本発明は、ヒスタミンＨ３受容体の活性を調節して、ヒスタミンＨ３受容体関連障害、たとえば認知障害、てんかん、脳の外傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒の障害、たとえばナルコレプシー、交代勤務症候群、薬物治療による副作用としての嗜眠状態、作業などの完了を支援するための警戒の維持、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、疼痛、認知症、アルツハイマー病などの治療に有用である、（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンの新規塩、および結晶形、ならびにその組成物に関するものである。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンモノシトレート；
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレート；
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンマレアート；および
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンヒドロクロライド；
からなる群より選択される化合物。
【請求項２】
（Ｒ）−１−｛２−［４’−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジンジシトレートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
２θによって約７．８°に示されたピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
２θによって約１０．３°に示されたピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
２θによって約１５．５°に示されたピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
２θによって約７．８°、約１０．３°、および約１５．５°に示されたピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
２θによって約７．８°、約１０．３°、約１１．８°、約１２．９°、約１３．６°、約１５．５°、約１８．１°、約１８．７°、約１９．７°、約２０．２°、約２２．０°、および約２３．２°に示されたピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
実質的に図５に示すようなＸ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
２θによって約７．７°に示されたピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
２θによって約１１．８°に示されたピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
２θによって約１８．７°に示されたピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
２θによって約７．７°、約１１．８°、および約１８．７°に示されたピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
２θによって約７．７°、約１０．３°、約１１．８°、約１２．９°、約１３．６°、約１５．４°、約１８．０°、約１８．７°、約１９．７°、約２０．２°、約２２．０°、および約２３．２°に示されたピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
実質的に図１６に示すようなＸ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
約１７３８ｃｍ^−１、約１７２６ｃｍ^−１、および約１６８６ｃｍ^−１にピークを含む赤外吸光度トレースを有する、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
約１７３８ｃｍ^−１、約１７２６ｃｍ^−１、約１６８６ｃｍ^−１、約１３０４ｃｍ^−１、約１２１３ｃｍ^−１、および約１１４６ｃｍ^−１にピークを含む赤外吸光度トレースを有する、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
実質的に図７に示すような赤外吸光度トレースを有する、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
実質的に図８に示すような動的水蒸気吸着プロフィールを有する、請求項２〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
約１４９℃の吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
約１３５℃〜約１５５℃の外挿開始温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
約１４５℃の外挿開始温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
約１４０℃〜約１６０℃のピーク温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
約１０６ジュール／グラムの関連熱流を持つ吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
実質的に図６に示すような示差走査熱分析トレースを有する、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
約１４０℃〜約１６０℃の外挿開始温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
約１５０℃の外挿開始温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
約１４５℃〜約１５５℃のピーク温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
約１５１℃のピーク温度を持つ吸熱を含む示差走査熱分析トレースを有する、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
実質的に図１７に示すような示差走査熱分析トレースを有する、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
約７４６ｃｍ^−１、約１５９６ｃｍ^−１、および約２９６３ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、請求項２〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
約４１６ｃｍ^−１、約７４６ｃｍ^−１、約７８８ｃｍ^−１、約１２８４ｃｍ^−１、約１５９６ｃｍ^−１、約１６１２ｃｍ^−１、約２９６３ｃｍ^−１および約３０７３ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルを有する、請求項２〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
実質的に図１９に示すようなラマンスペクトルを有する、請求項２〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
１）２θによって約７．８°、約１０．３°、および約１５．５°に示されたピークを含む、Ｘ線回折パターンと；
２）約１４９℃の吸熱を含む示差走査熱分析トレースと；
３）約１７３８ｃｍ^−１、約１７２６ｃｍ^−１、および約１６８６ｃｍ^−１にピークを含む赤外吸光度トレースと；
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項３４】
１）２θによって約７．８°、約１０．３°、約１１．８°、約１２．９°、約１３．６°、約１５．５°、約１８．１°、約１８．７°、約１９．７°、約２０．２°、約２２．０°、および約２３．２°に示されたピークを含むＸ線回折パターンと；
２）約１４５℃の外挿開始温度、約１４９℃のピーク温度、および約１０６ジュール／グラムの関連熱流を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースと；
３）約１７３８ｃｍ^−１、約１７２６ｃｍ^−１、約１６８６ｃｍ^−１、約１３０４ｃｍ^−１、約１２１３ｃｍ^−１、および約１１４６ｃｍ^−１にピークを含む赤外吸光度トレースと；
４）実質的に図８に示すような動的水蒸気吸着プロフィールと；
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項３５】
１）２θによって約７．７°、約１１．８°、および約１８．７°に示されたピークを含む、Ｘ線回折パターンと；
２）約１５０℃の外挿開始温度および約１５１℃のピーク温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースと；
３）約７４６ｃｍ^−１、約１５９６ｃｍ^−１および約２９６３ｃｍ^−１にピークを含む、ラマンスペクトルと；
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項３６】
１）２θによって約７．７°、約１０．３°、約１１．８°、約１２．９°、約１３．６°、約１５．４°、約１８．０°、約１８．７°、約１９．７°、約２０．２°、約２２．０°、および約２３．２°に示されたピークを含むＸ線回折パターンと；
２）約１５０℃の外挿開始温度および約１５１℃のピーク温度を持つ吸熱を含む、示差走査熱分析トレースと；
３）約４１６ｃｍ^−１、約７４６ｃｍ^−１、約７８８ｃｍ^−１、約１２８４ｃｍ^−１、約１５９６ｃｍ^−１、約１６１２ｃｍ^−１、約２９６３ｃｍ^−１および約３０７３ｃｍ^−１にピークを含むラマンスペクトルと；
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項３８】
前記化合物が前記組成物の約５０重量％以上を構成する、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記化合物が前記組成物の約９５重量％以上を構成する、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４０】
前記化合物が前記組成物の約９９重量％以上を構成する、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４１】
請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物および製薬的に許容される担体を含む製薬組成物。
【請求項４２】
個体のヒスタミンＨ３受容体関連障害を治療するための方法であって、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または請求項４１に記載の製薬組成物の治療有効量をその必要がある該個体に投与するステップを含む、方法。
【請求項４３】
前記ヒスタミンＨ３受容体関連障害が認知障害、てんかん、脳の外傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、疼痛、認知症およびアルツハイマー病からなる群より選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ヒスタミンＨ３受容体関連障害が睡眠および覚醒の障害である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記ヒスタミンＨ３受容体関連障害が認知障害である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
個体の覚醒を誘発する方法であって、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物または請求項４１に記載の製薬組成物の治療有効量をその必要がある該個体に投与するステップを含む、方法。
【請求項４７】
ヒスタミンＨ３受容体関連障害治療用の薬剤製造のための、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４８】
前記ヒスタミンＨ３受容体関連障害が認知障害、てんかん、脳の外傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、疼痛、認知症およびアルツハイマー病からなる群より選択される、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
前記ヒスタミンＨ３受容体関連障害が睡眠および覚醒の障害である、請求項４７に記載の使用。
【請求項５０】
前記ヒスタミンＨ３受容体関連障害が認知障害である、請求項４７に記載の使用。
【請求項５１】
覚醒を誘発する薬剤の製造のための請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５２】
療法によるヒトまたは動物の体における治療方法での使用のための請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
療法によるヒトまたは動物の体におけるヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療方法での使用のための請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
療法によるヒトまたは動物の体における認知障害、てんかん、脳の外傷、うつ病、肥満、睡眠および覚醒の障害、ナルコレプシー、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、睡眠時無呼吸など、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道におけるアレルギー応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、疼痛、認知症およびアルツハイマー病からなる群より選択されるヒスタミンＨ３受容体関連障害の治療方法での使用のための請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
療法によるヒトまたは動物の体における睡眠および覚醒の障害の治療方法での使用のための請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
療法によるヒトまたは動物の体における認知障害の治療方法での使用のための請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
療法によるヒトまたは動物の体における覚醒を誘発する方法での使用のための請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物および製薬的に許容される担体を混合するステップを含む、製薬組成物を調製するプロセス。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【公表番号】特表２０１０−５２９１３０（Ｐ２０１０−５２９１３０Ａ）
【公表日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１１２０６（Ｐ２０１０−５１１２０６）
【出願日】平成２０年６月６日（２００８．６．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００７１４４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５３９５８
【国際公開日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【出願人】（５００４７８０９７）アリーナ　ファーマシューティカルズ，　インコーポレイテッド (97)
【Ｆターム（参考）】