２−アリールアミノキノリン化合物及びこれを有効成分として含有するエリスロポエチン産生促進剤
【課題】低分子性のＥＰＯ産生促進作用を有する化合物の提供。
【解決手段】一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物：
［式中、Ｒ1は水素原子、アルキル基など、Ｒ3〜Ｒ6は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基など、Ｒ2は水素原子、置換されていてもよい酸素原子または窒素原子など、Ｒ7〜Ｒ9は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基など、Ｒ10は、水素原子又はＣ1-6アルキル基など、Ｘは炭素原子または窒素原子を示す］。
【解決手段】一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物：
［式中、Ｒ1は水素原子、アルキル基など、Ｒ3〜Ｒ6は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基など、Ｒ2は水素原子、置換されていてもよい酸素原子または窒素原子など、Ｒ7〜Ｒ9は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基など、Ｒ10は、水素原子又はＣ1-6アルキル基など、Ｘは炭素原子または窒素原子を示す］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なエリスロポエチン産生促進剤に関する。さらに詳細にはエリスロポエチン産生低下に起因する疾患、例えば貧血の予防及び／又は治療剤に関する。また本発明は、エリスロポエチン産生促進作用を有する新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
エリスロポエチン（Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ：ＥＰＯ）は、赤芽球前駆細胞から成熟赤血球への成熟と分化に関与する糖タンパク質ホルモンであり、天然に存在する１６５アミノ酸からなる単量体ポリペプチドである（非特許文献１）。
【０００３】
ヒトのＥＰＯは、赤血球の増殖・分化において必須であり、赤血球産生の低下を特徴とする血液疾患の治療に有用である。臨床的には、ＥＰＯは、慢性腎不全（ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ：ＣＲＦ）患者における貧血、自己貯血及び未熟児貧血の治療（非特許文献２〜４）、ＡＩＤＳ及び化学療法を受けている癌患者において使用されている（非特許文献５）。また、ＥＰＯは慢性貧血における有効性も認められている。
【０００４】
ＥＰＯは、成人では主に腎臓で産生されるが、それ以外では、中枢神経系のアストロサイト及びニューロンにおいても産生され、ＥＰＯ及びＥＰＯ受容体は脳−末梢境界の毛細血管において発現している。さらに、ＥＰＯを全身投与すると、ＥＰＯは血液脳関門を通過して、脳及び脊髄虚血、機械的外傷、てんかん、興奮毒及び神経炎症に応答したニューロン細胞の喪失を減少させることが報告されている（非特許文献６〜１０）。
【０００５】
ＥＰＯのようなタンパク質を用いた療法においては、プロテアーゼによる分解を受けやすいことによる血漿半減期の短さ（非特許文献１１、１２）や、循環における化合物の治療有効濃度を維持するために、静脈内注射を頻回行わねばならないなどの問題がある。また、静脈内注射に代わる投与経路として皮下注射があるが、投与部位からの吸収が遅いため、徐放効果は有るものの、血漿中濃度が静脈内注射に比べて有意に低くなる。そこで、同等の治療効果を挙げるためには静脈内注射の場合と同様の回数を注射しなければならず、患者への負担となる。また、ヒト血清ＥＰＯは糖タンパク質であって、ＥＰＯ表面に結合した糖鎖の構造は複雑であり、そのグリコシル化は広範かつ多様であることから、サイズの不均一性を示し、組換えヒトＥＰＯではヒト血清ＥＰＯを再現よく作製することができない、などの問題もある。
【０００６】
従って、上記に示したような貧血を含むＥＰＯ産生低下に起因する疾患の治療において生体利用性の低いＥＰＯでなく、内因性ＥＰＯを増加させる方法及び化合物が当技術分野において必要とされている。
【０００７】
一方、ＥＰＯの産生量は、転写因子である低酸素誘導性因子（ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ：ＨＩＦ）を介して酸素濃度により制御されていることが知られている（非特許文献１３）。すなわち、通常大気下では、２−オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素によりプロリン残基がヒドロキシル化されたＨＩＦサブユニット（ＨＩＦ−１α）がユビキチン−プロテアソーム系により分解され、ＥＰＯの産生は促進されないが、低酸素下では、２−オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素によるＨＩＦ−１αのプロリン残基のヒドロキシル化が抑制され、その結果、安定化されたＨＩＦ−１αは細胞質から核内に移行し、ＨＩＦ−１βと二量体を形成してＥＰＯ遺伝子のｈｙｐｏｘｉａ ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｅｌｅｍｅｎｔ（ＨＲＥ）配列に結合して転写を促進し、ＥＰＯの産生を促進する。
【０００８】
このようなＥＰＯ産生機構を利用した２−オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素などのＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼに対する酵素阻害剤が、ＥＰＯ産生促進剤として報告されている（特許文献１〜４）。
【０００９】
しかしながら、ＨＩＦにより発現が制御されている遺伝子には、ＥＰＯをコードする遺伝子だけではなく、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）をコードする遺伝子なども挙げられる。ＶＥＧＦは血管新生促進作用を有しており、この機能を介して悪性腫瘍を悪化させる原因となり得ることも報告されている（非特許文献１４、１５）。また、貧血は癌による化学治療によっても引き起こされ、貧血治療薬はそのような化学療法を受けている癌患者に投与されることも考えられることから（非特許文献６）、癌を悪化させるＶＥＧＦなどの産生も促進する可能性のあるＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性阻害作用を有する化合物には、そのような危険性も内包される。
【００１０】
ＥＰＯの産生は、ＥＰＯの５’側に位置するプロモーター及び３’側に位置するエンハンサーにより制御されており、ＨＩＦはエンハンサー中のＨＲＥ配列に結合し、ＥＰＯの産生を促進すると考えられている。加えて、ＧＡＴＡ−２、ＮＦκＢなどもＥＰＯ産生を制御するとされており（非特許文献１６、１７）、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性阻害以外の作用機構でもＥＰＯ産生促進は達成できると考えられる。このようなことからＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性阻害に依存しないＥＰＯ産生促進作用を有する化合物は、貧血治療において有用であると考えられる。
【００１１】
また、前述のように、ＥＰＯは赤芽球前駆細胞の増殖及び成熟を促進するが、ＥＰＯの産生を介さずに赤芽球前駆細胞の成熟・分化を促進する作用を有する化合物も貧血治療薬として有用である。ＥＰＯの有する血球増殖促進作用を増強する活性を有する化合物やＥＰＯのシグナル伝達の重要な制御機構のひとつである脱リン酸化を触媒する造血細胞ホスファターゼに対して阻害作用を有する化合物が報告されているが（特許文献５〜７）、その活性は必ずしも十分とは言えない。また、ＥＰＯ受容体に作用する合成ペプチド、ヘマタイドが報告されているが（非特許文献１８）、ＥＰＯと同等の活性発現には高用量の投与が必要であり、経口投与に適さないという問題点がある。
【００１２】
従って、ＥＰＯ産生促進作用を持つ経口投与可能な低分子性の貧血治療剤が、今後の貧血治療において有用であると考えられる。
【００１３】
一方、ヒトＹＡＫ３キナーゼ阻害活性を持ち、貧血治療に有効な２−アニリノキノリン骨格を有する化合物が報告されている（特許文献８）。
【００１４】
【化１】
【００１５】
［式中、Ｒ6は−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨ−アリール等から選択され、Ｒ7は−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＨＮＯＨ、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨＲ”、−ＣＯＮＨＣＯＲ”、及び−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ”からなる群より選択され、Ｒ8は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、ハロゲン等からなる群より選択され、Ｒ9は−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、ハロゲン等からなる群より選択され、Ｒ10は−Ｈ及びハロゲンの群より選択される。］
【００１６】
同様にヒトＹＡＫ３キナーゼ阻害活性を有し、貧血治療に有効な２−アニリノキノリン骨格を有する化合物が報告されている（特許文献９，１０）。しかしながら、これらの文献に記載された化合物群は、キノリン環上３位（上記一般式においてはＲ7）がカルボン酸又はカルボン酸等価体であることを特徴とし、この点で本発明化合物とは異なる。また、これらの文献の化合物群には、赤芽球分化亢進作用を示唆する記載があるものの、本発明化合物のようなエリスロポエチンの産生を促進する作用に関しての記載や示唆はない。
【００１７】
また、ＥＰＯ産生促進作用を有する２−フェニルキノリン骨格を有する低分子化合物が報告されている（特許文献１１）。
【００１８】
【化２】
【００１９】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基等を示し、Ｒ11は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基等を示す。］
【００２０】
しかしながら、この文献に記載された化合物は、２位にフェニル基が直接結合したキノリン−４−カルボン酸構造を特徴としており、本発明の化合物と異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】特開２００６−１３７７６３号公報
【特許文献２】ＷＯ２００３／５３９９７号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ２００５／１１６９６号パンフレット
【特許文献４】ＷＯ２００７／３８５７１号パンフレット
【特許文献５】特表２０００−５３６３６５号公報
【特許文献６】特開平１１−１７１７７４号公報
【特許文献７】特開２００２−２７５１５９号公報
【特許文献８】特表平２００４−５２６７５６号公報
【特許文献９】特表平２００６−５０３０９４号公報
【特許文献１０】特表平２００８−５４０４４２号公報
【特許文献１１】ＷＯ２００９／０１６８１２号パンフレット
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Lin F-K, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 7580-7584 (1985)
【非特許文献２】Eschbach JW, et al., N. Engl. J. Med, 316: 73-78(1987)
【非特許文献３】Eschbach JW, et al., Ann. Intern. Med., 111: 992 (1989)
【非特許文献４】Lim VS, et al., Ann. Intern. Med., 110: 108-114 (1989)
【非特許文献５】Danna RP, et al., Erythropoietin in Clinical Applications-An International Perspective, New York: Marcel Dekker; p301-324 (1990)
【非特許文献６】Sakanaka M, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 95, 4635-4640 (1998)
【非特許文献７】Celik M, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 99, 2258-2263 (2002)
【非特許文献８】Brines ML, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 97, 10526-10531 (2000)
【非特許文献９】Calapai G, et al., Eur. J. Pharmacol., 401, 349-356 (2000)
【非特許文献１０】Siren A-L, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 98, 4044-4049 (2001)
【非特許文献１１】Spivack JL and Hogans BB, Blood, 73: 90 (1989)
【非特許文献１２】McMahon FG, et al., Blood, 76: 1718 (1990)
【非特許文献１３】Jelkman W, Internal Medicine 43, 649-659 (2004)
【非特許文献１４】Maxwell PH, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94, 15, 8104-8109 (1997)
【非特許文献１５】Fang J, et al., Cancer Res., 61, 15, 5731-5735 (2001)
【非特許文献１６】Imagawa S, et al., Blood 89, 1430-1439 (1997)
【非特許文献１７】La Ferla K, et al., FASEB J, 16, 1811-1813 (2002)
【非特許文献１８】Stead RB, et al., Blood 108, 1830-1834 (2006)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明の目的は、低分子性のＥＰＯ産生促進作用を有する化合物を提供することにある。さらに詳細には、貧血の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
上記実情に鑑み、本発明者らは、ＥＰＯ産生促進作用を持つ化合物を鋭意探索した結果、下記一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物が、ヒト肝臓癌由来のＨｅｐＧ２細胞を用いた試験においてＥＰＯ産生を促進することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００２５】
すなわち本発明は、次の一般式（１）：
【００２６】
【化３】
【００２７】
［式中、
Ｒ1は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基を示し、
Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ2-7アルカノイルアミノ基、ニトロ基又はモルホリノ基を示すか、又は
Ｒ7、Ｒ8が一緒になって、Ｃ3-4アルキレン基、Ｃ1-3アルキレンジオキシ基又はベンゼン環を形成してもよく、
Ｒ10は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｘは、メチン基又は窒素原子を示す］
で表される２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＥＰＯ産生促進剤に関する。
【００２８】
より詳細には、前記一般式（１）で表される化合物が、次の化合物群：
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３−エチル−７−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−７−エチル−３−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−７−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−７−イソプロピル−３−メチルキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（ナフタレン−１−イル）アミノキノリン、
【００２９】
３，７−ジメチル−２−（ピリジン−４−イル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−モルホリノフェニル）アミノキノリン）、
２−（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
３，７−ジメチル−２−（３，４，５−トリクロロフェニル）アミノキノリン、
２−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
２−（３，５−ジクロロフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン、
４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン、
４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチル−４−メトキシキノリン、
【００３０】
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチル−４−ヒドロキシキノリン、
２−（４−ブロモフェニル）アミノキノリン、
４−メチル−２−（４−メチルフェニル）アミノキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−４−メチルキノリン、
２−（４−ブロモフェニル）アミノ−４−メチルキノリン、
４，６−ジメチル−２−フェニルアミノキノリン、
４−メチル−２−（３−ニトロフェニル）アミノキノリン、
２−（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ−４−メチルキノリン、
２−（４−ブロモフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
３，７−ジメチル−２−フェニルアミノキノリン、
【００３１】
４，８−ジメチル−２−フェニルアミノキノリン、
４−メチル−２−（ナフタレン−２−イル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（３−メトキシフェニル）アミノキノリン、
２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ−４，６−ジメチルキノリン、
４−メチル−２−（４−ニトロフェニル）アミノキノリン、
４，８−ジメチル−２−（２−エトキシフェニル）アミノキノリン、
２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］アミノ−４−メチルキノリン、
２−（２−フルオロフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アミノキノリン、
２−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−メチルキノリン、
【００３２】
２−（３−メトキシフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（２，３−ジメチルフェニル）アミノキノリン、
２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
７−メトキシ−２−（３−メトキシカルボニルフェニル）アミノ−４−メチルキノリン、
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ−７−メトキシ−４−メチルキノリン、
２−（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）アミノ−７−メトキシ−４−メチルキノリン、
２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アミノキノリン、
２−（インダン−５−イル）アミノキノリン、
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノキノリン、及び
２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）アミノキノリン
からなる群から選択される前記ＥＰＯ産生促進剤を提供するものである。
【００３３】
また、本発明は、前記一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤に関する。より詳細には、本発明は、前記した化合物群から選ばれる２−アリールアミノキノリン、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤を提供するものである。
【００３４】
また、本発明は、ＥＰＯ産生促進用の製剤を製造するための、前記一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用（ｕｓｅ）に関する。より詳細には、本発明は、ＥＰＯ産生促進用の製剤を製造するための、前記した化合物群から選ばれる２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用（ｕｓｅ）を提供するものである。
【００３５】
さらに、本発明は、前記一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ＥＰＯの産生促進が必要とされる患者に投与することを特徴とする、ＥＰＯ産生の促進方法（ｍｅｔｈｏｄ）に関する。より詳細には、本発明は、前記した化合物群から選ばれる２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ＥＰＯの産生促進が必要とされる患者に投与することを特徴とする、ＥＰＯ産生の促進方法（ｍｅｔｈｏｄ）を提供するものである。
【００３６】
また、本発明は、前記一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を細胞に接触させて、該細胞におけるＥＰＯの産生を促進させる方法に関する。より詳細には、本発明は、前記した化合物群から選ばれる２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を細胞に接触させて、該細胞におけるＥＰＯの産生を促進させる方法を提供するものである。ここで、「接触」とは、本明細書中で使用するとき、インビトロ又はインビボにおいて、本発明の２−アリールアミノキノリン化合物等が、細胞による前記化合物等の取り込み作用又は細胞表面での相互作用などにより、増殖、分化、生理活性物質の分泌などの細胞の機能を調節するように前記化合物等を細胞に添加することを意味する。
【００３７】
別の観点からは、本発明は、次の化合物群：
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３−エチル−７−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−７−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−７−イソプロピル−３−メチルキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（ナフタレン−１−イル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（ピリジン−４−イル）アミノキノリン、
【００３８】
３，７−ジメチル−２−（４−モルホリノフェニル）アミノキノリン、
２−（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
３，７−ジメチル−２−（３，４，５−トリクロロフェニル）アミノキノリン、
２−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
２−（３，５−ジクロロフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン、
４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン、
４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチル−４−メトキシキノリン、及び
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチル−４−ヒドロキシキノリン
からなる群から選択される、２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
【００３９】
さらに、本発明は、前記した化合物群から選ばれる２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の１種又は２種以上の化合物、及び医薬として許容される担体とを含有してなるＥＰＯの産生を促進させるための医薬組成物を提供するものである。
【発明の効果】
【００４０】
本発明は、優れたＥＰＯ産生促進作用を有している、２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を見出したものであり、ＥＰＯ産生を促進することにより症状が改善される疾患（例えば、慢性腎不全患者における貧血、自己貯血及び未熟児貧血、ＡＩＤＳ及び化学療法を受けている癌患者の貧血、慢性貧血、鉄欠乏性貧血、再生不良性貧血、溶血性貧血、巨赤芽球性貧血などの貧血）の予防及び／又は治療のための医薬組成物として有用である。また、本発明は、ＥＰＯ産生促進作用を有する経口投与可能な低分子性の化合物を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤を提供するものである。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００４２】
本発明における用語の定義は以下のとおりである。
【００４３】
本明細書中で使用するとき、「ハロゲン原子」とは、ハロゲノ基を意味し、具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等である。
【００４４】
本明細書中で使用するとき、「アルキル基」は、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「Ｃ1-6アルキル基」には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、４−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基等の炭素数１〜６個の直鎖又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
【００４５】
本明細書中で使用するとき、「アルコキシ基」は、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「Ｃ1―6アルコキシ基」には、メチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、sec−ブチルオキシ基、tert−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、４−メチルブチルオキシ基、１−エチルプロピルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、３，３−ジメチルブチルオキシ基、２，２−ジメチルブチルオキシ基、１，１−ジメチルブチルオキシ基、１，２−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１−エチルブチルオキシ基、２−エチルブチルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルコキシ基が挙げられる。
【００４６】
本明細書中で使用するとき、「ハロＣ1―6アルキル基」は、例えば、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基等が挙げられる。
【００４７】
本明細書中で使用するとき、「ハロＣ1―6アルコキシ基」は、例えば、トリフルオロメチルオキシ基、２−フルオロエチルオキシ基、２−クロロエチルオキシ基、２−ブロモエチルオキシ基、３−フルオロプロピルオキシ基、３−クロロプロピルオキシ基、４−フルオロブチルオキシ基、４−クロロブチルオキシ基、２，２，２−トリフルオロエチルオキシ基、３，３，３−トリフルオロプロピルオキシ基、ペンタフルオロエチルオキシ基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチルオキシ基等が挙げられる。
【００４８】
本明細書中で使用するとき、「アルキルアミノ基」とは、前述した「アルキル基」の１つがアミノ基の窒素原子に結合した基を意味する。従って、「Ｃ1―6アルキルアミノ基」には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、sec−ブチルアミノ基、tert−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、４−メチルブチルアミノ基、１−エチルプロピルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、３−メチルペンチルアミノ基、２−メチルペンチルアミノ基、１−メチルペンチルアミノ基、３，３−ジメチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルブチルアミノ基、１，１−ジメチルブチルアミノ基、１，２−ジメチルブチルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、２，３−ジメチルブチルアミノ基、１−エチルブチルアミノ基、２−エチルブチルアミノ基等が挙げられる。
【００４９】
本明細書中で使用するとき、「ジアルキルアミノ基」とは、同一であるか又は異なっていてもよい、前述した「アルキル基」の２つが窒素原子に結合した基を意味する。従って、「ジＣ1―6アルキルアミノ基」としては、具体的には、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチル−ｎ−プロピルアミノ基、エチル−ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチル−ｎ−ブチルアミノ基、エチル−ｎ−ブチルアミノ基、ｎ−プロピル−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−sec−ブチルアミノ基、ジ−tert−ブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基等である。
【００５０】
本明細書中で使用するとき、「アルコキシカルボニル基」とは、前記「アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。従って、「Ｃ2―7アルコキシカルボニル基」には、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、sec−ブチルオキシカルボニル基、tert−ブチルオキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、４−メチルブチルオキシカルボニル基、１−エチルプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、３−メチルペンチルオキシカルボニル基、２−メチルペンチルオキシカルボニル基、１−メチルペンチルオキシカルボニル基、３，３−ジメチルブチルオキシカルボニル基、２，２−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１，２−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１，３−ジメチルブチルオキシカルボニル基、２，３−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１−エチルブチルオキシカルボニル基、２−エチルブチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００５１】
本明細書中で使用するとき、「アルカノイルアミノ基」とは、前述した「アルキル基」の１位にオキソ基が結合した「アルカノイル基」によって置換されたアミノ基を意味する。従って、「Ｃ2―7アルカノイルアミノ基」とは、例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。
【００５２】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ3-4アルキレン基」とは、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、１，２−ジメチルエチレン基等が挙げられる。
【００５３】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-3アルキレンジオキシ基」とは、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基等が挙げられる。
【００５４】
その他、ここに定義のない基については、通常の定義に従う。
【００５５】
一般式（１）中、Ｒ1における「Ｃ1-6アルキル基」としては、「Ｃ1-4アルキル基」が好ましく、メチル基、エチル基がより好ましい。
【００５６】
一般式（１）中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6における「ハロゲン原子」としては、塩素原子がより好ましい。
【００５７】
一般式（１）中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6における「Ｃ1-6アルキル基」としては、「Ｃ1-4アルキル基」が好ましく、メチル基、エチル基、イソプロピル基がより好ましい。
【００５８】
一般式（１）中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6における「Ｃ1-6アルコキシ基」としては、「Ｃ1-4アルコキシ基」が好ましく、メトキシ基がより好ましい。
【００５９】
一般式（１）中、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9における「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましい。
【００６０】
一般式（１）中、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9における「Ｃ1-6アルキル基」としては、Ｃ1-4アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
【００６１】
一般式（１）中、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9における「ハロＣ1-6アルキル基」としては、ハロＣ1-4アルキル基が好ましく、トリフルオロメチル基がより好ましい。
【００６２】
一般式（１）中、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9における「Ｃ1-6アルコキシ基」としては、「Ｃ1-4アルコキシ基」が好ましく、メトキシ基、エトキシ基がより好ましい。
【００６３】
一般式（１）中、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9における「ハロＣ1-6アルコキシ基」としては、「ハロＣ1-4アルコキシ基」が好ましく、トリフルオロメトキシ基がより好ましい。
【００６４】
一般式（１）中、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9における「Ｃ1-6アルキルアミノ基」としては、「Ｃ1-4アルキルアミノ基」が好ましく、メチルアミノ基がより好ましい。
【００６５】
一般式（１）中、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9における「ジＣ1-6アルキルアミノ基」としては、「ジＣ1-4アルキルアミノ基」が好ましく、ジメチルアミノ基がより好ましい。
【００６６】
一般式（１）中、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9における「Ｃ2-7アルコキシカルボニル基」としては、「Ｃ2-5アルコキシカルボニル基」が好ましく、メトキシカルボニル基がより好ましい。なお、ここでの炭素数は、カルボニル基の炭素を含んだ炭素数を意味する。
【００６７】
一般式（１）中、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9における「Ｃ2-7アルカノイルアミノ基」としては、「Ｃ2-5アルカノイルアミノ基」が好ましく、アセトアミド基がより好ましい。なお、ここでの炭素数は、カルボニル基の炭素を含んだ炭素数を意味する。
【００６８】
一般式（１）中、Ｒ7、及びＲ8における「Ｃ3-4アルキレン基」としては、トリメチレン基が好ましい。
【００６９】
一般式（１）中、Ｒ7、及びＲ8における「Ｃ1-3アルキレンジオキシ基」としては、メチレンジオキシ基が好ましい。
【００７０】
一般式（１）中、Ｒ10における「Ｃ1-6アルキル基」としては、「Ｃ1-4アルキル基」が好ましく、エチル基がより好ましい。
【００７１】
本発明の一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物の具体例として、下記化合物を挙げることができる。
【００７２】
【表１】
【００７３】
【表２】
【００７４】
【表３】
【００７５】
【表４】
【００７６】
【表５】
【００７７】
本発明の一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、本発明の２−アリールアミノキノリン化合物のみならず、その医薬として許容される塩、それらの各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質、及びこれらの物質のプロドラッグとなる物質を包含している。
【００７８】
本発明の一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物の医薬として許容される塩としては、具体的には、化合物を塩基性化合物として扱う場合は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）や有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との酸付加塩等が挙げられ、化合物を酸性化合物として扱う場合には、無機塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、バリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等）や有機塩（例えば、ピリジニウム塩、ピコリニウム塩、トリエチルアンモニウム塩等）が挙げられる。
【００７９】
本発明の一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物やその医薬として許容される塩の溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物（例えば、エタノールなどのアルコールとの溶媒和物）が挙げられる。
【００８０】
本発明の一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物は、公知の方法により製造することができる。例えば、以下に示す方法、あるいはこれに準じた方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。
【００８１】
［１］２−アリールアミノキノリン化合物（１）の製造
【００８２】
【化４】
【００８３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＸは、前記と同じものを示し、Ｗ1はハロゲン原子あるいはボロノ基等のホウ素含有官能基など、脱離基として機能する原子あるいは官能基を示す］
【００８４】
［反応工程１］本発明の２−アリールアミノキノリン化合物は、キノリン誘導体（Ｉ）とアリールアミン類（ＩＩ）を溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、金属触媒存在下にて行われるアリールハライドとアミン類の反応手法を適用することにより製造することができる。その際、マイクロウェーブ照射を行ってもよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、tert−ブトキシナトリウム、tert−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等を使用することができる。金属触媒としては、例えば、ビス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等を単独で用いてもよいが、これらの触媒に必要に応じて、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン等の配位子を組み合わせてもよい。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１８０℃、好ましくは８０〜１６０℃にて５分〜７２時間、好ましくは１０分〜２４時間反応させることによって目的物が得られる。また、マイクロウェーブを照射する場合においては０〜１８０℃、好ましくはマイクロウェーブ照射下室温より反応を開始し、８０〜１５０℃まで昇温し、昇温時間を含めて１分〜２０時間反応させることによって目的物が得られる。
【００８５】
また、本反応は、遷移金属触媒が存在しない条件下でも行うことができる。この場合は、キノリン誘導体（Ｉ）とアリールアミン類（ＩＩ）に酸又は塩基を共存させ、溶媒中あるいは非溶媒下で反応すればよい。使用する酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸類、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類が挙げられる。また、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類が挙げられる。使用する溶媒には特に制限はないが、本反応は高温条件が必要であるため、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテル等の高沸点溶媒を用いればよい。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に１５０〜２５０℃、好ましくは１８０〜２２０℃にて５分〜７２時間、好ましくは１０分〜２４時間反応させることによって目的物が得られる。
【００８６】
［２］Ｒ2が水素原子である中間体（Ｉａ）の製造
【００８７】
【化５】
【００８８】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＷ1は前記と同じものを示し、Ｘ1は脱離基として機能する原子あるいは官能基、たとえば塩素、臭素などのハロゲン原子を示す］
【００８９】
［反応工程２］アニリド誘導体（ＩＩＩ）を、ジメチルスルホキシド溶媒中で、オキシ塩化リンやオキシ臭化リンと反応するＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を用いると中間体のアルデヒド体が生成し、これを経由して閉環反応が一挙に進行してＲ2が水素原子であるキノリン（Ｉａ）を製造することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に２０〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃にて５分〜２４時間、好ましくは１０分〜１２時間反応させることによって目的物が得られる。
【００９０】
［３］Ｒ2がアルキル基である中間体（Ｉｂ）の製造
【００９１】
【化６】
【００９２】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＷ1は前記と同じものを示す］
【００９３】
［反応工程３］β−ケト酸アニリド誘導体（ＩＶ）を、溶媒中又は非溶媒で酸触媒下反応させるＫｎｏｒｒキノリン合成反応を適用すると、２−ヒドロキシキノリン誘導体（Ｖ）が得られる。本工程は、Journal of Organic Chemistry, 34, 1709 (1969)等に記載の公知の方法等を参考にすることができる。ここで用いる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような鉱酸類、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類が挙げられる。また、硫酸等を溶媒兼酸触媒として用いることができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に２０℃〜１５０℃、好ましくは７０℃〜１００℃で、１分〜２４時間、好ましくは５分〜６時間反応すればよい。
【００９４】
［反応工程４］２−ヒドロキシキノリン誘導体（Ｖ）を酸触媒存在下、溶媒中で反応することにより、Ｒ2がアルキル基である中間体（Ｉｂ）が製造できる。ここで用いる酸触媒としては、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン等、三臭化リン等が挙げられる。また、溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられるが、オキシ塩化リン等を溶媒兼酸触媒として用いてもよい。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に２０℃〜１５０℃、好ましくは７０℃〜１００℃で、１分〜４８時間、好ましくは５分〜１２時間反応すればよい。
【００９５】
［４］Ｒ2が水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基である中間体（Ｉｃ）の製造
【００９６】
【化７】
【００９７】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ1は前記と同じものを示し、Ｒ2は水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基を示し、Ｒ11はＣ1-6アルキル基、たとえばメチル基を示す］
【００９８】
［反応工程５］安息香酸誘導体（ＶＩ）を塩基の存在下、溶媒中で反応すると、化合物（ＶＩＩ）が得られる。ここで用いる塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、tert−ブトキシナトリウム、tert−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等を使用することができる。また、溶媒としては、例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−７８℃〜１００℃、好ましくは−４０℃〜５０℃で、１分〜２４時間、好ましく３０分〜１２時間反応すればよい。
【００９９】
［反応工程６］化合物（ＶＩＩ）のキノリン上の４位水酸基は公知の方法を参考に種々の官能基に変換し、化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。例えば、アルコキシ基への変換は公知のアルキル化反応を用いればよい。水酸基の場合は、ここで水酸基を適当な保護基で保護し、続くカップリング工程を経た後、脱保護を行えばよい。また、ハロゲン原子への変換はオキシ塩化リン等のハロゲン化剤を用いればよい。さらに生成したハロゲン原子から、アミノ基等のその他の官能基への変換が可能である。
【０１００】
［反応工程７］化合物（ＶＩＩＩ）を酸触媒存在下、溶媒中で反応することにより、Ｒ2が水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基である中間体（Ｉｃ）が得られる。本工程の反応条件は、前記反応工程４と同じである。
【０１０１】
前記した各反応工程において、副反応を回避する目的で、適宜官能基の保護脱保護を組み合わせて反応を行ってもよい。保護、脱保護条件としては一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【０１０２】
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
【０１０３】
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。たとえばラセミ混合物は、例えば、酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法、又は、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【０１０４】
本発明のＥＰＯ産生促進剤、又は貧血治療・予防剤は、一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものであって、医薬組成物として使用することができる。その場合、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は医薬として許容される担体、及び／又は希釈剤を配合して使用される。
【０１０５】
投与経路は、特に限定されないが、治療目的に応じて適宜選択することができる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、吸入剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法を利用することによって製造できる。
【０１０６】
経口用固形製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物に医薬として許容される賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法を利用して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該技術分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
【０１０７】
経口用液体製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法を利用して内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【０１０８】
注射剤を調製する場合は、一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法を利用して皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
【０１０９】
坐薬を調製する場合は、一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物に公知の坐薬用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じて界面活性剤（例えば、ツイーン（登録商標））等を加えた後、常法を利用して製造することができる。
【０１１０】
上記以外に、常法を利用して適宜好ましい製剤とすることもできる。
【０１１１】
本発明の一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（１）で表わされる化合物として１日あたり１ｍｇから１０００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【実施例】
【０１１２】
次に、実施例、試験例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１１３】
実施例１：２−（４−クロロフェニル）アミノ−３−メチルキノリン（化合物１）の製造
【０１１４】
【化８】
【０１１５】
［工程１］アルゴン雰囲気下、オキシ塩化リン１．３ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ２１９ｍｇ（３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でプロピオニルアミノベンゼン２９８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を滴下し、７５℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に氷水を加え、４Ｎ水酸化ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４０）で精製し、２−クロロ−３−メチルキノリン１５３ｍｇ（４３％）を白色固体として得た。
【０１１６】
［工程２］アルゴン雰囲気下、２−クロロ−３−メチルキノリン１３４ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン１０２ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム４３ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）、トリtert−ブチルホスフィン０．０７５ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）、ナトリウムtert−ブトキシド１４４ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を、キシレン３ｍＬ溶媒中、１２０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、表題化合物１６１ｍｇ（８０％）を淡黄色油状物として得た。
【０１１７】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.40 (3 H, s), 6.48 (1 H, br. s), 7.29 (1 H, ddd, J = 7.8, 7.1, 1.0 Hz), 7.32 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.54 (1 H, ddd, J = 8.3, 7.1, 1.5 Hz), 7.59 (1 H, br. d, J = 7.8 Hz), 7.76 (1 H, s), 7.81 (1 H, br. d, J = 8.3 Hz), 7.83 (2 H, d, J = 9.0 Hz)
【０１１８】
実施例２：２−（４−クロロフェニル）アミノ−２−エチル−７−メチルキノリン（化合物２）の製造
【０１１９】
【化９】
【０１２０】
［工程１］プロピオニルアミノベンゼンの代わりに１−ブチリルアミノ−３−メチルベンゼン３５４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程１と同様に反応処理し、２−クロロ−３−エチル−７−メチルキノリン２８１ｍｇ（６８％）を白色固体として得た。
【０１２１】
［工程２］２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに２−クロロ−３−エチル−７−メチルキノリン１０３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で精製し、エーテル−ヘキサンで再結晶して、表題化合物１２４ｍｇ（８３％）を淡黄色針状晶として得た。
【０１２２】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.42 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 2.50 (3 H, s), 2.75 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 6.54 (1 H, br. s), 7.14 (1 H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.32 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (1 H, br. s), 7.72 (1 H, s), 7.82 (2 H, d, J = 9.0 Hz)
【０１２３】
製造例１：２−（４−クロロフェニル）アミノ−７−エチル−３−メチルキノリン（化合物３）の製造
【０１２４】
【化１０】
【０１２５】
［工程１］プロピオニルアミノベンゼンの代わりに３−エチル−１−プロピオニルアミノベンゼン３５４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程１と同様に反応処理し、２−クロロ−７−エチル−３−メチルキノリン３３１ｍｇ（７６％）を白色固体として得た。
【０１２６】
［工程２］２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに２−クロロ−７−エチル−３−メチルキノリン２０５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で精製して、表題化合物１９１ｍｇ（６４％）を淡黄色油状物として得た。
【０１２７】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.33 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 2.39 (3 H, s), 2.80 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 6.46 (1 H, br. s), 7.16 (1 H, dd, J = 8.3, 1.6 Hz), 7.32 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (1 H, br. s), 7.72 (1 H, s), 7.83 (2 H, d, J = 8.9 Hz)
【０１２８】
実施例３：２−（４−クロロフェニル）アミノ−７−メチルキノリン（化合物４）の製造
【０１２９】
【化１１】
【０１３０】
［工程１］７−メチルキノリン４３０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）、３−クロロ過安息香酸１．８１ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を、クロロホルム２０ｍＬ溶媒中、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、７−メチルキノリンＮ−オキシド４６０ｍｇ（９６％）を無色油状物として得た。
【０１３１】
［工程２］７−メチルキノリンＮ−オキシド４６０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム６ｍＬ溶液に、オキシ塩化リン２ｍＬ（２１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、７０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に氷水を加え、４Ｎ水酸化ナトリウムで中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）で精製し、２−クロロ−７−メチルキノリン１８５ｍｇ（４３％）を白色固体として得た。
【０１３２】
［工程３］２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに２−クロロ−７−メチルキノリン１４２ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、エーテル：ヘキサンで再結晶して、表題化合物５５ｍｇ（２６％）を白色針状晶として得た。
【０１３３】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.51 (3 H, s), 7.10-7.35 (1 H, br.), 6.84 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.31 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.59 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1 H, br. s), 7.89 (1H, d, J = 8.8 Hz)
【０１３４】
実施例４：２−（４−クロロフェニル）アミノ−７−イソプロピル−３−メチルキノリン（化合物５）の製造
【０１３５】
【化１２】
【０１３６】
［工程１］プロピオニルアミノベンゼンの代わりに３−イソプロピル−１−プロピオニルアミノベンゼン３８２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程１と同様に反応処理し、２−クロロ−７−イソプロピル−３−メチルキノリン３３７ｍｇ（７７％）を無色油状物として得た。
【０１３７】
［工程２］２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに２−クロロ−７−イソプロピル−３−メチルキノリン１７６ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５０）で精製して、表題化合物２０６ｍｇ（８３％）を淡黄色油状物として得た。
【０１３８】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.34 (3 H, d, J = 6.9 Hz), 2.40 (3 H, s), 3.06 (1 H, qq, J = 6.9, 6.9 Hz), 6.46 (1 H, br. s), 7.21 (1 H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.33 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (1 H, br. s), 7.28 (1 H, s), 7.83 (2 H, d, J = 8.9 Hz)
【０１３９】
実施例５：３,７−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル）アミノキノリン（化合物６）の製造
【０１４０】
【化１３】
【０１４１】
［工程１］プロピオニルアミノベンゼンの代わりに１−プロピオニルアミノ−３−メチルベンゼン５．２２ｇ（３２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程１と同様に反応処理し、２−クロロ−３，７−ジメチルキノリン３．５９ｇ（６１％）を白色結晶性粉末として得た。
【０１４２】
［工程２］２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに２−クロロ−３，７−ジメチルキノリン９２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、４−クロロアニリンの代わりに４−フルオロアニリン６７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で精製し、エーテル−ヘキサンで再結晶して、表題化合物５４ｍｇ（４０％）を淡褐色針状晶として得た。
【０１４３】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.39 (3 H, s), 2.49 (3 H, s), 6.42 (1 H, br. s), 7.06 (2 H, dd, J = 8.8 Hz, 3JHF = 8.8 Hz), 7.12 (1 H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (1 H, br. s), 7.71 (1 H, s), 7.81 (2 H, dd, J = 8.8 Hz, 4JHF = 4.9 Hz)
【０１４４】
実施例６：３，７−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノキノリン（化合物７）の製造
【０１４５】
【化１４】
【０１４６】
２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに実施例５の工程１で製造した２−クロロ−３，７−ジメチルキノリン９２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、４−クロロアニリンの代わりに４−トリフルオロメチルアニリン９７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で精製し、エーテル−ヘキサンで再結晶して、表題化合物７３ｍｇ（４６％）を淡黄色鱗片状晶として得た。
【０１４７】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.43 (3 H, s), 2.52 (3 H, s), 6.64 (1 H, br. s), 7.17 (1 H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.61 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1 H, br. s), 7.76 (1 H, s), 8.00 (2 H, d, J = 8.6 Hz)
【０１４８】
実施例７：３，７−ジメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）アミノキノリン（化合物８）の製造
【０１４９】
【化１５】
【０１５０】
２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに実施例５の工程１で製造した２−クロロ−３，７−ジメチルキノリン９２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、４−クロロアニリンの代わりに４−トリフルオロメトキシアニリン１０６ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、エーテル−ヘキサンで再結晶して、表題化合物１２４ｍｇ（７５％）を淡黄色針状晶として得た。
【０１５１】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.40 (3 H, s), 2.50 (3 H, s), 6.50 (1 H, br. s), 7.13 (1 H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.21 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (1 H, br. s), 7.73 (1 H, s), 7.90 (2 H, d, J = 8.8 Hz)
【０１５２】
実施例８：３，７−ジメチル−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノキノリン（化合物９）の製造
【０１５３】
【化１６】
【０１５４】
２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに実施例５の工程１で製造した２−クロロ−３，７−ジメチルキノリン９２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、４−クロロアニリンの代わりに１，１−ジメチルフェニレンジアミン８２ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）用いて実施例１の工程２と同様に反応処理し、ヘキサンで再結晶して、表題化合物７３ｍｇ（５０％）を淡黄色粉末として得た。
【０１５５】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.36 (3 H, s), 2.47 (3 H, s), 2.93 (6 H, s), 6.28 (1 H, br. s), 6.81 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 7.07 (1 H, br. d, J = 8.0 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1 H, br. s), 7.65 (1 H, br. s), 7.67 (2 H, d, J = 8.9 Hz)
【０１５６】
実施例９：３，７−ジメチル−２−（ナフタレン−１−イル)アミノキノリン（化合物１０）の製造
【０１５７】
【化１７】
【０１５８】
２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに実施例５の工程１で製造した２−クロロ−３，７−ジメチルキノリン９２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、４−クロロアニリンの代わりに１−ナフチルアミン８６ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物８０ｍｇ（５４％）を淡黄色粉末として得た。
【０１５９】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.48 (3 H, s), 2.50 (3 H, s), 6.94 (1 H, br. s), 7.13 (1 H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.48-7.56 (4 H, m), 7.57 (1 H, br. s), 7.63 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.78 (1 H, br. s), 7.87-7.91 (1 H, m), 7.99-8.02 (1 H, m), 8.46 (1 H, br. d, J = 7.3 Hz)
【０１６０】
実施例１０：３，７−ジメチル−２−（ピリジン−４−イル）アミノキノリン（化合物１１）の製造
【０１６１】
【化１８】
【０１６２】
２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに実施例５の工程１で製造した２−クロロ−３，７−ジメチルキノリン９２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、４−クロロアニリンの代わりに４−アミノピリジン５２ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物７４ｍｇ（５７％）を淡黄色固体として得た。
【０１６３】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.44 (3 H, s), 2.53 (3 H, s), 6.68 (1 H, br. s), 7.21 (1 H, br. d, J = 8.0 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1 H, br. s), 7.79 (1 H, s), 7.86 (2 H, d, J = 6.1 Hz), 8.49 (2 H, d, J = 6.1 Hz)
【０１６４】
実施例１１：３，７−ジメチル−２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノキノリン（化合物１２）の製造
【０１６５】
【化１９】
【０１６６】
２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに実施例５の工程１で製造した２−クロロ−３，７−ジメチルキノリン９２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、４−クロロアニリンの代わりに４−モルホリノアニリン１０７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物９１ｍｇ（５５％）を淡褐色鱗片状晶として得た。
【０１６７】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.37 (3 H, s), 2.48 (3 H, s), 3.12-3.15 (4 H, m), 3.88-3.90 (4 H, m), 6.35 (1 H, br. s), 6.96 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.09 (1 H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (1 H, br. s), 7.68 (1 H, s), 7.75 (2 H, d, J = 9.0 Hz)
【０１６８】
実施例１２：２−（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン（化合物１３）の製造
【０１６９】
【化２０】
【０１７０】
２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに実施例５の工程１で製造した２−クロロ−３，７−ジメチルキノリン９２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、４−クロロアニリンの代わりに３，４−ジメトキシアニリン９２ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物１０６ｍｇ（６９％）を淡黄色プリズム状晶として得た。
【０１７１】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.38 (3 H, s), 2.49 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 3.98 (3 H, s), 6.39 (1 H, br. s), 6.85 (1 H, br. d, J = 8.3 Hz), 7.08-7.14 (2 H, m), 7 48 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.55 (1 H, br. s), 7.69 (1 H, s), 7.86 (1 H, s)
【０１７２】
実施例１３：３，７−ジメチル−２−（３，４，５−トリクロロフェニル）アミノキノリン（化合物１４）の製造
【０１７３】
【化２１】
【０１７４】
２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに実施例５の工程１で製造した２−クロロ−３，７−ジメチルキノリン９２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、４−クロロアニリンの代わりに３，４，５−トリクロロアニリン１１８ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）で精製し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶して、表題化合物４１ｍｇ（２３％）を淡褐色針状晶として得た。
【０１７５】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.40 (3 H, s), 2.53 (3 H, s), 6.20 (1 H, br. s), 7.18 (1 H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.67 (1 H, br. s), 7.76 (1 H, s), 8.07 (2 H, s)
【０１７６】
実施例１４：２−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン（化合物１５）の製造
【０１７７】
【化２２】
【０１７８】
２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに実施例５の工程１で製造した２−クロロ−３，７−ジメチルキノリン９２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、４−クロロアニリンの代わりに３，４−ジクロロアニリン１００ｍｇ （０．６２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物１６０ｍｇ（定量的）を白色結晶性粉末として得た。
【０１７９】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.40 (3 H, s), 2.52 (3 H, s), 6.47 (1 H, br. s), 7.16 (1 H, br. d, J = 8.1 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.65 (1 H, br. s), 7.65 (1 H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.75 (1 H, s), 8.25 (1 H, d, J = 2.6 Hz)
【０１８０】
実施例１５：２−（３，５−ジクロロフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン（化合物１６）の製造
【０１８１】
【化２３】
【０１８２】
２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに実施例５の工程１で製造した２−クロロ−３，７−ジメチルキノリン９２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、４−クロロアニリンの代わりに３，５−ジクロロアニリン１００ｍｇ （０．６２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶して、表題化合物１５０ｍｇ（９５％）を白色結晶性粉末として得た。
【０１８３】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.40 (3 H, s), 2.52 (3 H, s), 6.51 (1 H, br. s), 7.02 (1 H, t, J = 1.9 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (1 H, br. s), 7.76 (1 H, s), 7.89 (2 H, d, J = 1.9 Hz)
【０１８４】
実施例１６：２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン（化合物１７）の製造
【０１８５】
【化２４】
【０１８６】
［工程１］プロピオニルアミノベンゼンの代わりに２−メチル−１−プロピオニルアミノベンゼン２５４ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程１と同様に反応処理し、２−クロロ−３，８−ジメチルキノリン１２５ｍｇ（４６％）を白色固体として得た。
【０１８７】
［工程２］２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに２−クロロ−３，８−ジメチルキノリン９２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、表題化合物２３ｍｇ（１６％）を淡黄色固体として得た。
【０１８８】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.42 (3 H, s), 2.71 (3 H, s), 6.55 (1 H, br. s), 7.20 (1 H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.33 (2 H, J = 8.8 Hz), 7.43 (1 H, br. d, J = 7.6 Hz), 7.46 (1 H, br. d, J = 7.6 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.94 (2 H, d, J = 8.8 Hz)
【０１８９】
実施例１７：４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン（化合物１８）の製造
【０１９０】
【化２５】
【０１９１】
［工程１］３−メチル−２−プロピオニルアミノ安息香酸メチル７５０ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）、５０％水素化ナトリウム１９６ｍｇ（４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１５ｍＬ溶液に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（５．１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液に水及び１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、３−メチル−２−［Ｎ−プロピオニル−Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］］アミノ安息香酸メチル１．５ｇ（８８％）を油状物として得た。
【０１９２】
［工程２］３−メチル−２−［Ｎ−プロピオニル−Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］］アミノ安息香酸メチル１．１６ｇ（３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３０ｍＬ溶液に、リチウムジイソプロピルアミド・ＴＨＦ溶液２．５ｍＬ（４．９５ｍｍｏｌ）を滴下し、還流下３時間攪拌した。反応終了後、溶媒留去し、残渣に水及び１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝１：２０）で精製し、４−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン３５０ｍｇ（３３％）を褐色油状物として得た。
【０１９３】
［工程３］４−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン１７８ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、１Ｎ塩酸１ｍＬを、エタノール２ｍＬ溶媒中、還流下で１．５時間攪拌した。反応終了後、溶媒留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、４−ヒドロキシ−３，８−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オン９０ｍｇ（８５％）を白色固体として得た。
【０１９４】
［工程４］４−ヒドロキシ−３，８−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オン９０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のトルエン１ｍＬ溶液に、オキシ塩化リン１ｍＬを滴下し、１００℃で１時間攪拌した。反応終了後、溶媒留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、２，４−ジクロロ−３，８−ジメチルキノリン７０ｍｇ（６５％）を淡黄色固体として得た。
【０１９５】
［工程５］２，４−ジクロロ−３，８−ジメチルキノリン７０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）、ｐ−クロロアニリン４０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸３０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル０．５ｍＬ溶媒中、１８０℃で３０分攪拌した。反応終了後、反応液に水及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、表題化合物５０ｍｇ（５１％）を淡黄色固体として得た。
【０１９６】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.51 (3 H, s), 2.69 (3 H, s), 7.02 (1 H, br.), 7.30 (1 H, dd, J = 8.3, 7.0 Hz), 7.34 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.48 (1 H, br. d, J = 7.0 Hz), 7.80 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1 H, br. d, J = 8.3 Hz)
【０１９７】
実施例１８：４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン（化合物１９）の製造
【０１９８】
【化２６】
【０１９９】
［工程１］２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに実施例１７で製造した４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン（化合物１８）２０ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）を、４−クロロアニリンの代わりにｐ−メトキシベンジルアミン１０．４ｍｇ （０．０７６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶して、４−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）−３，８−ジメチルキノリン１１ｍｇ（４２％）を得た。
【０２００】
［工程２］４−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）−３，８−ジメチルキノリン５ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸１ｍＬ溶液を室温で３０分攪拌した。反応終了後、反応液に水及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、アンモニア添加）で精製し、表題化合物３．３ｍｇ（９３％）を淡黄色固体として得た。
【０２０１】
1H-NMR(400MHz, CH3OD)δ：2.22 (3 H, s), 2.58 (3 H, s), 7.11 (1 H, dd, J = 8.0, 6.8 Hz), 7.24 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1 H, br. d, J = 6.8 Hz), 7.73 (1 H, br. d, J = 8.0 Hz), 7.83 (2 H, d, J = 8.8 Hz)
【０２０２】
実施例１９：２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチル−４−メトキシキノリン（化合物２０）の製造
【０２０３】
【化２７】
【０２０４】
［工程１］実施例１７の工程３で製造した４−ヒドロキシ−３，８−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オン１２０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン１６３ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルジアゾメタン１２１ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル−メタノール（３：１）４ｍＬの混合溶媒中、室温で１時間攪拌した。反応終了後、溶媒留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、３，８−ジメチル−４−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン１２５ｍｇ（９７％）を淡黄色固体として得た。
【０２０５】
［工程２］３，８−ジメチル−４−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン１２５ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン９４２ｍｇ（６．２ｍｍｏｌ）を、トルエン３ｍＬ溶媒中、１００℃で１時間攪拌した。反応終了後、溶媒留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、２−クロロ−３，８−ジメチル−４−メトキシキノリン８４ｍｇ（６２％）を淡黄色固体として得た。
【０２０６】
［工程３］アルゴン雰囲気下、２−クロロ−３，８−ジメチル−４−メトキシキノリン８４ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン６０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム２２ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）、トリｔ−ブチルホスフィン０．０４０ｍＬ（０．１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド７５ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を、キシレン２ｍＬ溶媒中、１２０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル：ヘキサン＝１：２、３回展開）で精製し、表題化合物６０ｍｇ（５１％）を淡黄色固体として得た。
【０２０７】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.36 (3 H, s), 2.70 (3 H, s), 3.94 (3 H, s), 6.56 (1 H, br. s), 7.23 (1 H, dd, J = 8.3, 7.1 Hz), 7.33 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 7.44 (1 H, br. d, J = 7.1 Hz), 7.77 (1 H, br. d, J = 8.3 Hz), 9.91 (2 H, d, J = 8.9 Hz)
【０２０８】
実施例２０：２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチル−４−ヒドロキシキノリン（化合物２１）の製造
【０２０９】
【化２８】
【０２１０】
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメトキシ−４−メトキシキノリン（化合物２０）１０ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１ｍＬ溶液に、−７８℃で１．０Ｍ三臭化ホウ素／塩化メチレン溶液０．０７ｍＬ（０．０７０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応液にアンモニア水及び水を加え、次いで１Ｎ塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製し、表題化合物７ｍｇ（７３％）を淡黄色固体として得た。
【０２１１】
1H-NMR(400MHz, CDCl3-CDCl3(ca 1:10))δ：2.04 (3 H, s), 2.25 (3 H, s), 7.14 (1 H, dd, J = 7.8, 7.1 Hz), 7.16 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7.29 (1 H, br. d, J = 7.1 Hz), 7.39 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 8.13 (1 H, br. d, J = 7.8 Hz)
【０２１２】
［試験例］
試験例に使用した化合物の中で、化合物１〜２１は実施例または製造例に記載の方法で製造したものを使用した。また、化合物２２〜３７はＡｓｉｎｅｘ社より入手したものをそのまま使用した。さらに、化合物３８〜５１はＥｎａｍｉｎ社より入手したものをそのまま使用した。
【０２１３】
試験例
本発明の２−アリールアミノキノリン化合物によるＥＰＯ産生促進活性は、ＥＰＯプロモーター活性に基づいて測定した。
＜材料と方法＞
ｐＧＬ３ ｂａｓｉｃ（プロメガ）のルシフェラーゼ遺伝子にヒトＥＰＯの５’プロモーター領域、及び３’エンハンサー領域を連結したベクターをリポフェクションによってヒト肝臓癌由来である細胞株ＨｅｐＧ２に遺伝子導入した。得られた安定発現株（ＨｅｐＧ２ ＥＰＯ−ｌｕｃ）を被検化合物の評価に使用した。次に、ＨｅｐＧ２ ＥＰＯ−ｌｕｃは、１０％ウシ胎児血清を含む最小必須培地（ＭＥＭ）（シグマ）を用いて９６ウェルプレートの各ウェルに５×１０3細胞ずつ播種した。その後、ＤＭＳＯに溶解した被検化合物を最終濃度１０μＭとなるように各ウェルに添加し、培地量を１ウェルあたり１００μｌとした。酸素濃度を４％としたＣＯ2インキュベーターで２４時間インキュベート後、ＥＰＯプロモーター活性として、Ｂｒｉｇｈｔ―Ｇｌｏ（商標）Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（プロメガ）を１００μｌ／ウェルで添加し、直ちに、ＡＲＶＯ（パーキンエルマー）を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。上記方法は、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（商標）Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍに添付された取扱説明書に準じた。
【０２１４】
化合物を添加しない未刺激状態でのＥＰＯプロモーター活性を１００％とし、各化合物により誘導されたＥＰＯプロモーター活性（％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ）を算出した。結果を表１に示す。
【０２１５】
【表６】
【０２１６】
＜結果＞
被検化合物を濃度１０μＭ添加することにより、ＥＰＯ産生促進が認められた（表１参照）。特に、化合物１、４、６、７、８、９、２９、３０は１０００％を超える強力なＥＰＯ産生促進作用を有していた。このことから、これらの化合物にはＥＰＯ産生促進作用があることが明らかとなり、貧血治療剤として有用であることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【０２１７】
本発明は、一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、優れたＥＰＯ産生促進作用を有していることを初めて見出し、優れたＥＰＯ産生促進作用を有する経口投与可能な低分子性の貧血の予防及び／又は治療剤を提供するものである。本発明は、低分子性の新たな貧血の予防及び／又は治療剤を提供し、製薬工業において有用であり、産業上の利用可能性を有している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なエリスロポエチン産生促進剤に関する。さらに詳細にはエリスロポエチン産生低下に起因する疾患、例えば貧血の予防及び／又は治療剤に関する。また本発明は、エリスロポエチン産生促進作用を有する新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
エリスロポエチン（Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ：ＥＰＯ）は、赤芽球前駆細胞から成熟赤血球への成熟と分化に関与する糖タンパク質ホルモンであり、天然に存在する１６５アミノ酸からなる単量体ポリペプチドである（非特許文献１）。
【０００３】
ヒトのＥＰＯは、赤血球の増殖・分化において必須であり、赤血球産生の低下を特徴とする血液疾患の治療に有用である。臨床的には、ＥＰＯは、慢性腎不全（ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ：ＣＲＦ）患者における貧血、自己貯血及び未熟児貧血の治療（非特許文献２〜４）、ＡＩＤＳ及び化学療法を受けている癌患者において使用されている（非特許文献５）。また、ＥＰＯは慢性貧血における有効性も認められている。
【０００４】
ＥＰＯは、成人では主に腎臓で産生されるが、それ以外では、中枢神経系のアストロサイト及びニューロンにおいても産生され、ＥＰＯ及びＥＰＯ受容体は脳−末梢境界の毛細血管において発現している。さらに、ＥＰＯを全身投与すると、ＥＰＯは血液脳関門を通過して、脳及び脊髄虚血、機械的外傷、てんかん、興奮毒及び神経炎症に応答したニューロン細胞の喪失を減少させることが報告されている（非特許文献６〜１０）。
【０００５】
ＥＰＯのようなタンパク質を用いた療法においては、プロテアーゼによる分解を受けやすいことによる血漿半減期の短さ（非特許文献１１、１２）や、循環における化合物の治療有効濃度を維持するために、静脈内注射を頻回行わねばならないなどの問題がある。また、静脈内注射に代わる投与経路として皮下注射があるが、投与部位からの吸収が遅いため、徐放効果は有るものの、血漿中濃度が静脈内注射に比べて有意に低くなる。そこで、同等の治療効果を挙げるためには静脈内注射の場合と同様の回数を注射しなければならず、患者への負担となる。また、ヒト血清ＥＰＯは糖タンパク質であって、ＥＰＯ表面に結合した糖鎖の構造は複雑であり、そのグリコシル化は広範かつ多様であることから、サイズの不均一性を示し、組換えヒトＥＰＯではヒト血清ＥＰＯを再現よく作製することができない、などの問題もある。
【０００６】
従って、上記に示したような貧血を含むＥＰＯ産生低下に起因する疾患の治療において生体利用性の低いＥＰＯでなく、内因性ＥＰＯを増加させる方法及び化合物が当技術分野において必要とされている。
【０００７】
一方、ＥＰＯの産生量は、転写因子である低酸素誘導性因子（ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ：ＨＩＦ）を介して酸素濃度により制御されていることが知られている（非特許文献１３）。すなわち、通常大気下では、２−オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素によりプロリン残基がヒドロキシル化されたＨＩＦサブユニット（ＨＩＦ−１α）がユビキチン−プロテアソーム系により分解され、ＥＰＯの産生は促進されないが、低酸素下では、２−オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素によるＨＩＦ−１αのプロリン残基のヒドロキシル化が抑制され、その結果、安定化されたＨＩＦ−１αは細胞質から核内に移行し、ＨＩＦ−１βと二量体を形成してＥＰＯ遺伝子のｈｙｐｏｘｉａ ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｅｌｅｍｅｎｔ（ＨＲＥ）配列に結合して転写を促進し、ＥＰＯの産生を促進する。
【０００８】
このようなＥＰＯ産生機構を利用した２−オキソグルタル酸ジオキシゲナーゼ酵素などのＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼに対する酵素阻害剤が、ＥＰＯ産生促進剤として報告されている（特許文献１〜４）。
【０００９】
しかしながら、ＨＩＦにより発現が制御されている遺伝子には、ＥＰＯをコードする遺伝子だけではなく、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）をコードする遺伝子なども挙げられる。ＶＥＧＦは血管新生促進作用を有しており、この機能を介して悪性腫瘍を悪化させる原因となり得ることも報告されている（非特許文献１４、１５）。また、貧血は癌による化学治療によっても引き起こされ、貧血治療薬はそのような化学療法を受けている癌患者に投与されることも考えられることから（非特許文献６）、癌を悪化させるＶＥＧＦなどの産生も促進する可能性のあるＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性阻害作用を有する化合物には、そのような危険性も内包される。
【００１０】
ＥＰＯの産生は、ＥＰＯの５’側に位置するプロモーター及び３’側に位置するエンハンサーにより制御されており、ＨＩＦはエンハンサー中のＨＲＥ配列に結合し、ＥＰＯの産生を促進すると考えられている。加えて、ＧＡＴＡ−２、ＮＦκＢなどもＥＰＯ産生を制御するとされており（非特許文献１６、１７）、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性阻害以外の作用機構でもＥＰＯ産生促進は達成できると考えられる。このようなことからＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ酵素活性阻害に依存しないＥＰＯ産生促進作用を有する化合物は、貧血治療において有用であると考えられる。
【００１１】
また、前述のように、ＥＰＯは赤芽球前駆細胞の増殖及び成熟を促進するが、ＥＰＯの産生を介さずに赤芽球前駆細胞の成熟・分化を促進する作用を有する化合物も貧血治療薬として有用である。ＥＰＯの有する血球増殖促進作用を増強する活性を有する化合物やＥＰＯのシグナル伝達の重要な制御機構のひとつである脱リン酸化を触媒する造血細胞ホスファターゼに対して阻害作用を有する化合物が報告されているが（特許文献５〜７）、その活性は必ずしも十分とは言えない。また、ＥＰＯ受容体に作用する合成ペプチド、ヘマタイドが報告されているが（非特許文献１８）、ＥＰＯと同等の活性発現には高用量の投与が必要であり、経口投与に適さないという問題点がある。
【００１２】
従って、ＥＰＯ産生促進作用を持つ経口投与可能な低分子性の貧血治療剤が、今後の貧血治療において有用であると考えられる。
【００１３】
一方、ヒトＹＡＫ３キナーゼ阻害活性を持ち、貧血治療に有効な２−アニリノキノリン骨格を有する化合物が報告されている（特許文献８）。
【００１４】
【化１】
【００１５】
［式中、Ｒ6は−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨ−アリール等から選択され、Ｒ7は−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＨＮＯＨ、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨＲ”、−ＣＯＮＨＣＯＲ”、及び−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ”からなる群より選択され、Ｒ8は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、ハロゲン等からなる群より選択され、Ｒ9は−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、ハロゲン等からなる群より選択され、Ｒ10は−Ｈ及びハロゲンの群より選択される。］
【００１６】
同様にヒトＹＡＫ３キナーゼ阻害活性を有し、貧血治療に有効な２−アニリノキノリン骨格を有する化合物が報告されている（特許文献９，１０）。しかしながら、これらの文献に記載された化合物群は、キノリン環上３位（上記一般式においてはＲ7）がカルボン酸又はカルボン酸等価体であることを特徴とし、この点で本発明化合物とは異なる。また、これらの文献の化合物群には、赤芽球分化亢進作用を示唆する記載があるものの、本発明化合物のようなエリスロポエチンの産生を促進する作用に関しての記載や示唆はない。
【００１７】
また、ＥＰＯ産生促進作用を有する２−フェニルキノリン骨格を有する低分子化合物が報告されている（特許文献１１）。
【００１８】
【化２】
【００１９】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基等を示し、Ｒ11は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基等を示す。］
【００２０】
しかしながら、この文献に記載された化合物は、２位にフェニル基が直接結合したキノリン−４−カルボン酸構造を特徴としており、本発明の化合物と異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】特開２００６−１３７７６３号公報
【特許文献２】ＷＯ２００３／５３９９７号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ２００５／１１６９６号パンフレット
【特許文献４】ＷＯ２００７／３８５７１号パンフレット
【特許文献５】特表２０００−５３６３６５号公報
【特許文献６】特開平１１−１７１７７４号公報
【特許文献７】特開２００２−２７５１５９号公報
【特許文献８】特表平２００４−５２６７５６号公報
【特許文献９】特表平２００６−５０３０９４号公報
【特許文献１０】特表平２００８−５４０４４２号公報
【特許文献１１】ＷＯ２００９／０１６８１２号パンフレット
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Lin F-K, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 7580-7584 (1985)
【非特許文献２】Eschbach JW, et al., N. Engl. J. Med, 316: 73-78(1987)
【非特許文献３】Eschbach JW, et al., Ann. Intern. Med., 111: 992 (1989)
【非特許文献４】Lim VS, et al., Ann. Intern. Med., 110: 108-114 (1989)
【非特許文献５】Danna RP, et al., Erythropoietin in Clinical Applications-An International Perspective, New York: Marcel Dekker; p301-324 (1990)
【非特許文献６】Sakanaka M, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 95, 4635-4640 (1998)
【非特許文献７】Celik M, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 99, 2258-2263 (2002)
【非特許文献８】Brines ML, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 97, 10526-10531 (2000)
【非特許文献９】Calapai G, et al., Eur. J. Pharmacol., 401, 349-356 (2000)
【非特許文献１０】Siren A-L, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 98, 4044-4049 (2001)
【非特許文献１１】Spivack JL and Hogans BB, Blood, 73: 90 (1989)
【非特許文献１２】McMahon FG, et al., Blood, 76: 1718 (1990)
【非特許文献１３】Jelkman W, Internal Medicine 43, 649-659 (2004)
【非特許文献１４】Maxwell PH, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94, 15, 8104-8109 (1997)
【非特許文献１５】Fang J, et al., Cancer Res., 61, 15, 5731-5735 (2001)
【非特許文献１６】Imagawa S, et al., Blood 89, 1430-1439 (1997)
【非特許文献１７】La Ferla K, et al., FASEB J, 16, 1811-1813 (2002)
【非特許文献１８】Stead RB, et al., Blood 108, 1830-1834 (2006)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明の目的は、低分子性のＥＰＯ産生促進作用を有する化合物を提供することにある。さらに詳細には、貧血の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
上記実情に鑑み、本発明者らは、ＥＰＯ産生促進作用を持つ化合物を鋭意探索した結果、下記一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物が、ヒト肝臓癌由来のＨｅｐＧ２細胞を用いた試験においてＥＰＯ産生を促進することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００２５】
すなわち本発明は、次の一般式（１）：
【００２６】
【化３】
【００２７】
［式中、
Ｒ1は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基を示し、
Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ2-7アルカノイルアミノ基、ニトロ基又はモルホリノ基を示すか、又は
Ｒ7、Ｒ8が一緒になって、Ｃ3-4アルキレン基、Ｃ1-3アルキレンジオキシ基又はベンゼン環を形成してもよく、
Ｒ10は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｘは、メチン基又は窒素原子を示す］
で表される２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＥＰＯ産生促進剤に関する。
【００２８】
より詳細には、前記一般式（１）で表される化合物が、次の化合物群：
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３−エチル−７−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−７−エチル−３−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−７−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−７−イソプロピル−３−メチルキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（ナフタレン−１−イル）アミノキノリン、
【００２９】
３，７−ジメチル−２−（ピリジン−４−イル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−モルホリノフェニル）アミノキノリン）、
２−（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
３，７−ジメチル−２−（３，４，５−トリクロロフェニル）アミノキノリン、
２−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
２−（３，５−ジクロロフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン、
４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン、
４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチル−４−メトキシキノリン、
【００３０】
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチル−４−ヒドロキシキノリン、
２−（４−ブロモフェニル）アミノキノリン、
４−メチル−２−（４−メチルフェニル）アミノキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−４−メチルキノリン、
２−（４−ブロモフェニル）アミノ−４−メチルキノリン、
４，６−ジメチル−２−フェニルアミノキノリン、
４−メチル−２−（３−ニトロフェニル）アミノキノリン、
２−（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ−４−メチルキノリン、
２−（４−ブロモフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
３，７−ジメチル−２−フェニルアミノキノリン、
【００３１】
４，８−ジメチル−２−フェニルアミノキノリン、
４−メチル−２−（ナフタレン−２−イル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（３−メトキシフェニル）アミノキノリン、
２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ−４，６−ジメチルキノリン、
４−メチル−２−（４−ニトロフェニル）アミノキノリン、
４，８−ジメチル−２−（２−エトキシフェニル）アミノキノリン、
２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］アミノ−４−メチルキノリン、
２−（２−フルオロフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アミノキノリン、
２−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−メチルキノリン、
【００３２】
２−（３−メトキシフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（２，３−ジメチルフェニル）アミノキノリン、
２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
７−メトキシ−２−（３−メトキシカルボニルフェニル）アミノ−４−メチルキノリン、
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ−７−メトキシ−４−メチルキノリン、
２−（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）アミノ−７−メトキシ−４−メチルキノリン、
２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アミノキノリン、
２−（インダン−５−イル）アミノキノリン、
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノキノリン、及び
２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）アミノキノリン
からなる群から選択される前記ＥＰＯ産生促進剤を提供するものである。
【００３３】
また、本発明は、前記一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤に関する。より詳細には、本発明は、前記した化合物群から選ばれる２−アリールアミノキノリン、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤を提供するものである。
【００３４】
また、本発明は、ＥＰＯ産生促進用の製剤を製造するための、前記一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用（ｕｓｅ）に関する。より詳細には、本発明は、ＥＰＯ産生促進用の製剤を製造するための、前記した化合物群から選ばれる２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用（ｕｓｅ）を提供するものである。
【００３５】
さらに、本発明は、前記一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ＥＰＯの産生促進が必要とされる患者に投与することを特徴とする、ＥＰＯ産生の促進方法（ｍｅｔｈｏｄ）に関する。より詳細には、本発明は、前記した化合物群から選ばれる２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ＥＰＯの産生促進が必要とされる患者に投与することを特徴とする、ＥＰＯ産生の促進方法（ｍｅｔｈｏｄ）を提供するものである。
【００３６】
また、本発明は、前記一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を細胞に接触させて、該細胞におけるＥＰＯの産生を促進させる方法に関する。より詳細には、本発明は、前記した化合物群から選ばれる２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を細胞に接触させて、該細胞におけるＥＰＯの産生を促進させる方法を提供するものである。ここで、「接触」とは、本明細書中で使用するとき、インビトロ又はインビボにおいて、本発明の２−アリールアミノキノリン化合物等が、細胞による前記化合物等の取り込み作用又は細胞表面での相互作用などにより、増殖、分化、生理活性物質の分泌などの細胞の機能を調節するように前記化合物等を細胞に添加することを意味する。
【００３７】
別の観点からは、本発明は、次の化合物群：
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３−エチル−７−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−７−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−７−イソプロピル−３−メチルキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（ナフタレン−１−イル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（ピリジン−４−イル）アミノキノリン、
【００３８】
３，７−ジメチル−２−（４−モルホリノフェニル）アミノキノリン、
２−（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
３，７−ジメチル−２−（３，４，５−トリクロロフェニル）アミノキノリン、
２−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
２−（３，５−ジクロロフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン、
４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン、
４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチル−４−メトキシキノリン、及び
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチル−４−ヒドロキシキノリン
からなる群から選択される、２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
【００３９】
さらに、本発明は、前記した化合物群から選ばれる２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の１種又は２種以上の化合物、及び医薬として許容される担体とを含有してなるＥＰＯの産生を促進させるための医薬組成物を提供するものである。
【発明の効果】
【００４０】
本発明は、優れたＥＰＯ産生促進作用を有している、２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を見出したものであり、ＥＰＯ産生を促進することにより症状が改善される疾患（例えば、慢性腎不全患者における貧血、自己貯血及び未熟児貧血、ＡＩＤＳ及び化学療法を受けている癌患者の貧血、慢性貧血、鉄欠乏性貧血、再生不良性貧血、溶血性貧血、巨赤芽球性貧血などの貧血）の予防及び／又は治療のための医薬組成物として有用である。また、本発明は、ＥＰＯ産生促進作用を有する経口投与可能な低分子性の化合物を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤を提供するものである。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００４２】
本発明における用語の定義は以下のとおりである。
【００４３】
本明細書中で使用するとき、「ハロゲン原子」とは、ハロゲノ基を意味し、具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等である。
【００４４】
本明細書中で使用するとき、「アルキル基」は、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「Ｃ1-6アルキル基」には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、４−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基等の炭素数１〜６個の直鎖又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
【００４５】
本明細書中で使用するとき、「アルコキシ基」は、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「Ｃ1―6アルコキシ基」には、メチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、sec−ブチルオキシ基、tert−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、４−メチルブチルオキシ基、１−エチルプロピルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、３，３−ジメチルブチルオキシ基、２，２−ジメチルブチルオキシ基、１，１−ジメチルブチルオキシ基、１，２−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１−エチルブチルオキシ基、２−エチルブチルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルコキシ基が挙げられる。
【００４６】
本明細書中で使用するとき、「ハロＣ1―6アルキル基」は、例えば、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基等が挙げられる。
【００４７】
本明細書中で使用するとき、「ハロＣ1―6アルコキシ基」は、例えば、トリフルオロメチルオキシ基、２−フルオロエチルオキシ基、２−クロロエチルオキシ基、２−ブロモエチルオキシ基、３−フルオロプロピルオキシ基、３−クロロプロピルオキシ基、４−フルオロブチルオキシ基、４−クロロブチルオキシ基、２，２，２−トリフルオロエチルオキシ基、３，３，３−トリフルオロプロピルオキシ基、ペンタフルオロエチルオキシ基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチルオキシ基等が挙げられる。
【００４８】
本明細書中で使用するとき、「アルキルアミノ基」とは、前述した「アルキル基」の１つがアミノ基の窒素原子に結合した基を意味する。従って、「Ｃ1―6アルキルアミノ基」には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、sec−ブチルアミノ基、tert−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、４−メチルブチルアミノ基、１−エチルプロピルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、３−メチルペンチルアミノ基、２−メチルペンチルアミノ基、１−メチルペンチルアミノ基、３，３−ジメチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルブチルアミノ基、１，１−ジメチルブチルアミノ基、１，２−ジメチルブチルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、２，３−ジメチルブチルアミノ基、１−エチルブチルアミノ基、２−エチルブチルアミノ基等が挙げられる。
【００４９】
本明細書中で使用するとき、「ジアルキルアミノ基」とは、同一であるか又は異なっていてもよい、前述した「アルキル基」の２つが窒素原子に結合した基を意味する。従って、「ジＣ1―6アルキルアミノ基」としては、具体的には、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチル−ｎ−プロピルアミノ基、エチル−ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチル−ｎ−ブチルアミノ基、エチル−ｎ−ブチルアミノ基、ｎ−プロピル−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−sec−ブチルアミノ基、ジ−tert−ブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基等である。
【００５０】
本明細書中で使用するとき、「アルコキシカルボニル基」とは、前記「アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。従って、「Ｃ2―7アルコキシカルボニル基」には、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、sec−ブチルオキシカルボニル基、tert−ブチルオキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、４−メチルブチルオキシカルボニル基、１−エチルプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、３−メチルペンチルオキシカルボニル基、２−メチルペンチルオキシカルボニル基、１−メチルペンチルオキシカルボニル基、３，３−ジメチルブチルオキシカルボニル基、２，２−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１，２−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１，３−ジメチルブチルオキシカルボニル基、２，３−ジメチルブチルオキシカルボニル基、１−エチルブチルオキシカルボニル基、２−エチルブチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００５１】
本明細書中で使用するとき、「アルカノイルアミノ基」とは、前述した「アルキル基」の１位にオキソ基が結合した「アルカノイル基」によって置換されたアミノ基を意味する。従って、「Ｃ2―7アルカノイルアミノ基」とは、例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。
【００５２】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ3-4アルキレン基」とは、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、１，２−ジメチルエチレン基等が挙げられる。
【００５３】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-3アルキレンジオキシ基」とは、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基等が挙げられる。
【００５４】
その他、ここに定義のない基については、通常の定義に従う。
【００５５】
一般式（１）中、Ｒ1における「Ｃ1-6アルキル基」としては、「Ｃ1-4アルキル基」が好ましく、メチル基、エチル基がより好ましい。
【００５６】
一般式（１）中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6における「ハロゲン原子」としては、塩素原子がより好ましい。
【００５７】
一般式（１）中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6における「Ｃ1-6アルキル基」としては、「Ｃ1-4アルキル基」が好ましく、メチル基、エチル基、イソプロピル基がより好ましい。
【００５８】
一般式（１）中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6における「Ｃ1-6アルコキシ基」としては、「Ｃ1-4アルコキシ基」が好ましく、メトキシ基がより好ましい。
【００５９】
一般式（１）中、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9における「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましい。
【００６０】
一般式（１）中、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9における「Ｃ1-6アルキル基」としては、Ｃ1-4アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
【００６１】
一般式（１）中、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9における「ハロＣ1-6アルキル基」としては、ハロＣ1-4アルキル基が好ましく、トリフルオロメチル基がより好ましい。
【００６２】
一般式（１）中、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9における「Ｃ1-6アルコキシ基」としては、「Ｃ1-4アルコキシ基」が好ましく、メトキシ基、エトキシ基がより好ましい。
【００６３】
一般式（１）中、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9における「ハロＣ1-6アルコキシ基」としては、「ハロＣ1-4アルコキシ基」が好ましく、トリフルオロメトキシ基がより好ましい。
【００６４】
一般式（１）中、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9における「Ｃ1-6アルキルアミノ基」としては、「Ｃ1-4アルキルアミノ基」が好ましく、メチルアミノ基がより好ましい。
【００６５】
一般式（１）中、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9における「ジＣ1-6アルキルアミノ基」としては、「ジＣ1-4アルキルアミノ基」が好ましく、ジメチルアミノ基がより好ましい。
【００６６】
一般式（１）中、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9における「Ｃ2-7アルコキシカルボニル基」としては、「Ｃ2-5アルコキシカルボニル基」が好ましく、メトキシカルボニル基がより好ましい。なお、ここでの炭素数は、カルボニル基の炭素を含んだ炭素数を意味する。
【００６７】
一般式（１）中、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9における「Ｃ2-7アルカノイルアミノ基」としては、「Ｃ2-5アルカノイルアミノ基」が好ましく、アセトアミド基がより好ましい。なお、ここでの炭素数は、カルボニル基の炭素を含んだ炭素数を意味する。
【００６８】
一般式（１）中、Ｒ7、及びＲ8における「Ｃ3-4アルキレン基」としては、トリメチレン基が好ましい。
【００６９】
一般式（１）中、Ｒ7、及びＲ8における「Ｃ1-3アルキレンジオキシ基」としては、メチレンジオキシ基が好ましい。
【００７０】
一般式（１）中、Ｒ10における「Ｃ1-6アルキル基」としては、「Ｃ1-4アルキル基」が好ましく、エチル基がより好ましい。
【００７１】
本発明の一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物の具体例として、下記化合物を挙げることができる。
【００７２】
【表１】
【００７３】
【表２】
【００７４】
【表３】
【００７５】
【表４】
【００７６】
【表５】
【００７７】
本発明の一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、本発明の２−アリールアミノキノリン化合物のみならず、その医薬として許容される塩、それらの各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質、及びこれらの物質のプロドラッグとなる物質を包含している。
【００７８】
本発明の一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物の医薬として許容される塩としては、具体的には、化合物を塩基性化合物として扱う場合は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）や有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との酸付加塩等が挙げられ、化合物を酸性化合物として扱う場合には、無機塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、バリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等）や有機塩（例えば、ピリジニウム塩、ピコリニウム塩、トリエチルアンモニウム塩等）が挙げられる。
【００７９】
本発明の一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物やその医薬として許容される塩の溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物（例えば、エタノールなどのアルコールとの溶媒和物）が挙げられる。
【００８０】
本発明の一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物は、公知の方法により製造することができる。例えば、以下に示す方法、あるいはこれに準じた方法により製造することができるが、これに限定されるものではない。
【００８１】
［１］２−アリールアミノキノリン化合物（１）の製造
【００８２】
【化４】
【００８３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＸは、前記と同じものを示し、Ｗ1はハロゲン原子あるいはボロノ基等のホウ素含有官能基など、脱離基として機能する原子あるいは官能基を示す］
【００８４】
［反応工程１］本発明の２−アリールアミノキノリン化合物は、キノリン誘導体（Ｉ）とアリールアミン類（ＩＩ）を溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、金属触媒存在下にて行われるアリールハライドとアミン類の反応手法を適用することにより製造することができる。その際、マイクロウェーブ照射を行ってもよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、tert−ブトキシナトリウム、tert−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等を使用することができる。金属触媒としては、例えば、ビス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等を単独で用いてもよいが、これらの触媒に必要に応じて、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン等の配位子を組み合わせてもよい。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０〜１８０℃、好ましくは８０〜１６０℃にて５分〜７２時間、好ましくは１０分〜２４時間反応させることによって目的物が得られる。また、マイクロウェーブを照射する場合においては０〜１８０℃、好ましくはマイクロウェーブ照射下室温より反応を開始し、８０〜１５０℃まで昇温し、昇温時間を含めて１分〜２０時間反応させることによって目的物が得られる。
【００８５】
また、本反応は、遷移金属触媒が存在しない条件下でも行うことができる。この場合は、キノリン誘導体（Ｉ）とアリールアミン類（ＩＩ）に酸又は塩基を共存させ、溶媒中あるいは非溶媒下で反応すればよい。使用する酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸類、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類が挙げられる。また、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類が挙げられる。使用する溶媒には特に制限はないが、本反応は高温条件が必要であるため、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテル等の高沸点溶媒を用いればよい。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に１５０〜２５０℃、好ましくは１８０〜２２０℃にて５分〜７２時間、好ましくは１０分〜２４時間反応させることによって目的物が得られる。
【００８６】
［２］Ｒ2が水素原子である中間体（Ｉａ）の製造
【００８７】
【化５】
【００８８】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＷ1は前記と同じものを示し、Ｘ1は脱離基として機能する原子あるいは官能基、たとえば塩素、臭素などのハロゲン原子を示す］
【００８９】
［反応工程２］アニリド誘導体（ＩＩＩ）を、ジメチルスルホキシド溶媒中で、オキシ塩化リンやオキシ臭化リンと反応するＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を用いると中間体のアルデヒド体が生成し、これを経由して閉環反応が一挙に進行してＲ2が水素原子であるキノリン（Ｉａ）を製造することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に２０〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃にて５分〜２４時間、好ましくは１０分〜１２時間反応させることによって目的物が得られる。
【００９０】
［３］Ｒ2がアルキル基である中間体（Ｉｂ）の製造
【００９１】
【化６】
【００９２】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＷ1は前記と同じものを示す］
【００９３】
［反応工程３］β−ケト酸アニリド誘導体（ＩＶ）を、溶媒中又は非溶媒で酸触媒下反応させるＫｎｏｒｒキノリン合成反応を適用すると、２−ヒドロキシキノリン誘導体（Ｖ）が得られる。本工程は、Journal of Organic Chemistry, 34, 1709 (1969)等に記載の公知の方法等を参考にすることができる。ここで用いる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような鉱酸類、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類が挙げられる。また、硫酸等を溶媒兼酸触媒として用いることができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に２０℃〜１５０℃、好ましくは７０℃〜１００℃で、１分〜２４時間、好ましくは５分〜６時間反応すればよい。
【００９４】
［反応工程４］２−ヒドロキシキノリン誘導体（Ｖ）を酸触媒存在下、溶媒中で反応することにより、Ｒ2がアルキル基である中間体（Ｉｂ）が製造できる。ここで用いる酸触媒としては、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン等、三臭化リン等が挙げられる。また、溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられるが、オキシ塩化リン等を溶媒兼酸触媒として用いてもよい。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に２０℃〜１５０℃、好ましくは７０℃〜１００℃で、１分〜４８時間、好ましくは５分〜１２時間反応すればよい。
【００９５】
［４］Ｒ2が水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基である中間体（Ｉｃ）の製造
【００９６】
【化７】
【００９７】
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ1は前記と同じものを示し、Ｒ2は水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基を示し、Ｒ11はＣ1-6アルキル基、たとえばメチル基を示す］
【００９８】
［反応工程５］安息香酸誘導体（ＶＩ）を塩基の存在下、溶媒中で反応すると、化合物（ＶＩＩ）が得られる。ここで用いる塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、tert−ブトキシナトリウム、tert−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等を使用することができる。また、溶媒としては、例えば、N，N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−７８℃〜１００℃、好ましくは−４０℃〜５０℃で、１分〜２４時間、好ましく３０分〜１２時間反応すればよい。
【００９９】
［反応工程６］化合物（ＶＩＩ）のキノリン上の４位水酸基は公知の方法を参考に種々の官能基に変換し、化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。例えば、アルコキシ基への変換は公知のアルキル化反応を用いればよい。水酸基の場合は、ここで水酸基を適当な保護基で保護し、続くカップリング工程を経た後、脱保護を行えばよい。また、ハロゲン原子への変換はオキシ塩化リン等のハロゲン化剤を用いればよい。さらに生成したハロゲン原子から、アミノ基等のその他の官能基への変換が可能である。
【０１００】
［反応工程７］化合物（ＶＩＩＩ）を酸触媒存在下、溶媒中で反応することにより、Ｒ2が水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基である中間体（Ｉｃ）が得られる。本工程の反応条件は、前記反応工程４と同じである。
【０１０１】
前記した各反応工程において、副反応を回避する目的で、適宜官能基の保護脱保護を組み合わせて反応を行ってもよい。保護、脱保護条件としては一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
【０１０２】
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
【０１０３】
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。たとえばラセミ混合物は、例えば、酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法、又は、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【０１０４】
本発明のＥＰＯ産生促進剤、又は貧血治療・予防剤は、一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものであって、医薬組成物として使用することができる。その場合、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は医薬として許容される担体、及び／又は希釈剤を配合して使用される。
【０１０５】
投与経路は、特に限定されないが、治療目的に応じて適宜選択することができる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、吸入剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法を利用することによって製造できる。
【０１０６】
経口用固形製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物に医薬として許容される賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法を利用して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該技術分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
【０１０７】
経口用液体製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法を利用して内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【０１０８】
注射剤を調製する場合は、一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法を利用して皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
【０１０９】
坐薬を調製する場合は、一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物に公知の坐薬用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じて界面活性剤（例えば、ツイーン（登録商標））等を加えた後、常法を利用して製造することができる。
【０１１０】
上記以外に、常法を利用して適宜好ましい製剤とすることもできる。
【０１１１】
本発明の一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（１）で表わされる化合物として１日あたり１ｍｇから１０００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【実施例】
【０１１２】
次に、実施例、試験例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１１３】
実施例１：２−（４−クロロフェニル）アミノ−３−メチルキノリン（化合物１）の製造
【０１１４】
【化８】
【０１１５】
［工程１］アルゴン雰囲気下、オキシ塩化リン１．３ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ２１９ｍｇ（３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でプロピオニルアミノベンゼン２９８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を滴下し、７５℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に氷水を加え、４Ｎ水酸化ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４０）で精製し、２−クロロ−３−メチルキノリン１５３ｍｇ（４３％）を白色固体として得た。
【０１１６】
［工程２］アルゴン雰囲気下、２−クロロ−３−メチルキノリン１３４ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン１０２ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム４３ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）、トリtert−ブチルホスフィン０．０７５ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）、ナトリウムtert−ブトキシド１４４ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を、キシレン３ｍＬ溶媒中、１２０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、表題化合物１６１ｍｇ（８０％）を淡黄色油状物として得た。
【０１１７】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.40 (3 H, s), 6.48 (1 H, br. s), 7.29 (1 H, ddd, J = 7.8, 7.1, 1.0 Hz), 7.32 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.54 (1 H, ddd, J = 8.3, 7.1, 1.5 Hz), 7.59 (1 H, br. d, J = 7.8 Hz), 7.76 (1 H, s), 7.81 (1 H, br. d, J = 8.3 Hz), 7.83 (2 H, d, J = 9.0 Hz)
【０１１８】
実施例２：２−（４−クロロフェニル）アミノ−２−エチル−７−メチルキノリン（化合物２）の製造
【０１１９】
【化９】
【０１２０】
［工程１］プロピオニルアミノベンゼンの代わりに１−ブチリルアミノ−３−メチルベンゼン３５４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程１と同様に反応処理し、２−クロロ−３−エチル−７−メチルキノリン２８１ｍｇ（６８％）を白色固体として得た。
【０１２１】
［工程２］２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに２−クロロ−３−エチル−７−メチルキノリン１０３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で精製し、エーテル−ヘキサンで再結晶して、表題化合物１２４ｍｇ（８３％）を淡黄色針状晶として得た。
【０１２２】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.42 (3 H, t, J = 7.4 Hz), 2.50 (3 H, s), 2.75 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 6.54 (1 H, br. s), 7.14 (1 H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.32 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (1 H, br. s), 7.72 (1 H, s), 7.82 (2 H, d, J = 9.0 Hz)
【０１２３】
製造例１：２−（４−クロロフェニル）アミノ−７−エチル−３−メチルキノリン（化合物３）の製造
【０１２４】
【化１０】
【０１２５】
［工程１］プロピオニルアミノベンゼンの代わりに３−エチル−１−プロピオニルアミノベンゼン３５４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程１と同様に反応処理し、２−クロロ−７−エチル−３−メチルキノリン３３１ｍｇ（７６％）を白色固体として得た。
【０１２６】
［工程２］２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに２−クロロ−７−エチル−３−メチルキノリン２０５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で精製して、表題化合物１９１ｍｇ（６４％）を淡黄色油状物として得た。
【０１２７】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.33 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 2.39 (3 H, s), 2.80 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 6.46 (1 H, br. s), 7.16 (1 H, dd, J = 8.3, 1.6 Hz), 7.32 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (1 H, br. s), 7.72 (1 H, s), 7.83 (2 H, d, J = 8.9 Hz)
【０１２８】
実施例３：２−（４−クロロフェニル）アミノ−７−メチルキノリン（化合物４）の製造
【０１２９】
【化１１】
【０１３０】
［工程１］７−メチルキノリン４３０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）、３−クロロ過安息香酸１．８１ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を、クロロホルム２０ｍＬ溶媒中、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、７−メチルキノリンＮ−オキシド４６０ｍｇ（９６％）を無色油状物として得た。
【０１３１】
［工程２］７−メチルキノリンＮ−オキシド４６０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム６ｍＬ溶液に、オキシ塩化リン２ｍＬ（２１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、７０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液に氷水を加え、４Ｎ水酸化ナトリウムで中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）で精製し、２−クロロ−７−メチルキノリン１８５ｍｇ（４３％）を白色固体として得た。
【０１３２】
［工程３］２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに２−クロロ−７−メチルキノリン１４２ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、エーテル：ヘキサンで再結晶して、表題化合物５５ｍｇ（２６％）を白色針状晶として得た。
【０１３３】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.51 (3 H, s), 7.10-7.35 (1 H, br.), 6.84 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.31 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.59 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1 H, br. s), 7.89 (1H, d, J = 8.8 Hz)
【０１３４】
実施例４：２−（４−クロロフェニル）アミノ−７−イソプロピル−３−メチルキノリン（化合物５）の製造
【０１３５】
【化１２】
【０１３６】
［工程１］プロピオニルアミノベンゼンの代わりに３−イソプロピル−１−プロピオニルアミノベンゼン３８２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程１と同様に反応処理し、２−クロロ−７−イソプロピル−３−メチルキノリン３３７ｍｇ（７７％）を無色油状物として得た。
【０１３７】
［工程２］２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに２−クロロ−７−イソプロピル−３−メチルキノリン１７６ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５０）で精製して、表題化合物２０６ｍｇ（８３％）を淡黄色油状物として得た。
【０１３８】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：1.34 (3 H, d, J = 6.9 Hz), 2.40 (3 H, s), 3.06 (1 H, qq, J = 6.9, 6.9 Hz), 6.46 (1 H, br. s), 7.21 (1 H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.33 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (1 H, br. s), 7.28 (1 H, s), 7.83 (2 H, d, J = 8.9 Hz)
【０１３９】
実施例５：３,７−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル）アミノキノリン（化合物６）の製造
【０１４０】
【化１３】
【０１４１】
［工程１］プロピオニルアミノベンゼンの代わりに１−プロピオニルアミノ−３−メチルベンゼン５．２２ｇ（３２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程１と同様に反応処理し、２−クロロ−３，７−ジメチルキノリン３．５９ｇ（６１％）を白色結晶性粉末として得た。
【０１４２】
［工程２］２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに２−クロロ−３，７−ジメチルキノリン９２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、４−クロロアニリンの代わりに４−フルオロアニリン６７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で精製し、エーテル−ヘキサンで再結晶して、表題化合物５４ｍｇ（４０％）を淡褐色針状晶として得た。
【０１４３】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.39 (3 H, s), 2.49 (3 H, s), 6.42 (1 H, br. s), 7.06 (2 H, dd, J = 8.8 Hz, 3JHF = 8.8 Hz), 7.12 (1 H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (1 H, br. s), 7.71 (1 H, s), 7.81 (2 H, dd, J = 8.8 Hz, 4JHF = 4.9 Hz)
【０１４４】
実施例６：３，７−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノキノリン（化合物７）の製造
【０１４５】
【化１４】
【０１４６】
２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに実施例５の工程１で製造した２−クロロ−３，７−ジメチルキノリン９２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、４−クロロアニリンの代わりに４−トリフルオロメチルアニリン９７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で精製し、エーテル−ヘキサンで再結晶して、表題化合物７３ｍｇ（４６％）を淡黄色鱗片状晶として得た。
【０１４７】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.43 (3 H, s), 2.52 (3 H, s), 6.64 (1 H, br. s), 7.17 (1 H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.61 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1 H, br. s), 7.76 (1 H, s), 8.00 (2 H, d, J = 8.6 Hz)
【０１４８】
実施例７：３，７−ジメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）アミノキノリン（化合物８）の製造
【０１４９】
【化１５】
【０１５０】
２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに実施例５の工程１で製造した２−クロロ−３，７−ジメチルキノリン９２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、４−クロロアニリンの代わりに４−トリフルオロメトキシアニリン１０６ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、エーテル−ヘキサンで再結晶して、表題化合物１２４ｍｇ（７５％）を淡黄色針状晶として得た。
【０１５１】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.40 (3 H, s), 2.50 (3 H, s), 6.50 (1 H, br. s), 7.13 (1 H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.21 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (1 H, br. s), 7.73 (1 H, s), 7.90 (2 H, d, J = 8.8 Hz)
【０１５２】
実施例８：３，７−ジメチル−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノキノリン（化合物９）の製造
【０１５３】
【化１６】
【０１５４】
２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに実施例５の工程１で製造した２−クロロ−３，７−ジメチルキノリン９２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、４−クロロアニリンの代わりに１，１−ジメチルフェニレンジアミン８２ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）用いて実施例１の工程２と同様に反応処理し、ヘキサンで再結晶して、表題化合物７３ｍｇ（５０％）を淡黄色粉末として得た。
【０１５５】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.36 (3 H, s), 2.47 (3 H, s), 2.93 (6 H, s), 6.28 (1 H, br. s), 6.81 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 7.07 (1 H, br. d, J = 8.0 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1 H, br. s), 7.65 (1 H, br. s), 7.67 (2 H, d, J = 8.9 Hz)
【０１５６】
実施例９：３，７−ジメチル−２−（ナフタレン−１−イル)アミノキノリン（化合物１０）の製造
【０１５７】
【化１７】
【０１５８】
２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに実施例５の工程１で製造した２−クロロ−３，７−ジメチルキノリン９２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、４−クロロアニリンの代わりに１−ナフチルアミン８６ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物８０ｍｇ（５４％）を淡黄色粉末として得た。
【０１５９】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.48 (3 H, s), 2.50 (3 H, s), 6.94 (1 H, br. s), 7.13 (1 H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.48-7.56 (4 H, m), 7.57 (1 H, br. s), 7.63 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.78 (1 H, br. s), 7.87-7.91 (1 H, m), 7.99-8.02 (1 H, m), 8.46 (1 H, br. d, J = 7.3 Hz)
【０１６０】
実施例１０：３，７−ジメチル−２−（ピリジン−４−イル）アミノキノリン（化合物１１）の製造
【０１６１】
【化１８】
【０１６２】
２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに実施例５の工程１で製造した２−クロロ−３，７−ジメチルキノリン９２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、４−クロロアニリンの代わりに４−アミノピリジン５２ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物７４ｍｇ（５７％）を淡黄色固体として得た。
【０１６３】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.44 (3 H, s), 2.53 (3 H, s), 6.68 (1 H, br. s), 7.21 (1 H, br. d, J = 8.0 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1 H, br. s), 7.79 (1 H, s), 7.86 (2 H, d, J = 6.1 Hz), 8.49 (2 H, d, J = 6.1 Hz)
【０１６４】
実施例１１：３，７−ジメチル−２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノキノリン（化合物１２）の製造
【０１６５】
【化１９】
【０１６６】
２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに実施例５の工程１で製造した２−クロロ−３，７−ジメチルキノリン９２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、４−クロロアニリンの代わりに４−モルホリノアニリン１０７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物９１ｍｇ（５５％）を淡褐色鱗片状晶として得た。
【０１６７】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.37 (3 H, s), 2.48 (3 H, s), 3.12-3.15 (4 H, m), 3.88-3.90 (4 H, m), 6.35 (1 H, br. s), 6.96 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.09 (1 H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (1 H, br. s), 7.68 (1 H, s), 7.75 (2 H, d, J = 9.0 Hz)
【０１６８】
実施例１２：２−（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン（化合物１３）の製造
【０１６９】
【化２０】
【０１７０】
２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに実施例５の工程１で製造した２−クロロ−３，７−ジメチルキノリン９２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、４−クロロアニリンの代わりに３，４−ジメトキシアニリン９２ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物１０６ｍｇ（６９％）を淡黄色プリズム状晶として得た。
【０１７１】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.38 (3 H, s), 2.49 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 3.98 (3 H, s), 6.39 (1 H, br. s), 6.85 (1 H, br. d, J = 8.3 Hz), 7.08-7.14 (2 H, m), 7 48 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.55 (1 H, br. s), 7.69 (1 H, s), 7.86 (1 H, s)
【０１７２】
実施例１３：３，７−ジメチル−２−（３，４，５−トリクロロフェニル）アミノキノリン（化合物１４）の製造
【０１７３】
【化２１】
【０１７４】
２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに実施例５の工程１で製造した２−クロロ−３，７−ジメチルキノリン９２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、４−クロロアニリンの代わりに３，４，５−トリクロロアニリン１１８ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）で精製し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶して、表題化合物４１ｍｇ（２３％）を淡褐色針状晶として得た。
【０１７５】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.40 (3 H, s), 2.53 (3 H, s), 6.20 (1 H, br. s), 7.18 (1 H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.67 (1 H, br. s), 7.76 (1 H, s), 8.07 (2 H, s)
【０１７６】
実施例１４：２−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン（化合物１５）の製造
【０１７７】
【化２２】
【０１７８】
２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに実施例５の工程１で製造した２−クロロ−３，７−ジメチルキノリン９２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、４−クロロアニリンの代わりに３，４−ジクロロアニリン１００ｍｇ （０．６２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物１６０ｍｇ（定量的）を白色結晶性粉末として得た。
【０１７９】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.40 (3 H, s), 2.52 (3 H, s), 6.47 (1 H, br. s), 7.16 (1 H, br. d, J = 8.1 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.65 (1 H, br. s), 7.65 (1 H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.75 (1 H, s), 8.25 (1 H, d, J = 2.6 Hz)
【０１８０】
実施例１５：２−（３，５−ジクロロフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン（化合物１６）の製造
【０１８１】
【化２３】
【０１８２】
２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに実施例５の工程１で製造した２−クロロ−３，７−ジメチルキノリン９２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、４−クロロアニリンの代わりに３，５−ジクロロアニリン１００ｍｇ （０．６２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶して、表題化合物１５０ｍｇ（９５％）を白色結晶性粉末として得た。
【０１８３】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.40 (3 H, s), 2.52 (3 H, s), 6.51 (1 H, br. s), 7.02 (1 H, t, J = 1.9 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (1 H, br. s), 7.76 (1 H, s), 7.89 (2 H, d, J = 1.9 Hz)
【０１８４】
実施例１６：２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン（化合物１７）の製造
【０１８５】
【化２４】
【０１８６】
［工程１］プロピオニルアミノベンゼンの代わりに２−メチル−１−プロピオニルアミノベンゼン２５４ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程１と同様に反応処理し、２−クロロ−３，８−ジメチルキノリン１２５ｍｇ（４６％）を白色固体として得た。
【０１８７】
［工程２］２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに２−クロロ−３，８−ジメチルキノリン９２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、表題化合物２３ｍｇ（１６％）を淡黄色固体として得た。
【０１８８】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.42 (3 H, s), 2.71 (3 H, s), 6.55 (1 H, br. s), 7.20 (1 H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.33 (2 H, J = 8.8 Hz), 7.43 (1 H, br. d, J = 7.6 Hz), 7.46 (1 H, br. d, J = 7.6 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.94 (2 H, d, J = 8.8 Hz)
【０１８９】
実施例１７：４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン（化合物１８）の製造
【０１９０】
【化２５】
【０１９１】
［工程１］３−メチル−２−プロピオニルアミノ安息香酸メチル７５０ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）、５０％水素化ナトリウム１９６ｍｇ（４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１５ｍＬ溶液に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（５．１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液に水及び１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、３−メチル−２−［Ｎ−プロピオニル−Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］］アミノ安息香酸メチル１．５ｇ（８８％）を油状物として得た。
【０１９２】
［工程２］３−メチル−２−［Ｎ−プロピオニル−Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］］アミノ安息香酸メチル１．１６ｇ（３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３０ｍＬ溶液に、リチウムジイソプロピルアミド・ＴＨＦ溶液２．５ｍＬ（４．９５ｍｍｏｌ）を滴下し、還流下３時間攪拌した。反応終了後、溶媒留去し、残渣に水及び１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝１：２０）で精製し、４−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン３５０ｍｇ（３３％）を褐色油状物として得た。
【０１９３】
［工程３］４−ヒドロキシ−３，８−ジメチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン１７８ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、１Ｎ塩酸１ｍＬを、エタノール２ｍＬ溶媒中、還流下で１．５時間攪拌した。反応終了後、溶媒留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、４−ヒドロキシ−３，８−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オン９０ｍｇ（８５％）を白色固体として得た。
【０１９４】
［工程４］４−ヒドロキシ−３，８−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オン９０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のトルエン１ｍＬ溶液に、オキシ塩化リン１ｍＬを滴下し、１００℃で１時間攪拌した。反応終了後、溶媒留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、２，４−ジクロロ−３，８−ジメチルキノリン７０ｍｇ（６５％）を淡黄色固体として得た。
【０１９５】
［工程５］２，４−ジクロロ−３，８−ジメチルキノリン７０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）、ｐ−クロロアニリン４０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸３０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル０．５ｍＬ溶媒中、１８０℃で３０分攪拌した。反応終了後、反応液に水及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、表題化合物５０ｍｇ（５１％）を淡黄色固体として得た。
【０１９６】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.51 (3 H, s), 2.69 (3 H, s), 7.02 (1 H, br.), 7.30 (1 H, dd, J = 8.3, 7.0 Hz), 7.34 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.48 (1 H, br. d, J = 7.0 Hz), 7.80 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1 H, br. d, J = 8.3 Hz)
【０１９７】
実施例１８：４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン（化合物１９）の製造
【０１９８】
【化２６】
【０１９９】
［工程１］２−クロロ−３−メチルキノリンの代わりに実施例１７で製造した４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン（化合物１８）２０ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）を、４−クロロアニリンの代わりにｐ−メトキシベンジルアミン１０．４ｍｇ （０．０７６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１の工程２と同様に反応処理した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、クロロホルム−ヘキサンから再結晶して、４−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）−３，８−ジメチルキノリン１１ｍｇ（４２％）を得た。
【０２００】
［工程２］４−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）−３，８−ジメチルキノリン５ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸１ｍＬ溶液を室温で３０分攪拌した。反応終了後、反応液に水及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、アンモニア添加）で精製し、表題化合物３．３ｍｇ（９３％）を淡黄色固体として得た。
【０２０１】
1H-NMR(400MHz, CH3OD)δ：2.22 (3 H, s), 2.58 (3 H, s), 7.11 (1 H, dd, J = 8.0, 6.8 Hz), 7.24 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1 H, br. d, J = 6.8 Hz), 7.73 (1 H, br. d, J = 8.0 Hz), 7.83 (2 H, d, J = 8.8 Hz)
【０２０２】
実施例１９：２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチル−４−メトキシキノリン（化合物２０）の製造
【０２０３】
【化２７】
【０２０４】
［工程１］実施例１７の工程３で製造した４−ヒドロキシ−３，８−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オン１２０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン１６３ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルジアゾメタン１２１ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル−メタノール（３：１）４ｍＬの混合溶媒中、室温で１時間攪拌した。反応終了後、溶媒留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、３，８−ジメチル−４−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン１２５ｍｇ（９７％）を淡黄色固体として得た。
【０２０５】
［工程２］３，８−ジメチル−４−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン１２５ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン９４２ｍｇ（６．２ｍｍｏｌ）を、トルエン３ｍＬ溶媒中、１００℃で１時間攪拌した。反応終了後、溶媒留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮し、２−クロロ−３，８−ジメチル−４−メトキシキノリン８４ｍｇ（６２％）を淡黄色固体として得た。
【０２０６】
［工程３］アルゴン雰囲気下、２−クロロ−３，８−ジメチル−４−メトキシキノリン８４ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン６０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム２２ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）、トリｔ−ブチルホスフィン０．０４０ｍＬ（０．１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド７５ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を、キシレン２ｍＬ溶媒中、１２０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル：ヘキサン＝１：２、３回展開）で精製し、表題化合物６０ｍｇ（５１％）を淡黄色固体として得た。
【０２０７】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：2.36 (3 H, s), 2.70 (3 H, s), 3.94 (3 H, s), 6.56 (1 H, br. s), 7.23 (1 H, dd, J = 8.3, 7.1 Hz), 7.33 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 7.44 (1 H, br. d, J = 7.1 Hz), 7.77 (1 H, br. d, J = 8.3 Hz), 9.91 (2 H, d, J = 8.9 Hz)
【０２０８】
実施例２０：２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチル−４−ヒドロキシキノリン（化合物２１）の製造
【０２０９】
【化２８】
【０２１０】
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメトキシ−４−メトキシキノリン（化合物２０）１０ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１ｍＬ溶液に、−７８℃で１．０Ｍ三臭化ホウ素／塩化メチレン溶液０．０７ｍＬ（０．０７０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応液にアンモニア水及び水を加え、次いで１Ｎ塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製し、表題化合物７ｍｇ（７３％）を淡黄色固体として得た。
【０２１１】
1H-NMR(400MHz, CDCl3-CDCl3(ca 1:10))δ：2.04 (3 H, s), 2.25 (3 H, s), 7.14 (1 H, dd, J = 7.8, 7.1 Hz), 7.16 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7.29 (1 H, br. d, J = 7.1 Hz), 7.39 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 8.13 (1 H, br. d, J = 7.8 Hz)
【０２１２】
［試験例］
試験例に使用した化合物の中で、化合物１〜２１は実施例または製造例に記載の方法で製造したものを使用した。また、化合物２２〜３７はＡｓｉｎｅｘ社より入手したものをそのまま使用した。さらに、化合物３８〜５１はＥｎａｍｉｎ社より入手したものをそのまま使用した。
【０２１３】
試験例
本発明の２−アリールアミノキノリン化合物によるＥＰＯ産生促進活性は、ＥＰＯプロモーター活性に基づいて測定した。
＜材料と方法＞
ｐＧＬ３ ｂａｓｉｃ（プロメガ）のルシフェラーゼ遺伝子にヒトＥＰＯの５’プロモーター領域、及び３’エンハンサー領域を連結したベクターをリポフェクションによってヒト肝臓癌由来である細胞株ＨｅｐＧ２に遺伝子導入した。得られた安定発現株（ＨｅｐＧ２ ＥＰＯ−ｌｕｃ）を被検化合物の評価に使用した。次に、ＨｅｐＧ２ ＥＰＯ−ｌｕｃは、１０％ウシ胎児血清を含む最小必須培地（ＭＥＭ）（シグマ）を用いて９６ウェルプレートの各ウェルに５×１０3細胞ずつ播種した。その後、ＤＭＳＯに溶解した被検化合物を最終濃度１０μＭとなるように各ウェルに添加し、培地量を１ウェルあたり１００μｌとした。酸素濃度を４％としたＣＯ2インキュベーターで２４時間インキュベート後、ＥＰＯプロモーター活性として、Ｂｒｉｇｈｔ―Ｇｌｏ（商標）Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（プロメガ）を１００μｌ／ウェルで添加し、直ちに、ＡＲＶＯ（パーキンエルマー）を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。上記方法は、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（商標）Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍに添付された取扱説明書に準じた。
【０２１４】
化合物を添加しない未刺激状態でのＥＰＯプロモーター活性を１００％とし、各化合物により誘導されたＥＰＯプロモーター活性（％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ）を算出した。結果を表１に示す。
【０２１５】
【表６】
【０２１６】
＜結果＞
被検化合物を濃度１０μＭ添加することにより、ＥＰＯ産生促進が認められた（表１参照）。特に、化合物１、４、６、７、８、９、２９、３０は１０００％を超える強力なＥＰＯ産生促進作用を有していた。このことから、これらの化合物にはＥＰＯ産生促進作用があることが明らかとなり、貧血治療剤として有用であることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【０２１７】
本発明は、一般式（１）で表される２−アリールアミノキノリン化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、優れたＥＰＯ産生促進作用を有していることを初めて見出し、優れたＥＰＯ産生促進作用を有する経口投与可能な低分子性の貧血の予防及び／又は治療剤を提供するものである。本発明は、低分子性の新たな貧血の予防及び／又は治療剤を提供し、製薬工業において有用であり、産業上の利用可能性を有している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）：
【化１】
［式中、
Ｒ1は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基を示し、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9は同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ2-7アルカノイルアミノ基、ニトロ基又はモルホリノ基を示しすか、又は
Ｒ7、Ｒ8が一緒になって、Ｃ3-4アルキレン基、Ｃ1-3アルキレンジオキシ基又はベンゼン環を形成してもよく、
Ｒ10は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｘは、メチン基又は窒素原子を示す］
で表される２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＥＰＯ産生促進剤。
【請求項２】
一般式（１）で表される化合物が、次の化合物群：
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３−エチル−７−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−７−エチル−３−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−７−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−７−イソプロピル−３−メチルキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）アミノキノリン、
７−ジメチル−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（ナフタレン−１−イル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（ピリジン−４−イル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−モルホリノフェニル）アミノキノリン、
２−（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
３，７−ジメチル−２−（３，４，５−トリクロロフェニル）アミノキノリン、
２−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
２−（３，５−ジクロロフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン、
４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン、
４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチル−４−メトキシキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチル−４−ヒドロキシキノリン、
２−（４−ブロモフェニル）アミノキノリン、
４−メチル−２−（４−メチルフェニル）アミノキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−４−メチルキノリン、
２−（４−ブロモフェニル）アミノ−４−メチルキノリン、
４，６−ジメチル−２−フェニルアミノキノリン、
４−メチル−２−（３−ニトロフェニル）アミノキノリン、
２−（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ−４−メチルキノリン、
２−（４−ブロモフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
３，７−ジメチル−２−フェニルアミノキノリン、
４，８−ジメチル−２−フェニルアミノキノリン、
４−メチル−２−（ナフタレン−２−イル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（３−メトキシフェニル）アミノキノリン、
２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ−４，６−ジメチルキノリン、
４−メチル−２−（４−ニトロフェニル）アミノキノリン、
４，８−ジメチル−２−（２−エトキシフェニル）アミノキノリン、
２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］アミノ−４−メチルキノリン、
２−（２−フルオロフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アミノキノリン、
２−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−メチルキノリン、
２−（３−メトキシフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（２，３−ジメチルフェニル）アミノキノリン、
２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
７−メトキシ−２−（３−メトキシカルボニルフェニル）アミノ−４−メチルキノリン、
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ−７−メトキシ−４−メチルキノリン、
２−（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）アミノ−７−メトキシ−４−メチルキノリン、
２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アミノキノリン、
２−（インダン−５−イル）アミノキノリン、
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノキノリン、及び
２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）アミノキノリン
からなる群から選択される２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である請求項１に記載のＥＰＯ産生促進剤。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤。
【請求項４】
一般式（１）で表される化合物が、下記の化合物群：
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３−エチル−７−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−７−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−７−イソプロピル−３−メチルキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）アミノキノリン、
７−ジメチル−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（ナフタレン−１−イル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（ピリジン−４−イル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−モルホリノフェニル）アミノキノリン、
２−（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
３，７−ジメチル−２−（３，４，５−トリクロロフェニル）アミノキノリン、
２−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
２−（３，５−ジクロロフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン、
４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン、
４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチル−４−メトキシキノリン、及び
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチル−４−ヒドロキシキノリン
からなる群から選択される２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
請求項４記載の化合物群から選ばれる２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の１種又は２種以上の化合物、及び医薬として許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
【請求項６】
ＥＰＯの産生を促進させるためのものである請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
貧血の予防及び／又は治療用である請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１】
次の一般式（１）：
【化１】
［式中、
Ｒ1は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基又は水酸基を示し、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9は同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、Ｃ2-7アルカノイルアミノ基、ニトロ基又はモルホリノ基を示しすか、又は
Ｒ7、Ｒ8が一緒になって、Ｃ3-4アルキレン基、Ｃ1-3アルキレンジオキシ基又はベンゼン環を形成してもよく、
Ｒ10は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｘは、メチン基又は窒素原子を示す］
で表される２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＥＰＯ産生促進剤。
【請求項２】
一般式（１）で表される化合物が、次の化合物群：
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３−エチル−７−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−７−エチル−３−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−７−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−７−イソプロピル−３−メチルキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）アミノキノリン、
７−ジメチル−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（ナフタレン−１−イル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（ピリジン−４−イル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−モルホリノフェニル）アミノキノリン、
２−（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
３，７−ジメチル−２−（３，４，５−トリクロロフェニル）アミノキノリン、
２−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
２−（３，５−ジクロロフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン、
４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン、
４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチル−４−メトキシキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチル−４−ヒドロキシキノリン、
２−（４−ブロモフェニル）アミノキノリン、
４−メチル−２−（４−メチルフェニル）アミノキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−４−メチルキノリン、
２−（４−ブロモフェニル）アミノ−４−メチルキノリン、
４，６−ジメチル−２−フェニルアミノキノリン、
４−メチル−２−（３−ニトロフェニル）アミノキノリン、
２−（２，５−ジメトキシフェニル）アミノ−４−メチルキノリン、
２−（４−ブロモフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
３，７−ジメチル−２−フェニルアミノキノリン、
４，８−ジメチル−２−フェニルアミノキノリン、
４−メチル−２−（ナフタレン−２−イル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（３−メトキシフェニル）アミノキノリン、
２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ−４，６−ジメチルキノリン、
４−メチル−２−（４−ニトロフェニル）アミノキノリン、
４，８−ジメチル−２−（２−エトキシフェニル）アミノキノリン、
２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］アミノ−４−メチルキノリン、
２−（２−フルオロフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アミノキノリン、
２−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−メチルキノリン、
２−（３−メトキシフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（２，３−ジメチルフェニル）アミノキノリン、
２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
７−メトキシ−２−（３−メトキシカルボニルフェニル）アミノ−４−メチルキノリン、
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ−７−メトキシ−４−メチルキノリン、
２−（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）アミノ−７−メトキシ−４−メチルキノリン、
２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アミノキノリン、
２−（インダン−５−イル）アミノキノリン、
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノキノリン、及び
２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）アミノキノリン
からなる群から選択される２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である請求項１に記載のＥＰＯ産生促進剤。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤。
【請求項４】
一般式（１）で表される化合物が、下記の化合物群：
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３−エチル−７−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−７−メチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−７−イソプロピル−３−メチルキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−フルオロフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）アミノキノリン、
７−ジメチル−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（ナフタレン−１−イル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（ピリジン−４−イル）アミノキノリン、
３，７−ジメチル−２−（４−モルホリノフェニル）アミノキノリン、
２−（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
３，７−ジメチル−２−（３，４，５−トリクロロフェニル）アミノキノリン、
２−（３，４−ジクロロフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
２−（３，５−ジクロロフェニル）アミノ−３，７−ジメチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン、
４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン、
４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチルキノリン、
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチル−４−メトキシキノリン、及び
２−（４−クロロフェニル）アミノ−３，８−ジメチル−４−ヒドロキシキノリン
からなる群から選択される２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
請求項４記載の化合物群から選ばれる２−アリールアミノキノリン化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の１種又は２種以上の化合物、及び医薬として許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
【請求項６】
ＥＰＯの産生を促進させるためのものである請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
貧血の予防及び／又は治療用である請求項５に記載の医薬組成物。
【公開番号】特開２０１１−２６２５１（Ｐ２０１１−２６２５１Ａ）
【公開日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１７４３６８（Ｐ２００９−１７４３６８）
【出願日】平成２１年７月２７日（２００９．７．２７）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月２７日（２００９．７．２７）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
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