（７Ｓ）−７−［（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）オキシ］−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの酒石酸塩
【課題】ヒトを含む動物の５ＨＴ２ｃ受容体の活性化と結びつけられる疾患、たとえば、特に、統合失調症、統合失調症に関連する認知障害を含む認知傷害、不安、うつ病、強迫性障害、てんかん、肥満、性機能不全、および尿失禁の治療において有用な化合物の提供。
【解決手段】（７Ｓ）−７−［（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）オキシ］−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの酒石酸塩。さらには、それの特定の結晶形。
【解決手段】（７Ｓ）−７−［（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）オキシ］−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの酒石酸塩。さらには、それの特定の結晶形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５ＨＴ２ｃ受容体作動薬である、（７Ｓ）−７−［（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）オキシ］−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの酒石酸塩に関する。本発明はまた、ヒトを含む動物の５ＨＴ２ｃ受容体の活性化と結び付けられる疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｂｉｓｈｏｐ，Ｍ．Ｊ．およびＮｉｌｓｓｏｎ，Ｂ．Ｍ．、「Ｎｅｗ ５−ＨＴ２ｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００３年、第１３巻（１１）：１６９１〜１７０５ページでは、５−ＨＴ２ｃ受容体でアゴニスト活性を有する化合物について述べている特許出願が総説されている。この総説は、特に、肥満、統合失調症、不安、うつ病、強迫性障害、性機能不全、てんかん、尿失禁などの、その治療への５−ＨＴ２ｃ作動薬の使用を支持する証拠が存在する適応症も扱っている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
様々な５−ＨＴ受容体のリガンドの毒性および非選択性は、努力目標のままとなっている。一部のリガンドの非選択性は、幻覚や心血管の合併症などの様々な有害な副作用の一因となることが推測される。したがって、５−ＨＴ２ｃに選択的な受容体リガンドが依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、次式Ｉの酒石酸塩を提供する。
【０００５】
【化１】
【０００６】
式Ｉは、（７Ｓ）−７−［（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）オキシ］−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンとして知られている。本発明の式Ｉの酒石酸塩は、結晶性であり比較的非吸湿性であることが好ましい。式Ｉの結晶性の酒石酸塩は、多形Ａ型で存在することがわかっている。
【０００７】
本発明の式Ｉの酒石酸塩は、ヒトを含む動物の５ＨＴ２ｃ受容体の活性化と結び付けられる疾患の治療、たとえば、特に、統合失調症、統合失調症に関連する認知障害を含む認知障害、不安、うつ病、強迫性障害、てんかん、肥満、性機能不全、および尿失禁の治療において有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
５ＨＴ２ｃ作動薬は、参照によりその全体が本明細書に援用される、２００６年３月３１日出願の米国特許出願第１１／３９５３２７号に記載されている。
【０００９】
用語「治療」とは、本明細書では、この用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような状態もしくは障害の１種または複数の症状を逆転させ、緩和し、その進行を抑制し、または予防することに関する。用語「治療」とは、本明細書では、治療する行為を指し、「治療する」は直前で定義してあるとおりである。
【００１０】
式Ｉの酒石酸塩は、異なる多形で存在する場合もあり、そのすべてが本発明に含まれる。式Ｉの酒石酸塩は、結晶多形Ａ型で存在することがわかっている。
【００１１】
本発明の式Ｉの酒石酸塩は、その溶媒和物または水和物を含む。この塩は、その限りでないが、水、アセトン、およびエタノール、プロパノール、ブタノール、プロピレングリコールなどのアルコールといった溶媒と溶媒和物または水和物を形成していてもよい。
【００１２】
本発明の実施形態では、酒石酸塩は、銅放射線で測定したとき、２θ±０．２°が３．５°、７．０°、１５．６°、１８．１°、および２０．７°となる特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
【００１３】
好ましい実施形態では、酒石酸塩は、図１の特徴的なＸ線粉末回折パターンを有する。
【００１４】
別の実施形態では、酒石酸塩は、融解開始温度は１８６±３℃である。
【００１５】
別の実施形態では、酒石酸塩は、約１％〜９０％（±２％）の湿度で行われる等温（２４．９±０．１℃）水分吸着試験において、９０±２％の相対湿度で重量が０．５％未満しか増加しない。
【００１６】
吸湿性の原体は、空気中の水分に対するその親和性のために湿っぽくなる。高度に吸湿性または潮解性の化合物は、粉末としては満足に調製することができない。固体単位剤形を調製するには非吸湿性の原体が好ましい。
【００１７】
本明細書では、「結晶性の」とは、規則正しい、長い範囲の分子構造を有する材料を意味する。結晶形の結晶化度は、たとえば、粉末Ｘ線回折、水分吸着、示差走査熱量測定、溶液熱量測定、および溶解特性を含む多くの技術によって決定することができる。
【００１８】
結晶性の有機化合物は、三次元の空間に周期的な配列で並んだ多数の原子からなる。この構造的な周期現象は、通常は、ほとんどの分光学的な探測（たとえば、Ｘ線回折、赤外線、および固体ＮＭＲ）による鋭い明確なスペクトル特色などの、異なる物理的性質を表す。Ｘ線回折（ＸＲＤ）は、固体の結晶化度を測定するための最も高感度の方法の１つであることが認められている。結晶は、ブラッグの法則によって推定される格子面間隔と一致した特定の角で生じる明確な回折最高点をもたらす。それとは反対に、無定形の材料は、長い範囲の規則正しい配列をもたない。無定型材料はしばしば、液体状態でのように分子間に追加の体積を保持している。無定形の固体では通常、繰り返す結晶格子からなる長い範囲の規則正しい配列がないので、広い拡散したハローを伴う特色のないＸＲＤパターンが明らかになる。
【００１９】
ＰＸＲＤは、報告によれば、有機化合物の異なる結晶形（たとえば、医薬組成物に有用な化合物）を特徴付けるのに使用されている。たとえば、米国特許第５５０４２１６号（Ｈｏｌｏｈａｎら）、同第５７２１３５９号（Ｄｕｎｎら）、同第５９１０５８８号（Ｗａｎｇｎｉｃｋら）、同第６０６６６４７号（Ｄｏｕｇｌａｓら）、同第６２２５４７４号（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら）、同第６２３９１４１号（Ａｌｌｅｎら）、同第６２５１３５５号（Ｍｕｒａｔａら）、同第６２８８０５７号（Ｈａｒｋｎｅｓｓ）、同第６３１６６７２号（Ｓｔｏｗｅｌｌら）、および同第６３２９３６４号（Ｇｒｏｌｅａｕ）を参照されたい。
【００２０】
多くの医薬品用途では結晶性の材料が好ましい。結晶形態は一般に、同じ物質の無定形の形態よりも熱力学的に安定である。この熱力学的な安定性は、好ましいことに結晶形態のより低い溶解性および改善された物理的安定性に反映される。結晶固体中の分子の規則的な充填は、好ましいことに化学的な不純物の混入を拒む。したがって、結晶性材料は一般に、その無定形の対応物よりも高い化学純度を有する。結晶固体の充填は、一般に、分子を十分に限定された格子位置に拘束し、化学反応に必須の分子の可動性を低減する。したがって、結晶固体は、同じ分子組成の無定形の固体よりも化学的に安定であり、注目すべき例外はごくわずかしかない。
【００２１】
本発明の式Ｉの酒石酸塩Ａ型の結晶多形の結晶形態は、図１に示す異なる粉末Ｘ線回折プロフィールを有する。特徴的な回折ピークとは、本明細書では、観察された回折パターンの最も強烈なピークから選択されるピークである。特徴的なピークは、回折パターンの約２０の最も強烈なピーク、より好ましくは約１０の最も強烈なピーク、最も好ましくは約５の最も強烈なピークから選択されることが好ましい。
【００２２】
粉末Ｘ線回折パターン
銅放射線源、固定スリット（発散１．０ｍｍ、散乱防止１．０ｍｍ、および受光０．６ｍｍ）、およびＫｅｖｅｘ固体状態検出器を備え付けたＢｒｕｋｅｒ Ｄ５０００回折計（Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）を使用して、（７Ｓ）−７−［（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）オキシ］−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの酒石酸塩Ａ型の粉末Ｘ線回折パターンを収集した。平らなプレート試料保持器からθ−２θ（ｔｈｅｔａ−ｔｗｏ ｔｈｅｔａ）ゴニオメーターの配置で、３．０〜４０．０度２θの銅波長Ｋα１＝１．５４０５６およびＫα２＝１．５４４３９で、０．０４０度のステップサイズおよび１秒のステップ時間を使用してデータを収集した。Ｘ線管電位およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡで設定した。データを収集し、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して分析した。試料は、石英保持器に入れて調製した。（Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ５０００回折計は、ＳｉｅｍａｎｓモデルＤ５０００と操作が同様であることを留意されたい。）結果を表１にまとめて示し、０．３０の補整幅および１．０の閾値を使用する、９％以上の相対強度を有する反射（線）すべての２θ値および相対強度を提供する。
【００２３】
【表１】
【００２４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ８２２を使用して、熱相転移データを収集した。ふたに針穴を開けた圧着アルミニウム試料受皿に、１〜３ミリグラムの試料を載せ、次いで室温から３００℃にて５℃／分で走査した。開始温度は、基線接線−ピーク接線法によって決定した。開始温度は、粒径、試料サイズ、試料受皿配置、および加熱速度に応じて様々でよい。
【００２５】
（７Ｓ）−７−［（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）オキシ］−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの酒石酸塩Ａ型の熱分析（ＤＳＣおよびホットステージ偏光顕微鏡観察）では、高融点であることが示される。融解開始＝１８６±３℃。
【００２６】
吸湿性
正確に秤量した試料を段々に変化する水蒸気圧にさらし、同時に重量変化を記録する、動的な蒸気吸着技術を使用して、吸湿性を評価した。実験は、２５℃の等温で実施した。
【００２７】
約１％〜９０％（±２％）の湿度で行った等温（２５．１±０．１℃）水分吸着分析の間、９０±２％の相対湿度で０．５％未満の重量の増加が検出された。生成された動的な吸湿性データは、（７Ｓ）−７−［（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）オキシ］−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの酒石酸塩Ａ型が非吸湿性であることを示唆している。水蒸気吸着の量は、試料の粒径および表面積に応じて様々となり得る。
【実施例１】
【００２８】
（Ｓ）−７−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−２−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジンＬ（＋）−酒石酸塩
Ｌ−酒石酸４１．８ｍｇ（０．２７９ミリモル）を２ｍＬの熱イソプロピルアルコールに溶解させ、次いで２５℃に冷却した。参照によりその全体が本明細書に援用される２００６年３月３１日出願の米国特許出願第１１／３９５３２７号の実施例２Ａ−９による（７Ｓ）−７−［（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）オキシ］−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（式Ｉ）（１００ｍｇ、０．２８１ミリモル）を３ｍＬのイソプロピルアルコールに溶かした溶液を、２５℃でＬ−酒石酸溶液にシリンジで滴下した。別の１ｍＬのイソプロピルアルコールを使用して、式Ｉを含むバイアルをすすぎ、次いでＬ−酒石酸溶液に加えた。得られる混合物を２時間激しく攪拌し、次いで濾過し、氷冷イソプロピルアルコールで洗浄した。白色固体（１１３．３ｍｇ）を収集し、次いで２．５ｍＬの無水エタノールと混合し、８０℃で７２時間攪拌した。得られる沈殿を室温に冷却し、濾過し、氷冷無水エタノールで洗浄して、減圧下で乾燥させた後に９０ｍｇの表題化合物を白色結晶として得た。
【００２９】
式Ｉの塩の一般的な調製
約２０℃〜５０℃の対イオン（酸）の溶液を適切な溶媒に溶解させ、約２０℃〜約５０℃の式Ｉの遊離塩基を適切な溶媒に溶かした溶液に加えた。混合物を室温に冷却しながら攪拌した後、濾過した。式Ｉの様々な塩を調製した。
【００３０】
式ＩのＬ−（＋）−酒石酸塩は、完全に結晶性であることが認められた。
【００３１】
本発明の式Ｉの酒石酸塩は、選択的な５−ＨＴ２ｃ作動薬である。この塩は、５−ＨＴ２ｃ受容体のアゴニズムによって効果的に治療される疾患または状態を治療するのに使用することができる。この塩は、５−ＨＴ２受容体が関与する疾患を治療するのに使用することができる。
【００３２】
本発明の実施形態は、治療有効量の本発明の酒石酸塩と薬学的に許容できる担体、さらに場合により薬学的に許容できる賦形剤もしくは希釈剤とを含む医薬組成物である。好ましくは、医薬組成物の酒石酸塩は、結晶性であることが好ましい。この医薬組成物は、５−ＨＴ２受容体が関与する疾患を治療するのに使用することができる。
【００３３】
典型的な製剤は、本発明の酒石酸塩と担体、場合により希釈剤または賦形剤とを混合して調製する。適切な担体、希釈剤、および賦形剤は、当業界でよく知られており、炭水化物、ろう、水溶性および／または膨張性のポリマー、親水性または疎水性の材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料がこれに含まれる。使用する特定の担体、希釈剤、または賦形剤は、本発明の化合物を適用する手段および目的に応じて決まる。溶媒は、当業者によって哺乳動物に投与することが安全であると認められた溶媒（ＧＲＡＳ）に基づいて一般に選択される。一般に、安全な溶媒は、水や、水に可溶性または混和性の他の非毒性の溶媒などの非毒性の水性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（たとえば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびこれらの混合物が含まれる。製剤は、１種または複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、着香剤、香味剤、ならびに洗練された薬物（すなわち本発明の酒石酸塩またはその医薬組成物）の体裁を提供し、または医薬品（すなわち、医薬）製造の助けとなる他の既知の添加剤も含んでよい。
【００３４】
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製することができる。たとえば、大量の原体（すなわち、本発明の酒石酸塩または安定化型の形態（たとえば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の複合体形成物質との複合体））を、上述の賦形剤の１種または複数の存在下で適切な溶媒に溶解させる。本発明の酒石酸塩は、通常は、容易に制御可能な薬物投与量を提供し、患者に洗練されかつ取り扱いやすい製品を与えるために、医薬品剤形に製剤する。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、任意の従来の経口、直腸、経皮、非経口（たとえば、静脈内、筋肉内、または皮下）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（たとえば、粉末、軟膏、または液滴）、頬側、または経鼻剤形で患者に投与することができる。
【００３６】
本発明はさらに、その治療を必要とする動物において５−ＨＴ２受容体が関与する疾患、状態、または障害を治療する方法であって、その動物（好ましくはヒト）に、治療有効量の本発明の酒石酸塩、または有効量の本発明の酒石酸塩と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００３７】
本発明の式Ｉは、５−ＨＴ２ｃ受容体では強力な高親和性作動薬として、５−ＨＴ２ａ受容体では拮抗薬または弱い部分作動薬として、５−ＨＴ２ｂ受容体では拮抗薬として働く。本発明の式Ｉは、５−ＨＴ２ａおよび／または５−ＨＴ２ｂで認められるものよりも５−ＨＴ２ｃに対するアゴニスト効力がはるかに強く（ＥＣ５０がより低い）、あるいは５−ＨＴ２ａおよび／または５−ＨＴ２ｂでのアゴニスト活性が欠如しているために、機能に関しては５−ＨＴ２ａおよび５−ＨＴ２ｂでなく５−ＨＴ２ｃに選択的である。
【００３８】
米国特許出願第１１／３９５３２７号で提供されているヒト受容体での結合実験手順に従って、式Ｉの無定形の塩を試験し、その式Ｉの化合物について以下の受容体結合データを得た。
５ＨＴ２ｃでのＫｉ−１．５ｎＭ、
５ＨＴ２ａでのＫｉ−４．５ｎＭ、
５ＨＴ２ｂでのＫｉ−７．７ｎＭ。
【００３９】
受容体結合データまたは結合選択性データは、必ずしも機能上のデータまたは機能上の選択性データに相関し、またはそれを反映していなくてもよい。たとえば、化合物は、機能アッセイを分析したときに５−ＨＴ２ｃ受容体に選択的となり得るが、結合実験ではその化合物が他の５−ＨＴ受容体でも同じ効力を有する場合がある。したがって、本明細書では、用語「選択的」とは、治療方法に関する本発明に関して、「機能上選択的」を意味する。
【００４０】
したがって、本発明の式Ｉの酒石酸塩は、５−ＨＴ２受容体が関与する疾患、状態、または障害の治療に有用である。したがって、本発明の酒石酸塩は、本明細書に記載の治療用途のための医薬の製造において使用することができる。
【００４１】
５ＨＴ２受容体リガンドによってモジュレートされる疾患、状態、および／または障害には、摂食障害（たとえば、大食摂食障害、食欲不振症、および過食症）、体重減少または体重コントロール（たとえば、カロリー摂取もしくは食物摂取の減少、および／または食欲抑制）、肥満、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、精神病、統合失調症、行為嗜癖、報酬関連行動の抑制（たとえば、コカインおよびモルヒネによって誘発される条件付け場所嗜好性の抑制などの、条件付け場所の回避）、物質乱用、嗜癖障害、衝動性、アルコール中毒（たとえば、アルコール摂取の禁断、欲求低下、および再発予防のための治療を含めて、アルコール乱用、中毒、および／または依存症）、タバコ乱用（たとえば、喫煙の欲求低下および再発予防のための治療を含めて、喫煙中毒、休止、および／または依存症）、月経前症候群または黄体期遅発症候群、偏頭痛、パニック障害、不安、外傷後症候群、（記憶喪失、アルツハイマー病、老化の認知症、脳血管性痴呆、軽度認知障害、年齢関連性の認知機能低下、および軽度の神経認知（ｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅ）障害を含む）認知症、発作性疾患、てんかん、消化器疾患（たとえば、消化管運動または腸の推進力の機能不全）、注意欠陥障害または注意多動性障害（ＡＤＤ／ＡＤＨＤ）、破壊的な行動異常、衝動制御障害、境界性人格障害、強迫性障害、慢性疲労症候群、拒食症、睡眠障害（たとえば、睡眠時無呼吸）、自閉症、てんかん、無言症、脊椎損傷、中枢神経系の損傷（たとえば、外傷、発作、神経変性疾患、または毒もしくは感染によるＣＮＳ疾患（たとえば、脳炎または髄膜炎））、心臓血管障害（たとえば、血栓症）、パーキンソン病、尿崩症、ならびにＩＩ型糖尿病が含まれる。
【００４２】
別の実施形態では、本発明は、統合失調症、妄想性障害、薬物によって誘発される精神病などの精神病性の障害および状態；パニックや強迫性障害などの不安障害；ならびにパーキンソン病およびハンチントン病を含む運動異常症を治療する方法であって、前記障害または状態を治療するのに有効な量の式Ｉの酒石酸塩を含む方法に関する。
【００４３】
本発明に従って治療することのできる精神病性障害の例には、その限りでないが、たとえば妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、または残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；たとえば妄想型またはうつ病型の分裂感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、たとえば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚発現物質、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発される精神病；妄想型の人格障害；ならびに統合失調質型の人格障害が含まれる。
【００４４】
統合失調性の型の精神病性障害を治療するための使用では、この酒石酸塩は、精神病患者において不安、激昂、過剰な攻撃性、緊張、社会的または感情的な引きこもりなどの症状を除去または寛解させるのに有用なはずである。さらに、この酒石酸塩は、セロトニンによって誘発される、気管支組織および血管、すなわち動脈だけでなく静脈の収縮をブロックするのにも有用となり得る。本発明の酒石酸塩は、鎮静、抗不安、抗攻撃性、抗ストレス、筋肉保護、および循環器保護の薬剤としても有用となり得るものであり、したがって、たとえばストレス状況、たとえば輸送期間中および同様の状況にある温血動物を保護するのにも有用なはずである。
【００４５】
本発明に従って治療することのできる運動障害の例には、その限りでないが、ドーパミン作動薬療法に関連するハンチントン病およびジスキネジア、パーキンソン病、不隠下肢症候群、および本態性振戦から選択されるものが含まれる。
【００４６】
本発明に従って治療することのできる他の障害は、強迫性障害、トゥーレット症候群、および他のチック障害である。
【００４７】
本発明は、哺乳動物における不安障害または状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、前記障害または状態の治療に有効な量の式Ｉの酒石酸塩を投与することを含む方法も提供する。本発明に従って治療することのできる不安障害の例には、その限りでないが、パニック障害、広場恐怖、特定恐怖症、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、および全般性不安障害が含まれる。
【００４８】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物における、薬物嗜癖、たとえば、アルコール、アンフェタミン、コカイン、またはアヘン中毒の治療方法であって、前記哺乳動物に、薬物嗜癖の治療に有効な量の式Ｉの酒石酸塩を投与することを含む方法を提供する。「薬物嗜癖」とは、本明細書では、薬物に対する異常な欲求を意味し、一般に、所望の薬物を摂取しようとする強迫などの動機付けの障害、および強烈な薬物渇望のエピソードを特徴とする。
【００４９】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、注意および／または認知の欠陥を症状として含む障害または状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、前記障害または状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法も提供する。「注意および／または認知の欠陥」の「認知障害」という表現は、本明細書では、ある特定の個体における記憶、知能、または学習および論理能力などの１種または複数の認知の側面が同じ一般的な年齢集団内の他の個体と比較して正常以下にしか機能しないことを指す。「認知障害」または「注意および／または認知の欠陥」は、たとえば、加齢関連認知機能低下で起こるような、任意の特定の個体の、１種または複数の認知の側面の機能の低下も指す。
【００５０】
本発明に従って治療することのできる、注意および／または認知の欠陥を症状として含む障害の例は、認知症、たとえば、アルツハイマー病、多発梗塞性痴呆、アルコール依存性の認知症もしくは他の薬物に関連した認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳに関連した認知症；せん妄；健忘性障害；外傷後ストレス障害；知能障害；学習障害、たとえば、読書障害、数学障害、または筆記表現障害；注意欠陥／多動性障害；加齢関連認知機能低下；精神病に関連する認知障害、ならびに統合失調症に関連する認知障害である。
【００５１】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物における気分障害または気分エピソードの治療方法であって、前記哺乳動物に、前記障害またはエピソードの治療に有効な量の式Ｉの酒石酸塩を投与することを含む方法も提供する。本発明に従って治療することのできる気分障害および気分エピソードの例には、その限りでないが、軽度、中等度、または重度の型の大うつ病エピソード、躁病または混合性気分エピソード、軽躁病気分エピソード；非定型の特徴を伴ううつ病エピソード；メランコリー型の特徴を伴ううつ病エピソード；緊張病性の特徴を伴ううつ病エピソード；産後の発症を伴う気分エピソード；脳卒中後うつ病；大うつ病性障害；気分変調障害；軽度うつ病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後うつ病性障害；妄想性障害や統合失調症などの精神病性障害との混合型の大うつ病性障害；双極性障害、たとえば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、および気分循環性障害が含まれる。
【００５２】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物における神経変性の障害または状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、前記障害または状態の治療に有効な量の式Ｉの酒石酸塩を投与することを含む方法を提供する。本明細書では、別段の指定がない限り、「神経変性の障害または状態」とは、中枢神経系のニューロンの機能不全および／または死によって引き起こされる障害または状態を指す。これらの障害および状態の治療は、これらの障害もしくは状態になるリスクのあるニューロンの機能不全もしくは死を妨げ、かつ／またはリスクのあるニューロンの機能不全もしくは死によって引き起こされる機能喪失の埋め合わせをするようにして、損傷を受けたニューロンまたは健常なニューロンの機能を強化する薬剤の投与によって促進することができる。用語「神経栄養剤」とは、本明細書では、これらの特性の一部またはすべてを有する物質または薬剤を指す。
【００５３】
本発明に従って治療することのできる神経変性障害および状態の例には、その限りでないが、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、たとえば、アルツハイマー病、多発梗塞性痴呆、ＡＩＤＳに関連した認知症、および前頭側頭型認知症；脳外傷に関連する神経変性；脳卒中に関連する神経変性、脳梗塞に関連する神経変性；低血糖によって誘発される神経変性；てんかん性痙攣に関連する神経変性；神経毒中毒に関連する神経変性；ならびに多系統萎縮症が含まれる。
【００５４】
本発明の一実施形態では、神経変性の障害または状態は、ヒトを含む哺乳動物における線条体中型有棘ニューロンの神経変性を含む。本発明の別の実施形態では、神経変性の障害または状態はハンチントン病である。
【００５５】
本発明の別の実施形態では、本発明の酒石酸塩は、性機能不全の予防および／または治療に使用することができる。性機能不全（ＳＤ）は、男性および女性の両方に影響を及ぼし得る重大な臨床上の問題である。ＳＤの原因は、器質的なものであるだけでなく心理的なものである場合もある。ＳＤの器質的な側面は、通常は、高血圧や真性糖尿病に関連するものなどの根底にある血管性疾患、処方薬投与、および／またはうつ病などの精神医学疾患によって引き起こされる。生理的な要因には、恐怖、遂行不安、および対人関係での葛藤が含まれる。ＳＤは、性的な能力を損ない、自尊心をおとしめ、個人的な関係を混乱させ、それによって個人的な苦悩を引き起こす。臨床の現場では、ＳＤ障害は、女性性機能不全（ＦＳＤ）障害と男性性機能不全（ＭＳＤ）障害に分けられている（Ｍｅｌｍａｎら、１９９９年）。ＦＳＤには、女性性的興奮障害（ＦＳＡＤ）、性的機能低下障害（性への興味の欠如）などの欲求障害、および無オルガスム症（オルガスムを得ることができない）などのオルガスム障害が含まれる。男性性機能不全（ＭＳＤ）には、男性勃起不全（ＭＥＤ）、ならびに無オルガスム症（オルガスムを得ることができない）などの射精障害または性的欲求低下障害（性への興味の欠如）などの欲求障害が含まれる。
【００５６】
本発明の酒石酸塩は、男性の性機能不全（たとえば、男性勃起不全−ＭＥＤ）および女性の性機能不全−女性性機能不全（ＦＳＤ）、たとえば女性性的興奮障害（ＦＳＡＤ）の予防および／または治療に有益である。
【００５７】
別の態様では、本発明は、哺乳動物にその障害の治療に有効な量の式Ｉの酒石酸塩を投与することによる、下部尿路機能不全の治療方法を提供する。下部尿路機能不全の状態には、過活動膀胱、日中の頻尿、夜尿症、尿意ひっ迫、ストレス性尿失禁、切迫尿失禁および混合型尿失禁を含む尿失禁（不随意の尿もれのある任意の状態）、尿失禁を伴う過活動膀胱、遺尿症、夜尿症、持続性の尿失禁、性交中の失禁などの状況による尿失禁、ならびに前立腺肥大（ＢＰＨ）に関連する下部尿路症状（ＬＵＴＳ）が含まれる。
【００５８】
本発明の式Ｉの酒石酸塩は、１日約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ（好ましくは１日約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは１日約２．５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、さらにより好ましくは１日約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、最も好ましくは１日約６０ｍｇ〜約１００ｍｇ）の範囲の投与量レベルで患者に投与することができる。体重が約７０ｋｇである正常な成人では、体重１キログラムあたり約０．０１ｍｇ〜約２ｍｇの範囲の投与量で通常は十分である。しかし、治療対象となる対象の年齢および体重、目的の投与経路、投与する特定の化合物などに応じて、一般的な投与量範囲に若干の変動性が必要となる場合もある。投与量範囲およびある特定の患者に最適な投与量の決定は、本開示の利益を受ける当業者の力量の範囲内である。本発明の酒石酸塩は、当業者にもよく知られている形態である、持続放出、制御放出、および遅延放出製剤にして使用できることも留意されたい。
【００５９】
本発明の式Ｉの酒石酸塩は、本明細書に記載の疾患／状態を治療するための他の医薬品と共に使用してもよい。したがって、本発明の酒石酸塩を他の医薬品と組み合わせて投与する治療方法も提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる適切な医薬品には、アポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ＰＹＹ３−３６およびその類似体、ＭＣＲ−４作動薬、コレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）作動薬、（シブトラミンなどの）モノアミン再取込み阻害剤、交感神経刺激薬、β３アドレナリン受容体作動薬、（ブロモクリプチンなどの）ドーパミン作動薬、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド１受容体拮抗薬（たとえばリモナバント）、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体作動薬、ガラニン拮抗薬、（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオーリスタットなどの）リパーゼ阻害剤、（ボンベシン作動薬などの）食欲低下薬、ニューロペプチドＹ受容体拮抗薬（たとえば、米国特許第６５６６３６７号、同第６６４９６２４号、同第６６３８９４２号、同第６６０５７２０号、同第６４９５５５９号、同第６４６２０５３号、同第６３８８０７７号、同第６３３５３４５号、および同第６３２６３７５号、米国特許公開第２００２／０１５１４５６号および同第２００３／０３６６５２号、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ０３／０１０１７５号、同第ＷＯ０３／０８２１９０号、および同第ＷＯ０２／０４８１５２号に記載のスピロ化合物などのＮＰＹＹ５受容体拮抗薬）、甲状腺模倣薬剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体作動薬または拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ウロコルチン結合タンパク質拮抗薬、グルカゴン様ペプチド１受容体作動薬、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、米ニューヨーク州タリータウン、およびＰｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ、米オハイオ州シンシナティから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）などの）繊毛様神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン３受容体拮抗薬または逆作動薬、ならびにニューロメディンＵ受容体作動薬などの抗肥満薬が含まれる。以下で記載する好ましい薬剤を含む他の抗肥満薬は、よく知られており、またはこの開示に照らして当業者に容易に明らかとなろう。
【００６０】
好ましい抗肥満薬は、オーリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、リモナバント、プソイドエフェドリン、ＰＹＹ３−３６またはその類似体、ならびに２−オキソ−Ｎ−（５−フェニルピラジニル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドからなる群から選択される。
【００６１】
本発明の酒石酸塩と組み合わせて投与することのできる他の適切な医薬品には、タバコ乱用を治療するように設計された薬剤（たとえば、ニコチン受容体部分作動薬である（Ｚｙｂａｎ（商標）の商品名でも知られている）塩酸ブプロピオンおよびニコチン置換療法）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ治療薬（たとえば、Ｒｉｔａｌｉｎ（商標）、Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（商標）、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（商標）、およびＡｄｄｅｒａｌｌ（商標））、ならびにオピオイド拮抗薬（たとえば、（ＲｅＶｉａ（商標）の商品名でも知られている）ナルトレキソンおよびナルメフェン）、（Ａｎｔａｂｕｓｅ（商標）の商品名でも知られている）ジスルフィラム、およびアカンプロセート（Ｃａｍｐｒａｌ（商標）の商品名でも知られている））などの、アルコール中毒を治療するための薬剤が含まれる。さらに、ベンゾジアゼピン、β遮断薬、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリン、およびギャバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標））などの、アルコール禁断症状を軽減するための薬剤を併用投与してもよい。アルコール中毒の治療は、動機付け強化療法、認知行動療法、およびＡｌｃｏｈｏｌ Ａｎｏｎｙｍｏｕｓ（ＡＡ）を含む自助集団への照会などの構成要素を含む行動療法と組み合わせて実施することが好ましい。Ｚｙｂａｎに加え、他の有用なニコチン受容体部分作動薬が、米国特許第６２３５７３４号、同第６４１０５５０号、および同第６４６２０３５号に記載されており、これらすべてを参照により本明細書に援用する。
【００６２】
組み合わせて使用することのできる他の医薬品には、抗うつ剤（たとえば、塩酸フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（商標）））および神経保護薬（たとえば、メマンチン）が含まれる。
【００６３】
別の実施形態では、本発明の酒石酸塩は、塩酸ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（商標））および他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）拮抗薬、ならびにα７ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬などの認知機能改善薬と組み合わせて使用する。代表的なα７作動薬化合物は、米国特許第６９１１５４３号、同第６８０９０９４号、および同第６８８１７３４号に列挙されており、これらすべてを参照により本明細書に援用する。
【００６４】
さらに別の態様によれば、本発明はさらに、本発明の酒石酸塩と少なくとも１種の追加の医薬品の組合せを用いる治療によって男性性機能不全を治療および／または予防する方法を提供する。男性性機能不全（たとえば、男性勃起不全）の治療に使用する好ましい追加の医薬品には、（１）１種または複数のドーパミン作動性薬剤（たとえばＤ２、Ｄ３、またはＤ４作動薬、およびアポモルヒネ）；（２）ＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）（好ましくはＮＰＹ−１および／またはＮＰＹ−５阻害剤）のうちの１種または複数；（３）メラノコルチン受容体の作動薬もしくはモジュレーターまたはメラノコルチン賦活薬のうちの１種または複数；（４）ＮＥＰ阻害剤のうちの１種または複数；（５）ＰＤＥ阻害剤（好ましくは、ｃＧＭＰＰＤＥ−５阻害剤）のうちの１種または複数；ならびに（６）ボンベシン受容体の拮抗薬またはモジュレーターのうちの１種または複数が含まれる。
【００６５】
本発明の別の態様によれば、女性性機能不全（ＦＳＤ）を治療するための、本発明の式Ｉの酒石酸塩と１種または複数の追加の活性薬剤の使用が提供される。１種または複数の追加の活性薬剤は、エストロゲン受容体モジュレーター（たとえば、エストロゲン作動薬および／またはエストロゲン拮抗薬）；テストステロン補充薬および／またはテストステロン（トステレル（Ｔｏｓｔｒｅｌｌｅ））および／またはジヒドロテストステロンおよび／またはデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）および／またはテストステロン植込錠；エストロゲン、（組合せとしての）エストロゲンとメドロキシプロゲステロンもしくは酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）、またはエストロゲンとメチルテストステロンホルモン補充療法薬の組合せ；１種または複数のドーパミン作動性薬剤；１種または複数のＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）阻害剤；１種または複数のメラノコルチン受容体モジュレーター、またはメラノコルチン賦活薬；１種または複数のＮＥＰ（中性エンドペプチダーゼ）阻害剤；１種または複数のＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤；ならびに１種または複数のボンベシン受容体モジュレーターからなる群から選択されることが好ましい。
【００６６】
別の態様では、本発明の化合物は、下部尿路機能不全治療のための他の薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような他の薬剤には、トルテロジンなどのムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗薬；αアドレナリン受容体拮抗薬、特にα１アドレナリン受容体拮抗薬またはα２アドレナリン受容体拮抗薬；αアドレナリン受容体作動薬または部分作動薬、特にα１アドレナリン受容体作動薬もしくは部分作動薬、またはα２アドレナリン受容体作動薬もしくは部分作動薬；セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）；そのラセミまたは（Ｓ，Ｓ）−鏡像異性体の形のレボキセチンなどのノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＮＲＩ）；カプサイシンなどのバニロイド受容体（ＶＲ）拮抗薬；ギャバペンチンやプレガバリンなどのα２δリガンド；β３アドレナリン受容体作動薬；５ＨＴ１ａ受容体拮抗薬または５ＨＴ１ａ受容体逆作動薬；プロスタノイド受容体拮抗薬、たとえばＥＰ１受容体拮抗薬が含まれる。
【００６７】
追加の医薬品の投与量は、一般に、治療対象となる対象の健康、所望の治療の範囲、同時に行う療法があればその性質および種類、治療回数、ならびに所望の効果の性質を含むいくつかの要素に応じて決まる。投与量範囲およびある特定の患者に最適な投与量の決定はここでも、申し分なくこの開示の利益を受ける当業者の力量の範囲内である。
【００６８】
本発明はまた、統合失調症または精神病の治療に有効な量の式Ｉの酒石酸塩と、抗精神病薬または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む、統合失調症または精神病に罹患している哺乳動物の治療方法に関する。式Ｉの酒石酸塩と抗精神病薬は、一緒にまたは別々に、同時にまたは間隔を空けて投与することができる。本発明の一実施形態は、式Ｉの酒石酸塩と抗精神病薬または薬学的に許容できるその塩とを含む医薬組成物を提供する。
【００６９】
抗精神病薬は、たとえば、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、チオリダジン、チオチキセン、またはトリフルオペラジンでよい。これらの薬物はすべて、ドーパミン２受容体に対して親和性を有する。抗精神病薬は、たとえば、アセナピン、ジプラシドン、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、セルチンドール、クエチアピン、アリピプラゾール、またはアミスルプリドでもよい。
【００７０】
組合せは、相乗作用をもたらし、より少量の非定型抗精神病薬を投与して、その非定型抗精神病薬の標準の用量で実現されるのと少なくとも同じ向精神効果を実現するのを可能にできることがある。非定型抗精神病薬の投与量は、約２５〜９０％、たとえば約４０〜８０％、通常は約５０〜７０％減らすことができる。抗精神病薬の必要量の減少は、所与の式Ｉの酒石酸塩の量に応じて決まる。
【００７１】
それぞれの治療薬の投与量の選択は、患者に、患者の障害または状態に関連する症状の減少または寛解で測られる軽減をもたらし得るものとする。よく知られているように、それぞれの構成成分の投与量は、選択した特定の化合物の効力、投与方式、患者の年齢および体重、治療する状態の重症度などのいくつかの要素に応じて決まる。用量の決定は、当業者の技量の範囲内である。完璧にする必要があれば、組成物の構成成分の合成および投与量は、上で挙げた特許、また特に参照により本明細書に援用されるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、２００３年に記載のとおりである。ジプラシドンが活性薬剤として選択されるとき、１日量は、約５ｍｇ〜約４６０ｍｇを含有することが望ましい。より好ましくは、第１の構成成分の各用量は、約２０ｍｇ〜約３２０ｍｇのジプラシドンを含有し、さらにより好ましくは、各用量は、約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇのジプラシドンを含有する。小児投与量は、たとえば、１日約０．５ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲などのより少ないものでよい。この剤形は、たとえば、１回または２回の経口的な服用で十分な１日投与量の投与を可能にする。
【００７２】
非定型抗精神病薬の投与量の一般的な概要、およびいくつかの好ましい投与量を、本明細書で示す。この一覧は、完全なものではなく、本発明の所望の組合せのいずれかの指針にすぎない。
【００７３】
オランザピン：１日１回約０．２５〜約１００ｍｇ、好ましくは１日１回約１〜約３０ｍｇ、最も好ましくは１日１回約１〜約２５ｍｇ；クロザピン：１日約１２．５〜約９００ｍｇ、好ましくは１日約１５０〜約４５０ｍｇ；リスペリドン：１日約０．２５〜約１６ｍｇ、好ましくは１日約２〜８ｍｇ；セルチンドール：１日約０．０００１〜約１．０ｍｇ／ｋｇ；クエチアピン：１日１回または数回に分けて与えて約１．０〜約４０ｍｇ／ｋｇ；アセナピン：一用量としてまたは数回に分けて与えて１日合計約０．００５〜約６０ｍｇ；パリペリドン：約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０４〜約２ｍｇ／ｋｇ体重；
ビフェプルノックス。
【００７４】
本発明に従って使用する好ましい非定型抗精神病薬はジプラシドンである。ジプラシドン、すなわち（５−［２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−６−クロロインドリン−２−オン）は、５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬ならびにセロトニンおよびノルエピネフリン再取込みの阻害剤としてのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を有するベンズイソチアゾリルピペラジン非定型抗精神病薬である（米国特許第４８３１０３１号）。シナプス後５−ＨＴ１Ａ受容体は、抑うつ障害および不安障害の両方との関連が示唆されている（ＮＭ Ｂａｒｎｅｓ、Ｔ Ｓｈａｒｐ、第３８巻Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１０８３〜１５２ページ、１９９９年）。食品と一緒に服用したジプラシドンの経口での生体利用度は約６０％であり、半減期は約６〜７時間であり、タンパク質結合は広範囲にわたる。
【００７５】
ジプラシドンは、統合失調症および統合失調気分障害、難治性統合失調症、統合失調症における認知障害、分裂感情障害に関連する情動性の症状および不安症状、ならびに双極性障害の患者の治療に効果的である。この薬物は、安全で効果的な非定型抗精神病薬であるとみなされている（Ｃｈａｒｌｅｓ ＣａｌｅｙおよびＣｈａｎｄｒａ Ｃｏｏｐｅｒ、第３６巻Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、８３９〜５１ページ（２００２年）。
【００７６】
本発明は、その治療がジプラシドンの投与によって促進される精神疾患および状態を治療するのに有用である。したがって、本発明は、たとえば、すべてが参照により本明細書に援用される、米国特許第６２４５７６６号、同第６２４５７６５号、同第６３８７９０４号、同第５３１２９２５号、同第４８３１０３１号、および１９９９年３月１７日に公開されたヨーロッパのＥＰ０９０１７８９にあるように、ジプラシドンの使用が指摘される場合に用途を有する。
【００７７】
使用することができる他の非定型抗精神病薬には、その限りでないが、以下のものが含まれる。
オランザピン、すなわち２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン。オランザピンは、既知の化合物であり、統合失調症、統合失調症様障害、急性の躁病、軽度の不安状態、および精神病の治療に有用であるとして米国特許第５２２９３８２に記載されている。米国特許第５２２９３８２号は、ここでその全体が参照により本明細書に援用される。
クロザピン、すなわち８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン。クロザピンは、その全体が参照により本明細書に援用される米国特許第３５３９５７３号に記載されている。統合失調症の治療における臨床的有効性が記載されている（Ｈａｎｅｓら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｕｌｌ．、第２４巻、６２ページ（１９８８年））。
リスペリドン、すなわち３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。リスペリドンおよび精神病性疾患の治療におけるその使用は、その全体が参照により本明細書に援用される米国特許第４８０４６６３号に記載されている。
セルチンドール、すなわち１−［２−［４−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−イミダゾリジン−２−オン。セルチンドールは、米国特許第４７１０５００号に記載されている。統合失調症の治療におけるその使用は、米国特許第５１１２８３８号および同第５２３８９４５号に記載されている。米国特許第４７１０５００号、同第５１１２８３８号、および同第５２３８９４５号は、その全体が参照により本明細書に援用される。
クエチアピン、すなわち５−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］エタノール。クエチアピンおよび統合失調症の治療における有用性を実証するアッセイでのその活性は、その全体が参照により本明細書に援用される、米国特許第４８７９２８８号に記載されている。クエチアピンは、通常はその（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：１）として投与される。
アリピプラゾール、すなわち７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３−，４−ジヒドロカルボスチリルまたは７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン。アリピプラゾールは、統合失調症の治療に使用される非定型抗精神病薬であり、その全体が参照により本明細書に援用される、米国特許第４７３４４１６号および米国特許第５００６５２８号に記載されている。
アミスルプリドは、米国特許第４４０１８２２号に記載されている。米国特許第４４０１８２２号は、その全体が本明細書に援用される。
アセナピン、すなわちトランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール。アセナピンの調製および使用は、全体の内容が参照により本明細書に援用される、米国特許第４１４５４３４号および同第５７６３４７６号に記載されている。
パリペリドン、すなわち３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。パリペリドンの調製および使用は、たとえば、全体の内容が参照により本明細書に援用される、米国特許第６３２００４８号、同第５１５８９５２号、および同第５２５４５５６号に記載されている。
ビフェプルノックス、すなわち２−［４−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］ブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン。ビフェプルノックスの調製および使用は、その全体が本明細書に援用される、米国特許第６２２５３１２号に記載されている。
【００７８】
好ましい組合せは、ジプラシドンと本発明の式Ｉの酒石酸塩である。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】（７Ｓ）−７−［（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）オキシ］−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン酒石酸塩Ａ型のＸ線粉末回折パターンを示すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５ＨＴ２ｃ受容体作動薬である、（７Ｓ）−７−［（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）オキシ］−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの酒石酸塩に関する。本発明はまた、ヒトを含む動物の５ＨＴ２ｃ受容体の活性化と結び付けられる疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｂｉｓｈｏｐ，Ｍ．Ｊ．およびＮｉｌｓｓｏｎ，Ｂ．Ｍ．、「Ｎｅｗ ５−ＨＴ２ｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００３年、第１３巻（１１）：１６９１〜１７０５ページでは、５−ＨＴ２ｃ受容体でアゴニスト活性を有する化合物について述べている特許出願が総説されている。この総説は、特に、肥満、統合失調症、不安、うつ病、強迫性障害、性機能不全、てんかん、尿失禁などの、その治療への５−ＨＴ２ｃ作動薬の使用を支持する証拠が存在する適応症も扱っている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
様々な５−ＨＴ受容体のリガンドの毒性および非選択性は、努力目標のままとなっている。一部のリガンドの非選択性は、幻覚や心血管の合併症などの様々な有害な副作用の一因となることが推測される。したがって、５−ＨＴ２ｃに選択的な受容体リガンドが依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、次式Ｉの酒石酸塩を提供する。
【０００５】
【化１】
【０００６】
式Ｉは、（７Ｓ）−７−［（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）オキシ］−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンとして知られている。本発明の式Ｉの酒石酸塩は、結晶性であり比較的非吸湿性であることが好ましい。式Ｉの結晶性の酒石酸塩は、多形Ａ型で存在することがわかっている。
【０００７】
本発明の式Ｉの酒石酸塩は、ヒトを含む動物の５ＨＴ２ｃ受容体の活性化と結び付けられる疾患の治療、たとえば、特に、統合失調症、統合失調症に関連する認知障害を含む認知障害、不安、うつ病、強迫性障害、てんかん、肥満、性機能不全、および尿失禁の治療において有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
５ＨＴ２ｃ作動薬は、参照によりその全体が本明細書に援用される、２００６年３月３１日出願の米国特許出願第１１／３９５３２７号に記載されている。
【０００９】
用語「治療」とは、本明細書では、この用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような状態もしくは障害の１種または複数の症状を逆転させ、緩和し、その進行を抑制し、または予防することに関する。用語「治療」とは、本明細書では、治療する行為を指し、「治療する」は直前で定義してあるとおりである。
【００１０】
式Ｉの酒石酸塩は、異なる多形で存在する場合もあり、そのすべてが本発明に含まれる。式Ｉの酒石酸塩は、結晶多形Ａ型で存在することがわかっている。
【００１１】
本発明の式Ｉの酒石酸塩は、その溶媒和物または水和物を含む。この塩は、その限りでないが、水、アセトン、およびエタノール、プロパノール、ブタノール、プロピレングリコールなどのアルコールといった溶媒と溶媒和物または水和物を形成していてもよい。
【００１２】
本発明の実施形態では、酒石酸塩は、銅放射線で測定したとき、２θ±０．２°が３．５°、７．０°、１５．６°、１８．１°、および２０．７°となる特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
【００１３】
好ましい実施形態では、酒石酸塩は、図１の特徴的なＸ線粉末回折パターンを有する。
【００１４】
別の実施形態では、酒石酸塩は、融解開始温度は１８６±３℃である。
【００１５】
別の実施形態では、酒石酸塩は、約１％〜９０％（±２％）の湿度で行われる等温（２４．９±０．１℃）水分吸着試験において、９０±２％の相対湿度で重量が０．５％未満しか増加しない。
【００１６】
吸湿性の原体は、空気中の水分に対するその親和性のために湿っぽくなる。高度に吸湿性または潮解性の化合物は、粉末としては満足に調製することができない。固体単位剤形を調製するには非吸湿性の原体が好ましい。
【００１７】
本明細書では、「結晶性の」とは、規則正しい、長い範囲の分子構造を有する材料を意味する。結晶形の結晶化度は、たとえば、粉末Ｘ線回折、水分吸着、示差走査熱量測定、溶液熱量測定、および溶解特性を含む多くの技術によって決定することができる。
【００１８】
結晶性の有機化合物は、三次元の空間に周期的な配列で並んだ多数の原子からなる。この構造的な周期現象は、通常は、ほとんどの分光学的な探測（たとえば、Ｘ線回折、赤外線、および固体ＮＭＲ）による鋭い明確なスペクトル特色などの、異なる物理的性質を表す。Ｘ線回折（ＸＲＤ）は、固体の結晶化度を測定するための最も高感度の方法の１つであることが認められている。結晶は、ブラッグの法則によって推定される格子面間隔と一致した特定の角で生じる明確な回折最高点をもたらす。それとは反対に、無定形の材料は、長い範囲の規則正しい配列をもたない。無定型材料はしばしば、液体状態でのように分子間に追加の体積を保持している。無定形の固体では通常、繰り返す結晶格子からなる長い範囲の規則正しい配列がないので、広い拡散したハローを伴う特色のないＸＲＤパターンが明らかになる。
【００１９】
ＰＸＲＤは、報告によれば、有機化合物の異なる結晶形（たとえば、医薬組成物に有用な化合物）を特徴付けるのに使用されている。たとえば、米国特許第５５０４２１６号（Ｈｏｌｏｈａｎら）、同第５７２１３５９号（Ｄｕｎｎら）、同第５９１０５８８号（Ｗａｎｇｎｉｃｋら）、同第６０６６６４７号（Ｄｏｕｇｌａｓら）、同第６２２５４７４号（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら）、同第６２３９１４１号（Ａｌｌｅｎら）、同第６２５１３５５号（Ｍｕｒａｔａら）、同第６２８８０５７号（Ｈａｒｋｎｅｓｓ）、同第６３１６６７２号（Ｓｔｏｗｅｌｌら）、および同第６３２９３６４号（Ｇｒｏｌｅａｕ）を参照されたい。
【００２０】
多くの医薬品用途では結晶性の材料が好ましい。結晶形態は一般に、同じ物質の無定形の形態よりも熱力学的に安定である。この熱力学的な安定性は、好ましいことに結晶形態のより低い溶解性および改善された物理的安定性に反映される。結晶固体中の分子の規則的な充填は、好ましいことに化学的な不純物の混入を拒む。したがって、結晶性材料は一般に、その無定形の対応物よりも高い化学純度を有する。結晶固体の充填は、一般に、分子を十分に限定された格子位置に拘束し、化学反応に必須の分子の可動性を低減する。したがって、結晶固体は、同じ分子組成の無定形の固体よりも化学的に安定であり、注目すべき例外はごくわずかしかない。
【００２１】
本発明の式Ｉの酒石酸塩Ａ型の結晶多形の結晶形態は、図１に示す異なる粉末Ｘ線回折プロフィールを有する。特徴的な回折ピークとは、本明細書では、観察された回折パターンの最も強烈なピークから選択されるピークである。特徴的なピークは、回折パターンの約２０の最も強烈なピーク、より好ましくは約１０の最も強烈なピーク、最も好ましくは約５の最も強烈なピークから選択されることが好ましい。
【００２２】
粉末Ｘ線回折パターン
銅放射線源、固定スリット（発散１．０ｍｍ、散乱防止１．０ｍｍ、および受光０．６ｍｍ）、およびＫｅｖｅｘ固体状態検出器を備え付けたＢｒｕｋｅｒ Ｄ５０００回折計（Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）を使用して、（７Ｓ）−７−［（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）オキシ］−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの酒石酸塩Ａ型の粉末Ｘ線回折パターンを収集した。平らなプレート試料保持器からθ−２θ（ｔｈｅｔａ−ｔｗｏ ｔｈｅｔａ）ゴニオメーターの配置で、３．０〜４０．０度２θの銅波長Ｋα１＝１．５４０５６およびＫα２＝１．５４４３９で、０．０４０度のステップサイズおよび１秒のステップ時間を使用してデータを収集した。Ｘ線管電位およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡで設定した。データを収集し、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して分析した。試料は、石英保持器に入れて調製した。（Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ５０００回折計は、ＳｉｅｍａｎｓモデルＤ５０００と操作が同様であることを留意されたい。）結果を表１にまとめて示し、０．３０の補整幅および１．０の閾値を使用する、９％以上の相対強度を有する反射（線）すべての２θ値および相対強度を提供する。
【００２３】
【表１】
【００２４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ８２２を使用して、熱相転移データを収集した。ふたに針穴を開けた圧着アルミニウム試料受皿に、１〜３ミリグラムの試料を載せ、次いで室温から３００℃にて５℃／分で走査した。開始温度は、基線接線−ピーク接線法によって決定した。開始温度は、粒径、試料サイズ、試料受皿配置、および加熱速度に応じて様々でよい。
【００２５】
（７Ｓ）−７−［（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）オキシ］−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの酒石酸塩Ａ型の熱分析（ＤＳＣおよびホットステージ偏光顕微鏡観察）では、高融点であることが示される。融解開始＝１８６±３℃。
【００２６】
吸湿性
正確に秤量した試料を段々に変化する水蒸気圧にさらし、同時に重量変化を記録する、動的な蒸気吸着技術を使用して、吸湿性を評価した。実験は、２５℃の等温で実施した。
【００２７】
約１％〜９０％（±２％）の湿度で行った等温（２５．１±０．１℃）水分吸着分析の間、９０±２％の相対湿度で０．５％未満の重量の増加が検出された。生成された動的な吸湿性データは、（７Ｓ）−７−［（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）オキシ］−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの酒石酸塩Ａ型が非吸湿性であることを示唆している。水蒸気吸着の量は、試料の粒径および表面積に応じて様々となり得る。
【実施例１】
【００２８】
（Ｓ）−７−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−２−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジンＬ（＋）−酒石酸塩
Ｌ−酒石酸４１．８ｍｇ（０．２７９ミリモル）を２ｍＬの熱イソプロピルアルコールに溶解させ、次いで２５℃に冷却した。参照によりその全体が本明細書に援用される２００６年３月３１日出願の米国特許出願第１１／３９５３２７号の実施例２Ａ−９による（７Ｓ）−７−［（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）オキシ］−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（式Ｉ）（１００ｍｇ、０．２８１ミリモル）を３ｍＬのイソプロピルアルコールに溶かした溶液を、２５℃でＬ−酒石酸溶液にシリンジで滴下した。別の１ｍＬのイソプロピルアルコールを使用して、式Ｉを含むバイアルをすすぎ、次いでＬ−酒石酸溶液に加えた。得られる混合物を２時間激しく攪拌し、次いで濾過し、氷冷イソプロピルアルコールで洗浄した。白色固体（１１３．３ｍｇ）を収集し、次いで２．５ｍＬの無水エタノールと混合し、８０℃で７２時間攪拌した。得られる沈殿を室温に冷却し、濾過し、氷冷無水エタノールで洗浄して、減圧下で乾燥させた後に９０ｍｇの表題化合物を白色結晶として得た。
【００２９】
式Ｉの塩の一般的な調製
約２０℃〜５０℃の対イオン（酸）の溶液を適切な溶媒に溶解させ、約２０℃〜約５０℃の式Ｉの遊離塩基を適切な溶媒に溶かした溶液に加えた。混合物を室温に冷却しながら攪拌した後、濾過した。式Ｉの様々な塩を調製した。
【００３０】
式ＩのＬ−（＋）−酒石酸塩は、完全に結晶性であることが認められた。
【００３１】
本発明の式Ｉの酒石酸塩は、選択的な５−ＨＴ２ｃ作動薬である。この塩は、５−ＨＴ２ｃ受容体のアゴニズムによって効果的に治療される疾患または状態を治療するのに使用することができる。この塩は、５−ＨＴ２受容体が関与する疾患を治療するのに使用することができる。
【００３２】
本発明の実施形態は、治療有効量の本発明の酒石酸塩と薬学的に許容できる担体、さらに場合により薬学的に許容できる賦形剤もしくは希釈剤とを含む医薬組成物である。好ましくは、医薬組成物の酒石酸塩は、結晶性であることが好ましい。この医薬組成物は、５−ＨＴ２受容体が関与する疾患を治療するのに使用することができる。
【００３３】
典型的な製剤は、本発明の酒石酸塩と担体、場合により希釈剤または賦形剤とを混合して調製する。適切な担体、希釈剤、および賦形剤は、当業界でよく知られており、炭水化物、ろう、水溶性および／または膨張性のポリマー、親水性または疎水性の材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料がこれに含まれる。使用する特定の担体、希釈剤、または賦形剤は、本発明の化合物を適用する手段および目的に応じて決まる。溶媒は、当業者によって哺乳動物に投与することが安全であると認められた溶媒（ＧＲＡＳ）に基づいて一般に選択される。一般に、安全な溶媒は、水や、水に可溶性または混和性の他の非毒性の溶媒などの非毒性の水性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（たとえば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびこれらの混合物が含まれる。製剤は、１種または複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、着香剤、香味剤、ならびに洗練された薬物（すなわち本発明の酒石酸塩またはその医薬組成物）の体裁を提供し、または医薬品（すなわち、医薬）製造の助けとなる他の既知の添加剤も含んでよい。
【００３４】
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製することができる。たとえば、大量の原体（すなわち、本発明の酒石酸塩または安定化型の形態（たとえば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の複合体形成物質との複合体））を、上述の賦形剤の１種または複数の存在下で適切な溶媒に溶解させる。本発明の酒石酸塩は、通常は、容易に制御可能な薬物投与量を提供し、患者に洗練されかつ取り扱いやすい製品を与えるために、医薬品剤形に製剤する。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、任意の従来の経口、直腸、経皮、非経口（たとえば、静脈内、筋肉内、または皮下）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（たとえば、粉末、軟膏、または液滴）、頬側、または経鼻剤形で患者に投与することができる。
【００３６】
本発明はさらに、その治療を必要とする動物において５−ＨＴ２受容体が関与する疾患、状態、または障害を治療する方法であって、その動物（好ましくはヒト）に、治療有効量の本発明の酒石酸塩、または有効量の本発明の酒石酸塩と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００３７】
本発明の式Ｉは、５−ＨＴ２ｃ受容体では強力な高親和性作動薬として、５−ＨＴ２ａ受容体では拮抗薬または弱い部分作動薬として、５−ＨＴ２ｂ受容体では拮抗薬として働く。本発明の式Ｉは、５−ＨＴ２ａおよび／または５−ＨＴ２ｂで認められるものよりも５−ＨＴ２ｃに対するアゴニスト効力がはるかに強く（ＥＣ５０がより低い）、あるいは５−ＨＴ２ａおよび／または５−ＨＴ２ｂでのアゴニスト活性が欠如しているために、機能に関しては５−ＨＴ２ａおよび５−ＨＴ２ｂでなく５−ＨＴ２ｃに選択的である。
【００３８】
米国特許出願第１１／３９５３２７号で提供されているヒト受容体での結合実験手順に従って、式Ｉの無定形の塩を試験し、その式Ｉの化合物について以下の受容体結合データを得た。
５ＨＴ２ｃでのＫｉ−１．５ｎＭ、
５ＨＴ２ａでのＫｉ−４．５ｎＭ、
５ＨＴ２ｂでのＫｉ−７．７ｎＭ。
【００３９】
受容体結合データまたは結合選択性データは、必ずしも機能上のデータまたは機能上の選択性データに相関し、またはそれを反映していなくてもよい。たとえば、化合物は、機能アッセイを分析したときに５−ＨＴ２ｃ受容体に選択的となり得るが、結合実験ではその化合物が他の５−ＨＴ受容体でも同じ効力を有する場合がある。したがって、本明細書では、用語「選択的」とは、治療方法に関する本発明に関して、「機能上選択的」を意味する。
【００４０】
したがって、本発明の式Ｉの酒石酸塩は、５−ＨＴ２受容体が関与する疾患、状態、または障害の治療に有用である。したがって、本発明の酒石酸塩は、本明細書に記載の治療用途のための医薬の製造において使用することができる。
【００４１】
５ＨＴ２受容体リガンドによってモジュレートされる疾患、状態、および／または障害には、摂食障害（たとえば、大食摂食障害、食欲不振症、および過食症）、体重減少または体重コントロール（たとえば、カロリー摂取もしくは食物摂取の減少、および／または食欲抑制）、肥満、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、精神病、統合失調症、行為嗜癖、報酬関連行動の抑制（たとえば、コカインおよびモルヒネによって誘発される条件付け場所嗜好性の抑制などの、条件付け場所の回避）、物質乱用、嗜癖障害、衝動性、アルコール中毒（たとえば、アルコール摂取の禁断、欲求低下、および再発予防のための治療を含めて、アルコール乱用、中毒、および／または依存症）、タバコ乱用（たとえば、喫煙の欲求低下および再発予防のための治療を含めて、喫煙中毒、休止、および／または依存症）、月経前症候群または黄体期遅発症候群、偏頭痛、パニック障害、不安、外傷後症候群、（記憶喪失、アルツハイマー病、老化の認知症、脳血管性痴呆、軽度認知障害、年齢関連性の認知機能低下、および軽度の神経認知（ｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅ）障害を含む）認知症、発作性疾患、てんかん、消化器疾患（たとえば、消化管運動または腸の推進力の機能不全）、注意欠陥障害または注意多動性障害（ＡＤＤ／ＡＤＨＤ）、破壊的な行動異常、衝動制御障害、境界性人格障害、強迫性障害、慢性疲労症候群、拒食症、睡眠障害（たとえば、睡眠時無呼吸）、自閉症、てんかん、無言症、脊椎損傷、中枢神経系の損傷（たとえば、外傷、発作、神経変性疾患、または毒もしくは感染によるＣＮＳ疾患（たとえば、脳炎または髄膜炎））、心臓血管障害（たとえば、血栓症）、パーキンソン病、尿崩症、ならびにＩＩ型糖尿病が含まれる。
【００４２】
別の実施形態では、本発明は、統合失調症、妄想性障害、薬物によって誘発される精神病などの精神病性の障害および状態；パニックや強迫性障害などの不安障害；ならびにパーキンソン病およびハンチントン病を含む運動異常症を治療する方法であって、前記障害または状態を治療するのに有効な量の式Ｉの酒石酸塩を含む方法に関する。
【００４３】
本発明に従って治療することのできる精神病性障害の例には、その限りでないが、たとえば妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、または残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；たとえば妄想型またはうつ病型の分裂感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神病性障害、たとえば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚発現物質、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発される精神病；妄想型の人格障害；ならびに統合失調質型の人格障害が含まれる。
【００４４】
統合失調性の型の精神病性障害を治療するための使用では、この酒石酸塩は、精神病患者において不安、激昂、過剰な攻撃性、緊張、社会的または感情的な引きこもりなどの症状を除去または寛解させるのに有用なはずである。さらに、この酒石酸塩は、セロトニンによって誘発される、気管支組織および血管、すなわち動脈だけでなく静脈の収縮をブロックするのにも有用となり得る。本発明の酒石酸塩は、鎮静、抗不安、抗攻撃性、抗ストレス、筋肉保護、および循環器保護の薬剤としても有用となり得るものであり、したがって、たとえばストレス状況、たとえば輸送期間中および同様の状況にある温血動物を保護するのにも有用なはずである。
【００４５】
本発明に従って治療することのできる運動障害の例には、その限りでないが、ドーパミン作動薬療法に関連するハンチントン病およびジスキネジア、パーキンソン病、不隠下肢症候群、および本態性振戦から選択されるものが含まれる。
【００４６】
本発明に従って治療することのできる他の障害は、強迫性障害、トゥーレット症候群、および他のチック障害である。
【００４７】
本発明は、哺乳動物における不安障害または状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、前記障害または状態の治療に有効な量の式Ｉの酒石酸塩を投与することを含む方法も提供する。本発明に従って治療することのできる不安障害の例には、その限りでないが、パニック障害、広場恐怖、特定恐怖症、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、および全般性不安障害が含まれる。
【００４８】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物における、薬物嗜癖、たとえば、アルコール、アンフェタミン、コカイン、またはアヘン中毒の治療方法であって、前記哺乳動物に、薬物嗜癖の治療に有効な量の式Ｉの酒石酸塩を投与することを含む方法を提供する。「薬物嗜癖」とは、本明細書では、薬物に対する異常な欲求を意味し、一般に、所望の薬物を摂取しようとする強迫などの動機付けの障害、および強烈な薬物渇望のエピソードを特徴とする。
【００４９】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、注意および／または認知の欠陥を症状として含む障害または状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、前記障害または状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法も提供する。「注意および／または認知の欠陥」の「認知障害」という表現は、本明細書では、ある特定の個体における記憶、知能、または学習および論理能力などの１種または複数の認知の側面が同じ一般的な年齢集団内の他の個体と比較して正常以下にしか機能しないことを指す。「認知障害」または「注意および／または認知の欠陥」は、たとえば、加齢関連認知機能低下で起こるような、任意の特定の個体の、１種または複数の認知の側面の機能の低下も指す。
【００５０】
本発明に従って治療することのできる、注意および／または認知の欠陥を症状として含む障害の例は、認知症、たとえば、アルツハイマー病、多発梗塞性痴呆、アルコール依存性の認知症もしくは他の薬物に関連した認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳに関連した認知症；せん妄；健忘性障害；外傷後ストレス障害；知能障害；学習障害、たとえば、読書障害、数学障害、または筆記表現障害；注意欠陥／多動性障害；加齢関連認知機能低下；精神病に関連する認知障害、ならびに統合失調症に関連する認知障害である。
【００５１】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物における気分障害または気分エピソードの治療方法であって、前記哺乳動物に、前記障害またはエピソードの治療に有効な量の式Ｉの酒石酸塩を投与することを含む方法も提供する。本発明に従って治療することのできる気分障害および気分エピソードの例には、その限りでないが、軽度、中等度、または重度の型の大うつ病エピソード、躁病または混合性気分エピソード、軽躁病気分エピソード；非定型の特徴を伴ううつ病エピソード；メランコリー型の特徴を伴ううつ病エピソード；緊張病性の特徴を伴ううつ病エピソード；産後の発症を伴う気分エピソード；脳卒中後うつ病；大うつ病性障害；気分変調障害；軽度うつ病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後うつ病性障害；妄想性障害や統合失調症などの精神病性障害との混合型の大うつ病性障害；双極性障害、たとえば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、および気分循環性障害が含まれる。
【００５２】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物における神経変性の障害または状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、前記障害または状態の治療に有効な量の式Ｉの酒石酸塩を投与することを含む方法を提供する。本明細書では、別段の指定がない限り、「神経変性の障害または状態」とは、中枢神経系のニューロンの機能不全および／または死によって引き起こされる障害または状態を指す。これらの障害および状態の治療は、これらの障害もしくは状態になるリスクのあるニューロンの機能不全もしくは死を妨げ、かつ／またはリスクのあるニューロンの機能不全もしくは死によって引き起こされる機能喪失の埋め合わせをするようにして、損傷を受けたニューロンまたは健常なニューロンの機能を強化する薬剤の投与によって促進することができる。用語「神経栄養剤」とは、本明細書では、これらの特性の一部またはすべてを有する物質または薬剤を指す。
【００５３】
本発明に従って治療することのできる神経変性障害および状態の例には、その限りでないが、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、たとえば、アルツハイマー病、多発梗塞性痴呆、ＡＩＤＳに関連した認知症、および前頭側頭型認知症；脳外傷に関連する神経変性；脳卒中に関連する神経変性、脳梗塞に関連する神経変性；低血糖によって誘発される神経変性；てんかん性痙攣に関連する神経変性；神経毒中毒に関連する神経変性；ならびに多系統萎縮症が含まれる。
【００５４】
本発明の一実施形態では、神経変性の障害または状態は、ヒトを含む哺乳動物における線条体中型有棘ニューロンの神経変性を含む。本発明の別の実施形態では、神経変性の障害または状態はハンチントン病である。
【００５５】
本発明の別の実施形態では、本発明の酒石酸塩は、性機能不全の予防および／または治療に使用することができる。性機能不全（ＳＤ）は、男性および女性の両方に影響を及ぼし得る重大な臨床上の問題である。ＳＤの原因は、器質的なものであるだけでなく心理的なものである場合もある。ＳＤの器質的な側面は、通常は、高血圧や真性糖尿病に関連するものなどの根底にある血管性疾患、処方薬投与、および／またはうつ病などの精神医学疾患によって引き起こされる。生理的な要因には、恐怖、遂行不安、および対人関係での葛藤が含まれる。ＳＤは、性的な能力を損ない、自尊心をおとしめ、個人的な関係を混乱させ、それによって個人的な苦悩を引き起こす。臨床の現場では、ＳＤ障害は、女性性機能不全（ＦＳＤ）障害と男性性機能不全（ＭＳＤ）障害に分けられている（Ｍｅｌｍａｎら、１９９９年）。ＦＳＤには、女性性的興奮障害（ＦＳＡＤ）、性的機能低下障害（性への興味の欠如）などの欲求障害、および無オルガスム症（オルガスムを得ることができない）などのオルガスム障害が含まれる。男性性機能不全（ＭＳＤ）には、男性勃起不全（ＭＥＤ）、ならびに無オルガスム症（オルガスムを得ることができない）などの射精障害または性的欲求低下障害（性への興味の欠如）などの欲求障害が含まれる。
【００５６】
本発明の酒石酸塩は、男性の性機能不全（たとえば、男性勃起不全−ＭＥＤ）および女性の性機能不全−女性性機能不全（ＦＳＤ）、たとえば女性性的興奮障害（ＦＳＡＤ）の予防および／または治療に有益である。
【００５７】
別の態様では、本発明は、哺乳動物にその障害の治療に有効な量の式Ｉの酒石酸塩を投与することによる、下部尿路機能不全の治療方法を提供する。下部尿路機能不全の状態には、過活動膀胱、日中の頻尿、夜尿症、尿意ひっ迫、ストレス性尿失禁、切迫尿失禁および混合型尿失禁を含む尿失禁（不随意の尿もれのある任意の状態）、尿失禁を伴う過活動膀胱、遺尿症、夜尿症、持続性の尿失禁、性交中の失禁などの状況による尿失禁、ならびに前立腺肥大（ＢＰＨ）に関連する下部尿路症状（ＬＵＴＳ）が含まれる。
【００５８】
本発明の式Ｉの酒石酸塩は、１日約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ（好ましくは１日約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは１日約２．５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、さらにより好ましくは１日約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、最も好ましくは１日約６０ｍｇ〜約１００ｍｇ）の範囲の投与量レベルで患者に投与することができる。体重が約７０ｋｇである正常な成人では、体重１キログラムあたり約０．０１ｍｇ〜約２ｍｇの範囲の投与量で通常は十分である。しかし、治療対象となる対象の年齢および体重、目的の投与経路、投与する特定の化合物などに応じて、一般的な投与量範囲に若干の変動性が必要となる場合もある。投与量範囲およびある特定の患者に最適な投与量の決定は、本開示の利益を受ける当業者の力量の範囲内である。本発明の酒石酸塩は、当業者にもよく知られている形態である、持続放出、制御放出、および遅延放出製剤にして使用できることも留意されたい。
【００５９】
本発明の式Ｉの酒石酸塩は、本明細書に記載の疾患／状態を治療するための他の医薬品と共に使用してもよい。したがって、本発明の酒石酸塩を他の医薬品と組み合わせて投与する治療方法も提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる適切な医薬品には、アポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ＰＹＹ３−３６およびその類似体、ＭＣＲ−４作動薬、コレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）作動薬、（シブトラミンなどの）モノアミン再取込み阻害剤、交感神経刺激薬、β３アドレナリン受容体作動薬、（ブロモクリプチンなどの）ドーパミン作動薬、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド１受容体拮抗薬（たとえばリモナバント）、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体作動薬、ガラニン拮抗薬、（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオーリスタットなどの）リパーゼ阻害剤、（ボンベシン作動薬などの）食欲低下薬、ニューロペプチドＹ受容体拮抗薬（たとえば、米国特許第６５６６３６７号、同第６６４９６２４号、同第６６３８９４２号、同第６６０５７２０号、同第６４９５５５９号、同第６４６２０５３号、同第６３８８０７７号、同第６３３５３４５号、および同第６３２６３７５号、米国特許公開第２００２／０１５１４５６号および同第２００３／０３６６５２号、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ０３／０１０１７５号、同第ＷＯ０３／０８２１９０号、および同第ＷＯ０２／０４８１５２号に記載のスピロ化合物などのＮＰＹＹ５受容体拮抗薬）、甲状腺模倣薬剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体作動薬または拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ウロコルチン結合タンパク質拮抗薬、グルカゴン様ペプチド１受容体作動薬、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、米ニューヨーク州タリータウン、およびＰｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏｍｐａｎｙ、米オハイオ州シンシナティから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）などの）繊毛様神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン３受容体拮抗薬または逆作動薬、ならびにニューロメディンＵ受容体作動薬などの抗肥満薬が含まれる。以下で記載する好ましい薬剤を含む他の抗肥満薬は、よく知られており、またはこの開示に照らして当業者に容易に明らかとなろう。
【００６０】
好ましい抗肥満薬は、オーリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、リモナバント、プソイドエフェドリン、ＰＹＹ３−３６またはその類似体、ならびに２−オキソ−Ｎ−（５−フェニルピラジニル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドからなる群から選択される。
【００６１】
本発明の酒石酸塩と組み合わせて投与することのできる他の適切な医薬品には、タバコ乱用を治療するように設計された薬剤（たとえば、ニコチン受容体部分作動薬である（Ｚｙｂａｎ（商標）の商品名でも知られている）塩酸ブプロピオンおよびニコチン置換療法）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ治療薬（たとえば、Ｒｉｔａｌｉｎ（商標）、Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（商標）、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（商標）、およびＡｄｄｅｒａｌｌ（商標））、ならびにオピオイド拮抗薬（たとえば、（ＲｅＶｉａ（商標）の商品名でも知られている）ナルトレキソンおよびナルメフェン）、（Ａｎｔａｂｕｓｅ（商標）の商品名でも知られている）ジスルフィラム、およびアカンプロセート（Ｃａｍｐｒａｌ（商標）の商品名でも知られている））などの、アルコール中毒を治療するための薬剤が含まれる。さらに、ベンゾジアゼピン、β遮断薬、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリン、およびギャバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標））などの、アルコール禁断症状を軽減するための薬剤を併用投与してもよい。アルコール中毒の治療は、動機付け強化療法、認知行動療法、およびＡｌｃｏｈｏｌ Ａｎｏｎｙｍｏｕｓ（ＡＡ）を含む自助集団への照会などの構成要素を含む行動療法と組み合わせて実施することが好ましい。Ｚｙｂａｎに加え、他の有用なニコチン受容体部分作動薬が、米国特許第６２３５７３４号、同第６４１０５５０号、および同第６４６２０３５号に記載されており、これらすべてを参照により本明細書に援用する。
【００６２】
組み合わせて使用することのできる他の医薬品には、抗うつ剤（たとえば、塩酸フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（商標）））および神経保護薬（たとえば、メマンチン）が含まれる。
【００６３】
別の実施形態では、本発明の酒石酸塩は、塩酸ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（商標））および他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）拮抗薬、ならびにα７ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬などの認知機能改善薬と組み合わせて使用する。代表的なα７作動薬化合物は、米国特許第６９１１５４３号、同第６８０９０９４号、および同第６８８１７３４号に列挙されており、これらすべてを参照により本明細書に援用する。
【００６４】
さらに別の態様によれば、本発明はさらに、本発明の酒石酸塩と少なくとも１種の追加の医薬品の組合せを用いる治療によって男性性機能不全を治療および／または予防する方法を提供する。男性性機能不全（たとえば、男性勃起不全）の治療に使用する好ましい追加の医薬品には、（１）１種または複数のドーパミン作動性薬剤（たとえばＤ２、Ｄ３、またはＤ４作動薬、およびアポモルヒネ）；（２）ＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）（好ましくはＮＰＹ−１および／またはＮＰＹ−５阻害剤）のうちの１種または複数；（３）メラノコルチン受容体の作動薬もしくはモジュレーターまたはメラノコルチン賦活薬のうちの１種または複数；（４）ＮＥＰ阻害剤のうちの１種または複数；（５）ＰＤＥ阻害剤（好ましくは、ｃＧＭＰＰＤＥ−５阻害剤）のうちの１種または複数；ならびに（６）ボンベシン受容体の拮抗薬またはモジュレーターのうちの１種または複数が含まれる。
【００６５】
本発明の別の態様によれば、女性性機能不全（ＦＳＤ）を治療するための、本発明の式Ｉの酒石酸塩と１種または複数の追加の活性薬剤の使用が提供される。１種または複数の追加の活性薬剤は、エストロゲン受容体モジュレーター（たとえば、エストロゲン作動薬および／またはエストロゲン拮抗薬）；テストステロン補充薬および／またはテストステロン（トステレル（Ｔｏｓｔｒｅｌｌｅ））および／またはジヒドロテストステロンおよび／またはデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）および／またはテストステロン植込錠；エストロゲン、（組合せとしての）エストロゲンとメドロキシプロゲステロンもしくは酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）、またはエストロゲンとメチルテストステロンホルモン補充療法薬の組合せ；１種または複数のドーパミン作動性薬剤；１種または複数のＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）阻害剤；１種または複数のメラノコルチン受容体モジュレーター、またはメラノコルチン賦活薬；１種または複数のＮＥＰ（中性エンドペプチダーゼ）阻害剤；１種または複数のＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤；ならびに１種または複数のボンベシン受容体モジュレーターからなる群から選択されることが好ましい。
【００６６】
別の態様では、本発明の化合物は、下部尿路機能不全治療のための他の薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような他の薬剤には、トルテロジンなどのムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗薬；αアドレナリン受容体拮抗薬、特にα１アドレナリン受容体拮抗薬またはα２アドレナリン受容体拮抗薬；αアドレナリン受容体作動薬または部分作動薬、特にα１アドレナリン受容体作動薬もしくは部分作動薬、またはα２アドレナリン受容体作動薬もしくは部分作動薬；セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）；そのラセミまたは（Ｓ，Ｓ）−鏡像異性体の形のレボキセチンなどのノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＮＲＩ）；カプサイシンなどのバニロイド受容体（ＶＲ）拮抗薬；ギャバペンチンやプレガバリンなどのα２δリガンド；β３アドレナリン受容体作動薬；５ＨＴ１ａ受容体拮抗薬または５ＨＴ１ａ受容体逆作動薬；プロスタノイド受容体拮抗薬、たとえばＥＰ１受容体拮抗薬が含まれる。
【００６７】
追加の医薬品の投与量は、一般に、治療対象となる対象の健康、所望の治療の範囲、同時に行う療法があればその性質および種類、治療回数、ならびに所望の効果の性質を含むいくつかの要素に応じて決まる。投与量範囲およびある特定の患者に最適な投与量の決定はここでも、申し分なくこの開示の利益を受ける当業者の力量の範囲内である。
【００６８】
本発明はまた、統合失調症または精神病の治療に有効な量の式Ｉの酒石酸塩と、抗精神病薬または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む、統合失調症または精神病に罹患している哺乳動物の治療方法に関する。式Ｉの酒石酸塩と抗精神病薬は、一緒にまたは別々に、同時にまたは間隔を空けて投与することができる。本発明の一実施形態は、式Ｉの酒石酸塩と抗精神病薬または薬学的に許容できるその塩とを含む医薬組成物を提供する。
【００６９】
抗精神病薬は、たとえば、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、チオリダジン、チオチキセン、またはトリフルオペラジンでよい。これらの薬物はすべて、ドーパミン２受容体に対して親和性を有する。抗精神病薬は、たとえば、アセナピン、ジプラシドン、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、セルチンドール、クエチアピン、アリピプラゾール、またはアミスルプリドでもよい。
【００７０】
組合せは、相乗作用をもたらし、より少量の非定型抗精神病薬を投与して、その非定型抗精神病薬の標準の用量で実現されるのと少なくとも同じ向精神効果を実現するのを可能にできることがある。非定型抗精神病薬の投与量は、約２５〜９０％、たとえば約４０〜８０％、通常は約５０〜７０％減らすことができる。抗精神病薬の必要量の減少は、所与の式Ｉの酒石酸塩の量に応じて決まる。
【００７１】
それぞれの治療薬の投与量の選択は、患者に、患者の障害または状態に関連する症状の減少または寛解で測られる軽減をもたらし得るものとする。よく知られているように、それぞれの構成成分の投与量は、選択した特定の化合物の効力、投与方式、患者の年齢および体重、治療する状態の重症度などのいくつかの要素に応じて決まる。用量の決定は、当業者の技量の範囲内である。完璧にする必要があれば、組成物の構成成分の合成および投与量は、上で挙げた特許、また特に参照により本明細書に援用されるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、２００３年に記載のとおりである。ジプラシドンが活性薬剤として選択されるとき、１日量は、約５ｍｇ〜約４６０ｍｇを含有することが望ましい。より好ましくは、第１の構成成分の各用量は、約２０ｍｇ〜約３２０ｍｇのジプラシドンを含有し、さらにより好ましくは、各用量は、約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇのジプラシドンを含有する。小児投与量は、たとえば、１日約０．５ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲などのより少ないものでよい。この剤形は、たとえば、１回または２回の経口的な服用で十分な１日投与量の投与を可能にする。
【００７２】
非定型抗精神病薬の投与量の一般的な概要、およびいくつかの好ましい投与量を、本明細書で示す。この一覧は、完全なものではなく、本発明の所望の組合せのいずれかの指針にすぎない。
【００７３】
オランザピン：１日１回約０．２５〜約１００ｍｇ、好ましくは１日１回約１〜約３０ｍｇ、最も好ましくは１日１回約１〜約２５ｍｇ；クロザピン：１日約１２．５〜約９００ｍｇ、好ましくは１日約１５０〜約４５０ｍｇ；リスペリドン：１日約０．２５〜約１６ｍｇ、好ましくは１日約２〜８ｍｇ；セルチンドール：１日約０．０００１〜約１．０ｍｇ／ｋｇ；クエチアピン：１日１回または数回に分けて与えて約１．０〜約４０ｍｇ／ｋｇ；アセナピン：一用量としてまたは数回に分けて与えて１日合計約０．００５〜約６０ｍｇ；パリペリドン：約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０４〜約２ｍｇ／ｋｇ体重；
ビフェプルノックス。
【００７４】
本発明に従って使用する好ましい非定型抗精神病薬はジプラシドンである。ジプラシドン、すなわち（５−［２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−６−クロロインドリン−２−オン）は、５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬ならびにセロトニンおよびノルエピネフリン再取込みの阻害剤としてのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を有するベンズイソチアゾリルピペラジン非定型抗精神病薬である（米国特許第４８３１０３１号）。シナプス後５−ＨＴ１Ａ受容体は、抑うつ障害および不安障害の両方との関連が示唆されている（ＮＭ Ｂａｒｎｅｓ、Ｔ Ｓｈａｒｐ、第３８巻Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１０８３〜１５２ページ、１９９９年）。食品と一緒に服用したジプラシドンの経口での生体利用度は約６０％であり、半減期は約６〜７時間であり、タンパク質結合は広範囲にわたる。
【００７５】
ジプラシドンは、統合失調症および統合失調気分障害、難治性統合失調症、統合失調症における認知障害、分裂感情障害に関連する情動性の症状および不安症状、ならびに双極性障害の患者の治療に効果的である。この薬物は、安全で効果的な非定型抗精神病薬であるとみなされている（Ｃｈａｒｌｅｓ ＣａｌｅｙおよびＣｈａｎｄｒａ Ｃｏｏｐｅｒ、第３６巻Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、８３９〜５１ページ（２００２年）。
【００７６】
本発明は、その治療がジプラシドンの投与によって促進される精神疾患および状態を治療するのに有用である。したがって、本発明は、たとえば、すべてが参照により本明細書に援用される、米国特許第６２４５７６６号、同第６２４５７６５号、同第６３８７９０４号、同第５３１２９２５号、同第４８３１０３１号、および１９９９年３月１７日に公開されたヨーロッパのＥＰ０９０１７８９にあるように、ジプラシドンの使用が指摘される場合に用途を有する。
【００７７】
使用することができる他の非定型抗精神病薬には、その限りでないが、以下のものが含まれる。
オランザピン、すなわち２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］−ベンゾジアゼピン。オランザピンは、既知の化合物であり、統合失調症、統合失調症様障害、急性の躁病、軽度の不安状態、および精神病の治療に有用であるとして米国特許第５２２９３８２に記載されている。米国特許第５２２９３８２号は、ここでその全体が参照により本明細書に援用される。
クロザピン、すなわち８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン。クロザピンは、その全体が参照により本明細書に援用される米国特許第３５３９５７３号に記載されている。統合失調症の治療における臨床的有効性が記載されている（Ｈａｎｅｓら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｕｌｌ．、第２４巻、６２ページ（１９８８年））。
リスペリドン、すなわち３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。リスペリドンおよび精神病性疾患の治療におけるその使用は、その全体が参照により本明細書に援用される米国特許第４８０４６６３号に記載されている。
セルチンドール、すなわち１−［２−［４−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−イミダゾリジン−２−オン。セルチンドールは、米国特許第４７１０５００号に記載されている。統合失調症の治療におけるその使用は、米国特許第５１１２８３８号および同第５２３８９４５号に記載されている。米国特許第４７１０５００号、同第５１１２８３８号、および同第５２３８９４５号は、その全体が参照により本明細書に援用される。
クエチアピン、すなわち５−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］エタノール。クエチアピンおよび統合失調症の治療における有用性を実証するアッセイでのその活性は、その全体が参照により本明細書に援用される、米国特許第４８７９２８８号に記載されている。クエチアピンは、通常はその（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：１）として投与される。
アリピプラゾール、すなわち７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３−，４−ジヒドロカルボスチリルまたは７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン。アリピプラゾールは、統合失調症の治療に使用される非定型抗精神病薬であり、その全体が参照により本明細書に援用される、米国特許第４７３４４１６号および米国特許第５００６５２８号に記載されている。
アミスルプリドは、米国特許第４４０１８２２号に記載されている。米国特許第４４０１８２２号は、その全体が本明細書に援用される。
アセナピン、すなわちトランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール。アセナピンの調製および使用は、全体の内容が参照により本明細書に援用される、米国特許第４１４５４３４号および同第５７６３４７６号に記載されている。
パリペリドン、すなわち３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。パリペリドンの調製および使用は、たとえば、全体の内容が参照により本明細書に援用される、米国特許第６３２００４８号、同第５１５８９５２号、および同第５２５４５５６号に記載されている。
ビフェプルノックス、すなわち２−［４−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］ブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン。ビフェプルノックスの調製および使用は、その全体が本明細書に援用される、米国特許第６２２５３１２号に記載されている。
【００７８】
好ましい組合せは、ジプラシドンと本発明の式Ｉの酒石酸塩である。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】（７Ｓ）−７−［（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）オキシ］−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン酒石酸塩Ａ型のＸ線粉末回折パターンを示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉの酒石酸塩。
【化１】
【請求項２】
銅放射線で測定したとき、２θ±０．２°が３．５°、７．０°、１５．６°、１８．１°、および２０．７°となる特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
図１の特徴的なＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の塩。
【請求項４】
請求項１に記載の塩と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項５】
哺乳動物において５−ＨＴ２ｃ受容体が関与する疾患、状態、または障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の塩を投与することを含む方法。
【請求項６】
疾患、状態、または障害が、摂食障害（たとえば、大食摂食障害、食欲不振症、および過食症）、体重減少または体重コントロール（たとえば、カロリーもしくは食物摂取の減少、および／または食欲抑制）、肥満、尿崩症、ＩＩ型糖尿病、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、精神病、統合失調症、行為嗜癖、報酬関連行動の抑制（たとえば、コカインおよびモルヒネによって誘発される条件付け場所嗜好性の抑制などの、条件付け場所の回避）、物質乱用、嗜癖障害、衝動性、アルコール中毒（たとえば、アルコール摂取の禁断、欲求低下、および再燃予防のための治療を含めて、アルコール乱用、中毒、および／または依存症）、タバコ乱用（たとえば、喫煙の欲求低下および再燃予防のための治療を含めて、喫煙中毒、休止、および／または依存症）、月経前症候群または黄体期遅発症候群、偏頭痛、パニック障害、（広場恐怖、特定恐怖症、対人恐怖、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、および全般性不安障害を含む）不安、外傷後症候群、（記憶喪失、アルツハイマー病、老化による認知症、脳血管性痴呆、軽度認知障害、加齢関連認知機能低下、および軽度の神経認知障害を含む）認知症、発作性疾患、てんかん、消化器疾患（たとえば、消化管運動または腸の推進力の機能不全）、注意欠陥障害または注意多動性障害（ＡＤＤ／ＡＤＨＤ）、破壊的な行動異常、衝動制御障害、境界性人格障害、強迫性障害、慢性疲労症候群、拒食症、睡眠障害（たとえば、睡眠時無呼吸）、自閉症、てんかん、無言症、脊椎損傷、中枢神経系の損傷（たとえば、外傷、発作、神経変性疾患、または毒もしくは感染によるＣＮＳ疾患（たとえば、脳炎または髄膜炎）、心臓血管障害（たとえば、血栓症）、パーキンソン病、ハンチントン病、ドーパミン作動薬療法に関連するジスキネジア、不隠下肢症候群、本態性振戦、注意および／または認知の欠陥を症状として含む障害、（うつ病性障害を含む）気分障害または気分エピソード、神経変性の障害または状態、トゥーレット症候群、チック障害、男性性機能不全（ＭＳＤ）、女性性機能不全（ＦＳＤ）、ならびに（尿失禁を含む）下部尿路機能不全からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
疾患、状態、または障害が、精神病、（たとえば、妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、または残遺型の）統合失調症、統合失調症様障害、（たとえば、妄想型またはうつ病型の）分裂感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害（たとえば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚発現物質、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発される精神病）、妄想型の人格障害、ならびに統合失調質型の人格障害からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
疾患、状態、または障害が、不安、パニック障害、広場恐怖、特定恐怖症、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、および全般性不安障害からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
疾患、状態、または障害が、認知症；アルツハイマー病の認知障害症状；アルツハイマー病の注意欠陥症状；多発梗塞性痴呆、アルコール依存性の認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳに関連した認知症；せん妄；健忘性障害；外傷後ストレス障害；知能障害；学習障害（たとえば、読書障害、数学障害、または筆記表現の障害）；注意欠陥／多動性障害；加齢関連認知機能低下；精神病に関連する認知障害；ならびに統合失調症に関連する認知障害からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
疾患、状態、または障害が、統合失調症に関連する認知障害である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
疾患、状態、または障害が、気分障害、気分エピソード、軽度、中等度、または重度の型の大うつ病エピソード、躁病または混合性気分エピソード、軽躁病気分エピソード、非定型の特徴を伴ううつ病エピソード、メランコリー型の特徴を伴ううつ病エピソード、緊張病性の特徴を伴ううつ病エピソード、産後の発症を伴う気分エピソード、脳卒中後うつ病、大うつ病性障害、気分変調障害、軽度うつ病性障害、月経前不快気分障害、統合失調症の精神病後うつ病性障害、妄想性障害や統合失調症などの精神病性障害との混合型の大うつ病性障害、双極性障害、たとえば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、および気分循環性障害からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
疾患、状態、または障害が、パーキンソン病；ハンチントン病；アルツハイマー病、多発梗塞性痴呆、ＡＩＤＳに関連した認知症、および前頭側頭型（Ｆｒｏｎｔｏ ｔｅｍｐｅｒａｌ）痴呆に関連する神経変性；脳外傷に関連する神経変性；発作に関連する神経変性、脳梗塞に関連する神経変性；低血糖によって誘発される神経変性；てんかん性痙攣に関連する神経変性；神経毒中毒に関連する神経変性；ならびに多系統萎縮症からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
疾患、状態、または障害が、摂食障害（たとえば、大食摂食障害、食欲不振症、および過食症）、体重減少または体重コントロール（たとえば、カロリー摂取もしくは食物摂取の減少、および／または食欲抑制）、または肥満からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の塩、抗精神病薬、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳動物において５−ＨＴ２ｃ受容体が関与する疾患、状態、または障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の塩と抗精神病薬を投与することを含む方法。
【請求項１】
次式Ｉの酒石酸塩。
【化１】
【請求項２】
銅放射線で測定したとき、２θ±０．２°が３．５°、７．０°、１５．６°、１８．１°、および２０．７°となる特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
図１の特徴的なＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の塩。
【請求項４】
請求項１に記載の塩と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項５】
哺乳動物において５−ＨＴ２ｃ受容体が関与する疾患、状態、または障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の塩を投与することを含む方法。
【請求項６】
疾患、状態、または障害が、摂食障害（たとえば、大食摂食障害、食欲不振症、および過食症）、体重減少または体重コントロール（たとえば、カロリーもしくは食物摂取の減少、および／または食欲抑制）、肥満、尿崩症、ＩＩ型糖尿病、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、精神病、統合失調症、行為嗜癖、報酬関連行動の抑制（たとえば、コカインおよびモルヒネによって誘発される条件付け場所嗜好性の抑制などの、条件付け場所の回避）、物質乱用、嗜癖障害、衝動性、アルコール中毒（たとえば、アルコール摂取の禁断、欲求低下、および再燃予防のための治療を含めて、アルコール乱用、中毒、および／または依存症）、タバコ乱用（たとえば、喫煙の欲求低下および再燃予防のための治療を含めて、喫煙中毒、休止、および／または依存症）、月経前症候群または黄体期遅発症候群、偏頭痛、パニック障害、（広場恐怖、特定恐怖症、対人恐怖、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、および全般性不安障害を含む）不安、外傷後症候群、（記憶喪失、アルツハイマー病、老化による認知症、脳血管性痴呆、軽度認知障害、加齢関連認知機能低下、および軽度の神経認知障害を含む）認知症、発作性疾患、てんかん、消化器疾患（たとえば、消化管運動または腸の推進力の機能不全）、注意欠陥障害または注意多動性障害（ＡＤＤ／ＡＤＨＤ）、破壊的な行動異常、衝動制御障害、境界性人格障害、強迫性障害、慢性疲労症候群、拒食症、睡眠障害（たとえば、睡眠時無呼吸）、自閉症、てんかん、無言症、脊椎損傷、中枢神経系の損傷（たとえば、外傷、発作、神経変性疾患、または毒もしくは感染によるＣＮＳ疾患（たとえば、脳炎または髄膜炎）、心臓血管障害（たとえば、血栓症）、パーキンソン病、ハンチントン病、ドーパミン作動薬療法に関連するジスキネジア、不隠下肢症候群、本態性振戦、注意および／または認知の欠陥を症状として含む障害、（うつ病性障害を含む）気分障害または気分エピソード、神経変性の障害または状態、トゥーレット症候群、チック障害、男性性機能不全（ＭＳＤ）、女性性機能不全（ＦＳＤ）、ならびに（尿失禁を含む）下部尿路機能不全からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
疾患、状態、または障害が、精神病、（たとえば、妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、または残遺型の）統合失調症、統合失調症様障害、（たとえば、妄想型またはうつ病型の）分裂感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害（たとえば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚発現物質、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発される精神病）、妄想型の人格障害、ならびに統合失調質型の人格障害からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
疾患、状態、または障害が、不安、パニック障害、広場恐怖、特定恐怖症、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、および全般性不安障害からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
疾患、状態、または障害が、認知症；アルツハイマー病の認知障害症状；アルツハイマー病の注意欠陥症状；多発梗塞性痴呆、アルコール依存性の認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳに関連した認知症；せん妄；健忘性障害；外傷後ストレス障害；知能障害；学習障害（たとえば、読書障害、数学障害、または筆記表現の障害）；注意欠陥／多動性障害；加齢関連認知機能低下；精神病に関連する認知障害；ならびに統合失調症に関連する認知障害からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
疾患、状態、または障害が、統合失調症に関連する認知障害である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
疾患、状態、または障害が、気分障害、気分エピソード、軽度、中等度、または重度の型の大うつ病エピソード、躁病または混合性気分エピソード、軽躁病気分エピソード、非定型の特徴を伴ううつ病エピソード、メランコリー型の特徴を伴ううつ病エピソード、緊張病性の特徴を伴ううつ病エピソード、産後の発症を伴う気分エピソード、脳卒中後うつ病、大うつ病性障害、気分変調障害、軽度うつ病性障害、月経前不快気分障害、統合失調症の精神病後うつ病性障害、妄想性障害や統合失調症などの精神病性障害との混合型の大うつ病性障害、双極性障害、たとえば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、および気分循環性障害からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
疾患、状態、または障害が、パーキンソン病；ハンチントン病；アルツハイマー病、多発梗塞性痴呆、ＡＩＤＳに関連した認知症、および前頭側頭型（Ｆｒｏｎｔｏ ｔｅｍｐｅｒａｌ）痴呆に関連する神経変性；脳外傷に関連する神経変性；発作に関連する神経変性、脳梗塞に関連する神経変性；低血糖によって誘発される神経変性；てんかん性痙攣に関連する神経変性；神経毒中毒に関連する神経変性；ならびに多系統萎縮症からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
疾患、状態、または障害が、摂食障害（たとえば、大食摂食障害、食欲不振症、および過食症）、体重減少または体重コントロール（たとえば、カロリー摂取もしくは食物摂取の減少、および／または食欲抑制）、または肥満からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の塩、抗精神病薬、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳動物において５−ＨＴ２ｃ受容体が関与する疾患、状態、または障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の塩と抗精神病薬を投与することを含む方法。
【図１】
【公開番号】特開２００８−４４９３１（Ｐ２００８−４４９３１Ａ）
【公開日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００７−１８２７１７（Ｐ２００７−１８２７１７）
【出願日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１８２７１７（Ｐ２００７−１８２７１７）
【出願日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
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