２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグ、ならびに単独か、または少なくとも１種の追加の治療薬と併用して、薬学的に受容可能な担体および２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物の１つまたは複数を含む組成物を開示する。細胞増殖性、ウイルス性、自己免疫性、循環器系および中枢神経系の疾患の予防または治療に、単独か、または少なくとも１種の追加の治療薬と併用して、２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物を用いる方法も開示する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、米国特許法１１９（ｅ）の下、２００５年９月３０日に出願された米国仮特許出願第６０／７２２，７９６号、および２００６年８月９日に出願された米国仮特許出願第６０／８３６，８８６号の利益を請求し、それぞれは、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、新規な２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩およびそのプロドラッグ；単独か、または少なくとも１種の他の治療薬と併用した、薬学的に受容可能な担体との新規な化合物の組成物；ならびに細胞増殖性、ウイルス性、自己免疫性、循環器系および中枢神経系の疾患の予防または治療における、単独か、または少なくとも１種の他の治療薬との併用のいずれかでの新規な化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
熱ショックすなわち熱ストレスは、一般に熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）として知られている数種の高度に保存されたシャペロンタンパク質の細胞産生を劇的に増大させる。ＨＳＰ６０、ＨＳＰ７０およびＨＳＰ９０ファミリーのメンバーを含むこれらのシャペロンは、適切なクライアントタンパク質（例えば、その活性および安定性のためにシャペロンとの相互作用を必要とするタンパク質）の折りたたみを容易／確実にし、非特異的凝集を阻止し、かつ活性なタンパク質構造を維持するＡＴＰ−依存性分子である。
【０００４】
ＨＳＰ９０αおよびβ、Ｇｒｐ９４ならびにＴＲＡＰ−１を含むＨＳＰ９０ファミリーは、正常な状態の哺乳類細胞における総タンパク質の１〜２％を占める最も豊富な細胞タンパク質の１つである。ＨＳＰ９０は、通常の共翻訳タンパク質は折りたたみを必要としないが、その代わり、細胞増殖、分化およびアポトーシスに決定的に関わる主要シグナル分子である独特な一連の細胞タンパク質にもっぱら関わるという点で、細胞シャペロンの中で独特である。これまで、１００個を超えるタンパク質が、ＨＳＰ９０に関連するということが記録されており、クライアントタンパク質のこのリストは急速に拡大しつつある。
【０００５】
結晶学的検討により、４つのＨＳＰ９０ファミリーメンバーの中でよく保存されている、そのＮ末端ドメインにおける著しく低い親和性ＡＴＰ結合間隙の存在が明らかになっている。ＡＴＰ結合および加水分解は、シャペロン機能の調節において重要な役割を果たす。アンサマイシン抗生物質ゲルダナマイシン（ＧＭ）およびハービマイシンＡ（ＨＡ）、ならびに構造的に関係していない菌代謝物ラジシコールによるＡＴＰ結合部位の占有によって、ＨＳＰ９０の固有のＡＴＰ分解酵素活性が阻害され、ＨＳＰ９０とクライアントタンパク質の間のＡＴＰ／ＡＤＰ−制御的会合−解離のサイクルが遮断される。したがって、ＡＴＰ競合性ＨＳＰ９０阻害剤は、不安定化を誘発し、その結果、クライアントタンパク質のユビキチン依存性分解をもたらす。
【０００６】
ＨＳＰ９０は、そのクライアントの多くは、腫瘍細胞中においてしばしば過剰に発現するか、突然変異するか、または構成的に活性である真正癌タンパクであるという認識を受けて、新規な抗癌標的として強い関心を引き起こしている。これらには、受容体チロシンキナーゼ（ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、上皮細胞増殖因子受容体ＥＧＦＲ、Ｍｅｔおよびインスリン様増殖因子−１受容体ＩＧＦ−１Ｒ）、準安定セリン／スレオニンキナーゼ（ＡｋｔおよびＲａｆ−１）、突然変異したシグナル伝達タンパク質（Ｆｌｔ３、ｖ−Ｓｒｃ）、キメラ癌タンパク（Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＮＰＭ−ＡＬＫ）、細胞周期調節因子（ＣＤＫ４およびＣＤＫ６）、転写因子（エストロゲンおよびアンドロゲン受容体ＥＲおよびＡＲ、低酸素誘導因子ＨＩＦ−１α）ならびにアポトーシス調節因子（スルビビンおよびＡｐａｆ−１）などの、よく知られておりかつ確立された癌薬剤標的が含まれる。ＨＳＰ９０クライアントタンパク質は、１）増殖信号における自己充足（ＥｒｂＢ２、Ｒａｆ−１）、２）成長抑制シグナルへの非感受性（Ｐｌｋ、Ｍｙｔ１）、３）アポトーシスの回避（Ａｋｔ、ＲＩＰ）、４）無制限の複製能の獲得（ｈＴＥＲＴ）、５）持続的血管形成（ＨＩＦ−１α、ＦＡＫ）ならびに６）侵襲および転移（Ｍｅｔ）を含む（括弧内は関連するＨＳＰ９０クライアントタンパク質の例）の６つの「癌の特徴」のすべてに機能的に寄与していることに注目すべきである。ＨＳＰ９０との会合は、腫瘍の未制御の増殖や悪性の表現型を維持するのに必須の多重シグナル伝達経路において、そうでない場合不安定であるこれらの癌タンパクが確実に適切な機能を果たすようにする。
【０００７】
ＡＴＰ競合的阻害剤によるＨＳＰ９０の不活性化は、多発性癌タンパクの併発的欠乏を誘発し、様々な発癌シグナル伝達経路の同時阻害を引き起こすことになる。したがって、単一の分子的実体ＨＳＰ９０の機能を破壊することによって、ＨＳＰ９０阻害剤は、多段腫瘍形成に対する組合せ攻撃を独自に提供し、癌の６つの特徴のすべてを遮断することができる。細胞の状況に応じて、ＨＳＰ９０阻害剤は、腫瘍細胞のインビトロとインビボの両方での成長停止、分化またはアポトーシスを効果的に引き起こす。さらに、ＨＳＰ９０自体は、発癌性形質転換（例えば、突然変異タンパク質の蓄積）および細胞ストレス（例えば、低いｐＨや栄養素の欠乏）の結果として、多くの腫瘍のタイプにおいて過剰に発現する（約２〜２０倍）。Ｈｓｐ９０の過剰発現は、乳癌における不良な予後と相関することが分かっている。
【０００８】
癌細胞は、厳しい微環境に対して非常に順応性があり、薬物耐性を得ることができる。それは、一部はその固有の遺伝的な不安定性や可塑性に起因する。さらのほとんどの形態の癌は多遺伝子性であり、多重シグナル伝達異常を抱える。ＨＳＰ９０は、ある種の癌細胞がアポトーシス死を逃れるようにし、代替または重複するシグナル伝達をもたらして、特定の薬物治療に対する耐性を効率的に生じさせるようにする、まさにその機構の主要素である。したがって、広い範囲の発癌経路を同時破壊することによるＨｓｐ９０の阻害は、治療が難しい様々な腫瘍^{２０〜２３}（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４）と戦うのに非常に有効なアプローチであることを示すことができる。それらの癌には、例えば、乳癌^１、卵巣癌^２、前立腺癌^３、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）^４、メラノーマ^５、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）^６、万能細胞白血病^７、精巣腫瘍^７、急性骨髄性白血病^８、９、胃腫瘍^１０、肺癌^１１、頭頸部癌^１２、グリア芽腫^１３、結腸癌^１４、甲状腺癌^１５、胃癌、肝臓癌、多発性骨髄腫^１６、腎臓癌^１７およびリンパ腫^{１８、１９}が含まれる。
【非特許文献１】Ｎｅｃｋｅｒｓ Ｌ， Ｉｖｙ， Ｓ． Ｐ． Ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ９０． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｏｎｃｌｏｌｏｇｙ（２００３）Ｊａｎ １５：４１９−４２４
【非特許文献２】Ｂａｇａｔｅｌｌ Ｒ．， Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ Ｌ． Ａｌｔｅｒｅｄ Ｈｓｐ９０ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ： Ａ ｕｎｉｑｕｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｙ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２００４ ３（８）：１０２１−１０３０
【非特許文献３】Ｍａｃｈａｊｅｗｓｋｉ Ｔ．， Ｌｉｎ Ｘ．Ｄ．， Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ Ａ．Ｂ．， Ｇａｏ， Ｚ． ＡＫＴ ｋｉｎａｓｅ ａｎｄ Ｈｓｐ９０ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ． Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５）４０： ２６３−２７６
【非特許文献４】Ｇａｏ Ｚ．， Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｓ．， ａｎｄ Ｄｕｈｌ Ｄ． Ｂｅｙｏｎｄ ｋｉｎａｓｅｓ ｆｏｒ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ： ｐｕｒｉｎｅ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅｓ ａｎｄ ＡＴＰａｓｅｓ． Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３）３８： １９４−２０２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
癌に加えて、Ｈｓｐ９０阻害剤は、異常細胞がＨＳＰ９０の発現および使用の増大を示す非腫瘍学的症状を治療できる可能性も有している。それらには、これらに限定されないが、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）および単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）によって媒介されるウイルス性疾患、ならびに持続性リンパ球の活性化によって媒介されるものを含む自己免疫疾患が含まれる。これらのすべての場合において、高いＨｓｐ９０活性は、ウイルス集合や複製を容易にするか、または、不適切に活性化されたリンパ球における異常なシグナル伝達形質導入に必要である。さらに、ＨＳＰ９０阻害剤は、他の熱ショックタンパク質（例えば、ＨＳＰ７０）の上方調節を誘発することも知られている。これは、虚血性傷害ならびにタンパク質凝集によって引き起こされる損傷に対する神経防護および心臓保護を提供することができる。したがって、ＨＳＰ９０阻害剤は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害および循環器系疾患の治療における治療可能性を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明の一態様では、新規な２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物、その互変異性体、立体異性体および薬学的に受容可能な塩、およびプロドラッグを提供する。２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物、薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグはＨＳＰ９０阻害剤であり、細胞増殖性、ウイルス性、自己免疫性、循環器系および中枢神経系の疾患を治療するのに有用である。
【００１１】
一実施形態では、式（Ｉ）を有する２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグである
【００１２】
【化１３】

（式中、
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオール、
（７）置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換または非置換アリール、
（１０）置換または非置換ヘテロアリール、および
（１１）置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒは、
（１）水素、
（２）置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（３）置換または非置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、
（４）置換または非置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、
（５）置換または非置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、
（６）置換または非置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニル、
（７）置換または非置換アリール、
（８）置換または非置換ヘテロアリール、および
（９）置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ^ｂは、
（１）置換または非置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、
（２）置換または非置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニル、
（３）置換または非置換アリール、
（４）置換または非置換ヘテロアリール、および
（５）置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
但し、Ｒ^ａがアミノである場合、Ｒ^ｂはフェニル、４−アルキル−フェニル、４−アルコキシ−フェニルまたは４−ハロ−フェニルではない）。
【００１３】
他の態様では、本発明は、そうした治療を必要とするヒトまたは動物被験体の細胞増殖性疾患を治療する方法であって、前記被験体に、被験体の細胞増殖を低減するかまたは阻止するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
他の態様では、本発明は、そうした治療を必要とするヒトまたは動物被験体の細胞増殖性疾患を治療する方法であって、癌を治療するための少なくとも１種の追加の薬剤と併用して、前記被験体に、被験体の細胞増殖を低減するかまたは阻止するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
他の態様では、本発明は、癌治療に通常用いられる、癌を治療するための１種または複数の追加の薬剤と合わせて、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む治療組成物を提供する。
【００１６】
一実施形態では、ＨＳＰ９０活性を調節することによって状態を治療するための化合物、組成物および方法を提供する。いくつかの態様では、その状態は、細胞増殖性、ウイルス性、自己免疫性、循環器系または中枢神経系の疾患である。
【００１７】
一実施形態では、例えば、肺癌および気管支癌；前立腺癌；精巣腫瘍；乳癌；膵臓癌；結腸癌および直腸癌；甲状腺癌；胃癌；肝臓癌および肝内胆管癌；腎臓癌および腎癌；骨盤癌；膀胱癌；子宮体部癌；子宮頸部癌；卵巣癌；多発性骨髄腫；食道癌；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；リンパ腫；骨髄性白血病；万能細胞白血病、脳癌；口腔癌および咽頭癌；喉頭癌；頭部癌；頸部癌；グリア芽腫；小腸癌；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胃腫瘍；非ホジキンリンパ腫；メラノーマ；ならびに絨毛結腸腺腫などの癌を治療するための化合物、組成物および方法を提供する。
【００１８】
一実施形態では、ウイルス性疾患を治療するための化合物、組成物および方法を提供する。そうした疾患には、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）または単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）によって媒介されるウイルス性疾患が含まれる。
【００１９】
一実施形態では、自己免疫疾患を治療するための化合物、組成物および方法を提供する。いくつかの態様では、その自己免疫疾患は持続的リンパ球活性化によって媒介される。
【００２０】
一実施形態では、循環器系疾患または中枢神経系疾患を治療するための化合物、組成物および方法を提供する。
【００２１】
本発明は、本発明の詳細な説明において説明するように、組成物、キット、使用方法、製造方法および関連する合成中間体をさらに提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
（詳細な説明）
本発明の一態様では、新規な２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグを提供する。２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグはＨＳＰ９０阻害剤であり、細胞増殖性、ウイルス性、自己免疫性、循環器系および中枢神経系の疾患の治療に有用である。
【００２３】
一実施形態では、本発明の式（Ｉ）を有する２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグである
【００２４】
【化１４】

（式中、
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオール、
（７）置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換または非置換アリール、
（１０）置換または非置換ヘテロアリール、および
（１１）置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒは、
（１）水素、
（２）置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（３）置換または非置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、
（４）置換または非置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、
（５）置換または非置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、
（６）置換または非置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニル、
（７）置換または非置換アリール、
（８）置換または非置換ヘテロアリール、および
（９）置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ^ｂは、
（１）置換または非置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、
（２）置換または非置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニル、
（３）置換または非置換アリール、
（４）置換または非置換ヘテロアリール、および
（５）置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
但し、Ｒ^ａがアミノである場合、Ｒ^ｂはフェニル、４−アルキル−フェニル、４−アルコキシ−フェニルまたは４−ハロ−フェニルではない）。
【００２５】
他の実施形態は、式（Ｉａ）を有する化合物もしくはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを提供する
【００２６】
【化１５】

（式中、Ｒ、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは式（Ｉ）について先に定義した通りであり、但し、Ｒ^ａがアミノである場合、Ｒ^ｂはフェニル、４−アルキル−フェニル、４−アルコキシ−フェニルまたは４−ハロ−フェニルではない）。
【００２７】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^ａは水素である。
【００２８】
他の実施形態では、Ｒ^ａは置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ^ａはＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはハロＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかのそうした実施形態では、Ｒ^ａはメチルである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ^ｂはアリールまたはヘテロアリールである。いくつかのそうした実施形態では、Ｒ^ｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、置換されていても置換されていなくてもよい。いくつかの態様では、本発明は上記のＲ^ｂ基が、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールで置換されている化合物を提供する。他の態様では、Ｒ^ｂ基はハロで置換されている。さらに他の態様では、Ｒ^ｂ基はフルオロで置換されている。さらに他の態様では、Ｒ^ｂ基はアルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシで置換されている。いくつかの態様では、Ｒ^ｂ基はメチルで置換されている。他の態様では、Ｒ^ｂ基はメトキシで置換されている。
【００３１】
他の実施形態では、Ｒ^ｂは置換アリール、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロアリール、置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルおよび置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニルからなる群から選択され、但し、前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルおよびＣ_５〜Ｃ_７シクロアルケニルは、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニルおよびシクロペンテニルからなる群から選択される。いくつかの態様では、上記基は、ハロアルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されている。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｒは水素、非置換アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される。いくつかのそうした実施形態では、Ｒはメチル、エチル、アリル、３−メチル−ブチルおよびイソブチルからなる群から選択される。他の実施形態では、Ｒは水素、ベンジル、１−（４−メトキシフェニル）エチル、メチル、３−アミノプロピルおよび２−メチル−２−モルホリノプロピルからなる群から選択される。さらに他の実施形態では、Ｒは水素である。
【００３３】
他の実施形態では、２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オンは式（ＩＩ）の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグである
【００３４】
【化１６】

（式中、
ｎは０または１であり、
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオール、
（７）置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換または非置換アリール、
（１０）置換または非置換ヘテロアリール、および
（１１）置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒは、
（１）水素、
（２）置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（３）置換または非置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、
（４）置換または非置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、
（５）置換または非置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、
（６）置換または非置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニル、
（７）置換または非置換アリール、
（８）置換または非置換ヘテロアリール、および
（９）置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
但し、ｎが１である場合、ＸはＣであり、Ｙはそれぞれの位置においてＣＱ^１およびＮから独立に選択され、ＺはＣＲ^２およびＮから選択され、但し３つ以下のＹおよびＺ基はＮであるという前提であり、
但し、ｎが０である場合、ＸはＣまたはＮであり、Ｙはそれぞれの位置においてＣＱ^１、Ｎ、ＮＱ^２、ＯおよびＳから独立に選択され、但し４つ以下のＸおよびＹ基はＮおよびＮＱ^２であり、１つ以下のＹ基はＳまたはＯであるという前提であり、
Ｑ^１はそれぞれの位置において、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（４）置換または非置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、
（５）置換または非置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、
（６）置換または非置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、
（７）置換または非置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニル、
（８）置換または非置換アリール、
（９）置換または非置換ヘテロアリール、
（１０）置換または非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換または非置換アミノ、
（１２）−ＯＲ^３または−ＳＲ^３、
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）_２、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３または−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、
（１５）−ＣＮ、および
（１６）−ＮＯ_２
からなる群から独立に選択され、
Ｑ^２はそれぞれの位置において、
（１）水素、
（３）置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（４）置換または非置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、
（５）置換または非置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、
（６）置換または非置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、
（７）置換または非置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニル、
（８）置換または非置換アリール、
（９）置換または非置換ヘテロアリール、および
（１０）置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から独立に選択され、
Ｒ^２は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、および
（４）−ＯＲ^３、−ＳＲ^３または−ＮＨＲ^３
からなる群から独立に選択され、
Ｒ^３はそれぞれの位置において、
（１）水素、
（２）置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（３）置換または非置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、
（４）置換または非置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、
（５）置換または非置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、
（６）置換または非置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニル、
（７）置換または非置換アリール、
（８）置換または非置換ヘテロアリール、および
（９）置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から独立に選択され、
但し、Ｒ^ａがアミノである場合、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは一緒になってフェニル、４−アルキル−フェニル、４−アルコキシ−フェニルまたは４−ハロ−フェニル基を形成することはない）。
【００３５】
他の実施形態では、式（ＩＩａ）を有する２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物もしくはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグである
【００３６】
【化１７】

（式中、Ｒ^ａ、Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは式（ＩＩ）について先に定義した通りであり、但し、Ｒ^ａがアミノである場合、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは一緒になってフェニル、４−アルキル−フェニル、４−アルコキシ−フェニルまたは４−ハロ−フェニル基を形成することはない）。
【００３７】
いくつかの実施形態では、ｎが０であり、ＸがＣである場合、Ｘと隣接するＹはＯではない。
【００３８】
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^ａは水素である。
【００３９】
他の実施形態では、Ｒ^ａは置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。
【００４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ^ａはＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはハロＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかのそうした実施形態では、Ｒ^ａはメチルである。
【００４１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物のための代表的な置換アルキル基には、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルおよびスルホンアミドアルキル基が含まれる。
【００４２】
代表的なアリール基にはフェニル基が含まれる。
【００４３】
代表的なヘテロアリール基には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニル基が含まれる。
【００４４】
一実施形態では、Ｑ^１またはＱ^２のうちの１つは、置換および非置換フェニル、置換および非置換ピリジル、置換および非置換ピリミジニル、置換および非置換ピラジニル、置換および非置換インドリル、置換および非置換チアゾリルならびに置換および非置換チエニルからなる群から選択される。
【００４５】
一実施形態では、Ｑ^１またはＱ^２のうちの１つは、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジノニルおよびベンジルアミノからなる群から選択される。
【００４６】
一実施形態では、Ｑ^１またはＱ^２のうちの１つは、シクロヘキシルおよびシクロペンチルからなる群から選択される。
【００４７】
一実施形態では、Ｑ^１またはＱ^２のうちの１つは、シクロヘキセニルおよびシクロペンテニルからなる群から選択される。
【００４８】
一実施形態では、Ｑ^１またはＱ^２のうちの１つは、置換アリール、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロアリール、置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルおよび置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルおよびＣ_５〜Ｃ_７シクロアルケニルはピロリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニルおよびシクロペンテニルからなる群から選択される。いくつかの態様では、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されている。
【００４９】
一実施形態では、Ｑ^１またはＱ^２のうちの１つは、置換および非置換ピリジル、置換および非置換ピラジニル、置換および非置換フェニル、置換および非置換イソキノリニル、置換および非置換ピリミジニル、置換および非置換ピラゾリルならびに置換および非置換フラニルから選択される。いくつかの態様では、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されている。
【００５０】
他の実施形態では、Ｑ^１またはＱ^２のうちの１つは、（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−アセトアミドフェニル、２−アミノカルボニルフェニル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−ジフルオロ−３−メトキシフェニル、２−エチル−フェニル、２−エトキシ−チアゾール−４−イル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−イソキノリン−４−イル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−メトキシ−チアゾール−４−イル、２−メチル−フェニル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２−フェノキシフェニル、２−ピリジン−３−イル、２−ピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル、３−アセトアミドフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−ピラジン−２−イル、３−シアノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−エトキシ−フェニル、３−エチル−４−メチル−フェニル、３−エチニル−フェニル、３−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−ピラジン−２−イル、３−メタンスルホンアミドフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシフェニル、３−メトキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル、３−メチルフェニル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４，５−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−ピリジン−３−イル、４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル、４−エトキシ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−５−イル、４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−２−メチル−フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−フェニル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、４−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル、５，６−ジメトキシ−ピラジン−２−イル、５−アセチル−チオフェン−２−イル、５−アミノ−６−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−フルオロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−チオフェン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、６−アセチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル、および６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルからなる群から選択される。
【００５１】
一実施形態では、Ｑ^１はハロである。
【００５２】
一実施形態では、Ｑ^１はアルキルである。いくつかの態様では、Ｑ^１はメチルである。
【００５３】
一実施形態では、Ｒ^２は水素およびフルオロから選択される。いくつかの態様では、Ｒ^２はフルオロである。
【００５４】
一実施形態では、Ｒ^２はアルキルから選択される。いくつかの態様では、Ｒ^２はメチルである。
【００５５】
一実施形態では、Ｒ^２はアルコキシから選択される。いくつかの態様では、Ｒ^２はメトキシである。
【００５６】
一実施形態では、Ｑ^１はＯＲ^３である。
【００５７】
一実施形態では、Ｒ^３はメチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される。
【００５８】
一実施形態では、Ｒ^３は置換および非置換フェニル、置換および非置換チアゾリル、置換および非置換ピリジル、置換および非置換ピラジニルならびに置換および非置換ピリミジニルから選択される。
【００５９】
一実施形態では、Ｒ^３は２−アミノエチル、２−ピペリジニルエチル、２−ピペラジニルエチル、２−モルホリニルエチルおよび２−（Ｎ−メチルピペラジニル）エチルからなる群から選択される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒは水素、非置換アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される。いくつかのそうした実施形態では、Ｒはメチル、エチル、アリル、３−メチル−ブチルおよびイソブチルからなる群から選択される。他の実施形態では、Ｒは水素、ベンジル、１−（４−メトキシフェニル）エチル、メチル、３−アミノプロピルおよび２−メチル−２−モルホリノプロピルからなる群から選択される。
【００６１】
本発明の他の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを提供する
【００６２】
【化１８】

（式中、Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオール、
（７）置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換または非置換アリール、
（１０）置換または非置換ヘテロアリール、および
（１１）置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ^４は水素または置換もしくは非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^５は水素、アルキル、アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
但し、Ｒ^ａがアミノであり、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９が水素である場合、Ｒ^５は水素でも、アルキルでも、アルコキシでも、ハロでもない）。
【００６３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物もしくはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを提供する
【００６４】
【化１９】

（式中、Ｒ^ａ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は式（ＩＩＩ）について先に定義した通りであり、但し、Ｒ^ａがアミノであり、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９が水素である場合、Ｒ^５は水素でも、アルキルでも、アルコキシでも、ハロでもない）。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ^ａは水素である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ^ａは置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ^ａはＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはハロＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかのそうした実施形態では、Ｒ^ａはメチルである。
【００６８】
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ^４は水素、ベンジル、１−（４−メトキシフェニル）エチル、メチル、３−アミノプロピルおよび２−メチル−２−モルホリノプロピルからなる群から選択される。他の実施形態では、Ｒはメチル、エチル、アリル、３−メチル−ブチルおよびイソブチルからなる群から選択される。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ^５は水素またはフルオロである。いくつかの態様では、Ｒ^５はフルオロである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ^５はメチルまたはメトキシである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ水素である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ^６は置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、フラニル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリニル、イソキノリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択される。いくつかの態様では、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されている。
【００７４】
他の実施形態では、Ｒ^６は、（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−アセトアミドフェニル、２−アミノカルボニルフェニル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−ジフルオロ−３−メトキシフェニル、２−エチル−フェニル、２−エトキシ−チアゾール−４−イル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−イソキノリン−４−イル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−メトキシ−チアゾール−４−イル、２−メチル−フェニル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２−フェノキシフェニル、２−ピリジン−３−イル、２−ピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル、３−アセトアミドフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−ピラジン−２−イル、３−シアノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−エトキシ−フェニル、３−エチル−４−メチル−フェニル、３−エチニル−フェニル、３−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−ピラジン−２−イル、３−メタンスルホンアミドフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシフェニル、３−メトキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル、３−メチルフェニル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４，５−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−ピリジン−３−イル、４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル、４−エトキシ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−５−イル、４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−２−メチル−フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−フェニル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、４−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル、５，６−ジメトキシ−ピラジン−２−イル、５−アセチル−チオフェン−２−イル、５−アミノ−６−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−フルオロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−チオフェン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、６−アセチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル、および６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルからなる群から選択される。
【００７５】
本発明の他の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを提供する
【００７６】
【化２０】

（式中、
Ｒ^４は水素または置換もしくは非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^５は水素またはハロであり、
Ｒ^６ａはハロ、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される）。
【００７７】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物もしくはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを提供する
【００７８】
【化２１】

（式中、
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６ａは式（ＩＶ）について先に定義した通りである）。
【００７９】
式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^４は水素、ベンジル、１−（４−メトキシフェニル）エチル、メチル、３−アミノプロピルおよび２−メチル−２−モルホリノプロピルからなる群から選択される。他の実施形態では、Ｒはメチル、エチル、アリル、３−メチル−ブチルおよびイソブチルからなる群から選択される。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ^５は水素またはフルオロである。いくつかの態様では、Ｒ^５はフルオロである。
【００８１】
いくつかの態様では、Ｒ^６ａは、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ^６ａは置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、フラニル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリニル、イソキノリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択される。いくつかの態様では、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルおよびハロアルコキシからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されている。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ^６ａは、（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−アセトアミドフェニル、２−アミノカルボニルフェニル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−ジフルオロ−３−メトキシフェニル、２−エチル−フェニル、２−エトキシ−チアゾール−４−イル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−イソキノリン−４−イル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−メトキシ−チアゾール−４−イル、２−メチル−フェニル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２−フェノキシフェニル、２−ピリジン−３−イル、２−ピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル、３−アセトアミドフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−ピラジン−２−イル、３−シアノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−エトキシ−フェニル、３−エチル−４−メチル−フェニル、３−エチニル−フェニル、３−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−ピラジン−２−イル、３−メタンスルホンアミドフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシフェニル、３−メトキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル、３−メチルフェニル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４，５−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−ピリジン−３−イル、４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル、４−エトキシ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−５−イル、４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−２−メチル−フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−フェニル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、４−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル、５，６−ジメトキシ−ピラジン−２−イル、５−アセチル−チオフェン−２−イル、５−アミノ−６−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−フルオロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−チオフェン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、６−アセチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル、および６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルからなる群から選択される。
【００８４】
他の実施形態では、式（Ｖ）を有する化合物を提供する
【００８５】
【化２２】

（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は独立にＱ^１であり、Ｒ^ａ、Ｒ、Ｑ^１およびＱ^２は式（ＩＩ）について先に定義した通りである）。
【００８６】
他の実施形態では、２−アミノ−キナゾリン−５−オン化合物は式（Ｖａ）を有する
【００８７】
【化２３】

（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は独立にＱ^１であり、Ｒ^ａ、Ｒ、Ｑ^１およびＱ^２は式（Ｖ）について先に定義した通りである）。
【００８８】
式（Ｖ）および（Ｖａ）の化合物のいくつかの態様では、Ｒ^ａはメチルである。
【００８９】
式（Ｖ）および（Ｖａ）の化合物の他の態様では、Ｒ^ａは水素である。
【００９０】
式（Ｖ）および（Ｖａ）の化合物のいくつかの態様では、Ｒは、水素、ベンジル、１−（４−メトキシフェニル）エチル、メチル、３−アミノプロピルおよび２−メチル−２−モルホリノプロピルからなる群から選択される。他の態様では、Ｒはメチル、エチル、アリル、３−メチル−ブチルおよびイソブチルからなる群から選択される。
【００９１】
式（Ｖ）および（Ｖａ）の化合物のいくつかの態様では、Ｑ^２は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルおよび置換または非置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニルからなる群から選択される。他の態様では、前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルおよびＣ_５〜Ｃ_７シクロアルケニルは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニルおよびシクロペンテニルからなる群から選択される。いくつかの態様では、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから選択される１〜２個の置換基で置換されている。
【００９２】
式（Ｖ）および（Ｖａ）の化合物の他の態様では、Ｑ^２は、（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−アセトアミドフェニル、２−アミノカルボニルフェニル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−ジフルオロ−３−メトキシフェニル、２−エチル−フェニル、２−エトキシ−チアゾール−４−イル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−イソキノリン−４−イル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−メトキシ−チアゾール−４−イル、２−メチル−フェニル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２−フェノキシフェニル、２−ピリジン−３−イル、２−ピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル、３−アセトアミドフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−ピラジン−２−イル、３−シアノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−エトキシ−フェニル、３−エチル−４−メチル−フェニル、３−エチニル−フェニル、３−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−ピラジン−２−イル、３−メタンスルホンアミドフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシフェニル、３−メトキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル、３−メチルフェニル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４，５−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−ピリジン−３−イル、４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル、４−エトキシ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−５−イル、４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−２−メチル−フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−フェニル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、４−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル、５，６−ジメトキシ−ピラジン−２−イル、５−アセチル−チオフェン−２−イル、５−アミノ−６−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−フルオロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−チオフェン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、６−アセチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル、および６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルからなる群から選択される。
【００９３】
式（Ｖ）および（Ｖａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０は水素である。他の態様では、Ｒ^９またはＲ^１０のうちの一方は水素であり、他方はハロまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシである。いくつかの態様では、Ｒ^９またはＲ^１０のうちの１つはフルオロである。他の態様では、Ｒ^９またはＲ^１０のうちの１つはメトキシである。
【００９４】
一実施形態では、本発明は、実施例９、表１〜５の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを提供する。
【００９５】
他の実施形態では、本発明は、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−６−ベンジル−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−イソキノリン−４−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５，４’−ジフルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−６−（３−アミノ−プロピル）−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−４−メチル−７−（５，２’，３’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（３’−ジメチルアミノ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；および
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−フラン−３−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン
からなる群から選択される化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを提供する。
【００９６】
他の実施形態では、本発明の化合物はらせん状非対称を示す。より具体的には、本発明の化合物は、別個の化学種として分離することができ、それぞれが単結合周りの回転が束縛されていることによりもたらされる配座異性体のサブクラスである、アトロプ異性体であってよい。
【００９７】
他の態様では、本発明は、２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物の製造方法を提供する。本発明の代表的な化合物を作製する方法を実施例１〜８に記載する。式（Ｉ）の化合物に加え、中間体およびその対応する合成方法を本発明の範囲内に含めることをさらに考慮する。
【００９８】
他の態様では、本発明は、本明細書で記載のＨＳＰ９０阻害剤を含む組成物と、本明細書で記載のＨＳＰ９０阻害剤を用いる方法を提供する。
【００９９】
一態様では、本発明は、単独か、または他の抗癌剤と併用して、ヒトまたは動物被験体に投与するのに適した薬学的に受容可能な担体と合わせて少なくとも１つの２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物）もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【０１００】
本発明の組成物および方法において用いるために、併用療法に用いられる多くの適切な抗癌剤が考えられる。本発明の化合物との併用し用いられる適切な抗癌剤には、アポトーシスを誘発する薬剤；ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）；ポリペプチド（例えば、酵素）；薬物；生物学的模倣薬；アルカロイ；アルキル化剤；抗腫瘍抗生物質；代謝拮抗物質；ホルモン；白金化合物；抗癌剤薬物、毒素および／または放射性核種に抱合されたモノクローナル抗体；生物反応修飾物質（例えば、インターフェロン［例えば、ＩＦＮ−ａ］およびインターロイキン［例えば、ＩＬ−２］）；養子免疫治療剤；造血増殖因子；腫瘍細胞分化を誘発する薬剤（例えば、オールトランス−レチノイン酸）；遺伝子治療剤；アンチセンス治療剤およびヌクレオチド；腫瘍ワクチン；血管形成の阻害剤などが含まれる。本発明の２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物と同時投与するのに適した化学療法化合物および抗癌治療の多くの他の例は、当業者に周知されている。
【０１０１】
特定の実施形態では、本発明の２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物と併用して用いる抗癌剤は、アポトーシスを誘発するかまたは刺激する薬剤を含む。アポトーシスを誘発する薬剤には、これらに限定されないが、放射線；キナーゼ阻害剤（例えば、上皮細胞増殖因子受容体［ＥＧＦＲ］キナーゼ阻害剤、血管内皮増殖因子受容体［ＶＥＧＦＲ］キナーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体［ＦＧＦＲ］キナーゼ阻害剤、血小板由来の増殖因子受容体［ＰＧＦＲ］Ｉキナーゼ阻害剤およびＳＴＩ−５７１［グリベックまたはＧｌｉｖｅｃ］）などのＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤；アンチセンス分子；抗体［例えば、ハーセプチンおよびリツキサン］；抗エストロゲン［例えば、ラロキシフェンおよびタモキシフェン］；抗アンドロゲン［例えば、フルタミド、ビカルタミド、フィナステライド、アミノ−グルテタミド、ケトコナゾールおよびコルチコステロイド］；シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤［例えば、セレコキシブ、メロキシカム、ＮＳ−３９８および非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）］；および、癌化学療薬［例えば、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ＣＰＴ−１１、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、デキサメタゾン、ミトキサントロ、Ｍｙｌｏｔａｒｇ、ＶＰ−１６、シスプラチナム、５−ＦＵ、ドクスルビシン、タキソテールまたはタキソール］；細胞シグナル分子；セラミドおよびサイトカイン；ならびにスタウロスパリンなどが含まれる。
【０１０２】
他の態様では、本発明は、本明細書で記載の化合物および組成物を用いるための方法を提供する。例えば、本明細書で記載の化合物および組成物は癌の治療に用いることができる。本明細書で記載の化合物および組成物は、癌を治療するための医薬品の製造に用いることができる。
【０１０３】
一実施形態では、本発明は、癌などの細胞増殖性疾患に苦しむヒトまたは動物被験体を治療する方法を提供する。本発明は、単独かまたは他の抗癌剤と併用して、治療有効量の２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物または組成物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物または組成物）を被験体に投与することを含む、そうした治療を必要とするヒトまたは動物被験体を治療する方法を提供する。
【０１０４】
他の実施形態では、本発明は、そうした治療を必要とするヒトまたは動物被験体の細胞増殖性疾患を治療する方法であって、前記被験体に、被験体の細胞増殖または腫瘍増殖を低減させるかまたはそれを防止するのに有効な量の２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物または組成物（例えば、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物または組成物）を投与することを含む方法を提供する。
【０１０５】
他の実施形態では、本発明は、そうした治療を必要とするヒトまたは動物被験体の細胞増殖性疾患を治療する方法であって、前記被験体に、癌の治療のための少なくとも１種の追加的薬剤と併用して、被験体の細胞増殖を低減させるかまたはそれを防止するのに有効な量の２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）の化合物）を投与することを含む方法を提供する。
【０１０６】
本発明は、ＨＳＰ９０の阻害剤である化合物を提供する。その阻害剤は、ＨＳＰ９０の阻害が、例えば、ＨＳＰ９０によって媒介される腫瘍性および／または癌性の細胞増殖などの細胞増殖性疾患の治療に指示される、ヒトまたは動物用の医薬組成物に有用である。特に、この化合物は、例えば、肺癌および気管支癌；前立腺癌；乳癌；膵臓癌；結腸癌および直腸癌；甲状腺癌；胃癌；肝臓癌および肝内胆管癌；腎臓癌および腎臓骨盤癌；膀胱癌；子宮体部癌；子宮頸部癌；卵巣癌；多発性骨髄腫；食道癌；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳癌；口腔癌および咽頭癌；喉頭癌；小腸癌；非ホジキンリンパ腫；メラノーマ；ならびに絨毛結腸腺腫を含む、ヒトまたは動物（例えば、マウス）の癌の治療に有用である。
【０１０７】
他の実施形態では、本発明は、ＨＳＰ９０媒介の障害を治療する方法を提供する。１つの方法では、有効量の２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）の化合物）を、ＨＳＰ９０活性を媒介する（または調節する）ためにそれを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物被験体）に投与する。いくつかの態様では、ＨＳＰ９０媒介の障害は、細胞増殖性、ウイルス性、自己免疫性、循環器系および中枢神経系の障害である。
【０１０８】
他の実施形態では、本発明は、細胞増殖性、ウイルス性、自己免疫性、循環器系および中枢神経系の障害を治療する方法を提供する。１つの方法では、細胞増殖性、ウイルス性、自己免疫性、循環器系および中枢神経系の障害を治療するために、有効量の２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）および（Ｖａ）の化合物）を、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物被験体）に投与する。
【０１０９】
ＨＳＰ９０阻害活性を測定するための代表的なアッセイを実施例１０に記載する。好ましい実施形態では、本発明の２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物は、ＨＳＰ９０活性を阻害について１００μＭ以下のＩＣ_５０値を有する。より好ましい実施形態では、ＩＣ_５０値は５０μＭ以下であり、さらに好ましくは２５μＭ以下のＩＣ_５０値である。より好ましい実施形態は１０μＭ以下のＩＣ_５０値を有し、さらにより好ましい実施形態は１μＭ以下のＩＣ_５０値を有する。
【０１１０】
本発明をよりよく理解するために、以下の定義を提供する。
【０１１１】
「アルキル」または「非置換アルキル」はヘテロ原子を含まない飽和のヒドロカルビルを指す。したがって、この用語は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等の直鎖のアルキル基を含む。この用語は、これらに限定されないが、例として示す以下のもの、すなわち、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）およびその他を含む直鎖のアルキル基の分鎖異性体も含む。したがって、「アルキル基」という用語は、第一アルキル基、第二アルキル基、および第三アルキル基を含む。好ましいアルキル基は、１〜１２個、１〜６個または１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分鎖のアルキル基を含む。
【０１１２】
「アルキレン」または「非置換アルキレン」は、「アルキル」について上記したのと同じ残基を指すが、２つの結合点を有する。アルキレン基の例には、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）およびジメチルプロピレン（−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−）が含まれる。
【０１１３】
「アルケニル」または「非置換アルケニル」は、１個または複数の炭素−炭素二重結合と２〜約２０個の炭素原子を有する直鎖および分鎖のヒドロカルビル基を指す。好ましいアルケニル基には、２〜１２個または２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分鎖のアルケニル基が含まれる。
【０１１４】
「アルキニル」または「非置換アルキニル」は、１個または複数の炭素−炭素三重結合と２〜約２０個の炭素原子を有する直鎖および分鎖のヒドロカルビル基を指す。好ましいアルキニル基には、２〜１２個または２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分鎖のアルキニル基が含まれる。
【０１１５】
「シクロアルキル」または「非置換シクロアルキル」は、単環式または多環式のアルキル置換基を指す。代表的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。好ましいシクロアルキル基は３〜７個の炭素原子を有する。
【０１１６】
「シクロアルケニル」または「非置換シクロアルケニル」は、少なくとも１個の環炭素−炭素二重結合を有する単環式または多環式のアルキル置換基を指す。好ましいシクロアルケニル基は５〜７個の炭素原子を有する。それらにはシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【０１１７】
「置換アルキル」は、炭素または水素との１つまたは複数の結合が、これらに限定されないが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基およびエステル基などの基の中の酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド、スルホン、スルホニルおよびスルホキシド基などの基の中のイオウ原子；アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、Ｎ−オキシド、イミドならびにエナミンなどの基の中の窒素原子などの非水素または非炭素原子との結合によって置き換えられている上記定義のアルキル基を指す。置換アルキル基は、炭素または水素原子との１つまたは複数の結合が、オキソ、カルボニル、カルボキシルおよびエステル基の中の酸素；またはイミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルなどの基の中の窒素などのヘテロ原子とのより高次の結合（例えば、二重結合または三重結合）によって置き換えられている基も含む。置換アルキル基は、炭素または水素原子との１つまたは複数の結合が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基との結合によって置き換えられているアルキル基をさらに含む。好ましい置換アルキル基には、とりわけ、炭素または水素原子との１つまたは複数の結合が、フルオロ、クロロまたはブロモ基との１つまたは複数の結合によって置き換えられているアルキル基を含む。他の好ましい置換アルキル基はトリフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基を含む他のアルキル基である。他の好ましい置換アルキル基には、炭素または水素原子との１つまたは複数の結合が酸素原子との結合によって置き換えられており、その結果、置換アルキル基がヒドロキシル、アルコキシまたはアリールオキシ基を含むものが含まれる。他の好ましい置換アルキル基には、アミノ、または置換もしくは非置換アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノを有するアルキル基が含まれる。さらに、他の好ましい置換アルキル基には、炭素または水素原子との１つまたは複数の結合が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル基との結合によって置き換えられているものが含まれる。置換アルキルの例は、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（ＣＨ_３）、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈである。置換アルキルの置換基の例は：−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣＦ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＮＨ_２およびハロである。
【０１１８】
「置換アルケニル」は、非置換アルケニル基に関して、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有するのと同じ意味を有する。置換アルケニル基には、非炭素または非水素原子が、別の炭素と二重結合で結合している炭素と結合したアルケニル基、および非炭素または非水素原子の１つが別の炭素との二重結合に関わっていない炭素と結合しているアルケニル基が含まれる。
【０１１９】
「置換アルキニル」は、非置換アルキニル基に関して、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有するのと同じ意味を有する。置換アルキニル基には、非炭素または非水素原子が、別の炭素と三重結合で結合している炭素と結合しているアルキニル基、および非炭素または非水素原子が別の炭素との三重結合に関わっていない炭素と結合しているアルキニル基が含まれる。
【０１２０】
「置換シクロアルキル」は、非置換シクロアルキル基に関して、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有するのと同じ意味を有する。
【０１２１】
「置換シクロアルケニル」は、非置換シクロアルケニル基に関して、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有するのと同じ意味を有する。
【０１２２】
「アリール」または「非置換アリール」は環ヘテロ原子を含まない単環式および多環式芳香族基を指す。そうした基は６〜１４個、好ましくは６個の炭素原子を含むことができる。本発明の化合物において置換基として用いられる例示的なアリール部分には、フェニル、ナフチル等が含まれる。
【０１２３】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、上記定義のアリール基で置換されたアルキル基を指す。一般に、本発明の化合物中に用いられるアラルキル基は、アラルキル基のアルキル部分内に組み込まれた１〜６個の炭素原子を有する。本発明の化合物中に用いられる適切なアラルキル基には、例えばベンジル等が含まれる。「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」は、上記定義のヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。一般に、本発明の化合物中に用いられるヘテロアリールアルキル基は、アラルキル基のアルキル部分内に組み込まれた１〜６個の炭素原子を有する。本発明の化合物中に用いられる適切なヘテロアリールアルキル基には、例えばピコリル等が含まれる。
【０１２４】
「アルコキシ」はＲ^２０Ｏ−（式中、Ｒ^２０はＣ_１〜Ｃ_７アルキルまたは置換アルキルである）を指す。いくつかの実施形態では、Ｒ^２０はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。アルコキシ基の代表的な例には、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ等が含まれる。
【０１２５】
「アミノ」は基−ＮＨ_２を指す。
【０１２６】
「置換アミノ」は基−ＮＲ^６０Ｒ^６１（式中、Ｒ^６０およびＲ^６１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ^６０とＲ^６１は、それに結合している窒素と一緒に結合して複素環または置換複素環基を形成しており、但し、Ｒ^６０とＲ^６１はどちらも水素ではない）を指す。Ｒ^６０が水素であり、Ｒ^６１がアルキルである場合、置換アミノ基は本明細書ではアルキルアミノと称することもある。Ｒ^６０およびＲ^６１がアルキルである場合、置換アミノ基は本明細書ではジアルキルアミノと称することもある。モノ置換アミノと称する場合、それは、Ｒ^６０およびＲ^６１のいずれかは水素であるが両方とも水素であることはないことを意味する。二置換アミノと称する場合、それは、Ｒ^６０とＲ^６１がどちらも水素ではないことを意味する。本明細書では「アルキルアミノ」という用語は、基−ＮＲ^６０Ｒ^６１（式中、Ｒ^６０はＣ_１〜Ｃ_７アルキルであり、Ｒ^６０は水素またはＣ_１〜Ｃ_７アルキルである）を指す。「ジアルキルアミノ」という用語は、基−ＮＲ^６０Ｒ^６１（式中、Ｒ^６０およびＲ^６１はＣ_１〜Ｃ_７アルキルである）を指す。本明細書では「アリールアミノ」という用語は、基−ＮＲ^６０Ｒ^６１（式中、Ｒ^６０はＣ_５〜Ｃ_７アリールであり、Ｒ^６１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキルまたはＣ_５〜Ｃ_７アリールである）を指す。本明細書では「アラルキルアミノ」という用語は、基−ＮＲ^６０Ｒ^６１（式中、Ｒ^６０はアラルキルであり、Ｒ^６１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_７アリールまたはＣ_５〜Ｃ_７アラルキルである）を指す。
【０１２７】
「アミジノ」は、部分Ｒ^４０−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＲ^４１−（基は「Ｎ^１」窒素においてである）およびＲ^４０（ＮＲ^４１）Ｃ＝Ｎ−（基は「Ｎ^２」窒素においてである）（式中、Ｒ^４０およびＲ^４１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル、アリールまたはＣ_５〜Ｃ_７アラルキルであってよい）を指す。
【０１２８】
「アルコキシアルキル」は基−ａｌｋ_１−Ｏ−ａｌｋ_２（式中、ａｌｋ_１はＣ_１〜Ｃ_７アルキルであり、ａｌｋ_２はＣ_１〜Ｃ_７アルキルである）を指す。「アリールオキシアルキル」という用語は、基−（Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル）−Ｏ−（Ｃ_５〜Ｃ_７アリール）を指す。
【０１２９】
「アルコキシアルキルアミノ」は基−ＮＲ^２７−（アルコキシアルキル）（式中、Ｒ^２７は一般に水素、Ｃ_５〜Ｃ_７アラルキルまたはＣ_１〜Ｃ_７アルキルである）を指す。
【０１３０】
「アミノカルボニル」は基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２を指す。本明細書では「置換アミノカルボニル」は基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^２８Ｒ^２９（式中、Ｒ^２８はＣ_１〜Ｃ_７アルキルであり、Ｒ^２９は水素またはＣ_１〜Ｃ_７アルキルである）を指す。本明細書では「アリールアミノカルボニル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３０Ｒ^３１（式中、Ｒ^３０はＣ_５〜Ｃ_７アリールであり、Ｒ^３１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキルまたはＣ_５〜Ｃ_７アリールである）を指す。本明細書では「アラルキルアミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^３２Ｒ^３３（式中、Ｒ^３２はＣ_５〜Ｃ_７アラルキルであり、Ｒ^３３は水素、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル、Ｃ_５〜Ｃ_７アリールまたはＣ_５〜Ｃ_７アラルキルである）を指す。
【０１３１】
本明細書では「アミノスルホニル」は基−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ_２を指す。本明細書では「置換アミノスルホニル」は基−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^３４Ｒ^３５（式中、Ｒ^３４はＣ_１〜Ｃ_７アルキルであり、Ｒ^３５は水素またはＣ_１〜Ｃ_７アルキルである）を指す。本明細書では「アラルキルアミノスルホニルアリール」という用語は、−（Ｃ_５〜Ｃ_７アリール）−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−アラルキルを指す。
【０１３２】
「アリールオキシ」はＲ^５０Ｏ−（式中、Ｒ^５０はアリールである）を指す。
【０１３３】
「カルボニル」は二価の基−Ｃ（Ｏ）−を指す。「アルキルカルボニル」は基−Ｃ（Ｏ）アルキルを指す。「アリールカルボニル」は基−Ｃ（Ｏ）アリールを指す。同様に、本明細書では「ヘテロアリールカルボニル」、「アラルキルカルボニル」および「ヘテロアラルキルカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒはそれぞれヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルである）を指す。
【０１３４】
「カルボニルオキシ」は一般に基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を指す。そうした基には、エステル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^３６（式中、Ｒ^３６はＣ_１〜Ｃ_７アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アリールまたはＣ_５〜Ｃ_７アラルキルである）が含まれる。本明細書では「アリールカルボニルオキシ」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（アリール）を指す。本明細書では「アラルキルカルボニルオキシ」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_５〜Ｃ_７アラルキル）を指す。
【０１３５】
「シクロアルキルアルキル」は、上記の定義のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。一般に、シクロアルキルアルキル基は、シクロアルキルアルキル基のアルキル部分に組み込まれた１〜６個の炭素原子を有する。
【０１３６】
「カルボニルアミノ」は二価の基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（カルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子はＣ_１〜Ｃ_７アルキル、アリールまたはＣ_５〜Ｃ_７アラルキル基で置換されていてよい）を指す。カルボニルアミノ基には、カルバメートエステル（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^２８）およびアミド−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２８（式中、Ｒ^２８は直鎖もしくは分鎖Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、アリールまたはＣ_５〜Ｃ_７アラルキルである）などの部分が含まれる。「アルキルカルボニルアミノ」という用語は基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２８’（式中、Ｒ^２８’はその主鎖構造中に１〜約７個の炭素原子を有するアルキルである）を指す。「アリールカルボニルアミノ」という用語は基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^２９（式中、Ｒ^２９はＣ_５〜Ｃ_７アリールである）を指す。同様に、「アラルキルカルボニルアミノ」という用語はカルボニルアミノ（式中、Ｒ^２９はＣ_５〜Ｃ_７アラルキルである）を指す。
【０１３７】
「グアニジノ」または「グアニジル」はグアニジン、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２から誘導される部分を指す。そうした部分には、形式二重結合を担持する窒素原子で結合しているもの（グアニジンの「２」位、例えばジアミノメチレンアミノ、（Ｈ_２Ｎ）_２Ｃ＝ＮＨ−）や、形式単結合を担持する窒素原子で結合しているもの（グアニジンの「１」位および／または「３」位、例えばＨ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−）が含まれる。どの窒素における水素原子も、Ｃ_１〜Ｃ_７７アルキル、アリールまたはＣ_５〜Ｃ_７アラルキルなどの適切な置換基で置換されていてよい。
【０１３８】
「ハロゲン」または「ハロ」はクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨード基を指す。「ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。「ハロアルキル」基には−ＣＦ_３が含まれる。「ハロアルコキシ」という用語は、１個または複数のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を指す。「ハロアルコキシ」基にはＯＣＦ_３やＯＣＨ_２ＣＦ_３が含まれる。
【０１３９】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は基−ＯＨを指す。
【０１４０】
本明細書で用いる「複素環」または「非置換複素環基」、「ヘテロシクリル」または「非置換ヘテロシクリル」および「ヘテロシクリル」または「非置換ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」または「非置換ヘテロシクロアルキル基」は、窒素、酸素もしくはイオウから選択されるヘテロ原子を含む任意の非芳香族単環式または多環式環化合物を指す。その例には、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を含む３員環もしくは４員環、あるいは窒素、酸素またはイオウからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環が含まれる。但し、その５員環は０〜１個の二重結合を有し、６員環は０〜２個の二重結合を有し、窒素およびイオウ原子は任意選択で酸化されていてよく、窒素およびイオウのヘテロ原子は任意選択で四級化されていてよく、かつ、上記複素環のいずれかがベンゼン環または上記に独立に定義された他の５員環もしくは６員の複素環と縮合している任意の二環基を含む（但し、その結合点は複素環を介している）。
【０１４１】
複素環部分は、例えば、これらに限定されないが、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、アルキルイミノ（Ｒ^３１Ｎ＝、但しＲ^３１はアルキルまたはアルコキシ基である）、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ポリアルコキシ、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルから独立に選択される種々の置換基で単置換または二置換されていてよい。
【０１４２】
本明細書での開示と合わせて、有機化学および医薬品化学技術分野の技術者に明らかなように、複素環基は以下に示すように種々の位置で結合していてよい。
【０１４３】
【化２４】

（式中、ＲはＨまたは本明細書で説明した複素環置換基である。）
本明細書では「ヘテロアリール」または「非置換ヘテロアリール」は、芳香族環中に環原子として１〜４個のヘテロ原子を有し、その環原子の残りが炭素原子である芳香族基を指す。「ヘテロアリール」という用語は、その中の窒素がヘテロ原子である環、ならびにその中の少なくとも１つの環構造が芳香族である部分的および完全に飽和した環を含み、例えば、ベンゾジオキソゾロ（フェニル基と縮合した複素環構造、すなわち、
【０１４４】
【化２５】

を有する）
である（但し、その結合点はヘテロアリール環を介している）。ヘテロアリール基はさらに置換されていてよく、本明細書での開示と合わせて、有機化学および医薬品化学技術分野の技術者に明らかなように、複素環基は以下に示すように種々の位置で結合されていてよい。代表的な置換および非置換ヘテロアリール基には、例えば、本出願で開示される化合物、および以下に示す例に見られるものが含まれる。
【０１４５】
【化２６】

【０１４６】
【化２７】

好ましいヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、３〜１４個の環原子を有し、これらには、例えば、ジアザピニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾイル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、チエニル、トリアゾリル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフトピリジニル、インダゾリルおよびベンゾチエニルが含まれる。
【０１４７】
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」は上記定義のヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。一般に、ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリールアルキル基のアルキル部分内に組み込まれた１〜６個の炭素原子を有する。
【０１４８】
「イミノ」は基＝ＮＨを指す。
【０１４９】
「ニトロ」は基ＮＯ_２を指す。
【０１５０】
「スルホニル」は基−ＳＯ_２−を指す。「アルキルスルホニル」は、構造−ＳＯ_２Ｒ^５２−（式中、Ｒ^５２はＣ_１〜Ｃ_７アルキルである）の置換スルホニルを指す。本発明の化合物中に用いられるアルキルスルホニル基は、一般にその主鎖構造中に１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基である。したがって、本発明の化合物中に用いられる典型的なアルキルスルホニル基には、例えばメチルスルホニル（すなわち、Ｒ^５２はメチルである）、エチルスルホニル（すなわち、Ｒ^５２はエチルである）、プロピルスルホニル（すなわち、Ｒ^５２はプロピルである）等が含まれる。本明細書では「アリールスルホニル」という用語は基−ＳＯ_２−アリールを指す。本明細書では「ヘテロシクリルスルホニル」という用語は基−ＳＯ_２−ヘテロシクリルを指す。本明細書では「アラルキルスルホニル」という用語は基−ＳＯ_２−アラルキルを指す。本明細書では「スルホンアミド」という用語は−ＳＯ_２ＮＨ_２を指す。本明細書では「スルホンアミドアルキル」という用語は（アルキル）ＳＯ_２ＮＨ_２−を指す。
【０１５１】
「チオ」または「チオール」は基−ＳＨを指す。「アルキルチオ」または「アルキルチオール」は、例えばＣ_１〜Ｃ_６アルキル基などのアルキル基で置換されたチオ基を指す。
【０１５２】
「チオアミド」は基−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２を指す。
【０１５３】
「任意選択で置換された」ということは、水素を、一価または二価の基で任意選択で置き換えることを指す。「置換（された）」ということは、水素を、一価または二価の基で任意選択で置き換えることを指す。別段の指定のない限り、適切な置換基には、例えば、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリール等が含まれる。他の適切な置換基には、置換アルキルについて示した置換基が含まれる。様々な適切な置換基の例は、本出願を通して開示した化合物を参照しても見出される。
【０１５４】
置換基自体が置換されていてもよい。置換基上に置換された基は、カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ^４２、チオアミド、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｒ^４２またはシクロアルキルであってよい。但し、Ｒ^４２は一般に水素、ヒドロキシルまたはアルキルである。
【０１５５】
置換された置換基が直鎖の基を含む場合、置換は、鎖内で行われても（例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチル等）、また鎖の末端で行われてもよい（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピル等）。置換された置換基は、共有結合で結合した炭素またはヘテロ原子の直鎖、分鎖または環状の配置であってよい。
【０１５６】
別段の指定のない限り、本明細書ではっきり定義していない置換基の命名法は、官能基の末端部分を呼び、続いて結合点の方向に隣接する官能基を呼ぶことに帰する。例えば、置換基「アルコキシヘテロアリール」は基（アルコキシ）−（ヘテロアリール）−を指す。
【０１５７】
本発明の好ましい化合物は、１０００ダルトン未満、好ましくは７５０ダルトン未満の総分子量を有する。本発明の化合物は一般に少なくとも１５０ダルトンの最小分子量を有する。本発明の好ましい実施形態は、１５０〜７５０ダルトンの分子量を有し、より好ましい実施形態は２００〜５００ダルトンの分子量を有する。本発明の他の実施形態は、３００〜４５０ダルトンの分子量を有する化合物である。本発明の他の態様では、本発明の化合物は３５０〜４００ダルトンの分子量を有する。
【０１５８】
同様に、上記定義は、許容されない置換パターン（例えば、５フルオロ基で置換されたメチル）を含めようとするものではないことを理解されたい。そうした許容されない置換パターンは当業者によく知られている。
【０１５９】
「カルボキシ保護基」は、カルボン酸官能基を封鎖するかまたは保護するが、他の官能部位が関与する反応は行われる、一般に使用されるカルボン酸保護エステル基の１つで保護されたカルボニル基を指す。さらに、カルボキシ保護基は固体支持体（ｓｏｌｉｄ ｓｕｐｐｏｒｔ）と結合することができ、それによって、その化合物は、加水分解で切断されて対応する遊離酸を放出するまで、カルボキシレートとして固体支持体に連結されて留まる。代表的なカルボキシ保護基には、例えばアルキルエステル、第二アミド等が含まれる。
【０１６０】
本発明の化合物のいくつかは、非対称に置換された炭素原子を含む。そうした非対称置換炭素原子は、特定の非対称に置換された炭素原子での立体異性体の混合物、または単一の立体異性体を含む本発明の化合物をもたらす。その結果、本発明の化合物のラセミ混合物、鏡像異性体の混合物、ならびに鏡像異性体が本発明に含まれる。本明細書で用いる「Ｓ」および「Ｒ」配置という用語は、ＩＵＰＡＣ１９７４「ＲＥＣＯＭＭＥＮＤＡＴＩＯＮＳ ＦＯＲ ＳＥＣＴＩＯＮ Ｅ，ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬ ＳＴＥＲＥＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ」、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．第４５巻、１３〜３０頁、１９７６年によって定義される通りである。αおよびβという用語は、環状化合物の環の位置に関して用いられる。基準面のα側は、好ましい置換基がより小さい数の位置にある側である。基準面の反対側にある置換基にはβという記述子が割り当てられる。この用法は、「α」が「平面の下方」を意味して絶対配置を表す環状立体母核の場合とは異なることに留意すべきである。本明細書で用いるαおよびβ配置という用語は、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｉｎｄｅｘ Ｇｕｉｄｅ」の付属書ＩＶ、段落２０３、１９８７年に定義される通りである。
【０１６１】
本明細書で用いる「薬学的に受容可能な塩」という用語は、本発明の２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物の非毒性の酸またはアルカリ金属塩を指す。これらの塩は、２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物の最終的な単離および精製の際にその場で、あるいは、その塩基または酸官能基を、適切な有機もしくは無機の酸または塩基とそれぞれ別個に反応させることによって調製することができる。これらに限定されないが、代表的な塩には以下のものが含まれる。すなわち、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩である。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルのクロリド、ブロミドおよびアイオダイドなどのアルキルハライド；メチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルサルフェートのようなジアルキルサルフェート、デシル、ラウリルおよびステアリルのクロリド、ブロミドおよびアイオダイドなどの長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルのブロミドのようなアラルキルハライドおよびその他などの薬剤で四級化することができる。それによって、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物が得られる。
【０１６２】
薬学的に受容可能な酸付加塩を生成させるのに用いられる酸の例には、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が含まれる。塩基付加塩は、２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物の最終的な単離および精製の際にその場で調製するか、あるいは、そのカルボン酸部分を、薬学的に受容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、あるいはアンモニアまたは有機第一、第二または第三アミンなどの適切な塩基とそれぞれ別個に反応させることによって調製することができる。薬学的に受容可能な塩には、これらに限定されないが、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩等のアルカリやアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびに、これらに限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含む非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の生成に有用な他の代表的な有機アミンには、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が含まれる。
【０１６３】
本明細書では「薬学的に受容可能なプロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応等をもたらすことなくヒトおよび下等動物の組織と接触させるのに適しており、妥当な利益／リスク比に見合っており、かつ目的とする用途に対して効果的である、本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに、可能な場合、本発明の化合物の両性形態物を指す。「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中での加水分解によって、急速に変換されてインビボで上記式の親化合物をもたらす化合物を指す。その詳細な考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．およびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ １４、および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」ｉｎ Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄ．）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７年に提供されている。この両方を参照により本明細書に組み込む。
【０１６４】
「ＨＳＰ９０媒介障害」という用語は、ＨＳＰ９０の阻害により有利に治療することができる障害を指す。
【０１６５】
「細胞増殖性疾患」という用語は、例えば癌、腫瘍、過形成、再狭窄、心臓肥大、免疫障害および炎症を含む疾患を指す。
【０１６６】
「癌」という用語は、例えば肺癌および気管支癌；前立腺癌；乳癌；膵臓癌；結腸癌および直腸癌；甲状腺癌；胃癌；肝臓癌および肝内胆管癌；腎臓および腎癌、骨盤癌；膀胱癌；子宮体部癌；子宮頸部癌；卵巣癌；多発性骨髄腫；食道癌；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳癌；口腔癌および咽頭癌；喉頭癌；小腸癌；非ホジキンリンパ腫；メラノーマ；ならびに絨毛結腸腺腫を含む、ＨＳＰ９０の阻害により有利に治療することができる癌疾患を指す。
【０１６７】
本発明の化合物は、インビトロまたはインビボで、癌細胞の増殖を阻害するのに有用である。化合物は、単独かまたは薬学的に受容可能な担体もしくは賦形剤と一緒に用いることができる。適切な薬学的に受容可能な担体または賦形剤には、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、でんぷん、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニル−ピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂等、ならびにそのいずれか２つ以上の組合せなどの加工助剤、および薬物送達の調整剤や促進剤が含まれる。他の適切な薬学的に受容可能な賦形剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、１９９１年に記載されている。これを参照により本明細書に組み込む。
【０１６８】
本発明の化合物の有効量は一般に、本明細書で述べるアッセイのいずれか、または当業者に知られている他のＨＳＰ９０活性アッセイによって、または癌の症状の阻害もしくは緩和を検出することによって、検出可能なレベルでＨＳＰ９０活性を阻害するのに十分な任意の量を含む。
【０１６９】
単一剤形を作製するために担体材料と一緒にすることができる活性成分の量は、治療を受ける宿主や具体的には投与様式に応じて変わることになる。しかし、特定の任意の患者に対する具体的な投与レベルは、用いる具体的な化合物の活性、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、薬物の組合せ、ならびに治療を受ける具体的な疾患の重篤度を含む様々な因子に依存することを理解されよう。所与の状況に対する治療有効量は一般的実験により容易に決定することができ、これは、通常の臨床医師の技術および判断の範囲内のものである。
【０１７０】
本発明のためには、治療有効用量は通常、単一用量または分割用量で宿主に投与される合計日用量であり、それは、例えば１日当たり０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１日当たり１．０〜３０ｍｇ／ｋｇ体重である。投与単位組成物は、合わせて日用量となるように、複数の約数量を含むことができる。
【０１７１】
本発明の化合物は、要望に応じて通常の非毒性薬学的に受容可能な担体、補助剤および媒体を含む投与単位処方物で、経口、非経口、舌下、エアロゾルもしくは吸入噴霧、経直腸または局所で投与することができる。局所投与には、経皮パッチまたはイオン泳動装置などの経皮投与も用いることができる。本明細書で用いる非経口という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または注入技術が含まれる。
【０１７２】
注射製剤、例えば滅菌した注射用の水性または油性懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知の技術によって処方することができる。滅菌注射製剤は、例えば１，３−プロパンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌した注射用液剤または懸濁剤であってもよい。用いることができる許容される媒体や溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として滅菌した固定油が通常用いられる。このためには、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含む任意の無菌性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用物質の調製に用いられる。
【０１７３】
薬物の経直腸投与のための坐薬は、薬物を、常温では固体であるが直腸温で液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出することになるココアバターやポリエチレングリコールなどのなどの適切な非刺激性賦形剤と混合して調製することができる。
【０１７４】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤および顆粒剤が含まれる。そうした固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはでんぷんなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することができる。そうした剤形は、通常の慣行のようにして、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑剤を含むこともできる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含むことができる。錠剤や丸剤はさらに、腸溶コーティング剤を用いて調製することができる。
【０１７５】
経口投与用の液体剤形には、水などの当業界で通常用いられる不活性希釈剤を含む薬学的に受容可能な乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。そうした組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、シクロデキストリン、ならびに甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤も含むことができる。
【０１７６】
本発明の化合物はリポソームの形態で投与することもできる。当業界で知られているように、リポソームは通常、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散された単層または多層状の水和した液晶で形成させることができる。リポソームを形成できる任意の非毒性の生理的に許容される代謝性脂質を用いることができる。本発明の化合物に加えて、リポソーム形態の本発明の組成物は安定剤、保存剤、賦形剤等を含むことができる。好ましい脂質は、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）であり、天然および合成の両方がある。リポソームを形成させる方法は当業界で周知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ（ｅｄ．）、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７６年、３３頁を参照されたい。
【０１７７】
本発明の化合物は、単独の活性治療剤として投与することができるが、癌治療に用いられる１種または複数の薬剤と併用して用いることもできる。癌を治療するために本発明の化合物と併用して用いることができる代表的な薬剤には、例えば、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、ゲフィチニブ、バタラニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、エルロチニブ、デクスラゾキサン、グリベック、ハーセプチン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキシマブ、トラスツズマブ、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ならびに他の癌化学治療薬が含まれる。
【０１７８】
本発明の化合物と併用される上記化合物は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）、第４７版（１９９３年）（これを参照により本明細書に組み込む）に示された治療量で用いるか、当業者に知られている治療に有用な量で用いる。
【０１７９】
本発明の化合物および他の抗癌剤は、推奨されている最大の臨床用量か、それより少ない用量で投与することができる。本発明の組成物での活性化合物の投与レベルは、投与経路、疾患の重篤度および患者の応答に応じて所望の治療応答が得られるように変えることができる。併用薬は、別個の組成物として、または両方の薬剤を含む単一剤形として投与することができる。併用薬として投与する場合、治療薬は、同時かまたは異なる時間に与えられる別個の組成物として処方するか、あるいは、治療薬を単一組成物として与えることができる。
【０１８０】
タモキシフェンなどの抗エストロゲンは、細胞周期阻害剤ｐ２７Ｋｉｐの作用を必要とする細胞周期停止の誘導によって、乳癌の増殖を阻害する。最近、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＡＰキナーゼ経路の活性化がｐ２７Ｋｉｐのリン酸化状態を変え、その結果細胞周期を停止させる際のその阻害活性が弱まり、それによって、抗エストロゲン耐性に寄与することが示されている（Ｄｏｎｏｖａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７６巻、４０８８８頁、２００１年）。Ｄｏｎｏｖａｎらによって報告されているように、ＭＥＫ阻害剤での治療によるＭＡＰＫシグナル伝達の阻害は、ホルモン抵抗性乳癌細胞系におけるｐ２７のリン酸化状態を変え、そうすることによって、ホルモン感受性を回復させる。したがって、一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物は、乳癌や前立腺癌などのホルモン依存性癌の治療に用いると、従来の抗癌剤を用いてこれらの癌で一般に見られるホルモン耐性を逆転させることができる。
【０１８１】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの血液癌では、染色体転座が、構成的に活性なＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼに関与している。病気に苦しむ患者は、Ａｂｌキナーゼ活性による阻害の結果として、グリベック、小分子チロシンキナーゼ阻害剤に応答する。しかし、進行した疾患を有する多くの患者は最初グリベックに応答するが、続いて、Ａｂｌキナーゼドメインにおける耐性を付与する変異のため、後でぶり返すことになる。インビトロでの研究によれば、ＢＣＲ−Ａｖ１はＲａｆキナーゼ経路を用いてその効果を引き出すことが実証されている。さらに、同一経路内で２つ以上のキナーゼを阻害することによって、耐性を付与する変異に対するさらなる保護性が提供される。したがって、本発明の他の態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの血液癌の治療において、少なくとも１種の追加の薬剤に対する耐性を逆転させるかまたは阻止するために、グリベックなどの少なくとも１種の他の薬剤と併用される。
【０１８２】
本発明の他の態様では、本発明の１つまたは複数の化合物を含むキットを提供する。代表的なキットは、本発明の２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物）およびＨＳＰ９０阻害量の化合物を投与することによって細胞増殖性疾患を治療ための説明書を含む添付文書または他のラベルを含む。
【０１８３】
代表的な２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物の合成法を実施例１〜８に記載する。調製する代表的な２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物を実施例９の表１〜５に示す。
【０１８４】
一態様では、置換された７−フェニル部分を有する本発明の特定の化合物は、スキーム１に示すようにして調製することができる。還元的アミノ化によりキラルアミン１−Ａから作製されたベンジルアミン１−Ｃ、およびアルデヒド１−ＢのＷａｄｓｗｏｒｔｈ Ｅｍｍｏｎｓ同族体化によって作製されるシンナメート１−Ｄをカップリングさせて共役付加生成物１−Ｅを得る（Ｓｔｅｖｅｎ Ｄ．Ｂｕｌｌ，Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｇ．Ｄａｖｉｅｓ，Ｓａｎｔｉａｇｏ Ｄｅｌｇａｄｏ−Ｂａｌｌｅｓｔｅｒ、Ｐｅｔｅｒ Ｍ．Ｋｅｌｌｙ，Ｌｕｋｅ Ｊ．Ｋｏｔｃｈｉｅ、Ｍａｓｓｉｍｏ Ｇｉａｎｏｔｔｉ、Ｍａｒｉｏ ＬａｄｅｒａｓおよびＡｎｄｒｅｗ Ｄ．Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、２００１年、（２３）、３１１２頁）。ベンジル基の除去は、アセトニトリルおよび水の中の１．１当量の硝酸二アンモニウムセリウムを用いて実施する。得られたアミン１−Ｆを、メチルマロニルクロリド１−Ｇでアシル化して化合物１−Ｈを得る。ナトリウムエトキシドなどの塩基で処理するＤｉｅｃｋｍａｎｎ縮合によって環化反応を実施する。次いで、得られたラクタムをＨＣｌなどの酸で処理して脱炭酸させ、化合物１−Ｉを得る。塩化アセチルを用いてＯ−アシル化し、アセトニトリルまたはトルエンなどの沸騰溶媒中で触媒としてのジメチルアミノピリジンで処理して、酢酸基を移動させて化合物Ｉ−Ｊを得る。ピリミジンＩ−Ｋは、Ｉ−Ｊをグアニジン／ＥｔＯＨとジメチルアミンで処理して生成させる。この段階で（またはＳｕｚｕｋｉカップリング後に）、硝酸二アンモニウムセリウムまたはトリフルオロ酢酸を用いてパラ−メトキシベンジル基を除去することができる。Ｉ−Ｋのフェニル環を、Ｓｕｚｕｋｉカップリングにより、適切なボロン酸で任意選択で官能化させてビアリール化合物Ｉ−Ｌを得ることができる。続いてパラ−メトキシベンジル基を脱保護してアミンＩ−Ｍを得る。
【０１８５】
【化２８】

他の態様では、本発明の特定の化合物は、スキーム２に示すようにして調製することができる。メチルアミンなどの適切なアミンを、シュウ酸および２−Ａなどの所望のアルデヒドとエタノール還流下で縮合させて酸２−Ｂを生成させ、次にこれを、適切なアルコール系溶媒中、０℃で塩化チオニルなどとのエステル化条件下で、対応するエステル２−Ｃに転換させる。アセトアミド２−Ｅの生成は、２−Ｃエステルをジケテン２−Ｄで処理して実施する。続いて、ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下、マイクロ波による加熱で２−Ｄを環化させてラクタム２−Ｆを得る。アミノピリジンの生成は２段階で行われる。第１の段階は、ピロリジンのエタノール系溶液中、マイクロ波条件下でのラクタムの加熱による中間体エナミンの生成であり、第２の段階は、この溶液にグアニジン−ＨＣｌを加え、続いてマイクロ波加熱する段階である。逆相ＨＰＬＣによるアミノピリミジン２−Ｇの単離、続くＳｕｚｕｋｉ条件下、マイクロ波加熱による適切なアリールボロン酸とのカップリングによって、ビアリール化合物２−Ｈを得る。
【０１８６】
【化２９】

スキーム３は、本発明の特定の化合物を合成するための別の手段を示す。モレキュラーシーブを用いた、（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エタンアミン３−Ｂおよび水素化ホウ素ナトリウムによるｐ−アニソール３−Ａの還元的アミノ化によってアミン３−Ｃを得る。続いて、３−Ｃをｎ−ブチルリチウムと反応させ適切な桂皮酸エステル３−Ｄで処理することなどによるアミンアニオンの生成によって、共役付加生成物３−Ｅを得る。トリフルオロ酢酸で脱保護してアミン３−Ｆを得る。これは、スキーム２に示し、上記で説明したステップに従って、３−Ｉに転換させることができる。
【０１８７】
【化３０】

一実施形態では、
（ａ）式（Ｉ）の化合物を酸と反応させて酸付加塩を生成させるステップ、または
（ｂ）式（Ｉ）の酸付加塩を反応させて式（Ｉ）の遊離塩基化合物を生成させるステップ、または
（ｃ）式（ＶＩ）の中間体化合物
【０１８８】
【化３１】

｛式中、Ｒ^ａ、ＲおよびＲ^ｂは式（Ｉ）での定義と同様であり、ＷはＯまたはＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’およびＲ’’は独立にＨまたはアルキルである）である｝
をグアニジンまたはグアニジン誘導体と反応させて式（Ｉ）の化合物を生成させるステップ
を含む式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。
【０１８９】
一実施形態では、式（ＶＩ）の中間体化合物を提供する。一態様では、Ｒ^ａはメチルである。他の態様では、式（ＶＩ）の中間体化合物は式（ＶＩＩ）の化合物である
【０１９０】
【化３２】

（式中、
Ｒは式（ＶＩ）での定義と同様であり、
Ｒ^５は水素またはハロであり、
Ｒ^６ａはハロ、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される）。
【０１９１】
式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒは水素、非置換アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される。いくつかのそうした実施形態では、Ｒはメチル、エチル、アリル、３−メチル−ブチルおよびイソブチルからなる群から選択される。他の実施形態では、Ｒは水素、ベンジル、１−（４−メトキシフェニル）エチル、メチル、３−アミノプロピルおよび２−メチル−２−モルホリノプロピルからなる群から選択される。さらに他の実施形態では、Ｒは水素である。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ^５はハロである。いくつかの態様では、Ｒ^５はフルオロである。
【０１９３】
他の実施形態では、Ｒ^５は水素である。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ^６ａはハロである。いくつかの態様では、Ｒ^６ａはブロモである。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ^５とＲ^６ａはどちらもハロである。他の実施形態では、Ｒ^５はフルオロであり、Ｒ^６ａはブロモである。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ^６ａは置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、フラニル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリニル、イソキノリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択される。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ^６ａは、（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−アセトアミドフェニル、２−アミノカルボニルフェニル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−ジフルオロ−３−メトキシフェニル、２−エチル−フェニル、２−エトキシ−チアゾール−４−イル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−イソキノリン−４−イル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−メトキシ−チアゾール−４−イル、２−メチル−フェニル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２−フェノキシフェニル、２−ピリジン−３−イル、２−ピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル、３−アセトアミドフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−ピラジン−２−イル、３−シアノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−エトキシ−フェニル、３−エチル−４−メチル−フェニル、３−エチニル−フェニル、３−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−ピラジン−２−イル、３−メタンスルホンアミドフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシフェニル、３−メトキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル、３−メチルフェニル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４，５−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−ピリジン−３−イル、４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル、４−エトキシ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−５−イル、４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−２−メチル−フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−フェニル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、４−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル、５，６−ジメトキシ−ピラジン−２−イル、５−アセチル−チオフェン−２−イル、５−アミノ−６−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−フルオロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−チオフェン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、６−アセチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル、および６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルからなる群から選択される。
【０１９８】
他の実施形態では、グアニジン誘導体はアセチルグアニジンである。
【０１９９】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の作製のために式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物を使用することを提供する。
【０２００】
以下の実施例を参照することにより、本発明をより容易に理解されよう。これらの実施例は、例示のためだけに提供するものであり、本発明を限定しようとするものではない。
【実施例】
【０２０１】
以下の実施例を参照して、本発明の化合物を、本明細書で記載の方法または当業界で知られている他の方法を用いて合成した。
【０２０２】
化合物および／または中間体は、２６９０Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅを備えたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍのクロマトグラフィー装置（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を用いる高速液体クロマトグラフ分析（ＨＰＬＣ）により特性評価した。分析カラムはＡｌｌｔｅｃｈ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）のＡｌｌｔｉｍａ Ｃ−１８逆相、４．６×２５０ｍｍであった。一般に５％アセトニトリル／９５％水から出発し、４０分間かけて１００％アセトニトリルに至る勾配溶離を用いた。すべての溶媒は０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含んだ。化合物は、２２０ｎｍかまたは２５４ｎｍでの紫外線（ＵＶ）吸収により検出した。ＨＰＬＣ溶媒はＢｕｒｄｉｃｋ ａｎｄ Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇａｎ，ＭＩ）またはＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）から入手した。いくつかの場合、純度は、例えば、Ｂａｋｅｒ−Ｆｌｅｘシリカゲル１Ｂ２−Ｆフレキシブルシートなどの、ガラスまたはプラスチックで支持したシリカゲル平板を用いて、薄層クロマトグラフ法（ＴＬＣ）により評価した。ＴＬＣの結果は、紫外光の下で、または周知のヨード蒸気および他の様々な染色法を用いることによって容易に目視で検出された。
【０２０３】
質量分光分析は、２つのＬＣ／ＭＳ装置、すなわちＷａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ＨＰＬＣおよび Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ；溶媒系：０．０５％ＴＦＡで、水の中に５〜９５％（または３５〜９５％、６５〜９５％または９５〜９５％）アセトニトリル；流速０．８ｍＬ／分；分子量範囲５００〜１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度４０℃）、あるいは、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｅｒｉｅｓ１１００ ＨＰＬＣ；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ；溶媒系：０．０５％ＴＦＡで、水の中に１〜９５％アセトニトリル；流速０．４ｍＬ／分；分子量範囲１５０〜８５０；コーン電圧５０Ｖ；カラム温度３０℃）のうちの１つを用いて実施した。すべての質量は、プロトン化された親イオンのもので報告した。
【０２０４】
ＧＣＭＳ分析はＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄの装置（質量選択検出器５９７３を備えたＨＰ６８９０直列ガスクロマトグラフ；注入容積：１μＬ；初期カラム温度：５０℃；最終カラム温度：２５０℃；立ち上げ時間：２０分間；ガス流速：１ｍＬ／分；カラム：５％フェニルメチルシロキサン、Ｍｏｄｅｌ Ｎｏ．ＨＰ１９０９１５−４４３、寸法：３０．０ｍ×２５ｍ×０．２５ｍ）で測定する。
【０２０５】
いくつかの化合物について、Ｖａｒｉａｎ３００ＭＨｚ ＮＭＲ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）を用いて核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を実施した。スペクトル標準はＴＭＳかまたは溶媒の既知の化学シフトであった。試料の溶解度の増大を促進させるために、いくつかの化合物試料は高温（例えば、７５℃）で実施した。
【０２０６】
本発明のいくつかの化合物の純度は元素分析（Ｄｅｓｅｒｔ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ，Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ）により評価する。
【０２０７】
融点はＬａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ装置（Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，ＭＡ）で測定する。
【０２０８】
分取法による分離は、Ｆｌａｓｈ４０クロマトグラフィー装置およびＫＰ−Ｓｉｌ、６０Ａ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ）を用いるか、またはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）充填材料を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーか、またはＣ−１８逆相カラムを用いたＨＰＬＣによって実施した。Ｆｌａｓｈ ４０ Ｂｉｏｔａｇｅ装置およびフラッシュカラムクロマトグラフィーに用いた典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、水性ヒドロキシアミンおよびトリエチルアミンであった。逆相ＨＰＬＣに用いた典型的な溶媒は、０．１％のトリフルオロ酢酸を用いてアセトニトリルおよび水の濃度を変化させるものであった。
【０２０９】
以下は実施例で用いた略号である。
【０２１０】
ａｑ．：水溶液
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
Ｃｅｌｉｔｅ：珪藻土
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ｅｑ．：当量
Ｅｔ_３Ｎ：トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＧＣ：ガスクロマトグラフィー
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＣ_５０値：測定される活性の５０％の低減をもたらす阻害剤の濃度である。
【０２１１】
Ｌ：リットル
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＲＭＳ：低分解能質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍ：ミリメートル
ｍＭ：ミリモルの
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｎｍ：ナノメートル
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ：室温
ｓａｔ：飽和（した）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：トリメチルシラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＲＦ：時間分解蛍光。
【０２１２】
本出願で開示する化合物の命名は、ＡＣＤ Ｎａｍｅ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０７ソフトウェア（２００１年１１月１４日）またはＡｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．から入手できるＡＣＤ Ｎａｍｅ Ｂａｔｃｈ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０４（２００２年５月２８日）を用いるか、あるいは、ＩＳＩＳ／ＢａｓｅのためのＡｕｔｏＮｏｍ２０００（Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）を用いてＩＵＰＡＣ標準化命名法を使用して提供した。他の化合物、中間体および出発物質は標準的ＩＵＰＡＣ命名法を用いて称した。
【０２１３】
本発明による有機化合物は、互変異性の現象を示すことができることを理解されたい。本明細書中の化学構造は、可能性のある互変異性体の１つだけしか表わすことはできないので、本発明は、示した構造の任意の互変異性体を包含することを理解すべきである。
【０２１４】
本発明は、例示のために本明細書で示した実施形態に限定されるものではなく、上記開示の範囲内あるそのすべての形態を包含することを理解されたい。
【０２１５】
以下の実施例は、本発明の代表的な化合物を作製するための方法を例示するものである。
【０２１６】
（実施例１）
本発明の化合物ための代表的な手順
ステップＡ：α，β−不飽和エステル
【０２１７】
【化３３】

ｎ−ブチルリチウム（８４ミリモル）を、Ｎ_２雰囲気下−７８℃で、無水ＴＨＦ（１７６ｍＬ）中のトリエチルホスホノ酢酸（８８ミリモル）の撹拌溶液に滴下した。この溶液を、−７０℃以下の内温に保持しながら、３０分間撹拌した。カニューレでホスホン酸塩溶液を、Ｎ_２雰囲気下−７８℃で、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド１−１（８０ミリモル）の溶液に移した。得られた溶液を、２時間かけて室温に加温した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えて反応混合物をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機物を一緒にし、Ｈ_２Ｏ（×３）、飽和ブライン（×３）で洗浄し、次いで脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で蒸発させて薄黄色の油状物を得た。冷蔵庫中で冷却した後、白色結晶が生成した。結晶をろ過し、メタノールで洗浄して純粋な化合物１−２を得た。母液を濃縮し、冷却してろ過した。Ｅ−エチル３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アクリレートの理論収量の大部分が白色結晶として得られるまでこの工程を反復した。
【０２１８】
ステップＢ：α，β−不飽和エステルへの非対称アミンの共役付加
【０２１９】
【化３４】

無水ＴＨＦ（１１６ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−（４−メトキシフェニル）エタンアミン１−３（５８ミリモル）の撹拌溶液に、化合物１−２を加えた。反応物を−７８℃に冷却し、Ｎ_２雰囲気下−７８℃でｎ−ブチルリチウム（５６．２ミリモル）を滴下した。添加後、反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。次いで、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃに分配させ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機物を分離し、次いでＨ_２Ｏ（×３）、飽和ブライン（×３）で洗浄し、次いで脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗油状物を得た。次いでこれをシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して化合物１−４を得た。
【０２２０】
ステップＣ：ＣＡＮ（硝酸二アンモニウムセリウム）脱保護
【０２２１】
【化３５】

出発原料１−４（８１．７８ミリモル）をアセトニトリル：水（５：１、１．６Ｌ）中に溶解した。撹拌しながら、ＣＡＮ（４９０．６８ミリモル）化合物１−４を３分割して加えた。各添加の間、１時間撹拌を行った。次いで反応物を室温で終夜撹拌した。次に、アセトニトリルを減圧下で除去し、残留した水層をＥｔＯＡｃ（４×４００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を一緒にし、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して粗生成物化合物１−５を得た。フラッシュカラム（ＤＣＭ中に５％ＭｅＯＨ）を用いて粗生成物を精製した。
【０２２２】
ステップＤ：アシル化
【０２２３】
【化３６】

ＤＣＭ（２６ｍＬ）中の遊離アミン１−５（５．２７ミリモル）の撹拌溶液に、室温でトリエチルアミン（２１．０８ミリモル）およびジケテン（６．３３ミリモル）を加えた。反応物を、ＬＣＭＳにより完了したと判定されるまで撹拌した。次いで、混合物を、ＤＣＭとＮａＨＣＯ_３水溶液に分配させ、ＤＣＭ（×３）で抽出し、有機層を一緒にし、次いでＨ_２Ｏ（×３）、飽和ブライン（×３）で洗浄し、次いで脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗油状物を得た。次いで、これをシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して化合物１−６を得た。
【０２２４】
ステップＥ：環化
【０２２５】
【化３７】

メタノール（５ｍＬ）中の化合物１−６（１．１ミリモル）を含む反応バイアルに、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の２５％ＮａＯＭｅを加えた。反応混合物を１４４℃で５分間マイクロ波加熱した。室温に冷却後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ＤＣＭ（×３）で洗浄し、Ｈ_２Ｏ（×３）、飽和ブライン（×３）で洗浄し、次いで脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗生成物、ピペリジン−ジオン１−７を得た。これを、次のステップで直接使用した。
【０２２６】
ステップＦ：アミノ−ピリミジン−ラクタム
【０２２７】
【化３８】

エタノール（９ｍＬ）中のピペリジンジオン１−７（０．９１５ミリモル）とグアニジンＨＣｌ（４．５７３ミリモル）の混合物に、ピロリジン（１８．３ミリモル）を加えた。反応混合物をマイクロ波（ＰｏｗｅｒＭＡＸ設定）中、１６０℃で１０分間処理した。室温に冷却後、反応混合物をＤＣＭ（×３）で抽出し、次いでＨ_２Ｏ（×３）、飽和ブライン（×３）で洗浄し、次いで脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗生成物１−８を得た。次いで、これをシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）で精製した。
【０２２８】
ステップＧ：Ｓｕｚｕｋｉカップリング
【０２２９】
【化３９】

ＤＭＡ中のアミノ−ピリミジン−ラクタム１−８（１当量）、ボロン酸またはエステル（４当量）に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（０．４当量）および２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３（８当量）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中、１２０℃で１５分間処理した。室温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭ（×３）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（×３）、飽和ブライン（×３）で洗浄し、次いで脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。次いでこれを、逆相分取ＨＰＬＣで精製して純粋なＨＳＰ９０阻害剤を得た。
【０２３０】
（実施例２）
本発明の代表的なＮ−アルキル化化合物の合成
ステップＡ：還元的アミノ化
【０２３１】
【化４０】

ＤＣＭ中の遊離アミン１−５（１当量）、アルデヒド２−１（１当量）の撹拌溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１当量）を加えた。反応物を、ＬＣＭＳにより完了したと判定されるまで室温で撹拌した。次いで混合物を、ＤＣＭとＮａＨＣＯ_３水溶液に分配させ、ＤＣＭ（×３）で抽出し、有機物を一緒にし、次いでＨ_２Ｏ（×３）、飽和ブライン（×３）で洗浄し、次いで脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗生成物の化合物２−２を得た。これを次の反応に直接使用した。
【０２３２】
ステップＢ〜Ｅ：アシル化、環化、アミノ−ピリミジン−ラクタム生成、Ｓｕｚｕｋｉカップリング
【０２３３】
【化４１】

ステップＢからステップＥは、実施例１のステップＥからステップＧと同じであった。
ステップＦ：脱保護
【０２３４】
【化４２】

ＤＣＭ中のＢｏｃ−保護Ｎ−アルキル化ラクタムの溶液を、５０％ＴＦＡで処理した。反応混合物を室温で撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して純粋な化合物を得た。
【０２３５】
本発明の他のアルキル化アミン化合物を同様の方法で調製した。
【０２３６】
（実施例３）
【０２３７】
【化４３】

ナトリウムメトキシド（メタノール中に２５重量％、０．１９３モル）、酢酸メチル（０．０６４４モル）および１００ｍＬ無水メタノールの混合物を窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。次いでニートなアミド１−６（２４．１ｇ、０．０６４４モル）を加えた。反応物を窒素雰囲気下で１時間還流させ、次いで内温が８５℃に達するまで溶媒を徐々に留出させた。１−６が完全に消費されるまで反応をＨＰＬＣで監視した。反応物を室温に冷却し、残留する溶媒を減圧下で除去した。残留物を１００ｍＬの水の中に溶解し、次いで氷／水浴中で５℃に冷却した。この溶液に、１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ＝１とした。その間、内温は１０℃未満に保持した。滑らかに流動する懸濁液が形成されるまで混合物を撹拌し、次いでろ過した。集めた固体を水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、終夜空気乾燥して２０．７ｇのラクタム１−７を淡黄色の固体として９８．１％の収率、純度９８．３％（ＨＰＬＣ面積比）で得た。
【０２３８】
（実施例４）
【０２３９】
【化４４】

ステップ１：
５００ｍＬ丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）、チタンエトキシド（４１ｍＬ）、（Ｓ）−（−）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓ、１２．０ｇ、９９．１ミリモル、１．１当量）および２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド４．１（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ｃａｔ．＃ ０１１２７９、１８．２ｇ、９０．１ミリモル、１．０当量）をチャージした。得られた反応混合物をＮ_２雰囲気下、室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳで監視して反応が完了したら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３６０ｍＬ）で希釈し、激しく撹拌しながらブライン（２００ｍＬ）とセライト（ｃｅｌｉｔｅ）の混合物を加えた。得られたエマルジョンをセライト充填物でろ過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を分離漏斗に移し、水層を除去した。有機物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮して４．２を、静置すると固化する黄色油状物として得た（２６．５ｇ、８６．３ミリモル、９６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３Ｃｌ） δ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｓ， ９Ｈ） ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０７．９ （ＭＨ^＋）， ｔ_Ｒ ＝ ３．２２分。
【０２４０】
ステップ２：
三ッ口の１００ｍＬ丸底フラスコ、還流凝縮器および添加漏斗を終夜オーブン乾燥した。オーブンから取り出し、これらを組み立てて、Ｎ_２正圧下に置き、室温に冷却した。フラスコに、Ｚｎ粉末（２１．３ｇ、３２６．０ミリモル、１５．０当量）、ＣｕＣｌ（３２．６ｇ、３２．６．ミリモル、１．５当量）および無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）をチャージした。得られた反応混合物を還流温度（浴温約９０℃）に加熱し、オ−バヘッドスターラーで３０分間激しく撹拌した。反応物を油浴から取り出し（激しい撹拌は維持しながら）、次いで添加漏斗にエチルブロモ酢酸（３．６ｍＬ、３２．６ミリモル、１．５当量）および無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）をチャージした。エチルブロモ酢酸の添加は、反応混合物の穏やかな還流が維持されるような速度としなければならない。添加が完了したら、反応混合物をさらに２０分間撹拌し、次いで５０℃で３０分間加熱した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、添加漏斗に４．２（６．６０ｇ、２１．５ミリモル、１．０当量）および無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）をチャージした。次いでこの溶液を反応混合物に滴下し、これを０℃でさらに４時間撹拌した。ＬＣＭＳで判定して反応が完了したら、反応混合物をセライト充填物でろ過し、Ｚｎおよびろ過充填物をＥｔ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を０．２５Ｍクエン酸（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮して４．３（７．３０ｇ、１８．４ミリモル、８６％）を透明油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３Ｃｌ） δ ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４， ２Ｈ）， ４．１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｄｄｄ， Ｊ_１ ＝ ， Ｊ_２ ＝ ， Ｊ_３ ＝ ， ２Ｈ）， １．２２ （ｍ， ３Ｈ， ９Ｈ）． ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９６．０ （ＭＨ^＋）， ｔ_Ｒ ＝ ２．９６分． ＨＰＬＣ（ｆｒａｃ＿１０分＿２０７０％Ｂ）、ｔ_Ｒ＝４．１０８（大量成分ジアステレオマー）、ｔ_Ｒ＝３．９６２（Ｃｌａｉｓｅｎ縮合副生物）ｔ_Ｒ＝３．８８８（少量成分ジアステレオマー）、９５．５：２．１：２．１．ｄｅ＝９６％。
【０２４１】
ステップ３：
５００ｍＬ丸底フラスコに、４．３（７．３０ｇ、１８．４ミリモル、１．０当量）、Ｅｔ_２Ｏ（３７ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．２ｍＬ、１．１当量）およびＥｔ_２Ｏ（３７ｍＬ、２．０当量）中の４Ｍ ＨＣｌをチャージした。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、固体をＥｔ_２Ｏ（３×４０ｍＬ）およびヘキサン（２×４０ｍＬ）で磨砕した。固体を真空下で乾燥して４．４を白色固体（５．２３ｇ、１５．２ミリモル、８３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５ （ｂｓ， ３Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｄｄ， ２Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５， ３Ｈ） ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９２．０ （ＭＨ^＋）， ｔ_Ｒ ＝ １．９７分． 遊離塩基、ＨＣＬ塩４．４（５０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、１０％Ｎａ_２ＣＯ_３（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機物を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮して遊離塩基を得た。最終のβ−アミノエステル生成物のラセミ混合物を調製し、キラルＨＰＬＣで分析して、鏡像異性体が分離されていることを確認した（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム、１ｍＬ／分、Ｓ，ｔ_Ｒ＝５．８４；Ｒ，ｔ_Ｒ＝７．４７分）。
【０２４２】
（実施例５）
【０２４３】
【化４５】

ステップ１：
２５０ｍＬ丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（５４ｍＬ）、チタンエトキシド（１８．２５ｇ、３当量）、（Ｓ）−（−）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（４．８５ｇ、１．５当量）および５−ブロモチアゾール−４−カルバルデヒド５．１（５．１２ｇ、１．０当量）をチャージした。得られた反応混合物をＮ_２雰囲気下、室温で撹拌した。ＬＣＭＳで監視して反応が完了したら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３６０ｍＬ）で希釈し、激しく撹拌しながらブライン（２００ｍＬ）とセライトの混合物を加えた。得られたエマルジョンをセライト充填物でろ過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を分離漏斗に移し、水層を除去した。有機物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮して５．２を黄色油状物（７．９ｇ、１００％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３Ｃｌ） δ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， １．２１ （ｓ， ９Ｈ） ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９６．９ （ＭＨ^＋）， ｔ_Ｒ ＝ ２．３５分。
【０２４４】
ステップ２：
三ッ口の１００ｍＬ丸底フラスコ、還流凝縮器および添加漏斗を終夜オーブン乾燥した。オーブンから取り出し、これらを組み立てて、Ｎ_２正圧下に置き、室温に冷却した。フラスコに、Ｚｎ粉末（２５．４ｇ、４００．０ミリモル、１５．０当量）、ＣｕＣｌ（３．９６ｇ、４０．ミリモル、１．５当量）および無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）をチャージした。得られた反応混合物を還流温度（浴温約９０℃）に加熱し、オ−バヘッドスターラーで３０分間激しく撹拌した。反応物を油浴から取り出し（激しい撹拌は維持しながら）、次いで添加漏斗に、エチルブロモ酢酸（６．６８ｇ、４０ミリモル、１．５当量）および無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）をチャージした。エチルブロモ酢酸の添加は、反応混合物の穏やかな還流が維持されるような速度としなければならない。添加が完了したら、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで５０℃で３０分間加熱した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、添加漏斗に５．２（２６．６７ミリモル、１．０当量）および無水ＴＨＦ（２７ｍＬ）をチャージした。次いでこの溶液を反応混合物に滴下し、これを０℃でさらに４時間撹拌した。ＬＣＭＳで判定して反応が完了したら、反応混合物をセライト充填物でろ過し、Ｚｎおよびろ過充填物をＥｔ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を０．２５Ｍクエン酸（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）（２×２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮して５．３（１０ｇ）を透明油状物として得た。
【０２４５】
ステップ３：
５００ｍＬ丸底フラスコに、５．３（１０ｇ、２６．６７ミリモル、１．０当量）、Ｅｔ_２Ｏ（２７ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．７ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（５３ｍＬ、２．０当量）中の４Ｍ ＨＣｌをチャージした。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、固体をＥｔ_２Ｏ（３×４０ｍＬ）およびヘキサン（２×４０ｍＬ）で磨砕した。固体を真空下で乾燥して５．４を白色固体（６．６ｇ、８８．７％）として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８０．９（ＭＨ^＋）、ｔ_Ｒ＝１．６３分。
【０２４６】
（実施例６）
（Ｒ）−２−アミノ−７−（２−（シクロペンチルオキシ）−４−フルオロフェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの調製
【０２４７】
【化４６】

マイクロ波バイアルに、（Ｒ）−２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン、炭酸セシウム（２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０モル％）、１，１０−フェナントロリン（２０モル％）およびシクロペンタノールをチャージした。反応混合物を、マイクロ波照射により１８０℃の温度で２０分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して（Ｒ）−２−アミノ−７−（２−（シクロペンチルオキシ）−４−フルオロフェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ））を得た。
【０２４８】
（実施例７）
【０２４９】
【化４７】

アミノエステルヒドロクロリド７．１（実施例１の一般的手順により調製）を塩化メチレンに取り、得られた溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（３当量）を加え、続いてメチルマロニルクロリド（１．３当量）を加えた。反応物を２時間撹拌し、水と塩化メチレンに分配させた。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して化合物７．２を７１％の収率で得た。
【０２５０】
化合物７．２をメタノール中に溶解し、それに新たに調製したメタノール中の４．２Ｍナトリウムメトキシドを加えた。反応容器を密封し、１４０℃（マイクロ波）で１０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ塩酸水溶液と塩化メチレンに分配させた。有機層と水層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して化合物７．３を９３％の収率で得た。
【０２５１】
化合物７．３を１％の水を含むアセトニトリルに取った。反応容器を密封し、１２０℃（マイクロ波）で１０分間加熱した。真空下で濃縮して化合物７．４を定量的収率で得た。
【０２５２】
化合物７．４をジメチルアセトアミドジメチルアセタールに取り、１４０℃で５分間加熱した。室温に冷却し、真空下で濃縮して７．５を橙色の固体として得た。これを、直ちにエタノール中のジメチルアミンの５．０Ｍ溶液に取った。アセチルグアニジン（１．５当量）を加え、得られた混合物を１４０℃で１０分間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、得られた固体７．６を精製することなく使用した。
【０２５３】
ブロミド７．６をジメトキシエタンと２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液の１：１の混合物に取った。ボロン酸６−メトキシ−ピラジン−２−イルボロン酸を加え、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２を加えた。反応混合物を１２０℃で１０分間加熱した（マイクロ波）。室温に冷却後、複数の層を分離し、有機層を窒素気流下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製して化合物７．７を得た。
【０２５４】
（実施例８）
（Ｒ）−２−アミノ−７−［５−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オンの調製
【０２５５】
【化４８】

上記に示すようにして化合物８８を５．４から調製した。その合成は実施例５に示している。示した試薬を用いて実施例１の一般的手順に従って、化合物５．４を８８に転換させる。
【０２５６】
（実施例９）
代表的な２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物
代表的な２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物を表１〜５に示す。表では、ｍ／ｚは質量分析で観察された分子イオンを指す。
【０２５７】
表１．代表的な２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物
【０２５８】
【化４９】

【０２５９】
【化５０】

【０２６０】
【化５１】

【０２６１】
【化５２】

【０２６２】
【化５３】

【０２６３】
【化５４】

【０２６４】
【化５５】

【０２６５】
【化５６】

【０２６６】
【化５７】

【０２６７】
【化５８】

【０２６８】
【化５９】

【０２６９】
【化６０】

【０２７０】
【化６１】

【０２７１】
【化６２】

【０２７２】
【化６３】

【０２７３】
【化６４】

【０２７４】
【化６５】

【０２７５】
【化６６】

【０２７６】
【化６７】

【０２７７】
【化６８】

【０２７８】
【化６９】

【０２７９】
【化７０】

【０２８０】
【化７１】

【０２８１】
【化７２】

【０２８２】
【化７３】

【０２８３】
【化７４】

【０２８４】
【化７５】

【０２８５】
【化７６】

【０２８６】
【化７７】

【０２８７】
【化７８】

【０２８８】
【化７９】

【０２８９】
【化８０】

【０２９０】
【化８１】

【０２９１】
【化８２】

【０２９２】
【化８３】

【０２９３】
【化８４】

【０２９４】
【化８５】

【０２９５】
【化８６】

【０２９６】
【化８７】

【０２９７】
【化８８】

【０２９８】
【化８９】

【０２９９】
【化９０】

【０３００】
【化９１】

【０３０１】
【化９２】

実施例１０に記載した手順を用いて、表１〜５の中の特定の化合物が、２５μＭ未満のＩＣ_５０でＨＳＰ９０阻害活性を有することを示した。いくつかの化合物は約１０μＭ未満のＩＣ_５０を有している。
【０３０２】
（実施例１０）
ＨＳＰ９０阻害剤の結合能：ＴＲＦ結合アッセイ
この実施例では、ＴＲＦ結合アッセイで測定したＨＳＰ９０阻害剤の結合能を説明する。
【０３０３】
ＴＲＦ競合結合アッセイを実施してＨＳＰ９０阻害剤の結合能（ＩＣ_５０値）を測定する。ＨＳＰ９０α（ＨＳＰ９０α ＧｅｎｅＩＤ：３３２０；ｍＲＮＡ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＮＭ＿００５３４８）の精製したＨｉｓタグ付きＮ末端ＡＴＰ結合ドメイン（アミノ酸残基９−２３６）を、結合緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、６ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２０ｍＭ ＫＣｌおよび０．１％ＢＳＡ）中で、ビオチン化ラジシコール、濃度を徐々に増加させた競合化合物を用いて室温で２時間インキュベートした。混合物の一部を捕獲板（ストレプトアビジンでコーティングされている）に移し、室温で１時間インキュベートした。ＤＥＬＦＩＡ洗浄用緩衝液で洗浄した後、ユウロピウムで標識化した抗ｈｉｓ抗体を加え、室温で２時間インキュベートし、続いてＤＥＬＦＩＡ緩衝液で洗浄した。次いでＤＥＬＦＩＡ増強試薬を加えた。１０分間緩やかに振とうさせた後、プレートのユウロピウムカウント数をＶＩＣＴＯＲで読んだ。
【０３０４】
注記：ＩＣ_５０値は、以下の文献に公開されている方法を用いて測定することも可能である：
１． Ｃａｒｒｅｒａｓ， Ｃ． Ｗ．， Ａ． Ｓｃｈｉｒｍｅｒら、（２００３）． “Ｆｉｌｔｅｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ−ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ９０ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．” Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ３１７（１）： ４０−６；
２． Ｋｉｍ， Ｊ．， Ｓ． Ｆｅｌｔｓら、（２００４）． “Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｐｅｒｏｎｅ ＨＳＰ９０．” Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ ９（５）： ３７５−８１；および
３． Ｚｈｏｕ， Ｖ．， Ｓ． Ｈａｎら、（２００４）． “Ａ ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ−ｂａｓｅｄ ＨＴＳ ａｓｓａｙ ａｎｄ ａ ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍｏｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ−ｂａｓｅｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ９０ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．” Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ３３１（２）： ３４９−５７。
【０３０５】
本発明の好ましい実施形態を例示し説明してきたが、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、様々な変更を加えることができることを理解されよう。
【０３０６】
（引用文献）
本明細書において以下の文献を参照した。
【０３０７】
【表１】

【０３０８】
【表２】

【０３０９】
【表３】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】

の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグであって、ここで
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオール、
（７）置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換または非置換アリール、
（１０）置換または非置換ヘテロアリール、および
（１１）置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒは、
（１）水素、
（２）置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（３）置換または非置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、
（４）置換または非置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、
（５）置換または非置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、
（６）置換または非置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニル、
（７）置換または非置換アリール、
（８）置換または非置換ヘテロアリール、および
（９）置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ^ｂは、
（１）置換または非置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、
（２）置換または非置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニル、
（３）置換または非置換アリール、
（４）置換または非置換ヘテロアリール、および
（５）置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
但し、Ｒ^ａがアミノである場合、Ｒ^ｂはフェニル、４−アルキル−フェニル、４−アルコキシ−フェニルまたは４−ハロ−フェニルではない、
化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ^ａが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ^ａがＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはハロＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ^ａがメチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ^ｂがアリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ^ｂがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ^ｂが置換フェニル、置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピラジニル、置換インドリル、置換チアゾリルおよび置換チエニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、チアゾリルおよびチエニルが、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールで置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、チアゾリルおよびチエニルがハロで置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
前記ハロがフルオロである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒが水素、非置換アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒが水素、ベンジル、１−（４−メトキシフェニル）エチル、メチル、３−アミノプロピルおよび２−メチル−２−モルホリノプロピルからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉａ）
【化２】

を有する、請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは式（Ｉ）について先に定義した通りである、
化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩ）
【化３】

を有する請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグであって、ここで、
ｎは０または１であり、
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオール、
（７）置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換または非置換アリール、
（１０）置換または非置換ヘテロアリール、および
（１１）置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒは、
（１）水素、
（２）置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（３）置換または非置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、
（４）置換または非置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、
（５）置換または非置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、
（６）置換または非置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニル、
（７）置換または非置換アリール、
（８）置換または非置換ヘテロアリール、および
（９）置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
ｎが１である場合、ＸはＣであり、Ｙは各位置でＣＱ^１およびＮから独立に選択され、ＺはＣＲ^２およびＮから選択され、但し、３つ以下のＹおよびＺ基はＮであり、
ｎが０である場合、ＸはＣまたはＮであり、Ｙは各位置でＣＱ^１、Ｎ、ＮＱ^２、ＯおよびＳから独立に選択され、但し、４つ以下のＸおよびＹ基はＮおよびＮＱ^２であり、１つ以下のＹ基はＳまたはＯであり、
Ｑ^１は各位置で、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（４）置換または非置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、
（５）置換または非置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、
（６）置換または非置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、
（７）置換または非置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニル、
（８）置換または非置換アリール、
（９）置換または非置換ヘテロアリール、
（１０）置換または非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換または非置換アミノ、
（１２）−ＯＲ^３または−ＳＲ^３
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯ_２Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^３）_２、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）Ｒ^３または−Ｎ（Ｒ^３）ＳＯ_２Ｒ^３、
（１５）−ＣＮ、および
（１６）−ＮＯ_２
からなる群から独立に選択され、
Ｑ^２は各位置で、
（１）水素、
（３）置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（４）置換または非置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、
（５）置換または非置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、
（６）置換または非置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、
（７）置換または非置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニル、
（８）置換または非置換アリール、
（９）置換または非置換ヘテロアリール、および
（１０）置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から独立に選択され、
Ｒ^２は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、および
（４）−ＯＲ^３、−ＳＲ^３または−ＮＨＲ^３
からなる群から選択され、
Ｒ^３は各位置で、
（１）水素、
（２）置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（３）置換または非置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、
（４）置換または非置換Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、
（５）置換または非置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、
（６）置換または非置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニル、
（７）置換または非置換アリール、
（８）置換または非置換ヘテロアリール、および
（９）置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から独立に選択され、
但し、Ｒ^ａがアミノである場合、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは一緒になってフェニル、４−アルキル−フェニル、４−アルコキシ−フェニルまたは４−ハロ−フェニル基を形成することはない、
化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
【請求項１５】
Ｒ^ａが水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ^ａが置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ^ａがメチルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑ^１またはＱ^２のうちの１つが、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルおよび置換または非置換Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルケニルからなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルおよびＣ_５〜Ｃ_７シクロアルケニルが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニルおよびシクロペンテニルからなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｑ^１またはＱ^２のうちの１つが、（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−アセトアミドフェニル、２−アミノカルボニルフェニル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−ジフルオロ−３−メトキシフェニル、２−エチル−フェニル、２−エトキシ−チアゾール−４−イル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−イソキノリン−４−イル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−メトキシ−チアゾール−４−イル、２−メチル−フェニル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２−フェノキシフェニル、２−ピリジン−３−イル、２−ピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル、３−アセトアミドフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−ピラジン−２−イル、３−シアノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−エトキシ−フェニル、３−エチル−４−メチル−フェニル、３−エチニル−フェニル、３−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−ピラジン−２−イル、３−メタンスルホンアミドフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシフェニル、３−メトキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル、３−メチルフェニル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４，５−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−ピリジン−３−イル、４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル、４−エトキシ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−５−イル、４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−２−メチル−フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−フェニル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、４−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル、５，６−ジメトキシ−ピラジン−２−イル、５−アセチル−チオフェン−２−イル、５−アミノ−６−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−フルオロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−チオフェン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、６−アセチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル、および６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルからなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式（ＩＩａ）
【化４】

を有する請求項１４に記載の化合物もしくはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグであって、ここで、
Ｒ^ａ、Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは式（ＩＩ）について先に定義した通りである、
化合物もしくはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
【請求項２２】
式（ＩＩＩ）
【化５】

を有する請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグであって、ここで、
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオール、
（７）置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ
（９）置換または非置換アリール、
（１０）置換または非置換ヘテロアリール、および
（１１）置換または非置換ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ^４は水素または置換もしくは非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^５は水素、アルキル、アルコキシまたはハロであり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
但し、Ｒ^ａがアミノであり、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９が水素である場合、Ｒ^５は水素でも、アルキルでも、アルコキシでも、ハロでもない、
化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
【請求項２３】
Ｒ^ａが水素である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ^ａが置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ^ａがメチルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ^４が、水素、ベンジル、１−（４−メトキシフェニル）エチル、メチル、３−アミノプロピルおよび２−メチル−２−モルホリノプロピルからなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ^４が水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ^５が水素またはフルオロである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９がそれぞれ水素である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ^６が置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３１】
前記アリールおよびヘテロアリールが、フラニル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリニル、イソキノリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ^６が、（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−アセトアミドフェニル、２−アミノカルボニルフェニル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−ジフルオロ−３−メトキシフェニル、２−エチル−フェニル、２−エトキシ−チアゾール−４−イル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−イソキノリン−４−イル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−メトキシ−チアゾール−４−イル、２−メチル−フェニル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２−フェノキシフェニル、２−ピリジン−３−イル、２−ピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル、３−アセトアミドフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−ピラジン−２−イル、３−シアノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−エトキシ−フェニル、３−エチル−４−メチル−フェニル、３−エチニル−フェニル、３−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−ピラジン−２−イル、３−メタンスルホンアミドフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシフェニル、３−メトキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル、３−メチルフェニル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４，５−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−ピリジン−３−イル、４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル、４−エトキシ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−５−イル、４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−２−メチル−フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−フェニル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、４−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル、５，６−ジメトキシ−ピラジン−２−イル、５−アセチル−チオフェン−２−イル、５−アミノ−６−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−フルオロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−チオフェン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、６−アセチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル、および６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルからなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
式（ＩＩＩａ）
【化６】

を有する請求項２２に記載の化合物もしくはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグであって、ここで、
Ｒ^ａ、Ｒ^４、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは式（ＩＩＩ）について先に定義した通りであり、但し、Ｒ^ａがアミノであり、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９が水素である場合、Ｒ^５は水素でも、アルキルでも、アルコキシでも、ハロでもない、
化合物もしくはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
【請求項３４】
式（ＩＶ）
【化７】

を有する請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグであって、ここで、
Ｒ^４は水素または置換もしくは非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^５は水素またはハロであり、
Ｒ^６ａは水素、ハロ、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
【請求項３５】
Ｒ^４が、水素、ベンジル、１−（４−メトキシフェニル）エチル、メチル、３−アミノプロピルおよび２−メチル−２−モルホリノプロピルからなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ^５が水素またはフルオロである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ^６ａが置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
前記アリールおよびヘテロアリールが、フラニル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリニル、イソキノリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ^６ａが、（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−アセトアミドフェニル、２−アミノカルボニルフェニル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−ジフルオロ−３−メトキシフェニル、２−エチル−フェニル、２−エトキシ−チアゾール−４−イル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−イソキノリン−４−イル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−メトキシ−チアゾール−４−イル、２−メチル−フェニル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２−フェノキシフェニル、２−ピリジン−３−イル、２−ピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル、３−アセトアミドフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−ピラジン−２−イル、３−シアノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−エトキシ−フェニル、３−エチル−４−メチル−フェニル、３−エチニル−フェニル、３−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−ピラジン−２−イル、３−メタンスルホンアミドフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシフェニル、３−メトキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル、３−メチルフェニル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４，５−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−ピリジン−３−イル、４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル、４−エトキシ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−５−イル、４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−２−メチル−フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−フェニル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、４−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル、５，６−ジメトキシ−ピラジン−２−イル、５−アセチル−チオフェン−２−イル、５−アミノ−６−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−フルオロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−チオフェン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、６−アセチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル、および６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルからなる群から選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
式（ＩＶａ）
【化８】

を有する請求項３４に記載の化合物もしくはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグであって、ここで、
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６ａは式（ＩＶ）について先に定義した通りである、
化合物もしくはその互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
【請求項４１】
式（Ｖ）
【化９】

を有する、請求項１４に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ^１０およびＲ^１１は独立してＱ^１であり、Ｒ^ａ、Ｒ、Ｑ^１およびＱ^２は式（ＩＩ）について先に定義した通りである、
化合物。
【請求項４２】
式（Ｖａ）
【化１０】

を有する、請求項４１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ^１０およびＲ^１１は独立にＱ^１であり、Ｒ^ａ、Ｒ、Ｑ^１およびＱ^２は式（Ｖ）について先に定義した通りである、
化合物。
【請求項４３】
表１〜５から選択される請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩。
【請求項４４】
薬学的に受容可能な担体と、請求項１から４３のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項４５】
イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツズマブ、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、ゲフィチニブ、バタラニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、エルロチニブ、デクスラゾキサン、アントラサイクリンおよびリツキシマブからなる群から選択される少なくとも１種の追加の薬剤をさらに含む、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
ＨＳＰ９０活性を調節することによって状態を治療するための方法であって、そうした治療を必要とするヒトまたは動物被験体に、有効量の請求項４４に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項４７】
前記状態が癌である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ＨＳＰ９０活性を調節することによってヒトまたは動物被験体の状態を治療するための医薬品の製造における、請求項１から４３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４９】
前記状態が癌である、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
癌の治療に使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを調製するための方法であって、該方法は、
（ａ）式（Ｉ）の化合物を酸と反応させて酸付加塩を形成させる工程、または
（ｂ）式（Ｉ）の酸付加塩を反応させて式（Ｉ）の遊離塩基化合物を形成させる工程、または
（ｃ）式（ＶＩ）
【化１１】

の中間体化合物をグアニジンまたはグアニジン誘導体と反応させて式（Ｉ）の化合物を形成させる工程であって、ここで、Ｒ^ａ、ＲおよびＲ^ｂは式（Ｉ）について定義した通りであり、ＷはＯまたはＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は独立してＨまたはアルキルである、工程
を包含する、方法。
【請求項５２】
式（ＶＩ）を有する、請求項５１に記載の中間体化合物。
【請求項５３】
Ｒ^ａがメチルである、請求項５２に記載の中間体化合物。
【請求項５４】
式（ＶＩＩ）
【化１２】

を有する、請求項５２に記載の中間体化合物であって、ここで、
Ｒは式（ＶＩ）について定義した通りであり、
Ｒ^５は水素またはハロであり、Ｒ^６ａはハロ、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される、
中間体化合物。

【公表番号】特表２００９−５１０１０８（Ｐ２００９−５１０１０８Ａ）
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３３６９７（Ｐ２００８−５３３６９７）
【出願日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３８１８１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４１３６２
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス　アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】