１２−アリールまたはヘテロアリールプロスタグランジンアナログ
下記の構造(I)を有する化合物を本明細書において開示する：
【化１】
また、該化合物に関連する組成物、医薬品および治療方法も開示する。
【化１】
また、該化合物に関連する組成物、医薬品および治療方法も開示する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（背景技術）
眼圧降下剤は、術後およびレーザー線維柱帯切除術後の高眼圧症状発現、緑内障のような多くの各種高眼圧症状の治療において、さらに、術前補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧上昇に特徴を有する眼の疾患である。その病因に基づき、緑内障は、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人における原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角のいずれかであり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼球腫瘍または膨化白内障のような先在眼疾患に由来する。
原発性緑内障の根底にある原因は、今のところ未知である。眼圧上昇は、房水流出の障害に基づく。慢性開放隅角緑内障においては、前眼房およびその解剖構造は正常のようであるが、房水の排出が阻害されている。急性または慢性閉塞隅角緑内障においては、前眼房が浅く、濾過胞角が狭窄し、虹彩が小柱網をシュレム管の入口で遮断し得る。瞳孔散大は、虹彩の根元を隅角の前方へ押し得、また、瞳孔ブロックを発生させ得、従って、急性発作が生ずる。狭前眼房角を有する目は、種々の重症度の急性閉塞隅角緑内障発作にかかりやすい。
【０００２】
続発性緑内障は、房水の後眼房から前眼房への、そして、その後のシュレム管への流れによる何らかの干渉に起因する。前眼部の炎症性疾患は、膨隆虹彩内に完全虹彩後癒着を生じることによって房水散逸を妨げ得、排出チャンネルを滲出液で閉塞し得る。他の一般的な病因は、眼球腫瘍、膨化白内障、網膜中心静脈閉塞症、眼の外傷、術式および眼内出血である。
全てのタイプをまとめて検討すると、緑内障は、40歳以上の全人口の約2%において発症し、急速な失明に進行する前の数年間は無症状であり得る。手術が適応でない場合においては、局所β-アドレナリン受容体拮抗薬が、伝統的に、緑内障治療における選択薬物である。
ある種のエイコサノイド類およびその誘導体は、緑内障の管理に使用するのに現在商業的に入手可能である。エイコサノイド類および誘導体としては、プロスタグランジン類およびその誘導体のような多くの生物学的に重要な化合物がある。プロスタグランジン類は、下記の構造式を有するプロスタン酸の誘導体として説明することができる。
【化１】
【０００３】
種々のタイプのプロスタグランジンが、プロスタン酸骨格の構造およびその脂環式環上に担持された置換基に応じて知られている。さらなる分類は、包括的タイプのプロスタグランジンの後の下付き数字[例えば、プロスタグランジンE1(PGE1)、プロスタグランジンE2(PGE2)]によって示される側鎖中の不飽和結合の数、およびαまたはβ[例えば、プロスタグランジンF2α(PGF2β)]によって示される脂環式環上の置換基の構造に基づく。
【０００４】
（発明の開示）
本明細書においては、下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグを開示する：
【化２】
(式中、Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインター(中間)アリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得；
Jは、C=O、CHOH、CHF、CHCl、CHBr、CF2、CCl2、CBr2またはCHCNであり；そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)。
【０００５】
また、本明細書においては、カルボン酸またはそのバイオイソスター(bioisostere)も開示する。上記カルボン酸は、下記の構造またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグを有する：
【化３】
(式中、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得；
Jは、C=O、CHOH、CHF、CHCl、CHBr、CF2、CCl2、CBr2またはCHCNであり；そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)。
【０００６】
“バイオイソスターは、化学的または物理的類似性を有し且つ広範囲の同様な生物学的特性を生じる置換基または基である”。Silverman, Richard B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Edition, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, p. 29。
限定するつもりはないが、有機酸官能基は、カルボン酸のバイオイソスターである。１つの有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定するつもりはないが、有機酸官能基は、炭素、イオウまたはリンの酸化物を含み得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の化合物においては、Yは、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸官能基である。
【０００７】
さらに、上記で示した有機酸の１つの14個までの炭素原子を含むアミドまたはエステルもまた意図する。エステルにおいては、ヒドロカルビル成分により、カルボン酸エステル、例えば、CO2Me、CO2Et等におけるような酸の水素原子を置換する。
アミドにおいては、アミン基により、上記酸のOHを置換する。アミドの例としては、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2およびCONH(CH2CH2OH)があり、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである。また、CONHSO2R2のような成分は、スルホン酸R2-SO3Hのアミドであるとみなし得るという事実にもかかわらずカルボン酸のアミドである。また、次のアミド類もとりわけ意図する：CONSO2-ビフェニル、CONSO2-フェニル、CONSO2-ヘテロアリールおよびCONSO2-ナフチル。ビフェニル、フェニル、ヘテロアリールまたはナフチルは、置換しても置換しなくてもよい。
【０００８】
Han等(Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 3487-3490)は、下記に示す基が、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターであることを最近証明している。これらの基を有する化合物のHCV NS3プロテアーゼ抑制における活性は、その基をCO2Hによって置換している同様な化合物と匹敵するか或いはそれよりも優れていた。即ち、Yは、下記に示す任意の基であり得る。
Han等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化４】
【０００９】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであり得る。エーテルは、ヒドロキシルの水素が炭素原子によって置換されている官能基であり、例えば、Yは、CH2OCH3、CH2OCH2CH3等である。また、これらの基も、カルボン酸のバイオイソスターである。
“14個までの炭素原子”とは、カルボン酸エステルまたはアミドのカルボニル炭素、およびエーテルの-CH2O-C中の両炭素原子を含むY成分全体が0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有することを意味する。
最後に、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、テトラゾリル官能基であり得る。
限定するつもりはないが、上記で示したYを有する化合物の例を、下記に示す。これらの例においては、Rは、本明細書において定義した限定を条件として、Hまたはヒドロカルビルである。下記の各構造は、個々に意図する特定の実施態様、並びに下記の構造によって示される化合物の製薬上許容し得る塩類およびプロドラッグを下記に示す。しかしながら、下記に示す構造の範囲に属し得ない他の例も可能である。
【化５】
【００１０】
テトラゾリル官能基は、カルボン酸のもう１つのバイオイソスターである。非置換テトラゾリル官能基は、２つの互変異性形を有し、水性または生物学的媒質中で急速に相互転換し得、従って、互いに等価である。これらの互変異性体を、下記を示す。
【化６】
さらに、R2がC1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである場合、下記に示すもののような他の異性体形のテトラゾリル官能基も可能であり、C12までの非置換およびヒドロカルビル置換テトラゾリルは、用語“テトラゾリル”の範囲内であるとみなす。
【化７】
本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、１つの実施態様においては、Yは、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、および下記である：
【化８】
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)。
【００１１】
Silverman(p.30)によれば、下記に示す成分もカルボン酸のバイオイソスターである。
Silvermanに従うカルボン酸バイオイソスター
【化９】
【００１２】
Orlek等(J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735)は、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターとしてのオキサジアゾール類を開示している。これらのエステル代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なムスカリン作用薬であることが証明されている。また、オキサジアゾール類は、Anderson等(Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417-425)によって、ベンゾジアゼピンレセプターにおいて改良された生体内有効性を有するカルボキサミド代替物としても説明されている。
Orlek等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化１０】
Kohara等(J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235)は、テトラゾールに対する適切なバイオイソスターとしての酸性複素環を開示している。これらのカルボン酸代替物は、改良された代謝的安定性を有する強力なアンジオテンシンIIレセプター拮抗薬であることが証明されている。
Kohara等に従うテトラゾールバイオイソスター
【化１１】
Drysdale等(J. Med. Chem. 1992, 35, 2573-2581)は、非ペプチドCCK-Bレセプター拮抗薬のカルボン酸擬態物を開示している。これらのバイオイソスターの多くの結合親和性は、親カルボン酸と同様である。
Drysdale等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化１２】
【００１３】
本明細書において示す化学構造において開示するAの属性に関しては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
限定するつもりはないが、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり得る。
また、Aは、炭素のいずれかがSおよび/またはOによって置換されているこれら３つの成分の１つに関連する基であり得る。例えば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、Sにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【化１３】
【００１４】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、Aは、Oにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【化１４】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、Aは、下記の１つ等のように、１個の炭素原子を置換しているOおよびもう１個の炭素原子を置換しているSを有し得る。
【化１５】
【００１５】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。換言すれば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、１つの実施態様においては、Aは、1、2、3または4個のCH2成分とAr、例えば、-CH2-Ar-、-(CH2)2-Ar-、-CH2-Ar-CH2-、-CH2Ar-(CH2)2-、-(CH2)2-Ar-(CH2)2-等を含み；もう１つの実施態様においては、Aは、O；0、1、2または3個のCH2成分およびAr、例えば、-O-Ar-、Ar-CH2-O-、-O-Ar-(CH2)2-、-O-CH2-Ar-、-O-CH2-Ar-(CH2)2等を含み；或いは、もう１つの実施態様においては、Aは、S；0、1、2または3個のCH2成分およびAr、例えば、-S-Ar-、Ar-CH2-S-、-S-Ar-(CH2)2-、-S-CH2-Ar-、-S-CH2-Ar-(CH2)2、-(CH2)2-S-Ar等を含む。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、2、3または4であり、１個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、3であり、１個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、2であり、１個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、4であり、1個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
【００１６】
インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンとは、分子の２つの他の部分と結合しているアリール環もしくは環系またはヘテロアリール環もしくは環系を称する、即ち、これら２つの部分は、環に２つの異なる環位置において結合している。インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、置換してもまたは置換しなくてもよい。非置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有さない。置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有する。
１つの実施態様においては、Arは、置換されたまたは置換されていないインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレン、インターピリジニレン、インターオキサゾリレンおよびインターチアゾリレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、インターフェニレン(Ph)である。もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2-Ph-である。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、４個以下の重原子を有し得る；重原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。また、特定の置換基において必要な任意の数の水素原子も含ませ得る。置換基は、当該化合物が本明細書において説明するように有用であるために十分に安定でなければならない。上記した原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記していない原子を有する任意の他の安定なカチオンも有し得る。例えば、-OHは、-O-Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2-K+塩を形成し得る。上記塩の存在し得るカチオンは、上記“４個以下の重原子”には計数しない。即ち、置換基は、C4までのアルキル、アルケニル、アルキニル等のような、4個までの炭素原子を有するヒドロカルビル；C3までのヒドロカルビルオキシ；CO2H、SO3H、P(O)(OH)2等のような有機酸およびその塩類；CF3；F、ClまたはBrのようなハロ；ヒドロキシル；NH2およびC3までのアルキルアミン官能基；CN、NO2等のような他のNまたはS含有置換基等であり得る。
【００１７】
１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターフェニレンである、mとoの和は1、2または3であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ar-OCH2-である。もう１つの実施態様においては、Aは-CH2-Ar-OCH2-であり、Arはインターフェニレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、1および3位置で結合しており、或いは、Aが下記に示す構造を有するときのようなm-インターフェニレンとして知られる。
【化１６】
【００１８】
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得る；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-である。
他の実施態様においては、Aは下記に示す構造の1つを有し、Yは、芳香環または芳香族複素環に結合している。
【化１７】
【００１９】
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2OCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2SCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)3Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2O(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2S(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2C≡C-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)4OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり、Phはインターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり、mPhはm-インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-(CH2)4-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、Arは2,5-インターチエニレンである。
【００２０】
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、Arは、2,5-インターフリレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(3-メチルフェノキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-メトキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-(3-プロピルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-メチルフェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-(2-エチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-フェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-メトキシブチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、6-ヘキシルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(Z)-6-ヘキサ4-エニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)3Ar-、-O(CH2)2Ar-、-CH2OCH2Ar-、-(CH2)2OAr、-O(CH2)2Ar-、-CH2OCH2Ar-または-(CH2)2OAr-であり、Arは、単環式インターヘテロアリーレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、インターチアゾリレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、インターオキサゾリレンである。
【００２１】
下記に示す構造の各々に従う化合物、およびその製薬上許容し得る塩、およびそのプロドラッグは、個々の実施態様として意図する。換言すれば、各構造体は、異なる実施態様を示す。
【化１８】
【００２２】
Jは、C=O、CHOH、CHF、CHCl、CHBrまたはCHCNである。従って、下記に示す各構造体は、個々に意図する化合物の実施態様を示す。また、下記に示す構造に従う化合物の製薬上許容し得る塩およびプロドラッグも意図する。
【化１９】
【００２３】
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような芳香族環または環系である。
ヘテロアリールは、環中に１個以上のN、OまたはS原子を有するアリールである、即ち、１個以上の環炭素は、N、Oおよび/またはSによって置換されている。限定するつもりはないが、ヘテロアリールの例としては、チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミジゾールオリル(imidizololyl)、インドリル等がある。
アリールまたはヘテロアリール置換基は、任意の安定な組合せにおいて各々20個までの非水素原子と必然なだけの水素原子を有し得る；非水素原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。しかしながら、組合せた全ての置換基における非水素原子の総数も、20個以下でなければならない。置換基は、当該化合物が本明細書において説明するように有用であるために十分に安定でなければならない。上記の原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記していない原子を有する他の安定なカチオンも有し得る。例えば、-OHは、-O-Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2-K+塩を形成し得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、ヒドロカルビル、即ち、線状、枝分れまたは環状のヒドロカルビルを含むアルキル、アルケニル、アルキニル等およびこれらの組合せのような炭素と水素のみからなる成分； OCH3、OCH2CH3、O-シクロヘキシル等のようなO-ヒドロカルビルを意味する、19個までの炭素原子のヒドロカルビルオキシ；CH2OCH3、(CH2)2OCH(CH3)2等のような他のエーテル置換基；S-ヒドロカルビルおよび他のチオエーテル置換基のようなチオエーテル置換基；CH2OH、C(CH3)2OH等のようなヒドロカルビル-OHを意味する、19個までの炭素原子のヒドロキシヒドロカルビル；NO2、CN等のような、また、NH2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3等のようなアミノも包含する、19個までの炭素原子の窒素置換基；CO2H、エステル、アミド等のようなカルボニル置換基；クロロ、フルオロ、ブロモ等のようなハロゲン；CF3、CF2CF3等のようなフルオロカルビル；PO32-等のようなリン置換基；S-ヒドロカルビル、SH、SO3H、SO2-ヒドロカルビル、SO3-ヒドロカルビル等のようなイオウ置換基であり得る。
【００２４】
置換アリールまたはヘテロアリールは、その環または環系が担持する限りの置換基を有し得、置換基は同一または異なるものであり得る。従って、例えば、アリール環またはヘテロアリール環は、クロロとメチル；メチル、OHおよびF；CN、NO2およびエチル等によって置換し得、本開示に照らして可能性のある任意の考えられる置換基または置換基の組合せを含み得る。
また、置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、1個以上の環が芳香族であり、1個以上の環が芳香族ではない二環式または多環式環系も含む。例えば、インダノニル、インダニル、インダノリル、テトラロニル等は、置換アリールである。このタイプの多環式環系においては、非芳香環ではない芳香環または芳香族複素環は、分子の残余に結合していなければならない。換言すれば、本明細書において-B(-は結合である)を示すいずれの構造においても、その結合は、芳香族環への直接結合である。
１つの実施態様においては、Bは、置換アリールまたはヘテロアリールである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、ハロゲン原子を有さない。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシヘプチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシペンチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニルである。
【００２５】
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(3-ヒドロキシ-2-メチルヘプタン-2-イル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(3-ヒドロキシ-2-メチルオクタン-2-イル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、3-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-5,5-ジメチルヘキシル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-tert-ブチルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-ヘキシルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。 もう１つの実施態様においては、Bは、4-(2-シクロヘキシル-1-ヒドロキシエチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(3-シクロヘキシル-1-ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)フェニルである。
【００２６】
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２０】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２１】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２２】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物である。
【化２３】
【００２７】
“C1-10”ヒドロカルビルは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するヒドロカルビルである。
ヒドロカルビルは、炭素と水素のみからなる成分であり、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル等；さらにある場合にはアリール；およびそれらの組合せを包含する。
アルキルは、下記のような二重または三重結合を有さないヒドロカルビルである：
メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等のような線状アルキル；
イソプロピル、各枝分れブチル異性体(即ち、sec-ブチル、tert-ブチル等)、各枝分れペンチル異性体(即ち、イソペンチル等)、各枝分れヘキシル異性体およびより高級の枝分れアルキルフラグメントのような枝分れアルキル；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のようなシクロアルキル；および、
分子の残余に末端、内部または環炭素原子のような任意の利用可能な位置で結合し得る、線状または枝分れいずれかの環状および非環状成分の双方からなるアルキルフラグメント。
アルケニルは、線状アルケニル、枝分れアルケニル、環状アルケニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の二重結合を有するヒドロカルビルである。
アルキニルは、線状アルキニル、枝分れアルキニル、環状アルキニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の三重結合を有するヒドロカルビルである。
【００２８】
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような非置換または置換芳香族環または環系である。アリールは、アリールがヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
アリールアルキルは、アリールによって置換されたアルキルである。換言すれば、アルキルは、分子の残余部分にアリールを連結している。例としては、-CH2-フェニル、-CH2-CH2-フェニル等である。アリールアルキルは、アリールアルキルがヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
非共役ジエンまたはポリエン類は、共役していない１個以上の二重結合を有する。これらのジエンまたはポリエン類は、線状、枝分れまたは環状、或いはこれらの組合せであり得る。
また、上記の組合せも可能である。
【００２９】
従って、下記の構造体の各々を意図する。これらの構造体、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグは、個々に、本明細書において意図する実施態様である化合物を示す。換言すれば、各構造体は、異なる実施態様を示す。
【化２４】
【００３０】
【化２５】
【００３１】
【化２６】
上記実施態様においては、xは、5、6または7であり、y + zは、2x ＋ 1である。
１つの実施態様においては、xは、5であり、y ＋ zは、11である。
もう１つの実施態様においては、xは、6であり、y ＋ zは、13である。
もう１つの実施態様においては、xは、7であり、y ＋ zは、15である。
【００３２】
有用な化合物の推定例を下記に示す。
【化２７】
【００３３】
【化２８】
【００３４】
【化２９】
【００３５】
また、下記の化合物も有用である：
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}プロピル)チオフェン-2-カルボン酸(９)；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(８)；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸イソプロピルエステル(１０)；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((R)-1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((R)-1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((R)-1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸イソプロピルエステル；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((S)-1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((S)-1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((S)-1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸イソプロピルエステル；
5-(3-{(1S,2S)-3,3-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(１３)；
5-(3-{(1S,2S)-3,3-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(１２)；
(Z)-7-{(1S,5S)-5-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-4-オキソ-シクロペント-2-エニル}-ヘプト-5-エン酸(１７)；
(Z)-7-{(1S,5S)-5-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-4-オキソ-シクロペント-2-エニル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル；
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(１９)；
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル；
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-クロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(２２)；
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-クロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル；
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(２５)；
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル；
(Z)-7-{(1R,2S,3S)-3-クロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(２７)；および、
(Z)-7-{(1R,2S,3S)-3-クロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル。
【００３６】
化合物例：
以下は、有用な化合物の推定例である：
化合物例１：下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３０】
(式中、Yは、有機酸官能基、またはその14個までの炭素原子を含むアミドまたはエステルであり；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであり；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得；
Jは、C=O、CHOH、CHF、CHCl、CHBr、CF2、CCl2、CBr2またはCHCNであり；そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)。
【００３７】
化合物例２：Yが、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、および下記の式から選ばれる化合物例１に従う化合物：
【化３１】
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)。
化合物例３：Bが置換フェニルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例４：下記の構造を有する化合物例１または２に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３２】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
化合物例５：Rがアルキルである、化合物例４に従う化合物。
化合物例６：Rがアリールアルキルである、化合物例４に従う化合物。
化合物例７：下記の構造を有する化合物例１〜６のいずれか１つの化合物例に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３３】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
【００３８】
化合物例８：Aが(3-メチルフェノキシ)メチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例９：Aが(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１０：Aが2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１１：Aが2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１２：Aが3-メトキシメチル)フェニルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１３：Aが3-(3-プロピルフェニルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１４：Aが3-メチルフェネチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１５：Aが4-(2-エチル)フェニルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１６：Aが4-フェネチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１７：Aが4-メトキシブチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１８：Aが5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１９：Aが5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２０：Aが5-(3-プロピル)フラン-2-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２１：Aが5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２２：Aが6-ヘキシルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２３：Aが(Z)-6-ヘキサ4-エニルである、化合物例１または２に従う化合物。
【００３９】
化合物例２４：Bが4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２５：Bが4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２６：Bが4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つの化合物例に従う化合物。
化合物例２７：Bが4-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２８：Bが4-(1-ヒドロキシヘプチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つの化合物例に従う化合物。
化合物例２９：Bが4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３０：4-(1-ヒドロキシペンチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
【００４０】
化合物例３１：Bが4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
【００４１】
化合物例３２：Bが4-(3-ヒドロキシ-2-メチルヘプタン-2-イル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３３：Bが4-(3-ヒドロキシ-2-メチルオクタン-2-イル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３４：Bが1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３５：Bが2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３６：Bが3-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つ従う化合物。
化合物例３７：Bが4-(1-ヒドロキシ-5,5-ジメチルヘキシル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３８：Bが4-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３９：Bが4-tert-ブチルフェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４０：Bが4-ヘキシルフェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４１：Bが4-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つの化合物例に従う化合物。
化合物例４２：Bが4-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４３：Bが4-(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４４：Bが4-(2-シクロヘキシル-1-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４５：Bが4-(3-シクロヘキシル-1-ヒドロキシプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４６：Bが4-(シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４７：Bが4-(シクロヘキシルメチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つの化合物例に従う化合物。
化合物例４８：Bが4-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
【００４２】
以下は、推定化合物例を使用しての組成物、キット、方法、使用および医薬品の推定例である。
組成物例：
化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物を含む組成物；該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
医薬品例：
化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物を含む医薬品；該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
方法例：
化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物を哺乳類に緑内障または高眼圧症の治療のために投与することを含む方法。
キット例：
化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物を含む組成物、容器、並びに緑内障または高眼圧症の治療のために上記組成物を哺乳類に投与することについての使用説明書を含むキット。
【００４３】
“製薬上許容し得る塩”とは、親化合物の活性を保持し、親化合物と比較して、投与する対象者に対してまた投与するのに関連して何らのさらなる有害または厄介な作用を与えない任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。
酸性官能基の製薬上許容し得る塩類は、有機または無機塩基に誘導し得る。塩は、一価または多価イオンを含み得る。とりわけ興味あるのは、無機イオンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン類、とりわけモノ-、ジ-およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアンモニウム塩によって製造し得る。また、塩は、カフェイン、トロメタミンおよび同様な分子によっても形成し得る。塩酸またはある種の他の製薬上許容し得る酸は、アミンまたはピリジン環のような塩基性基を含有する化合物と塩を形成し得る。
【００４４】
“プロドラッグ”は投与後に治療活性化合物に転換する化合物であり、この用語は、当該技術において一般に理解されているように本明細書においても広く解釈すべきである。本発明の範囲を限定するつもりはないが、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。一般的には(必然的ではなく)、プロドラッグは、転換する治療活性化合物よりも不活性であるかまたはあまり活性でない。本明細書において開示する化合物のエステルプロドラッグを、とりわけ意図する。エステルは、C1のカルボン酸(即ち、天然プロスタグランジンの末端カルボン酸)から誘導し得、或いはエステルは、フェニル環のような分子の他の部分のカルボン酸官能基から誘導し得る。限定するつもりはないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルであり得る。用語アルキルとは、当業者が一般的に理解している意味を有し、線状、枝分れまたは環状アルキル成分を称する。エステルのアルキル成分が1〜6個の炭素原子を有するC1-6アルキルエステルは、とりわけ有用であり、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび1〜6個の炭素原子を有するこれらの組合せ等がある。
【００４５】
当業者であれば、医薬品の投与または製造に当っては、本明細書において開示する化合物を当該技術においてそれ自体周知である製薬上許容し得る賦形剤と混合し得ることは容易に理解し得るであろう。とりわけ、全身投与すべき薬物は、経口投与または非経口投与または吸入に適する粉末、ピル、錠剤等として、或いは、溶液、エマルジョン、懸濁液、エアゾール、シロップまたはエリキシル剤として調合し得る。
固形の投与剤形または医薬品用には、無毒性固形担体として、限定するものではないが、製薬級のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、ポリアルキレングリコール、タルカム、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムがある。固形投与剤形は、コーティーングしてなくてもよく、或いは、既知の方法によってコーティーングして胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって、長期に亘る持続作用を付与し得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用し得る。また、固形投与剤形は、米国特許第4,256,108号、第4,166,452号および第4,265,874号に記載された方法によってコーティーングして、制御放出用の浸透性治療用錠剤を調製することもできる。薬物投与可能な液体投与剤形は、例えば、例えば水、生理食塩水、含水デキストロース、グリセリン、エタノール等のような担体中の１種以上の現在有用な化合物および任意成分としての製薬用アジュバントの溶液または懸濁液を含み、それによって、溶液または懸濁液を調製することができる。必要に応じて、投与すべき製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質もまた含有し得る。そのような助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そのような投与剤形の実際の調製方法は、既知であり、当業者にとっては明白であろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980を参照されたい。投与すべき製剤組成物は、いずれにしても、一定量の１種以上の現在有用な化合物を所望する治療効果を与える有効量で含有する。
【００４６】
非経口投与は、一般的には、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射に特徴を有する。注射物質は、通常の剤形で、液体の溶液または懸濁液、注入前に液体中溶液または懸濁液にするのに適する固形剤形、またはエマルジョンのいずれかとして調製し得る。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセリン、エタノール等である。さらに、必要に応じて、投与する注射用製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質も含有し得る。
投与する現在有用な化合物(1種以上)の量は、所望する治療効果(単数または複数の)、治療する特定の哺乳類、哺乳類症状の重篤度および性質、投与方式、使用する特定化合物(1種以上)の有効性および薬力学、並びに処方医師の判断による。現在有用な化合物(1種以上)の製薬上有効な投与量は、約0.5または約1〜約100mg/kg/日の範囲内であり得る。
【００４７】
眼科的に許容し得る液体を、眼に局所投与し得るように調合する。快適性を可能な限り最大限にするべきであるが、場合によって、製剤検討事項(例えば、薬物安定性)は、最適よりも低い快適性を必要とする。快適性を最大限にできない場合、液体は、液体が患者にとって局所眼科使用において寛容であるように調合すべきである。さらに、眼科的に許容し得る液体は、単回使用用に包装するか、或いは、多数回使用における汚染を防止するために防腐剤を含有しなければならない。
眼科用途においては、液剤または医薬品は、多くの場合、主ビヒクルとして生理食塩溶液を使用して調製し得る。眼科用液剤は、好ましくは、適切な緩衝系によって快適なpHに維持すべきである。また、製剤は、通常製薬上許容し得る防腐剤、安定剤および界面活性剤も含有し得る。
本発明の製薬組成物において使用し得る防腐剤は、限定するものではないが、塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀がある。有用な界面活性剤は、例えば、Tween 80である。同様に、各種の有用なビヒクルを、本発明の眼科用調製物において使用し得る。これらのビヒクルとしては、限定するものではないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水がある。
【００４８】
張度調節剤は、必要に応じてまたは便宜上添加し得る。張度調節剤としては、限定するものではないが、塩類、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム；マンニトールまたはグリセリン；或いは任意の他の適切な眼科的に許容し得る張度調節剤がある。
pHを調整するための種々の緩衝液および手段は、得られる製剤が眼科的に許容し得る限り使用し得る。従って、緩衝液としては、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液およびホウ酸塩緩衝液がある。酸または塩基類は、これらの製剤のpHを必要に応じて調整するのに使用し得る。
同様な趣旨において、本発明において使用する眼科的に許容し得る酸化防止剤としては、限定するものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンがある。
眼科用製剤に含ませ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もエデト酸二ナトリウムの代りにまたは一緒に使用し得る。
上記の各成分は、通常、下記の量で使用する：
【００４９】
【００５０】
局所用途においては、本明細書において開示する化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、液剤または懸濁液等を使用する。局所製剤は、一般に、製薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系および皮膚軟化剤からなり得る。
本発明の活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物および治療すべき症状による；適切な投与量の選択は、おそらくは熟練技術者の知識範囲内である。
また、本明細書において開示する化合物は、緑内障または他の症状の治療において有用な他の薬物との併用においても有用である。
緑内障の治療においては、下記の群の薬物との併用治療を意図する：
カルテオロール、レボブノロール、メチパラノロール(metiparanolol)、チモロール半水和物、マレイン酸チモロール、ベタキソロールのようなβ1-選択性拮抗薬等のようなβ-遮断薬(またはβ-アドレナリン拮抗薬)、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；
下記のようなアドレナリン作用薬：
ホウ酸エピネフリン、塩酸エピネフリンおよびジピベフリン等のような非選択的アドレナリン作用薬、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；および、
アプラクロニジン、ブリモニジン等のようなα2-選択性アドレナリン作用薬、またはその製薬上許容し得る塩またはそのプロドラッグ；
アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド等のような炭酸脱水酵素阻害薬、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；
下記のようなコリン作用薬：
カルバコール、塩酸ピロカルピン、硝酸ピロカルビン、ピロカルピン等のような直接作用性コリン作用薬、またはその製薬上許容し得る塩、またはプロドラッグ；
デメカリウム、エコチオフェート、フィゾスチグミン等のようなコリンエステラーゼ抑制剤、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；
メマンチン、アマンタジン、リマンタジン、ニトログリセリン、デキストロファン、デトロメトルファン、CGS-19755、ジヒドロピリジン、ベラパミル、エモパミル、ベンゾチアゼピン、ベプリジル、ジフェニルブチルピペリジン、ジフェニルピペラジン、HOE 166および関連薬、フルスピリレン、エリプロジル、イフェンプロジル、CP-101、606、チバロシン、2309BTおよび840S、フルナリジン、ニカルジピン、ニフェジンピン(nifedimpine)、ニモジピン、バルニジピン、ベラパミル、リドフラジン、乳酸プレニラミン、アミロリド等のようなグルタミン酸拮抗薬およびCa2+チャンネル遮断薬のような他の神経保護薬、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；
ビマトプロストのようなプロスタミド類、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；および、
トラボプロスト、UFO-21、クロプロステノール、フルプロステノール、13,14-ジヒドロ-クロプロステノール、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト等のようなプロスタグランジン類。
WIN-55212-2およびCP-55940等のようなCB1作用薬を含むカンナビノイド類、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ。
【００５１】
緑内障のような眼に影響を与える疾患の治療においては、これらの化合物は、局所、眼周囲、眼内または当該技術において既知の任意の他の有効な手段により投与し得る。
緑内障の治療以外に、プロスタグランジンEP2選択性作用薬は、数種の医療用途を有するものと信じている。例えば、米国特許第6,437,146号は、プロスタグランジンEP2選択性作用薬の“関節および筋肉の炎症および疼痛(例えば、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎等)、炎症性皮膚症状(例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎等)、炎症性眼症状(例えば、結膜炎等)、炎症に関与する肺疾患(例えば、喘息、気管支炎、ハト病(pigeon fancier's desease)、農夫肺等)、炎症に関連する胃腸管症状(例えば、アフター性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎、ガストリチス バリアロフォーム(gastritis varialofome)、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群等)、歯肉炎、炎症、術後または負傷後の疼痛および腫れ、発熱、炎症に関連する疼痛および他の症状、アレルギー性疾患、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、I型糖尿病、糖尿病性合併症(糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー等)、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、重症筋無力症、ブドウ膜炎接触性皮膚炎、乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ホジキン病、アルツハイマー病、腎臓機能障害(腎炎、腎炎症候群等)、肝機能障害(肝炎、肝硬変等)、胃腸障害(下痢、炎症性腸疾患等)、ショック、骨粗しょう症のような異常骨代謝に特徴を有する骨疾患(とりわけ閉経後骨粗しょう症)、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解、骨への転移を有するまたは有さない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症(calculosis)、結石症(lithiasis) (とりわけ、尿石症)、固形癌、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、浮腫(例えば、心臓性浮腫、脳水腫等)、悪性高血圧症等のような高血圧症、月経前緊張症、尿石、急性または慢性不全に起因する疾患のような乏尿症、高リン酸塩尿症等の治療および予防における”使用を教示している。
米国特許第6,710,072号は、EP2作用薬の“骨粗しょう症、便秘、腎障害、性機能障害、脱毛症、糖尿病、癌および免疫調節障害等；急性心筋梗塞、血管内血栓、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患、うっ血性心不全および狭心症のような種々の病態生理学的疾患”の治療および予防における使用を教示している。
【００５２】
また、これらの化合物は、以下のような目の後部に影響を与える症状を治療または予防するのにも使用し得る：非滲出性加齢性黄斑変性症(ARMD)、滲出性加齢性黄斑変性症(ARMD)、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、急性黄斑視神経網膜症、中心性漿液性網脈絡膜症、類嚢胞黄斑部浮腫および糖尿病性黄斑浮腫のような黄斑変性症/網膜変性症；急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、地図状脈絡膜炎(birdshot retinochoroidopathy)、感染症(梅毒、ライム病、結核症、トキソプラズマ症)、インター部ブドウ膜炎(扁平部炎)、多巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群(MEEDS)、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症およびブドウ膜炎症候群、フォークト・小柳・原田症候群のようなブドウ膜炎/網膜炎/脈絡膜炎；網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞症、播種性血管内凝固障害、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性基底部変化、眼虚血症候群、網膜動脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞症、頸動脈疾患(CAD)、糖衣状分枝血管炎(frosted branch angiitis)、鎌状赤血球網膜症および他の異常血色素症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症およびエーレス(Eales)病のような血管疾患/滲出性疾患；交感性眼炎、網膜ブドウ膜炎疾患、網膜剥離、外傷、レーザーに起因する症状、光線力学療法に起因する症状、光凝固、術中の灌流低下、放射線網膜症および骨髄移植網膜症のような外傷性/外科的症状；増殖性硝子体網膜症、網膜上膜症および増殖性糖尿病網膜症のような増殖性疾患；眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群(POHS)、眼内炎、トキソプラズマ症、HIV感染に関連する網膜疾患、HIV感染に関連する脈絡膜疾患、HIV感染に関連するブドウ膜炎疾患、ウィルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外部壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核症、片側性瀰漫性亜急性視神経網膜炎およびハエ蛆症のような感染性障害；網膜色素変性症、網膜ジストロフィーに関連する全身性障害、先天性定常性夜盲症、錐体ジストロフィー、スタルガルト病および黄色斑眼底、ベスツ病、パターン網膜色素上皮ジストロフィー、X連鎖性網膜分離症、ソーズビー(Sorsby)眼底ジストロフィー、良性同心性黄斑変性症、ビエッティ(Bietti's)水晶体ジストロフィーおよび弾性線維性仮性黄色腫のような遺伝性疾患；網膜剥離、黄斑円孔および巨大網膜裂傷のような網膜裂傷/孔；腫瘍に関連する網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜メラノーマ、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜と網膜色素上皮の合併過誤腫、網膜芽腫、眼底の血管増殖腫瘍、網膜萎縮および眼内リンパ節腫瘍のような腫瘍；並びに、点状脈絡膜内層症、急性多発性小板状後部色素上皮症、近視性網膜変性症および急性網膜色素上皮症のような眼の後部に影響する混合型の他の疾患。好ましくは、上記疾患または症状は、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症(PVR)、加齢性黄斑変性症(ARMD)、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜剥離、網膜裂傷、ブドウ膜炎またはサイトメガロウイルス性網膜炎である。
また、これらの化合物は、喘息の治療においても有用である。
【００５３】
（実施例）
図式１
【化３４】
【００５４】
5-[3-((1R,2S,3R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-{4-[1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(３)：化合物３の合成は、2006年4月4日に出願された米国仮特許出願第60/744236号に記載されている；該出願は、本明細書に参考として明確に合体させる。
5-[3-((1R,2S,3R,5R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5-クロロ-2-{4-[1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-シクロペンチル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(４)：３→４の転換は、2004年12月10日に出願された米国特許出願第11/009,298号に記載された手順と同様な手順によって達成した；該出願は、本明細書に参考として明確に合体させる。
5-[3-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{4-[1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-シクロペンチル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(５)：化合物５を、米国特許出願第11/009,298号に記載された標準のHFピリジン手順を使用して調製した。
5-[3-((1S,5S)-5-{4-[1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-4-オキソ-シクロペント-2-エニル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(６)：1mLのCH2Cl2中のDMSO(120μL、1.69ミリモル)溶液を、CH2Cl2中の塩化オキサリル(400μL、0.80ミリモル、2M)の−78℃の溶液に添加し、1mLのCH2Cl2でそそぎ落した。反応物を−78℃で30分間撹拌して、その後、1.2mLのCH2Cl2中５(297mg、0.49ミリモル)の溶液を、カニューレにより滴下して添加し、1.2mLでそそぎ落した。Et3N(400μL、2.9ミリモル)を添加し、反応物を室温に温めた。５時間後、60mLのH2Oを添加し、得られた混合物をCH2Cl2 (3×50mL)で抽出した。混ぜ合わせたCH2Cl2溶液を塩水で洗浄し、次いで、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0%→100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標記化合物を得た(276mg、99%)。
【００５５】
5-[3-((1S,2S)-2-{4-[1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-3-オキソ-シクロペンチル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(７)：2006年4月4日に出願された米国仮特許出願第60/744236号に記載された[Ph3PCuH]6手順を使用して、標記化合物を得た(242mg、87%)。
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(８)：上述したDDQ手順(米国特許出願第11/009,298号)を使用した。個々のジアステレオマーをこの段階においてHPLC分離によって得、ジアステレオマー混合物について図式１に示したようにして相応する遊離酸とした。HPLC条件：Chiralcel ODセミプレプ(semiprep)カラム(1cm×25cm)、10%イソプロパノール/ヘキサン、tR = 123、138分(3mg/注入)。
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}プロピル)チオフェン-2-カルボン酸(９)：米国特許出願第11/009,298号に記載されたLiOH手順を使用したが、反応ｗｐ60℃で１夜行った。
【００５６】
図式２
【化３５】
【００５７】
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸イソプロピルエステル(１０)：米国特許出願第11/009,298号に記載された2-ヨードプロパン/DBU手順を使用した。
5-[3-((1S,2S)-3,3-ジクロロ-2-{4-[1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-シクロペンチル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(11)：Furrow, M.E.; Myers, A.G. J.Am.Chem.Soc. 2004, 126, 5436に記載された手順に従った。Sc(OTf)3(110μL、0.0011ミリモル、0.01M/CH3CN)の溶液を真空下に蒸発乾固させた。CHCl3 (0.2mL)中の(TBSNH)2(143mg、0.55ミリモル)の溶液をカニューレによって添加し、0.2mLのCHCl3でそそぎ落とした。反応物を0℃に冷却し、1mLのCHCl3中の７(62mg、0.11ミリモル)の溶液をカニューレにより添加し、1mLのCHCl3でそそぎ落した。反応物を室温で１夜撹拌し、CHCl3をN2流下で除去し、残留物を真空下に55℃で30分間加熱した。
【００５８】
粗ヒドラゾンを1mLのCHCl3中に入れ、得られた溶液を、メタノール(1.2mL)中のCuCl2(107mg、0.80ミリモル)とEt3N(50μL、0.36ミリモル)の混合物に滴下して添加し、1mLのCHCl3でそそぎ落した。混合物を暗中で1時間撹拌し、その後、10%NH4OH(水溶液)/飽和NH4Cl溶液(8mL)を添加した。得られた混合物をCH2Cl2で抽出し(3×30mL)、混ぜ合せたCH2Cl2溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(0%→25%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標記化合物を得た(34mg、49%)。
【００５９】
5-(3-{(1S,2S)-3,3-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(１２)：米国特許出願第11/009,298号に記載されたDDQ手順を使用して、標記化合物を得た(13mg、72%)。
5-(3-{(1S,2S)-3,3-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(１３)：米国特許出願第11/009,298号に記載されたLiOH手順を使用したが、反応を60℃で１夜実施した。
5-(3-{(1S,2S)-3,3-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸イソプロピルエステル(１４)：2-ヨードプロパン/DBU手順を、2005年12月6日に出願された米国仮特許出願第60/742,779号に記載されているようにして使用した；該出願は、本明細書に参考として明確に合体させる。
【００６０】
図式３
【化３６】
【００６１】
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-2-[4-(1-アセトキシ-ヘキシル)-フェニル]-5-クロロ-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(１５)：化合物１５は、米国仮特許出願第60/742,779号に記載されているようにして調製した。
(Z)-7-{(1S,5S)-5-[4-(1-アセトキシ-ヘキシル)-フェニル]-4-オキソ-シクロペント-2-エニルl}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(１６)：化合物６において説明したSwern酸化手順を使用した。
(Z)-7-{(1S,5S)-5-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-4-オキソ-シクロペント-2-エニル}-ヘプト-5-エン酸(１７)：上述したLiOH手順を使用した(米国特許出願第11/009,298号)。
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1-アセトキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(１８)：米国仮特許出願第60/744,236号に記載された[Ph3PCuH]6手順を使用して、標記化合物を得た(127mg、61%)。
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(１８)：以前に開示されたLiOH手順を使用した(米国特許出願第11/009,298号)。
(Z)-7-{(1R,2S,3S)-2-[4-(1-アセトキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(２０)：上述したL-セレクトライド手順を使用した(米国仮特許出願第11/009,298号)。
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(1-アセトキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-クロロ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(２１)：以前に開示されたメシル化/塩素化手順(米国特許出願第11/009,298号)を使用して、化合物２１を得た(10mg、23%)。
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-クロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(２２)：以前に開示されたLiOH手順を使用した(米国特許出願第11/009,298号)。
【００６２】
図式４
【化３７】
【００６３】
4-ニトロ-安息香酸(1R,2S,3R)-2-[4-(1-アセトキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-((Z)-6-メトキシカルボニル-ヘキサ2-エニル)-シクロペンチルエステル(２３)：THF(1mL)中ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(85μL、0.44ミリモル)の溶液を、THF(2.5mL)中の２０(77mg、0.17ミリモル)、4-ニトロ安息香酸(62mg、0.37ミリモル)およびPPh3(109mg、0.42ミリモル)の氷冷混合物に滴下して添加し、1mLのTHFでそそぎ落した。反応物を室温に温め、１夜撹拌し、その後、揮発物を除去した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標記化合物を得た(53mg、53%)。
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(1-アセトキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(２４)：CH3OH(2.6mL)中の２３(53mg、0.09ミリモル)とK2CO3(7mg、0.05ミリモル)の混合物を、１時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(20mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。混ぜ合せた酢酸エチル溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、脱アセチル化副生成物(9mg、26%)と一緒に標記化合物を得た(27mg、67%)。
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(２６)：以前に開示されたLiOH手順を使用した(米国特許出願第11/009,298号)。
(Z)-7-{(1R,2S,3S)-2-[4-(1-アセトキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-クロロ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(２６)：以前に開示されたメシル化/塩素化手順(米国特許出願第11/009,298号)に従ったが、塩素置換工程を通常40℃の代りに55℃で実施して、標記化合物を得た(10mg、37%)。
(Z)-7-{(1R,2S,3S)-3-クロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(２７)：以前に開示されたLiOH手順を使用した(米国特許出願第11/009,298号)。
【００６４】
図式５
【化３８】
【００６５】
(Z)-7-[(1R,2S)-2-(4-ヘキサ1-エニル-フェニル)-3-オキソ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(２８)：ベンゼン(0.5mL)中アルコール８(37mg、0.08ミリモル)の溶液を、ベンゼン(0.5mL)中のBurgess試薬[(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチル水酸化アンモニウム、内部塩；81mg、0.34ミリモル]の溶液にカニューレにより添加し、0.5mLのベンゼンでそそぎ落した。反応物を50℃で3時間加熱して、その後、飽和NH4Cl溶液を添加して失活させた。混合物をジクロロメタンで抽出し(3×25mL)、混ぜ合せた有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0→100%酢酸エチル/ヘキサン)による精製により、標記化合物を得た(12mg、34%)。
【００６６】
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1,2-ジヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(２８)：OsO4(90μL、0.015ミリモル、4質量%/H2O)を、アセトン(0.6mL)中のアルケン２８(12mg、0.029ミリモル)とNMO(13mg、0.11ミリモル)の氷冷混合物に添加した。反応物を室温に温め、１時間後、5mLの5%NaHCO3溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し(3×)、その後、混ぜ合せた酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、次いで、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を得た(9mg、67%)。
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1,2-ジヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(３０)：以前に開示されたウサギ肝臓エステラーゼ手順を使用した(出願第17963号)。
4-(2-{(1S,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-エチル)-安息香酸：標記化合物を、化合物９と同様な順序で調製した。
5-(3-{(1S,5S)-5-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-4-オキソ-シクロペント-2-エニル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸：標記化合物を、化合物９と同様な順序で調製した。
【００６７】
下記の右側の構造において示すような化合物は、下記に示すようなKrishnamurtiに記載されているようにして調製し得る。M4の１部であり得るさらなるカルボニル基用の保護基の使用も必要であり得る。標準の保護および脱保護の実施は、当該技術において既知である。また、フルオロアルキル化も当該合成手順の早期の時点で実施し得る。そのような判断は、明らかに当業者の知識内である。
【化３９】
【００６８】
結合性データ
Ki
競合結合試験を、300μlの総容量中にハンクス緩衝塩溶液、Hepes 20mM、pH7.3、ヒトEP2レセプターを安定発現するHEK293細胞由来の膜(約60μgタンパク質)または2×105細胞、[3H]PGE2 (10nM)および各濃度の試験化合物を含有する培地中で実施した。反応混合物を23℃で60分間インキュベートし、Whatman GF/Bフィルター上で真空下に濾過した。フィルターを、50mM Tris/HClを含有する5mlの氷冷緩衝液(pH7.3)で3回洗浄した。非特異結合性は、過剰のラベル化していないPGE2(10μM)の存在下に評価した。結合性データを、非線形回帰分析を使用して、単一群の結合部位に対する結合性モデルに適合させた。そのようにして得られたIC50値を、Ki = (IC50/(1＋[L]/KD)の等式 (式中、[L]はPGE2濃度(10nM)を示し、KDはヒトEP2レセプター(40nM)における[3H]PGE2の解離定数を示す)を使用してKiに変換した。
【００６９】
放射性リガンド結合性
EP1、EP2、EP4およびFPレセプターを安定発現する細胞
ヒトまたはネコFPレセプター、或いはEP1、EP2またはEP4レセプターを安定発現するHEK-293細胞を、TME緩衝液で洗浄し、フラスコ底部からすくい取り、ブリンクマン(Brinkman)PT 10/35ポリトロンを使用して30秒間均質化した。TME緩衝液を添加して、遠心分離チューブ内で最終の40ml容量を得た(TMEの組成は、100mM TRIS塩基、20mM MgCl2、2M EDTAである；10N HClを添加して7.4のpHを得る)。
細胞ホモジネートを、Beckman Ti-60ローターを使用して19000rpmにて4℃で20分間遠心分離した。得られたペレットを、TME緩衝液中に再懸濁させて、Bioradアッセイにより測定したときに1mg/mlの最終タンパク質濃度を得た。[3H-]17-フェニルPGF2α(5nM)に対する放射性リガンド結合性競合アッセイを、100μl容量で60分間実施した。結合反応は、原形質膜画分を添加することによって開始させた。反応を、4mlの氷冷TRIS-HCl緩衝液を添加し、Brandel細胞ハーベスターを使用してガラス繊維GF/Bフィルターにより急速濾過することによって終了させた。フィルターを氷冷緩衝液で3回洗浄し、1時間オーブン乾燥させた。
【００７０】
[3H-]PGE2(特異性活性180Ciミリモル)を、各EPレセプターに対する放射性リガンドとして使用した。[3H]17-フェニルPGF2αを、FPレセプター結合性試験において使用した。EP1、EP2、EP4およびFPレセプターを使用する結合性試験を、少なくとも３回の別々の試験において正副二通りで実施した。200μlのアッセイ容量を使用した。インキュベーションは、25℃で60分間であり、4mlの氷冷50mM TRIS-HClを添加することによって終了させ、その後、WhatmanGF/Bフィルターによる急速濾過および細胞ハーベスター(Brandel)内での３回のさらなる4ml洗浄を行った。競合試験は、5nM [3H]-PGE2または5nM [3H]17-フェニルPGF2αの最終濃度を使用して実施し、非特異結合性は、試験するレセプターサブタイプに応じて10-5Mのラベル化していないPGE2または17-フェニルPGF2αによって測定した。
【００７１】
FLIPRTM試験方法
(a) 細胞培養
組換えヒトプロスタグランジンレセプターの１つのタイプまたはサブタイプを安定発現するHEK-293(EBNA)細胞(発現させるプロスタグランジンレセプター：hDP/Gqs5；hEP1；hEP2/Gqs5；hEP3A/Gqi5；hEP4/Gqs5；hFP；hIP；hTP)を、100mm培養皿内で、10%ウシ胎仔血清、2mMのl-グルタミン、選択的マーカーとして250μg/mlのジェネティシン(G418)および200μg/mlのハイグロマイシンB、並びに100単位/mlのペニシリンG、100μg/mlストレプトマイシンおよび0.25μg/mlのアンフォテリシンBを含有する高グルコースDMEM培地中で培養した。
【００７２】
(b)FLIPRTM上のカルシウムシグナル試験
細胞を、ウェル当り5×104個の細胞数密度でBiocoatR Poly-D-リシンコーティーング黒壁透明底96-ウェルプレート(Becton-Dickinson社)中に接種し、37℃のインキュベーター内で１夜結合させた。その後、細胞を、Denley Cellwashプレート洗浄器(Labsystems社)を使用して、HBSS-HEPES緩衝液(重炭酸塩とフェノールレッドを含まないハンクス平衡塩溶液、20mM HEPES、pH7.4)で２回洗浄した。カルシウム感受性染料Fluo-4 AMを2μMの最終濃度で使用して暗中で45分間染料を負荷させた後、プレートを、HBSS-HEPES緩衝液によって4回洗浄して過剰の染料を除去し、各ウェル中に100μlを残存させた。プレートを数分間37℃に再平衡化させた。
細胞を488nmのアルゴンレーザーで励起し、発光を、510〜570nm帯域幅発光フィルター(FLIPRTM；Molecular Devices社、カリフォルニア州サニーベール)により測定した。薬物溶液を50μlの容量で各ウェルに添加して、所望の最終濃度を得た。蛍光強度のピーク上昇を各ウェルにおいて記録した。各プレートにおいて、各々４個のウェルが、陰性対照(HBSS-HEPES緩衝液)および陽性対照(標準作用薬：レセプターに応じてのBW245C(hDP)；PGE2(hEP1；hEP2/Gqs5；hEP3A/Gqi5；hEP4/Gqs5)；PGF2α(hFP)；カルバサイクリン(hIP)；U-46619(hTP))として機能した。その後、各薬物含有ウェルのピーク蛍光変化を、対照と対比して表した。
【００７３】
化合物を、高スループット(HTS)または濃度応答(CoRe)フォーマットで試験した。HTSフォーマットにおいては、プレート当り44種の化合物を、10-5M濃度で正副二通り試験した。濃度応答曲線を描くためには、プレート当り４種の化合物を、10-5〜10-11M範囲の濃度で正副二通り試験した。正副値を平均した。HTSまたはCoReフォーマットのいずれにおいても、各化合物を、種々の継代に由来する細胞を使用して少なくとも３つの別々のプレート上で試験して、n≧3を得た。
下記の表１に示す結合性および活性試験の結果は、本明細書において開示する化合物が、選択性プロスタグランジンEP2作用薬であり、従って、緑内障および高眼圧症の治療において有用であることを実証している。
【００７４】
【表１】
【００７５】
生体外試験
2006年10月26日に出願された米国特許出願第11/553,143号(本明細書において参考として合体させる)は、下記の表における生体外データを得るのに使用した方法を開示している。
【表２】
【００７６】
当業者であれば、ハッチ型ウェッジ/固形ウェッジ(hatched wedge/solid wegde)構造特性に関連する立体化学の意味は理解していることである。例えば、入門有機化学教本(Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, p. 63)は、“ウェッジは紙面から観察者に向かう結合を示す”、さらに“点線”として示されるハッチ型ウェッジは“観察者から後退する結合を示す”と説明している。
【００７７】
炎症性腸疾患の治療は、本明細書において説明する化合物を患っている哺乳類に投与することによって達成し得る。炎症性腸疾患は、限定するものではないが潰瘍性大腸炎およびクローン病のような腸の炎症に特徴を有する種々の疾患を説明している。治療は、経口投与により、座薬または非経口投与或いはある種の他の適切な方法により達成し得る。
本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、本明細書において開示する化合物の経口投与剤形による直腸への伝達は、当該技術において既知の任意の多くの方法によって達成し得る。例えば、J Pharm Pharmaceut Sci 6 (1): 33-66, 2003におけるChourasiaおよびJain並びにShareef等(AAPS PharmSci 2003; 5 (2) Article 17)による概説は、多くの有用な方法を説明している。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、これらの方法は、1) アゾまたは炭水化物系プロドラッグのようなプロドラッグの投与；2) 薬物の結腸への伝達用に設計したポリマーによるコーティーング或いは薬物のそのようなポリマー中への封入または含浸；3) 薬物の時間遅延伝達；4) 生体接着剤系の使用等を含む。
【００７８】
何ら理論によって拘束するつもりはないが、腸管微生物叢がアゾ結合の還元的開裂を可能にし、２個の窒素原子をアミン官能基として残存させるものと信じている。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、アゾプロドラッグ法は、炎症性腸疾患の治療のための臨床試験において、5-アミノサリチル酸をヒトの結腸に伝達するのに使用されている。また、下部GIの細菌がグリコシド、グルクロニド、シクロデキストリン、デキストランおよび他の炭水化物を消化し得る酵素を有することも信じられており、これらの炭水化物から調製したエステルプロドラッグは、親活性薬物を結腸に選択的に伝達することが証明されている。例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾンおよびフルドロコルチゾンのプロドラッグによるラットまたはモルモットにおける生体内および生体外試験は、グリコシド接合体がステロイド類のヒト結腸への伝達において有用であり得ることを示唆している。他の生体内試験は、ステロイドまたは非ステロイド抗炎症薬のグルクロニド、シクロデキストリンおよびデキストランプロドラッグがこれらの薬物の下部GI管への伝達において有用であることを示唆している。サリチル酸およびグルタミン酸のアミドは、サリチル酸のウサギまたはイヌの結腸への伝達において有用であることが証明されている。
【００７９】
本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、アミラーゼ、アラビノガラクタン、キトサン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、グアーゴム、ペクチン、キシリン等のような炭水化物ポリマーまたはアゾ基含有ポリマーを使用して薬物化合物をコーティーングすることができ、或いは、薬物を上記ポリマー中に含浸または封入させることもできる。経口投与した後、上記ポリマーは、上部GI管内では安定なままであるが、下部GIの微生物叢によって消化され、そのようにして薬物を治療のために放出するものと信じている。
また、pHに対して感受性であるポリマーも、 結腸が上部GI管よりも高いpHを有するので使用し得る。そのようなポリマーは、商業的に入手可能である。例えば、Rohm Pharmaceuticals社(ドイツ国ダルムシュタット)は、ポリマー中の遊離カルボン酸基の数に基づき種々のpH範囲に亘って多様な溶解性を有するpH依存性メタクリレート系ポリマーおよびコポリマーを、商品名EudragitRとして商業的に提供している。数種のEudragitR投与剤形が、潰瘍性大腸炎およびクローン病の治療のためにサルサラジン(salsalazine)を伝達するのに現在使用されている。また、時間放出系、生体接着系および他の伝達系も研究されている。
【００８０】
上記の説明は、本発明を実施するのに使用し得る特定の方法および組成物を詳述しており、意図する最良の形態を示している。しかしながら、当業者にとっては、所望の薬理特性を有するさらなる化合物を同様な方法で調製し得ること、また、開示した化合物は種々の出発化合物から種々の化学反応を介しても得ることができることが明白である。同様に、種々の製薬組成物も、実質的に同じ結果でもって調製し使用することができる。従って、詳細ではあるが、上記は、明細書に示されており、本発明の範囲全体を限定するものと解釈すべきではなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ決定すべきである。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（背景技術）
眼圧降下剤は、術後およびレーザー線維柱帯切除術後の高眼圧症状発現、緑内障のような多くの各種高眼圧症状の治療において、さらに、術前補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧上昇に特徴を有する眼の疾患である。その病因に基づき、緑内障は、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人における原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角のいずれかであり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼球腫瘍または膨化白内障のような先在眼疾患に由来する。
原発性緑内障の根底にある原因は、今のところ未知である。眼圧上昇は、房水流出の障害に基づく。慢性開放隅角緑内障においては、前眼房およびその解剖構造は正常のようであるが、房水の排出が阻害されている。急性または慢性閉塞隅角緑内障においては、前眼房が浅く、濾過胞角が狭窄し、虹彩が小柱網をシュレム管の入口で遮断し得る。瞳孔散大は、虹彩の根元を隅角の前方へ押し得、また、瞳孔ブロックを発生させ得、従って、急性発作が生ずる。狭前眼房角を有する目は、種々の重症度の急性閉塞隅角緑内障発作にかかりやすい。
【０００２】
続発性緑内障は、房水の後眼房から前眼房への、そして、その後のシュレム管への流れによる何らかの干渉に起因する。前眼部の炎症性疾患は、膨隆虹彩内に完全虹彩後癒着を生じることによって房水散逸を妨げ得、排出チャンネルを滲出液で閉塞し得る。他の一般的な病因は、眼球腫瘍、膨化白内障、網膜中心静脈閉塞症、眼の外傷、術式および眼内出血である。
全てのタイプをまとめて検討すると、緑内障は、40歳以上の全人口の約2%において発症し、急速な失明に進行する前の数年間は無症状であり得る。手術が適応でない場合においては、局所β-アドレナリン受容体拮抗薬が、伝統的に、緑内障治療における選択薬物である。
ある種のエイコサノイド類およびその誘導体は、緑内障の管理に使用するのに現在商業的に入手可能である。エイコサノイド類および誘導体としては、プロスタグランジン類およびその誘導体のような多くの生物学的に重要な化合物がある。プロスタグランジン類は、下記の構造式を有するプロスタン酸の誘導体として説明することができる。
【化１】
【０００３】
種々のタイプのプロスタグランジンが、プロスタン酸骨格の構造およびその脂環式環上に担持された置換基に応じて知られている。さらなる分類は、包括的タイプのプロスタグランジンの後の下付き数字[例えば、プロスタグランジンE1(PGE1)、プロスタグランジンE2(PGE2)]によって示される側鎖中の不飽和結合の数、およびαまたはβ[例えば、プロスタグランジンF2α(PGF2β)]によって示される脂環式環上の置換基の構造に基づく。
【０００４】
（発明の開示）
本明細書においては、下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグを開示する：
【化２】
(式中、Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインター(中間)アリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得；
Jは、C=O、CHOH、CHF、CHCl、CHBr、CF2、CCl2、CBr2またはCHCNであり；そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)。
【０００５】
また、本明細書においては、カルボン酸またはそのバイオイソスター(bioisostere)も開示する。上記カルボン酸は、下記の構造またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグを有する：
【化３】
(式中、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得；
Jは、C=O、CHOH、CHF、CHCl、CHBr、CF2、CCl2、CBr2またはCHCNであり；そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)。
【０００６】
“バイオイソスターは、化学的または物理的類似性を有し且つ広範囲の同様な生物学的特性を生じる置換基または基である”。Silverman, Richard B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Edition, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, p. 29。
限定するつもりはないが、有機酸官能基は、カルボン酸のバイオイソスターである。１つの有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定するつもりはないが、有機酸官能基は、炭素、イオウまたはリンの酸化物を含み得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の化合物においては、Yは、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸官能基である。
【０００７】
さらに、上記で示した有機酸の１つの14個までの炭素原子を含むアミドまたはエステルもまた意図する。エステルにおいては、ヒドロカルビル成分により、カルボン酸エステル、例えば、CO2Me、CO2Et等におけるような酸の水素原子を置換する。
アミドにおいては、アミン基により、上記酸のOHを置換する。アミドの例としては、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2およびCONH(CH2CH2OH)があり、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである。また、CONHSO2R2のような成分は、スルホン酸R2-SO3Hのアミドであるとみなし得るという事実にもかかわらずカルボン酸のアミドである。また、次のアミド類もとりわけ意図する：CONSO2-ビフェニル、CONSO2-フェニル、CONSO2-ヘテロアリールおよびCONSO2-ナフチル。ビフェニル、フェニル、ヘテロアリールまたはナフチルは、置換しても置換しなくてもよい。
【０００８】
Han等(Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 3487-3490)は、下記に示す基が、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターであることを最近証明している。これらの基を有する化合物のHCV NS3プロテアーゼ抑制における活性は、その基をCO2Hによって置換している同様な化合物と匹敵するか或いはそれよりも優れていた。即ち、Yは、下記に示す任意の基であり得る。
Han等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化４】
【０００９】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであり得る。エーテルは、ヒドロキシルの水素が炭素原子によって置換されている官能基であり、例えば、Yは、CH2OCH3、CH2OCH2CH3等である。また、これらの基も、カルボン酸のバイオイソスターである。
“14個までの炭素原子”とは、カルボン酸エステルまたはアミドのカルボニル炭素、およびエーテルの-CH2O-C中の両炭素原子を含むY成分全体が0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有することを意味する。
最後に、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、テトラゾリル官能基であり得る。
限定するつもりはないが、上記で示したYを有する化合物の例を、下記に示す。これらの例においては、Rは、本明細書において定義した限定を条件として、Hまたはヒドロカルビルである。下記の各構造は、個々に意図する特定の実施態様、並びに下記の構造によって示される化合物の製薬上許容し得る塩類およびプロドラッグを下記に示す。しかしながら、下記に示す構造の範囲に属し得ない他の例も可能である。
【化５】
【００１０】
テトラゾリル官能基は、カルボン酸のもう１つのバイオイソスターである。非置換テトラゾリル官能基は、２つの互変異性形を有し、水性または生物学的媒質中で急速に相互転換し得、従って、互いに等価である。これらの互変異性体を、下記を示す。
【化６】
さらに、R2がC1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである場合、下記に示すもののような他の異性体形のテトラゾリル官能基も可能であり、C12までの非置換およびヒドロカルビル置換テトラゾリルは、用語“テトラゾリル”の範囲内であるとみなす。
【化７】
本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、１つの実施態様においては、Yは、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、および下記である：
【化８】
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)。
【００１１】
Silverman(p.30)によれば、下記に示す成分もカルボン酸のバイオイソスターである。
Silvermanに従うカルボン酸バイオイソスター
【化９】
【００１２】
Orlek等(J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735)は、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターとしてのオキサジアゾール類を開示している。これらのエステル代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なムスカリン作用薬であることが証明されている。また、オキサジアゾール類は、Anderson等(Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417-425)によって、ベンゾジアゼピンレセプターにおいて改良された生体内有効性を有するカルボキサミド代替物としても説明されている。
Orlek等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化１０】
Kohara等(J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235)は、テトラゾールに対する適切なバイオイソスターとしての酸性複素環を開示している。これらのカルボン酸代替物は、改良された代謝的安定性を有する強力なアンジオテンシンIIレセプター拮抗薬であることが証明されている。
Kohara等に従うテトラゾールバイオイソスター
【化１１】
Drysdale等(J. Med. Chem. 1992, 35, 2573-2581)は、非ペプチドCCK-Bレセプター拮抗薬のカルボン酸擬態物を開示している。これらのバイオイソスターの多くの結合親和性は、親カルボン酸と同様である。
Drysdale等に従うカルボン酸バイオイソスター
【化１２】
【００１３】
本明細書において示す化学構造において開示するAの属性に関しては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arは、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
限定するつもりはないが、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり得る。
また、Aは、炭素のいずれかがSおよび/またはOによって置換されているこれら３つの成分の１つに関連する基であり得る。例えば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、Sにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【化１３】
【００１４】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、Aは、Oにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【化１４】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、Aは、下記の１つ等のように、１個の炭素原子を置換しているOおよびもう１個の炭素原子を置換しているSを有し得る。
【化１５】
【００１５】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。換言すれば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、１つの実施態様においては、Aは、1、2、3または4個のCH2成分とAr、例えば、-CH2-Ar-、-(CH2)2-Ar-、-CH2-Ar-CH2-、-CH2Ar-(CH2)2-、-(CH2)2-Ar-(CH2)2-等を含み；もう１つの実施態様においては、Aは、O；0、1、2または3個のCH2成分およびAr、例えば、-O-Ar-、Ar-CH2-O-、-O-Ar-(CH2)2-、-O-CH2-Ar-、-O-CH2-Ar-(CH2)2等を含み；或いは、もう１つの実施態様においては、Aは、S；0、1、2または3個のCH2成分およびAr、例えば、-S-Ar-、Ar-CH2-S-、-S-Ar-(CH2)2-、-S-CH2-Ar-、-S-CH2-Ar-(CH2)2、-(CH2)2-S-Ar等を含む。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、2、3または4であり、１個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、3であり、１個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、2であり、１個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、4であり、1個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
【００１６】
インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンとは、分子の２つの他の部分と結合しているアリール環もしくは環系またはヘテロアリール環もしくは環系を称する、即ち、これら２つの部分は、環に２つの異なる環位置において結合している。インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、置換してもまたは置換しなくてもよい。非置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有さない。置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが結合している分子の２つの部分以外の置換基を有する。
１つの実施態様においては、Arは、置換されたまたは置換されていないインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレン、インターピリジニレン、インターオキサゾリレンおよびインターチアゾリレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、インターフェニレン(Ph)である。もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2-Ph-である。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、４個以下の重原子を有し得る；重原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。また、特定の置換基において必要な任意の数の水素原子も含ませ得る。置換基は、当該化合物が本明細書において説明するように有用であるために十分に安定でなければならない。上記した原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記していない原子を有する任意の他の安定なカチオンも有し得る。例えば、-OHは、-O-Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2-K+塩を形成し得る。上記塩の存在し得るカチオンは、上記“４個以下の重原子”には計数しない。即ち、置換基は、C4までのアルキル、アルケニル、アルキニル等のような、4個までの炭素原子を有するヒドロカルビル；C3までのヒドロカルビルオキシ；CO2H、SO3H、P(O)(OH)2等のような有機酸およびその塩類；CF3；F、ClまたはBrのようなハロ；ヒドロキシル；NH2およびC3までのアルキルアミン官能基；CN、NO2等のような他のNまたはS含有置換基等であり得る。
【００１７】
１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターフェニレンである、mとoの和は1、2または3であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ar-OCH2-である。もう１つの実施態様においては、Aは-CH2-Ar-OCH2-であり、Arはインターフェニレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、1および3位置で結合しており、或いは、Aが下記に示す構造を有するときのようなm-インターフェニレンとして知られる。
【化１６】
【００１８】
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得る；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-である。
他の実施態様においては、Aは下記に示す構造の1つを有し、Yは、芳香環または芳香族複素環に結合している。
【化１７】
【００１９】
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2OCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2SCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)3Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2O(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2S(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2C≡C-(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-S(CH2)3S(CH2)2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)4OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス-CH2CH=CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2CH≡CH-CH2OCH2-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)2S(CH2)3-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ph-OCH2-であり、Phはインターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-mPh-OCH2-であり、mPhはm-インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-(CH2)4-である。
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、Arは2,5-インターチエニレンである。
【００２０】
もう１つの実施態様においては、Aは、-CH2-O-CH2-Ar-であり、Arは、2,5-インターフリレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(3-メチルフェノキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-メトキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-(3-プロピルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3-メチルフェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-(2-エチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-フェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4-メトキシブチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)フラン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、6-ヘキシルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(Z)-6-ヘキサ4-エニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、-(CH2)3Ar-、-O(CH2)2Ar-、-CH2OCH2Ar-、-(CH2)2OAr、-O(CH2)2Ar-、-CH2OCH2Ar-または-(CH2)2OAr-であり、Arは、単環式インターヘテロアリーレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、インターチアゾリレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、インターオキサゾリレンである。
【００２１】
下記に示す構造の各々に従う化合物、およびその製薬上許容し得る塩、およびそのプロドラッグは、個々の実施態様として意図する。換言すれば、各構造体は、異なる実施態様を示す。
【化１８】
【００２２】
Jは、C=O、CHOH、CHF、CHCl、CHBrまたはCHCNである。従って、下記に示す各構造体は、個々に意図する化合物の実施態様を示す。また、下記に示す構造に従う化合物の製薬上許容し得る塩およびプロドラッグも意図する。
【化１９】
【００２３】
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような芳香族環または環系である。
ヘテロアリールは、環中に１個以上のN、OまたはS原子を有するアリールである、即ち、１個以上の環炭素は、N、Oおよび/またはSによって置換されている。限定するつもりはないが、ヘテロアリールの例としては、チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミジゾールオリル(imidizololyl)、インドリル等がある。
アリールまたはヘテロアリール置換基は、任意の安定な組合せにおいて各々20個までの非水素原子と必然なだけの水素原子を有し得る；非水素原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。しかしながら、組合せた全ての置換基における非水素原子の総数も、20個以下でなければならない。置換基は、当該化合物が本明細書において説明するように有用であるために十分に安定でなければならない。上記の原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記していない原子を有する他の安定なカチオンも有し得る。例えば、-OHは、-O-Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2-K+塩を形成し得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、置換基は、ヒドロカルビル、即ち、線状、枝分れまたは環状のヒドロカルビルを含むアルキル、アルケニル、アルキニル等およびこれらの組合せのような炭素と水素のみからなる成分； OCH3、OCH2CH3、O-シクロヘキシル等のようなO-ヒドロカルビルを意味する、19個までの炭素原子のヒドロカルビルオキシ；CH2OCH3、(CH2)2OCH(CH3)2等のような他のエーテル置換基；S-ヒドロカルビルおよび他のチオエーテル置換基のようなチオエーテル置換基；CH2OH、C(CH3)2OH等のようなヒドロカルビル-OHを意味する、19個までの炭素原子のヒドロキシヒドロカルビル；NO2、CN等のような、また、NH2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3等のようなアミノも包含する、19個までの炭素原子の窒素置換基；CO2H、エステル、アミド等のようなカルボニル置換基；クロロ、フルオロ、ブロモ等のようなハロゲン；CF3、CF2CF3等のようなフルオロカルビル；PO32-等のようなリン置換基；S-ヒドロカルビル、SH、SO3H、SO2-ヒドロカルビル、SO3-ヒドロカルビル等のようなイオウ置換基であり得る。
【００２４】
置換アリールまたはヘテロアリールは、その環または環系が担持する限りの置換基を有し得、置換基は同一または異なるものであり得る。従って、例えば、アリール環またはヘテロアリール環は、クロロとメチル；メチル、OHおよびF；CN、NO2およびエチル等によって置換し得、本開示に照らして可能性のある任意の考えられる置換基または置換基の組合せを含み得る。
また、置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、1個以上の環が芳香族であり、1個以上の環が芳香族ではない二環式または多環式環系も含む。例えば、インダノニル、インダニル、インダノリル、テトラロニル等は、置換アリールである。このタイプの多環式環系においては、非芳香環ではない芳香環または芳香族複素環は、分子の残余に結合していなければならない。換言すれば、本明細書において-B(-は結合である)を示すいずれの構造においても、その結合は、芳香族環への直接結合である。
１つの実施態様においては、Bは、置換アリールまたはヘテロアリールである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、ハロゲン原子を有さない。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシヘプチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシペンチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニルである。
【００２５】
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(3-ヒドロキシ-2-メチルヘプタン-2-イル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(3-ヒドロキシ-2-メチルオクタン-2-イル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、3-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-5,5-ジメチルヘキシル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-tert-ブチルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-ヘキシルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。 もう１つの実施態様においては、Bは、4-(2-シクロヘキシル-1-ヒドロキシエチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(3-シクロヘキシル-1-ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、4-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)フェニルである。
【００２６】
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２０】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２１】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグである：
【化２２】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
もう１つの実施態様は、下記の構造に従う化合物である。
【化２３】
【００２７】
“C1-10”ヒドロカルビルは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するヒドロカルビルである。
ヒドロカルビルは、炭素と水素のみからなる成分であり、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル等；さらにある場合にはアリール；およびそれらの組合せを包含する。
アルキルは、下記のような二重または三重結合を有さないヒドロカルビルである：
メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等のような線状アルキル；
イソプロピル、各枝分れブチル異性体(即ち、sec-ブチル、tert-ブチル等)、各枝分れペンチル異性体(即ち、イソペンチル等)、各枝分れヘキシル異性体およびより高級の枝分れアルキルフラグメントのような枝分れアルキル；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のようなシクロアルキル；および、
分子の残余に末端、内部または環炭素原子のような任意の利用可能な位置で結合し得る、線状または枝分れいずれかの環状および非環状成分の双方からなるアルキルフラグメント。
アルケニルは、線状アルケニル、枝分れアルケニル、環状アルケニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の二重結合を有するヒドロカルビルである。
アルキニルは、線状アルキニル、枝分れアルキニル、環状アルキニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の三重結合を有するヒドロカルビルである。
【００２８】
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような非置換または置換芳香族環または環系である。アリールは、アリールがヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
アリールアルキルは、アリールによって置換されたアルキルである。換言すれば、アルキルは、分子の残余部分にアリールを連結している。例としては、-CH2-フェニル、-CH2-CH2-フェニル等である。アリールアルキルは、アリールアルキルがヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
非共役ジエンまたはポリエン類は、共役していない１個以上の二重結合を有する。これらのジエンまたはポリエン類は、線状、枝分れまたは環状、或いはこれらの組合せであり得る。
また、上記の組合せも可能である。
【００２９】
従って、下記の構造体の各々を意図する。これらの構造体、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグは、個々に、本明細書において意図する実施態様である化合物を示す。換言すれば、各構造体は、異なる実施態様を示す。
【化２４】
【００３０】
【化２５】
【００３１】
【化２６】
上記実施態様においては、xは、5、6または7であり、y + zは、2x ＋ 1である。
１つの実施態様においては、xは、5であり、y ＋ zは、11である。
もう１つの実施態様においては、xは、6であり、y ＋ zは、13である。
もう１つの実施態様においては、xは、7であり、y ＋ zは、15である。
【００３２】
有用な化合物の推定例を下記に示す。
【化２７】
【００３３】
【化２８】
【００３４】
【化２９】
【００３５】
また、下記の化合物も有用である：
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}プロピル)チオフェン-2-カルボン酸(９)；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(８)；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸イソプロピルエステル(１０)；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((R)-1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((R)-1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((R)-1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸イソプロピルエステル；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((S)-1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((S)-1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((S)-1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸イソプロピルエステル；
5-(3-{(1S,2S)-3,3-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(１３)；
5-(3-{(1S,2S)-3,3-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(１２)；
(Z)-7-{(1S,5S)-5-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-4-オキソ-シクロペント-2-エニル}-ヘプト-5-エン酸(１７)；
(Z)-7-{(1S,5S)-5-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-4-オキソ-シクロペント-2-エニル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル；
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(１９)；
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル；
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-クロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(２２)；
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-クロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル；
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(２５)；
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル；
(Z)-7-{(1R,2S,3S)-3-クロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(２７)；および、
(Z)-7-{(1R,2S,3S)-3-クロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル。
【００３６】
化合物例：
以下は、有用な化合物の推定例である：
化合物例１：下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３０】
(式中、Yは、有機酸官能基、またはその14個までの炭素原子を含むアミドまたはエステルであり；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであり；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得；
Jは、C=O、CHOH、CHF、CHCl、CHBr、CF2、CCl2、CBr2またはCHCNであり；そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)。
【００３７】
化合物例２：Yが、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、および下記の式から選ばれる化合物例１に従う化合物：
【化３１】
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)。
化合物例３：Bが置換フェニルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例４：下記の構造を有する化合物例１または２に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３２】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
化合物例５：Rがアルキルである、化合物例４に従う化合物。
化合物例６：Rがアリールアルキルである、化合物例４に従う化合物。
化合物例７：下記の構造を有する化合物例１〜６のいずれか１つの化合物例に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３３】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
【００３８】
化合物例８：Aが(3-メチルフェノキシ)メチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例９：Aが(4-ブト-2-イニルオキシ)メチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１０：Aが2-(2-エチルチオ)チアゾール-4-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１１：Aが2-(3-プロピル)チアゾール-5-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１２：Aが3-メトキシメチル)フェニルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１３：Aが3-(3-プロピルフェニルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１４：Aが3-メチルフェネチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１５：Aが4-(2-エチル)フェニルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１６：Aが4-フェネチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１７：Aが4-メトキシブチルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１８：Aが5-(メトキシメチル)フラン-2-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例１９：Aが5-(メトキシメチル)チオフェン-2-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２０：Aが5-(3-プロピル)フラン-2-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２１：Aが5-(3-プロピル)チオフェン-2-イルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２２：Aが6-ヘキシルである、化合物例１または２に従う化合物。
化合物例２３：Aが(Z)-6-ヘキサ4-エニルである、化合物例１または２に従う化合物。
【００３９】
化合物例２４：Bが4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２５：Bが4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２６：Bが4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つの化合物例に従う化合物。
化合物例２７：Bが4-(1-ヒドロキシブチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例２８：Bが4-(1-ヒドロキシヘプチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つの化合物例に従う化合物。
化合物例２９：Bが4-(1-ヒドロキシヘキシル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３０：4-(1-ヒドロキシペンチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
【００４０】
化合物例３１：Bが4-(1-ヒドロキシプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
【００４１】
化合物例３２：Bが4-(3-ヒドロキシ-2-メチルヘプタン-2-イル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３３：Bが4-(3-ヒドロキシ-2-メチルオクタン-2-イル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３４：Bが1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３５：Bが2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３６：Bが3-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つ従う化合物。
化合物例３７：Bが4-(1-ヒドロキシ-5,5-ジメチルヘキシル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３８：Bが4-(ヒドロキシ(1-プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例３９：Bが4-tert-ブチルフェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４０：Bが4-ヘキシルフェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４１：Bが4-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つの化合物例に従う化合物。
化合物例４２：Bが4-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４３：Bが4-(1-ヒドロキシシクロブチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４４：Bが4-(2-シクロヘキシル-1-ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４５：Bが4-(3-シクロヘキシル-1-ヒドロキシプロピル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４６：Bが4-(シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
化合物例４７：Bが4-(シクロヘキシルメチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つの化合物例に従う化合物。
化合物例４８：Bが4-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)フェニルである、化合物例１、２および８〜２３のいずれか１つに従う化合物。
【００４２】
以下は、推定化合物例を使用しての組成物、キット、方法、使用および医薬品の推定例である。
組成物例：
化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物を含む組成物；該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
医薬品例：
化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物を含む医薬品；該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
方法例：
化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物を哺乳類に緑内障または高眼圧症の治療のために投与することを含む方法。
キット例：
化合物例１〜４８のいずれか１つに従う化合物を含む組成物、容器、並びに緑内障または高眼圧症の治療のために上記組成物を哺乳類に投与することについての使用説明書を含むキット。
【００４３】
“製薬上許容し得る塩”とは、親化合物の活性を保持し、親化合物と比較して、投与する対象者に対してまた投与するのに関連して何らのさらなる有害または厄介な作用を与えない任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。
酸性官能基の製薬上許容し得る塩類は、有機または無機塩基に誘導し得る。塩は、一価または多価イオンを含み得る。とりわけ興味あるのは、無機イオンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン類、とりわけモノ-、ジ-およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアンモニウム塩によって製造し得る。また、塩は、カフェイン、トロメタミンおよび同様な分子によっても形成し得る。塩酸またはある種の他の製薬上許容し得る酸は、アミンまたはピリジン環のような塩基性基を含有する化合物と塩を形成し得る。
【００４４】
“プロドラッグ”は投与後に治療活性化合物に転換する化合物であり、この用語は、当該技術において一般に理解されているように本明細書においても広く解釈すべきである。本発明の範囲を限定するつもりはないが、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。一般的には(必然的ではなく)、プロドラッグは、転換する治療活性化合物よりも不活性であるかまたはあまり活性でない。本明細書において開示する化合物のエステルプロドラッグを、とりわけ意図する。エステルは、C1のカルボン酸(即ち、天然プロスタグランジンの末端カルボン酸)から誘導し得、或いはエステルは、フェニル環のような分子の他の部分のカルボン酸官能基から誘導し得る。限定するつもりはないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルであり得る。用語アルキルとは、当業者が一般的に理解している意味を有し、線状、枝分れまたは環状アルキル成分を称する。エステルのアルキル成分が1〜6個の炭素原子を有するC1-6アルキルエステルは、とりわけ有用であり、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび1〜6個の炭素原子を有するこれらの組合せ等がある。
【００４５】
当業者であれば、医薬品の投与または製造に当っては、本明細書において開示する化合物を当該技術においてそれ自体周知である製薬上許容し得る賦形剤と混合し得ることは容易に理解し得るであろう。とりわけ、全身投与すべき薬物は、経口投与または非経口投与または吸入に適する粉末、ピル、錠剤等として、或いは、溶液、エマルジョン、懸濁液、エアゾール、シロップまたはエリキシル剤として調合し得る。
固形の投与剤形または医薬品用には、無毒性固形担体として、限定するものではないが、製薬級のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、ポリアルキレングリコール、タルカム、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムがある。固形投与剤形は、コーティーングしてなくてもよく、或いは、既知の方法によってコーティーングして胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって、長期に亘る持続作用を付与し得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用し得る。また、固形投与剤形は、米国特許第4,256,108号、第4,166,452号および第4,265,874号に記載された方法によってコーティーングして、制御放出用の浸透性治療用錠剤を調製することもできる。薬物投与可能な液体投与剤形は、例えば、例えば水、生理食塩水、含水デキストロース、グリセリン、エタノール等のような担体中の１種以上の現在有用な化合物および任意成分としての製薬用アジュバントの溶液または懸濁液を含み、それによって、溶液または懸濁液を調製することができる。必要に応じて、投与すべき製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質もまた含有し得る。そのような助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そのような投与剤形の実際の調製方法は、既知であり、当業者にとっては明白であろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980を参照されたい。投与すべき製剤組成物は、いずれにしても、一定量の１種以上の現在有用な化合物を所望する治療効果を与える有効量で含有する。
【００４６】
非経口投与は、一般的には、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射に特徴を有する。注射物質は、通常の剤形で、液体の溶液または懸濁液、注入前に液体中溶液または懸濁液にするのに適する固形剤形、またはエマルジョンのいずれかとして調製し得る。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセリン、エタノール等である。さらに、必要に応じて、投与する注射用製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質も含有し得る。
投与する現在有用な化合物(1種以上)の量は、所望する治療効果(単数または複数の)、治療する特定の哺乳類、哺乳類症状の重篤度および性質、投与方式、使用する特定化合物(1種以上)の有効性および薬力学、並びに処方医師の判断による。現在有用な化合物(1種以上)の製薬上有効な投与量は、約0.5または約1〜約100mg/kg/日の範囲内であり得る。
【００４７】
眼科的に許容し得る液体を、眼に局所投与し得るように調合する。快適性を可能な限り最大限にするべきであるが、場合によって、製剤検討事項(例えば、薬物安定性)は、最適よりも低い快適性を必要とする。快適性を最大限にできない場合、液体は、液体が患者にとって局所眼科使用において寛容であるように調合すべきである。さらに、眼科的に許容し得る液体は、単回使用用に包装するか、或いは、多数回使用における汚染を防止するために防腐剤を含有しなければならない。
眼科用途においては、液剤または医薬品は、多くの場合、主ビヒクルとして生理食塩溶液を使用して調製し得る。眼科用液剤は、好ましくは、適切な緩衝系によって快適なpHに維持すべきである。また、製剤は、通常製薬上許容し得る防腐剤、安定剤および界面活性剤も含有し得る。
本発明の製薬組成物において使用し得る防腐剤は、限定するものではないが、塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀がある。有用な界面活性剤は、例えば、Tween 80である。同様に、各種の有用なビヒクルを、本発明の眼科用調製物において使用し得る。これらのビヒクルとしては、限定するものではないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水がある。
【００４８】
張度調節剤は、必要に応じてまたは便宜上添加し得る。張度調節剤としては、限定するものではないが、塩類、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム；マンニトールまたはグリセリン；或いは任意の他の適切な眼科的に許容し得る張度調節剤がある。
pHを調整するための種々の緩衝液および手段は、得られる製剤が眼科的に許容し得る限り使用し得る。従って、緩衝液としては、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液およびホウ酸塩緩衝液がある。酸または塩基類は、これらの製剤のpHを必要に応じて調整するのに使用し得る。
同様な趣旨において、本発明において使用する眼科的に許容し得る酸化防止剤としては、限定するものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンがある。
眼科用製剤に含ませ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もエデト酸二ナトリウムの代りにまたは一緒に使用し得る。
上記の各成分は、通常、下記の量で使用する：
【００４９】
【００５０】
局所用途においては、本明細書において開示する化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、液剤または懸濁液等を使用する。局所製剤は、一般に、製薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系および皮膚軟化剤からなり得る。
本発明の活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物および治療すべき症状による；適切な投与量の選択は、おそらくは熟練技術者の知識範囲内である。
また、本明細書において開示する化合物は、緑内障または他の症状の治療において有用な他の薬物との併用においても有用である。
緑内障の治療においては、下記の群の薬物との併用治療を意図する：
カルテオロール、レボブノロール、メチパラノロール(metiparanolol)、チモロール半水和物、マレイン酸チモロール、ベタキソロールのようなβ1-選択性拮抗薬等のようなβ-遮断薬(またはβ-アドレナリン拮抗薬)、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；
下記のようなアドレナリン作用薬：
ホウ酸エピネフリン、塩酸エピネフリンおよびジピベフリン等のような非選択的アドレナリン作用薬、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；および、
アプラクロニジン、ブリモニジン等のようなα2-選択性アドレナリン作用薬、またはその製薬上許容し得る塩またはそのプロドラッグ；
アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド等のような炭酸脱水酵素阻害薬、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；
下記のようなコリン作用薬：
カルバコール、塩酸ピロカルピン、硝酸ピロカルビン、ピロカルピン等のような直接作用性コリン作用薬、またはその製薬上許容し得る塩、またはプロドラッグ；
デメカリウム、エコチオフェート、フィゾスチグミン等のようなコリンエステラーゼ抑制剤、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；
メマンチン、アマンタジン、リマンタジン、ニトログリセリン、デキストロファン、デトロメトルファン、CGS-19755、ジヒドロピリジン、ベラパミル、エモパミル、ベンゾチアゼピン、ベプリジル、ジフェニルブチルピペリジン、ジフェニルピペラジン、HOE 166および関連薬、フルスピリレン、エリプロジル、イフェンプロジル、CP-101、606、チバロシン、2309BTおよび840S、フルナリジン、ニカルジピン、ニフェジンピン(nifedimpine)、ニモジピン、バルニジピン、ベラパミル、リドフラジン、乳酸プレニラミン、アミロリド等のようなグルタミン酸拮抗薬およびCa2+チャンネル遮断薬のような他の神経保護薬、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；
ビマトプロストのようなプロスタミド類、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；および、
トラボプロスト、UFO-21、クロプロステノール、フルプロステノール、13,14-ジヒドロ-クロプロステノール、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト等のようなプロスタグランジン類。
WIN-55212-2およびCP-55940等のようなCB1作用薬を含むカンナビノイド類、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ。
【００５１】
緑内障のような眼に影響を与える疾患の治療においては、これらの化合物は、局所、眼周囲、眼内または当該技術において既知の任意の他の有効な手段により投与し得る。
緑内障の治療以外に、プロスタグランジンEP2選択性作用薬は、数種の医療用途を有するものと信じている。例えば、米国特許第6,437,146号は、プロスタグランジンEP2選択性作用薬の“関節および筋肉の炎症および疼痛(例えば、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎等)、炎症性皮膚症状(例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎等)、炎症性眼症状(例えば、結膜炎等)、炎症に関与する肺疾患(例えば、喘息、気管支炎、ハト病(pigeon fancier's desease)、農夫肺等)、炎症に関連する胃腸管症状(例えば、アフター性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎、ガストリチス バリアロフォーム(gastritis varialofome)、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群等)、歯肉炎、炎症、術後または負傷後の疼痛および腫れ、発熱、炎症に関連する疼痛および他の症状、アレルギー性疾患、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、I型糖尿病、糖尿病性合併症(糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー等)、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、重症筋無力症、ブドウ膜炎接触性皮膚炎、乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ホジキン病、アルツハイマー病、腎臓機能障害(腎炎、腎炎症候群等)、肝機能障害(肝炎、肝硬変等)、胃腸障害(下痢、炎症性腸疾患等)、ショック、骨粗しょう症のような異常骨代謝に特徴を有する骨疾患(とりわけ閉経後骨粗しょう症)、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解、骨への転移を有するまたは有さない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症(calculosis)、結石症(lithiasis) (とりわけ、尿石症)、固形癌、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、浮腫(例えば、心臓性浮腫、脳水腫等)、悪性高血圧症等のような高血圧症、月経前緊張症、尿石、急性または慢性不全に起因する疾患のような乏尿症、高リン酸塩尿症等の治療および予防における”使用を教示している。
米国特許第6,710,072号は、EP2作用薬の“骨粗しょう症、便秘、腎障害、性機能障害、脱毛症、糖尿病、癌および免疫調節障害等；急性心筋梗塞、血管内血栓、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患、うっ血性心不全および狭心症のような種々の病態生理学的疾患”の治療および予防における使用を教示している。
【００５２】
また、これらの化合物は、以下のような目の後部に影響を与える症状を治療または予防するのにも使用し得る：非滲出性加齢性黄斑変性症(ARMD)、滲出性加齢性黄斑変性症(ARMD)、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、急性黄斑視神経網膜症、中心性漿液性網脈絡膜症、類嚢胞黄斑部浮腫および糖尿病性黄斑浮腫のような黄斑変性症/網膜変性症；急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、地図状脈絡膜炎(birdshot retinochoroidopathy)、感染症(梅毒、ライム病、結核症、トキソプラズマ症)、インター部ブドウ膜炎(扁平部炎)、多巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群(MEEDS)、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症およびブドウ膜炎症候群、フォークト・小柳・原田症候群のようなブドウ膜炎/網膜炎/脈絡膜炎；網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞症、播種性血管内凝固障害、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性基底部変化、眼虚血症候群、網膜動脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞症、頸動脈疾患(CAD)、糖衣状分枝血管炎(frosted branch angiitis)、鎌状赤血球網膜症および他の異常血色素症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症およびエーレス(Eales)病のような血管疾患/滲出性疾患；交感性眼炎、網膜ブドウ膜炎疾患、網膜剥離、外傷、レーザーに起因する症状、光線力学療法に起因する症状、光凝固、術中の灌流低下、放射線網膜症および骨髄移植網膜症のような外傷性/外科的症状；増殖性硝子体網膜症、網膜上膜症および増殖性糖尿病網膜症のような増殖性疾患；眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群(POHS)、眼内炎、トキソプラズマ症、HIV感染に関連する網膜疾患、HIV感染に関連する脈絡膜疾患、HIV感染に関連するブドウ膜炎疾患、ウィルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外部壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核症、片側性瀰漫性亜急性視神経網膜炎およびハエ蛆症のような感染性障害；網膜色素変性症、網膜ジストロフィーに関連する全身性障害、先天性定常性夜盲症、錐体ジストロフィー、スタルガルト病および黄色斑眼底、ベスツ病、パターン網膜色素上皮ジストロフィー、X連鎖性網膜分離症、ソーズビー(Sorsby)眼底ジストロフィー、良性同心性黄斑変性症、ビエッティ(Bietti's)水晶体ジストロフィーおよび弾性線維性仮性黄色腫のような遺伝性疾患；網膜剥離、黄斑円孔および巨大網膜裂傷のような網膜裂傷/孔；腫瘍に関連する網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜メラノーマ、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜と網膜色素上皮の合併過誤腫、網膜芽腫、眼底の血管増殖腫瘍、網膜萎縮および眼内リンパ節腫瘍のような腫瘍；並びに、点状脈絡膜内層症、急性多発性小板状後部色素上皮症、近視性網膜変性症および急性網膜色素上皮症のような眼の後部に影響する混合型の他の疾患。好ましくは、上記疾患または症状は、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症(PVR)、加齢性黄斑変性症(ARMD)、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜剥離、網膜裂傷、ブドウ膜炎またはサイトメガロウイルス性網膜炎である。
また、これらの化合物は、喘息の治療においても有用である。
【００５３】
（実施例）
図式１
【化３４】
【００５４】
5-[3-((1R,2S,3R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-{4-[1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(３)：化合物３の合成は、2006年4月4日に出願された米国仮特許出願第60/744236号に記載されている；該出願は、本明細書に参考として明確に合体させる。
5-[3-((1R,2S,3R,5R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5-クロロ-2-{4-[1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-シクロペンチル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(４)：３→４の転換は、2004年12月10日に出願された米国特許出願第11/009,298号に記載された手順と同様な手順によって達成した；該出願は、本明細書に参考として明確に合体させる。
5-[3-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{4-[1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-シクロペンチル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(５)：化合物５を、米国特許出願第11/009,298号に記載された標準のHFピリジン手順を使用して調製した。
5-[3-((1S,5S)-5-{4-[1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-4-オキソ-シクロペント-2-エニル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(６)：1mLのCH2Cl2中のDMSO(120μL、1.69ミリモル)溶液を、CH2Cl2中の塩化オキサリル(400μL、0.80ミリモル、2M)の−78℃の溶液に添加し、1mLのCH2Cl2でそそぎ落した。反応物を−78℃で30分間撹拌して、その後、1.2mLのCH2Cl2中５(297mg、0.49ミリモル)の溶液を、カニューレにより滴下して添加し、1.2mLでそそぎ落した。Et3N(400μL、2.9ミリモル)を添加し、反応物を室温に温めた。５時間後、60mLのH2Oを添加し、得られた混合物をCH2Cl2 (3×50mL)で抽出した。混ぜ合わせたCH2Cl2溶液を塩水で洗浄し、次いで、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0%→100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標記化合物を得た(276mg、99%)。
【００５５】
5-[3-((1S,2S)-2-{4-[1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-3-オキソ-シクロペンチル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(７)：2006年4月4日に出願された米国仮特許出願第60/744236号に記載された[Ph3PCuH]6手順を使用して、標記化合物を得た(242mg、87%)。
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(８)：上述したDDQ手順(米国特許出願第11/009,298号)を使用した。個々のジアステレオマーをこの段階においてHPLC分離によって得、ジアステレオマー混合物について図式１に示したようにして相応する遊離酸とした。HPLC条件：Chiralcel ODセミプレプ(semiprep)カラム(1cm×25cm)、10%イソプロパノール/ヘキサン、tR = 123、138分(3mg/注入)。
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}プロピル)チオフェン-2-カルボン酸(９)：米国特許出願第11/009,298号に記載されたLiOH手順を使用したが、反応ｗｐ60℃で１夜行った。
【００５６】
図式２
【化３５】
【００５７】
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸イソプロピルエステル(１０)：米国特許出願第11/009,298号に記載された2-ヨードプロパン/DBU手順を使用した。
5-[3-((1S,2S)-3,3-ジクロロ-2-{4-[1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-シクロペンチル)-プロピル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(11)：Furrow, M.E.; Myers, A.G. J.Am.Chem.Soc. 2004, 126, 5436に記載された手順に従った。Sc(OTf)3(110μL、0.0011ミリモル、0.01M/CH3CN)の溶液を真空下に蒸発乾固させた。CHCl3 (0.2mL)中の(TBSNH)2(143mg、0.55ミリモル)の溶液をカニューレによって添加し、0.2mLのCHCl3でそそぎ落とした。反応物を0℃に冷却し、1mLのCHCl3中の７(62mg、0.11ミリモル)の溶液をカニューレにより添加し、1mLのCHCl3でそそぎ落した。反応物を室温で１夜撹拌し、CHCl3をN2流下で除去し、残留物を真空下に55℃で30分間加熱した。
【００５８】
粗ヒドラゾンを1mLのCHCl3中に入れ、得られた溶液を、メタノール(1.2mL)中のCuCl2(107mg、0.80ミリモル)とEt3N(50μL、0.36ミリモル)の混合物に滴下して添加し、1mLのCHCl3でそそぎ落した。混合物を暗中で1時間撹拌し、その後、10%NH4OH(水溶液)/飽和NH4Cl溶液(8mL)を添加した。得られた混合物をCH2Cl2で抽出し(3×30mL)、混ぜ合せたCH2Cl2溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(0%→25%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標記化合物を得た(34mg、49%)。
【００５９】
5-(3-{(1S,2S)-3,3-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(１２)：米国特許出願第11/009,298号に記載されたDDQ手順を使用して、標記化合物を得た(13mg、72%)。
5-(3-{(1S,2S)-3,3-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(１３)：米国特許出願第11/009,298号に記載されたLiOH手順を使用したが、反応を60℃で１夜実施した。
5-(3-{(1S,2S)-3,3-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸イソプロピルエステル(１４)：2-ヨードプロパン/DBU手順を、2005年12月6日に出願された米国仮特許出願第60/742,779号に記載されているようにして使用した；該出願は、本明細書に参考として明確に合体させる。
【００６０】
図式３
【化３６】
【００６１】
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-2-[4-(1-アセトキシ-ヘキシル)-フェニル]-5-クロロ-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(１５)：化合物１５は、米国仮特許出願第60/742,779号に記載されているようにして調製した。
(Z)-7-{(1S,5S)-5-[4-(1-アセトキシ-ヘキシル)-フェニル]-4-オキソ-シクロペント-2-エニルl}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(１６)：化合物６において説明したSwern酸化手順を使用した。
(Z)-7-{(1S,5S)-5-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-4-オキソ-シクロペント-2-エニル}-ヘプト-5-エン酸(１７)：上述したLiOH手順を使用した(米国特許出願第11/009,298号)。
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1-アセトキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(１８)：米国仮特許出願第60/744,236号に記載された[Ph3PCuH]6手順を使用して、標記化合物を得た(127mg、61%)。
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(１８)：以前に開示されたLiOH手順を使用した(米国特許出願第11/009,298号)。
(Z)-7-{(1R,2S,3S)-2-[4-(1-アセトキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(２０)：上述したL-セレクトライド手順を使用した(米国仮特許出願第11/009,298号)。
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(1-アセトキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-クロロ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(２１)：以前に開示されたメシル化/塩素化手順(米国特許出願第11/009,298号)を使用して、化合物２１を得た(10mg、23%)。
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-クロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(２２)：以前に開示されたLiOH手順を使用した(米国特許出願第11/009,298号)。
【００６２】
図式４
【化３７】
【００６３】
4-ニトロ-安息香酸(1R,2S,3R)-2-[4-(1-アセトキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-((Z)-6-メトキシカルボニル-ヘキサ2-エニル)-シクロペンチルエステル(２３)：THF(1mL)中ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(85μL、0.44ミリモル)の溶液を、THF(2.5mL)中の２０(77mg、0.17ミリモル)、4-ニトロ安息香酸(62mg、0.37ミリモル)およびPPh3(109mg、0.42ミリモル)の氷冷混合物に滴下して添加し、1mLのTHFでそそぎ落した。反応物を室温に温め、１夜撹拌し、その後、揮発物を除去した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標記化合物を得た(53mg、53%)。
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(1-アセトキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(２４)：CH3OH(2.6mL)中の２３(53mg、0.09ミリモル)とK2CO3(7mg、0.05ミリモル)の混合物を、１時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(20mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。混ぜ合せた酢酸エチル溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、脱アセチル化副生成物(9mg、26%)と一緒に標記化合物を得た(27mg、67%)。
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(２６)：以前に開示されたLiOH手順を使用した(米国特許出願第11/009,298号)。
(Z)-7-{(1R,2S,3S)-2-[4-(1-アセトキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-クロロ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(２６)：以前に開示されたメシル化/塩素化手順(米国特許出願第11/009,298号)に従ったが、塩素置換工程を通常40℃の代りに55℃で実施して、標記化合物を得た(10mg、37%)。
(Z)-7-{(1R,2S,3S)-3-クロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(２７)：以前に開示されたLiOH手順を使用した(米国特許出願第11/009,298号)。
【００６４】
図式５
【化３８】
【００６５】
(Z)-7-[(1R,2S)-2-(4-ヘキサ1-エニル-フェニル)-3-オキソ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(２８)：ベンゼン(0.5mL)中アルコール８(37mg、0.08ミリモル)の溶液を、ベンゼン(0.5mL)中のBurgess試薬[(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチル水酸化アンモニウム、内部塩；81mg、0.34ミリモル]の溶液にカニューレにより添加し、0.5mLのベンゼンでそそぎ落した。反応物を50℃で3時間加熱して、その後、飽和NH4Cl溶液を添加して失活させた。混合物をジクロロメタンで抽出し(3×25mL)、混ぜ合せた有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0→100%酢酸エチル/ヘキサン)による精製により、標記化合物を得た(12mg、34%)。
【００６６】
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1,2-ジヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(２８)：OsO4(90μL、0.015ミリモル、4質量%/H2O)を、アセトン(0.6mL)中のアルケン２８(12mg、0.029ミリモル)とNMO(13mg、0.11ミリモル)の氷冷混合物に添加した。反応物を室温に温め、１時間後、5mLの5%NaHCO3溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し(3×)、その後、混ぜ合せた酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、次いで、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物を得た(9mg、67%)。
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1,2-ジヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(３０)：以前に開示されたウサギ肝臓エステラーゼ手順を使用した(出願第17963号)。
4-(2-{(1S,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-エチル)-安息香酸：標記化合物を、化合物９と同様な順序で調製した。
5-(3-{(1S,5S)-5-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-4-オキソ-シクロペント-2-エニル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸：標記化合物を、化合物９と同様な順序で調製した。
【００６７】
下記の右側の構造において示すような化合物は、下記に示すようなKrishnamurtiに記載されているようにして調製し得る。M4の１部であり得るさらなるカルボニル基用の保護基の使用も必要であり得る。標準の保護および脱保護の実施は、当該技術において既知である。また、フルオロアルキル化も当該合成手順の早期の時点で実施し得る。そのような判断は、明らかに当業者の知識内である。
【化３９】
【００６８】
結合性データ
Ki
競合結合試験を、300μlの総容量中にハンクス緩衝塩溶液、Hepes 20mM、pH7.3、ヒトEP2レセプターを安定発現するHEK293細胞由来の膜(約60μgタンパク質)または2×105細胞、[3H]PGE2 (10nM)および各濃度の試験化合物を含有する培地中で実施した。反応混合物を23℃で60分間インキュベートし、Whatman GF/Bフィルター上で真空下に濾過した。フィルターを、50mM Tris/HClを含有する5mlの氷冷緩衝液(pH7.3)で3回洗浄した。非特異結合性は、過剰のラベル化していないPGE2(10μM)の存在下に評価した。結合性データを、非線形回帰分析を使用して、単一群の結合部位に対する結合性モデルに適合させた。そのようにして得られたIC50値を、Ki = (IC50/(1＋[L]/KD)の等式 (式中、[L]はPGE2濃度(10nM)を示し、KDはヒトEP2レセプター(40nM)における[3H]PGE2の解離定数を示す)を使用してKiに変換した。
【００６９】
放射性リガンド結合性
EP1、EP2、EP4およびFPレセプターを安定発現する細胞
ヒトまたはネコFPレセプター、或いはEP1、EP2またはEP4レセプターを安定発現するHEK-293細胞を、TME緩衝液で洗浄し、フラスコ底部からすくい取り、ブリンクマン(Brinkman)PT 10/35ポリトロンを使用して30秒間均質化した。TME緩衝液を添加して、遠心分離チューブ内で最終の40ml容量を得た(TMEの組成は、100mM TRIS塩基、20mM MgCl2、2M EDTAである；10N HClを添加して7.4のpHを得る)。
細胞ホモジネートを、Beckman Ti-60ローターを使用して19000rpmにて4℃で20分間遠心分離した。得られたペレットを、TME緩衝液中に再懸濁させて、Bioradアッセイにより測定したときに1mg/mlの最終タンパク質濃度を得た。[3H-]17-フェニルPGF2α(5nM)に対する放射性リガンド結合性競合アッセイを、100μl容量で60分間実施した。結合反応は、原形質膜画分を添加することによって開始させた。反応を、4mlの氷冷TRIS-HCl緩衝液を添加し、Brandel細胞ハーベスターを使用してガラス繊維GF/Bフィルターにより急速濾過することによって終了させた。フィルターを氷冷緩衝液で3回洗浄し、1時間オーブン乾燥させた。
【００７０】
[3H-]PGE2(特異性活性180Ciミリモル)を、各EPレセプターに対する放射性リガンドとして使用した。[3H]17-フェニルPGF2αを、FPレセプター結合性試験において使用した。EP1、EP2、EP4およびFPレセプターを使用する結合性試験を、少なくとも３回の別々の試験において正副二通りで実施した。200μlのアッセイ容量を使用した。インキュベーションは、25℃で60分間であり、4mlの氷冷50mM TRIS-HClを添加することによって終了させ、その後、WhatmanGF/Bフィルターによる急速濾過および細胞ハーベスター(Brandel)内での３回のさらなる4ml洗浄を行った。競合試験は、5nM [3H]-PGE2または5nM [3H]17-フェニルPGF2αの最終濃度を使用して実施し、非特異結合性は、試験するレセプターサブタイプに応じて10-5Mのラベル化していないPGE2または17-フェニルPGF2αによって測定した。
【００７１】
FLIPRTM試験方法
(a) 細胞培養
組換えヒトプロスタグランジンレセプターの１つのタイプまたはサブタイプを安定発現するHEK-293(EBNA)細胞(発現させるプロスタグランジンレセプター：hDP/Gqs5；hEP1；hEP2/Gqs5；hEP3A/Gqi5；hEP4/Gqs5；hFP；hIP；hTP)を、100mm培養皿内で、10%ウシ胎仔血清、2mMのl-グルタミン、選択的マーカーとして250μg/mlのジェネティシン(G418)および200μg/mlのハイグロマイシンB、並びに100単位/mlのペニシリンG、100μg/mlストレプトマイシンおよび0.25μg/mlのアンフォテリシンBを含有する高グルコースDMEM培地中で培養した。
【００７２】
(b)FLIPRTM上のカルシウムシグナル試験
細胞を、ウェル当り5×104個の細胞数密度でBiocoatR Poly-D-リシンコーティーング黒壁透明底96-ウェルプレート(Becton-Dickinson社)中に接種し、37℃のインキュベーター内で１夜結合させた。その後、細胞を、Denley Cellwashプレート洗浄器(Labsystems社)を使用して、HBSS-HEPES緩衝液(重炭酸塩とフェノールレッドを含まないハンクス平衡塩溶液、20mM HEPES、pH7.4)で２回洗浄した。カルシウム感受性染料Fluo-4 AMを2μMの最終濃度で使用して暗中で45分間染料を負荷させた後、プレートを、HBSS-HEPES緩衝液によって4回洗浄して過剰の染料を除去し、各ウェル中に100μlを残存させた。プレートを数分間37℃に再平衡化させた。
細胞を488nmのアルゴンレーザーで励起し、発光を、510〜570nm帯域幅発光フィルター(FLIPRTM；Molecular Devices社、カリフォルニア州サニーベール)により測定した。薬物溶液を50μlの容量で各ウェルに添加して、所望の最終濃度を得た。蛍光強度のピーク上昇を各ウェルにおいて記録した。各プレートにおいて、各々４個のウェルが、陰性対照(HBSS-HEPES緩衝液)および陽性対照(標準作用薬：レセプターに応じてのBW245C(hDP)；PGE2(hEP1；hEP2/Gqs5；hEP3A/Gqi5；hEP4/Gqs5)；PGF2α(hFP)；カルバサイクリン(hIP)；U-46619(hTP))として機能した。その後、各薬物含有ウェルのピーク蛍光変化を、対照と対比して表した。
【００７３】
化合物を、高スループット(HTS)または濃度応答(CoRe)フォーマットで試験した。HTSフォーマットにおいては、プレート当り44種の化合物を、10-5M濃度で正副二通り試験した。濃度応答曲線を描くためには、プレート当り４種の化合物を、10-5〜10-11M範囲の濃度で正副二通り試験した。正副値を平均した。HTSまたはCoReフォーマットのいずれにおいても、各化合物を、種々の継代に由来する細胞を使用して少なくとも３つの別々のプレート上で試験して、n≧3を得た。
下記の表１に示す結合性および活性試験の結果は、本明細書において開示する化合物が、選択性プロスタグランジンEP2作用薬であり、従って、緑内障および高眼圧症の治療において有用であることを実証している。
【００７４】
【表１】
【００７５】
生体外試験
2006年10月26日に出願された米国特許出願第11/553,143号(本明細書において参考として合体させる)は、下記の表における生体外データを得るのに使用した方法を開示している。
【表２】
【００７６】
当業者であれば、ハッチ型ウェッジ/固形ウェッジ(hatched wedge/solid wegde)構造特性に関連する立体化学の意味は理解していることである。例えば、入門有機化学教本(Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, p. 63)は、“ウェッジは紙面から観察者に向かう結合を示す”、さらに“点線”として示されるハッチ型ウェッジは“観察者から後退する結合を示す”と説明している。
【００７７】
炎症性腸疾患の治療は、本明細書において説明する化合物を患っている哺乳類に投与することによって達成し得る。炎症性腸疾患は、限定するものではないが潰瘍性大腸炎およびクローン病のような腸の炎症に特徴を有する種々の疾患を説明している。治療は、経口投与により、座薬または非経口投与或いはある種の他の適切な方法により達成し得る。
本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、本明細書において開示する化合物の経口投与剤形による直腸への伝達は、当該技術において既知の任意の多くの方法によって達成し得る。例えば、J Pharm Pharmaceut Sci 6 (1): 33-66, 2003におけるChourasiaおよびJain並びにShareef等(AAPS PharmSci 2003; 5 (2) Article 17)による概説は、多くの有用な方法を説明している。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、これらの方法は、1) アゾまたは炭水化物系プロドラッグのようなプロドラッグの投与；2) 薬物の結腸への伝達用に設計したポリマーによるコーティーング或いは薬物のそのようなポリマー中への封入または含浸；3) 薬物の時間遅延伝達；4) 生体接着剤系の使用等を含む。
【００７８】
何ら理論によって拘束するつもりはないが、腸管微生物叢がアゾ結合の還元的開裂を可能にし、２個の窒素原子をアミン官能基として残存させるものと信じている。本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、アゾプロドラッグ法は、炎症性腸疾患の治療のための臨床試験において、5-アミノサリチル酸をヒトの結腸に伝達するのに使用されている。また、下部GIの細菌がグリコシド、グルクロニド、シクロデキストリン、デキストランおよび他の炭水化物を消化し得る酵素を有することも信じられており、これらの炭水化物から調製したエステルプロドラッグは、親活性薬物を結腸に選択的に伝達することが証明されている。例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾンおよびフルドロコルチゾンのプロドラッグによるラットまたはモルモットにおける生体内および生体外試験は、グリコシド接合体がステロイド類のヒト結腸への伝達において有用であり得ることを示唆している。他の生体内試験は、ステロイドまたは非ステロイド抗炎症薬のグルクロニド、シクロデキストリンおよびデキストランプロドラッグがこれらの薬物の下部GI管への伝達において有用であることを示唆している。サリチル酸およびグルタミン酸のアミドは、サリチル酸のウサギまたはイヌの結腸への伝達において有用であることが証明されている。
【００７９】
本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、アミラーゼ、アラビノガラクタン、キトサン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、グアーゴム、ペクチン、キシリン等のような炭水化物ポリマーまたはアゾ基含有ポリマーを使用して薬物化合物をコーティーングすることができ、或いは、薬物を上記ポリマー中に含浸または封入させることもできる。経口投与した後、上記ポリマーは、上部GI管内では安定なままであるが、下部GIの微生物叢によって消化され、そのようにして薬物を治療のために放出するものと信じている。
また、pHに対して感受性であるポリマーも、 結腸が上部GI管よりも高いpHを有するので使用し得る。そのようなポリマーは、商業的に入手可能である。例えば、Rohm Pharmaceuticals社(ドイツ国ダルムシュタット)は、ポリマー中の遊離カルボン酸基の数に基づき種々のpH範囲に亘って多様な溶解性を有するpH依存性メタクリレート系ポリマーおよびコポリマーを、商品名EudragitRとして商業的に提供している。数種のEudragitR投与剤形が、潰瘍性大腸炎およびクローン病の治療のためにサルサラジン(salsalazine)を伝達するのに現在使用されている。また、時間放出系、生体接着系および他の伝達系も研究されている。
【００８０】
上記の説明は、本発明を実施するのに使用し得る特定の方法および組成物を詳述しており、意図する最良の形態を示している。しかしながら、当業者にとっては、所望の薬理特性を有するさらなる化合物を同様な方法で調製し得ること、また、開示した化合物は種々の出発化合物から種々の化学反応を介しても得ることができることが明白である。同様に、種々の製薬組成物も、実質的に同じ結果でもって調製し使用することができる。従って、詳細ではあるが、上記は、明細書に示されており、本発明の範囲全体を限定するものと解釈すべきではなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ決定すべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化１】
(式中、Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得；
Jは、C=O、CHOH、CHF、CHCl、CHBr、CF2、CCl2、CBr2またはCHCNであり；そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)。
【請求項２】
Yが、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、下記：
【化２】
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)
から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Bが、置換フェニルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
下記の構造を有する請求項１または２記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
【請求項５】
Rが、アルキルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Rが、n-ペンチルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Arが、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和が、1、2、3または4であり、1個のCH2が、SまたはOによって置換し得る、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Aが、-(CH2)3Ar-、-O(CH2)2Ar-、-CH2OCH2Ar-、-(CH2)2OAr、-O(CH2)2Ar-、-CH2OCH2Ar-または-(CH2)2OArであり、Arが、単環式インターヘテロアリーレンである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Arが、インターチエニレンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Arが、インターチアゾリレンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Arが、インターオキサゾリレンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
Aが、6-ヘキシルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１３】
Aが、(Z)-6-ヘキサ4-エニルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１４】
Jが、C=Oである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Jが、CHClである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Jが、CCl2である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Jが、CHFである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Jが、CHOHである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
下記から選ばれる、請求項１記載の化合物：
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}プロピル)チオフェン-2-カルボン酸；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸イソプロピルエステル；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((R)-1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((R)-1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((R)-1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸イソプロピルエステル；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((S)-1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((S)-1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((S)-1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸イソプロピルエステル；
5-(3-{(1S,2S)-3,3-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(3-{(1S,2S)-3,3-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル；
(Z)-7-{(1S,5S)-5-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-4-オキソ-シクロペント-2-エニル}-ヘプト-5-エン酸；
(Z)-7-{(1S,5S)-5-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-4-オキソ-シクロペント-2-エニル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル；
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸；
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル；
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-クロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸；
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-クロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル；
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸；
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル；
(Z)-7-{(1R,2S,3S)-3-クロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸；および、
(Z)-7-{(1R,2S,3S)-3-クロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物を、哺乳類に、緑内障または高眼圧症の治療のために投与することを特徴とする方法。
【請求項２２】
前記組成物が、眼科的に許容し得る液体である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物を含む組成物。
【請求項１】
下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化１】
(式中、Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得；
Jは、C=O、CHOH、CHF、CHCl、CHBr、CF2、CCl2、CBr2またはCHCNであり；そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)。
【請求項２】
Yが、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、下記：
【化２】
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)
から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Bが、置換フェニルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
下記の構造を有する請求項１または２記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ：
【化３】
(式中、Rは、水素またはC1-10ヒドロカルビルである)。
【請求項５】
Rが、アルキルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Rが、n-ペンチルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Arが、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和が、1、2、3または4であり、1個のCH2が、SまたはOによって置換し得る、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Aが、-(CH2)3Ar-、-O(CH2)2Ar-、-CH2OCH2Ar-、-(CH2)2OAr、-O(CH2)2Ar-、-CH2OCH2Ar-または-(CH2)2OArであり、Arが、単環式インターヘテロアリーレンである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Arが、インターチエニレンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Arが、インターチアゾリレンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Arが、インターオキサゾリレンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
Aが、6-ヘキシルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１３】
Aが、(Z)-6-ヘキサ4-エニルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１４】
Jが、C=Oである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Jが、CHClである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Jが、CCl2である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Jが、CHFである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Jが、CHOHである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
下記から選ばれる、請求項１記載の化合物：
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}プロピル)チオフェン-2-カルボン酸；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸イソプロピルエステル；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((R)-1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((R)-1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((R)-1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸イソプロピルエステル；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((S)-1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((S)-1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル；
5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((S)-1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸イソプロピルエステル；
5-(3-{(1S,2S)-3,3-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸；
5-(3-{(1S,2S)-3,3-ジクロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル；
(Z)-7-{(1S,5S)-5-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-4-オキソ-シクロペント-2-エニル}-ヘプト-5-エン酸；
(Z)-7-{(1S,5S)-5-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-4-オキソ-シクロペント-2-エニル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル；
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸；
(Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル；
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-クロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸；
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-クロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル；
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸；
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル；
(Z)-7-{(1R,2S,3S)-3-クロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸；および、
(Z)-7-{(1R,2S,3S)-3-クロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物を、哺乳類に、緑内障または高眼圧症の治療のために投与することを特徴とする方法。
【請求項２２】
前記組成物が、眼科的に許容し得る液体である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物を含む組成物。
【公表番号】特表２００９−５３５４２６（Ｐ２００９−５３５４２６Ａ）
【公表日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１００４３（Ｐ２００９−５１００４３）
【出願日】平成１９年５月２日（２００７．５．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６７９８５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３１０１２
【国際公開日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【出願人】（３９００４０６３７）アラーガン インコーポレイテッド (117)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月２日（２００７．５．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６７９８５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３１０１２
【国際公開日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【出願人】（３９００４０６３７）アラーガン インコーポレイテッド (117)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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