２−フェニルインドール化合物
【課題】炎症性疾患の予防及び／又は治療剤の提供。
【解決手段】下記一般式（１）
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はＣ2-6アシル基、Ｒ5は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基又はＣ2-6アシル基、Ａは、Ｃ6-10アリール基、Ｘは、水酸基で置換してもよいＣ3-6アルキレン基、Ｙは、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基又はＣ2-6アルキニレン基を示す〕で表される、２−フェニルインドール誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。
【解決手段】下記一般式（１）
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基又はＣ2-6アシル基、Ｒ5は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基又はＣ2-6アシル基、Ａは、Ｃ6-10アリール基、Ｘは、水酸基で置換してもよいＣ3-6アルキレン基、Ｙは、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基又はＣ2-6アルキニレン基を示す〕で表される、２−フェニルインドール誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミンＨ４受容体に選択的な拮抗作用を有し、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療に有用な２−フェニルインドール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、多様な生体反応を制御する生体アミンメディエーターであり、その受容体としてＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ：Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）スーパーファミリーに属するＨ１、Ｈ２、Ｈ３、そして最近クローニングされたＨ４の４つのサブタイプが存在する。ヒスタミンは、標的細胞に発現しているヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４受容体にそれぞれ結合し、細胞内に情報を伝達することによって多様な生理機能を発現させる。
【０００３】
Ｈ１受容体は、Ｇq／ホスホリパーゼＣと共役し、イノシトールリン酸の蓄積、細胞質へのＣａ2+の動員を引き起こす受容体であり、種々の平滑筋、副腎髄質、血管内皮、脳などに分布している。また、Ｈ１受容体は、炎症やアレルギー反応に関与することが知られており、例えば、ヒスタミンは、末梢組織及び血管内皮の細胞に発現するＨ１受容体に結合し、この受容体を介して即時型免疫反応が起こり、血管透過性亢進及び気道収縮、さらには浮腫及び急性炎症などを引き起こす。ここで、Ｈ１受容体拮抗薬（Ｈ１ブロッカー）は、抗アレルギー薬（抗ヒスタミン剤）として用いられる。Ｈ１受容体拮抗薬には、鎮静作用のあるジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、メピラミン、トリプロリジンなど、あるいは非鎮静性のメキタジン、テルフェナジンなどが知られている。
【０００４】
Ｈ２受容体は、Ｇｓ／アデニル酸シクラーゼと共役し、サイクリックＡＭＰの蓄積を引き起こす受容体であり、消化器官、特に胃の胃粘膜壁細胞に存在することが知られている。ヒスタミンは、Ｈ２受容体に作用して胃液を分泌させるが、胃液の過剰分泌によって胃潰瘍が発症する。ここで、Ｈ２受容体拮抗薬（Ｈ２ブロッカー）には、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジンなどの胃、十二指腸潰瘍治療薬が知られている。
【０００５】
Ｈ３受容体は、主として中枢神経系に発現が認められ、神経機能に対する関連が報告されている。Ｈ３受容体は、Ｇiを介してアデニル酸シクラーゼを抑制し、ヒスタミン遊離の抑制、ヒスタミン合成、分解の抑制を仲介する。
【０００６】
Ｈ４受容体は、白血球特異的なヒスタミン受容体として発見されたが（非特許文献１）、より詳細な検討の結果、末梢白血球、胸腺、小腸、脾臓、結腸で確認されるほか、骨髄、肝臓、精巣、腎臓、肺等での発現が報告されている。末梢白血球の中では好酸球で比較的発現が高い（非特許文献２）。また、ヒト皮膚の肥満細胞においてもＨ２、Ｈ４受容体が選択的に発現していることが報告されている（非特許文献３）。さらに、ＮＫ細胞、単球、樹状細胞及び関節リウマチ患者の滑膜細胞にも発現していることが近年見出されている（非特許文献４、５）。
【０００７】
Ｈ４受容体は、免疫細胞における高発現が認められ、炎症性細胞の遊走、集積、炎症性メディエータの産生における機能が多く報告されている。ヒトＣＤ８陽性Ｔ細胞からのＩＬ−１６産生（非特許文献６）やヒスタミンによる好酸球ケモタキシス（非特許文献７）におけるＨ４受容体の役割が示されている。また、Ｈ４受容体阻害による作用は炎症性細胞の浸潤・遊走を介したものであることが報告されている（非特許文献８）。さらに、ヒスタミンによるヒト好酸球の形態変化（非特許文献９）、ケモタキシス、接着分子発現に対しても阻害効果を有することが示されている（非特許文献１０）。これらのことから、Ｈ４受容体拮抗薬は、炎症性細胞の制御による、新規メカニズムに基づく新しい炎症性疾患の治療薬になるものと考えられる。特に、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う呼吸器、消化器、皮膚等における炎症の治療薬として有効性を示すものと期待される（非特許文献１１）。また、Ｈ４受容体がＮＫ細胞等にも発現していることから、Ｈ４受容体拮抗剤は、これらの細胞が関与する自己免疫疾患治療剤となり得る可能性が指摘されている（非特許文献４、５）。
【０００８】
現在、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する低分子化合物としては、ベンゾフロピリミジン誘導体（特許文献１）、ベンズイミダゾール誘導体（特許文献２）、イミダゾール誘導体（特許文献３）、ピリミジン誘導体（特許文献４）、チエノピロール誘導体（特許文献５）、インドール誘導体（非特許文献１２）が知られている。中でも、２−カルバモイルインドール骨格を有するＪＮＪ７７７７１２０（特許文献６）は選択的ヒスタミンＨ４受容体拮抗剤として知られているが、機能評価の対照薬として用いられているに過ぎず、実用化には至っていない。その他の化合物に関しても臨床試験に入った化合物はなく、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する低分子化合物は、いまだ実用化に至っていない。
【０００９】
一方、２−フェニルインドール骨格には、原虫感染症の治療作用（非特許文献１３）が知られているが、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用に関する記載や示唆はなく、２−フェニルインドール骨格を持つヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は全く知られていない。
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ２００７／０９０８５２パンフレット
【特許文献２】ＷＯ２００４／０２１９９９パンフレット
【特許文献３】ＷＯ２００５／０９２０６６パンフレット
【特許文献４】ＷＯ２００５／０１４５５６パンフレット
【特許文献５】米国特許出願公開２００４／０４８８７８公報
【特許文献６】特表２００４−５２０４３４公報
【非特許文献１】Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９，４２０−４２６，２００１
【非特許文献２】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５，３６７８１−３６７８６，２０００
【非特許文献３】Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１２３，１１６−１２３，２００４
【非特許文献４】Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７９，７９０７−７９１５，２００７
【非特許文献５】Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３０，２２１７−２２２０，２００７
【非特許文献６】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０３，３００−３０７，２００２
【非特許文献７】Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ．Ｒｅｓ．，２２，４３１−４４８，２００２
【非特許文献８】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０９，４０４−４１３，２００４
【非特許文献９】Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４０，１１１７−１１２７，２００３
【非特許文献１０】Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４２，１６１−１７１，２００４
【非特許文献１１】Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４２，５−７，２００４
【非特許文献１２】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，３９５７−３９６０，２００３
【非特許文献１３】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４９，４１９６−４２０７，２００６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、ヒスタミンＨ４受容体に選択的な拮抗作用を有し、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患の治療に有用な新規化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記実情に鑑み、本発明者らは、ヒスタミンＨ４受容体拮抗する作用を有する化合物を探索した結果、下記一般式（１）で表される２−フェニルインドール化合物が、トリチウム（3Ｈ）標識ヒスタミンを用いた結合阻害試験において、強力なヒスタミンＨ４受容体結合阻害作用を有すること見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
即ち、本発明は、下記に関する。
［１］下記一般式（１）：
【００１４】
【化１】
【００１５】
〔式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、同一であるか又は異なっていてもよく、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、及びＣ1-6アシル基からなる群から選択され；
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、及びＣ1-6アシル基からなる群から選択され；
Ａは、Ｃ6-10アリール基を示し；
Ｘは、水酸基で置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を示し；
Ｙは、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基、及びＣ2-6アルキニレン基からなる群から選択される〕
で表される２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物であって、ただし、ラセミ体である（ｉ）１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール、（ｉｉ）３−（ベンジルアミノ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール、及び（ｉｉｉ）３−（ベンジルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オールを除く。なお、前記ただし書中の化合物（ｉ）１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オールに関して、化合物の発明として除かれるのはラセミ体であって、絶対配置がＲ配置である（２Ｒ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オールは本発明の２−フェニルインドール化合物に含まれる。また、前記化合物（ｉ）は、Ａｍｂｉｎｔｅｒ社から市販されている化合物ライブラリーに含まれ、化合物（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ社から市販されている化合物ライブラリーに含まれる。
【００１６】
［２］前記［１］に記載の２−フェニルインドール化合物が、
（２Ｒ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（シンナミルアミノ）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール；及び
３−（フェネチルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール
からなる群から選択される、前記［１］に記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【００１７】
［３］一般式（１）中のＸが水酸基で置換される場合、該Ｘに存在する不斉炭素の絶対配置がＲ配置である、前記［１］又は［２］に記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。なお、前記Ｘが水酸基によって置換される場合、水酸基の数は、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個、さらにより好ましくは１〜２個、最も好ましくは１個である。
【００１８】
［４］下記一般式（１）：
【００１９】
【化２】
【００２０】
〔式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、同一であるか又は異なっていてもよく、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、及びＣ1-6アシル基からなる群から選択され；
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、及びＣ1-6アシル基からなる群から選択され；
Ａは、Ｃ6-10アリール基を示し；
Ｘは、水酸基で置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を示し；
Ｙは、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基、及びＣ2-6アルキニレン基からなる群から選択される〕
で表される２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。
【００２１】
［５］前記［４］に記載の２−フェニルインドール化合物が、
１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（シンナミルアミノ）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール；及び
３−（フェネチルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール
からなる群から選択される、前記［４］に記載のヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。
【００２２】
［６］一般式（１）中のＸが水酸基で置換される場合、該Ｘに存在する不斉炭素の絶対配置がＲ配置である、前記［４］又は［５］に記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。なお、前記Ｘが水酸基によって置換される場合、水酸基の数は、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個、さらにより好ましくは１〜２個、最も好ましくは１個である。
【００２３】
［７］前記［４］〜［６］のいずれかに記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、炎症性疾患の予防及び／又は治療剤。
【００２４】
［８］前記炎症性疾患が、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う疾患である、前記［７］に記載の予防及び／又は治療剤。
【００２５】
［９］前記［４］〜［６］のいずれかに記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む、炎症性疾患を予防及び／又は治療するための医薬組成物。
【００２６】
［１０］前記炎症性疾患が、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う炎症性疾患である、前記［９］に記載の医薬組成物。
【００２７】
［１１］ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する製剤を製造するための、前記［４］〜［６］のいずれかに記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【００２８】
［１２］炎症性疾患の予防及び／又は治療用製剤を製造するための、前記［４］〜［６］のいずれかに記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【００２９】
［１３］治療が必要とされる患者に、前記［４］〜［６］のいずれかに記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、ヒスタミンＨ４受容体の拮抗方法。
【００３０】
［１４］治療が必要とされる患者に、前記［４］〜［６］のいずれかに記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を、投与することを特徴とする、炎症性疾患の予防及び／又は治療方法。
【発明の効果】
【００３１】
本発明の一般式（１）で表される２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、後記試験例に示すように、強力なヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有し、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う呼吸器、消化器、皮膚等における慢性炎症性疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明の用語の定義は以下の通りである。
本明細書中で使用するとき、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、より好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
【００３３】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基又は２−エチルブチル基が挙げられる。好ましくは、Ｃ1-4アルキル基である。
【００３４】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-4アルキル基」とは、炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、より好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基である。
【００３５】
本明細書中で使用するとき、「ハロＣ1-6アルキル基」とは、同一であるか又は異なっていてもよい１〜５個のハロゲン原子がＣ1-6アルキル基に結合した基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、より好ましくは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基である。
【００３６】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ3-6シクロアルキル基」は、炭素数３〜６個の単環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
【００３７】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、前記Ｃ1-6アルキル基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、２−メチルブトキシ基、ネオペントキシ基、１−エチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、４−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、１−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基等が挙げられる。好ましくは、Ｃ1-4アルコキシ基である。
【００３８】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-4アルコキシ基」とは、前記Ｃ1-4アルキル基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基が挙げられる。好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基である。
【００３９】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-6アシル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖又は分岐鎖状の飽和アシル基を意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。好ましくは、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基である。
【００４０】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ6-10アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基が挙げられる。好ましくは、フェニル基である。
【００４１】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-6アルキレン基」とは、炭素数１〜６の２価の直鎖状炭化水素基を意味し、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。また、「水酸基で置換されてもよいＣ1-6アルキレン基」とは、Ｃ1-6アルキレン基の水素原子が水酸基に置き換わった基を意味し、例えば、ヒドロキシメチレン基、１−ヒドロキシエチレン基、２−ヒドロキシエチレン基、１−ヒドロキシトリメチレン基、２−ヒドロキシトリメチレン基、３−ヒドロキシトリメチレン基、１−ヒドロキシテトラメチレン基、２−ヒドロキシテトラメチレン基、３−ヒドロキシテトラメチレン基、４−ヒドロキシテトラメチレン基、１−ヒドロキシペンタメチレン基、２−ヒドロキシペンタメチレン基、３−ヒドロキシペンタメチレン基、４−ヒドロキシペンタメチレン基、５−ヒドロキシペンタメチレン基、１−ヒドロキシヘキサメチレン基、２−ヒドロキシヘキサメチレン基、３−ヒドロキシヘキサメチレン基、４−ヒドロキシヘキサメチレン基、５−ヒドロキシヘキサメチレン基、６−ヒドロキシヘキサメチレン基、１，２−ジヒドロキシエチレン基、１，２−ジヒドロキシトリメチレン基、１，３−ジヒドロキシトリメチレン基、２，３−ジヒドロキシトリメチレン基、１，２−ジヒドロキシテトラメチレン基、１，３−ジヒドロキシテトラメチレン基、１，４−ジヒドロキシテトラメチレン基、２，３−ジヒドロキシテトラメチレン基、２，４−ジヒドロキシテトラメチレン基、３，４−ジヒドロキシテトラメチレン基、１，２−ジヒドロキシペンタメチレン基、１，３−ジヒドロキシペンタメチレン基、１，４−ジヒドロキシペンタメチレン基、１，５−ジヒドロキシペンタメチレン基、２，３−ジヒドロキシペンタメチレン基、２，４−ジヒドロキシペンタメチレン基、２，５−ジヒドロキシペンタメチレン基、３，４−ジヒドロキシペンタメチレン基、３，５−ジヒドロキシペンタメチレン基、４，５−ジヒドロキシペンタメチレン基、１，２−ジヒドロキシヘキサメチレン基、１，３−ジヒドロキシヘキサメチレン基、１，４−ジヒドロキシヘキサメチレン基、１，５−ジヒドロキシヘキサメチレン基、１，６−ジヒドロキシヘキサメチレン基、２，３−ジヒドロキシヘキサメチレン基、２，４−ジヒドロキシヘキサメチレン基、２，５−ジヒドロキシヘキサメチレン基、２，６−ジヒドロキシヘキサメチレン基、３，４−ジヒドロキシヘキサメチレン基、３，５−ジヒドロキシヘキサメチレン基、３，６−ジヒドロキシヘキサメチレン基、４，５−ジヒドロキシヘキサメチレン基、４，６−ジヒドロキシヘキサメチレン基、５，６−ジヒドロキシヘキサメチレン基等が挙げられる。好ましくは、１−ヒドロキシトリメチレン基、２−ヒドロキシトリメチレン基、３−ヒドロキシトリメチレン基、さらに好ましくは、２−ヒドロキシトリメチレン基である。
【００４２】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ2-6アルケニレン基」とは、前記「Ｃ1-6アルキレン基」のうち炭素数１を除く場合において、炭素−炭素間の単結合の一つが二重結合に置き換わった基を意味し、例えば、ビニレン基、１−プロペニレン基、２−プロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ブテニレン基、３−ブテニレン基、１−ペンテニレン基、２−ペンテニレン基、３−ペンテニレン基、４−ペンテニレン基、１−ヘキセニレン基、２−ヘキセニレン基、３−ヘキセニレン基、４−ヘキセニレン基、５−ヘキセニレン基等が挙げられる。好ましくは、Ｃ2-4アルケニレン基である。
【００４３】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ2-4アルケニレン基」とは、炭素数２〜４のアルケニレン基を意味し、例えば、ビニレン基、１−プロペニレン基、２−プロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ブテニレン基、３−ブテニレン基等が挙げられる。好ましくは、１−プロペニレン基、２−プロペニレン基である。
【００４４】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ2-6アルキニレン基」とは、前記「Ｃ2-6アルキレン基」上の炭素−炭素間の単結合の一つが三重結合に置き換わった基を意味し、例えば、エチニレン基、１−プロピニレン基、２−プロピニレン基、１−ブチニレン基、２−ブチニレン基、３−ブチニレン基、１−ペンチニレン基、２−ペンチニレン基、３−ペンチニレン基、４−ペンチニレン基、１−ヘキシニレン基、２−ヘキシニレン基、３−ヘキシニレン基、４−ヘキシニレン基、５−ヘキシニレン基等が挙げられる。好ましくは、１−プロピニレン基、２−プロピニレン基である。
その他、本明細書中に具体的に定義されていない基については、通常の定義に従う。
【００４５】
本発明において、好ましい様態を以下に述べる。
本発明の一般式（１）において、Ｒ1、Ｒ2は、各々、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アシル基、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、さらにより好ましくは、水素原子である。
【００４６】
本発明の一般式（１）において、Ｒ3、Ｒ4は、各々、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アシル基、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基である。ハロゲン原子は、好ましくは、塩素原子である。Ｃ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-4アルコキシ基、より好ましくは、メトキシ基である。ハロゲン原子及びＣ1-6アルコキシ基の置換位置はパラ位がより好ましい。
【００４７】
本発明の一般式（１）において、Ｒ5としては、好ましくは、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アシル基、より好ましくは、水素原子である。
【００４８】
本発明の一般式（１）のＡにおける「Ｃ6-10アリール基」としては、フェニル基がより好ましい。
【００４９】
本発明の一般式（１）のＸにおける「水酸基で置換してもよいＣ3-6アルキレン基」としては、２−ヒドロキシトリメチレン基が好ましい。また、水酸基の置換により不斉炭素が存在することになるが、その絶対配置は（Ｒ）が好ましい。
【００５０】
本発明の一般式（１）のＹにおける「Ｃ1-6アルキレン基」は、好ましくは、Ｃ1-4アルキレン基、より好ましくは、エチレン基である。
【００５１】
本発明の一般式（１）のＹにおける「Ｃ2-6アルケニレン基」は、好ましくは、Ｃ2-4アルケニレン基、より好ましくは、２−プロペニレン基である。また、二重結合の存在により幾何異性体が存在することになるが、その立体は（Ｅ）配置が好ましい。
【００５２】
本発明の一般式（１）の特に好ましい様態として、下記表１に示す構造を挙げることができる。
【００５３】
【表１】
【００５４】
本発明の一般式（１）で表される２−フェニルインドール化合物は、以下に記載の方法又は公知の方法に従って製造することができる。すなわち、化合物（１）は、公知文献（ＷＯ２００６／０４７８８８パンフレット）に記載の方法により得ることができる化合物（２）を出発原料とし、化合物（５）もしくは化合物（６）を経由することで製造することができる。
【００５５】
【化３】
【００５６】
（式中、Ｒ1からＲ5、Ｘ、Ｙ、Ａは前記と同じものを示し、ＺはＸよりも炭素数が２個少ないアルキレン基を示し、Ｂ及びＣはハロゲン、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等の脱離基を示す。）
【００５７】
（工程１）
工程１は、化合物（２）から、化合物（５）又は化合物（６）を製造する工程である。化合物（２）を塩基の存在下又は非存在下、等量あるいは過剰量の化合物（３）、もしくは化合物（４）と、溶媒中あるいは無溶媒中で反応させることによって化合物（５）又は化合物（６）が得られる。溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、水等を単独で又は組み合わせて使用することができる。以上に挙げた溶媒の中で、特にテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコラート、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム等が挙げられる。以上に挙げた塩基の中で、特に水素化ナトリウムが好ましい。反応条件は、−８０〜１８０℃、好ましくは−３０〜１３０℃にて、１分〜５日間、好ましくは１５分〜３日間である。
【００５８】
（工程２）
工程２は、化合物（５）もしくは化合物（６）から、化合物（１）を製造する工程である。化合物（５）もしくは化合物（６）を塩基の存在下又は非存在下、等量あるいは過剰量の化合物（７）と、溶媒中あるいは無溶媒中で反応させることによって化合物（１）が得られる。溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、水等を単独で又は組み合わせて使用することができる。以上に挙げた溶媒の中で、特にエタノールが好ましい。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコラート、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム等が挙げられる。以上に挙げた塩基の中で、特にジイソプロピルエチルアミンが好ましい。反応条件は、−８０〜１８０℃、好ましくは−３０〜１３０℃にて、１分〜５日間、特に好ましくは１５分〜３日間である。
【００５９】
上記製造法に加え、化合物（１）を得るために、必要に応じて保護及び脱保護を行うことができ、一般に用いられる方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）を参考にしてもよい。また必要に応じて官能基変換を行うこともでき、一般に用いられる方法（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）を参考にしてもよい。
【００６０】
本発明の一般式（１）で表される２−フェニルインドール化合物は、上記方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法に従い所望の溶媒和物にすることもできる。
【００６１】
また、一般式（１）で表される２−フェニルインドール化合物は、限定されないが、常法により、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩、あるいは、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩とすることができ、これらの酸付加塩も本発明に包含される。
【００６２】
また、一般式（１）で表される２−フェニルインドール化合物は、水和物に代表される任意の溶媒和物を形成することができ、これらの溶媒和物も本発明に包含される。
【００６３】
さらに、一般式（１）で表される２−フェニルインドール化合物に光学異性体や幾何異性体が存在する場合は、これらすべての異性体が本発明に包含される。
【００６４】
本発明の医薬組成物は、一般式（１）で表される２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有するものであって、単独で用いてよいが、通常は薬学的に許容される担体、添加物等を配合して使用される。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。かかる剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等を挙げることができる。
【００６５】
これらの製剤は、その剤形に応じて製剤学上使用される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合、希釈又は溶解し、常法に従い製造することができる。
【００６６】
例えば、散剤の場合は、必須成分のほかに、必要に応じて適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和して調製すればよい。錠剤の場合は、必要に応じて適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え、常法に従い打錠して調製すればよい。また錠剤は必要に応じてコーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠等にすることができる。
【００６７】
また、注射剤の場合は、液剤（無菌水又は非水溶液）、乳剤及び懸濁剤の形態とすることができる。これらに用いられる非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルとしては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等の注射可能な有機酸エステルが挙げられる。また、該組成物には防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の補助剤を適宜配合することができる。
【００６８】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、被験者に該化合物の有効量で投与されることが好ましい。ここで、「有効量」とは、本明細書中で使用するとき、本発明の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を被験者に投与した場合に、ヒスタミンＨ４受容体を拮抗するのに十分な該化合物等の量、又は炎症性疾患若しくは該疾患の１以上の症状を予防、遅延、軽減、抑制、除去若しくは治癒させるのに十分な該化合物等の量を意味する。なお、該化合物の投与量は、被験者の年齢、体重、症状等、及び投与形態、投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して１日１〜１０００ｍｇを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【００６９】
本発明によれば、本発明の一般式（１）で表される２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、後記試験例に示すように、ヒスタミンＨ４受容体に選択的な拮抗作用を有し、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う呼吸器、消化器、皮膚等における炎症性疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。本発明が対象とする疾患は、限定されないが、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、掻痒、炎症性腸疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、シェーグレン症候群、および全身性エリトマトーデス等を含む。
【実施例】
【００７０】
次に、実施例、試験例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００７１】
実施例１ （２Ｒ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール及びそのシュウ酸塩（化合物１の２Ｒ体及びそのシュウ酸塩）の製造：
ａ）（２Ｓ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−エポキシプロパンの製造：
【００７２】
【化４】
【００７３】
２−（４−メトキシフェニル）インドール（４４．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム（含量５０％のもの、１９．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。そこに（２Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸グリシジル（８２．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．８ｍＬ）に溶解したものを加え、同温度で３時間攪拌した。水素化ナトリウム（含量５０％のもの、９．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸グリシジル（２０．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を追加し、室温に戻して終夜反応を行った。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。表題化合物６０．２ｍｇ（粗生成物、理論量５５．９ｍｇ）を黄色油状物として得た。精製を行うことなく、次の反応に用いた。
【００７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．８Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ），３．１９−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１５．７Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１５．７Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２２−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
【００７５】
ｂ）（２Ｒ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オールの製造：
【００７６】
【化５】
【００７７】
（２Ｓ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−エポキシプロパン（粗生成物、理論量５５．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（５１．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、フェネチルアミン（４８．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温から８０℃に昇温し、８時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）を用いて精製し、表題化合物３１．２ｍｇ（２行程収率３９％）を黄色油状物として得た。
【００７８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１２．２Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１２．２Ｈｚ），２．６０−２．７５（４Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８８−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１４．６Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．８Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【００７９】
ｃ）（２Ｒ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール・シュウ酸塩の製造：
【００８０】
【化６】
【００８１】
（２Ｒ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール（３１．２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、シュウ酸（９．８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した後、減圧濃縮した。メタノール／エーテルより再結晶を行い、表題化合物２２．５ｍｇ（収率５９％）を白色固体として得た。
【００８２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６６−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．９８−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１２−４．２４（３Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６０（４Ｈ，ｍ）．
【００８３】
実施例２ （２Ｓ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール及びそのシュウ酸塩（化合物１の２Ｓ体及びそのシュウ酸塩）の製造：
ａ）（２Ｒ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−エポキシプロパンの製造：
【００８４】
【化７】
【００８５】
２−（４−メトキシフェニル）インドールと（２Ｓ）−トリフルオロメタンスルホン酸グリシジルを用いて、実施例１−ａ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【００８６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．９Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ），３．１８−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１５．６Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１５．６Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
【００８７】
ｂ）（２Ｓ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オールの製造：
【００８８】
【化８】
【００８９】
（２Ｒ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−エポキシプロパンとフェネチルアミンを用いて、実施例１−ｂ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【００９０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．３Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．３Ｈｚ），２．５９−２．７４（４Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８６−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１４．８Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．６Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【００９１】
ｃ）（２Ｓ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール・シュウ酸塩の製造：
【００９２】
【化９】
【００９３】
（２Ｓ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オールを用いて、実施例１−ｃ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を白色固体として得た。
【００９４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６６−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．９８−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．２５（３Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．５９（４Ｈ，ｍ）．
【００９５】
実施例３ １−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール・シュウ酸塩（化合物１のラセミ体のシュウ酸塩）の製造：
【００９６】
【化１０】
【００９７】
（２Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸グリシジルの替わりにトリフルオロメタンスルホン酸グリシジルを用いて、実施例１−ａ，ｂ，ｃ）と同様に反応処理し、表題化合物を油状物として得た。
【００９８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６６−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．９８−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１２−４．２４（３Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６０（４Ｈ，ｍ）．
【００９９】
実施例４ １−（シンナミルアミノ）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール及びそのシュウ酸塩（化合物２のラセミ体及びそのシュウ酸塩）の製造：
ａ）１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−エポキシプロパンの製造：
【０１００】
【化１１】
【０１０１】
２−（４−メトキシフェニル）インドールと（±）−エピクロロヒドリンを用いて、実施例１−ａ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１０２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，４．８Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ），３．１８−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１５．５Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１５．６Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２２−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【０１０３】
ｂ）１−（シンナミルアミノ）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オールの製造：
【０１０４】
【化１２】
【０１０５】
１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−エポキシプロパンとシンナミルアミンを用いて、実施例１−ｂ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１０６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１２．２Ｈｚ），２．４０−２．７２（３Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１４．６Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．８Ｈｚ），６．０５−６．１２（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１７−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【０１０７】
ｃ）１−（シンナミルアミノ）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール・シュウ酸塩の製造：
【０１０８】
【化１３】
【０１０９】
１−（シンナミルアミノ）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オールを用いて、実施例１−ｃ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を白色固体として得た。
【０１１０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６０−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｄ，６．８），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．２８（３Ｈ，ｍ），６．１０−６．２１（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ），７．３０−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．５０−７．５８（４Ｈ，ｍ）．
【０１１１】
実施例５ １−（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール及びそのシュウ酸塩（化合物３のラセミ体及びそのシュウ酸塩）の製造：
ａ）１−（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−エポキシプロパンの製造：
【０１１２】
【化１４】
【０１１３】
２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドールと（±）−エピクロロヒドリンを用いて、実施例１−ａ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１１４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，４．８Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ），３．１８−３．２４（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１５．６Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１５．６Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．６５（８Ｈ，ｍ）．
【０１１５】
ｂ）１−（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オールの製造：
【０１１６】
【化１５】
【０１１７】
１−（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−エポキシプロパンとフェネチルアミンを用いて、実施例１−ｂ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１１８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１２．２Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１２．２Ｈｚ），２．６０−２．７６（４Ｈ，ｍ），３．８８−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．７Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４．６Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【０１１９】
ｃ）１−（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール・シュウ酸塩の製造：
【０１２０】
【化１６】
【０１２１】
１−（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オールを用いて、実施例１−ｃ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を白色固体として得た。
【０１２２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７４−２．９２（４Ｈ，ｍ），２．９９−３．０８（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．２４（２Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１８−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６６−７．７０（２Ｈ，ｍ）．
【０１２３】
実施例６ ３−（フェネチルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール及びそのシュウ酸塩（化合物４のラセミ体及びそのシュウ酸塩）の製造：
ａ）１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−エポキシプロパンの製造：
【０１２４】
【化１７】
【０１２５】
２−フェニル−１Ｈ−インドールと（±）−エピクロロヒドリンを用いて、実施例１−ａ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１２６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．９Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ），３．１８−３．２２（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１５．６Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１５．６Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．５１−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【０１２７】
ｂ）３−（フェネチルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オールの製造：
【０１２８】
【化１８】
【０１２９】
１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−エポキシプロパンとフェネチルアミンを用いて、実施例１−ｂ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１３０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１２．５Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．２Ｈｚ），２．５８−２．７２（４Ｈ，ｍ），３．８６−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．６Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．８Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．０６−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１６−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．５３（６Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【０１３１】
ｃ）３−（フェネチルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール・シュウ酸塩の製造：
【０１３２】
【化１９】
【０１３３】
３−（フェネチルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オールを用いて、実施例１−ｃ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を白色固体として得た。
【０１３４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４８−２．８８（６Ｈ，ｍ），３．９８−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．２８（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１５−７．２３（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６６（２Ｈ，ｍ）．
【０１３５】
実施例７ （２Ｒ）−３−（フェネチルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール及びそのシュウ酸塩（化合物４の２Ｒ体及びそのシュウ酸塩）の製造：
ａ）（２Ｓ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−エポキシプロパンの製造：
【０１３６】
【化２０】
【０１３７】
２−フェニル−１Ｈ−インドールと（２Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸グリシジルを用いて、実施例１−ａ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１３８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．９Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ），３．１８−３．２４（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１５．６Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１５．６Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（６Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【０１３９】
ｂ）（２Ｒ）−３−（フェネチルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オールの製造：
【０１４０】
【化２１】
【０１４１】
（２Ｓ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−エポキシプロパンとフェネチルアミンを用いて、実施例１−ｂ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１４２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１２．２Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１２．２Ｈｚ），２．５９−２．７３（４Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１４．６Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１４．８Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．２９（７Ｈ，ｍ），７．３８−７．５３（６Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０１４３】
ｃ）（２Ｒ）−３−（フェネチルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール・シュウ酸塩の製造：
【０１４４】
【化２２】
【０１４５】
（２Ｒ）−３−（フェネチルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オールを用いて、実施例１−ｃ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を白色固体として得た。
【０１４６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６６−２．８９（４Ｈ，ｍ），２．９８−３．０７（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．２６（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１７−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．５７−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６８（２Ｈ，ｍ）．
【０１４７】
試験例１ ＲＩ標識ヒスタミンを用いたＨ４受容体結合アッセイ
結合アッセイに用いた細胞膜画分は以下の方法で調製した。ヒトＨ４高発現ＣＨＯ細胞（Ｈｕｍａｎ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＨＯ−Ｋ１ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ（ＥＳ３９３−Ｃ））はＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎ社から購入した。細胞はＨａｍ’ｓ Ｆ１２培地（１０％ ＦＣＳ，１００ＩＵ／ｍｌ Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ，１００μｇ／ｍｌ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ，及び４００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８含有）を用いて９０％コンフルエントになるまで直径１５ｃｍの培養ディッシュにて培養した。培地を除去した後、氷冷したＰｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ（１３７ｍＭ ＮａＣｌ，２．７ｍＭ ＫＣｌ，８．１ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4，１．５ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ７．４））（以下ＰＢＳと省略）で一度洗浄し１ディッシュあたり１５ｍｌのＰＢＳ中にセルスクレーパーを用いて回収した。１５００ｇで３分間遠心してペレットとし、バッファーＡ（１５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５），２ｍＭ ＭｇＣｌ2，０．３ｍＭ ＥＤＴＡ，１ｍＭ ＥＧＴＡ）５ｍｌに懸濁しテフロン（登録商標）ホモジェナイザーを用いてガラス容器中で粉砕した。さらにバッファーＡを１０ｍｌ加え、引き続き４０，０００ｇで２５分間（４℃）遠心を２回繰り返し、膜画分を調製した。調製した膜画分はバッファーＢ（７５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５），１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ2，０．３ｍＭ ＥＤＴＡ，１ｍＭ ＥＧＴＡ，２５０ｍＭ ｓｕｃｒｏｓｅ）にて懸濁し液体窒素中で瞬間凍結した。蛋白濃度をＢＣＡ法（Ｍｉｃｒｏ ＢＣＡ ｋｉｔ，Ｐｉｅｒｃｅ社）にて測定した。
【０１４８】
トリチウム（3Ｈ）ラベル化ヒスタミン（Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，［Ｒｉｎｇ，Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｓ−3Ｈ（Ｎ）］−，（ＮＥＴ−７３２，Ｌｏｔ ３５３８−０１１））はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社より購入した。3Ｈ−ヒスタミンを用いた結合アッセイはＬｉｕらの報告に従って実施した（Ｌｉｕ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２９９：１２１−１３０，２００１）。１アッセイあたり１５μｇの膜画分を用い、９６ｗｅｌｌポリスチレンプレート中で被験化合物及びリガンド（２０ｎＭ 3Ｈ−ヒスタミン）とともに室温で６０分間インキュベートした。セルハーベスタを用いてグラスファイバー製のフィルターマット（あらかじめ０．０１％ポリエチレンイミン／結合バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４），５ｍＭ ＥＤＴＡ）に１時間以上浸漬しておく）に捕集したのち、結合バッファーで洗浄及び乾燥後、固体シンチレータを乗せて加熱及び溶融して測定サンプルとし、９６ｗｅｌｌ対応のシンチレーションカウンタ（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ ＴｒｉＬｕｘ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）にて測定を行った。
【０１４９】
また、陽性対照として前記ヒスタミンＨ４受容体拮抗剤ＪＮＪ７７７７１２０（化合物はシグマ社より入手）及びヒスタミンＨ３／Ｈ４非選択的受容体拮抗剤Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ（Ｎａｔｕｒｅ ３２７，１１７−１２３（１９８７）、化合物はシグマ社より入手）を同時に測定し、本発明の化合物との強度比較を行った。表２に被験化合物１０μＭを加えた時の各試験化合物の測定結果を阻害率で示す。
【０１５０】
【表２】
【０１５１】
表２に示す通り、本発明の２−フェニルインドール化合物は、１０μＭにおいて、８５％以上の強力なヒスタミンＨ４受容体拮抗作用が確認され、その強度は対照薬であるＪＮＪ７７７７１２０及びＴｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅと同等以上であった。さらに、（Ｒ）体が（Ｓ）体より阻害活性が強いことが確認された。したがって、本発明の２−フェニルインドール化合物は炎症性疾患の治療剤として有効であることが示唆された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミンＨ４受容体に選択的な拮抗作用を有し、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療に有用な２−フェニルインドール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、多様な生体反応を制御する生体アミンメディエーターであり、その受容体としてＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ：Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）スーパーファミリーに属するＨ１、Ｈ２、Ｈ３、そして最近クローニングされたＨ４の４つのサブタイプが存在する。ヒスタミンは、標的細胞に発現しているヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４受容体にそれぞれ結合し、細胞内に情報を伝達することによって多様な生理機能を発現させる。
【０００３】
Ｈ１受容体は、Ｇq／ホスホリパーゼＣと共役し、イノシトールリン酸の蓄積、細胞質へのＣａ2+の動員を引き起こす受容体であり、種々の平滑筋、副腎髄質、血管内皮、脳などに分布している。また、Ｈ１受容体は、炎症やアレルギー反応に関与することが知られており、例えば、ヒスタミンは、末梢組織及び血管内皮の細胞に発現するＨ１受容体に結合し、この受容体を介して即時型免疫反応が起こり、血管透過性亢進及び気道収縮、さらには浮腫及び急性炎症などを引き起こす。ここで、Ｈ１受容体拮抗薬（Ｈ１ブロッカー）は、抗アレルギー薬（抗ヒスタミン剤）として用いられる。Ｈ１受容体拮抗薬には、鎮静作用のあるジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、メピラミン、トリプロリジンなど、あるいは非鎮静性のメキタジン、テルフェナジンなどが知られている。
【０００４】
Ｈ２受容体は、Ｇｓ／アデニル酸シクラーゼと共役し、サイクリックＡＭＰの蓄積を引き起こす受容体であり、消化器官、特に胃の胃粘膜壁細胞に存在することが知られている。ヒスタミンは、Ｈ２受容体に作用して胃液を分泌させるが、胃液の過剰分泌によって胃潰瘍が発症する。ここで、Ｈ２受容体拮抗薬（Ｈ２ブロッカー）には、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジンなどの胃、十二指腸潰瘍治療薬が知られている。
【０００５】
Ｈ３受容体は、主として中枢神経系に発現が認められ、神経機能に対する関連が報告されている。Ｈ３受容体は、Ｇiを介してアデニル酸シクラーゼを抑制し、ヒスタミン遊離の抑制、ヒスタミン合成、分解の抑制を仲介する。
【０００６】
Ｈ４受容体は、白血球特異的なヒスタミン受容体として発見されたが（非特許文献１）、より詳細な検討の結果、末梢白血球、胸腺、小腸、脾臓、結腸で確認されるほか、骨髄、肝臓、精巣、腎臓、肺等での発現が報告されている。末梢白血球の中では好酸球で比較的発現が高い（非特許文献２）。また、ヒト皮膚の肥満細胞においてもＨ２、Ｈ４受容体が選択的に発現していることが報告されている（非特許文献３）。さらに、ＮＫ細胞、単球、樹状細胞及び関節リウマチ患者の滑膜細胞にも発現していることが近年見出されている（非特許文献４、５）。
【０００７】
Ｈ４受容体は、免疫細胞における高発現が認められ、炎症性細胞の遊走、集積、炎症性メディエータの産生における機能が多く報告されている。ヒトＣＤ８陽性Ｔ細胞からのＩＬ−１６産生（非特許文献６）やヒスタミンによる好酸球ケモタキシス（非特許文献７）におけるＨ４受容体の役割が示されている。また、Ｈ４受容体阻害による作用は炎症性細胞の浸潤・遊走を介したものであることが報告されている（非特許文献８）。さらに、ヒスタミンによるヒト好酸球の形態変化（非特許文献９）、ケモタキシス、接着分子発現に対しても阻害効果を有することが示されている（非特許文献１０）。これらのことから、Ｈ４受容体拮抗薬は、炎症性細胞の制御による、新規メカニズムに基づく新しい炎症性疾患の治療薬になるものと考えられる。特に、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う呼吸器、消化器、皮膚等における炎症の治療薬として有効性を示すものと期待される（非特許文献１１）。また、Ｈ４受容体がＮＫ細胞等にも発現していることから、Ｈ４受容体拮抗剤は、これらの細胞が関与する自己免疫疾患治療剤となり得る可能性が指摘されている（非特許文献４、５）。
【０００８】
現在、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する低分子化合物としては、ベンゾフロピリミジン誘導体（特許文献１）、ベンズイミダゾール誘導体（特許文献２）、イミダゾール誘導体（特許文献３）、ピリミジン誘導体（特許文献４）、チエノピロール誘導体（特許文献５）、インドール誘導体（非特許文献１２）が知られている。中でも、２−カルバモイルインドール骨格を有するＪＮＪ７７７７１２０（特許文献６）は選択的ヒスタミンＨ４受容体拮抗剤として知られているが、機能評価の対照薬として用いられているに過ぎず、実用化には至っていない。その他の化合物に関しても臨床試験に入った化合物はなく、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する低分子化合物は、いまだ実用化に至っていない。
【０００９】
一方、２−フェニルインドール骨格には、原虫感染症の治療作用（非特許文献１３）が知られているが、ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用に関する記載や示唆はなく、２−フェニルインドール骨格を持つヒスタミンＨ４受容体拮抗薬は全く知られていない。
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ２００７／０９０８５２パンフレット
【特許文献２】ＷＯ２００４／０２１９９９パンフレット
【特許文献３】ＷＯ２００５／０９２０６６パンフレット
【特許文献４】ＷＯ２００５／０１４５５６パンフレット
【特許文献５】米国特許出願公開２００４／０４８８７８公報
【特許文献６】特表２００４−５２０４３４公報
【非特許文献１】Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９，４２０−４２６，２００１
【非特許文献２】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５，３６７８１−３６７８６，２０００
【非特許文献３】Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１２３，１１６−１２３，２００４
【非特許文献４】Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７９，７９０７−７９１５，２００７
【非特許文献５】Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３０，２２１７−２２２０，２００７
【非特許文献６】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０３，３００−３０７，２００２
【非特許文献７】Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ．Ｒｅｓ．，２２，４３１−４４８，２００２
【非特許文献８】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０９，４０４−４１３，２００４
【非特許文献９】Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４０，１１１７−１１２７，２００３
【非特許文献１０】Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４２，１６１−１７１，２００４
【非特許文献１１】Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４２，５−７，２００４
【非特許文献１２】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，３９５７−３９６０，２００３
【非特許文献１３】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４９，４１９６−４２０７，２００６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、ヒスタミンＨ４受容体に選択的な拮抗作用を有し、ヒスタミンＨ４受容体が関与する疾患の治療に有用な新規化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記実情に鑑み、本発明者らは、ヒスタミンＨ４受容体拮抗する作用を有する化合物を探索した結果、下記一般式（１）で表される２−フェニルインドール化合物が、トリチウム（3Ｈ）標識ヒスタミンを用いた結合阻害試験において、強力なヒスタミンＨ４受容体結合阻害作用を有すること見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
即ち、本発明は、下記に関する。
［１］下記一般式（１）：
【００１４】
【化１】
【００１５】
〔式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、同一であるか又は異なっていてもよく、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、及びＣ1-6アシル基からなる群から選択され；
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、及びＣ1-6アシル基からなる群から選択され；
Ａは、Ｃ6-10アリール基を示し；
Ｘは、水酸基で置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を示し；
Ｙは、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基、及びＣ2-6アルキニレン基からなる群から選択される〕
で表される２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物であって、ただし、ラセミ体である（ｉ）１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール、（ｉｉ）３−（ベンジルアミノ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール、及び（ｉｉｉ）３−（ベンジルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オールを除く。なお、前記ただし書中の化合物（ｉ）１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オールに関して、化合物の発明として除かれるのはラセミ体であって、絶対配置がＲ配置である（２Ｒ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オールは本発明の２−フェニルインドール化合物に含まれる。また、前記化合物（ｉ）は、Ａｍｂｉｎｔｅｒ社から市販されている化合物ライブラリーに含まれ、化合物（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ社から市販されている化合物ライブラリーに含まれる。
【００１６】
［２］前記［１］に記載の２−フェニルインドール化合物が、
（２Ｒ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（シンナミルアミノ）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール；及び
３−（フェネチルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール
からなる群から選択される、前記［１］に記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【００１７】
［３］一般式（１）中のＸが水酸基で置換される場合、該Ｘに存在する不斉炭素の絶対配置がＲ配置である、前記［１］又は［２］に記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。なお、前記Ｘが水酸基によって置換される場合、水酸基の数は、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個、さらにより好ましくは１〜２個、最も好ましくは１個である。
【００１８】
［４］下記一般式（１）：
【００１９】
【化２】
【００２０】
〔式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、同一であるか又は異なっていてもよく、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、及びＣ1-6アシル基からなる群から選択され；
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、及びＣ1-6アシル基からなる群から選択され；
Ａは、Ｃ6-10アリール基を示し；
Ｘは、水酸基で置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を示し；
Ｙは、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基、及びＣ2-6アルキニレン基からなる群から選択される〕
で表される２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。
【００２１】
［５］前記［４］に記載の２−フェニルインドール化合物が、
１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（シンナミルアミノ）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール；及び
３−（フェネチルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール
からなる群から選択される、前記［４］に記載のヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。
【００２２】
［６］一般式（１）中のＸが水酸基で置換される場合、該Ｘに存在する不斉炭素の絶対配置がＲ配置である、前記［４］又は［５］に記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。なお、前記Ｘが水酸基によって置換される場合、水酸基の数は、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個、さらにより好ましくは１〜２個、最も好ましくは１個である。
【００２３】
［７］前記［４］〜［６］のいずれかに記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、炎症性疾患の予防及び／又は治療剤。
【００２４】
［８］前記炎症性疾患が、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う疾患である、前記［７］に記載の予防及び／又は治療剤。
【００２５】
［９］前記［４］〜［６］のいずれかに記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む、炎症性疾患を予防及び／又は治療するための医薬組成物。
【００２６】
［１０］前記炎症性疾患が、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う炎症性疾患である、前記［９］に記載の医薬組成物。
【００２７】
［１１］ヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有する製剤を製造するための、前記［４］〜［６］のいずれかに記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【００２８】
［１２］炎症性疾患の予防及び／又は治療用製剤を製造するための、前記［４］〜［６］のいずれかに記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【００２９】
［１３］治療が必要とされる患者に、前記［４］〜［６］のいずれかに記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、ヒスタミンＨ４受容体の拮抗方法。
【００３０】
［１４］治療が必要とされる患者に、前記［４］〜［６］のいずれかに記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を、投与することを特徴とする、炎症性疾患の予防及び／又は治療方法。
【発明の効果】
【００３１】
本発明の一般式（１）で表される２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、後記試験例に示すように、強力なヒスタミンＨ４受容体拮抗作用を有し、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う呼吸器、消化器、皮膚等における慢性炎症性疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明の用語の定義は以下の通りである。
本明細書中で使用するとき、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、より好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
【００３３】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基又は２−エチルブチル基が挙げられる。好ましくは、Ｃ1-4アルキル基である。
【００３４】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-4アルキル基」とは、炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、より好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基である。
【００３５】
本明細書中で使用するとき、「ハロＣ1-6アルキル基」とは、同一であるか又は異なっていてもよい１〜５個のハロゲン原子がＣ1-6アルキル基に結合した基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、より好ましくは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基である。
【００３６】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ3-6シクロアルキル基」は、炭素数３〜６個の単環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
【００３７】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、前記Ｃ1-6アルキル基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、２−メチルブトキシ基、ネオペントキシ基、１−エチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、４−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、１−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基等が挙げられる。好ましくは、Ｃ1-4アルコキシ基である。
【００３８】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-4アルコキシ基」とは、前記Ｃ1-4アルキル基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基が挙げられる。好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基である。
【００３９】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-6アシル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖又は分岐鎖状の飽和アシル基を意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。好ましくは、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基である。
【００４０】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ6-10アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基が挙げられる。好ましくは、フェニル基である。
【００４１】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ1-6アルキレン基」とは、炭素数１〜６の２価の直鎖状炭化水素基を意味し、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。また、「水酸基で置換されてもよいＣ1-6アルキレン基」とは、Ｃ1-6アルキレン基の水素原子が水酸基に置き換わった基を意味し、例えば、ヒドロキシメチレン基、１−ヒドロキシエチレン基、２−ヒドロキシエチレン基、１−ヒドロキシトリメチレン基、２−ヒドロキシトリメチレン基、３−ヒドロキシトリメチレン基、１−ヒドロキシテトラメチレン基、２−ヒドロキシテトラメチレン基、３−ヒドロキシテトラメチレン基、４−ヒドロキシテトラメチレン基、１−ヒドロキシペンタメチレン基、２−ヒドロキシペンタメチレン基、３−ヒドロキシペンタメチレン基、４−ヒドロキシペンタメチレン基、５−ヒドロキシペンタメチレン基、１−ヒドロキシヘキサメチレン基、２−ヒドロキシヘキサメチレン基、３−ヒドロキシヘキサメチレン基、４−ヒドロキシヘキサメチレン基、５−ヒドロキシヘキサメチレン基、６−ヒドロキシヘキサメチレン基、１，２−ジヒドロキシエチレン基、１，２−ジヒドロキシトリメチレン基、１，３−ジヒドロキシトリメチレン基、２，３−ジヒドロキシトリメチレン基、１，２−ジヒドロキシテトラメチレン基、１，３−ジヒドロキシテトラメチレン基、１，４−ジヒドロキシテトラメチレン基、２，３−ジヒドロキシテトラメチレン基、２，４−ジヒドロキシテトラメチレン基、３，４−ジヒドロキシテトラメチレン基、１，２−ジヒドロキシペンタメチレン基、１，３−ジヒドロキシペンタメチレン基、１，４−ジヒドロキシペンタメチレン基、１，５−ジヒドロキシペンタメチレン基、２，３−ジヒドロキシペンタメチレン基、２，４−ジヒドロキシペンタメチレン基、２，５−ジヒドロキシペンタメチレン基、３，４−ジヒドロキシペンタメチレン基、３，５−ジヒドロキシペンタメチレン基、４，５−ジヒドロキシペンタメチレン基、１，２−ジヒドロキシヘキサメチレン基、１，３−ジヒドロキシヘキサメチレン基、１，４−ジヒドロキシヘキサメチレン基、１，５−ジヒドロキシヘキサメチレン基、１，６−ジヒドロキシヘキサメチレン基、２，３−ジヒドロキシヘキサメチレン基、２，４−ジヒドロキシヘキサメチレン基、２，５−ジヒドロキシヘキサメチレン基、２，６−ジヒドロキシヘキサメチレン基、３，４−ジヒドロキシヘキサメチレン基、３，５−ジヒドロキシヘキサメチレン基、３，６−ジヒドロキシヘキサメチレン基、４，５−ジヒドロキシヘキサメチレン基、４，６−ジヒドロキシヘキサメチレン基、５，６−ジヒドロキシヘキサメチレン基等が挙げられる。好ましくは、１−ヒドロキシトリメチレン基、２−ヒドロキシトリメチレン基、３−ヒドロキシトリメチレン基、さらに好ましくは、２−ヒドロキシトリメチレン基である。
【００４２】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ2-6アルケニレン基」とは、前記「Ｃ1-6アルキレン基」のうち炭素数１を除く場合において、炭素−炭素間の単結合の一つが二重結合に置き換わった基を意味し、例えば、ビニレン基、１−プロペニレン基、２−プロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ブテニレン基、３−ブテニレン基、１−ペンテニレン基、２−ペンテニレン基、３−ペンテニレン基、４−ペンテニレン基、１−ヘキセニレン基、２−ヘキセニレン基、３−ヘキセニレン基、４−ヘキセニレン基、５−ヘキセニレン基等が挙げられる。好ましくは、Ｃ2-4アルケニレン基である。
【００４３】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ2-4アルケニレン基」とは、炭素数２〜４のアルケニレン基を意味し、例えば、ビニレン基、１−プロペニレン基、２−プロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ブテニレン基、３−ブテニレン基等が挙げられる。好ましくは、１−プロペニレン基、２−プロペニレン基である。
【００４４】
本明細書中で使用するとき、「Ｃ2-6アルキニレン基」とは、前記「Ｃ2-6アルキレン基」上の炭素−炭素間の単結合の一つが三重結合に置き換わった基を意味し、例えば、エチニレン基、１−プロピニレン基、２−プロピニレン基、１−ブチニレン基、２−ブチニレン基、３−ブチニレン基、１−ペンチニレン基、２−ペンチニレン基、３−ペンチニレン基、４−ペンチニレン基、１−ヘキシニレン基、２−ヘキシニレン基、３−ヘキシニレン基、４−ヘキシニレン基、５−ヘキシニレン基等が挙げられる。好ましくは、１−プロピニレン基、２−プロピニレン基である。
その他、本明細書中に具体的に定義されていない基については、通常の定義に従う。
【００４５】
本発明において、好ましい様態を以下に述べる。
本発明の一般式（１）において、Ｒ1、Ｒ2は、各々、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アシル基、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、さらにより好ましくは、水素原子である。
【００４６】
本発明の一般式（１）において、Ｒ3、Ｒ4は、各々、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アシル基、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基である。ハロゲン原子は、好ましくは、塩素原子である。Ｃ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-4アルコキシ基、より好ましくは、メトキシ基である。ハロゲン原子及びＣ1-6アルコキシ基の置換位置はパラ位がより好ましい。
【００４７】
本発明の一般式（１）において、Ｒ5としては、好ましくは、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アシル基、より好ましくは、水素原子である。
【００４８】
本発明の一般式（１）のＡにおける「Ｃ6-10アリール基」としては、フェニル基がより好ましい。
【００４９】
本発明の一般式（１）のＸにおける「水酸基で置換してもよいＣ3-6アルキレン基」としては、２−ヒドロキシトリメチレン基が好ましい。また、水酸基の置換により不斉炭素が存在することになるが、その絶対配置は（Ｒ）が好ましい。
【００５０】
本発明の一般式（１）のＹにおける「Ｃ1-6アルキレン基」は、好ましくは、Ｃ1-4アルキレン基、より好ましくは、エチレン基である。
【００５１】
本発明の一般式（１）のＹにおける「Ｃ2-6アルケニレン基」は、好ましくは、Ｃ2-4アルケニレン基、より好ましくは、２−プロペニレン基である。また、二重結合の存在により幾何異性体が存在することになるが、その立体は（Ｅ）配置が好ましい。
【００５２】
本発明の一般式（１）の特に好ましい様態として、下記表１に示す構造を挙げることができる。
【００５３】
【表１】
【００５４】
本発明の一般式（１）で表される２−フェニルインドール化合物は、以下に記載の方法又は公知の方法に従って製造することができる。すなわち、化合物（１）は、公知文献（ＷＯ２００６／０４７８８８パンフレット）に記載の方法により得ることができる化合物（２）を出発原料とし、化合物（５）もしくは化合物（６）を経由することで製造することができる。
【００５５】
【化３】
【００５６】
（式中、Ｒ1からＲ5、Ｘ、Ｙ、Ａは前記と同じものを示し、ＺはＸよりも炭素数が２個少ないアルキレン基を示し、Ｂ及びＣはハロゲン、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等の脱離基を示す。）
【００５７】
（工程１）
工程１は、化合物（２）から、化合物（５）又は化合物（６）を製造する工程である。化合物（２）を塩基の存在下又は非存在下、等量あるいは過剰量の化合物（３）、もしくは化合物（４）と、溶媒中あるいは無溶媒中で反応させることによって化合物（５）又は化合物（６）が得られる。溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、水等を単独で又は組み合わせて使用することができる。以上に挙げた溶媒の中で、特にテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコラート、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム等が挙げられる。以上に挙げた塩基の中で、特に水素化ナトリウムが好ましい。反応条件は、−８０〜１８０℃、好ましくは−３０〜１３０℃にて、１分〜５日間、好ましくは１５分〜３日間である。
【００５８】
（工程２）
工程２は、化合物（５）もしくは化合物（６）から、化合物（１）を製造する工程である。化合物（５）もしくは化合物（６）を塩基の存在下又は非存在下、等量あるいは過剰量の化合物（７）と、溶媒中あるいは無溶媒中で反応させることによって化合物（１）が得られる。溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、水等を単独で又は組み合わせて使用することができる。以上に挙げた溶媒の中で、特にエタノールが好ましい。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属アルコラート、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム等が挙げられる。以上に挙げた塩基の中で、特にジイソプロピルエチルアミンが好ましい。反応条件は、−８０〜１８０℃、好ましくは−３０〜１３０℃にて、１分〜５日間、特に好ましくは１５分〜３日間である。
【００５９】
上記製造法に加え、化合物（１）を得るために、必要に応じて保護及び脱保護を行うことができ、一般に用いられる方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）を参考にしてもよい。また必要に応じて官能基変換を行うこともでき、一般に用いられる方法（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）を参考にしてもよい。
【００６０】
本発明の一般式（１）で表される２−フェニルインドール化合物は、上記方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法に従い所望の溶媒和物にすることもできる。
【００６１】
また、一般式（１）で表される２−フェニルインドール化合物は、限定されないが、常法により、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩、あるいは、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩とすることができ、これらの酸付加塩も本発明に包含される。
【００６２】
また、一般式（１）で表される２−フェニルインドール化合物は、水和物に代表される任意の溶媒和物を形成することができ、これらの溶媒和物も本発明に包含される。
【００６３】
さらに、一般式（１）で表される２−フェニルインドール化合物に光学異性体や幾何異性体が存在する場合は、これらすべての異性体が本発明に包含される。
【００６４】
本発明の医薬組成物は、一般式（１）で表される２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有するものであって、単独で用いてよいが、通常は薬学的に許容される担体、添加物等を配合して使用される。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。かかる剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等を挙げることができる。
【００６５】
これらの製剤は、その剤形に応じて製剤学上使用される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合、希釈又は溶解し、常法に従い製造することができる。
【００６６】
例えば、散剤の場合は、必須成分のほかに、必要に応じて適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和して調製すればよい。錠剤の場合は、必要に応じて適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え、常法に従い打錠して調製すればよい。また錠剤は必要に応じてコーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠等にすることができる。
【００６７】
また、注射剤の場合は、液剤（無菌水又は非水溶液）、乳剤及び懸濁剤の形態とすることができる。これらに用いられる非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルとしては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等の注射可能な有機酸エステルが挙げられる。また、該組成物には防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の補助剤を適宜配合することができる。
【００６８】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、被験者に該化合物の有効量で投与されることが好ましい。ここで、「有効量」とは、本明細書中で使用するとき、本発明の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を被験者に投与した場合に、ヒスタミンＨ４受容体を拮抗するのに十分な該化合物等の量、又は炎症性疾患若しくは該疾患の１以上の症状を予防、遅延、軽減、抑制、除去若しくは治癒させるのに十分な該化合物等の量を意味する。なお、該化合物の投与量は、被験者の年齢、体重、症状等、及び投与形態、投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して１日１〜１０００ｍｇを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【００６９】
本発明によれば、本発明の一般式（１）で表される２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、後記試験例に示すように、ヒスタミンＨ４受容体に選択的な拮抗作用を有し、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う呼吸器、消化器、皮膚等における炎症性疾患の予防及び／又は治療剤として有用である。本発明が対象とする疾患は、限定されないが、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、掻痒、炎症性腸疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、シェーグレン症候群、および全身性エリトマトーデス等を含む。
【実施例】
【００７０】
次に、実施例、試験例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００７１】
実施例１ （２Ｒ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール及びそのシュウ酸塩（化合物１の２Ｒ体及びそのシュウ酸塩）の製造：
ａ）（２Ｓ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−エポキシプロパンの製造：
【００７２】
【化４】
【００７３】
２−（４−メトキシフェニル）インドール（４４．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム（含量５０％のもの、１９．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。そこに（２Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸グリシジル（８２．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．８ｍＬ）に溶解したものを加え、同温度で３時間攪拌した。水素化ナトリウム（含量５０％のもの、９．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸グリシジル（２０．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を追加し、室温に戻して終夜反応を行った。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。表題化合物６０．２ｍｇ（粗生成物、理論量５５．９ｍｇ）を黄色油状物として得た。精製を行うことなく、次の反応に用いた。
【００７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．８Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ），３．１９−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１５．７Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１５．７Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２２−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
【００７５】
ｂ）（２Ｒ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オールの製造：
【００７６】
【化５】
【００７７】
（２Ｓ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−エポキシプロパン（粗生成物、理論量５５．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（５１．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、フェネチルアミン（４８．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温から８０℃に昇温し、８時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除水後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）を用いて精製し、表題化合物３１．２ｍｇ（２行程収率３９％）を黄色油状物として得た。
【００７８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１２．２Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１２．２Ｈｚ），２．６０−２．７５（４Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８８−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１４．６Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．８Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【００７９】
ｃ）（２Ｒ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール・シュウ酸塩の製造：
【００８０】
【化６】
【００８１】
（２Ｒ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール（３１．２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、シュウ酸（９．８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した後、減圧濃縮した。メタノール／エーテルより再結晶を行い、表題化合物２２．５ｍｇ（収率５９％）を白色固体として得た。
【００８２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６６−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．９８−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１２−４．２４（３Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６０（４Ｈ，ｍ）．
【００８３】
実施例２ （２Ｓ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール及びそのシュウ酸塩（化合物１の２Ｓ体及びそのシュウ酸塩）の製造：
ａ）（２Ｒ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−エポキシプロパンの製造：
【００８４】
【化７】
【００８５】
２−（４−メトキシフェニル）インドールと（２Ｓ）−トリフルオロメタンスルホン酸グリシジルを用いて、実施例１−ａ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【００８６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．９Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ），３．１８−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１５．６Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１５．６Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
【００８７】
ｂ）（２Ｓ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オールの製造：
【００８８】
【化８】
【００８９】
（２Ｒ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−エポキシプロパンとフェネチルアミンを用いて、実施例１−ｂ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【００９０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．３Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．３Ｈｚ），２．５９−２．７４（４Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８６−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１４．８Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．６Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【００９１】
ｃ）（２Ｓ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール・シュウ酸塩の製造：
【００９２】
【化９】
【００９３】
（２Ｓ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オールを用いて、実施例１−ｃ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を白色固体として得た。
【００９４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６６−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．９８−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．２５（３Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．５９（４Ｈ，ｍ）．
【００９５】
実施例３ １−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール・シュウ酸塩（化合物１のラセミ体のシュウ酸塩）の製造：
【００９６】
【化１０】
【００９７】
（２Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸グリシジルの替わりにトリフルオロメタンスルホン酸グリシジルを用いて、実施例１−ａ，ｂ，ｃ）と同様に反応処理し、表題化合物を油状物として得た。
【００９８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６６−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．９８−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１２−４．２４（３Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６０（４Ｈ，ｍ）．
【００９９】
実施例４ １−（シンナミルアミノ）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール及びそのシュウ酸塩（化合物２のラセミ体及びそのシュウ酸塩）の製造：
ａ）１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−エポキシプロパンの製造：
【０１００】
【化１１】
【０１０１】
２−（４−メトキシフェニル）インドールと（±）−エピクロロヒドリンを用いて、実施例１−ａ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１０２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，４．８Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ），３．１８−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１５．５Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１５．６Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２２−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【０１０３】
ｂ）１−（シンナミルアミノ）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オールの製造：
【０１０４】
【化１２】
【０１０５】
１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−エポキシプロパンとシンナミルアミンを用いて、実施例１−ｂ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１０６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１２．２Ｈｚ），２．４０−２．７２（３Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１４．６Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．８Ｈｚ），６．０５−６．１２（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１７−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【０１０７】
ｃ）１−（シンナミルアミノ）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール・シュウ酸塩の製造：
【０１０８】
【化１３】
【０１０９】
１−（シンナミルアミノ）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オールを用いて、実施例１−ｃ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を白色固体として得た。
【０１１０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６０−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｄ，６．８），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．２８（３Ｈ，ｍ），６．１０−６．２１（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ），７．３０−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．５０−７．５８（４Ｈ，ｍ）．
【０１１１】
実施例５ １−（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール及びそのシュウ酸塩（化合物３のラセミ体及びそのシュウ酸塩）の製造：
ａ）１−（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−エポキシプロパンの製造：
【０１１２】
【化１４】
【０１１３】
２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドールと（±）−エピクロロヒドリンを用いて、実施例１−ａ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１１４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，４．８Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ），３．１８−３．２４（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１５．６Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１５．６Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．６５（８Ｈ，ｍ）．
【０１１５】
ｂ）１−（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オールの製造：
【０１１６】
【化１５】
【０１１７】
１−（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−エポキシプロパンとフェネチルアミンを用いて、実施例１−ｂ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１１８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１２．２Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１２．２Ｈｚ），２．６０−２．７６（４Ｈ，ｍ），３．８８−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．７Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４．６Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【０１１９】
ｃ）１−（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール・シュウ酸塩の製造：
【０１２０】
【化１６】
【０１２１】
１−（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オールを用いて、実施例１−ｃ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を白色固体として得た。
【０１２２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７４−２．９２（４Ｈ，ｍ），２．９９−３．０８（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．２４（２Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１８−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６６−７．７０（２Ｈ，ｍ）．
【０１２３】
実施例６ ３−（フェネチルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール及びそのシュウ酸塩（化合物４のラセミ体及びそのシュウ酸塩）の製造：
ａ）１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−エポキシプロパンの製造：
【０１２４】
【化１７】
【０１２５】
２−フェニル−１Ｈ−インドールと（±）−エピクロロヒドリンを用いて、実施例１−ａ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１２６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．９Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ），３．１８−３．２２（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１５．６Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１５．６Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．５１−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【０１２７】
ｂ）３−（フェネチルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オールの製造：
【０１２８】
【化１８】
【０１２９】
１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−エポキシプロパンとフェネチルアミンを用いて、実施例１−ｂ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１３０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１２．５Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．２Ｈｚ），２．５８−２．７２（４Ｈ，ｍ），３．８６−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．６Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．８Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．０６−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１６−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．５３（６Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【０１３１】
ｃ）３−（フェネチルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール・シュウ酸塩の製造：
【０１３２】
【化１９】
【０１３３】
３−（フェネチルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オールを用いて、実施例１−ｃ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を白色固体として得た。
【０１３４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４８−２．８８（６Ｈ，ｍ），３．９８−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．２８（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１５−７．２３（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６６（２Ｈ，ｍ）．
【０１３５】
実施例７ （２Ｒ）−３−（フェネチルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール及びそのシュウ酸塩（化合物４の２Ｒ体及びそのシュウ酸塩）の製造：
ａ）（２Ｓ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−エポキシプロパンの製造：
【０１３６】
【化２０】
【０１３７】
２−フェニル−１Ｈ−インドールと（２Ｒ）−トリフルオロメタンスルホン酸グリシジルを用いて、実施例１−ａ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１３８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，４．９Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ），３．１８−３．２４（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１５．６Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１５．６Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（６Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【０１３９】
ｂ）（２Ｒ）−３−（フェネチルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オールの製造：
【０１４０】
【化２１】
【０１４１】
（２Ｓ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−エポキシプロパンとフェネチルアミンを用いて、実施例１−ｂ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１４２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１２．２Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１２．２Ｈｚ），２．５９−２．７３（４Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１４．６Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１４．８Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．２９（７Ｈ，ｍ），７．３８−７．５３（６Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０１４３】
ｃ）（２Ｒ）−３−（フェネチルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール・シュウ酸塩の製造：
【０１４４】
【化２２】
【０１４５】
（２Ｒ）−３−（フェネチルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オールを用いて、実施例１−ｃ）と同様に反応及び処理し、表題化合物を白色固体として得た。
【０１４６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６６−２．８９（４Ｈ，ｍ），２．９８−３．０７（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．２６（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１７−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．５７−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６８（２Ｈ，ｍ）．
【０１４７】
試験例１ ＲＩ標識ヒスタミンを用いたＨ４受容体結合アッセイ
結合アッセイに用いた細胞膜画分は以下の方法で調製した。ヒトＨ４高発現ＣＨＯ細胞（Ｈｕｍａｎ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＨＯ−Ｋ１ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ（ＥＳ３９３−Ｃ））はＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎ社から購入した。細胞はＨａｍ’ｓ Ｆ１２培地（１０％ ＦＣＳ，１００ＩＵ／ｍｌ Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ，１００μｇ／ｍｌ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ，及び４００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８含有）を用いて９０％コンフルエントになるまで直径１５ｃｍの培養ディッシュにて培養した。培地を除去した後、氷冷したＰｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ（１３７ｍＭ ＮａＣｌ，２．７ｍＭ ＫＣｌ，８．１ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4，１．５ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ７．４））（以下ＰＢＳと省略）で一度洗浄し１ディッシュあたり１５ｍｌのＰＢＳ中にセルスクレーパーを用いて回収した。１５００ｇで３分間遠心してペレットとし、バッファーＡ（１５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５），２ｍＭ ＭｇＣｌ2，０．３ｍＭ ＥＤＴＡ，１ｍＭ ＥＧＴＡ）５ｍｌに懸濁しテフロン（登録商標）ホモジェナイザーを用いてガラス容器中で粉砕した。さらにバッファーＡを１０ｍｌ加え、引き続き４０，０００ｇで２５分間（４℃）遠心を２回繰り返し、膜画分を調製した。調製した膜画分はバッファーＢ（７５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５），１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ2，０．３ｍＭ ＥＤＴＡ，１ｍＭ ＥＧＴＡ，２５０ｍＭ ｓｕｃｒｏｓｅ）にて懸濁し液体窒素中で瞬間凍結した。蛋白濃度をＢＣＡ法（Ｍｉｃｒｏ ＢＣＡ ｋｉｔ，Ｐｉｅｒｃｅ社）にて測定した。
【０１４８】
トリチウム（3Ｈ）ラベル化ヒスタミン（Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ，［Ｒｉｎｇ，Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｓ−3Ｈ（Ｎ）］−，（ＮＥＴ−７３２，Ｌｏｔ ３５３８−０１１））はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社より購入した。3Ｈ−ヒスタミンを用いた結合アッセイはＬｉｕらの報告に従って実施した（Ｌｉｕ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２９９：１２１−１３０，２００１）。１アッセイあたり１５μｇの膜画分を用い、９６ｗｅｌｌポリスチレンプレート中で被験化合物及びリガンド（２０ｎＭ 3Ｈ−ヒスタミン）とともに室温で６０分間インキュベートした。セルハーベスタを用いてグラスファイバー製のフィルターマット（あらかじめ０．０１％ポリエチレンイミン／結合バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４），５ｍＭ ＥＤＴＡ）に１時間以上浸漬しておく）に捕集したのち、結合バッファーで洗浄及び乾燥後、固体シンチレータを乗せて加熱及び溶融して測定サンプルとし、９６ｗｅｌｌ対応のシンチレーションカウンタ（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ ＴｒｉＬｕｘ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）にて測定を行った。
【０１４９】
また、陽性対照として前記ヒスタミンＨ４受容体拮抗剤ＪＮＪ７７７７１２０（化合物はシグマ社より入手）及びヒスタミンＨ３／Ｈ４非選択的受容体拮抗剤Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ（Ｎａｔｕｒｅ ３２７，１１７−１２３（１９８７）、化合物はシグマ社より入手）を同時に測定し、本発明の化合物との強度比較を行った。表２に被験化合物１０μＭを加えた時の各試験化合物の測定結果を阻害率で示す。
【０１５０】
【表２】
【０１５１】
表２に示す通り、本発明の２−フェニルインドール化合物は、１０μＭにおいて、８５％以上の強力なヒスタミンＨ４受容体拮抗作用が確認され、その強度は対照薬であるＪＮＪ７７７７１２０及びＴｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅと同等以上であった。さらに、（Ｒ）体が（Ｓ）体より阻害活性が強いことが確認された。したがって、本発明の２−フェニルインドール化合物は炎症性疾患の治療剤として有効であることが示唆された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化１】
〔式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、同一であるか又は異なっていてもよく、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、及びＣ1-6アシル基からなる群から選択され；
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、及びＣ1-6アシル基からなる群から選択され；
Ａは、Ｃ6-10アリール基を示し；
Ｘは、水酸基で置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を示し；
Ｙは、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基、及びＣ2-6アルキニレン基からなる群から選択される〕
で表される２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物であって、ただし、ラセミ体である１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール、３−（ベンジルアミノ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール、及び３−（ベンジルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オールを除く。
【請求項２】
前記化合物が、
（２Ｒ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（シンナミルアミノ）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール；及び
３−（フェネチルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール
からなる群から選択される、請求項１に記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
前記Ｘが水酸基で置換される場合、該Ｘに存在する不斉炭素の絶対配置がＲ配置である、請求項１又は２に記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
下記一般式（１）：
【化２】
〔式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、同一であるか又は異なっていてもよく、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、及びＣ1-6アシル基からなる群から選択され；
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、及びＣ1-6アシル基からなる群から選択され；
Ａは、Ｃ6-10アリール基を示し；
Ｘは、水酸基で置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を示し；
Ｙは、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基、及びＣ2-6アルキニレン基からなる群から選択される〕
で表される２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。
【請求項５】
前記化合物が、
１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（シンナミルアミノ）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール；及び
３−（フェネチルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール
からなる群から選択される、請求項４記載のヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。
【請求項６】
前記Ｘが水酸基で置換される場合、該Ｘに存在する不斉炭素の絶対配置がＲ配置である、請求項４又は５に記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。
【請求項７】
請求項４〜６のいずれか１項に記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、炎症性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項８】
前記炎症性疾患が、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う疾患である、請求項７に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項９】
請求項４〜６のいずれか１項に記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む、炎症性疾患を予防及び／又は治療するための医薬組成物。
【請求項１０】
前記炎症性疾患が、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う炎症性疾患である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化１】
〔式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、同一であるか又は異なっていてもよく、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、及びＣ1-6アシル基からなる群から選択され；
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、及びＣ1-6アシル基からなる群から選択され；
Ａは、Ｃ6-10アリール基を示し；
Ｘは、水酸基で置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を示し；
Ｙは、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基、及びＣ2-6アルキニレン基からなる群から選択される〕
で表される２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物であって、ただし、ラセミ体である１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール、３−（ベンジルアミノ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール、及び３−（ベンジルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オールを除く。
【請求項２】
前記化合物が、
（２Ｒ）−１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（シンナミルアミノ）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール；及び
３−（フェネチルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール
からなる群から選択される、請求項１に記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
前記Ｘが水酸基で置換される場合、該Ｘに存在する不斉炭素の絶対配置がＲ配置である、請求項１又は２に記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
下記一般式（１）：
【化２】
〔式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、同一であるか又は異なっていてもよく、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、及びＣ1-6アシル基からなる群から選択され；
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、及びＣ1-6アシル基からなる群から選択され；
Ａは、Ｃ6-10アリール基を示し；
Ｘは、水酸基で置換されてもよいＣ1-6アルキレン基を示し；
Ｙは、Ｃ1-6アルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基、及びＣ2-6アルキニレン基からなる群から選択される〕
で表される２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。
【請求項５】
前記化合物が、
１−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−（シンナミルアミノ）−３−（２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール；
１−（２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（フェネチルアミノ）プロパン−２−オール；及び
３−（フェネチルアミノ）−１−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−２−オール
からなる群から選択される、請求項４記載のヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。
【請求項６】
前記Ｘが水酸基で置換される場合、該Ｘに存在する不斉炭素の絶対配置がＲ配置である、請求項４又は５に記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ヒスタミンＨ４受容体拮抗剤。
【請求項７】
請求項４〜６のいずれか１項に記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、炎症性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項８】
前記炎症性疾患が、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う疾患である、請求項７に記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項９】
請求項４〜６のいずれか１項に記載の２−フェニルインドール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む、炎症性疾患を予防及び／又は治療するための医薬組成物。
【請求項１０】
前記炎症性疾患が、炎症性細胞の遊走・浸潤を伴う炎症性疾患である、請求項９に記載の医薬組成物。
【公開番号】特開２００９−２４２３２０（Ｐ２００９−２４２３２０Ａ）
【公開日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−９２２６４（Ｐ２００８−９２２６４）
【出願日】平成２０年３月３１日（２００８．３．３１）
【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）平成１９年度、独立行政法人新エネルギー・産業技術総合開発機構「化合物等を活用した生物システム制御基盤技術開発」に係る委託研究、産業技術力強化法第１９条の適用を受ける特許出願
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【出願人】（３０１０２１５３３）独立行政法人産業技術総合研究所 (6,529)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月３１日（２００８．３．３１）
【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）平成１９年度、独立行政法人新エネルギー・産業技術総合開発機構「化合物等を活用した生物システム制御基盤技術開発」に係る委託研究、産業技術力強化法第１９条の適用を受ける特許出願
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【出願人】（３０１０２１５３３）独立行政法人産業技術総合研究所 (6,529)
【Ｆターム（参考）】
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