塩としての式（Ｉ）の化合物は、下記の処置に使用することができる；
【００４５】
１．呼吸器官：下記を含む気道の閉塞性疾患：喘息［間欠性であり、また持続性であり、そして全ての重症度の、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性（アスピリン及びＮＳＡＩＤ誘発性を含む）及び粉塵誘発性喘息、並びに他の原因の気道過敏症を含む］；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；気管支炎［感染性及び好酸球性気管支炎を含む］；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症［原因不明線維性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療及び慢性感染症（結核並びにアスペルギルス症及び他の真菌感染を含む）の合併した線維症を含む］；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性及び血栓性障害、及び肺高血圧症；鎮咳活性［気道の炎症性及び分泌性病態に関連する慢性咳、並びに医原性咳の処置を含む］；急性及び慢性鼻炎［薬物性鼻炎、及び血管運動神経性鼻炎を含む］；通年性及び季節性アレルギー性鼻炎［神経性鼻炎（枯草熱）を含む］；鼻ポリープ症；急性ウイルス感染［一般的な風邪、及び呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）及びアデノウイルスによる感染症を含む］；
【００４６】
２．骨及び関節：原発性及び、例えば、先天的股関節異形成症に二次的な、骨関節炎／変形性関節症に関連する又はこれらを含む関節炎（arthritides）；頚部及び腰部脊椎炎、及び背下部及び頸部疼痛；関節リウマチ及びスチル病；血清反応陰性脊椎関節症［強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎及び未分化型脊椎関節症（spondarthropathy）を含む］；敗血性関節炎及び他の感染関連関節症及び結核［ポット病及びポンセット症候群（Poncet’s syndrome）を含む］などの骨障害；急性及び慢性結晶誘発滑膜炎［尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、及びカルシウムアパタイト関連腱、嚢状及び滑膜炎症を含む］；ベーチェット病；原発性及び二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症及び限局型強皮症（limited scleroderma）；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、及び未分化型結合組織疾患；炎症性ミオパチー［皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む］；リウマチ性多発筋痛症；若年性関節炎［どのような関節分布であれ特発性炎症性関節症及び関連する症候群、及びリウマチ熱及びその全身性合併症を含む］；脈管炎［巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎並びにウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、及びパラプロテインに関連する脈管炎を含む］；背下部疼痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、及び家族性アイルランド熱、菊池病（Kikuchi disease）；薬剤誘発関節痛、腱炎（tendonititides）、及びミオパチー；
【００４７】
３．傷害［例えばスポーツ傷害］又は疾患のための筋骨格障害の疼痛及び結合組織リモデリング；関節炎（例えば、関節リウマチ、骨関節炎、痛風又は結晶関節症）、他の関節疾患（例えば、椎間板変性又は側頭下顎関節変性）、骨リモデリング疾患（例えば、骨粗鬆症、ページェット病又は骨壊死）、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症又は歯周疾患（例えば歯周炎）；
【００４８】
４．皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎又は他の湿疹性皮膚炎、及び遅延型過敏症反応；植物及び光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性及び非感染性両方の蜂巣炎；脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌及び他の形成異常病巣；固定された薬疹を含む薬剤誘発障害；
【００４９】
５．眼：眼瞼炎；結膜炎［通年性及び春季アレルギー性結膜炎を含む］；虹彩炎；前部及び後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫；網膜に影響する変性又は炎症性障害；眼炎［交感神経性眼炎を含む］；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、及び細菌を含む感染；
【００５０】
６．胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、肛門そう痒症を含む大腸炎；セリアック病、過敏性腸症候群、及び消化管の遠隔部位で誘発される食物関連アレルギー（例えば偏頭痛、鼻炎又は湿疹）；
【００５１】
７．腹部：肝炎［自己免疫性、アルコール性及びウイルス性を含む］；肝臓の線維症及び硬変；胆嚢炎；急性及び慢性双方の膵炎；
【００５２】
８．尿生殖器：腎炎［間質性及び糸球体腎炎を含む］；ネフローゼ症候群；膀胱炎［急性及び慢性（間質性）膀胱炎及びハンナー潰瘍を含む］；急性及び慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣上体炎及び卵管炎；外陰膣炎；ペイロニー病；勃起不全（男性及び女性双方）；
【００５３】
９．同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚又は角膜移植後の又は輸血後の急性及び慢性拒絶反応；又は慢性移植片対宿主病；
【００５４】
１０．ＣＮＳ：アルツハイマー病並びにＣＪＤ及びｎｖＣＪＤを含む他の認知症にいたる障害；アミロイド症；多発性硬化症及び他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症及び脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓疼痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面疼痛、関節及び骨疼痛、癌及び腫瘍侵襲に起因する疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、及びＨＩＶ関連ニューロパチーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性及び慢性疼痛（中枢起源、又は末梢性起源にかかわらず、急性、間欠性又は持続性の）；神経サルコイドーシス；悪性、感染性又は自己免疫性過程の中枢及び末梢神経系合併症；
【００５５】
１１．橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病（diabetes mellitus）、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群を含む他の自己免疫性及びアレルギー性障害；
【００５６】
１２．炎症性又は免疫学的要素を有する他の障害；ＨＩＶ感染及び後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ハンセン病、セザリー症候群、及び新生物随伴症候群を含む；
【００５７】
１３．心血管：冠動脈及び末梢循環に影響を及ぼすアテローム性動脈硬化症；心膜炎、心筋サルコイドを含む、心筋炎、炎症性及び自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性（例えば梅毒性）を含む心内膜炎、弁膜炎、及び大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症及び静脈瘤の合併症を含む、静脈炎及び血栓症を含む、近位及び末梢静脈の障害；
【００５８】
１４．腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸及び結腸、胃、皮膚及び脳腫瘍並びに骨髄（白血病を含む）及びホジキン及び非ホジキンリンパ腫などのリンパ球増殖系に影響する悪性腫瘍を含む、一般的な癌の処置；転移疾患及び腫瘍再発、及び新生物随伴症候群の予防及び処置を含む；及び
【００５９】
１５．胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、消化管の遠隔部位で誘発される食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎及び湿疹。
【００６０】
本発明は更に、炎症性疾患などのＣ−Ｃ−ケモカイン仲介疾患の処置に使用するための上記で定義されている式（Ｉ）の化合物を提供する。こうして使用される場合には、本化合物は製薬学的に許容される担体を更に含む医薬組成物に適切に製剤化され、こうした形態は本発明の更なる局面である。本化合物は、ＣＣＲ２ｂ仲介炎症性疾患及び／又は神経障害性疼痛の処置に使用するのに好都合である。
【００６１】
この発明の化合物は、上記に列挙されているもののようなＣ−Ｃケモカイン仲介疾患病態又は障害に関連する神経障害疼痛、の処置に使用することができる。特に、本発明の化合物は、ＣＣＲ２ｂケモカイン仲介疾患、病態又は障害に関連する神経障害性疼痛の処置に使用することができる。この発明の化合物はまた、急性疼痛、慢性疼痛、背部疼痛、癌疼痛、及び内臓疼痛の処置に使用することもできる。
【００６２】
好都合な例には、関節リウマチ、骨関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬及び炎症性腸疾患などの炎症性疾患に関連する神経障害性疼痛が含まれる。
【００６３】
特に、本発明の化合物は、関節炎、そして特に骨関節炎に関連する神経障害性疼痛を処置するのに使用することができる。
【００６４】
更に、本発明はＣ−Ｃケモカイン仲介疾患を処置し、そして特にＣＣＲ２ｂ仲介炎症性疾患を処置する薬剤の製造において、上記に定義されている式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００６５】
本発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、又は本発明の化合物を含んでなる医薬組成物又は製剤を、列挙されている一つ又はそれより多い病態の処置のために、別の治療剤又は薬剤と同時に、又は連続的に、又は組み合わせ製剤として投与する、組み合わせ治療に関する。
【００６６】
特に、関節リウマチ、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、神経障害性疼痛及び炎症性腸疾患など（しかしこれらに限定されない）の炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物は下記に列挙する薬剤と組み合わせることができる。
【００６７】
非ステロイド性抗炎症剤（以後ＮＳＡＩＤｓ）〈非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤（局所的に、あるいは全身的に適用されるかにはかかわりない）［例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸（例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン）、フェナメート（例えば、メフェナム酸）、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン（例えば、フェニルブタゾン）、サリチラート（例えば、アスピリン）］；選択的ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ（lumarocoxib）、パレコキシブ及びエトリコキシブ）；シクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー類（ＣＩＮＯＤｓ）；グルココルチコステロイド（局所、経口、筋肉内、静脈内又は関節内ルートによる投与にはかかわりない）；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィン又は他の非経口又は経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；ヒアルロン酸誘導体などの関節内治療；及びグルコサミンなどの栄養サプリメントを含む〉。
【００６８】
この発明は加えて更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、サイトカイン又はサイトカイン機能のアゴニスト若しくはアンタゴニスト（ＳＯＣＳ系のモジュレーターなどのサイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤を含む）との組み合わせに関し、後者には次のようなものが含まれる：アルファ−、ベータ−、及びガンマ−インターフェロン；インシュリン様増殖因子タイプＩ（ＩＧＦ−１）；ＩＬ １〜１７を含むインターロイキン（ＩＬ）、及びアナキンラなどのインターロイキンアンタゴニスト又は阻害剤；腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）阻害剤、例えば、抗ＴＮＦモノクローナル抗体（例えば、インフリキシマブ；アダリムマブ、及びＣＤＰ−８７０）及び免疫グロブリン分子（例えば、エタネルセプト）を含むＴＮＦ受容体アンタゴニスト及びペントキシフィリンなどの低分子量薬剤。
【００６９】
加えて本発明は、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、Ｂ−リンパ球を標的とするモノクローナル抗体［例えば、ＣＤ２０（リツキシマブ）、ＭＲＡ−ａＩＬｌ６Ｒ及びＴリンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘ Ｉｌ−１５］との組み合わせに関する。
【００７０】
この発明は加えて更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０及びＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリーとして）；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーとして）及びＣ−Ｘ3−ＣファミリーとしてのＣＸ3ＣＲ１のアンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００７１】
この発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、ドキシサイクリンなどの薬剤を含む、マトリックスメタロプロテアーゼ類（ＭＭＰｓ）、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、及びゼラチナーゼ、並びにアグリカナーゼ；殊にコラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメライシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−１０）、及びストロメライシン−３（ＭＭＰ−１１）及びＭＭＰ−９及びＭＭＰ−１２の阻害剤との組み合わせに関する。
【００７２】
本発明はその上更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、例えば；ジロートン（zileuton）；ＡＢＴ−７６１；フェンロートン（fenleuton）；テポキサリン；Abbott−７９１７５；Abbott−８５７６１；Ｎ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；Zeneca ＺＤ−２１３８などのメトキシテトラヒドロピラン；化合物 ＳＢ−２１０６６１；Ｌ−７３９，０１０などのピリジニル−置換 ２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６，５３０などの２−シアノキノリン化合物；又はＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、及びＢＡＹ × １００５などのインドール又はキノリン化合物との組み合わせに関する。
【００７３】
この発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、ロイコトリエン（ＬＴ）Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、及びＬＴＥ４に対する受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。後者は、次のものから成る群より選択される：Ｌ−６５１，３９２などのフェノチアジン−３−オン類（phenothiazin-3-1s）；ＣＧＳ−２５０１９ｃなどのアミジノ化合物；オンタゾラストなどのベンズオキサールアミン；ＢＩＩＬ ２８４／２６０などのベンゼンカルボキシミドアミド；及びザフィルルカスト、アブルカスト（ablukast）、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト（verlukast）（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ ４５７１５Ａ）、及びＢＡＹ × ７１９５などの化合物。
【００７４】
この発明はその上更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、テオフィリン及びアミノフィリンを含むメチルキサンタニンなどのホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、又はＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤との組み合わせに関する。
【００７５】
この発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、サイクリジン、又はミゾラスチンなどのヒスタミン１型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。これは、経口、局所的又は非経口的に適用される。
【００７６】
この発明はその上更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール）又は胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００７７】
この発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００７８】
この発明はその上更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン・塩酸塩、オキシメタゾリン・塩酸塩、テトラヒドロゾリン・塩酸塩、キシロメタゾリン・塩酸塩、トラマゾリン・塩酸塩又はエチルノルエピネフリン・塩酸塩などのα−１／α−２ アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激剤との組み合わせに関する。
【００７９】
この発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、アトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピン又はテレンゼピンなどのムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３）アンタゴニストを含む抗コリン剤との組み合わせに関する。
【００８０】
この発明はその上更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、イソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール・メシル酸塩、又はピルブテロール、又はそれらのキラルエナンチオマーなどのβ−アドレナリン受容体アゴニスト（β受容体サブタイプ１−４を含む）との組み合わせに関する。
【００８１】
この発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、クロモグリク酸ナトリウム又はネドクロミルナトリウムなどのクロモンとの組み合わせに関する。
【００８２】
この発明はその上更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオナート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオナート、シクレソニド又はモメタゾンフロアート(furoate)などのグルココルチコイドとの組み合わせに関する。
【００８３】
この発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、ＰＰＡＲ（例えば、ロシグリタゾン）などの核ホルモン受容体をモジュレートする薬剤との組み合わせに関する。
【００８４】
この発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、ガバペンチン、リドデルム、プレガバリン(pregablin)及びその同等物及び製薬学的に活性な異性体（複数可）及び代謝物（複数可）との組み合わせに関する。
【００８５】
この発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール及びその同等物及び製薬学的に活性な異性体（複数可）及び代謝物（複数可）との組み合わせに関する。
【００８６】
この発明はその上更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を、免疫グロブリン（Ｉｇ）又はＩｇ製剤又はＩｇ機能をモジュレートするアンタゴニスト若しくは抗体、例えば、抗ＩｇＥ（例えば、オマリズマブ）と一緒に組み合わせることに関する。
【００８７】
この発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、別の全身的又は局所的に適用される抗炎症剤、例えば、サリドマイド又はその誘導体、レチノイド、ジスラノール又はカルシポトリオールとの組み合わせに関する。
【００８８】
この発明はその上更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、アミノサリチラート及びスルファピリジン、例えば、スルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、及びオルサラジン；並びにチオプリン、及びコルチコステロイド（例えば、ブデソニド）などの免疫調節剤との組み合わせとの組み合わせに関する。
【００８９】
この発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシドなどの抗細菌剤；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル（zanamavir）及びオセルタミビル（oseltamavir）を含む抗ウイルス剤；インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、及びサキナビルなどのプロテアーゼ阻害剤；ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン又はジドブジンなどのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；又はネビラピン又はエファビレンツなどの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤と一緒に組み合わせることに関する。
【００９０】
この発明はその上更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、カルシウムチャネルブロッカー、β−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニストなどの心血管剤；スタチン又はフィブラートなどの脂質低下剤；ペントキシフィリンなどの血球形態学(blood cell morphology)のモジュレーター；血小板凝集阻害剤などの血栓溶解剤、又は抗凝血剤との組み合わせに関する。
【００９１】
この発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、ＣＮＳ剤との組み合わせに関する。後者には、例えば、次のようなものがある：抗うつ剤（例えば、セルトラリン）、抗パーキンソン剤［例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、セレギリン（selegine）及びラサギリン(rasagiline)などのＭＡＯＢ阻害剤、タスマールなどのｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト又は神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤］、又は抗アルツハイマー剤、例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン又はメトリホナート。
【００９２】
この発明はその上更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、急性又は慢性疼痛の治療剤、例えば中枢性又は末梢性に作用する鎮痛剤（例えばオピオイド又はその誘導体）、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、フェニトイン、ナトリウムバルプロアート(sodium valproate)、アミトリプチリン又は他の抗うつ剤、パラセタモール、ＣＢＩアゴニスト、ムスカリンアゴニスト、ＴＲＰＶ−１アンタゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、又は非ステロイド性抗炎症剤との組み合わせに関する。
【００９３】
この発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を、非経口的又は局所的に投与する（吸入を含む）局所麻酔剤、例えばリグノカイン又はその誘導体と一緒に組み合わせることに関する。
【００９４】
この発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩はまた、ラロキシフェンなどのホルモン剤、又はアレンドロネートなどのビホスホナート(biphosphonate)、を含む抗骨粗鬆症剤と組み合わせて使用することができる。
【００９５】
この発明はその上更に、この発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を、下記の薬剤と一緒に組み合わせることに関する：
（ｉ）トリプターゼ阻害剤；
（ｉｉ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；
（ｉｉｉ）インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤；
（ｉｖ）ＩＭＰＤＨ阻害剤；
（ｖ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；
（ｖｉ）カテプシン；
（ｖｉｉ）キナーゼ阻害剤［例えば、チロシンキナーゼ（例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３又はＭＡＰ、例えばゲフィチニブ又はイマチニブ・メシル酸塩）、セリン／トレオニンキナーゼ（例えばＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、Ｂ又はＣ、又はＩＫＫの阻害剤）、又は細胞周期制御に関与するキナーゼ（例えば、サイクリン依存性キナーゼ）の阻害剤］；
（ｖｉｉｉ）グルコース−６−ホスファート脱水素酵素阻害剤；
（ｉｘ）キニン−Ｂ．ｓｕｂ１．−又はＢ．ｓｕｂ２．−受容体アンタゴニスト；
（ｘ）抗痛風剤、例えば、コルヒチン；
（ｘｉ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；
（ｘｉｉ）尿酸排泄薬、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン又はベンズブロマロン；
（ｘｉｉｉ）成長ホルモン分泌促進物質；
（ｘｉｖ）トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦβ）；
（ｘｖ）血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；
（ｘｖｉ）線維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）；
（ｘｖｉｉ）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；
（ｘｖｉｉｉ）カプサイシンクリーム；
（ｘｉｘ）タキキニンＮＫ．ｓｕｂ１．又はＮＫ．ｓｕｂ３．受容体アンタゴニスト、例えば、ＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２（タルネタント）又はＤ−４４１８；
（ｘｘ）エラスターゼ阻害剤、例えば、ＵＴ７７又はＺＤ−０８９２；
（ｘｘｉ）ＴＮＦ−α変換酵素阻害剤（ＴＡＣＥ）；
（ｘｘｉｉ）誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤；
（ｘｘｉｉｉ）ＴＨ２細胞上に発現する化学誘引物質受容体相同分子（例えば、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト）；
（ｘｘｉｖ）Ｐ３８の阻害剤；
（ｘｘｖ）Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の機能を調節する薬剤：
（ｘｘｖｉ）プリン作動性受容体活性を調節する薬剤、例えば、Ｐ２Ｘ７又はＰ２Ｘ３；又は
（ｘｘｖｉｉ）転写因子活性化の阻害剤、例えば、ＮＦｋＢ、ＡＰＩ、又はＳＴＡＴＳ。
【００９６】
この発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩はまた、癌の処置のための既存の治療剤と組み合わせて使用でき、例えば適切な薬剤としては下記のものが含まれる：
【００９７】
（ｉ）内科的腫瘍学で使用される抗増殖剤／抗新生物剤又はそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン又はニトロソウレア）；代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシル又はテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビン又はパクリタキセルなどの葉酸代謝拮抗薬）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン又はミトラマイシンなどのアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン又はビノレルビン、又はタキソイド、例えば、タキソール又はタキソテール）；又はトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン又はカンプトテシン）；
【００９８】
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン又はヨードキシフェン(iodoxyfene)）、エストロゲン受容体下方制御剤（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド又はシプロテロンアセタート）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン又はブセレリン）、プロゲストゲン剤（例えば、メゲストロールアセタート）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール又はエキセメスタン）又は５α−還元酵素阻害剤（例えば、フィナステリド）；
【００９９】
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤阻害剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、又はウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤）；
【０１００】
（ｉｖ）増殖因子機能阻害剤、例えば：増殖因子抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、又は抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシル転移酵素阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤又はセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、上皮増殖因子ファミリー阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）又は６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３））、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、又は肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤；
【０１０１】
（ｖ）抗血管形成剤、例えば、血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体、ベバシズマブ、ＷＯ ９７／２２５９６、ＷＯ ９７／３００３５、ＷＯ ９７／３２８５６又はＷＯ ９８／１３３５４中に開示されている化合物）、又は別のメカニズムによって作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤又はアンギオスタチン）；
【０１０２】
（ｖｉ）血管損傷剤、例えば、コンブレタスタチンＡ４、又はＷＯ ９９／０２１６６、ＷＯ ００／４０５２９、ＷＯ ００／４１６６９、ＷＯ ０１／９２２２４、ＷＯ ０２／０４４３４又はＷＯ ０２／０８２１３中に開示されている化合物；
【０１０３】
（ｖｉｉ）アンチセンス治療に使用される薬剤、例えば、上記に列挙されている標的の一つを対象とするもの、例えば、ＩＳＩＳ ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
【０１０４】
（ｖｉｉｉ）遺伝子治療アプローチに使用される薬剤、例えば、異常遺伝子（例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２）を置換するアプローチ、ＧＤＥＰＴ［遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法(gene-directed enzyme pro-drug therapy)］アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌ニトロレダクターゼを使用するもの、及び化学療法又は放射線療法に対する患者耐容性を増大させるアプローチ、例えば、多剤耐性遺伝子治療；又は
【０１０５】
（ｉｘ）免疫療法アプローチ、例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を亢進させる生体外及び生体内アプローチなどに使用される薬剤：例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでの遺伝子移入(transfection)；Ｔ細胞アネルギーを低減させるためのアプローチ；遺伝子移入した免疫細胞、例えば、サイトカイン遺伝子移入樹状細胞を用いるアプローチ、サイトカイン遺伝子移入腫瘍細胞系を使用するアプローチ；並びに抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチなどに使用される薬剤。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物には、キラル中心を有するものがいくつかありうる。本発明がこうした光学異性体及びジアステレオ異性体のすべて、並びにこのような任意の形態の式（Ｉ）の化合物、及び式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を包含することは理解すべきである。
【０１０７】
本発明は更に、式（ＩＡ）の化合物のすべての互変異性形態に関し、及びこれらを含む医薬組成物に関する。
【０１０８】
また、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、溶媒和又は非溶媒和の形、例えば、水和した形などで存在できることも理解されるべきである。本発明が全てのこのような溶媒和の形及びこれらを含む医薬組成物を包含することは理解されるべきである。
【０１０９】
本発明の組成物は、経口使用（例えば錠剤、ロゼンジ、ハード又はソフトカプセル、水性又は油性懸濁液、エマルション、分散性粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所使用（例えばクリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性溶液又は懸濁液として）、吸入による投与用（例えば微粉末又は液体エアロゾルとして）、吹送（insufflation）による投与用（例えば微粉末として）又は非経口投与用（例えば静脈内、皮下、筋間(intermuscular)若しくは筋肉内又は皮内投与のための滅菌水性又は油性溶液又は直腸投与のための坐薬として）に適切な形であり得る。
【０１１０】
本発明の組成物は、当分野では周知の慣用の医薬賦形剤を用いて通常の手順によって得ることができる。すなわち、経口使用が意図される組成物は、例えば、一つまたはそれより多い着色剤、甘味剤、香味剤及び／又は防腐剤を含むことができる。
【０１１１】
錠剤製剤のための適切な製薬学的に許容される賦形剤は、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤、コーン・スターチ又はアルギン酸（algenic acid）などの造粒及び崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑沢剤；エチル又はプロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの防腐剤、及びアスコルビン酸などの抗酸化剤を含む。錠剤製剤はコーティングされていなくてもよく、又は崩壊及びその後活性成分を胃腸管内に吸収させることを改変し、又はその安定性及び／又は外見を改善するために、コーティングされていてもよく、いずれの場合も当技術分野で周知の慣用のコーティング剤及び手順を用いる。
【０１１２】
経口使用のための組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルの形であってもよく、又は活性成分が水又は油、例えばピーナツ油、液体パラフィン、又はオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとしてでもよい。
【０１１３】
水性懸濁液は、一般に、微粉砕された形の活性成分を、一つ又はそれより多い、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムアルギナート、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム；分散剤又は湿潤剤、例えば、レシチン又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアラート）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール由来の部分的エステルの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分的エステルの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートと共に含む。水性懸濁液はまた、一つ又はそれより多い防腐剤（例えばエチル又はプロピル ｐ−ヒドロキシベンゾアート、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、着色剤、香味剤、及び／又は甘味剤（例えば、スクロース、サッカリン又はアスパルテーム）も含むことができる。
【０１１４】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油）中、又は鉱油（例えば液体パラフィン）中に懸濁させることによって製剤化することができる。油性懸濁液はまた、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールも含むことができる。上記に述べられているような甘味剤、及び香味剤を添加することにより味のよい経口製剤を提供することができる。こうした組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【０１１５】
水を添加することにより水性懸濁液の製造に適切な分散性粉末及び顆粒には、通例、活性成分が、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び一つ又はそれより多い防腐剤と共に含まれる。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、上記に既に言及されているものによって例示されている。更なる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤が存在してもよい。
【０１１６】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形であり得る。油相は植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱油、例えば液体パラフィン又はこれらの任意の混合物などであり得る。適切な乳化剤は、例えば、天然に存在するガム、例えばアカシアガム又はトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、例えばダイズ、レシチン、及び脂肪酸並びにヘキシトール無水物由来のエステル若しくは部分エステル（例えばソルビタンモノオレアート）及び該部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってもよい。エマルションはまた、甘味剤、香味剤及び防腐剤を含んでいてもよい。
【０１１７】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースと製剤化でき、また粘滑剤(demulcent)、保存剤、香味剤及び／又は着色剤も含んでいてもよい。
【０１１８】
医薬組成物はまた、滅菌注射可能な水性又は油性懸濁液の形であってもよく、これは、上記の一つ又はそれより多い適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いる公知の手順に従い製剤化することができる。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。
【０１１９】
坐薬製剤は、活性成分を、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故、直腸で溶融して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混和することにより製剤化できる。適切な賦形剤には、例えば、カカオ脂及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１２０】
局所製剤、例えばクリーム、軟膏、ゲル及び水性又は油性溶液若しくは懸濁液は、通例、活性成分を、慣用の局所的に許容されるビヒクル又は希釈剤と、当分野で周知の慣用的な手順を用いて製剤化することによって得ることができる。
【０１２１】
吹送による投与のための組成物は、例えば、平均直径が３０μ又はそれ未満の粒子を含む微粉末の形であり得、粉末それ自体が活性成分を、単独か、又は一つ又はそれより多い生理学的に許容される担体（例えば、ラクトース）で希釈した状態のいずれかを含む。次いで吹送用の粉末を、公知の薬剤ナトリウムクロモグリケートの吹送の場合に使用するようなターボ吸入装置で使用するための、例えば、１〜５０ｍｇの活性成分を含むカプセル中に保持することが好都合である。
【０１２２】
吸入による投与のための組成物は、微粉砕された固体又は液滴を含むエアロゾルとして活性成分を分配するようにアレンジされた慣用の加圧エアロゾルの形態であることができる。慣用のエアロゾル噴射剤、例えば、揮発性フッ素化炭化水素又は炭化水素が使用でき、そしてエアロゾル装置は、計量した活性成分を分配するためにアレンジするのに好都合である。
【０１２３】
製剤に関する更なる情報のためには、リーダーはChapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990を参照されたい。
【０１２４】
単一投与形態を調製するための、一つ又は複数の賦形剤と組み合わせる活性成分の量は、処置される宿主及び投与の具体的経路によって必然的に変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、通例、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性薬剤を含み、それは組成物の総重量の約５〜約９８％に変化しうる、適切かつ好都合な量の賦形剤と混合される。投与単位形態は、通例、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含むであろう。投与ルート及び投与レジメについての更なる情報のためには、リーダーは、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990を参照されたい。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物の治療的又は予防的目的のための投与量は、病態の性質及び重症度、動物若しくは患者の年齢及び性別並びに投与ルートにより、医学の周知の原則により変化することは当然であるところである。
【０１２６】
治療的又は予防的目的での式（Ｉ）の化合物の使用に際しては、これは、通例、例えば、体重（ｋｇ）あたり０．５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲の一日の投与量が与えられ、必要であれば、分割投与で与えられるように投与されるであろう。一般に非経口経路を用いる場合には、低用量で投与する。すなわち、例えば、静脈内投与の場合には、例えば、体重（ｋｇ）あたり０．５ｍｇ〜３０ｍｇの範囲の投与量を通例、使用する。同様に、吸入による投与の場合には、体重（ｋｇ）あたり例えば、０．５ｍｇ〜２５ｍｇの範囲の投与量を使用する。しかしながら経口投与が、好ましい。
【０１２７】
この発明の化合物は、治療において、殊に様々な疼痛病態［急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背部疼痛、癌疼痛、及び内臓疼痛を含むが、これらに限定されない］の治療の場合に有用である。特別な実施態様では、この化合物は神経障害性疼痛の治療に有用である。更により特別な実施態様では、この化合物は慢性神経障害性疼痛の治療に有用である。
【０１２８】
別の特別の実施態様では、この発明の化合物は、疼痛を処置するのに使用することができる。
【０１２９】
別の実施態様では、この発明の化合物は、神経障害性疼痛を処置するのに使用することができる。
【０１３０】
特に、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を、治療のために、より特別には、疼痛の治療のために、製薬学的に許容される担体と共に含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１３１】
例えば、ヒトなどの温血動物における治療のための使用に際して、この発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、経皮、脳室内を含む任意のルートによって、そして関節への注入によって、慣用の医薬組成物の形で投与することができる。
【０１３２】
薬剤の製造のための上記に定義されている式（Ｉ）の任意の化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【０１３３】
疼痛を治療する薬剤の製造のための式（Ｉ）の任意の化合物の使用もまた、本発明の範囲内にある。
【０１３４】
加えて、様々な疼痛病態［急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背部疼痛、癌疼痛、及び内臓疼痛を含むが、これらに限定されない］を治療する薬剤の製造のための式（Ｉ）による任意の化合物の使用が提供される。
【０１３５】
更なる本発明の局面は、上記に論じた任意の病態に罹患している対象の治療法であって、有効な量の上記の式（Ｉ）による化合物をこうした治療を必要としている患者に投与する方法を提供する。
【０１３６】
更なる局面では、本発明は、上記に述べられている式（Ｉ）の化合物、または上記に述べられている医薬組成物を投与することによって炎症性疾患を処置する方法を提供する。
【０１３７】
２Ｒ立体化学（ピペラジン環上）を有する本発明の化合物は、この発明の特別な局面である。
【発明を実施するための形態】
【０１３８】
〔実施例〕
本発明は、ここに次の非制限的実施例によって説明され、別途記載されていない限り、（ｉ）温度は、摂氏（℃）で与えられる；操作は、室温又は周辺温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度で行われた。
（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥した；溶媒の蒸発は、減圧（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下、最高６０℃までの浴温度でロータリーエバポレーターを用いて行われた。
（ｉｉｉ）別途記載しない限り、クロマトグラフィーとはシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーを意味し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートを用いて行われた。
（ｉｖ）通例、反応の過程はＴＬＣによって進められ、そして反応時間は単に例証のために与えられている。
（ｖ）収率は、示されている場合、単に例証のためのものであり、入念な工程展開によって必ずしも得られうるものではない；製造はより多い原料が必要である場合に繰り返し行った。
（ｖｉ）示されている場合は、1Ｈ ＮＭＲデータを引用し、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示す主要な示性プロトンのδ値の形であり、別途記載していない限り、４００ＭＨｚで過重水素化(perdeuterio)ＤＭＳＯ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）を溶媒として用いて測定した；結合定数（Ｊ）は、Ｈｚで示されている。
（ｖｉｉ）化学記号はそれらの通例の意味を有する；ＳＩ単位及び記号が使用される；
（ｖｉｉｉ）溶媒比は、容量パーセンテージで示される。
（ｉｘ）質量スペクトル（ＭＳ）は、直接曝露プローブ(direct exposure probe)を用いる化学イオン化（ＡＰＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで行った；記載されているイオン化は、電子スプレー（ＥＳ）によって行われ；そしてｍ／ｚ値が示され、通例、単に親マスを示すイオンのみが報告され、別途記載しない限り、引用されている質量イオン(mass ion)は、正の質量イオン、すなわち、（Ｍ＋Ｈ）+である。
（ｘ）ＬＣＭＳキャラクタリゼーションは、ギルソン２３３ＸＬサンプラー（Gilson 233
XL sampler）及びWaters Micromass ZQ mass spectrometer付一対のギルソン３０６ポンプ（Gilson 306 pumps）を用いて行われた。ＬＣは、ウォーター・シンメトリー（water symmetry）２×５０カラム Ｃ１８（粒径５ミクロン）で構成した。溶離剤は：Ａ、０．１％ギ酸を加えた水、そしてＢ、０．１％ギ酸を加えたアセトニトリルであった。溶離剤グラジエントは、９５％Ａ〜９５％Ｂ（５分）であった。記載のイオン化は、電子スプレー（ＥＳ）によって行われた；ｍ／ｚの値が示される場合、通例、親マスを示すイオンのみが報告され、そして別途記載のない限り、引用されている質量イオンは、正の質量イオン、すなわち、（Ｍ＋Ｈ）+である、そして
（ｘｉ）次の略語が使用される：ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ｅｑ：当量；ｇ：グラム；1Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ｍ：多重線；Ｍ：モルの；ｍＬ：ミリリットル；ｍｇ：ミリグラム；ＭＨｚ：メガヘルツ；ＭｅＯＨ：メタノール；ＲＴ：保持時間（ＨＰＬＣ）；ｓ：一重線；ＳＣＸ：強陽イオン交換；ｔ：三重線；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；及びＴＥＡ：トリエチルアミン。
【０１３９】
実施例１
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ［３（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
【化８】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１７７ｍｇ）の溶液に、１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（９４ｍｇ）を一回で加え、そしてこの結果生じた混合物を１時間撹拌した。次いでこの反応混合物を、２０ｇのシリカボンドエルート（silica bond elut）上に注ぐことによって精製し、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（５０：５０）の混合物で溶離した。この結果生じた生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そして１時間撹拌し、次いで２０ｇのボンドエルートＳＣＸ(SCX bond elut)上に注ぎ、ＭｅＯＨ次いでＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると、表題化合物が得られた（１８４ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (9H, s), 2.1-2.15 (2H, m), 2.9 (2H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.4-3.7 (10H, m), 6.6 (1H, bs), 7.3 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.6 (1H, m), 7.6 (1H, s)。
LCMS M/z(+) 442 (M+H+)。
【０１４０】
実施例２
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化９】
１−クロロ−３−イソシアナトベンゼン（６１μＬ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１７７ｍｇ）の溶液に一回で加えた。この結果生じた混合物を、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を５０ｇのシリカボンドエルート上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（５０：５０）で溶離した。この結果生じた生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で２時間撹拌した。２０ｇのボンドエルートＳＣＸ上に注ぎ、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると、表題化合物が得られた（１５９ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.05 (9H, s), 2.0-2.15 (2H, m), 2.8-2.95 (2H, m), 3.0-3.15 (2H, m), 3.4-3.9 (9H, m), 6.5 (1H, bs), 7.0-7.05 (1H, m), 7.2 (2H, m), 7.5 (1H, m)。
LCMS M/z(+) 408 (M+H+)。
【０１４１】
実施例３
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１０】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゼン（１１１ｍｇ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１４９ｍｇ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を蒸発・乾固し、そして２０ｇのカラムボンドエルート（Silicycle）上で直接精製した（グラジエント ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２０％）で溶離）。この結果生じた生成物をＤＣＭ（６ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、この結果生じた混合物を反応が完結するまで室温で撹拌した。２０ｇのボンドエルートＳＣＸ上に直接注ぎ、ＥｔＯＡｃ、次いでＭｅＯＨで、そしてその後最後にＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると、表題化合物が得られた（１６１ｍｇ）。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (9H, s), 1.94-2.04 (2H, m), 2.67-2.71 (1H, m), 2.80 (1H, d), 3.41 (1H, s), 3.46 (1H, s), 3.50 (1H, s), 3.55 (4H, d), 3.69 (2H, d), 7.27 (1H, d), 7.41 (1H, t), 7.68-7.71 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.85 (1H, s)。
LCMS M/z(+) 474 (M+H+)。
【０１４２】
実施例４
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１１】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−ブロモ−４−イソシアナトベンゼン（１５３ｍｇ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２２７ｍｇ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を蒸発・乾固し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２０％）のグラジエントで溶離する２０ｇのSilicycleカラムで直接精製した。この結果生じた生成物をＤＣＭ（６ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、この結果生じた混合物を反応が完結するまで室温で撹拌した。２０ｇのボンドエルートＳＣＸ上に直接注ぎ、ＥｔＯＡｃ次いでＭｅＯＨで、そしてその後最後にＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると、表題化合物が得られた（６８ｍｇ）。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00-1.02 (9H, m), 2.83 (1H, d), 2.99 (1H, d), 3.38 (1H, s), 3.44-3.48 (2H, m), 3.49-3.52 (2H, m), 3.56-3.60 (3H, m), 3.75 (1H, d), 5.75 (3H, s), 7.41 (1H, q), 7.42-7.45 (2H, m), 7.45-7.47 (1H, m), 8.70 (1H, s)。
LCMS M/z(+) 454 (M+H+)。
【０１４３】
実施例５
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１２】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−フルオロ−４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（９９ｍｇ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１４２ｍｇ）を加え、この結果生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を蒸発・乾固し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２０％）のグラジエントで溶離する２０ｇのSilicycleカラムで直接精製した。この結果生じた生成物をＤＣＭ（６ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を反応が完結するまで室温で撹拌した。２０ｇのボンドエルートＳＣＸ上に直接注ぎ、ＥｔＯＡｃ、次いでＭｅＯＨで、そしてその後最後にＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離し、表題化合物が得られた（２２ｍｇ）。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (9H, s), 1.98 (1H, d), 2.02 (1H, s), 2.67 (1H, d), 2.96 (1H, d), 3.40 (1H, s), 3.46 (2H, s), 3.54 (4H, s), 3.69 (2H, d), 5.75 (2H, s), 7.41 (1H, d), 7.77-7.80 (1H, m), 7.92-7.94 (1H, m), 8.91 (1H, s)。
LCMS M/z(+) 460 (M+H+)。
【０１４４】
実施例６
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１３】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２２７ｍｇ）の溶液に、４−イソシアナト−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１２０μｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（５０〜１００％）のグラジエントで溶離するシリカクロマトグラフィー（４０ｇのRedisep）によって精製した。この結果生じた生成物をＤＣＭ（６ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を２０ｇのボンドエルートＳＣＸ上に直接注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ、次いでＭｅＯＨ、引き続いてＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると、粗表題化合物が得られ、これを更にＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜７０％）のグラジエントで溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製すると表題化合物が得られた（１７０ｍｇ）。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (9H, s), 1.97-2.03 (2H, m), 2.36 (3H, d), 2.63-2.70 (1H, m), 2.80 (1H, d), 3.41-3.45 (2H, m), 3.51 (1H, s), 3.53-3.60 (4H, m), 3.69 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.63-7.65 (1H, m), 7.86 (1H, d), 8.83 (1H, s)。
LCMS M/z(+) 456 (M+H+)。
【０１４５】
実施例７
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１４】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５０ｍｇ）の溶液に、２−クロロ−１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン（２５ｍｇ）の溶液を加えた。この混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。ＳＣＸ−２カラムに入れ、ＭｅＯＨで、次いでＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離し、これをＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０〜２５％）のグラジエントで溶離するシリカカラムクロマトグラフィーによって（１２ｇ カラム）再精製すると、表題化合物が得られた（５８ｍｇ）。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 (9H, s), 2.02-2.17 (2H, m), 2.83-2.95 (2H, m), 3.02 (1H, d), 3.06-3.13 (1H, m), 3.36-3.89 (10H, m), 6.36 (1H, s), 7.05 (1H, t), 7.18 (1H, ddd), 7.51 (1H, dd)。
LCMS M/z(+) 423.9 及び425.9 (M+H+ Cl パターン)。
【０１４６】
実施例８
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１５】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２３１ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（２７２μＬ）、引き続いてフェニル Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバマート（１９９ｍｇ）を加えた。この結果生じた混合物を１時間６０℃に加熱した。室温に冷却し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。この結果生じた残留物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（５０：５０）、引き続いてＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ（０〜２０％）のグラジエントで溶離するシリカボンドエルートで精製した。この結果生じた生成物を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で１．５時間撹拌した。ボンドエルートＳＣＸ上に注ぎ、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると表題化合物が得られた（２１０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (9H, s), 1.8 (1H, bs), 2.10-2.25 (2H, m), 2.85-3.35 (4H, m), 3.4-3.9 (9H, m), 7.35 (1H, bs), 7.7 (1H, d), 7.8 (1H, dd), 7.9 (1H, d)。
LCMS M/z(+) 467 (M+H+)。
【０１４７】
実施例９
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１６】
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３５４ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（０．４２ｍｌ）、引き続いてフェニル Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバマート（２６５ｍｇ）を加えた。この結果生じた混合物を１時間６０℃に加熱した。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、そしてこの残留物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（５０〜１００％）のグラジエントで溶離するシリカボンドエルートで精製した。この結果生じた生成物を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で２時間撹拌し、次いでボンドエルートＳＣＸ上に注ぎ、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると表題化合物が得られた（２８６ｍｇ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (9H, s), 2.05-2.15 (2H, m), 2.8-3.15 (4H, m), 3.4-3.8 (8H, m), 6.55 (1H, bs), 7.0 (1H, m), 7.2 (1H, m), 7.4 (1H, m)。
LCMS M/z(+) 426 (M+H+)。
【０１４８】
実施例１０
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１７】
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３５４ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（０．４２ｍｌ）、引き続いてフェニル Ｎ−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］カルバマート（３２９ｍｇ）を加えた。この結果生じた混合物を１時間６０℃に加熱し、室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（５０〜１００％）のグラジエントで溶離するシリカボンドエルートで精製した。この結果生じた生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をボンドエルートＳＣＸ上に注ぎ、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると表題化合物が得られた（４４８ｍｇ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.0 (9H, s), 2.0-2.15 (2H, m), 2.8-2.9 (2H, m), 3.0 (1H, m), 3.1 (1H, m), 3.4-3.85 (9H, m), 5.7 及び 5.85 及び 6.0 (1H, m), 6.45 (1H, bs), 6.9 (1H, m), 7.2-7.25 (2H, m), 7.3 (1H, s)。
LCMS M/z(+) 490 (M+H+)。
【０１４９】
実施例１１
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１８】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１７７ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（２１０μＬ）、引き続いてフェニル Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）カルバマート（１３１ｍｇ）を加えた。この結果生じた混合物を１時間６０℃に加熱し、室温に冷却し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして真空中で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（２０〜１００％）のグラジエントで溶離するシリカボンドエルートで精製した。この結果生じた生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をボンドエルートＳＣＸ上に注ぎ、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると表題化合物が得られた（１３２ｍｇ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.0 (9H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.75-3.15 (4H, m), 3.3-3.8 (9H, m), 6.3 (1H, bs), 7.0-7.1 (1H, m), 7.15-7.25 (2H, m)。
LCMS M/z(+) 422 (M+H+)。
【０１５０】
実施例１２
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（３−フェニルメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１９】
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３５４ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（０．４２ｍｌ）、引き続いてフェニル Ｎ−（３−フェニルメトキシフェニル）カルバマート（１５９．５ｍｇ）を加えた。この結果生じた混合物を１時間６０℃に加熱し、室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（５０〜１００％）のグラジエントで溶離するシリカボンドエルートで精製した。この結果生じた生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をボンドエルートＳＣＸ上に注ぎ、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると表題化合物が得られた（４０ｍｇ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.0 (9H, s), 2.0-2.1 (2H, m), 2.8 (2H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.3-3.8 (10H, m), 4.9 (2H, s), 6.35 (1H, bs), 6.6 (1H, d), 6.75 (1H, d), 7.0-7.10 (2H, m), 7.15-7.3 (5H, m)。
LCMS M/z(+) 480 (M+H+)。
【０１５１】
実施例１３
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
【化２０】
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．７７５ｇ）の溶液に、ＴＥＡ（２．０９５ｍｌ）、引き続いてフェニル Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバマート（７８０ｍｇ）を加えた。この結果生じた混合物を１時間６０℃に加熱した。室温に冷却し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（５０：５０）、引き続いてＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ（０〜２０％）のグラジエントで溶離するシリカボンドエルートで精製した。この結果生じた生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をボンドエルートＳＣＸ上に注ぎ、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると、表題化合物が得られた（１．３ｇ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (9H, s), 2.10-2.30 (2H, m) 2.85-3.20 (4H, m) 3.40-3.95 (9H, m) 6.95 (1H, s) 7.20 (1H, d) 7.30 (1H, d) 7.65 (1H, d)。
LCMS M/z(+) 492 (M+H+)。
【０１５２】
実施例１４
Ｎ−（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
【化２１】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１７７ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（９１μｌ）、引き続いてフェニル Ｎ−（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバマート（６４ｍｇ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を撹拌し、そして２時間６０℃に加熱した。室温に冷却し、そしてエチル ヘキサン／イソヘキサン（５０：５０）で溶離する２０ｇのシリカボンドエルートで精製した。この結果生じた生成物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）で処理し、そしてこの結果生じた混合物を１８時間撹拌した。この反応混合物をボンドエルートＳＣＸ上に注ぎ、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると、表題化合物が得られた（１５１ｍｇ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.0 (9H, m), 2.0-2.1 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.8-2.85 (2H, m), 2.9-2.05 (2H, m), 3.3-3.8 (9H, m)。
LCMS M/z(+) 475(M+H+)。
【０１５３】
実施例１５
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化２２】
Ｎ−（５−クロロ−４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（３９８ｍｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−２−カルボン酸（４１６ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。次いでＨＯＢＴ（２２２ｍｇ）、ＥＤＣＩ（２７７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２５３μｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で１８時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。この残留物をＤＣＭ中に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ及び塩水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして真空中で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（５０：５０）で溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製し、そしてこの結果生じた生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を２時間撹拌した。この反応混合物をボンドエルートＳＣＸ上に注ぎ、そしてＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると、表題化合物が得られた（２８０ｍｇ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (6H, dd), 1.15-1.25 (3H, m), 2.1-2.3 (2H, m),
2.55-2.65 (2H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 2.85-3.0 (2H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.5-3.8 (9H, m), 3.85-3.90 (1H, m)。
LCMS M/z(+) 443 (M+H+)。
【０１５４】
実施例１６
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化２３】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３３０ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（１９５μｌ）、引き続いてフェニル Ｎ−（５−クロロ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバマート（３３０ｍｇ）を加え、そしてこの結果生じた混合物をマイクロウェーブオーブン（Biotage initiator）中、６０℃で１．５時間加熱した。この混合物を濃縮し、そしてこの結果生じた生成物をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解し、これにＴＦＡ（１０ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を、ボンドエルートＳＣＸ上に注ぎ、そしてＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離し、引き続いて逆相クロマトグラフィーで処理すると表題化合物が得られた（２３５ｍｇ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 (9H, s), 2.01-2.18 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.83-3.13 (4H, m), 3.35-3.89 (10H, m)。
LCMS M/z(+) 429 (M+H+)。
【０１５５】
実施例１７
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
【化２４】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３４０ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（２０１μｌ）、引き続いてフェニル Ｎ−［５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバマート（３１０ｍｇ）を加え、そしてこの結果生じた混合物をマイクロウェーブオーブン（バイオタージ・イニシエーター(Biotage initiator）)中、６０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして濃縮した。この残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（５ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解し、そしてＳＣＸカラム上に注いだ。ＭｅＯＨ、引き続いてＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると、粗生成物が得られ、これを更にＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２５％）のグラジエントで溶離するシリカクロマトグラフィーを用いて精製すると、表題化合物が生じた（４１５ｍｇ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 (9H, s), 2.02-2.15 (2H, m), 2.82-2.94 (2H, m), 3.00 (1H, d), 3.06-3.13 (1H, m), 3.37-3.95 (10H, m)。
LCMS M/z(+) 483 (M+H+)。
【０１５６】
中間体
１：フェニルカルバマートの製造
フェニル Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）カルバマート
【化２５】
０℃に冷却したＤＣＭ（３０ｍｌ）中の４−クロロ−３−メチルアニリン（２ｇ）の溶液に、ピリジン（２．２８５ｍｌ）、引き続いてフェニルクロロホルマート（１．８５ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）を加え、そして１０分間撹拌した。有機層を水、ついで塩水で洗浄した。この有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させるとゴム状物が得られた。この固形物をヘキサン中に懸濁し、そしてろ過すると、淡褐色固形物として表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.35 (3H, s), 7.15-7.40 (8H, m)。
LCMS M/z(+) 260 (M-H+)。
【０１５７】
同様な方法で、次のカルバマートを製造した。但し、しかるべきアニリンを使用した：フェニル Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバマート
1H NMR (300 MHz) δ ppm 7.2 (2H, m), 7.3 (1H, m), 7.4 (2H, m), 7.75 (2H, m), 7.95 (1H, d)。
LCMS M/z(+) 305 (M-H+)。
フェニル Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバマート
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 6.85-7.4 (9H, m)。
LCMS M/z(+) 266 (M+H+)。
フェニル Ｎ−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］カルバマート
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ ppm 5.75-6.04 (1H, m), 6.95-7.04 (2H, m), 7.16-7.51 (8H, m)。
LCMS M/z(+) 328 (M-H+)。
フェニル Ｎ−（３−フェニルメトキシフェニル）カルバマート
1H NMR (400MHz) δ ppm 5.05 (2H, s), 6.7 (1H, m), 6.9 (2H, m), 7.15-7.40 (12H, m)。
LCMS M/z(+) 320 (M+H+)。
フェニル Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバマート
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ ppm 7.00 (1H, s), 7.15-7.20 (2H, m), 7.23-7.43 (5H, m), 7.68 (1H, d)。
LCMS M/z(+) 330 (M-H+)。
フェニル Ｎ−（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバマート
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ ppm 2.2 (3H, s) 7.2-7.3 (3H, m) 7.4 (2H, m) 12.3 (1H, bs)。
LCMS M/z(+) 314 (M+H+)。
フェニル Ｎ−［５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバマート
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 7.2 (2H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.4 (2H, m)。
LCMS M/z(+) 322 (M+H+)。
フェニル Ｎ−（５−クロロ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバマート
LCMS M/z(+) 269 (M+H+)。
【０１５８】
２：ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラートの製造（方法Ａ）
【化２６】
【０１５９】
工程１：１−アセチル−４−ベンジルピペラジンの製造
【化２７】
アルゴン下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ベンジルピペラジン（１ｇ）及びトリエチルアミン（１．１９ｍＬ）の溶液を室温で撹拌した。アセチルクロリド（０．４２４ｍＬ）を加え、そしてこの反応混合物を１０分間撹拌した。反応物をろ過し、そして白色固形物をエーテルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた（１．２ｇ）。
LCMS M/z(+) 219.07 (M+H+)。
【０１６０】
工程２：１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジンの製造
【化２８】
アルゴン下、−１０℃でＴＨＦ中の１−アセチル−４−ベンジルピペラジン（１．２ｇ）の溶液を撹拌した。次いで１Ｍ溶液のチタニウム（Ｖ）クロリド（１．２ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。次にエーテル（１１．３ｍＬ）中の３Ｍ溶液のメチルマグネシウムブロミドを滴下し、そして黒色の反応混合物を周囲温度に暖め、そして終夜撹拌した。この反応混合物を３０％水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、次いで水とジクロロメタンの間で分配した。層分離し、この有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして濃縮した。この残留物をイスコ（Isco）TM Companion（４０ｇ カラム：０〜１０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中））で精製すると、表題化合物が得られた（７７０ｍｇ）。
LCMS M/z(+) 233.09 (M+H+)。
【０１６１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートの製造
【化２９】
エタノール（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン（７４０ｍｇ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４８ｇ）及び１０％パラジウム・炭素（２００ｍｇ）の混合物を排気し、そして水素で３回パージし、次いで室温で終夜水素雰囲気下に置いた。この混合物を短いセライト・パッドを通してろ過し、そして減圧下で濃縮した。この残留物をイスコ（Isco）TM Companion（４０ｇ カラム：０〜１０％ ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中））で精製すると、表題化合物が得られた（６６７ｍｇ）。
LCMS M/z(+) 243.09 (M+H+)。
【０１６２】
工程４：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボン酸の製造
【化３０】
アルゴン下、−７８℃で、エーテル（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．４６７ｍＬ）の溶液を撹拌した。シクロヘキサン（２．２ｍＬ）中のｓｅｃ−ブチルリチウムの１．４Ｍ溶液を滴下し、そしてこの混合物を−７８℃で３．５時間撹拌した。次いで−７８℃で１５分間、シリンジをアルゴンでパージすることによって、反応混合物から炭酸ガスが泡立ち、次に０℃に暖めた。反応を水を加えてクエンチし、次いでジクロロメタンで希釈し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過しそして減圧下で濃縮した。この残留物をイスコ（Isco）TM Companion（４０ｇカラム：０〜２０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中））で精製すると、表題化合物が得られた（３７０ｍｇ）。
LCMS M/z(+) 286.99 (M+H+)。
【０１６３】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ベンジルピペラジン−１−カルボニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートの製造
【化３１】
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボン酸（４．６ｇ）、１−ベンジルピペラジン（３．５ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．６ｍｌ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（６．１ｇ）を加えた。２時間後、水を加え、そしてこの混合物を２時間撹拌した。次いでこの混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、そして有機層を塩水で洗浄し（×２）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして減圧下で濃縮した。この残留物を酢酸エチル中のメタノールグラジエント（０〜５％）で溶離するシリカカラムクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）（イスコ（Isco）Companion）によって精製すると、表題化合物が得られた（４．５ｇ）。
LCMS M/z(+) 445 (M+H+)。
（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は、容易に分離することができ−（工程４、方法Ｂ参照）そして、脱ベンジル化すると表題化合物が得られる（工程５、方法Ｂ）。
【０１６４】
３：ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラートの製造（方法Ｂ）
【化３２】
【０１６５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−シアノプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの製造
【化３３】
シアン化カリウム（２５．０ｇ，１．０当量）を、２５℃で水（７１５ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（７１．５ｇ，１．０当量）及びパラ−トルエンスルホン酸・一水和物（２４．７ｇ，１．０当量）の溶液に一気に加えた。次いでアセトン（２８２ｍｌ，１０当量）を加え、そしてこの反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０００ｍｌ）と酢酸エチル（７００ｍｌ）の間で分配した。水層を分離しそして酢酸エチル（２×７００ｍｌ）で抽出し、有機物質を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして溶媒を真空中で除去した。この残留物をＤＣＭ中のメタノール（０〜１０％）のグラジエントで溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が白色固形物として生じた（５２ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.5 (9H, s), 1.55 (6H, s), 2.65 (4H, m), 3.5 (4H,
m)。
【０１６６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル ４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートの製造
【化３４】
メチルマグネシウムブロミド［３Ｍ（ジエチルエーテル中）］（３１７ｍｌ，３．０当量）を、１５℃でＴＨＦ（８００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−シアノプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８０ｇ，１．０当量）の溶液に３０分にわたって滴下した［発熱が見られる（１５℃から２８℃）］。この反応混合物を室温で１８時間撹拌したままにした。この反応を−１０℃に冷却し、そして水（８００ｍｌ）を６０分にわたって滴下した［激しく発熱する（−１０℃から２５℃）］。ジクロロメタン（１６００ｍｌ）を加え、この有機層を分離し、そして水層をジクロロメタン（１６００ｍｌ）で抽出した。有機物質を集め、そして５０％塩水／水（１６００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして溶媒を真空中で除去した。この残留物を酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が黄色固形物として生じた（４８ｇ）。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (9H, s), 1.4 (9H, s), 2.4 (4H, m), 3.3 (4H, m)。
【０１６７】
工程３：（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−２−カルボン酸の製造
【化３５】
ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．４Ｍ（シクロヘキサン中））（３８．３ｍｌ，１．３当量）を２０分にわたって、窒素雰囲気下、−７８℃（アセトン／固体二酸化炭素浴）でジエチルエーテル（３００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１０ｇ，１．０当量）及び（−）−スパルテイン（sparteine）（１２．３ｍｌ，１．３当量）の撹拌溶液に滴下し（内部温度を−７０℃以下に維持しながら）、反応を−７８℃で４時間撹拌したままにし、その後二酸化炭素ガスが１時間反応物［発熱（−７８℃から−６６℃）］から泡だった（ドライアイスを使用）。反応を室温に暖め、そして１８時間撹拌した。次いで水（１０ｍｌ）を滴下し、反応をクエンチした（発熱は見られなかった）。
ジクロロメタン（２００ｍｌ）、引き続いて硫酸ナトリウムを加えて希釈した。次いで反応物を１０分間撹拌し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）でくまなく洗浄しながらろ過した（緩速ろ過）。次いでこの溶媒を真空中で除去すると、粗カルボン酸（２４．５ｇ）が得られ、これは更に精製することなく次の工程で使用した。（粗製物のキラル分析によれば、化合物は約６５％ｅｅを有することが示された）。
【０１６８】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−カルボニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートの製造
【化３６】
ジイソプロピルエチルアミン（１４．７ｍｌ，２．０当量）をＤＭＦ（５９ｍｌ）中の粗（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−２−カルボン酸（工程３）（３７．１ｇ）、Ｎ−ベンジルピペラジン（９ｍｌ，１．２５当量）及びＨＡＴＵ（１５．７ｇ，１．０当量）の溶液に室温で滴下した［ＨＡＴＵの添加で発熱が見られる（２５℃〜３２℃）］。反応物を室温で１８時間撹拌した。水（１６０ｍｌ）を加え（少し発熱）、引き続いてＤＣＭ（１６０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタン（２×１６０ｍｌ）で抽出した。有機物質を集め、５０％ 塩水／水（３２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして溶媒を真空中で除去すると、褐色の油状物３７．５ｇが得られ、これをまず、１０％ メタノール／酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製した。このエナンチオマーをイソヘキサン／ＥｔＯＨ ５０／５０で溶離する、レイニン分取装置（Rainin preparative instrument）（２００ｍｌヘッド（heads））及びカラム（Merck 50mm 20μm Chiralpak AD - No AD00SC-A1003）を用いるキラルクロマトグラフィーによって分離して、９９％ｅｅのサブタイトル化合物が得られた（B.P. McDermott et al, Synlett, 2008, 6, p0875-0879）。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 (9H, s), 1.35 (9H, d, 回転異性体), 2.0 (1H, m), 2.2-2.3 (4H, m), 2.8-3.6 (11H, m), 4.6-4.75 (1H, m), 7.2-7.35 (5H, m)。
【０１６９】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラートの製造
【化３７】
エタノール（１００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−カルボニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１０ｇ）溶液に、１０％ パラジウム・炭素（５０％ウェット，２ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を５バール、３５℃で１８時間水素化した。この反応混合物をろ過しそして、濃縮した。この結果生じたゴム状物をイソヘキサンで滴定（titrated）し、そしてろ過すると、表題化合物が白色固形物として得られた（７．９ｇ）。
【０１７０】
４．Ｎ−（５−クロロ−４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドの製造
【化３８】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（１９８ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（４４４μｌ）、引き続いてフェニル Ｎ−（５−クロロ−４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバマート（２９９ｍｇ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を６０℃で１時間加熱した。この混合物を水で洗浄し、そして有機物質を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０〜５０％）のグラジエントで溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製した。この結果生じた生成物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をＳＣＸカラムに移し、そしてメタノール、引き続いてメタノール中の１０％ ７Ｎ ＮＨ3で溶離すると、表題化合物が生じた（９０ｍｇ）。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ ppm 1.2 (3H, t), 2.6 (2H, q), 2.9 (4H, m), 3.5 (4H, m)。
LCMS M/z(+) 275 (M+H+)。
【０１７１】
同様な方法で、しかるべきカルバマートを用いて所望のピペラジンウレアを製造した。
【０１７２】
疼痛モデル
ＣＣＲ２ｂアンタゴニスト行動実験手順
脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルの神経障害性疼痛の誘発
イソフルラン麻酔下で、腰仙骨神経叢の背面の切開をした。傍脊椎筋（左側）を、棘突起から剥離、Ｌ５とＬ６の脊髄神経を剥離し、そして後根神経節末端及び坐骨神経に入る前で（４−０絹縫合糸）堅く結紮した。切開を閉じ、そして皮膚を組織接着剤で閉じた。ラットは回復し、次いでソフトベッド(soft bedding)を有するケージに入れた。実験はすべて、手術後７日目〜４４日目の間に行なわれた。
【０１７３】
ラット慢性絞扼性損傷（ＣＣＩ）モデルの神経障害性疼痛の誘発
イソフルラン麻酔下で、骨盤の下に０．５ｃｍの小切開をした。大腿二頭筋と殿筋の表面(gluteus superficials)（左側）を剥離した。坐骨神経が露出するので剥離し、そして１ｍｍ間隔で４箇所、結紮糸（４−０ クロミックガット(chromic gut)）をゆるくその周りに取り付けた。次いでこの神経を通常の位置に戻し、そして切開を閉じた。ラットは回復し、次いでソフトベッドを有するケージに入れた。実験はすべて、手術後７日目〜４４日目の間に行なわれた。
【０１７４】
神経障害誘発（ＳＮＬ又はＣＣＩ）熱痛覚過敏の評価
熱痛覚過敏がどの程度あるかを評価するために、ラットを足蹠熱刺激システム（IITC Life Science, Woodland Hills, USA, Model 390, Series 8）のガラス表面（３０℃に維持）のプレキシグラスボックス（Plexiglas boxes）に別々に置き、３０分間慣らした。熱照射ビームの形の熱刺激を、影響される足蹠のプランター上に焦点をあてた。各試験セッションにおいて、ラットをおよそ５分間隔で２回試験した。足蹠引っ込め潜伏時間（ＰＷＬｓ）を２回の値の平均として算出した。アッセイのカットオフは、２０秒にセットされた。すべての実験では、動物は薬物投与の前に試験し、安定な熱痛覚過敏のベースラインを確保した。
【０１７５】
神経障害誘発（ＳＮＬ又はＣＣＩ）機械的熱痛覚過敏の評価
機械的痛覚過敏は、Ugo Basile analgesy-meter (Ugo Basile, Comerio, Italy)を用いて評価された。動物は穏やかに拘束し、そして徐々に圧力の増加をドーム型チップ(dome-shaped tip)（直径１ｍｍ）を介して後足蹠の背面に適用した。足蹠引っ込めを誘発するのに必要な圧力（ＰＷＴ：足引っ込め閾値）が決定された。アッセイのカットオッフは２９５ｇにセットされた。すべての実験では、動物は薬物投与の前に試験し、安定な機械的痛覚過敏のベースラインを確保した。
【０１７６】
薬物処置
検討は通例５群から成る。一つの群は無処置でありベースラインコントロールとして役立つ。他の四つの群は手術を受け、神経損傷を誘発した。一つの群は、ビヒクルコントロールとして役立ち、一方残りの三つの群は、投与量濃度を増加させる薬物で処置した。試験化合物は経口的に投与され、熱及び／又は機械的痛覚過敏の有無を２４０分後に試験した。すべての場合に実験者は処置については知らなかった。
【０１７７】
生物分析(Bioanalysis)
サテライト動物(satellite animal)が血漿及び脳組織回収のために用いられた。動物に薬物を用いて注射したが、試験は行なわなかった。血液及び脳を適切な時点で麻酔なしで断頭術によって回収した。
【０１７８】
データ分析
生データを用いる反復測定２元配置分散分析（Two-way RM ANOVA）を用いて、引き続いてpost-hoc Holm-Sidak t-testを使用して統計的有意性を決定した。統計的有意性のレベルはｐ≦０．０５にセットされた。GraphPad Prism(R) Version 4が非線形回帰解析に用いられた。生データは次の式：
抗痛覚過敏％＝（ＰＷＬ又はＰＷＴ（投与されている）−ＰＷＬ又はＰＷＴ（ビヒクル））／（ＰＷＬ又はＰＷＴ（無処置）−ＰＷＬ又はＰＷＴ（ビヒクル））×１００
を用いて変換した。
【０１７９】
データは平均値±標準誤差(mean±SEM)として表現した。５０％有効投与量及び血漿濃度を、可変傾斜シグモイド方程式モデル(variable slope sigmoidal equation model)を用いて最もフィットする曲線から算出した。
【０１８０】
ｈＭＣＰ−１ ＴＨＰ１ 受容体結合アッセイ
（ｉ）膜フラグメントの調製
ＴＨＰ１細胞を、１０％ ウシ胎児血清、２ｍＭ グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）、１００単位／ｍｌ ペニシリン及び１００μｇ／ｍｌ ストレプトマイシン（Invitrogen）を補充されたＲＰＭＩ（Sigma）中で増殖させた。膜フラグメントを先に述べられている細胞溶解／分画遠心分離(differential centrifugation)法を用いて調製した（Siciliano et al.,
1990, J. Biol. Chem., 265, 19658）。タンパク質濃度をＢＣＡタンパク質アッセイ(Pierce, Rockford, Illinois)により、製造業者の指示に従って推定した。
【０１８１】
ｉｉ）アッセイ
125Ｉ標識ＭＣＰ−１をボルトン・ハンターコンジュゲーション(Bolton and Hunter conjugation)を用いて製造した（Bolton et al., 1973, Biochem. J., 133, 529; Amersham International plc）。
試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、そして更にアッセイバッファー（５０ｍＭＨＥＰＥＳ，１ｍＭ ＣａＣｌ2，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，１ｍＭ ＥＤＴＡ，０．０３％ ＢＳＡ，ｐＨ７．２）中に希釈して、１０μＭまでの最高終濃度で開始する濃度範囲を得た。全インキュベーションは、最終容量１００μｌ及び１％のＤＭＳＯ濃度を有していた。インキュベーションは、２５０ｐＭの125Ｉ標識ＭＣＰ−１（GE Healthcare）、０．５ｍｇシンチレーション・プロキシミティ・アッセイビーズ（GE Healthcare RPNQ001）及び６×１０6細胞／ｍｌ相当量を含む細胞膜を含んでいた。非特異的結合は、試験化合物の代わりに１０μＭの既知のＣＣＲ２ｂアンタゴニストを包含させることにより決定した。全結合は、化合物を含まない１％ＤＭＳＯの存在下で決定した。インキュベーションを密封したオプティプレート(optiplates)中で行い、そして１６時間室温で維持し、その後プレートをパッカードトップカウント(Packard TopCountTM)でカウントした。用量応答曲線を、オリジンソフトウェア(Origin software)を組み込んでいる“イン・ハウス（in-house）”データ分析パッケージを用いて作成し、ＩＣ50値を決定した。阻害％を一濃度の化合物について、下記の式；
１００−（（化合物結合−非特異的結合）／（全結合−非特異的結合）×１００）
を用いることによって算出した。
【０１８２】
実施例で下記に述べられている各化合物が上記のごとく試験され、そしてこれらは２０μＭと比較してより優れたＩＣ50値を有していることが示された。
【０１８３】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、ＭＣＰ−１が既知のリガンドの一つであるＣＣＲ２ｂ受容体拮抗を介して作用する化合物を含み、それ故、こうした受容体が仲介する炎症性疾患及び／又は神経障害性疼痛を処置するのに使用することができる医薬組成物に関する。本発明は更に、この組成物に使用する新規な化合物、その製造方法、その製造に有用な中間体、及び治療剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、並びに炎症性腸疾患、糖尿病、喘息及びアレルギー性疾患などの他の自己免疫性病変を含む様々な疾患及び障害における、免疫及び炎症応答に重要な役割を演じている。ケモカインはまた、神経障害性疼痛、血管形成に関与し、そしてケモカインの調節は癌の処置に有益であり得る。ケモカインは、保存された四つのシステインモチーフにより特徴付けられる、増大しつつある８〜１４ｋＤａのタンパク質のスーパーファミリーに属する分泌性小分子である。このケモカインスーパーファミリーは、特徴的構造モチーフ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ（Ｃ−Ｘ−Ｃ）及びＣｙｓ−Ｃｙｓ（Ｃ−Ｃ）ファミリーを示す二つの主要な群に分類することができる。これらは、ＮＨに近接したペアのシステイン残基の間への一つのアミノ酸の挿入、及び配列類似性に基づいて区別される。
【０００３】
Ｃ−Ｃケモカインは、単球化学誘引物質タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２及びＭＣＰ−３)、ランテス(RANTES)［活性化を調節し、正常Ｔ細胞で発現され、そして分泌される（Regulated on activation, Normal T expressed and Secreted）］、エオタキシン及びマクロファージ炎症性タンパク質１α及び１β(ＭＩＰ−１α及びＭＩＰ−１β)などの単球及びリンパ球の強力な化学誘引物質を含む。
【０００４】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)及び好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ ２)などの好中球のいくつかの強力な化学誘引物質及びアクティベーターを含む。
【０００５】
研究によって、ケモカインの作用は、Ｇ−タンパク質共役受容体サブファミリー［この中には、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５及びＣＸ３ＣＲ１と呼ばれている受容体がある］により仲介されることが証明されている。こうした受容体は、これらの受容体を調節する薬剤が、上記に言及したような障害及び疾患の処置に有用であるので、薬剤開発の好適なターゲットである。
【０００６】
特許文献１には、４−［４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミドを含むＣＣＲ２ｂ受容体のモジュレーターとして有用なピペラジンウレア化合物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ−２００６／０６７４０１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この発明は、塩基としての又はその製薬学的に許容される塩としての式（Ｉ）：
【化１】
〔上記において、
Ｐは、フェニル、又は最高９個までの環原子を有し、そしてＮ、Ｏ、及びＳから、独立して選択される最高３個までのヘテロ原子を含んでいる単環式又は二環式ヘテロアリールであり、上記において、該フェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ＣＦ3、ＳＣ1-4ハロアルキル、ＳＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキルフェニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3チオアルコキシ、ペンタフルオロエチル、ペンタフルオロエトキシ、フェニル、ｐｈｅｎＣ1-4アルキル、ｐｈｅｎＣ1-4アルコキシ、ｐｈｅｎＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロＣ1-4アルキル、ヘテロＣ1-3アルコキシ、及びヘテロＣ1-3アルコキシＣ1-4アルキルから、独立して、選択される最高３個までの置換基によって置換されていることもあり、上記において、置換基ヘテロアリールは、最高６個までの環原子を有し、そしてＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、最高３個までのヘテロ原子を含んでおり、上記において、置換基フェニル又はヘテロアリール環は、場合により、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3チオアルコキシ、ペンタフルオロエチル、ペンタフルオロエトキシ、及びシアノから独立して選択される、最高３個までの置換基によって置換されていることもあり、上記において、アルキル又はアルコキシは、場合により、最高３個までのハロゲンによって置換されていることもあり；Ｒ1は、Ｃ1-4アルキルであり；そしてｍは、０、１又は２であり；但し、式Ｉの化合物は、４−［４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミドではない〕
の化合物に関する。
【０００９】
別の実施態様は、式（Ｉ）において、
Ｐは、フェニル、又は最高９個までの環原子を有し、そしてＮ、Ｏ及びＳから、独立して選択される最高３個までのヘテロ原子を含んでいる単環式ヘテロアリールであり、上記において、該フェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ＣＦ3、ＳＣ1-4ハロアルキル、ＳＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキルフェニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3チオアルコキシ、ペンタフルオロエチル、ペンタフルオロエトキシ、フェニル、ｐｈｅｎＣ1-4アルキル、ｐｈｅｎＣ1-4アルコキシ、ｐｈｅｎＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロＣ1-4アルキル、ヘテロＣ1-3アルコキシ、及びヘテロＣ1-3アルコキシＣ1-4アルキルから独立して選択される最高３個までの置換基によって置換されていることもあり、上記において、置換基ヘテロアリールは、最高６個までの環原子を有し、そしてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される、最高３個までのヘテロ原子を含んでおり、そして置換基フェニル又はヘテロアリール環は、場合により、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3チオアルコキシ、ペンタフルオロエチル、ペンタフルオロエトキシ、及びシアノから独立して選択される最高３個までの置換基によって置換されていることもあり；上記において、アルキル又はアルコキシは、場合により、最高３個までのハロゲンによって置換されていることもあり；Ｒ1は、Ｃ1-4アルキルであり；そしてｍは、０、１又は２である、
塩基としての、又はその製薬学的に許容される塩としての式（Ｉ）による化合物に関する。
【００１０】
更なる実施態様は、式（Ｉ）において、
Ｐは、フェニル、又は最高９個までの環原子を有し、そしてＮ、Ｏ及びＳから、独立して選択される最高３個までのヘテロ原子を含んでいる単環式ヘテロアリールであり、上記において、該フェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ＣＦ3、ＳＣ1-4ハロアルキル、ＳＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキルフェニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3チオアルコキシ、ペンタフルオロエチル、ペンタフルオロエトキシ、フェニル、ｐｈｅｎＣ1-4アルキル、ｐｈｅｎＣ1-4アルコキシ、ｐｈｅｎＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロＣ1-4アルキル、ヘテロＣ1-3アルコキシ、及びヘテロＣ1-3アルコキシＣ1-4アルキルから独立して選択される最高３個までの置換基によって置換されていることもあり；Ｒ1は、Ｃ1-4アルキルであり；そしてｍは、０又は１である、
塩基としての、又はその製薬学的に許容される塩としての式（Ｉ）による化合物に関する。
【００１１】
それに加えて更なる実施態様は、式（Ｉ）において、
Ｐは、場合により、ハロゲン、シアノ、ＣＦ3、ＳＣ1-4ハロアルキル、ＳＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキルフェニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3チオアルコキシ、ペンタフルオロエチル、ペンタフルオロエトキシ、フェニル、ｐｈｅｎＣ1-4アルキル、ｐｈｅｎＣ1-4アルコキシ、及びｐｈｅｎＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキルから独立して選択される最高３個までの置換基によって置換されていることもある、フェニル基である、
塩基としての、又はその製薬学的に許容される塩としての式（Ｉ）による化合物に関する。
【００１２】
その上更なる実施態様は、式（Ｉ）において、
Ｐは、場合により、ハロゲン、シアノ、ＣＦ3、ＳＣ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4アルキルフェニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3チオアルコキシ、及びペンタフルオロエチルから独立して選択される最高３個までの置換基によって置換されていることもある、フェニル基である、
塩基としての、又はその製薬学的に許容される塩としての式（Ｉ）による化合物に関する。
【００１３】
それに加えて、その上更なる実施態様は、式（Ｉ）において、
Ｐが、ハロゲン、シアノ、ＣＦ3、ＳＣ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4アルキルフェニル、及びＣ1-4アルキルから独立して選択される最高３個までの置換基によって置換されている、フェニル基である、
塩基としての、又はその製薬学的に許容される塩としての式（Ｉ）による化合物に関する。
【００１４】
別の実施態様によれば、Ｐはフェニルである。
【００１５】
更に別の実施態様では、前記フェニルは、ハロゲンから選択される２個の置換基によって置換されている。
【００１６】
その上、別の実施態様では、前記ハロゲンは、クロロ及びフルオロから選択される。
【００１７】
別の実施態様は、式（Ｉ）において、
Ｐは、最高６個までの環原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される最高３個までのヘテロ原子を含んでいる単環式ヘテロアリールであり、上記において、前記ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ＣＦ3、ＳＣ1-4ハロアルキル、ＳＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキルフェニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3チオアルコキシ、ペンタフルオロエチル、ペンタフルオロエトキシ、フェニル、ｐｈｅｎＣ1-4アルキル、ｐｈｅｎＣ1-4アルコキシ、及びｐｈｅｎＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキルから独立して選択される最高３個までの置換基によって置換されていることもある、
塩基としての、又はその製薬学的に許容される塩としての式（Ｉ）による化合物に関する。
【００１８】
それに加えてその上更なる実施態様では、前記単環式ヘテロアリールは、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、及びピラジニルから選択される。
【００１９】
なおかつそれに加えて、その上更なる実施態様では、前記単環式ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ＣＦ3、ＳＣ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4アルキルフェニル、及びＣ1-4アルキルから独立して選択される最高３個までの置換基によって置換されている。
【００２０】
別の実施態様は、式（Ｉ）において、ｍが０である、塩基としての、又はその製薬学的に許容される塩としての式（Ｉ）による化合物に関する。
【００２１】
更に別の実施態様は、式（Ｉ）において、
Ｐは、フェニル、又は最高５個までの環原子を有し、そしてＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される最高３個までのヘテロ原子を含んでいる単環式ヘテロアリールであり、上記において、該フェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ＣＦ3、ＳＣ1-4ハロアルキル、ＳＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4ハロアルキル、ＯＣ1-4アルキル、ＯＣ1-4アルキルフェニル、及びＣ1-4アルキルから独立して選択される最高３個までの置換基によって置換されていることもあり；そしてｍは０である、
塩基としての、又はその製薬学的に許容される塩としての式（Ｉ）による化合物に関する。
【００２２】
この発明はまた、４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ［３（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［４−フルオロ−３（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（３−フェニルメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；Ｎ−（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；及び４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドから選択される化合物；及びそれぞれの塩基としての化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
【００２３】
塩基としての式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、ケモカイン受容体がＣ−Ｃ受容体サブファミリーに属する疾患の処置に使用することができる。例えば、一つのシナリオでは、標的ケモカイン受容体は、ＣＣＲ２受容体である。
【００２４】
ＣＣＲ２は、単球化学誘引物質タンパク質−１(ＭＣＰ−１)の受容体である。ＭＣＰ−１は、白血球走化性及び活性化を仲介する炎症誘発性タンパク質のケモカインファミリーのメンバーである。ＭＣＰ−１は、強力なＴ細胞及び単球化学誘引物質であるＣ−Ｃケモカインである。ＭＣＰ−１は、例えば、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患及び神経障害性疼痛を含む非常に多くの炎症性疾患の病態生理学に関与している。
【００２５】
ＭＣＰ−１はＣＣＲ２受容体を介して作用する。ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３及びＭＣＰ−４もまた、少なくとも一部、この受容体を介して作用し得る。それ故、本明細書中では、“ＭＣＰ−１の阻害又は拮抗(inhibition or antagonism of MCP-1)”又は“ＭＣＰ−１仲介作用(MCP-1 mediated effects)”に言及する場合には、これには、ＭＣＰ−２及び／又はＭＣＰ−３及び／又はＭＣＰ−４がＣＣＲ２受容体を介して作用する場合、ＭＣＰ−２及び／又はＭＣＰ−３及び／又はＭＣＰ−４仲介作用の阻害又は拮抗が含まれる。
【００２６】
機構的に、ＣＣＲ２は神経障害性疼痛に関与しており、感覚神経損傷は、後根神経節（ＤＲＧ）感覚ニューロンにおけるＭＣＰ−１発現［Tanaka et al, 2004, Zhang et al, 2006, WO 2004/110376 A2, White et al, 2005b］及びニューロン並びに非ニューロン性双方のＤＲＧ細胞におけるＣＣＲ２発現［White et al, 2005b, WO 2004/110376, Abbadie et al, 2003］の双方とも増加させることが判明している。このことは、それによりＣＣＲ２が疼痛をモジュレートしうる二つのメカニズムをもたらすことになる。一つは直接的メカニズムであり、感覚ニューロンに対するＣＣＲ２のアップレギュレーションによってニューロンの興奮性が増加する場合には；ニューロンは、不適切に脱分極し、そして自発的に組織又はニューロンのＭＣＰ−１に応答して興奮しうる［Oh et al, 2001, Qin et al, 2005, White et al, 2005, Sun et al, 2006］。他方のメカニズムは、損傷されたニューロンに起源する増大したＭＣＰ−１産生がＣＣＲ２＋免疫細胞を補充し、及び／又は活性化するものである。次いで、こうしたＣＣＲ２＋免疫細胞は、今度は疼痛プロセシングをモジュレートする疼痛誘発物質を分泌する。この間接的メカニズムは、ＣＣＲ２＋細胞が単球／マクロファージである、末梢性にも、ＣＣＲ２＋細胞がミクログリア細胞である、中枢性にも双方で起こる［Abbadie et al, 2003, Zhang et al 2007］。
【００２７】
用語“Ｃm-n”又は“Ｃm-n基”とは、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する任意の基を意味する。
【００２８】
本明細書中で使用される際には、単独に、又は接尾語若しくは接頭語として用いられる“アルキル（alkyl）”とは、１〜１２個の炭素原子を有する飽和した脂肪族炭化水素基の分岐鎖及び直鎖の双方を含むことを意図しており、あるいは特定の数の炭素原子が提供されている場合には、特定の数が意図されている。例えば、“Ｃ1-6アルキル”は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれるが、それらに限定されない。下付き文字が整数０（ゼロ）である場合には、下付き文字が意味する基とは、基が存在しなくてもよいこと、すなわち、基の間に直接結合が存在することを示す。
【００２９】
用語“アルコキシ(alkoxy)”とは、別途述べられない限り、一般式−Ｏ−Ｒのラジカル［ここで、Ｒは炭化水素ラジカルから選択される］を意味する。例えば、“Ｃ1-6アルコキシ”は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルコキシを意味する。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ及びイソブトキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書中で使用される際には、単独に、又は接尾語若しくは接頭語として用いられる“アルケニル（alkenyl）”とは、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合（−Ｃ＝Ｃ−）を含み、そして２〜１２個の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の脂肪族炭化水素基の双方を含むことを意図しており、あるいは特定の数の炭素原子が提供されている場合には、特定の数が意図されている。例えば、“Ｃ2-6アルケニル”は、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルケニルを意味する。
【００３１】
本明細書中で使用される際には、単独に、又は接尾語若しくは接頭語として用いられる“アルキニル（alkynyl）”とは、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を含み、そして２〜１２個の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の脂肪族炭化水素基の双方を含むことを意図しており、あるいは特定の数の炭素原子が提供されている場合には、特定の数が意図されている。例えば、“Ｃ2-6アルキニル”は、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキニルを意味する。
【００３２】
用語“ハロ（halo）”とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。アリール基の言及は、フェニル及びナフチルなどの芳香族式炭素環基を含む。
【００３３】
用語“ヘテロシクリル（heterocyclyl）”とは、芳香族式又は非芳香族式環、又は部分的に不飽和の環系を含み、例えば、５〜７個の環原子を含み、その少なくとも一つは、酸素、硫黄又は窒素などのヘテロ原子である。環は、単環式、又は二環式でありうる。それらはまた、架橋、特にアルキル架橋を含み得る。こうした基の例には、
フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル(iosquinolinyl)、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル（benzthiazolyl）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロフリル、クロマニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル（benzimidazolyl）、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ジオキソラン、ベンゾジオキソラン、４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル（benzoxazinyl）、４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、オキシラニル（oxiranyl）、オキセタニル、アゼチジニル、オキセパニル、オキサゼパニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル又はチオモルホリニルが含まれる。
【００３４】
“ヘテロアリール（Heteroaryl）”とは、芳香族特性を有する上記に述べられているヘテロシクリル基を意味する。用語“アラルキル（aralkyl）”とは、ベンジルなどのアリールによって置換されたアルキル基を意味する。用語“アリール（aryl）”及び“ヘテロアリール（heteroaryl）”は、ビフェニルなどの非縮合環系を含む。
【００３５】
本明細書中で使用される際には、“製薬学的に許容される塩（pharmaceutically acceptable salts）”とは、親化合物をその酸又は塩基塩にすることによって変換される、開示化合物の誘導体を意味する。製薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などが含まれるが、それらに限定されない。製薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機又は有機酸から形成される親化合物の慣用の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩を含む。例えば、こうした慣用の非毒性塩には、塩酸などの無機酸から誘導される塩が含まれる。
【００３６】
この発明の製薬学的に許容される塩は、慣用の化学的方法によって塩基又は酸モイエティ(basic or acidic moiety)を含む親化合物から合成することができる。一般的に、こうした塩は、遊離の酸又は塩基形態のこうした化合物を、水中若しくは有機溶媒中、又はこの二つの混合物中［通例、ジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水媒体が使用される］で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって製造することができる。
【００３７】
本発明の化合物は、例えば、ＷＯ−２００６／０６７４０１中に開示されている化合物と比較して予測できない特性を示す。例えば、本発明の化合物は、増大した有効性及び／又はｈＥＲＧに対する増大した許容範囲を有しうる。
【００３８】
式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容される塩は次のように：
【００３９】
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、ＰＧは、保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである］
の化合物を、
式（ＩＩＩ）：
【化３】
のイソシアナートと、
又は、
式（ＩＶ）：
【化４】
［式中、Ｐは上記に定義されている］
のカルバマートと反応させ、引き続いてこの保護基を除去することによって、
又は
【００４０】
（ｂ）式（Ｖ）：
【化５】
［式中、ＰＧは保護基である］
の化合物を、
式（ＶＩ）：
【化６】
［式中、Ｐは上記に定義されている］
の化合物とアミドカップリングし、引き続いてこの保護基を除去することによって、
そして、必要ならば、その製薬学的に許容される塩に変換することによって
製造することができる。
【００４１】
この保護基が、ベンジルオキシカルボニル又はベンジルである場合は、その除去は水素添加（例えば、パラジウム・炭素触媒の存在下での水素）によって行なうことができる。この保護基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合は、その除去は酸（例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸など）を用いる処理によって行なうことができる。
【００４２】
適当な保護基及びこうした基を加え、そして除去するプロセスの詳細は、Greene及びWutsによる“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition (1999）中に見出されうる。
【００４３】
式Ｉの化合物は、次のように製造することができる：
【化７】
【００４４】
塩基又はその製薬学的に許容される塩としての式（Ｉ）の化合物は、下記の処置に使用することができる；
【００４５】
１．呼吸器官：下記を含む気道の閉塞性疾患：喘息［間欠性であり、また持続性であり、そして全ての重症度の、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性（アスピリン及びＮＳＡＩＤ誘発性を含む）及び粉塵誘発性喘息、並びに他の原因の気道過敏症を含む］；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；気管支炎［感染性及び好酸球性気管支炎を含む］；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症［原因不明線維性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療及び慢性感染症（結核並びにアスペルギルス症及び他の真菌感染を含む）の合併した線維症を含む］；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性及び血栓性障害、及び肺高血圧症；鎮咳活性［気道の炎症性及び分泌性病態に関連する慢性咳、並びに医原性咳の処置を含む］；急性及び慢性鼻炎［薬物性鼻炎、及び血管運動神経性鼻炎を含む］；通年性及び季節性アレルギー性鼻炎［神経性鼻炎（枯草熱）を含む］；鼻ポリープ症；急性ウイルス感染［一般的な風邪、及び呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）及びアデノウイルスによる感染症を含む］；
【００４６】
２．骨及び関節：原発性及び、例えば、先天的股関節異形成症に二次的な、骨関節炎／変形性関節症に関連する又はこれらを含む関節炎（arthritides）；頚部及び腰部脊椎炎、及び背下部及び頸部疼痛；関節リウマチ及びスチル病；血清反応陰性脊椎関節症［強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎及び未分化型脊椎関節症（spondarthropathy）を含む］；敗血性関節炎及び他の感染関連関節症及び結核［ポット病及びポンセット症候群（Poncet’s syndrome）を含む］などの骨障害；急性及び慢性結晶誘発滑膜炎［尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、及びカルシウムアパタイト関連腱、嚢状及び滑膜炎症を含む］；ベーチェット病；原発性及び二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症及び限局型強皮症（limited scleroderma）；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、及び未分化型結合組織疾患；炎症性ミオパチー［皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む］；リウマチ性多発筋痛症；若年性関節炎［どのような関節分布であれ特発性炎症性関節症及び関連する症候群、及びリウマチ熱及びその全身性合併症を含む］；脈管炎［巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎並びにウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、及びパラプロテインに関連する脈管炎を含む］；背下部疼痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、及び家族性アイルランド熱、菊池病（Kikuchi disease）；薬剤誘発関節痛、腱炎（tendonititides）、及びミオパチー；
【００４７】
３．傷害［例えばスポーツ傷害］又は疾患のための筋骨格障害の疼痛及び結合組織リモデリング；関節炎（例えば、関節リウマチ、骨関節炎、痛風又は結晶関節症）、他の関節疾患（例えば、椎間板変性又は側頭下顎関節変性）、骨リモデリング疾患（例えば、骨粗鬆症、ページェット病又は骨壊死）、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症又は歯周疾患（例えば歯周炎）；
【００４８】
４．皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎又は他の湿疹性皮膚炎、及び遅延型過敏症反応；植物及び光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性及び非感染性両方の蜂巣炎；脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌及び他の形成異常病巣；固定された薬疹を含む薬剤誘発障害；
【００４９】
５．眼：眼瞼炎；結膜炎［通年性及び春季アレルギー性結膜炎を含む］；虹彩炎；前部及び後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫；網膜に影響する変性又は炎症性障害；眼炎［交感神経性眼炎を含む］；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、及び細菌を含む感染；
【００５０】
６．胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、肛門そう痒症を含む大腸炎；セリアック病、過敏性腸症候群、及び消化管の遠隔部位で誘発される食物関連アレルギー（例えば偏頭痛、鼻炎又は湿疹）；
【００５１】
７．腹部：肝炎［自己免疫性、アルコール性及びウイルス性を含む］；肝臓の線維症及び硬変；胆嚢炎；急性及び慢性双方の膵炎；
【００５２】
８．尿生殖器：腎炎［間質性及び糸球体腎炎を含む］；ネフローゼ症候群；膀胱炎［急性及び慢性（間質性）膀胱炎及びハンナー潰瘍を含む］；急性及び慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣上体炎及び卵管炎；外陰膣炎；ペイロニー病；勃起不全（男性及び女性双方）；
【００５３】
９．同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚又は角膜移植後の又は輸血後の急性及び慢性拒絶反応；又は慢性移植片対宿主病；
【００５４】
１０．ＣＮＳ：アルツハイマー病並びにＣＪＤ及びｎｖＣＪＤを含む他の認知症にいたる障害；アミロイド症；多発性硬化症及び他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症及び脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓疼痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面疼痛、関節及び骨疼痛、癌及び腫瘍侵襲に起因する疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、及びＨＩＶ関連ニューロパチーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性及び慢性疼痛（中枢起源、又は末梢性起源にかかわらず、急性、間欠性又は持続性の）；神経サルコイドーシス；悪性、感染性又は自己免疫性過程の中枢及び末梢神経系合併症；
【００５５】
１１．橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病（diabetes mellitus）、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群を含む他の自己免疫性及びアレルギー性障害；
【００５６】
１２．炎症性又は免疫学的要素を有する他の障害；ＨＩＶ感染及び後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ハンセン病、セザリー症候群、及び新生物随伴症候群を含む；
【００５７】
１３．心血管：冠動脈及び末梢循環に影響を及ぼすアテローム性動脈硬化症；心膜炎、心筋サルコイドを含む、心筋炎、炎症性及び自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性（例えば梅毒性）を含む心内膜炎、弁膜炎、及び大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症及び静脈瘤の合併症を含む、静脈炎及び血栓症を含む、近位及び末梢静脈の障害；
【００５８】
１４．腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸及び結腸、胃、皮膚及び脳腫瘍並びに骨髄（白血病を含む）及びホジキン及び非ホジキンリンパ腫などのリンパ球増殖系に影響する悪性腫瘍を含む、一般的な癌の処置；転移疾患及び腫瘍再発、及び新生物随伴症候群の予防及び処置を含む；及び
【００５９】
１５．胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、消化管の遠隔部位で誘発される食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎及び湿疹。
【００６０】
本発明は更に、炎症性疾患などのＣ−Ｃ−ケモカイン仲介疾患の処置に使用するための上記で定義されている式（Ｉ）の化合物を提供する。こうして使用される場合には、本化合物は製薬学的に許容される担体を更に含む医薬組成物に適切に製剤化され、こうした形態は本発明の更なる局面である。本化合物は、ＣＣＲ２ｂ仲介炎症性疾患及び／又は神経障害性疼痛の処置に使用するのに好都合である。
【００６１】
この発明の化合物は、上記に列挙されているもののようなＣ−Ｃケモカイン仲介疾患病態又は障害に関連する神経障害疼痛、の処置に使用することができる。特に、本発明の化合物は、ＣＣＲ２ｂケモカイン仲介疾患、病態又は障害に関連する神経障害性疼痛の処置に使用することができる。この発明の化合物はまた、急性疼痛、慢性疼痛、背部疼痛、癌疼痛、及び内臓疼痛の処置に使用することもできる。
【００６２】
好都合な例には、関節リウマチ、骨関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬及び炎症性腸疾患などの炎症性疾患に関連する神経障害性疼痛が含まれる。
【００６３】
特に、本発明の化合物は、関節炎、そして特に骨関節炎に関連する神経障害性疼痛を処置するのに使用することができる。
【００６４】
更に、本発明はＣ−Ｃケモカイン仲介疾患を処置し、そして特にＣＣＲ２ｂ仲介炎症性疾患を処置する薬剤の製造において、上記に定義されている式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００６５】
本発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、又は本発明の化合物を含んでなる医薬組成物又は製剤を、列挙されている一つ又はそれより多い病態の処置のために、別の治療剤又は薬剤と同時に、又は連続的に、又は組み合わせ製剤として投与する、組み合わせ治療に関する。
【００６６】
特に、関節リウマチ、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、神経障害性疼痛及び炎症性腸疾患など（しかしこれらに限定されない）の炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物は下記に列挙する薬剤と組み合わせることができる。
【００６７】
非ステロイド性抗炎症剤（以後ＮＳＡＩＤｓ）〈非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤（局所的に、あるいは全身的に適用されるかにはかかわりない）［例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸（例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン）、フェナメート（例えば、メフェナム酸）、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン（例えば、フェニルブタゾン）、サリチラート（例えば、アスピリン）］；選択的ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ（lumarocoxib）、パレコキシブ及びエトリコキシブ）；シクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー類（ＣＩＮＯＤｓ）；グルココルチコステロイド（局所、経口、筋肉内、静脈内又は関節内ルートによる投与にはかかわりない）；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィン又は他の非経口又は経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；ヒアルロン酸誘導体などの関節内治療；及びグルコサミンなどの栄養サプリメントを含む〉。
【００６８】
この発明は加えて更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、サイトカイン又はサイトカイン機能のアゴニスト若しくはアンタゴニスト（ＳＯＣＳ系のモジュレーターなどのサイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤を含む）との組み合わせに関し、後者には次のようなものが含まれる：アルファ−、ベータ−、及びガンマ−インターフェロン；インシュリン様増殖因子タイプＩ（ＩＧＦ−１）；ＩＬ １〜１７を含むインターロイキン（ＩＬ）、及びアナキンラなどのインターロイキンアンタゴニスト又は阻害剤；腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）阻害剤、例えば、抗ＴＮＦモノクローナル抗体（例えば、インフリキシマブ；アダリムマブ、及びＣＤＰ−８７０）及び免疫グロブリン分子（例えば、エタネルセプト）を含むＴＮＦ受容体アンタゴニスト及びペントキシフィリンなどの低分子量薬剤。
【００６９】
加えて本発明は、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、Ｂ−リンパ球を標的とするモノクローナル抗体［例えば、ＣＤ２０（リツキシマブ）、ＭＲＡ−ａＩＬｌ６Ｒ及びＴリンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘ Ｉｌ−１５］との組み合わせに関する。
【００７０】
この発明は加えて更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０及びＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリーとして）；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーとして）及びＣ−Ｘ3−ＣファミリーとしてのＣＸ3ＣＲ１のアンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００７１】
この発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、ドキシサイクリンなどの薬剤を含む、マトリックスメタロプロテアーゼ類（ＭＭＰｓ）、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、及びゼラチナーゼ、並びにアグリカナーゼ；殊にコラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメライシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−１０）、及びストロメライシン−３（ＭＭＰ−１１）及びＭＭＰ−９及びＭＭＰ−１２の阻害剤との組み合わせに関する。
【００７２】
本発明はその上更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、例えば；ジロートン（zileuton）；ＡＢＴ−７６１；フェンロートン（fenleuton）；テポキサリン；Abbott−７９１７５；Abbott−８５７６１；Ｎ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；Zeneca ＺＤ−２１３８などのメトキシテトラヒドロピラン；化合物 ＳＢ−２１０６６１；Ｌ−７３９，０１０などのピリジニル−置換 ２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６，５３０などの２−シアノキノリン化合物；又はＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、及びＢＡＹ × １００５などのインドール又はキノリン化合物との組み合わせに関する。
【００７３】
この発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、ロイコトリエン（ＬＴ）Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、及びＬＴＥ４に対する受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。後者は、次のものから成る群より選択される：Ｌ−６５１，３９２などのフェノチアジン−３−オン類（phenothiazin-3-1s）；ＣＧＳ−２５０１９ｃなどのアミジノ化合物；オンタゾラストなどのベンズオキサールアミン；ＢＩＩＬ ２８４／２６０などのベンゼンカルボキシミドアミド；及びザフィルルカスト、アブルカスト（ablukast）、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト（verlukast）（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ ４５７１５Ａ）、及びＢＡＹ × ７１９５などの化合物。
【００７４】
この発明はその上更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、テオフィリン及びアミノフィリンを含むメチルキサンタニンなどのホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、又はＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤との組み合わせに関する。
【００７５】
この発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、サイクリジン、又はミゾラスチンなどのヒスタミン１型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。これは、経口、局所的又は非経口的に適用される。
【００７６】
この発明はその上更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール）又は胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００７７】
この発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００７８】
この発明はその上更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン・塩酸塩、オキシメタゾリン・塩酸塩、テトラヒドロゾリン・塩酸塩、キシロメタゾリン・塩酸塩、トラマゾリン・塩酸塩又はエチルノルエピネフリン・塩酸塩などのα−１／α−２ アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激剤との組み合わせに関する。
【００７９】
この発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、アトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピン又はテレンゼピンなどのムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３）アンタゴニストを含む抗コリン剤との組み合わせに関する。
【００８０】
この発明はその上更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、イソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール・メシル酸塩、又はピルブテロール、又はそれらのキラルエナンチオマーなどのβ−アドレナリン受容体アゴニスト（β受容体サブタイプ１−４を含む）との組み合わせに関する。
【００８１】
この発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、クロモグリク酸ナトリウム又はネドクロミルナトリウムなどのクロモンとの組み合わせに関する。
【００８２】
この発明はその上更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオナート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオナート、シクレソニド又はモメタゾンフロアート(furoate)などのグルココルチコイドとの組み合わせに関する。
【００８３】
この発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、ＰＰＡＲ（例えば、ロシグリタゾン）などの核ホルモン受容体をモジュレートする薬剤との組み合わせに関する。
【００８４】
この発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、ガバペンチン、リドデルム、プレガバリン(pregablin)及びその同等物及び製薬学的に活性な異性体（複数可）及び代謝物（複数可）との組み合わせに関する。
【００８５】
この発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール及びその同等物及び製薬学的に活性な異性体（複数可）及び代謝物（複数可）との組み合わせに関する。
【００８６】
この発明はその上更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を、免疫グロブリン（Ｉｇ）又はＩｇ製剤又はＩｇ機能をモジュレートするアンタゴニスト若しくは抗体、例えば、抗ＩｇＥ（例えば、オマリズマブ）と一緒に組み合わせることに関する。
【００８７】
この発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、別の全身的又は局所的に適用される抗炎症剤、例えば、サリドマイド又はその誘導体、レチノイド、ジスラノール又はカルシポトリオールとの組み合わせに関する。
【００８８】
この発明はその上更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、アミノサリチラート及びスルファピリジン、例えば、スルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、及びオルサラジン；並びにチオプリン、及びコルチコステロイド（例えば、ブデソニド）などの免疫調節剤との組み合わせとの組み合わせに関する。
【００８９】
この発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシドなどの抗細菌剤；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル（zanamavir）及びオセルタミビル（oseltamavir）を含む抗ウイルス剤；インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、及びサキナビルなどのプロテアーゼ阻害剤；ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン又はジドブジンなどのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；又はネビラピン又はエファビレンツなどの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤と一緒に組み合わせることに関する。
【００９０】
この発明はその上更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、カルシウムチャネルブロッカー、β−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニストなどの心血管剤；スタチン又はフィブラートなどの脂質低下剤；ペントキシフィリンなどの血球形態学(blood cell morphology)のモジュレーター；血小板凝集阻害剤などの血栓溶解剤、又は抗凝血剤との組み合わせに関する。
【００９１】
この発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、ＣＮＳ剤との組み合わせに関する。後者には、例えば、次のようなものがある：抗うつ剤（例えば、セルトラリン）、抗パーキンソン剤［例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、セレギリン（selegine）及びラサギリン(rasagiline)などのＭＡＯＢ阻害剤、タスマールなどのｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト又は神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤］、又は抗アルツハイマー剤、例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン又はメトリホナート。
【００９２】
この発明はその上更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩と、急性又は慢性疼痛の治療剤、例えば中枢性又は末梢性に作用する鎮痛剤（例えばオピオイド又はその誘導体）、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、フェニトイン、ナトリウムバルプロアート(sodium valproate)、アミトリプチリン又は他の抗うつ剤、パラセタモール、ＣＢＩアゴニスト、ムスカリンアゴニスト、ＴＲＰＶ−１アンタゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、又は非ステロイド性抗炎症剤との組み合わせに関する。
【００９３】
この発明は更に、本発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を、非経口的又は局所的に投与する（吸入を含む）局所麻酔剤、例えばリグノカイン又はその誘導体と一緒に組み合わせることに関する。
【００９４】
この発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩はまた、ラロキシフェンなどのホルモン剤、又はアレンドロネートなどのビホスホナート(biphosphonate)、を含む抗骨粗鬆症剤と組み合わせて使用することができる。
【００９５】
この発明はその上更に、この発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を、下記の薬剤と一緒に組み合わせることに関する：
（ｉ）トリプターゼ阻害剤；
（ｉｉ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；
（ｉｉｉ）インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤；
（ｉｖ）ＩＭＰＤＨ阻害剤；
（ｖ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；
（ｖｉ）カテプシン；
（ｖｉｉ）キナーゼ阻害剤［例えば、チロシンキナーゼ（例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３又はＭＡＰ、例えばゲフィチニブ又はイマチニブ・メシル酸塩）、セリン／トレオニンキナーゼ（例えばＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、Ｂ又はＣ、又はＩＫＫの阻害剤）、又は細胞周期制御に関与するキナーゼ（例えば、サイクリン依存性キナーゼ）の阻害剤］；
（ｖｉｉｉ）グルコース−６−ホスファート脱水素酵素阻害剤；
（ｉｘ）キニン−Ｂ．ｓｕｂ１．−又はＢ．ｓｕｂ２．−受容体アンタゴニスト；
（ｘ）抗痛風剤、例えば、コルヒチン；
（ｘｉ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；
（ｘｉｉ）尿酸排泄薬、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン又はベンズブロマロン；
（ｘｉｉｉ）成長ホルモン分泌促進物質；
（ｘｉｖ）トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦβ）；
（ｘｖ）血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；
（ｘｖｉ）線維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）；
（ｘｖｉｉ）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；
（ｘｖｉｉｉ）カプサイシンクリーム；
（ｘｉｘ）タキキニンＮＫ．ｓｕｂ１．又はＮＫ．ｓｕｂ３．受容体アンタゴニスト、例えば、ＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２（タルネタント）又はＤ−４４１８；
（ｘｘ）エラスターゼ阻害剤、例えば、ＵＴ７７又はＺＤ−０８９２；
（ｘｘｉ）ＴＮＦ−α変換酵素阻害剤（ＴＡＣＥ）；
（ｘｘｉｉ）誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤；
（ｘｘｉｉｉ）ＴＨ２細胞上に発現する化学誘引物質受容体相同分子（例えば、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト）；
（ｘｘｉｖ）Ｐ３８の阻害剤；
（ｘｘｖ）Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の機能を調節する薬剤：
（ｘｘｖｉ）プリン作動性受容体活性を調節する薬剤、例えば、Ｐ２Ｘ７又はＰ２Ｘ３；又は
（ｘｘｖｉｉ）転写因子活性化の阻害剤、例えば、ＮＦｋＢ、ＡＰＩ、又はＳＴＡＴＳ。
【００９６】
この発明の化合物、又はその製薬学的に許容される塩はまた、癌の処置のための既存の治療剤と組み合わせて使用でき、例えば適切な薬剤としては下記のものが含まれる：
【００９７】
（ｉ）内科的腫瘍学で使用される抗増殖剤／抗新生物剤又はそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン又はニトロソウレア）；代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシル又はテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビン又はパクリタキセルなどの葉酸代謝拮抗薬）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン又はミトラマイシンなどのアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン又はビノレルビン、又はタキソイド、例えば、タキソール又はタキソテール）；又はトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン又はカンプトテシン）；
【００９８】
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン又はヨードキシフェン(iodoxyfene)）、エストロゲン受容体下方制御剤（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド又はシプロテロンアセタート）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン又はブセレリン）、プロゲストゲン剤（例えば、メゲストロールアセタート）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール又はエキセメスタン）又は５α−還元酵素阻害剤（例えば、フィナステリド）；
【００９９】
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤阻害剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、又はウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤）；
【０１００】
（ｉｖ）増殖因子機能阻害剤、例えば：増殖因子抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、又は抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシル転移酵素阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤又はセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、上皮増殖因子ファミリー阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）又は６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３））、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、又は肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤；
【０１０１】
（ｖ）抗血管形成剤、例えば、血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体、ベバシズマブ、ＷＯ ９７／２２５９６、ＷＯ ９７／３００３５、ＷＯ ９７／３２８５６又はＷＯ ９８／１３３５４中に開示されている化合物）、又は別のメカニズムによって作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤又はアンギオスタチン）；
【０１０２】
（ｖｉ）血管損傷剤、例えば、コンブレタスタチンＡ４、又はＷＯ ９９／０２１６６、ＷＯ ００／４０５２９、ＷＯ ００／４１６６９、ＷＯ ０１／９２２２４、ＷＯ ０２／０４４３４又はＷＯ ０２／０８２１３中に開示されている化合物；
【０１０３】
（ｖｉｉ）アンチセンス治療に使用される薬剤、例えば、上記に列挙されている標的の一つを対象とするもの、例えば、ＩＳＩＳ ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
【０１０４】
（ｖｉｉｉ）遺伝子治療アプローチに使用される薬剤、例えば、異常遺伝子（例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２）を置換するアプローチ、ＧＤＥＰＴ［遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法(gene-directed enzyme pro-drug therapy)］アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌ニトロレダクターゼを使用するもの、及び化学療法又は放射線療法に対する患者耐容性を増大させるアプローチ、例えば、多剤耐性遺伝子治療；又は
【０１０５】
（ｉｘ）免疫療法アプローチ、例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を亢進させる生体外及び生体内アプローチなどに使用される薬剤：例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでの遺伝子移入(transfection)；Ｔ細胞アネルギーを低減させるためのアプローチ；遺伝子移入した免疫細胞、例えば、サイトカイン遺伝子移入樹状細胞を用いるアプローチ、サイトカイン遺伝子移入腫瘍細胞系を使用するアプローチ；並びに抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチなどに使用される薬剤。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物には、キラル中心を有するものがいくつかありうる。本発明がこうした光学異性体及びジアステレオ異性体のすべて、並びにこのような任意の形態の式（Ｉ）の化合物、及び式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を包含することは理解すべきである。
【０１０７】
本発明は更に、式（ＩＡ）の化合物のすべての互変異性形態に関し、及びこれらを含む医薬組成物に関する。
【０１０８】
また、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、溶媒和又は非溶媒和の形、例えば、水和した形などで存在できることも理解されるべきである。本発明が全てのこのような溶媒和の形及びこれらを含む医薬組成物を包含することは理解されるべきである。
【０１０９】
本発明の組成物は、経口使用（例えば錠剤、ロゼンジ、ハード又はソフトカプセル、水性又は油性懸濁液、エマルション、分散性粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所使用（例えばクリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性溶液又は懸濁液として）、吸入による投与用（例えば微粉末又は液体エアロゾルとして）、吹送（insufflation）による投与用（例えば微粉末として）又は非経口投与用（例えば静脈内、皮下、筋間(intermuscular)若しくは筋肉内又は皮内投与のための滅菌水性又は油性溶液又は直腸投与のための坐薬として）に適切な形であり得る。
【０１１０】
本発明の組成物は、当分野では周知の慣用の医薬賦形剤を用いて通常の手順によって得ることができる。すなわち、経口使用が意図される組成物は、例えば、一つまたはそれより多い着色剤、甘味剤、香味剤及び／又は防腐剤を含むことができる。
【０１１１】
錠剤製剤のための適切な製薬学的に許容される賦形剤は、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤、コーン・スターチ又はアルギン酸（algenic acid）などの造粒及び崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑沢剤；エチル又はプロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの防腐剤、及びアスコルビン酸などの抗酸化剤を含む。錠剤製剤はコーティングされていなくてもよく、又は崩壊及びその後活性成分を胃腸管内に吸収させることを改変し、又はその安定性及び／又は外見を改善するために、コーティングされていてもよく、いずれの場合も当技術分野で周知の慣用のコーティング剤及び手順を用いる。
【０１１２】
経口使用のための組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルの形であってもよく、又は活性成分が水又は油、例えばピーナツ油、液体パラフィン、又はオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとしてでもよい。
【０１１３】
水性懸濁液は、一般に、微粉砕された形の活性成分を、一つ又はそれより多い、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムアルギナート、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム；分散剤又は湿潤剤、例えば、レシチン又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアラート）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール由来の部分的エステルの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分的エステルの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートと共に含む。水性懸濁液はまた、一つ又はそれより多い防腐剤（例えばエチル又はプロピル ｐ−ヒドロキシベンゾアート、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、着色剤、香味剤、及び／又は甘味剤（例えば、スクロース、サッカリン又はアスパルテーム）も含むことができる。
【０１１４】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油）中、又は鉱油（例えば液体パラフィン）中に懸濁させることによって製剤化することができる。油性懸濁液はまた、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールも含むことができる。上記に述べられているような甘味剤、及び香味剤を添加することにより味のよい経口製剤を提供することができる。こうした組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【０１１５】
水を添加することにより水性懸濁液の製造に適切な分散性粉末及び顆粒には、通例、活性成分が、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び一つ又はそれより多い防腐剤と共に含まれる。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、上記に既に言及されているものによって例示されている。更なる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤が存在してもよい。
【０１１６】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形であり得る。油相は植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱油、例えば液体パラフィン又はこれらの任意の混合物などであり得る。適切な乳化剤は、例えば、天然に存在するガム、例えばアカシアガム又はトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、例えばダイズ、レシチン、及び脂肪酸並びにヘキシトール無水物由来のエステル若しくは部分エステル（例えばソルビタンモノオレアート）及び該部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってもよい。エマルションはまた、甘味剤、香味剤及び防腐剤を含んでいてもよい。
【０１１７】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースと製剤化でき、また粘滑剤(demulcent)、保存剤、香味剤及び／又は着色剤も含んでいてもよい。
【０１１８】
医薬組成物はまた、滅菌注射可能な水性又は油性懸濁液の形であってもよく、これは、上記の一つ又はそれより多い適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いる公知の手順に従い製剤化することができる。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。
【０１１９】
坐薬製剤は、活性成分を、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故、直腸で溶融して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混和することにより製剤化できる。適切な賦形剤には、例えば、カカオ脂及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１２０】
局所製剤、例えばクリーム、軟膏、ゲル及び水性又は油性溶液若しくは懸濁液は、通例、活性成分を、慣用の局所的に許容されるビヒクル又は希釈剤と、当分野で周知の慣用的な手順を用いて製剤化することによって得ることができる。
【０１２１】
吹送による投与のための組成物は、例えば、平均直径が３０μ又はそれ未満の粒子を含む微粉末の形であり得、粉末それ自体が活性成分を、単独か、又は一つ又はそれより多い生理学的に許容される担体（例えば、ラクトース）で希釈した状態のいずれかを含む。次いで吹送用の粉末を、公知の薬剤ナトリウムクロモグリケートの吹送の場合に使用するようなターボ吸入装置で使用するための、例えば、１〜５０ｍｇの活性成分を含むカプセル中に保持することが好都合である。
【０１２２】
吸入による投与のための組成物は、微粉砕された固体又は液滴を含むエアロゾルとして活性成分を分配するようにアレンジされた慣用の加圧エアロゾルの形態であることができる。慣用のエアロゾル噴射剤、例えば、揮発性フッ素化炭化水素又は炭化水素が使用でき、そしてエアロゾル装置は、計量した活性成分を分配するためにアレンジするのに好都合である。
【０１２３】
製剤に関する更なる情報のためには、リーダーはChapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990を参照されたい。
【０１２４】
単一投与形態を調製するための、一つ又は複数の賦形剤と組み合わせる活性成分の量は、処置される宿主及び投与の具体的経路によって必然的に変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、通例、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性薬剤を含み、それは組成物の総重量の約５〜約９８％に変化しうる、適切かつ好都合な量の賦形剤と混合される。投与単位形態は、通例、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含むであろう。投与ルート及び投与レジメについての更なる情報のためには、リーダーは、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990を参照されたい。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物の治療的又は予防的目的のための投与量は、病態の性質及び重症度、動物若しくは患者の年齢及び性別並びに投与ルートにより、医学の周知の原則により変化することは当然であるところである。
【０１２６】
治療的又は予防的目的での式（Ｉ）の化合物の使用に際しては、これは、通例、例えば、体重（ｋｇ）あたり０．５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲の一日の投与量が与えられ、必要であれば、分割投与で与えられるように投与されるであろう。一般に非経口経路を用いる場合には、低用量で投与する。すなわち、例えば、静脈内投与の場合には、例えば、体重（ｋｇ）あたり０．５ｍｇ〜３０ｍｇの範囲の投与量を通例、使用する。同様に、吸入による投与の場合には、体重（ｋｇ）あたり例えば、０．５ｍｇ〜２５ｍｇの範囲の投与量を使用する。しかしながら経口投与が、好ましい。
【０１２７】
この発明の化合物は、治療において、殊に様々な疼痛病態［急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背部疼痛、癌疼痛、及び内臓疼痛を含むが、これらに限定されない］の治療の場合に有用である。特別な実施態様では、この化合物は神経障害性疼痛の治療に有用である。更により特別な実施態様では、この化合物は慢性神経障害性疼痛の治療に有用である。
【０１２８】
別の特別の実施態様では、この発明の化合物は、疼痛を処置するのに使用することができる。
【０１２９】
別の実施態様では、この発明の化合物は、神経障害性疼痛を処置するのに使用することができる。
【０１３０】
特に、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を、治療のために、より特別には、疼痛の治療のために、製薬学的に許容される担体と共に含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１３１】
例えば、ヒトなどの温血動物における治療のための使用に際して、この発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、経皮、脳室内を含む任意のルートによって、そして関節への注入によって、慣用の医薬組成物の形で投与することができる。
【０１３２】
薬剤の製造のための上記に定義されている式（Ｉ）の任意の化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【０１３３】
疼痛を治療する薬剤の製造のための式（Ｉ）の任意の化合物の使用もまた、本発明の範囲内にある。
【０１３４】
加えて、様々な疼痛病態［急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背部疼痛、癌疼痛、及び内臓疼痛を含むが、これらに限定されない］を治療する薬剤の製造のための式（Ｉ）による任意の化合物の使用が提供される。
【０１３５】
更なる本発明の局面は、上記に論じた任意の病態に罹患している対象の治療法であって、有効な量の上記の式（Ｉ）による化合物をこうした治療を必要としている患者に投与する方法を提供する。
【０１３６】
更なる局面では、本発明は、上記に述べられている式（Ｉ）の化合物、または上記に述べられている医薬組成物を投与することによって炎症性疾患を処置する方法を提供する。
【０１３７】
２Ｒ立体化学（ピペラジン環上）を有する本発明の化合物は、この発明の特別な局面である。
【発明を実施するための形態】
【０１３８】
〔実施例〕
本発明は、ここに次の非制限的実施例によって説明され、別途記載されていない限り、（ｉ）温度は、摂氏（℃）で与えられる；操作は、室温又は周辺温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度で行われた。
（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥した；溶媒の蒸発は、減圧（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下、最高６０℃までの浴温度でロータリーエバポレーターを用いて行われた。
（ｉｉｉ）別途記載しない限り、クロマトグラフィーとはシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーを意味し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートを用いて行われた。
（ｉｖ）通例、反応の過程はＴＬＣによって進められ、そして反応時間は単に例証のために与えられている。
（ｖ）収率は、示されている場合、単に例証のためのものであり、入念な工程展開によって必ずしも得られうるものではない；製造はより多い原料が必要である場合に繰り返し行った。
（ｖｉ）示されている場合は、1Ｈ ＮＭＲデータを引用し、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示す主要な示性プロトンのδ値の形であり、別途記載していない限り、４００ＭＨｚで過重水素化(perdeuterio)ＤＭＳＯ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）を溶媒として用いて測定した；結合定数（Ｊ）は、Ｈｚで示されている。
（ｖｉｉ）化学記号はそれらの通例の意味を有する；ＳＩ単位及び記号が使用される；
（ｖｉｉｉ）溶媒比は、容量パーセンテージで示される。
（ｉｘ）質量スペクトル（ＭＳ）は、直接曝露プローブ(direct exposure probe)を用いる化学イオン化（ＡＰＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで行った；記載されているイオン化は、電子スプレー（ＥＳ）によって行われ；そしてｍ／ｚ値が示され、通例、単に親マスを示すイオンのみが報告され、別途記載しない限り、引用されている質量イオン(mass ion)は、正の質量イオン、すなわち、（Ｍ＋Ｈ）+である。
（ｘ）ＬＣＭＳキャラクタリゼーションは、ギルソン２３３ＸＬサンプラー（Gilson 233
XL sampler）及びWaters Micromass ZQ mass spectrometer付一対のギルソン３０６ポンプ（Gilson 306 pumps）を用いて行われた。ＬＣは、ウォーター・シンメトリー（water symmetry）２×５０カラム Ｃ１８（粒径５ミクロン）で構成した。溶離剤は：Ａ、０．１％ギ酸を加えた水、そしてＢ、０．１％ギ酸を加えたアセトニトリルであった。溶離剤グラジエントは、９５％Ａ〜９５％Ｂ（５分）であった。記載のイオン化は、電子スプレー（ＥＳ）によって行われた；ｍ／ｚの値が示される場合、通例、親マスを示すイオンのみが報告され、そして別途記載のない限り、引用されている質量イオンは、正の質量イオン、すなわち、（Ｍ＋Ｈ）+である、そして
（ｘｉ）次の略語が使用される：ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ｅｑ：当量；ｇ：グラム；1Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ｍ：多重線；Ｍ：モルの；ｍＬ：ミリリットル；ｍｇ：ミリグラム；ＭＨｚ：メガヘルツ；ＭｅＯＨ：メタノール；ＲＴ：保持時間（ＨＰＬＣ）；ｓ：一重線；ＳＣＸ：強陽イオン交換；ｔ：三重線；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；及びＴＥＡ：トリエチルアミン。
【０１３９】
実施例１
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ［３（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
【化８】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１７７ｍｇ）の溶液に、１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（９４ｍｇ）を一回で加え、そしてこの結果生じた混合物を１時間撹拌した。次いでこの反応混合物を、２０ｇのシリカボンドエルート（silica bond elut）上に注ぐことによって精製し、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（５０：５０）の混合物で溶離した。この結果生じた生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そして１時間撹拌し、次いで２０ｇのボンドエルートＳＣＸ(SCX bond elut)上に注ぎ、ＭｅＯＨ次いでＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると、表題化合物が得られた（１８４ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (9H, s), 2.1-2.15 (2H, m), 2.9 (2H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.4-3.7 (10H, m), 6.6 (1H, bs), 7.3 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.6 (1H, m), 7.6 (1H, s)。
LCMS M/z(+) 442 (M+H+)。
【０１４０】
実施例２
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化９】
１−クロロ−３−イソシアナトベンゼン（６１μＬ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１７７ｍｇ）の溶液に一回で加えた。この結果生じた混合物を、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を５０ｇのシリカボンドエルート上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（５０：５０）で溶離した。この結果生じた生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で２時間撹拌した。２０ｇのボンドエルートＳＣＸ上に注ぎ、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると、表題化合物が得られた（１５９ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.05 (9H, s), 2.0-2.15 (2H, m), 2.8-2.95 (2H, m), 3.0-3.15 (2H, m), 3.4-3.9 (9H, m), 6.5 (1H, bs), 7.0-7.05 (1H, m), 7.2 (2H, m), 7.5 (1H, m)。
LCMS M/z(+) 408 (M+H+)。
【０１４１】
実施例３
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１０】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゼン（１１１ｍｇ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１４９ｍｇ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を蒸発・乾固し、そして２０ｇのカラムボンドエルート（Silicycle）上で直接精製した（グラジエント ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２０％）で溶離）。この結果生じた生成物をＤＣＭ（６ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、この結果生じた混合物を反応が完結するまで室温で撹拌した。２０ｇのボンドエルートＳＣＸ上に直接注ぎ、ＥｔＯＡｃ、次いでＭｅＯＨで、そしてその後最後にＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると、表題化合物が得られた（１６１ｍｇ）。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (9H, s), 1.94-2.04 (2H, m), 2.67-2.71 (1H, m), 2.80 (1H, d), 3.41 (1H, s), 3.46 (1H, s), 3.50 (1H, s), 3.55 (4H, d), 3.69 (2H, d), 7.27 (1H, d), 7.41 (1H, t), 7.68-7.71 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.85 (1H, s)。
LCMS M/z(+) 474 (M+H+)。
【０１４２】
実施例４
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１１】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−ブロモ−４−イソシアナトベンゼン（１５３ｍｇ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２２７ｍｇ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を蒸発・乾固し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２０％）のグラジエントで溶離する２０ｇのSilicycleカラムで直接精製した。この結果生じた生成物をＤＣＭ（６ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、この結果生じた混合物を反応が完結するまで室温で撹拌した。２０ｇのボンドエルートＳＣＸ上に直接注ぎ、ＥｔＯＡｃ次いでＭｅＯＨで、そしてその後最後にＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると、表題化合物が得られた（６８ｍｇ）。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00-1.02 (9H, m), 2.83 (1H, d), 2.99 (1H, d), 3.38 (1H, s), 3.44-3.48 (2H, m), 3.49-3.52 (2H, m), 3.56-3.60 (3H, m), 3.75 (1H, d), 5.75 (3H, s), 7.41 (1H, q), 7.42-7.45 (2H, m), 7.45-7.47 (1H, m), 8.70 (1H, s)。
LCMS M/z(+) 454 (M+H+)。
【０１４３】
実施例５
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１２】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−フルオロ−４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（９９ｍｇ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１４２ｍｇ）を加え、この結果生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を蒸発・乾固し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２０％）のグラジエントで溶離する２０ｇのSilicycleカラムで直接精製した。この結果生じた生成物をＤＣＭ（６ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を反応が完結するまで室温で撹拌した。２０ｇのボンドエルートＳＣＸ上に直接注ぎ、ＥｔＯＡｃ、次いでＭｅＯＨで、そしてその後最後にＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離し、表題化合物が得られた（２２ｍｇ）。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (9H, s), 1.98 (1H, d), 2.02 (1H, s), 2.67 (1H, d), 2.96 (1H, d), 3.40 (1H, s), 3.46 (2H, s), 3.54 (4H, s), 3.69 (2H, d), 5.75 (2H, s), 7.41 (1H, d), 7.77-7.80 (1H, m), 7.92-7.94 (1H, m), 8.91 (1H, s)。
LCMS M/z(+) 460 (M+H+)。
【０１４４】
実施例６
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１３】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２２７ｍｇ）の溶液に、４−イソシアナト−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１２０μｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（５０〜１００％）のグラジエントで溶離するシリカクロマトグラフィー（４０ｇのRedisep）によって精製した。この結果生じた生成物をＤＣＭ（６ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を２０ｇのボンドエルートＳＣＸ上に直接注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ、次いでＭｅＯＨ、引き続いてＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると、粗表題化合物が得られ、これを更にＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜７０％）のグラジエントで溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製すると表題化合物が得られた（１７０ｍｇ）。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (9H, s), 1.97-2.03 (2H, m), 2.36 (3H, d), 2.63-2.70 (1H, m), 2.80 (1H, d), 3.41-3.45 (2H, m), 3.51 (1H, s), 3.53-3.60 (4H, m), 3.69 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.63-7.65 (1H, m), 7.86 (1H, d), 8.83 (1H, s)。
LCMS M/z(+) 456 (M+H+)。
【０１４５】
実施例７
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１４】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５０ｍｇ）の溶液に、２−クロロ−１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン（２５ｍｇ）の溶液を加えた。この混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。ＳＣＸ−２カラムに入れ、ＭｅＯＨで、次いでＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離し、これをＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０〜２５％）のグラジエントで溶離するシリカカラムクロマトグラフィーによって（１２ｇ カラム）再精製すると、表題化合物が得られた（５８ｍｇ）。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 (9H, s), 2.02-2.17 (2H, m), 2.83-2.95 (2H, m), 3.02 (1H, d), 3.06-3.13 (1H, m), 3.36-3.89 (10H, m), 6.36 (1H, s), 7.05 (1H, t), 7.18 (1H, ddd), 7.51 (1H, dd)。
LCMS M/z(+) 423.9 及び425.9 (M+H+ Cl パターン)。
【０１４６】
実施例８
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１５】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２３１ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（２７２μＬ）、引き続いてフェニル Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバマート（１９９ｍｇ）を加えた。この結果生じた混合物を１時間６０℃に加熱した。室温に冷却し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。この結果生じた残留物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（５０：５０）、引き続いてＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ（０〜２０％）のグラジエントで溶離するシリカボンドエルートで精製した。この結果生じた生成物を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で１．５時間撹拌した。ボンドエルートＳＣＸ上に注ぎ、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると表題化合物が得られた（２１０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (9H, s), 1.8 (1H, bs), 2.10-2.25 (2H, m), 2.85-3.35 (4H, m), 3.4-3.9 (9H, m), 7.35 (1H, bs), 7.7 (1H, d), 7.8 (1H, dd), 7.9 (1H, d)。
LCMS M/z(+) 467 (M+H+)。
【０１４７】
実施例９
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１６】
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３５４ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（０．４２ｍｌ）、引き続いてフェニル Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバマート（２６５ｍｇ）を加えた。この結果生じた混合物を１時間６０℃に加熱した。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、そしてこの残留物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（５０〜１００％）のグラジエントで溶離するシリカボンドエルートで精製した。この結果生じた生成物を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で２時間撹拌し、次いでボンドエルートＳＣＸ上に注ぎ、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると表題化合物が得られた（２８６ｍｇ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.1 (9H, s), 2.05-2.15 (2H, m), 2.8-3.15 (4H, m), 3.4-3.8 (8H, m), 6.55 (1H, bs), 7.0 (1H, m), 7.2 (1H, m), 7.4 (1H, m)。
LCMS M/z(+) 426 (M+H+)。
【０１４８】
実施例１０
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１７】
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３５４ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（０．４２ｍｌ）、引き続いてフェニル Ｎ−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］カルバマート（３２９ｍｇ）を加えた。この結果生じた混合物を１時間６０℃に加熱し、室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（５０〜１００％）のグラジエントで溶離するシリカボンドエルートで精製した。この結果生じた生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をボンドエルートＳＣＸ上に注ぎ、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると表題化合物が得られた（４４８ｍｇ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.0 (9H, s), 2.0-2.15 (2H, m), 2.8-2.9 (2H, m), 3.0 (1H, m), 3.1 (1H, m), 3.4-3.85 (9H, m), 5.7 及び 5.85 及び 6.0 (1H, m), 6.45 (1H, bs), 6.9 (1H, m), 7.2-7.25 (2H, m), 7.3 (1H, s)。
LCMS M/z(+) 490 (M+H+)。
【０１４９】
実施例１１
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１８】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１７７ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（２１０μＬ）、引き続いてフェニル Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）カルバマート（１３１ｍｇ）を加えた。この結果生じた混合物を１時間６０℃に加熱し、室温に冷却し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして真空中で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（２０〜１００％）のグラジエントで溶離するシリカボンドエルートで精製した。この結果生じた生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をボンドエルートＳＣＸ上に注ぎ、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると表題化合物が得られた（１３２ｍｇ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.0 (9H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.75-3.15 (4H, m), 3.3-3.8 (9H, m), 6.3 (1H, bs), 7.0-7.1 (1H, m), 7.15-7.25 (2H, m)。
LCMS M/z(+) 422 (M+H+)。
【０１５０】
実施例１２
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（３−フェニルメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化１９】
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３５４ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（０．４２ｍｌ）、引き続いてフェニル Ｎ−（３−フェニルメトキシフェニル）カルバマート（１５９．５ｍｇ）を加えた。この結果生じた混合物を１時間６０℃に加熱し、室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（５０〜１００％）のグラジエントで溶離するシリカボンドエルートで精製した。この結果生じた生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をボンドエルートＳＣＸ上に注ぎ、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると表題化合物が得られた（４０ｍｇ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.0 (9H, s), 2.0-2.1 (2H, m), 2.8 (2H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.3-3.8 (10H, m), 4.9 (2H, s), 6.35 (1H, bs), 6.6 (1H, d), 6.75 (1H, d), 7.0-7.10 (2H, m), 7.15-7.3 (5H, m)。
LCMS M/z(+) 480 (M+H+)。
【０１５１】
実施例１３
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
【化２０】
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．７７５ｇ）の溶液に、ＴＥＡ（２．０９５ｍｌ）、引き続いてフェニル Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバマート（７８０ｍｇ）を加えた。この結果生じた混合物を１時間６０℃に加熱した。室温に冷却し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（５０：５０）、引き続いてＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ（０〜２０％）のグラジエントで溶離するシリカボンドエルートで精製した。この結果生じた生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をボンドエルートＳＣＸ上に注ぎ、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると、表題化合物が得られた（１．３ｇ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (9H, s), 2.10-2.30 (2H, m) 2.85-3.20 (4H, m) 3.40-3.95 (9H, m) 6.95 (1H, s) 7.20 (1H, d) 7.30 (1H, d) 7.65 (1H, d)。
LCMS M/z(+) 492 (M+H+)。
【０１５２】
実施例１４
Ｎ−（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキサミド
【化２１】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１７７ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（９１μｌ）、引き続いてフェニル Ｎ−（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバマート（６４ｍｇ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を撹拌し、そして２時間６０℃に加熱した。室温に冷却し、そしてエチル ヘキサン／イソヘキサン（５０：５０）で溶離する２０ｇのシリカボンドエルートで精製した。この結果生じた生成物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）で処理し、そしてこの結果生じた混合物を１８時間撹拌した。この反応混合物をボンドエルートＳＣＸ上に注ぎ、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると、表題化合物が得られた（１５１ｍｇ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.0 (9H, m), 2.0-2.1 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.8-2.85 (2H, m), 2.9-2.05 (2H, m), 3.3-3.8 (9H, m)。
LCMS M/z(+) 475(M+H+)。
【０１５３】
実施例１５
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化２２】
Ｎ−（５−クロロ−４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（３９８ｍｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−２−カルボン酸（４１６ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。次いでＨＯＢＴ（２２２ｍｇ）、ＥＤＣＩ（２７７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２５３μｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で１８時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。この残留物をＤＣＭ中に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ及び塩水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして真空中で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（５０：５０）で溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製し、そしてこの結果生じた生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を２時間撹拌した。この反応混合物をボンドエルートＳＣＸ上に注ぎ、そしてＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると、表題化合物が得られた（２８０ｍｇ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (6H, dd), 1.15-1.25 (3H, m), 2.1-2.3 (2H, m),
2.55-2.65 (2H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 2.85-3.0 (2H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.5-3.8 (9H, m), 3.85-3.90 (1H, m)。
LCMS M/z(+) 443 (M+H+)。
【０１５４】
実施例１６
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【化２３】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３３０ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（１９５μｌ）、引き続いてフェニル Ｎ−（５−クロロ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバマート（３３０ｍｇ）を加え、そしてこの結果生じた混合物をマイクロウェーブオーブン（Biotage initiator）中、６０℃で１．５時間加熱した。この混合物を濃縮し、そしてこの結果生じた生成物をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解し、これにＴＦＡ（１０ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を、ボンドエルートＳＣＸ上に注ぎ、そしてＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離し、引き続いて逆相クロマトグラフィーで処理すると表題化合物が得られた（２３５ｍｇ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 (9H, s), 2.01-2.18 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.83-3.13 (4H, m), 3.35-3.89 (10H, m)。
LCMS M/z(+) 429 (M+H+)。
【０１５５】
実施例１７
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド
【化２４】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３４０ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（２０１μｌ）、引き続いてフェニル Ｎ−［５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバマート（３１０ｍｇ）を加え、そしてこの結果生じた混合物をマイクロウェーブオーブン（バイオタージ・イニシエーター(Biotage initiator）)中、６０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして濃縮した。この残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（５ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解し、そしてＳＣＸカラム上に注いだ。ＭｅＯＨ、引き続いてＭｅＯＨ中の１０％ ７Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離すると、粗生成物が得られ、これを更にＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２５％）のグラジエントで溶離するシリカクロマトグラフィーを用いて精製すると、表題化合物が生じた（４１５ｍｇ）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 (9H, s), 2.02-2.15 (2H, m), 2.82-2.94 (2H, m), 3.00 (1H, d), 3.06-3.13 (1H, m), 3.37-3.95 (10H, m)。
LCMS M/z(+) 483 (M+H+)。
【０１５６】
中間体
１：フェニルカルバマートの製造
フェニル Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）カルバマート
【化２５】
０℃に冷却したＤＣＭ（３０ｍｌ）中の４−クロロ−３−メチルアニリン（２ｇ）の溶液に、ピリジン（２．２８５ｍｌ）、引き続いてフェニルクロロホルマート（１．８５ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）を加え、そして１０分間撹拌した。有機層を水、ついで塩水で洗浄した。この有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させるとゴム状物が得られた。この固形物をヘキサン中に懸濁し、そしてろ過すると、淡褐色固形物として表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.35 (3H, s), 7.15-7.40 (8H, m)。
LCMS M/z(+) 260 (M-H+)。
【０１５７】
同様な方法で、次のカルバマートを製造した。但し、しかるべきアニリンを使用した：フェニル Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバマート
1H NMR (300 MHz) δ ppm 7.2 (2H, m), 7.3 (1H, m), 7.4 (2H, m), 7.75 (2H, m), 7.95 (1H, d)。
LCMS M/z(+) 305 (M-H+)。
フェニル Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバマート
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 6.85-7.4 (9H, m)。
LCMS M/z(+) 266 (M+H+)。
フェニル Ｎ−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］カルバマート
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ ppm 5.75-6.04 (1H, m), 6.95-7.04 (2H, m), 7.16-7.51 (8H, m)。
LCMS M/z(+) 328 (M-H+)。
フェニル Ｎ−（３−フェニルメトキシフェニル）カルバマート
1H NMR (400MHz) δ ppm 5.05 (2H, s), 6.7 (1H, m), 6.9 (2H, m), 7.15-7.40 (12H, m)。
LCMS M/z(+) 320 (M+H+)。
フェニル Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバマート
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ ppm 7.00 (1H, s), 7.15-7.20 (2H, m), 7.23-7.43 (5H, m), 7.68 (1H, d)。
LCMS M/z(+) 330 (M-H+)。
フェニル Ｎ−（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバマート
1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ ppm 2.2 (3H, s) 7.2-7.3 (3H, m) 7.4 (2H, m) 12.3 (1H, bs)。
LCMS M/z(+) 314 (M+H+)。
フェニル Ｎ−［５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバマート
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 7.2 (2H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.4 (2H, m)。
LCMS M/z(+) 322 (M+H+)。
フェニル Ｎ−（５−クロロ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバマート
LCMS M/z(+) 269 (M+H+)。
【０１５８】
２：ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラートの製造（方法Ａ）
【化２６】
【０１５９】
工程１：１−アセチル−４−ベンジルピペラジンの製造
【化２７】
アルゴン下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ベンジルピペラジン（１ｇ）及びトリエチルアミン（１．１９ｍＬ）の溶液を室温で撹拌した。アセチルクロリド（０．４２４ｍＬ）を加え、そしてこの反応混合物を１０分間撹拌した。反応物をろ過し、そして白色固形物をエーテルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた（１．２ｇ）。
LCMS M/z(+) 219.07 (M+H+)。
【０１６０】
工程２：１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジンの製造
【化２８】
アルゴン下、−１０℃でＴＨＦ中の１−アセチル−４−ベンジルピペラジン（１．２ｇ）の溶液を撹拌した。次いで１Ｍ溶液のチタニウム（Ｖ）クロリド（１．２ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。次にエーテル（１１．３ｍＬ）中の３Ｍ溶液のメチルマグネシウムブロミドを滴下し、そして黒色の反応混合物を周囲温度に暖め、そして終夜撹拌した。この反応混合物を３０％水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、次いで水とジクロロメタンの間で分配した。層分離し、この有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして濃縮した。この残留物をイスコ（Isco）TM Companion（４０ｇ カラム：０〜１０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中））で精製すると、表題化合物が得られた（７７０ｍｇ）。
LCMS M/z(+) 233.09 (M+H+)。
【０１６１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートの製造
【化２９】
エタノール（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン（７４０ｍｇ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４８ｇ）及び１０％パラジウム・炭素（２００ｍｇ）の混合物を排気し、そして水素で３回パージし、次いで室温で終夜水素雰囲気下に置いた。この混合物を短いセライト・パッドを通してろ過し、そして減圧下で濃縮した。この残留物をイスコ（Isco）TM Companion（４０ｇ カラム：０〜１０％ ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中））で精製すると、表題化合物が得られた（６６７ｍｇ）。
LCMS M/z(+) 243.09 (M+H+)。
【０１６２】
工程４：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボン酸の製造
【化３０】
アルゴン下、−７８℃で、エーテル（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．４６７ｍＬ）の溶液を撹拌した。シクロヘキサン（２．２ｍＬ）中のｓｅｃ−ブチルリチウムの１．４Ｍ溶液を滴下し、そしてこの混合物を−７８℃で３．５時間撹拌した。次いで−７８℃で１５分間、シリンジをアルゴンでパージすることによって、反応混合物から炭酸ガスが泡立ち、次に０℃に暖めた。反応を水を加えてクエンチし、次いでジクロロメタンで希釈し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過しそして減圧下で濃縮した。この残留物をイスコ（Isco）TM Companion（４０ｇカラム：０〜２０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中））で精製すると、表題化合物が得られた（３７０ｍｇ）。
LCMS M/z(+) 286.99 (M+H+)。
【０１６３】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ベンジルピペラジン−１−カルボニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートの製造
【化３１】
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボン酸（４．６ｇ）、１−ベンジルピペラジン（３．５ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．６ｍｌ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（６．１ｇ）を加えた。２時間後、水を加え、そしてこの混合物を２時間撹拌した。次いでこの混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、そして有機層を塩水で洗浄し（×２）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして減圧下で濃縮した。この残留物を酢酸エチル中のメタノールグラジエント（０〜５％）で溶離するシリカカラムクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）（イスコ（Isco）Companion）によって精製すると、表題化合物が得られた（４．５ｇ）。
LCMS M/z(+) 445 (M+H+)。
（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は、容易に分離することができ−（工程４、方法Ｂ参照）そして、脱ベンジル化すると表題化合物が得られる（工程５、方法Ｂ）。
【０１６４】
３：ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラートの製造（方法Ｂ）
【化３２】
【０１６５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−シアノプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの製造
【化３３】
シアン化カリウム（２５．０ｇ，１．０当量）を、２５℃で水（７１５ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（７１．５ｇ，１．０当量）及びパラ−トルエンスルホン酸・一水和物（２４．７ｇ，１．０当量）の溶液に一気に加えた。次いでアセトン（２８２ｍｌ，１０当量）を加え、そしてこの反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０００ｍｌ）と酢酸エチル（７００ｍｌ）の間で分配した。水層を分離しそして酢酸エチル（２×７００ｍｌ）で抽出し、有機物質を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして溶媒を真空中で除去した。この残留物をＤＣＭ中のメタノール（０〜１０％）のグラジエントで溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が白色固形物として生じた（５２ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.5 (9H, s), 1.55 (6H, s), 2.65 (4H, m), 3.5 (4H,
m)。
【０１６６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル ４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートの製造
【化３４】
メチルマグネシウムブロミド［３Ｍ（ジエチルエーテル中）］（３１７ｍｌ，３．０当量）を、１５℃でＴＨＦ（８００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−シアノプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８０ｇ，１．０当量）の溶液に３０分にわたって滴下した［発熱が見られる（１５℃から２８℃）］。この反応混合物を室温で１８時間撹拌したままにした。この反応を−１０℃に冷却し、そして水（８００ｍｌ）を６０分にわたって滴下した［激しく発熱する（−１０℃から２５℃）］。ジクロロメタン（１６００ｍｌ）を加え、この有機層を分離し、そして水層をジクロロメタン（１６００ｍｌ）で抽出した。有機物質を集め、そして５０％塩水／水（１６００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして溶媒を真空中で除去した。この残留物を酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が黄色固形物として生じた（４８ｇ）。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (9H, s), 1.4 (9H, s), 2.4 (4H, m), 3.3 (4H, m)。
【０１６７】
工程３：（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−２−カルボン酸の製造
【化３５】
ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．４Ｍ（シクロヘキサン中））（３８．３ｍｌ，１．３当量）を２０分にわたって、窒素雰囲気下、−７８℃（アセトン／固体二酸化炭素浴）でジエチルエーテル（３００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１０ｇ，１．０当量）及び（−）−スパルテイン（sparteine）（１２．３ｍｌ，１．３当量）の撹拌溶液に滴下し（内部温度を−７０℃以下に維持しながら）、反応を−７８℃で４時間撹拌したままにし、その後二酸化炭素ガスが１時間反応物［発熱（−７８℃から−６６℃）］から泡だった（ドライアイスを使用）。反応を室温に暖め、そして１８時間撹拌した。次いで水（１０ｍｌ）を滴下し、反応をクエンチした（発熱は見られなかった）。
ジクロロメタン（２００ｍｌ）、引き続いて硫酸ナトリウムを加えて希釈した。次いで反応物を１０分間撹拌し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）でくまなく洗浄しながらろ過した（緩速ろ過）。次いでこの溶媒を真空中で除去すると、粗カルボン酸（２４．５ｇ）が得られ、これは更に精製することなく次の工程で使用した。（粗製物のキラル分析によれば、化合物は約６５％ｅｅを有することが示された）。
【０１６８】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−カルボニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートの製造
【化３６】
ジイソプロピルエチルアミン（１４．７ｍｌ，２．０当量）をＤＭＦ（５９ｍｌ）中の粗（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−２−カルボン酸（工程３）（３７．１ｇ）、Ｎ−ベンジルピペラジン（９ｍｌ，１．２５当量）及びＨＡＴＵ（１５．７ｇ，１．０当量）の溶液に室温で滴下した［ＨＡＴＵの添加で発熱が見られる（２５℃〜３２℃）］。反応物を室温で１８時間撹拌した。水（１６０ｍｌ）を加え（少し発熱）、引き続いてＤＣＭ（１６０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタン（２×１６０ｍｌ）で抽出した。有機物質を集め、５０％ 塩水／水（３２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして溶媒を真空中で除去すると、褐色の油状物３７．５ｇが得られ、これをまず、１０％ メタノール／酢酸エチルで溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製した。このエナンチオマーをイソヘキサン／ＥｔＯＨ ５０／５０で溶離する、レイニン分取装置（Rainin preparative instrument）（２００ｍｌヘッド（heads））及びカラム（Merck 50mm 20μm Chiralpak AD - No AD00SC-A1003）を用いるキラルクロマトグラフィーによって分離して、９９％ｅｅのサブタイトル化合物が得られた（B.P. McDermott et al, Synlett, 2008, 6, p0875-0879）。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 (9H, s), 1.35 (9H, d, 回転異性体), 2.0 (1H, m), 2.2-2.3 (4H, m), 2.8-3.6 (11H, m), 4.6-4.75 (1H, m), 7.2-7.35 (5H, m)。
【０１６９】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラートの製造
【化３７】
エタノール（１００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−カルボニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１０ｇ）溶液に、１０％ パラジウム・炭素（５０％ウェット，２ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を５バール、３５℃で１８時間水素化した。この反応混合物をろ過しそして、濃縮した。この結果生じたゴム状物をイソヘキサンで滴定（titrated）し、そしてろ過すると、表題化合物が白色固形物として得られた（７．９ｇ）。
【０１７０】
４．Ｎ−（５−クロロ−４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドの製造
【化３８】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（１９８ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（４４４μｌ）、引き続いてフェニル Ｎ−（５−クロロ−４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバマート（２９９ｍｇ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を６０℃で１時間加熱した。この混合物を水で洗浄し、そして有機物質を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０〜５０％）のグラジエントで溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製した。この結果生じた生成物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そしてこの結果生じた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をＳＣＸカラムに移し、そしてメタノール、引き続いてメタノール中の１０％ ７Ｎ ＮＨ3で溶離すると、表題化合物が生じた（９０ｍｇ）。
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ ppm 1.2 (3H, t), 2.6 (2H, q), 2.9 (4H, m), 3.5 (4H, m)。
LCMS M/z(+) 275 (M+H+)。
【０１７１】
同様な方法で、しかるべきカルバマートを用いて所望のピペラジンウレアを製造した。
【０１７２】
疼痛モデル
ＣＣＲ２ｂアンタゴニスト行動実験手順
脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルの神経障害性疼痛の誘発
イソフルラン麻酔下で、腰仙骨神経叢の背面の切開をした。傍脊椎筋（左側）を、棘突起から剥離、Ｌ５とＬ６の脊髄神経を剥離し、そして後根神経節末端及び坐骨神経に入る前で（４−０絹縫合糸）堅く結紮した。切開を閉じ、そして皮膚を組織接着剤で閉じた。ラットは回復し、次いでソフトベッド(soft bedding)を有するケージに入れた。実験はすべて、手術後７日目〜４４日目の間に行なわれた。
【０１７３】
ラット慢性絞扼性損傷（ＣＣＩ）モデルの神経障害性疼痛の誘発
イソフルラン麻酔下で、骨盤の下に０．５ｃｍの小切開をした。大腿二頭筋と殿筋の表面(gluteus superficials)（左側）を剥離した。坐骨神経が露出するので剥離し、そして１ｍｍ間隔で４箇所、結紮糸（４−０ クロミックガット(chromic gut)）をゆるくその周りに取り付けた。次いでこの神経を通常の位置に戻し、そして切開を閉じた。ラットは回復し、次いでソフトベッドを有するケージに入れた。実験はすべて、手術後７日目〜４４日目の間に行なわれた。
【０１７４】
神経障害誘発（ＳＮＬ又はＣＣＩ）熱痛覚過敏の評価
熱痛覚過敏がどの程度あるかを評価するために、ラットを足蹠熱刺激システム（IITC Life Science, Woodland Hills, USA, Model 390, Series 8）のガラス表面（３０℃に維持）のプレキシグラスボックス（Plexiglas boxes）に別々に置き、３０分間慣らした。熱照射ビームの形の熱刺激を、影響される足蹠のプランター上に焦点をあてた。各試験セッションにおいて、ラットをおよそ５分間隔で２回試験した。足蹠引っ込め潜伏時間（ＰＷＬｓ）を２回の値の平均として算出した。アッセイのカットオフは、２０秒にセットされた。すべての実験では、動物は薬物投与の前に試験し、安定な熱痛覚過敏のベースラインを確保した。
【０１７５】
神経障害誘発（ＳＮＬ又はＣＣＩ）機械的熱痛覚過敏の評価
機械的痛覚過敏は、Ugo Basile analgesy-meter (Ugo Basile, Comerio, Italy)を用いて評価された。動物は穏やかに拘束し、そして徐々に圧力の増加をドーム型チップ(dome-shaped tip)（直径１ｍｍ）を介して後足蹠の背面に適用した。足蹠引っ込めを誘発するのに必要な圧力（ＰＷＴ：足引っ込め閾値）が決定された。アッセイのカットオッフは２９５ｇにセットされた。すべての実験では、動物は薬物投与の前に試験し、安定な機械的痛覚過敏のベースラインを確保した。
【０１７６】
薬物処置
検討は通例５群から成る。一つの群は無処置でありベースラインコントロールとして役立つ。他の四つの群は手術を受け、神経損傷を誘発した。一つの群は、ビヒクルコントロールとして役立ち、一方残りの三つの群は、投与量濃度を増加させる薬物で処置した。試験化合物は経口的に投与され、熱及び／又は機械的痛覚過敏の有無を２４０分後に試験した。すべての場合に実験者は処置については知らなかった。
【０１７７】
生物分析(Bioanalysis)
サテライト動物(satellite animal)が血漿及び脳組織回収のために用いられた。動物に薬物を用いて注射したが、試験は行なわなかった。血液及び脳を適切な時点で麻酔なしで断頭術によって回収した。
【０１７８】
データ分析
生データを用いる反復測定２元配置分散分析（Two-way RM ANOVA）を用いて、引き続いてpost-hoc Holm-Sidak t-testを使用して統計的有意性を決定した。統計的有意性のレベルはｐ≦０．０５にセットされた。GraphPad Prism(R) Version 4が非線形回帰解析に用いられた。生データは次の式：
抗痛覚過敏％＝（ＰＷＬ又はＰＷＴ（投与されている）−ＰＷＬ又はＰＷＴ（ビヒクル））／（ＰＷＬ又はＰＷＴ（無処置）−ＰＷＬ又はＰＷＴ（ビヒクル））×１００
を用いて変換した。
【０１７９】
データは平均値±標準誤差(mean±SEM)として表現した。５０％有効投与量及び血漿濃度を、可変傾斜シグモイド方程式モデル(variable slope sigmoidal equation model)を用いて最もフィットする曲線から算出した。
【０１８０】
ｈＭＣＰ−１ ＴＨＰ１ 受容体結合アッセイ
（ｉ）膜フラグメントの調製
ＴＨＰ１細胞を、１０％ ウシ胎児血清、２ｍＭ グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）、１００単位／ｍｌ ペニシリン及び１００μｇ／ｍｌ ストレプトマイシン（Invitrogen）を補充されたＲＰＭＩ（Sigma）中で増殖させた。膜フラグメントを先に述べられている細胞溶解／分画遠心分離(differential centrifugation)法を用いて調製した（Siciliano et al.,
1990, J. Biol. Chem., 265, 19658）。タンパク質濃度をＢＣＡタンパク質アッセイ(Pierce, Rockford, Illinois)により、製造業者の指示に従って推定した。
【０１８１】
ｉｉ）アッセイ
125Ｉ標識ＭＣＰ−１をボルトン・ハンターコンジュゲーション(Bolton and Hunter conjugation)を用いて製造した（Bolton et al., 1973, Biochem. J., 133, 529; Amersham International plc）。
試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、そして更にアッセイバッファー（５０ｍＭＨＥＰＥＳ，１ｍＭ ＣａＣｌ2，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，１ｍＭ ＥＤＴＡ，０．０３％ ＢＳＡ，ｐＨ７．２）中に希釈して、１０μＭまでの最高終濃度で開始する濃度範囲を得た。全インキュベーションは、最終容量１００μｌ及び１％のＤＭＳＯ濃度を有していた。インキュベーションは、２５０ｐＭの125Ｉ標識ＭＣＰ−１（GE Healthcare）、０．５ｍｇシンチレーション・プロキシミティ・アッセイビーズ（GE Healthcare RPNQ001）及び６×１０6細胞／ｍｌ相当量を含む細胞膜を含んでいた。非特異的結合は、試験化合物の代わりに１０μＭの既知のＣＣＲ２ｂアンタゴニストを包含させることにより決定した。全結合は、化合物を含まない１％ＤＭＳＯの存在下で決定した。インキュベーションを密封したオプティプレート(optiplates)中で行い、そして１６時間室温で維持し、その後プレートをパッカードトップカウント(Packard TopCountTM)でカウントした。用量応答曲線を、オリジンソフトウェア(Origin software)を組み込んでいる“イン・ハウス（in-house）”データ分析パッケージを用いて作成し、ＩＣ50値を決定した。阻害％を一濃度の化合物について、下記の式；
１００−（（化合物結合−非特異的結合）／（全結合−非特異的結合）×１００）
を用いることによって算出した。
【０１８２】
実施例で下記に述べられている各化合物が上記のごとく試験され、そしてこれらは２０μＭと比較してより優れたＩＣ50値を有していることが示された。
【０１８３】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基としての４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド。
【請求項３】
塩基としての
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（３−フェニルメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；及び
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
から選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
治療的に有効な量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物と、少なくとも一つの製薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項５】
薬剤として使用するための、塩基としての請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
疼痛の治療のための薬剤の製造における、塩基としての請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項７】
前記疼痛が神経障害性疼痛である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
温血動物における疼痛の治療方法であって、治療的に有効な量の塩基としての請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩をこうした治療を必要とする該動物に投与することを含む、上記方法。
【請求項９】
温血動物における疼痛の治療方法であって、請求項４に記載の医薬組成物をこうした治療を必要とする該動物に投与することを含む、上記方法。
【請求項１０】
前記疼痛が神経障害性疼痛である、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
疼痛を治療するための、塩基としての請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
神経障害性疼痛を治療するための、塩基としての請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１】
塩基としての４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド。
【請求項３】
塩基としての
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（３−フェニルメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−（５−クロロ−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；及び
４−［（２Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−２−カルボニル］−Ｎ−［５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
から選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
治療的に有効な量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物と、少なくとも一つの製薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項５】
薬剤として使用するための、塩基としての請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
疼痛の治療のための薬剤の製造における、塩基としての請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項７】
前記疼痛が神経障害性疼痛である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
温血動物における疼痛の治療方法であって、治療的に有効な量の塩基としての請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩をこうした治療を必要とする該動物に投与することを含む、上記方法。
【請求項９】
温血動物における疼痛の治療方法であって、請求項４に記載の医薬組成物をこうした治療を必要とする該動物に投与することを含む、上記方法。
【請求項１０】
前記疼痛が神経障害性疼痛である、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
疼痛を治療するための、塩基としての請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
神経障害性疼痛を治療するための、塩基としての請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【公表番号】特表２０１２−５１２１５３（Ｐ２０１２−５１２１５３Ａ）
【公表日】平成２４年５月３１日（２０１２．５．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４０６６２（Ｐ２０１１−５４０６６２）
【出願日】平成２１年１２月１４日（２００９．１２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００９／０５１４１６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７１５６７
【国際公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年５月３１日（２０１２．５．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月１４日（２００９．１２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００９／０５１４１６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７１５６７
【国際公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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