２’−分枝ヌクレオシドおよびフラビウイルス科ウイルス突然変異
本発明は、治療が必要なヒトに、フラビウイルス科ウイルスにおけるＲＮＡポリメラーゼ領域のドメインＢの高保存コンセンサス配列ＸＲＸＳＧＸＸＸＴにおいてセリンから別のアミノ酸への変化をもたらすヌクレオチドの突然変異以外の位置で、突然変異を直接または間接的に誘発する１つ以上の薬物および／またはこうした突然変異に関係する１つ以上の薬物と併用または交代で、２’−分枝ヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む、フラビウイルス科ウイルス感染を治療するための方法を開示する。本発明は、フラビウイルス科ウイルスの突然変異株の検出方法およびこの治療方法も包含する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
フラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）におけるＲＮＡポリメラーゼ領域のドメインＢの高保存コンセンサス配列ＸＲＸＳＧＸＸＸＴ内においてセリンから別のアミノ酸への変化をもたらすヌクレオチドの突然変異以外の位置で、突然変異を直接または間接的に誘発する１つ以上の薬物および／またはこうした突然変異に関係する１つ以上の薬物と併せて、場合により医薬適合性担体または希釈剤中に、２’−分枝ヌクレオシドまたはその医薬適合性のプロドラッグおよび／もしくは塩の有効量を含む、宿主のフラビウイルス科ウイルス感染の治療に有効な医薬組成物。
【請求項２】
前記薬物が、ＢＶＤＶのＲＮＡポリメラーゼ領域の第１２１４位ヌクレオチド（ＧからＣ）もしくは第４０５位ＳｅｒからＴｈｒ、またはＨＣＶゲノムの第８４４３位ヌクレオチド（ＧからＣ）、またはＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼ領域の第２８２位ＳｅｒからＴｈｒ以外の位置で、フラビウイルス科ウイルスの突然変異を直接もしくは間接的に誘発するか、こうした突然変異に関係する薬物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
インターフェロンと併せて、場合により医薬適合性担体または希釈剤中に、２’−分枝ヌクレオシドまたはその医薬適合性のプロドラッグおよび／もしくは塩の有効量を含む、宿主におけるフラビウイルス科ウイルス感染の治療に有効な医薬組成物。
【請求項４】
前記インターフェロンが、Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（インターフェロンアルファ−２ｂ）、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（ポリエチレングリコール化インターフェロンアルファ−２ｂ）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（インターフェロンアルファ−２ａ）、ＰＥＧＡＳＹＳ（ポリエチレングリコール化インターフェロンアルファ−２ａ）、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン−１）、ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然インターフェロン）、ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、ＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−１ａ）、オメガインターフェロン（Ｏｍｅｇａ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、経口インターフェロンアルファ（Ｏｒａｌ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｐｈａ）およびインタフェロンガンマ−１ｂ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇａｍｍａ−１ｂ）から成る群より選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、２’−分枝ピリミジンヌクレオシドである、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、２’−分枝プリンヌクレオシドである、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ２−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、式：
【化１】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、リン酸塩（一、二または三リン酸塩および安定化リン酸塩プロドラッグを含む）；アシル（低級アシルを含む）；アルキル（低級アルキルを含む）；スルホン酸エステル（メタンスルホニルを含むアルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含む）；フェニル基が本明細書で与えるアリールの定義に記載されているような置換基１個以上で場合により置換されているベンジル；脂質（リン脂質を含む）；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはインビボ投与されたとき、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立してＨまたはリン酸塩である化合物をもたらす医薬適合性の脱離基であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル（低級アルキルを含む）、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２または−Ｎ（アシル）２
であり；および
Ｂａｓｅは、プリンまたはピリミジンである。）
ものまたはその医薬適合性のプロドラッグおよび／もしくは塩である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｂａｓｅが、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン、Ｎ６−アシルプリン（ここにおいて、アシルは、Ｃ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキルである）、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレン性プリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン（６−アザシトシンを含む）、２−および／または４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−ハロウラシル（５−フルオロウラシルを含む）、Ｃ５−アルキルピリミジン、Ｃ５−ベンジルピリミジン、Ｃ５−ハロピリミジン、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレン性ピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミノピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノピリミジン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジン、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびピラゾロピリミジニルから成る群より選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｂａｓｅが、式：
【化２】
（式中、
ＧおよびＬは、各々独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、Ｃ−ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＣＯＯＱ１１、Ｃ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１−４アルキル−アミノ、Ｃ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）またはＣ−（イミダゾール−２−イル）（ここにおいて、アルキルは、非置換であるか、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１〜３アルコキシから独立して選択された１から３個の基で置換されている。）であり；
Ｅは、ＮまたはＣＱ５であり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、アルキルであり；
Ｑ６は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣＦ３であり；
Ｑ５は、Ｈ、Ｃｌ−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｎ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＯＯＱ１１、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ハロゲン、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イルまたはイミダゾール−２−イル（ここにおいて、アルキルは、非置換であるか、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１〜３アルコキシから独立して選択された１から３個の基で置換されている。）であり；
Ｑ７およびＱ１４は、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ、ＳＲ、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノおよびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノから成る群より、各々独立して選択され；
Ｑ１１は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；ならびに
Ｑ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチル、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＯＯＱ１１、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イルまたはイミダゾール−２−イル（ここにおいて、アルキルは、非置換であるか、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１〜３アルコキシから独立して選択された１から３個の基で置換されている。）である。）
のものである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Ｂａｓｅが、式：
【化３】
（式中、
Ｔ１およびＴ２は、Ｎ、ＣＨまたはＣ−Ｑ１６から独立して選択され；
Ｑ１６、ＵおよびＹは、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、シクロアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ５、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、ＣＮ、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルまたは−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、アシル（低級アシルを含む）またはアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルを含むが、これらに限定されない。）から独立して選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｚは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝ＯまたはＮＱ２０であり；
Ｑ２０は、Ｈまたはアルキルであり；および
Ｖ１およびＶ２は、ＣＨまたはＮから独立して選択される。）
のものである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
Ｂａｓｅが、式：
【化４】
（式中、
Ｔ３およびＴ４は、ＮまたはＣＱ２２から独立して選択され；
Ｑ２２は、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、シクロアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ５、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、ＣＮ、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルまたは−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択され；
Ｔ５は、ＮＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、アシル（低級アシルを含む）またはアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルを含むが、これらに限定されない。）から独立して選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｔ６、Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ１０、Ｔ１１およびＴ１２は、ＮまたはＣＨから独立して選択され；
Ｕ２は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ５であり；
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲまたはＣＱ２４Ｑ２６（ここにおいて、Ｒは、Ｈ、ＯＨまたはアルキル。）であり；ならびに
Ｑ２４およびＱ２６は、Ｈ、アルキル、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ５から独立して選択される。）
のものである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
フラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）におけるＲＮＡポリメラーゼ領域のドメインＢの高保存コンセンサス配列ＸＲＸＳＧＸＸＸＴ内においてセリンから別のアミノ酸への変化をもたらすヌクレオチドの突然変異以外の位置で、突然変異を直接または間接的に誘発する１つ以上の薬物および／またはこうした突然変異に関係する１つ以上の薬物と併せて、場合により医薬適合性担体または希釈剤中に、２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／もしくは５’−プロドラッグまたはその医薬適合性の塩の有効量を含む、宿主におけるフラビウイルス科ウイルス感染の治療に有効な医薬組成物。
【請求項２２】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、２’−分枝ピリミジンヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣの２’、３’および／または５’−プロドラッグである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、２’−分枝プリンヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡの２’、３’および／または５’−プロドラッグである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンの２’、３’および／または５’−プロドラッグである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
フラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）におけるＲＮＡポリメラーゼ領域のドメインＢの高保存コンセンサス配列ＸＲＸＳＧＸＸＸＴ内においてセリンから別のアミノ酸への変化をもたらすヌクレオチドの突然変異以外の位置で、突然変異を直接または間接的に誘発する１つ以上の薬物および／またはこうした突然変異に関係する１つ以上の薬物と併用および／または交代で、場合により医薬適合性担体または希釈剤中の、２’−分枝ヌクレオシドまたはその医薬適合性のプロドラッグもしくは塩の有効量を宿主に投与することを含む、宿主においてフラビウイルス科ウイルス感染を治療するための方法。
【請求項３４】
前記薬物が、ＢＶＤＶのＲＮＡポリメラーゼ領域の第１２１４位ヌクレオチド（ＧからＣ）もしくは第４０５位ＳｅｒからＴｈｒ、またはＨＣＶゲノムの第８４４３位ヌクレオチド（ＧからＣ）、またはＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼ領域の第２８２位ＳｅｒからＴｈｒ以外の位置で、フラビウイルス科ウイルスの突然変異を直接もしくは間接的に誘発するか、こうした突然変異に関係する薬物である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
インターフェロンと併用および／または交代で、場合により医薬適合性担体または希釈剤中の、２’−分枝ヌクレオシドまたはその医薬適合性のプロドラッグおよび／もしくは塩の有効量を宿主に投与することを含む、宿主においてフラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）感染を治療する方法。
【請求項３６】
前記インターフェロンが、Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（インターフェロンアルファ−２ｂ）、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（ポリエチレングリコール化インターフェロンアルファ−２ｂ）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（インターフェロンアルファ−２ａ）、ＰＥＧＡＳＹＳ（ポリエチレングリコール化インターフェロンアルファ−２ａ）、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン−１）、ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然インターフェロン）、ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、ＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−１ａ）、オメガインターフェロン（Ｏｍｅｇａ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、経口インターフェロンアルファ（Ｏｒａｌ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｐｈａ）およびインタフェロンガンマ−１ｂ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇａｍｍａ−１ｂ）から成る群より選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、２’−分枝ピリミジンヌクレオシドである、請求項３３から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、２’−分枝プリンヌクレオシドである、請求項３３から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡである、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、式：
【化５】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、リン酸塩（一、二または三リン酸塩および安定化リン酸塩プロドラッグを含む）；アシル（低級アシルを含む）；アルキル（低級アルキルを含む）；スルホン酸エステル（メタンスルホニルを含むアルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含む）；フェニル基が本明細書で与えるアリールの定義に記載されているような置換基１個以上で場合により置換されているベンジル；脂質（リン脂質を含む）；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはインビボ投与されたとき、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立してＨまたはリン酸塩である化合物をもたらす医薬適合性の脱離基であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル（低級アルキルを含む）、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２または−Ｎ（アシル）２であり；および
Ｂａｓｅは、プリンまたはピリミジンである。）
ものまたはその医薬適合性のプロドラッグおよび／もしくは塩である、請求項３３から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
Ｂａｓｅが、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン、Ｎ６−アシルプリン（ここにおいて、アシルは、Ｃ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキルである）、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレン性プリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン（６−アザシトシンを含む）、２−および／または４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−ハロウラシル（５−フルオロウラシルを含む）、Ｃ５−アルキルピリミジン、Ｃ５−ベンジルピリミジン、Ｃ５−ハロピリミジン、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレン性ピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミノピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノピリミジン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジン、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびピラゾロピリミジニルから成る群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
Ｂａｓｅが、式：
【化６】
（式中、
ＧおよびＬは、各々独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、Ｃ−ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＣＯＯＱ１１、Ｃ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１−４アルキル−アミノ、Ｃ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）またはＣ−（イミダゾール−２−イル）（ここにおいて、アルキルは、非置換であるか、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１〜３アルコキシから独立して選択された１から３個の基で置換されている。）であり；
Ｅは、ＮまたはＣＱ５であり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、アルキルであり；
Ｑ６は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣＦ３であり；
Ｑ５は、Ｈ、Ｃｌ−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｎ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＯＯＱ１１、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ハロゲン、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イルまたはイミダゾール−２−イル（ここにおいて、アルキルは、非置換であるか、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１〜３アルコキシから独立して選択された１から３個の基で置換されている。）であり；
Ｑ７およびＱ１４は、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ、ＳＲ、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノおよびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノから成る群より、各々独立して選択され；
Ｑ１１は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；ならびに
Ｑ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチル、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＯＯＱ１１、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イルまたはイミダゾール−２−イル（ここにおいて、アルキルは、非置換であるか、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１〜３アルコキシから独立して選択された１から３個の基で置換されている。）である。）
のものである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
Ｂａｓｅが、式：
【化７】
（式中、
Ｔ１およびＴ２は、Ｎ、ＣＨまたはＣ−Ｑ１６から独立して選択され；
Ｑ１６、ＵおよびＹは、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、シクロアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ５、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、ＣＮ、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルまたは−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２
から独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、アシル（低級アシルを含む）またはアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルを含むが、これらに限定されない。）から独立して選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｚは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝ＯまたはＮＱ２０であり；
Ｑ２０は、Ｈまたはアルキルであり；および
Ｖ１およびＶ２は、ＣＨまたはＮから独立して選択される。）
のものである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
Ｂａｓｅが、式：
【化８】
（式中、
Ｔ３およびＴ４は、ＮまたはＣＱ２２から独立して選択され；
Ｑ２２は、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、シクロアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、ＣＮ、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルまたは−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択され；
Ｔ５は、ＮＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、アシル（低級アシルを含む）またはアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルを含むが、これらに限定されない。）から独立して選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｔ６、Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ１０、Ｔ１１およびＴ１２は、ＮまたはＣＨから独立して選択され；
Ｕ２は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ５であり；
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲまたはＣＱ２４Ｑ２６（ここにおいて、Ｒは、Ｈ、ＯＨまたはアルキル）であり；ならびに
Ｑ２４およびＱ２６は、Ｈ、アルキル、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ５から独立して選択される。）
のものである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
場合により医薬適合性担体または希釈剤中の、インターフェロンの有効量を、場合によりこのウイルス量を実質的に消去する方式で投与することを含む、２’−分枝ヌクレオシドに対して耐性であるフラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）に感染している患者を治療するための方法。
【請求項５４】
フラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）におけるＲＮＡポリメラーゼ領域のドメインＢの高保存コンセンサス配列ＸＲＸＳＧＸＸＸＴ内においてセリンから別のアミノ酸への変化をもたらすヌクレオチドの突然変異以外の位置で、突然変異を直接または間接的に誘発する１つ以上の薬物および／またはこうした突然変異に関係する１つ以上の薬物と併用および／または交代で、場合により医薬適合性担体または希釈剤中の、２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／もしくは５’−プロドラッグまたはその医薬適合性の塩の有効量を投与することを含む、フラビウイルス科ウイルスに感染している患者を治療するための方法。
【請求項５５】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、２’−分枝ピリミジンヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣの２’、３’および／または５’−プロドラッグである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、２’−分枝プリンヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグである、請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡの２’、３’および／または５’−プロドラッグである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンの２’、３’および／または５’−プロドラッグである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
（ａ）場合により医薬適合性担体または希釈剤中の、２’−分枝ヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの有効量を患者に投与すること、
（ｂ）この患者の血液をアッセイして、野生型ウイルスから突然変異ウイルスへの血清変換ついて検査すること、
（ｃ）場合により医薬適合性担体または希釈剤中の、インターフェロンの有効量を投与すること
を含む、フラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）に感染している患者を治療するための方法。
【請求項６７】
（ａ）場合により医薬適合性担体または希釈剤中の、２’−分枝ヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの有効量を投与すること、
（ｂ）この患者からウイルスサンプルを得ること、
（ｃ）このウイルスの複製適性を決定すること、
（ｄ）このサンプルのウイルスの複製適性が、野生型ウイルスの複製適性より低い（これは、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣに対する耐性を示す）かどうか決定すること、
（ｅ）β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣに対して耐性である患者にインターフェロンの有効量を投与すること
を含む、フラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）に感染している患者を治療するための方法。
【請求項６８】
（ａ）場合により医薬適合性担体または希釈剤中の、２’−分枝ヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの有効量を投与すること、
（ｂ）この患者からウイルス培養サンプルを得ること、
（ｃ）このサンプルを培養し、このサンプルと野生型ウイルスの間でプラーク成長を比較すること、
（ｄ）このサンプルのプラーク成長が、野生型のプラーク成長より小さい（これは、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣに対する耐性を示す。）かどうか決定すること、
（ｅ）β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣに対して耐性である患者にインターフェロンの有効量を投与すること
を含む、フラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）に感染している患者を治療するための方法。
【請求項６９】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、２’−分枝ピリミジンヌクレオシドである、請求項６６から６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、２’−分枝プリンヌクレオシドである、請求項６６から６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７８】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７９】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、式：
【化９】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、リン酸塩（一、二または三リン酸塩および安定化リン酸塩プロドラッグを含む）；アシル（低級アシルを含む）；アルキル（低級アルキルを含む）；スルホン酸エステル（メタンスルホニルを含むアルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含む）；フェニル基が本明細書で与えるアリールの定義に記載されているような置換基１個以上で場合により置換されているベンジル；脂質（リン脂質を含む）；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはインビボ投与されたとき、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立してＨまたはリン酸塩である化合物をもたらす医薬適合性の脱離基であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル（低級アルキルを含む）、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２または−Ｎ（アシル）２であり；および
Ｂａｓｅは、プリンまたはピリミジンである。）
ものまたはその医薬適合性のプロドラッグおよび／もしくは塩である、請求項６６から６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
（ａ）フラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）核酸配列を含むサンプルと、フラビウイルス科ウイルスのＲＮＡポリメラーゼ領域のドメインＢの高保存コンセンサス配列ＸＲＸＳＧＸＸＸＴ内にセリンをコードしているコドンに相補的な配列を有する検出可能なオリゴヌクレオチドプローブとを接触させること、
（ｂ）前記プローブを前記配列にハイブリダイズさせること、
（ｃ）前記プローブの前記配列へのハイブリダイゼーションを検出すること
を含む、２’−分枝ヌクレオシドに対して耐性のフラビウイルス科ウイルスを含有すると推測されるサンプルをアッセイする方法。
【請求項８２】
（ａ）フラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）核酸配列を含むサンプルと、ＢＶＤＶのＲＮＡポリメラーゼ領域の第１２１４位ヌクレオチドにおけるシチジンまたはＨＣＶの第８４４３位ヌクレオチドにおけるシチジンに相補的な配列を有する検出可能なオリゴヌクレオチドプローブとを接触させること、
（ｂ）前記プローブを前記配列にハイブリダイズさせること、
（ｃ）ＢＶＤＶのＲＮＡポリメラーゼ領域の第１２１４位ヌクレオチドまたはＨＣＶの第８４４３位ヌクレオチドにおけるシチジンへの前記プローブのハイブリダイゼーションを検出すること
を含む、２’−分枝ヌクレオシドに対して耐性のフラビウイルス科ウイルスを含有すると推測されるサンプルをアッセイする方法。
【請求項８３】
（ａ）フラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）のＲＮＡポリメラーゼ領域のドメインＢの高保存コンセンサス配列ＸＲＸＳＧＸＸＸＴ内においてセリンをコードしているコドンに相補的な配列を有する検出可能なオリゴヌクレオチドプローブと共にフラビウイルス科ウイルス核酸配列を含むサンプル；
（ｂ）前記プローブの前記配列へのハイブリダイゼーションを検出するための手段；および
（ｃ）場合により使用説明材料
を具備する、２’−分枝ヌクレオシドに対して耐性のフラビウイルス科ウイルスを含有すると推測されるサンプルをアッセイするためのキット。
【請求項８４】
（ａ）ＢＶＤＶのＲＮＡポリメラーゼ領域の第１２１４位ヌクレオチドにおけるシチジンまたはＨＣＶの第８４４３位ヌクレオチドにおけるシチジンに相補的な配列を有する検出可能なオリゴヌクレオチドプローブと共にフラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）核酸配列を含むサンプル；
（ｂ）ＢＶＤＶのＲＮＡポリメラーゼ領域の第１２１４位ヌクレオチドまたはＨＣＶの第８４４３位ヌクレオチドにおけるシチジンへの前記プローブのハイブリダイゼーションを検出するための手段；および
（ｃ）場合により使用説明材料
を具備する、２’−分枝ヌクレオシドに対して耐性のフラビウイルス科ウイルスを含有すると推測されるサンプルをアッセイするためのキット。
【請求項８５】
（ａ）フラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）核酸配列を含むと推測されるサンプルを得ること；
（ｂ）前記サンプルをフラビウイルス科ウイルスのＲＮＡポリメラーゼ領域のドメインＢの高保存コンセンサス配列ＸＲＸＳＧＸＸＸＴ内においてセリンをコードしているコドンに相補的な配列を有する検出可能なオリゴヌクレオチドプローブと接触させること、
（ｃ）前記プローブを前記配列にハイブリダイズさせること、および
（ｄ）前記プローブの前記配列へのハイブリダイゼーションを検出して、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣ耐性のフラビウイルス科ウイルスの存在を決定すること
を含む、患者体内の２’−分枝ヌクレオシドに対して耐性のフラビウイルス科ウイルスの存在を診断するための方法。
【請求項８６】
（ａ）フラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）核酸配列を含むと推測されるサンプルを得ること、
（ｂ）前記サンプルをＢＶＤＶのＲＮＡポリメラーゼ領域の第１２１４位ヌクレオチドにおけるシチジンまたはＨＣＶの第８４４３位ヌクレオチドにおけるシチジンに相補的な配列を有する検出可能なオリゴヌクレオチドプローブと接触させること、
（ｃ）前記プローブを前記配列にハイブリダイズさせること、および
（ｄ）ＢＶＤＶのＲＮＡポリメラーゼ領域の第１２１４位ヌクレオチドまたはＨＣＶの第８４４３位ヌクレオチドにおけるシチジンへの前記プローブのハイブリダイゼーションを検出して、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣ耐性フラビウイルス科ウイルスの存在を決定すること
を含む、患者体内の２’−分枝ヌクレオシドに対して耐性のフラビウイルス科ウイルスの存在を診断するための方法。
【請求項８７】
宿主のフラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）を治療するための、請求項１から３２に記載の医薬組成物のいずれか１つの使用。
【請求項８８】
２’−分枝ヌクレオシドに対して耐性のフラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）に感染している宿主を治療するための、場合により医薬適合性担体または希釈剤中のインターフェロンの使用。
【請求項８９】
前記インターフェロンが、Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（インターフェロンアルファ−２ｂ）、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（ポリエチレングリコール化インターフェロンアルファ−２ｂ）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（インターフェロンアルファ−２ａ）、ＰＥＧＡＳＹＳ（ポリエチレングリコール化インターフェロンアルファ−２ａ）、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン−１）、ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然インターフェロン）、ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、ＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−１ａ）、オメガインターフェロン（Ｏｍｅｇａ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、経口インターフェロンアルファ（Ｏｒａｌ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｐｈａ）およびインタフェロンガンマ−１ｂ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇａｍｍａ−１ｂ）から成る群より選択される、請求項８６に記載の使用。
【請求項９０】
宿主においてフラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）感染を治療するための薬物を製造する際の、請求項１から３２に記載の医薬組成物のいずれか１つの使用。
【請求項９１】
２’−分枝ヌクレオシドに対して耐性のフラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）に感染している宿主を治療するための薬物を製造する際の、場合により医薬適合性担体または希釈剤中の、インターフェロンの使用。
【請求項９２】
前記インターフェロンが、Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（インターフェロンアルファ−２ｂ）、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（ポリエチレングリコール化インターフェロンアルファ−２ｂ）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（インターフェロンアルファ−２ａ）、ＰＥＧＡＳＹＳ（ポリエチレングリコール化インターフェロンアルファ−２ａ）、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン−１）、ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然インターフェロン）、ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、ＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−１ａ）、オメガインターフェロン（Ｏｍｅｇａ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、経口インターフェロンアルファ（Ｏｒａｌ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｐｈａ）およびインタフェロンガンマ−１ｂ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇａｍｍａ−１ｂ）から成る群より選択される、請求項９１に記載の使用。
【請求項１】
フラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）におけるＲＮＡポリメラーゼ領域のドメインＢの高保存コンセンサス配列ＸＲＸＳＧＸＸＸＴ内においてセリンから別のアミノ酸への変化をもたらすヌクレオチドの突然変異以外の位置で、突然変異を直接または間接的に誘発する１つ以上の薬物および／またはこうした突然変異に関係する１つ以上の薬物と併せて、場合により医薬適合性担体または希釈剤中に、２’−分枝ヌクレオシドまたはその医薬適合性のプロドラッグおよび／もしくは塩の有効量を含む、宿主のフラビウイルス科ウイルス感染の治療に有効な医薬組成物。
【請求項２】
前記薬物が、ＢＶＤＶのＲＮＡポリメラーゼ領域の第１２１４位ヌクレオチド（ＧからＣ）もしくは第４０５位ＳｅｒからＴｈｒ、またはＨＣＶゲノムの第８４４３位ヌクレオチド（ＧからＣ）、またはＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼ領域の第２８２位ＳｅｒからＴｈｒ以外の位置で、フラビウイルス科ウイルスの突然変異を直接もしくは間接的に誘発するか、こうした突然変異に関係する薬物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
インターフェロンと併せて、場合により医薬適合性担体または希釈剤中に、２’−分枝ヌクレオシドまたはその医薬適合性のプロドラッグおよび／もしくは塩の有効量を含む、宿主におけるフラビウイルス科ウイルス感染の治療に有効な医薬組成物。
【請求項４】
前記インターフェロンが、Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（インターフェロンアルファ−２ｂ）、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（ポリエチレングリコール化インターフェロンアルファ−２ｂ）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（インターフェロンアルファ−２ａ）、ＰＥＧＡＳＹＳ（ポリエチレングリコール化インターフェロンアルファ−２ａ）、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン−１）、ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然インターフェロン）、ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、ＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−１ａ）、オメガインターフェロン（Ｏｍｅｇａ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、経口インターフェロンアルファ（Ｏｒａｌ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｐｈａ）およびインタフェロンガンマ−１ｂ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇａｍｍａ−１ｂ）から成る群より選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、２’−分枝ピリミジンヌクレオシドである、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、２’−分枝プリンヌクレオシドである、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ２−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、式：
【化１】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、リン酸塩（一、二または三リン酸塩および安定化リン酸塩プロドラッグを含む）；アシル（低級アシルを含む）；アルキル（低級アルキルを含む）；スルホン酸エステル（メタンスルホニルを含むアルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含む）；フェニル基が本明細書で与えるアリールの定義に記載されているような置換基１個以上で場合により置換されているベンジル；脂質（リン脂質を含む）；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはインビボ投与されたとき、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立してＨまたはリン酸塩である化合物をもたらす医薬適合性の脱離基であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル（低級アルキルを含む）、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２または−Ｎ（アシル）２
であり；および
Ｂａｓｅは、プリンまたはピリミジンである。）
ものまたはその医薬適合性のプロドラッグおよび／もしくは塩である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｂａｓｅが、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン、Ｎ６−アシルプリン（ここにおいて、アシルは、Ｃ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキルである）、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレン性プリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン（６−アザシトシンを含む）、２−および／または４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−ハロウラシル（５−フルオロウラシルを含む）、Ｃ５−アルキルピリミジン、Ｃ５−ベンジルピリミジン、Ｃ５−ハロピリミジン、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレン性ピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミノピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノピリミジン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジン、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびピラゾロピリミジニルから成る群より選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｂａｓｅが、式：
【化２】
（式中、
ＧおよびＬは、各々独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、Ｃ−ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＣＯＯＱ１１、Ｃ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１−４アルキル−アミノ、Ｃ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）またはＣ−（イミダゾール−２−イル）（ここにおいて、アルキルは、非置換であるか、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１〜３アルコキシから独立して選択された１から３個の基で置換されている。）であり；
Ｅは、ＮまたはＣＱ５であり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、アルキルであり；
Ｑ６は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣＦ３であり；
Ｑ５は、Ｈ、Ｃｌ−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｎ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＯＯＱ１１、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ハロゲン、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イルまたはイミダゾール−２−イル（ここにおいて、アルキルは、非置換であるか、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１〜３アルコキシから独立して選択された１から３個の基で置換されている。）であり；
Ｑ７およびＱ１４は、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ、ＳＲ、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノおよびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノから成る群より、各々独立して選択され；
Ｑ１１は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；ならびに
Ｑ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチル、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＯＯＱ１１、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イルまたはイミダゾール−２−イル（ここにおいて、アルキルは、非置換であるか、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１〜３アルコキシから独立して選択された１から３個の基で置換されている。）である。）
のものである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Ｂａｓｅが、式：
【化３】
（式中、
Ｔ１およびＴ２は、Ｎ、ＣＨまたはＣ−Ｑ１６から独立して選択され；
Ｑ１６、ＵおよびＹは、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、シクロアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ５、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、ＣＮ、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルまたは−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、アシル（低級アシルを含む）またはアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルを含むが、これらに限定されない。）から独立して選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｚは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝ＯまたはＮＱ２０であり；
Ｑ２０は、Ｈまたはアルキルであり；および
Ｖ１およびＶ２は、ＣＨまたはＮから独立して選択される。）
のものである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
Ｂａｓｅが、式：
【化４】
（式中、
Ｔ３およびＴ４は、ＮまたはＣＱ２２から独立して選択され；
Ｑ２２は、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、シクロアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ５、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、ＣＮ、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルまたは−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択され；
Ｔ５は、ＮＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、アシル（低級アシルを含む）またはアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルを含むが、これらに限定されない。）から独立して選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｔ６、Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ１０、Ｔ１１およびＴ１２は、ＮまたはＣＨから独立して選択され；
Ｕ２は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ５であり；
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲまたはＣＱ２４Ｑ２６（ここにおいて、Ｒは、Ｈ、ＯＨまたはアルキル。）であり；ならびに
Ｑ２４およびＱ２６は、Ｈ、アルキル、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ５から独立して選択される。）
のものである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
フラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）におけるＲＮＡポリメラーゼ領域のドメインＢの高保存コンセンサス配列ＸＲＸＳＧＸＸＸＴ内においてセリンから別のアミノ酸への変化をもたらすヌクレオチドの突然変異以外の位置で、突然変異を直接または間接的に誘発する１つ以上の薬物および／またはこうした突然変異に関係する１つ以上の薬物と併せて、場合により医薬適合性担体または希釈剤中に、２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／もしくは５’−プロドラッグまたはその医薬適合性の塩の有効量を含む、宿主におけるフラビウイルス科ウイルス感染の治療に有効な医薬組成物。
【請求項２２】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、２’−分枝ピリミジンヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣの２’、３’および／または５’−プロドラッグである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、２’−分枝プリンヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡの２’、３’および／または５’−プロドラッグである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンの２’、３’および／または５’−プロドラッグである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
フラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）におけるＲＮＡポリメラーゼ領域のドメインＢの高保存コンセンサス配列ＸＲＸＳＧＸＸＸＴ内においてセリンから別のアミノ酸への変化をもたらすヌクレオチドの突然変異以外の位置で、突然変異を直接または間接的に誘発する１つ以上の薬物および／またはこうした突然変異に関係する１つ以上の薬物と併用および／または交代で、場合により医薬適合性担体または希釈剤中の、２’−分枝ヌクレオシドまたはその医薬適合性のプロドラッグもしくは塩の有効量を宿主に投与することを含む、宿主においてフラビウイルス科ウイルス感染を治療するための方法。
【請求項３４】
前記薬物が、ＢＶＤＶのＲＮＡポリメラーゼ領域の第１２１４位ヌクレオチド（ＧからＣ）もしくは第４０５位ＳｅｒからＴｈｒ、またはＨＣＶゲノムの第８４４３位ヌクレオチド（ＧからＣ）、またはＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼ領域の第２８２位ＳｅｒからＴｈｒ以外の位置で、フラビウイルス科ウイルスの突然変異を直接もしくは間接的に誘発するか、こうした突然変異に関係する薬物である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
インターフェロンと併用および／または交代で、場合により医薬適合性担体または希釈剤中の、２’−分枝ヌクレオシドまたはその医薬適合性のプロドラッグおよび／もしくは塩の有効量を宿主に投与することを含む、宿主においてフラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）感染を治療する方法。
【請求項３６】
前記インターフェロンが、Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（インターフェロンアルファ−２ｂ）、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（ポリエチレングリコール化インターフェロンアルファ−２ｂ）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（インターフェロンアルファ−２ａ）、ＰＥＧＡＳＹＳ（ポリエチレングリコール化インターフェロンアルファ−２ａ）、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン−１）、ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然インターフェロン）、ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、ＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−１ａ）、オメガインターフェロン（Ｏｍｅｇａ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、経口インターフェロンアルファ（Ｏｒａｌ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｐｈａ）およびインタフェロンガンマ−１ｂ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇａｍｍａ−１ｂ）から成る群より選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、２’−分枝ピリミジンヌクレオシドである、請求項３３から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、２’−分枝プリンヌクレオシドである、請求項３３から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡである、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、式：
【化５】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、リン酸塩（一、二または三リン酸塩および安定化リン酸塩プロドラッグを含む）；アシル（低級アシルを含む）；アルキル（低級アルキルを含む）；スルホン酸エステル（メタンスルホニルを含むアルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含む）；フェニル基が本明細書で与えるアリールの定義に記載されているような置換基１個以上で場合により置換されているベンジル；脂質（リン脂質を含む）；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはインビボ投与されたとき、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立してＨまたはリン酸塩である化合物をもたらす医薬適合性の脱離基であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル（低級アルキルを含む）、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２または−Ｎ（アシル）２であり；および
Ｂａｓｅは、プリンまたはピリミジンである。）
ものまたはその医薬適合性のプロドラッグおよび／もしくは塩である、請求項３３から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
Ｂａｓｅが、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン、Ｎ６−アシルプリン（ここにおいて、アシルは、Ｃ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキルである）、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレン性プリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン（６−アザシトシンを含む）、２−および／または４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−ハロウラシル（５−フルオロウラシルを含む）、Ｃ５−アルキルピリミジン、Ｃ５−ベンジルピリミジン、Ｃ５−ハロピリミジン、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレン性ピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミノピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノピリミジン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジン、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびピラゾロピリミジニルから成る群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
Ｂａｓｅが、式：
【化６】
（式中、
ＧおよびＬは、各々独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、Ｃ−ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＣＯＯＱ１１、Ｃ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１−４アルキル−アミノ、Ｃ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）またはＣ−（イミダゾール−２−イル）（ここにおいて、アルキルは、非置換であるか、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１〜３アルコキシから独立して選択された１から３個の基で置換されている。）であり；
Ｅは、ＮまたはＣＱ５であり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、アルキルであり；
Ｑ６は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣＦ３であり；
Ｑ５は、Ｈ、Ｃｌ−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｎ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＯＯＱ１１、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ハロゲン、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イルまたはイミダゾール−２−イル（ここにおいて、アルキルは、非置換であるか、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１〜３アルコキシから独立して選択された１から３個の基で置換されている。）であり；
Ｑ７およびＱ１４は、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ、ＳＲ、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノおよびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノから成る群より、各々独立して選択され；
Ｑ１１は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；ならびに
Ｑ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチル、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＯＯＱ１１、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イルまたはイミダゾール−２−イル（ここにおいて、アルキルは、非置換であるか、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびＣ１〜３アルコキシから独立して選択された１から３個の基で置換されている。）である。）
のものである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
Ｂａｓｅが、式：
【化７】
（式中、
Ｔ１およびＴ２は、Ｎ、ＣＨまたはＣ−Ｑ１６から独立して選択され；
Ｑ１６、ＵおよびＹは、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、シクロアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ５、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、ＣＮ、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルまたは−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２
から独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、アシル（低級アシルを含む）またはアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルを含むが、これらに限定されない。）から独立して選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｚは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝ＯまたはＮＱ２０であり；
Ｑ２０は、Ｈまたはアルキルであり；および
Ｖ１およびＶ２は、ＣＨまたはＮから独立して選択される。）
のものである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
Ｂａｓｅが、式：
【化８】
（式中、
Ｔ３およびＴ４は、ＮまたはＣＱ２２から独立して選択され；
Ｑ２２は、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、シクロアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、ＣＮ、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−４アルキル）０−２アミノメチルまたは−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択され；
Ｔ５は、ＮＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、水素、アシル（低級アシルを含む）またはアルキル（メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルを含むが、これらに限定されない。）から独立して選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
Ｔ６、Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ１０、Ｔ１１およびＴ１２は、ＮまたはＣＨから独立して選択され；
Ｕ２は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ５であり；
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲまたはＣＱ２４Ｑ２６（ここにおいて、Ｒは、Ｈ、ＯＨまたはアルキル）であり；ならびに
Ｑ２４およびＱ２６は、Ｈ、アルキル、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ５から独立して選択される。）
のものである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
場合により医薬適合性担体または希釈剤中の、インターフェロンの有効量を、場合によりこのウイルス量を実質的に消去する方式で投与することを含む、２’−分枝ヌクレオシドに対して耐性であるフラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）に感染している患者を治療するための方法。
【請求項５４】
フラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）におけるＲＮＡポリメラーゼ領域のドメインＢの高保存コンセンサス配列ＸＲＸＳＧＸＸＸＴ内においてセリンから別のアミノ酸への変化をもたらすヌクレオチドの突然変異以外の位置で、突然変異を直接または間接的に誘発する１つ以上の薬物および／またはこうした突然変異に関係する１つ以上の薬物と併用および／または交代で、場合により医薬適合性担体または希釈剤中の、２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／もしくは５’−プロドラッグまたはその医薬適合性の塩の有効量を投与することを含む、フラビウイルス科ウイルスに感染している患者を治療するための方法。
【請求項５５】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、２’−分枝ピリミジンヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣの２’、３’および／または５’−プロドラッグである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、２’−分枝プリンヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグである、請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡの２’、３’および／または５’−プロドラッグである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンの２’、３’および／または５’−プロドラッグである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記２’−分枝ヌクレオシドの２’、３’および／または５’−プロドラッグが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
（ａ）場合により医薬適合性担体または希釈剤中の、２’−分枝ヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの有効量を患者に投与すること、
（ｂ）この患者の血液をアッセイして、野生型ウイルスから突然変異ウイルスへの血清変換ついて検査すること、
（ｃ）場合により医薬適合性担体または希釈剤中の、インターフェロンの有効量を投与すること
を含む、フラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）に感染している患者を治療するための方法。
【請求項６７】
（ａ）場合により医薬適合性担体または希釈剤中の、２’−分枝ヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの有効量を投与すること、
（ｂ）この患者からウイルスサンプルを得ること、
（ｃ）このウイルスの複製適性を決定すること、
（ｄ）このサンプルのウイルスの複製適性が、野生型ウイルスの複製適性より低い（これは、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣに対する耐性を示す）かどうか決定すること、
（ｅ）β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣに対して耐性である患者にインターフェロンの有効量を投与すること
を含む、フラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）に感染している患者を治療するための方法。
【請求項６８】
（ａ）場合により医薬適合性担体または希釈剤中の、２’−分枝ヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの有効量を投与すること、
（ｂ）この患者からウイルス培養サンプルを得ること、
（ｃ）このサンプルを培養し、このサンプルと野生型ウイルスの間でプラーク成長を比較すること、
（ｄ）このサンプルのプラーク成長が、野生型のプラーク成長より小さい（これは、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣに対する耐性を示す。）かどうか決定すること、
（ｅ）β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣに対して耐性である患者にインターフェロンの有効量を投与すること
を含む、フラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）に感染している患者を治療するための方法。
【請求項６９】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、２’−分枝ピリミジンヌクレオシドである、請求項６６から６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、２’−分枝プリンヌクレオシドである、請求項６６から６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＡの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７８】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンの３’−アミノ酸プロドラッグである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７９】
前記２’分枝ヌクレオシドが、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボ−６−Ｎ−メチルアミノプリンの３’−Ｌ−バリニルプロドラッグである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記２’−分枝ヌクレオシドが、式：
【化９】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、リン酸塩（一、二または三リン酸塩および安定化リン酸塩プロドラッグを含む）；アシル（低級アシルを含む）；アルキル（低級アルキルを含む）；スルホン酸エステル（メタンスルホニルを含むアルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含む）；フェニル基が本明細書で与えるアリールの定義に記載されているような置換基１個以上で場合により置換されているベンジル；脂質（リン脂質を含む）；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはインビボ投与されたとき、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立してＨまたはリン酸塩である化合物をもたらす医薬適合性の脱離基であり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アルキル（低級アルキルを含む）、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２または−Ｎ（アシル）２であり；および
Ｂａｓｅは、プリンまたはピリミジンである。）
ものまたはその医薬適合性のプロドラッグおよび／もしくは塩である、請求項６６から６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
（ａ）フラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）核酸配列を含むサンプルと、フラビウイルス科ウイルスのＲＮＡポリメラーゼ領域のドメインＢの高保存コンセンサス配列ＸＲＸＳＧＸＸＸＴ内にセリンをコードしているコドンに相補的な配列を有する検出可能なオリゴヌクレオチドプローブとを接触させること、
（ｂ）前記プローブを前記配列にハイブリダイズさせること、
（ｃ）前記プローブの前記配列へのハイブリダイゼーションを検出すること
を含む、２’−分枝ヌクレオシドに対して耐性のフラビウイルス科ウイルスを含有すると推測されるサンプルをアッセイする方法。
【請求項８２】
（ａ）フラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）核酸配列を含むサンプルと、ＢＶＤＶのＲＮＡポリメラーゼ領域の第１２１４位ヌクレオチドにおけるシチジンまたはＨＣＶの第８４４３位ヌクレオチドにおけるシチジンに相補的な配列を有する検出可能なオリゴヌクレオチドプローブとを接触させること、
（ｂ）前記プローブを前記配列にハイブリダイズさせること、
（ｃ）ＢＶＤＶのＲＮＡポリメラーゼ領域の第１２１４位ヌクレオチドまたはＨＣＶの第８４４３位ヌクレオチドにおけるシチジンへの前記プローブのハイブリダイゼーションを検出すること
を含む、２’−分枝ヌクレオシドに対して耐性のフラビウイルス科ウイルスを含有すると推測されるサンプルをアッセイする方法。
【請求項８３】
（ａ）フラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）のＲＮＡポリメラーゼ領域のドメインＢの高保存コンセンサス配列ＸＲＸＳＧＸＸＸＴ内においてセリンをコードしているコドンに相補的な配列を有する検出可能なオリゴヌクレオチドプローブと共にフラビウイルス科ウイルス核酸配列を含むサンプル；
（ｂ）前記プローブの前記配列へのハイブリダイゼーションを検出するための手段；および
（ｃ）場合により使用説明材料
を具備する、２’−分枝ヌクレオシドに対して耐性のフラビウイルス科ウイルスを含有すると推測されるサンプルをアッセイするためのキット。
【請求項８４】
（ａ）ＢＶＤＶのＲＮＡポリメラーゼ領域の第１２１４位ヌクレオチドにおけるシチジンまたはＨＣＶの第８４４３位ヌクレオチドにおけるシチジンに相補的な配列を有する検出可能なオリゴヌクレオチドプローブと共にフラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）核酸配列を含むサンプル；
（ｂ）ＢＶＤＶのＲＮＡポリメラーゼ領域の第１２１４位ヌクレオチドまたはＨＣＶの第８４４３位ヌクレオチドにおけるシチジンへの前記プローブのハイブリダイゼーションを検出するための手段；および
（ｃ）場合により使用説明材料
を具備する、２’−分枝ヌクレオシドに対して耐性のフラビウイルス科ウイルスを含有すると推測されるサンプルをアッセイするためのキット。
【請求項８５】
（ａ）フラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）核酸配列を含むと推測されるサンプルを得ること；
（ｂ）前記サンプルをフラビウイルス科ウイルスのＲＮＡポリメラーゼ領域のドメインＢの高保存コンセンサス配列ＸＲＸＳＧＸＸＸＴ内においてセリンをコードしているコドンに相補的な配列を有する検出可能なオリゴヌクレオチドプローブと接触させること、
（ｃ）前記プローブを前記配列にハイブリダイズさせること、および
（ｄ）前記プローブの前記配列へのハイブリダイゼーションを検出して、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣ耐性のフラビウイルス科ウイルスの存在を決定すること
を含む、患者体内の２’−分枝ヌクレオシドに対して耐性のフラビウイルス科ウイルスの存在を診断するための方法。
【請求項８６】
（ａ）フラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）核酸配列を含むと推測されるサンプルを得ること、
（ｂ）前記サンプルをＢＶＤＶのＲＮＡポリメラーゼ領域の第１２１４位ヌクレオチドにおけるシチジンまたはＨＣＶの第８４４３位ヌクレオチドにおけるシチジンに相補的な配列を有する検出可能なオリゴヌクレオチドプローブと接触させること、
（ｃ）前記プローブを前記配列にハイブリダイズさせること、および
（ｄ）ＢＶＤＶのＲＮＡポリメラーゼ領域の第１２１４位ヌクレオチドまたはＨＣＶの第８４４３位ヌクレオチドにおけるシチジンへの前記プローブのハイブリダイゼーションを検出して、β−Ｄ−２’−ＣＨ３−リボＣ耐性フラビウイルス科ウイルスの存在を決定すること
を含む、患者体内の２’−分枝ヌクレオシドに対して耐性のフラビウイルス科ウイルスの存在を診断するための方法。
【請求項８７】
宿主のフラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）を治療するための、請求項１から３２に記載の医薬組成物のいずれか１つの使用。
【請求項８８】
２’−分枝ヌクレオシドに対して耐性のフラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）に感染している宿主を治療するための、場合により医薬適合性担体または希釈剤中のインターフェロンの使用。
【請求項８９】
前記インターフェロンが、Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（インターフェロンアルファ−２ｂ）、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（ポリエチレングリコール化インターフェロンアルファ−２ｂ）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（インターフェロンアルファ−２ａ）、ＰＥＧＡＳＹＳ（ポリエチレングリコール化インターフェロンアルファ−２ａ）、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン−１）、ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然インターフェロン）、ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、ＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−１ａ）、オメガインターフェロン（Ｏｍｅｇａ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、経口インターフェロンアルファ（Ｏｒａｌ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｐｈａ）およびインタフェロンガンマ−１ｂ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇａｍｍａ−１ｂ）から成る群より選択される、請求項８６に記載の使用。
【請求項９０】
宿主においてフラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）感染を治療するための薬物を製造する際の、請求項１から３２に記載の医薬組成物のいずれか１つの使用。
【請求項９１】
２’−分枝ヌクレオシドに対して耐性のフラビウイルス科ウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）に感染している宿主を治療するための薬物を製造する際の、場合により医薬適合性担体または希釈剤中の、インターフェロンの使用。
【請求項９２】
前記インターフェロンが、Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ（インターフェロンアルファ−２ｂ）、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（ポリエチレングリコール化インターフェロンアルファ−２ｂ）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（インターフェロンアルファ−２ａ）、ＰＥＧＡＳＹＳ（ポリエチレングリコール化インターフェロンアルファ−２ａ）、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン−１）、ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然インターフェロン）、ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、ＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−１ａ）、オメガインターフェロン（Ｏｍｅｇａ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、経口インターフェロンアルファ（Ｏｒａｌ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｌｐｈａ）およびインタフェロンガンマ−１ｂ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇａｍｍａ−１ｂ）から成る群より選択される、請求項９１に記載の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公表番号】特表２００６−５１９７５３（Ｐ２００６−５１９７５３Ａ）
【公表日】平成１８年８月３１日（２００６．８．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５５３８２３（Ｐ２００４−５５３８２３）
【出願日】平成１５年１１月１７日（２００３．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３６７１４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４６３３１
【国際公開日】平成１６年６月３日（２００４．６．３）
【出願人】（５０２４２３８０８）イデニクス（ケイマン）リミテツド (16)
【出願人】（５０５１７７１５１）ウニベルシタ・デツリ・ストウデイ・デイ・カリアリ (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年８月３１日（２００６．８．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１１月１７日（２００３．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３６７１４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４６３３１
【国際公開日】平成１６年６月３日（２００４．６．３）
【出願人】（５０２４２３８０８）イデニクス（ケイマン）リミテツド (16)
【出願人】（５０５１７７１５１）ウニベルシタ・デツリ・ストウデイ・デイ・カリアリ (2)
【Ｆターム（参考）】
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