【課題】
本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤であり、そして好ましくはノルエピネフリン再取り込み阻害剤でもある化合物、および前記化合物の、例えばうつ病および不安、情動障害、疼痛性障害、注意欠陥過活動性障害 (ADHD)および腹圧性尿失禁の治療における医学的使用に関する。
【解決手段】
一般式Iのアニリン誘導体およびその使用方法を提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤であり、そして好ましくはノルエピネフリン再取り込み阻害剤でもある化合物、および前記化合物の、例えばうつ病および不安、情動障害、疼痛性障害、注意欠陥過活動性障害 (ADHD)および腹圧性尿失禁の治療における医学的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在利用可能な抗うつ薬の大部分は、3つのクラスに分類することができる：
1）モノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAOIs）、
2）生体アミン神経伝達物質[セロトニン（5-HT）、ノルエピネフリン（NE）およびドーパミン（DA）]トランスポーター再取り込み遮断薬、および
3）モジュレーター、特に5-HTおよび／またはNE受容体のうちの1つまたはそれ以上の遮断薬。
【０００３】
うつ病は生体アミンの相対的な不足に関連するので、5-HTおよび／またはNE受容体遮断薬（すなわち5-HTおよび／またはNEアンタゴニスト）の使用は、うつ病および不安の治療において大きな成功は示されておらず、好ましい、そして現在の最も有効な治療は、シナプス間隙からの再取り込みの遮断による、5-HTおよび／またはNE神経伝達の増強に基づいている（非特許文献1；非特許文献2）。
【０００４】
長期にわたって、モノアミン、特にモノアミンセロトニン（5-HT）、ノルエピネフリン（NE）およびドーパミン（DA）の再取り込み阻害はうつ病の治療に研究されてきた。
【０００５】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（以下SSRIsと呼ぶ）は、うつ病、特定の形態の不安および対人恐怖症の治療における第一選択の治療になっており、なぜならこれらは該して効果的で、良く許容され、そして古典的な三環系抗うつ剤と比較して良好かつ安全なプロファイルを有するからである。SSRIsとされる薬物は、例えばフルオキセチン、セルトラリンおよびパロキセチンである。
【０００６】
しかし、うつ病の臨床研究においては、公知のSSRIsに対する非応答が30%に至るほどの相当な数であることが示されている。しばしば軽視されてしまう抗うつ治療におけるもう1つの要素はコンプライアンス（compliance）であり、これは薬物治療を続けるための患者の動機付けに非常に大きな影響を有する。まず第一に、通常、SSRIの治療効果における遅延がある。時折、治療の第一週の間でも症状が悪化することさえある。第二に、性機能障害が概してSSRIに共通の副作用である。これらの問題に対処せずに、うつ病および不安障害の薬物治療における本当の進展は生じ得ない。従って、うつ病およびセロトニン関連疾患の治療を改善することができる化合物の開発が切望されている。
【０００７】
新しいストラテジーは二重の（dual）再取り込み阻害剤の開発であり、例えば うつ病における、セロトニン再取り込み阻害およびノルエピネフリン（ノルエピネフリンはノルアドレナリン、NAとも呼ばれる）再取り込み阻害の組み合わせ効果が、デュロキセチン（非特許文献3）およびベンラファクシン（非特許文献4）のような化合物の臨床試験において探究されている。このような二重の効果を有する化合物はSNRIs「セロトニンおよびノルアドレナリン再り取込み阻害剤」またはNSRIs「ノルアドレナリンおよびセロトニン再り取込み阻害剤」とも呼ばれる。
【０００８】
選択的NE再取り込み阻害剤レボキセチンを用いる治療は、5-HTニューロンを刺激し、脳における5-HTの遊離を調節することが示されているので（非特許文献5）、うつ病または不安の治療においてSNRIを用いることは相乗的な利点を有し得る。
【０００９】
SNRIの使用は、疼痛（例えば線維筋肉痛症候群、全身疼痛（overall pain）、背痛、肩痛、頭痛、覚醒中および生活活動中の疼痛（pain while awake and during daily activities）および特にうつ病に伴う疼痛における有益な効果を有することが臨床試験において示されている（非特許文献6；非特許文献7）。
【００１０】
SNRIはまた、注意欠陥過活動性障害 (ADHD)において有益な効果を有することが臨床試験において示されている（非特許文献8）。
【００１１】
さらに、SNRIは腹圧性尿失禁の治療に有効であることが示されている（非特許文献9）。
【００１２】
さらに、Axford L等はうつ病の治療のための、3重の5-HT、NEおよびDA再取り込み阻害剤の開発について記載している（非特許文献10）。インビトロおよびインビボでDA再取り込み活性を有するウェルブトリン（ブプロピオン）は、抗うつ薬効果を示す。その他の組み合わせの研究により、DA取り込み部位でのいくらかの親和性の追加がいくらかの臨床的利点を有することが示されている（非特許文献11）。
【００１３】
本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤である、式Iの2-(1H-インドリルスルファニル)-ベンジルアミン誘導体を提供する。特に、本発明は、セロトニン再取り込み阻害およびノルエピネフリン再取り込み阻害の組み合わせ効果を有する化合物を提供する。さらに、いくつかの化合物はまた、3重の5-HT、NEおよびDA再取り込み阻害剤である。
【００１４】
式（XVI）のジフェニルスルフィドおよびそのバリエーションは、セロトニン再取り込み阻害剤として開示されており、そしてうつ病の治療における使用が提唱されている（例えば、特許文献1、特許文献2、特許文献3および特許文献4参照）。特許文献5には、うつ病の治療のための選択的セロトニン阻害剤であるとして特許請求されている、ハロゲンで置換されたジフェニルスルフィドが記載されている。同様に、特許文献6には、選択的セロトニントランスポート阻害剤であるとして特許請求されている、N,N-ジメチル-2-(アリールチオ)ベンジルアミンの誘導体が開示されており、それらの抗うつ薬としての使用が提唱されている。非特許文献12はまた、抗うつ薬としてジフェニルスルフィドの種々の誘導体、「フェニル-チオ-ベンジルアミン」を開示している。さらに、ジフェニルスルフィドはまた特許文献7に開示されており、抗うつ薬として有用であるとして特許請求されている。
【００１５】
【化１】

【００１６】
いくつかの刊行物、例えば非特許文献13および非特許文献14は、SPECTによるSERTのイメージングまたはPETイメージングのための「放射性医薬品」としての、ジフェニルスルフィドの誘導体の用途に関する。非特許文献15および非特許文献14はさらに、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリントランスポーターにおけるビトロでの親和性の測定により、ドーパミンおよびノルエピネフリントランスポーター（DAT、NET）と比較して、選択的セロトニントランスポーターリガンドとしての置換された「ジフェニルスルフィド」について試験および議論を行っている。
【００１７】
特許文献8はまた、NETおよびDATを超えるSERTに関する高い選択性を有するとして特許請求されている、ジフェニルスルフィドの一定の誘導体を開示している。
【００１８】
特許文献9および特許文献10は「Ar₁がフェニルアルキルアミン置換基であり、Ar₂が芳香環、複素芳香環のような、置換されているかまたは置換されていない5〜6原子の同素環または複素環であるAr₁-S-Ar₂」として構造的に表現されている「フェニルチオアラルキルアミン」および「2-フェニルチオベンジルアミン」を開示している。該化合物は「心不整脈」の予防に有用であるとして特許請求されている。
【００１９】
非特許文献16は、環のうちの1つがチオフェン環で置換されている、式（XVI）の化合物のバリエーションを、抗うつ薬として使用するための、それぞれ5-HT再取り込み阻害剤およびNA再取り込み阻害剤としての選択性に関する試験とともに開示している。
【００２０】
特許文献11および特許文献12および特許文献13は、モノアミン、例えばセロトニン、ドーパミンおよび／またはノルエピネフリンの再取り込みを阻害すると報告されているビアリールエーテル誘導体（XVII）を開示している。
【００２１】
【化２】


【特許文献１】米国特許出願第5095039号明細書
【特許文献２】米国特許出願第4056632号明細書
【特許文献３】欧州特許出願第396827号明細書
【特許文献４】国際出願第9312080号パンフレット
【特許文献５】欧州特許出願第402097号明細書
【特許文献６】国際出願第9717325号パンフレット
【特許文献７】米国特許出願第3803143号明細書
【特許文献８】国際出願第0066537号パンフレット
【特許文献９】米国特許出願第4,018,830号明細書
【特許文献１０】米国特許出願第4,055,665号明細書
【特許文献１１】米国特許第6,596,741 B2号明細書
【特許文献１２】米国特許第6,436,938 B1号明細書
【特許文献１３】米国特許第6,410,736 B1号明細書
【非特許文献１】Slattery, D.A. et al., “The evolution of antidepressant mechanisms”, fundamental and Clinical pharmacology, 2004, 18, 1-21
【非特許文献２】Schloss, P. et al, “new insights into the mechanism of antidepressant therapy”, Pharmacology and therapeutics, 2004, 102, 47-60
【非特許文献３】Wong,“Duloxetine (LY-248686): an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate”, Expert Opinion on Investigational Drugs, 1998, 7, 10, 1691-1699
【非特許文献４】Khan-A et al, 30 “Venlafaxine in depressed outpatients”, Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27, 141-144
【非特許文献５】Svensson,T. et al, J. Neural. Transmission, 2004, 111, 127
【非特許文献６】Berk, M. Expert Rev. Neurotherapeutics 2003, 3, 47-451
【非特許文献７】Fishbain, D.A., et al. “Evidence-based data from animal and human experimental studies on pain relief with antidepressants: A structured review” Pain Medicine 2000 1:310-316
【非特許文献８】N. M. Mukaddes; Venlafaxine in attention deficit hyperactivity disorder, European Neuropsychopharmacology, Volume 12, Supplement 3, October 2002, Page 421
【非特許文献９】Dmochowski R.R. et al. “Duloxetine versus placebo for the treatment of North American women with stress uridary incontinence”, Journal of Urology 2003, 170:4, 1259-1263.
【非特許文献１０】2003, Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 13, 3277-3280: “Bicyclo[2.2.1.]heptanes as novel triple re-uptake inhibitors for the treatment of depression”
【非特許文献１１】Nelson, J. C. J. Clin. Psychiatry 1998, 59, 65; Masand, P. S. et al. Depression Anxiety 1998, 7, 89; Bodkin, J. A et al. J. Clin. Psychiatry 1997, 58, 137
【非特許文献１２】J. Jilek et al., 1989, Collect. Czeck Chem. Commun., 54, 3294-3338
【非特許文献１３】S. Oya et al. J. Med Chem. 2002, 45, 4716-4723
【非特許文献１４】S. Oya et al. J. Med. Chem. 42, 3, 333-335
【非特許文献１５】P. Emond et al (J. Med. Chem (2002) 45, 1253-1258)
【非特許文献１６】K. Sindelar et al.,「Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 449-58, by K. Sindelar et al」
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
上述の引用文献はいずれも、本発明のインドール-スルファニルベンジルアミンのようなインドール基を含む化合物については開示していない。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、一般式I
【００２４】
【化３】

【００２５】
を有する遊離塩基またはその塩としての化合物であって、硫黄原子がインドールの環の炭素のいずれかを経てインドールに結合し、R¹〜R¹³が以下のように定義される前記化合物に関する。
【００２６】
さらなる態様において、本発明は、薬剤として使用するための、遊離塩基またはその薬学的に許容される塩としての、上述における前記式Iの化合物を提供する。
【００２７】
本発明はまた、遊離塩基またはその薬学的に許容される塩としての、上述の化合物、および少なくとも1種の薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含む医薬調合物を提供する。
【００２８】
本発明はさらに、治療的有効量の、遊離塩基またはその塩、例えば薬学的に許容される塩としての上述の化合物を投与することを含む、ヒトを含む動物の生体内におけるうつ病、全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、特定恐怖症、対人恐怖症または広場恐怖症を含む不安障害のような情動障害を治療する方法を提供する。本発明はさらに、疼痛性障害、ADHDおよび腹圧性尿失禁の治療方法において、上述の化合物を使用する方法に関する。
【００２９】
本発明はさらに、うつ病、全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、特定恐怖症、対人恐怖症または広場恐怖症を含む不安障害のような情動障害を治療するための医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩、例えば薬学的に許容される塩としての上述の化合物を使用する方法を提供する。本発明はさらに、疼痛性障害、ADHDおよび腹圧性尿失禁の治療のための医薬調合物の製造に、上述の化合物を使用する方法を提供する。
【００３０】
（定義）
「ハロゲン」という語句は、フルオロ、クロロまたはヨードを意味する。「ハロ」はハロゲンを意味する。
【００３１】
「C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」という表現は、C_1-6-アルキル、C_2-6-アルケニルまたはC_2-6-アルキニル基を意味する。
【００３２】
「C_1-6アルキル」という語句は、1〜6個の炭素原子を含む分岐または非分岐のアルキル基を表し、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピルおよび2-メチル-1-プロピルを含むがそれらに限定されない。同様に、「C_1-4 アルキル」という語句は、1〜6個の炭素原子を含む分岐または非分岐のアルキル基を表し、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピルおよび2-メチル-1-プロピルを含むがそれらに限定されない。
【００３３】
「C_2-6アルケニル」という語句は、2〜6個の炭素原子を有して1つの二重結合を含み、エテニル、プロペニルおよびブテニルを含むがそれに限定されない、前記の基を表す。
【００３４】
「C_2-6アルキニル」という語句は、2〜6個の炭素原子を有して1つの三重結合を含み、エチニル、プロピニルおよびブチニルを含むがそれに限定されない、前記の基を表す。
【００３５】
「C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）」という表現はC_3-8-シクロアルキルまたはC_3-8-シクロアルケニル基を意味する。
【００３６】
「C_3-8-シクロアルキル」という語句は、3〜8個のC炭素を有し、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むがそれらに限定されない、単環式または二環式の炭素環を表す。
【００３７】
「C_3-8-シクロアルケニル」という語句は、3〜8個のC炭素および1つの二重結合を有し、シクロプロペニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを含むがそれらに限定されない、単環式または二環式の炭素環を表す。
【００３８】
「C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」という表現における「C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）」および「C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」という語句は前記の定義のとおりである。
【００３９】
「C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ」という語句は、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）が前記のように定義される式C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-O-の基を表す。
【００４０】
「C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-カルボニル」、「C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-アミノカルボニル」および「ジ-(C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノカルボニル」という語句は、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）が前記のように定義される、それぞれ式C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-CO-、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-NH-CO-および(C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)₂-N-CO-の基を表す。
【００４１】
「C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-アミノ」、「ジ-(C_1-6-アルキル)アミノ」、「C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）チオ」、「ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」、「ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-スルホニル」、「ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）-スルファニル」、「C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニル」および「C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル」等という表現における、「C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」および「ハロ」という語句は前記に定義されるとおりである。
【００４２】
「R¹およびR²が窒素原子と一緒に、0または1個の二重結合を含む4〜7員環を形成し、場合により前記環は前記窒素に加えて窒素、酸素および硫黄から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含む」という表現は、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのような、全体で4、5、6または7員の複素環系を示す。この環系は、置換されていなくてもよく、または、例えば最大で1つまたは2つの、例えばハロゲン、ヒドロキシ、C_1-6-アルキル、C_1-6-アルコキシ、C_1-6-アルキルチオ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルおよびC_1-6-アルキルカルボニルからなる群から選択される置換基のような、1つまたはそれ以上の置換基を含んでいてもよい。
【００４３】
インドールの原子は、「IUPAC Commision on Nomenclature of Organic Chemistry guidelines」 (Rigaudy, J.; Klesney, S. P. Nomenclature of Organic Chemistry Pergamon Press, (1979) ISBN 0080223699)に従って番号が付される。
【００４４】
疾患または障害に関連して本明細書において使用される場合に、「治療」という語句には、場合によっては予防もまた含まれる。
【００４５】
＜本発明の化合物＞
本発明は一般式I
【００４６】
【化４】

【００４７】
を有する遊離塩基またはその塩としての化合物であって、
式中、硫黄原子がインドールの環の炭素のいずれかを経てインドールに結合し、そして
− R¹〜R²が水素、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から独立して選択されるか、またはR¹およびR²が窒素と一緒に、0または1個の二重結合を含む4〜7員環を形成し、場合により前記環が前記窒素に加えて窒素、酸素および硫黄から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含み；
− R³〜R¹²が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アミノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ、ジ-(C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、アミノカルボニル、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノカルボニル、ジ-(C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノカルボニル、ヒドロキシ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）チオ、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニル、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニルおよびC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニルから独立して選択され；そして
− R¹³が水素、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から選択され；
ただし、
− 硫黄原子がインドールの2位の原子を経て結合する場合には、R⁷は存在せず；
− 硫黄原子がインドールの3位の原子を経て結合する場合には、R¹²は存在せず；
− 硫黄原子がインドールの4位の原子を経て結合する場合には、R⁸は存在せず；
− 硫黄原子がインドールの5位の原子を経て結合する場合には、R⁹ は存在せず；
− 硫黄原子がインドールの6位の原子を経て結合する場合には、R¹⁰ は存在せず；
そして
− 硫黄原子がインドールの7位の原子を経て結合する場合には、R¹¹ は存在しない、
ということを条件とする、前記の遊離塩基またはその塩としての化合物に関する。
【００４８】
本発明を限定することなくさらに例証するための以下のR¹〜R²の実施態様は、特に本発明の遊離塩基およびその塩としての化合物に関して、本発明の範囲内に含まれる：
R¹〜R²は水素、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から独立して選択される；
R¹〜R²は水素およびC_1-6-アルキルから独立して選択される；
R¹〜R²は水素およびC_1-4-アルキルから独立して選択される；
R¹は水素であり、そしてR²はメチルである；
R¹ およびR²はメチルである；
R¹ およびR²は水素である。
【００４９】
本発明を限定することなくさらに例証するための以下のR¹〜R²の実施態様は、特に本発明の遊離塩基およびその塩としての化合物に関して、本発明の範囲内に含まれる：
R¹〜R²は水素およびC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から独立して選択されるか；またはR¹およびR²は窒素と一緒に、0または1個の二重結合を含む4〜7員環を形成し、場合により前記環が前記窒素に加えて窒素、酸素および硫黄から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含む。
【００５０】
本発明を限定することなくさらに例証するための以下のR¹〜R²の実施態様もまた、特に本発明の遊離塩基およびその塩としての化合物に関して、本発明の範囲内に含まれる：
R¹およびR²は窒素と一緒に、0または1個の二重結合を含む4〜7員環（すなわち5または6員環を含む）を形成し、場合により前記環が前記窒素に加えて窒素、酸素および硫黄から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含み、環系は置換されていない；
R¹およびR²は窒素と一緒に、0または1個の二重結合を含む4〜7員環（すなわち5または6員環を含む）を形成し、場合により前記環が前記窒素に加えて窒素、酸素および硫黄から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含み、環系は1つまたはそれ以上の、例えば最大で1または2つの、例えばヒドロキシ、C_1-6-アルキル (例えばメチル)、ハロゲン (例えばフルオロまたはクロロ)、C_1-6-アルコキシ (例えばメトキシ)、C_1-6-アルキルチオ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルおよびC_1-6-アルキルカルボニルからなる群から選択される置換基のような置換基を含む；
R¹およびR²は窒素と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンからなる群から選択される環を形成し、この環は置換されていなくともよく、または1つまたはそれ以上の、例えば最大で1または2つの、例えばヒドロキシ、C_1-6-アルキル (例えばメチル)、ハロゲン (例えばフルオロまたはクロロ)、C_1-6-アルコキシ (例えばメトキシ)、C_1-6-アルキルチオ、アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルおよびC_1-6-アルキルカルボニルからなる群から選択される置換基のような置換基を含んでいてもよい。
【００５１】
本発明を限定することなくさらに例証するための以下のR³〜R¹²の実施態様は、特に本発明の遊離塩基およびその塩としての化合物に関して、本発明の範囲内に含まれる：
R³〜R¹²は水素、ハロゲン、シアノ、C_1-6-アルキル、C_3-8-シクロアルキル、C_3-8-シクロアルキル-C_1-6-アルキル、C_1-6-アルキルオキシ、C_1-6-アルキルチオおよびトリフルオロメチルから独立して選択される；
R³〜R¹²は水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ、メチルチオおよびトリフルオロメチルから独立して選択される；
R³〜R¹²は水素である；
R³〜R¹²は水素およびハロゲンから独立して選択される；
R³〜R¹²は水素、クロロおよびフルオロから独立して選択される；
R³〜R¹²は水素およびクロロから独立して選択される；
R³〜R¹²は水素およびフルオロから独立して選択される；
R³〜R¹²の少なくとも1つはフルオロまたはクロロである；
R³〜R¹²は水素およびシアノから独立して選択される；
R³〜R¹²は水素およびC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から独立して選択される；
R³〜R¹²は水素およびC_1-6-アルキル、例えばメチルから独立して選択される；
R³〜R¹²は水素およびC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、好ましくはメトキシのようなC_1-6-アルコキシから独立して選択される；
R³〜R¹²は水素およびC_1-6-アルキルチオ、例えばメチルチオから独立して選択される；
R³〜R¹²は水素およびトリフルオロメチルから独立して選択される。
【００５２】
本発明には、以下の実施態様が含まれる：
R³〜R¹²のうちの限られた数が水素ではなく、例えばR³〜R¹²の少なくとも3個、または少なくとも5個または少なくとも6個が水素である；
R³〜R¹²の全てが水素である；
R³〜R¹²のうちの1、2、3または4個のみが水素ではない。
【００５３】
本発明の1つの実施態様において、R³〜R¹²のうちの1、2または3個のみが水素ではなく、好ましくは水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、メトキシ、メチルチオおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される。
【００５４】
本発明を限定することなくさらに例証するための以下のR³〜R¹²の実施態様もまた、特に本発明の遊離塩基およびその塩としての化合物に関して、本発明の範囲内に含まれる：
R³〜R¹²は水素、ハロゲン、シアノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシおよびハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から独立して選択される；
R³〜R¹²は水素、ハロゲン、シアノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシおよびハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から独立して選択される；
R³〜R¹²のうちの1つはクロロまたはブロモまたはヨードまたはフルオロのようなハロゲンである；
R³〜R¹²のうちの1つはシアノである；
R³〜R¹²のうちの1つはC_1-6-アルキル、例えばメチルまたはエチルのようなC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である；
R³〜R¹²のうちの1つはヒドロキシである；
R³〜R¹²のうちの1つはC_1-6-アルキルオキシ、例えばメトキシのような C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシである；
R³〜R¹²のうちの1つはハロ-C_1-6-アルキル、例えばトリフルオロ-メチルのような ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である。
【００５５】
本発明には、以下の実施態様が含まれる：
R³〜R¹²のうちの1つが水素ではない；
R³〜R¹²のうちの2つが水素ではない；
R³〜R¹²のうちの3つが水素ではない；
R³〜R¹²のうちの4つが水素ではない。
【００５６】
本発明を限定することなくさらに例証するための以下のR³〜R⁶の実施態様もまた、特に本発明の遊離塩基およびその塩としての化合物に関して、本発明の範囲内に含まれる：
R³〜R⁶は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アミノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ、ジ-(C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、アミノカルボニル、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノカルボニル、ジ-(C_1-6-アルキル（アルケニル）)アミノカルボニル、ヒドロキシ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）チオ、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニル、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニルおよびC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニルから独立して選択される；
R³〜R⁶は水素、ハロゲン、シアノ、C_1-6-アルキル、C_3-8-シクロアルキル、C_3-8-シクロアルキル-C_1-6-アルキル、アミノ、C_1-6-アルキルアミノ、ジ-(C_1-6-アルキル)アミノ、C_1-6-アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C_1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C_1-6-アルキルアミノ)カルボニル、ヒドロキシ、C_1-6-アルコキシ、C_1-6-アルキルチオ、ハロ-C_1-6-アルキル、ハロ-C_1-6-アルキルスルホニル、ハロ-C_1-6-アルキルスルファニルおよびC_1-6-アルキルスルホニルから独立して選択される；
R³〜R⁶は水素、ハロゲン、C_1-6-アルキルオキシおよびC_1-6-アルキルから独立して選択される；
R³〜R⁶は水素、ハロゲン、メトキシおよびメチルから独立して選択される；
R³〜R⁶は水素、フルオロ、クロロ、メトキシおよびメチルから独立して選択される。
【００５７】
本発明には、R³〜R⁶のうちの限られた数が水素ではない、例えば以下の実施態様が含まれる：
R³〜R⁶のうちの1または2つのみが水素ではない；
R³〜R⁶のうちの3つが水素であり、R³〜R⁶のうちの1つがハロゲンである；
R³〜R⁶のうちの3つが水素であり、R³〜R⁶のうちの1つがメチルである；
R⁴ が水素ではない；
R⁵ が水素ではない；
R⁴ が水素ではなく、例えばクロロ、フルオロ、メチルまたはメトキシであり、そしてR³〜R⁶の残りは水素である；
R⁵ が水素ではなく、例えばクロロ、フルオロ、メチルまたはメトキシであり、そしてR³〜R⁶の残りは水素である；
R³〜R⁶のうちの1つのみが水素ではなく、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシからなる群から選択される；
R³〜R⁶が水素である。
【００５８】
本発明を限定することなくさらに例証するための以下のR³〜R⁶の実施態様もまた、特に本発明の遊離塩基およびその塩としての化合物に関して、本発明の範囲内に含まれる：
R³〜R⁶は水素、ハロゲン、シアノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から独立して選択される；
R³〜R⁶は水素、ハロゲンおよびC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から独立して選択される；
R³は水素である；
R⁴は水素、ハロゲンおよびC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から選択される；
R⁴は水素である；
R⁴はクロロまたはフルオロのようなハロゲンである；
R⁴はC_1-6-アルキル、例えばメチルのようなC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）；
R⁵は水素およびハロゲンから選択される；
R⁵は水素である；
R⁵はクロロのようなハロゲンである；
R⁵は水素である。
【００５９】
本発明を限定することなくさらに例証するための以下のR⁷〜R¹²の実施態様もまた、特に本発明の遊離塩基およびその塩としての化合物に関して、本発明の範囲内に含まれる：
R⁷〜R¹²は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アミノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ、ジ-(C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、アミノカルボニル、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノカルボニル、ジ-(C_1-6-アルキル（アルケニル）)アミノカルボニル、ヒドロキシ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）チオ、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニル、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニルおよびC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニルから独立して選択される。
【００６０】
本発明には、以下の実施態様が含まれる：
R⁷〜R¹²のうちの限られた数が水素ではなく、例えばR⁷〜R¹²の1つまたは2つのみが水素ではない；
R⁷〜R¹²のうちの1つまたは2つのみが水素ではない；
R⁷〜R¹²のうちの1つのみが水素ではなく、置換基が水素、メチル、フルオロ、クロロまたはメトキシからなる群から選択される；
R⁷〜R¹²のうちの2つのみが水素ではなく、置換基が水素、メチル、フルオロ、クロロまたはメトキシからなる群から独立して選択される。
【００６１】
本発明を限定することなくさらに例証するための以下のR⁷〜R¹²の実施態様は、特に本発明の遊離塩基およびその塩としての化合物に関して、本発明の範囲内に含まれる：
R⁷〜R¹²は水素、ハロゲン、シアノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシおよびハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から独立して選択される；
R⁷〜R¹²は水素、ハロゲン、シアノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシおよびハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から独立して選択される；
R⁷は水素およびC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から選択される；
R⁷はC_1-6-アルキルのようなC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である；
R⁸は水素、ハロゲン、シアノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシおよびC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシから選択される；
R⁸は水素である；
R⁸はフルオロ、クロロまたはブロモのようなハロゲンである；
R⁸はシアノである；
R⁸はC_1-6-アルキル、例えばメチルのようなC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である；
R⁸はヒドロキシである；
R⁸はC_1-6-アルキルオキシ、例えばメトキシのような C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシである；
R⁹は水素、ハロゲン、シアノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシおよびC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシから選択される；
R⁹は水素である；
R⁹はフルオロ、クロロ、ヨードまたはブロモのようなハロゲンである；
R⁹はシアノである；
R⁹はC_1-6-アルキル、例えばメチルのようなC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である；
R⁹はヒドロキシである；
R⁹はC_1-6-アルキルオキシ、例えばメトキシのようなC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシである；
R¹⁰は水素、ハロゲン、シアノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ヒドロキシ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシおよびハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から選択される。
【００６２】
R¹⁰は水素である；
R¹⁰はフルオロ、クロロまたはブロモのようなハロゲンである；
R¹⁰はシアノである；
R¹⁰はC_1-6-アルキル、例えばメチルのようなC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である；
R¹⁰はヒドロキシである；
R¹⁰はC_1-6-アルキルオキシ、例えばメトキシのようなC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシである；
R¹⁰はハロ-C_1-6-アルキル、例えばトリフルオロ-メチルのようなハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である；
R¹¹は水素、ハロゲン、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）およびC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシから選択される；
R¹¹は水素である；
R¹¹はフルオロまたはクロロのようなハロゲンである；
R¹¹はC_1-6-アルキル、例えばメチルまたはエチルのようなC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である；
R¹¹はC_1-6-アルキルオキシ、例えばメトキシのようなC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシである；
R¹² は水素およびC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から選択される；
R¹² は水素である；
R¹² はC_1-6-アルキル、例えばメチルのようなC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である。
【００６３】
本発明を限定することなくさらに例証するための以下のR⁷の実施態様は、特に本発明の遊離塩基およびその塩としての化合物に関して、本発明の範囲内に含まれる：
R⁷は水素である；
R⁷はメチルである。
【００６４】
本発明を限定することなくさらに例証するための以下のR¹³の実施態様は、特に本発明の遊離塩基およびその塩としての化合物に関して、本発明の範囲内に含まれる：
R¹³は水素およびC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から選択される；
R¹³は水素である；
R¹³はC_1-6-アルキル、例えばメチルのようなC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）である。
【００６５】
上述の実施態様は、式Iを有する本発明化合物に関する。
【００６６】
特に、本発明は、遊離塩基またはその塩としての式Iを有する本発明化合物であって、硫黄原子が以下の式IA〜IF：
【００６７】
【化５】

【００６８】
に記載されるようなインドールに結合し、そしてR¹〜R¹³が本明細書において定義されるとおりであり、特に
− R¹〜R²が水素、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル） (例えばメチル)、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C_3-8-シクロアルキル-C_1-6-アルキルから独立して選択されるか、または
R¹およびR²が窒素と一緒に、0または1個の二重結合を含む4〜7員環を形成し、場合により前記環は前記窒素に加えて窒素、酸素および硫黄から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含み；
− R³〜R¹²が水素、ハロゲン (例えばフルオロまたはクロロ)、シアノ、ニトロ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル） (例えば、メチルのようなC_1-6-アルキル)、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル） (例えば、C_3-8-シクロアルキル)、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル） (例えば、C_3-8-シクロアルキル-C_1-6-アルキル)、アミノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ (例えば、C_1-6-アルキルアミノ)、ジ-(C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ(例えば、ジ-(C_1-6-アルキル)アミノ)、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル (例えば、C_1-6-アルキルカルボニル)、アミノカルボニル、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノカルボニル (例えば、C_1-6-アルキルアミノカルボニル)、ジ-(C_1-6-アルキル（アルケニル）)アミノカルボニル (例えば、ジ-(C_1-6-アルキル)アミノカルボニル))、ヒドロキシ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ (例えば、メトキシのようなC_1-6-アルコキシ)、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）チオ (例えば、メチルチオのようなC_1-6-アルキルチオ)、 ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル） (例えば、トリフルオロメチルのようなハロ-C_1-6-アルキル)、 ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニル (例えば、トリフルオロメチルスルホニル)、 ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニル (例えば、トリフルオロメチルスルファニル)およびC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニル (例えば、C_1-6-アルキルスルホニル)から独立して選択され；
− R¹³が水素、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル） (例えば、メチルのようなC_1-6-アルキル)、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル） (例えば、C_3-8-シクロアルキル)およびC_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル） (例えば、C_3-8-シクロアルキル-C_1-6-アルキル)から選択される、
前記の遊離塩基またはその塩としての式Iを有する本発明化合物に関する。
【００６９】
1つの好ましい実施態様は、式IAを有する本発明化合物に関する。上述の実施態様はいずれも、R¹²が一般式IAの化合物に存在しないことを条件として、式IAの実施態様でもある。もう1つの実施態様は、式IAでない本発明化合物に関する。
【００７０】
さらなる実施態様は、式IBを有する本発明化合物に関する。上述の実施態様はいずれも、R⁷が一般式IBの化合物に存在しないことを条件として、式IBの実施態様でもある。もう1つの実施態様は、式IBでない本発明化合物に関する。
【００７１】
さらなる実施態様は、式ICを有する本発明化合物に関する。上述の実施態様はいずれも、R⁸が一般式ICの化合物に存在しないことを条件として、式ICの実施態様でもある。もう1つの実施態様は、式ICでない本発明化合物に関する。
【００７２】
さらなる実施態様は、式IDを有する本発明化合物に関する。上述の実施態様はいずれも、R⁹が一般式IDの化合物に存在しないことを条件として、式IDの実施態様でもある。もう1つの実施態様は、式IDでない本発明化合物に関する。
【００７３】
さらなる実施態様は、式IEを有する本発明化合物に関する。上述の実施態様はいずれも、R¹⁰が一般式IEの化合物に存在しないことを条件として、式IEの実施態様でもある。もう1つの実施態様は、式IEでない本発明化合物に関する。
【００７４】
さらなる実施態様は、式IFを有する本発明化合物に関する。上述の実施態様はいずれも、R¹¹が一般式IFの化合物に存在しないことを条件として、式IFの実施態様でもある。もう1つの実施態様は、式IFでない本発明化合物に関する。
【００７５】
本発明を限定することなくさらに例証するための以下の式IAの実施態様は、特に遊離塩基またはその塩としての化合物に関して、本発明の範囲内に含まれる：
R⁸〜R¹¹は水素、ハロゲン、シアノ、C_1-6-アルキル、C_3-8-シクロアルキル、C_3-8-シクロアルキル-C_1-6-アルキル、アミノ、C_1-6-アルキルアミノ、ジ-(C_1-6-アルキル)アミノ、C_1-6-アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C_1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C_1-6-アルキルアミノ)カルボニル、ヒドロキシ、C_1-6-アルコキシ、C_1-6-アルキルチオ、ハロ-C_1-6-アルキル、ハロ-C_1-6-アルキルスルホニル、ハロ-C_1-6-アルキルスルファニルおよびC_1-6-アルキルスルホニルから独立して選択される；
R⁸〜R¹¹は水素、ハロゲン、シアノ、メチル、ヒドロキシ、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される；
R⁸〜R¹¹は水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから独立して選択される；
R⁸〜R¹¹は水素、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシから独立して選択される。
【００７６】
本発明には、以下の実施態様が含まれる：
R⁸〜R¹¹のうちの限られた数が水素ではなく、例えばR⁸〜R¹¹のうち1つのみが水素ではなく、そして好ましくは水素、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、さらにR⁸〜R¹¹の残りが水素である；
R⁸〜R¹¹のうちの2つが水素ではなく、そして好ましくは水素、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、さらにR⁸〜R¹¹のうちの2つが水素である。
【００７７】
本発明を限定することなくさらに例証するための以下の式IAの実施態様は、特に遊離塩基またはその塩としての化合物に関して、本発明の範囲内に含まれる：
R⁸はハロゲン (好ましくはフルオロまたはクロロ)、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、そしてR⁷およびR⁹〜R¹¹は水素である；
R⁹はハロゲン (好ましくはフルオロまたはクロロ)、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、そしてR⁷、R⁸およびR¹⁰〜R¹¹は水素である。
【００７８】
本発明を限定することなくさらに例証するための以下の式IAの実施態様は、特に遊離塩基またはその塩としての化合物に関して、本発明の範囲内に含まれる：
R⁸〜R¹¹のうちの1つのみが水素ではなく、ハロゲン (例えばフルオロまたはクロロ)、メチル、メトキシ、ヒドロキシおよびシアノからなる群から選択される。
【００７９】
本発明を限定することなくさらに例証するための以下の式IAの実施態様は、特に遊離塩基またはその塩としての化合物に関して、本発明の範囲内に含まれる：
R⁸はヒドロキシである；R⁸はメトキシである；R⁸はメチルである；R⁸はシアノである；R⁸はクロロである；R⁸はフルオロである；好ましい実施態様において、R⁸〜R¹¹の残りは水素である。
【００８０】
本発明を限定することなくさらに例証するための以下の式IAの実施態様は、特に遊離塩基またはその塩としての化合物に関して、本発明の範囲内に含まれる：
R⁹はフルオロである；R⁹はクロロである；R⁹はブロモである；R⁹はヨードである；R⁹はメトキシである；R⁹はメチルである；R⁹はヒドロキシである；好ましい実施態様において、R⁸〜R¹¹の残りは水素である。
【００８１】
本発明を限定することなくさらに例証するための以下の式IAの実施態様は、特に遊離塩基またはその塩としての化合物に関して、本発明の範囲内に含まれる：
R¹⁰はフルオロである；R¹⁰はクロロである；R¹⁰はブロモである；R¹⁰はメチルである；R¹⁰はシアノである；R¹⁰はCF₃である；R¹⁰はメトキシである；好ましい実施態様において、R⁸〜R¹¹の残りは水素である。
【００８２】
本発明を限定することなくさらに例証するための以下の式IAの実施態様は、特に遊離塩基またはその塩としての化合物に関して、本発明の範囲内に含まれる：
R¹¹はメチルである；R¹¹はエチルである；R¹¹はメトキシである；R¹¹はクロロである；R¹¹はフルオロである；好ましい実施態様において、R⁸〜R¹¹の残りは水素である。
【００８３】
本発明を限定することなくさらに例証するための以下の式IAの実施態様は、特に遊離塩基またはその塩としての化合物に関して、本発明の範囲内に含まれる：R¹⁰およびR¹¹は水素、メチル、フルオロおよびクロリドからなる群から独立して選択される。
【００８４】
本発明を限定することなくさらに例証するための以下のR¹³の実施態様は、特に遊離塩基またはその塩としての化合物に関して、本発明の範囲内に含まれる：
R¹³は水素である；
R¹³はC_1-6-アルキルである；
R¹³はC_1-4-アルキルである；
R¹³はメチルである。
【００８５】
1つの実施態様は、R¹³が水素またはC_1-6-アルキル、例えばメチルのようなC_1-4-アルキルであり、R¹〜R¹¹が本明細書において定義されるとおりである、式IAの化合物に関する。
【００８６】
本発明を限定することなくさらに例証するための以下の実施態様は、特に遊離塩基およびその塩としての化合物に関して、本発明の範囲内に含まれる：
前記化合物は、R¹が水素であり、R²が水素またはC_1-6-アルキル、好ましくはメチルのようなC_1-4-アルキルであり、R³〜R⁶が水素、メチルおよびハロゲン、例えばクロロまたはフルオロから独立して選択され、R⁷が水素またはメチルであり、R⁸〜R¹¹が水素、メチル、メトキシおよびハロゲン、例えばクロロまたはフルオロから独立して選択され、そしてR¹³が水素であり、そしてR⁸〜R¹¹のうちの最大で1つまたは2つが水素ではなく、R³〜R⁶のうちの最大1つまたは2つが水素ではない、式IAを有する。
【００８７】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は以下のリスト：
【００８８】
【表１】

【００８９】

【００９０】

【００９１】

【００９２】

【００９３】

【００９４】

【００９５】

【００９６】

【００９７】

【００９８】

から遊離塩基またはその塩、例えば薬学的に許容される塩として選択される。
【００９９】
本発明の限定されない態様は、以下の実施態様1〜87における前記化合物に関する：
1. 一般式IA〜IF：
【０１００】
【化６】

【０１０１】
により表される化合物またはその塩であって、
式中、
− R¹〜R²は水素、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から独立して選択されるか；またはR¹およびR²が窒素と一緒に、0または1個の二重結合を含む4〜7員環を形成し、場合により前記環は前記窒素に加えて窒素、酸素および硫黄から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含み；
− R³〜R¹²は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アミノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ、ジ-(C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、アミノカルボニル、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノカルボニル、ジ-(C_1-6-アルキル（アルケニル）)アミノカルボニル、ヒドロキシ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）チオ、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニル、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニルおよびC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニルから独立して選択され；そして
− R¹³は水素、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から選択される。
2. R¹〜R²が水素、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から独立して選択される、実施態様1の化合物またはその塩。
3. R¹〜R²が水素およびC_1-6-アルキルから独立して選択される、実施態様1の化合物またはその塩。
4. R¹が水素であり、そしてR²がメチルである、実施態様1の化合物またはその塩。
5. R¹およびR²がメチルである、実施態様1の化合物またはその塩。
6. R¹およびR²が水素である、実施態様1の化合物またはその塩。
7. R¹およびR²が窒素と一緒に、0または1個の二重結合を含む4〜7員環を形成し、場合により前記環は前記窒素に加えて窒素、酸素および硫黄から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含む、実施態様1の化合物またはその塩。
8. R¹およびR²が窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンからなる群から選択される環を形成する、実施態様1の化合物またはその塩。
9. R³〜R¹²が水素、ハロゲン、シアノ、C_1-6-アルキル、C_3-8-シクロアルキル、C_3-8-シクロアルキル-C_1-6-アルキル、アミノ、C_1-6-アルキルアミノ、ジ-(C_1-6-アルキル)アミノ、C_1-6-アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C_1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C_1-6-アルキルアミノ)カルボニル、ヒドロキシ、C_1-6-アルコキシ、C_1-6-アルキルチオ、ハロ-C_1-6-アルキル、ハロ-C_1-6-アルキルスルホニル、ハロ-C_1-6-アルキルスルファニルおよびC_1-6-アルキルスルホニルから独立して選択される、実施態様1〜8のいずれか1つの化合物またはその塩。
10. R³〜R⁶が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アミノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ、ジ-(C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、アミノカルボニル、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノカルボニル、ジ-(C_1-6-アルキル（アルケニル）)アミノカルボニル、ヒドロキシ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）チオ、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニル、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニルおよびC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニルから独立して選択される、実施態様1〜8のいずれか1つの化合物またはその塩。
11. R³〜R⁶が水素、ハロゲン、シアノ、C_1-6-アルキル、C_3-8-シクロアルキル、C_3-8-シクロアルキル-C_1-6-アルキル、アミノ、C_1-6-アルキルアミノ、ジ-(C_1-6-アルキル)アミノ、C_1-6-アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C_1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C_1-6-アルキルアミノ)カルボニル、ヒドロキシ、C_1-6-アルコキシ、C_1-6-アルキルチオ、ハロ-C_1-6-アルキル、ハロ-C_1-6-アルキルスルホニル、ハロ-C_1-6-アルキルスルファニルおよびC_1-6-アルキルスルホニルから独立して選択される、実施態様1〜8のいずれか1つの化合物またはその塩。
12. R³〜R⁶が水素、ハロゲン、C_1-6-アルキルオキシおよびC_1-6-アルキルから独立して選択される、実施態様1〜8のいずれか1つの化合物またはその塩。
13. R³〜R⁶が水素、ハロゲン、メトキシおよびメチルから独立して選択される、実施態様1〜8のいずれか1つの化合物またはその塩。
14. R³〜R⁶のうちの1つまたは2つのみが水素ではない、実施態様1〜13のいずれか1つの化合物。
15. R³〜R⁶のうちの1つのみが水素ではない、実施態様1〜13のいずれか1つの化合物またはその塩。
16. R³〜R⁶のうちの3つが水素であり、そしてR³〜R⁶のうちの1つがハロゲンである、実施態様1〜9のいずれか1つの化合物またはその塩。
17. R³〜R⁶のうちの3つが水素であり、そしてR³〜R⁶のうちの1つがメチルである、実施態様1〜9のいずれか1つの化合物またはその塩。
18. R⁴が水素でない、実施態様15〜17のいずれか1つの化合物またはその塩。
19. R⁵が水素でない、実施態様15〜17のいずれか1つの化合物またはその塩。
20. R³〜R⁶が水素である、実施態様1〜9のいずれか1つの化合物またはその塩。
21. R¹³が水素である、実施態様1〜20のいずれか1つの化合物またはその塩。
22. R¹³がC_1-6-アルキルである、実施態様1〜20のいずれか1つの化合物またはその塩。
23. R¹³がメチルである、実施態様1〜20のいずれか1つの化合物またはその塩。
24. 化合物が式IAを有する、実施態様1〜23のいずれか1つの化合物またはその塩。
25. 化合物が式IBを有する、実施態様1〜23のいずれか1つの化合物またはその塩。
26. 化合物が式ICを有する、実施態様1〜23のいずれか1つの化合物またはその塩。
27. 化合物が式IDを有する、実施態様1〜23のいずれか1つの化合物またはその塩。
28. 化合物が式IEを有する、実施態様1〜23のいずれか1つの化合物またはその塩。
29. 化合物が式IFを有する、実施態様1〜23のいずれか1つの化合物またはその塩。
30. 化合物が式IAを有し、そしてR⁷が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アミノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ、ジ-(C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、アミノカルボニル、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノカルボニル、ジ-(C_1-6-アルキル（アルケニル）)アミノカルボニル、ヒドロキシ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）チオ、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニル、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニルおよびC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニルからなる群から選択される、実施態様1〜23のいずれか1つの化合物またはその塩。
31. 化合物が式IAを有し、そしてR⁷が水素、ハロゲン、シアノ、C_1-6-アルキル、C_3-8-シクロアルキル、C_3-8-シクロアルキル-C_1-6-アルキル、アミノ、C_1-6-アルキルアミノ、ジ-(C_1-6-アルキル)アミノ、C_1-6-アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C_1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C_1-6-アルキルアミノ)カルボニル、ヒドロキシ、C_1-6-アルコキシ、C_1-6-アルキルチオ、ハロ-C_1-6-アルキル、ハロ-C_1-6-アルキルスルホニル, ハロ-C_1-6-アルキルスルファニルおよびC_1-6-アルキルスルホニルからなる群から選択される、実施態様1〜23のいずれか1つの化合物またはその塩。
32. 化合物が式IAを有し、そしてR⁷が水素である、実施態様1〜23のいずれか1つの化合物またはその塩。
33. 化合物が式IAを有し、そしてR⁷がメチルである、実施態様1〜23のいずれか1つの化合物またはその塩。
34. 化合物が式IAを有し、そしてR⁸〜R¹¹が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アミノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ、ジ-(C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、アミノカルボニル、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノカルボニル、ジ-(C_1-6-アルキル（アルケニル）)アミノカルボニル、ヒドロキシ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）チオ、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニル、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニルおよびC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニルから独立して選択される、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
35. 化合物が式IAを有し、そしてR⁸〜R¹¹が水素、ハロゲン、シアノ、C_1-6-アルキル、C_3-8-シクロアルキル、C_3-8-シクロアルキル-C_1-6-アルキル、アミノ、C_1-6-アルキルアミノ、ジ-(C_1-6-アルキル)アミノ、C_1-6-アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C_1-6-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C_1-6-アルキルアミノ)カルボニル、ヒドロキシ、C_1-6-アルコキシ、C_1-6-アルキルチオ、ハロ-C_1-6-アルキル、ハロ-C_1-6-アルキルスルホニル、ハロ-C_1-6-アルキルスルファニルおよびC_1-6-アルキルスルホニルから独立して選択される、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
36. 化合物が式IAを有し、そしてR⁸〜R¹¹が水素、ハロゲン、シアノ、メチル、ヒドロキシ、メトキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
37. 化合物が式IAを有し、そしてR⁸〜R¹¹が水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから独立して選択される、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
38. R⁸〜R¹¹のうちの1つのみが水素ではなく、R⁸〜R¹¹の残りが水素である、実施態様34〜36のいずれか1つの化合物またはその塩。
39. 化合物が式IAを有し、そしてR⁸〜R¹¹のうちの2つが水素ではなく、R⁸〜R¹¹のうちの2つが水素である、実施態様34〜36のいずれか1つの化合物またはその塩。
40. 化合物が式IAを有し、そしてR⁸がハロゲン、メチルおよびメトキシからなる群から選択される、実施態様1〜23または30〜37のいずれか1つの化合物またはその塩。
41. R⁹〜R¹¹が水素である、実施態様40の化合物またはその塩。
42. R⁷が水素である、実施態様41の化合物またはその塩。
43. 化合物が式IAを有し、そしてR⁹ がハロゲン、メチルおよびメトキシからなる群から選択される、実施態様1〜23または30〜37のいずれか1つの化合物またはその塩。
44. R⁸およびR¹⁰〜R¹¹が水素である、実施態様43の化合物またはその塩。
45. R⁷が水素である、実施態様44の化合物またはその塩。
46. 化合物が式IAを有し、R⁸〜R¹¹が水素である、実施態様1〜23または30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
47. 水素ではないR⁸〜R¹¹の1つの置換基または複数の置換基が、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、シアノからなる群から選択される、実施態様38または39の化合物またはその塩。
48. 化合物が式IAを有し、そして
− R¹が水素であり、そしてR²が水素またはC_1-6-アルキルであり；
− R³〜R⁶が水素、ハロゲンおよびメチルから独立して選択され、R³〜R⁶のうちの最大で1つまたは2つが水素ではない；
− R⁷が水素またはメチルであり；
− R⁸〜R¹¹が水素、ハロゲン、メチルおよびメトキシから独立して選択され、R⁸〜R¹¹のうちの最大で1つまたは2つが水素ではない；
− R¹³が水素である、
実施態様1の化合物またはその塩。
49. 化合物が式IAを有し、
− R¹が水素であり、そしてR²がメチルであり；
− R³〜R⁶が請求項13〜20のいずれか1つで定義され；
− R⁷が水素であり；
− R⁸〜R¹¹が請求項36〜47で定義され；
− R¹³が水素である、
実施態様1の化合物またはその塩。
50. 化合物が式IAを有し、R⁸がヒドロキシである、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
51. 化合物が式IAを有し、R⁸がメトキシである、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
52. 化合物が式IAを有し、R⁸がメチルである、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
53. 化合物が式IAを有し、R⁸がシアノである、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
54. 化合物が式IAを有し、R⁸がClである、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
55. 化合物が式IAを有し、R⁸がFである、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
56. 化合物が式IAを有し、R⁹がシアノである、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
57. 化合物が式IAを有し、R⁹がFである、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
58. 化合物が式IAを有し、R⁹がClである、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
59. 化合物が式IAを有し、R⁹がBrである、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
60. 化合物が式IAを有し、R⁹がIである、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
61. 化合物が式IAを有し、R⁹がメトキシである、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
62. 化合物が式IAを有し、R⁹がメチルである、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
63. 化合物が式IAを有し、R⁹がヒドロキシである、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
64. 化合物が式IAを有し、R¹⁰がFである、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
65. 化合物が式IAを有し、R¹⁰がClである、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
66. 化合物が式IAを有し、R¹⁰がBrである、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
67. 化合物が式IAを有し、R¹⁰がメチルである、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
68. 化合物が式IAを有し、R¹⁰がシアノである、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
69. 化合物が式IAを有し、R¹⁰がCF₃である、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
70. 化合物が式IAを有し、R¹⁰がメトキシである、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
71. 化合物が式IAを有し、R¹¹がメチルである、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
72. 化合物が式IAを有し、R¹¹がエチルである、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
73. 化合物が式IAを有し、R¹¹がメトキシである、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
74. 化合物が式IAを有し、R¹¹がClである、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
75. 化合物が式IAを有し、R¹¹がFである、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
76. R⁸〜R¹¹の残りが水素である、実施態様50〜75のいずれか1つの化合物またはその塩。
77. 化合物が式IAを有し、R¹⁰およびR¹¹が水素、メチル、フルオロおよびクロリドからなる群から独立して選択される、実施態様1〜23のいずれか1つまたは実施態様30〜33のいずれか1つの化合物またはその塩。
78. R¹⁰およびR¹¹のうちの少なくとも1つが水素である、実施態様77の化合物またはその塩。
78. 以下：
[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン;
[2-(5-シアノ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
[2-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
[2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
[2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
ジメチル-[2-(7-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] アミン
[2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
[2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
[2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
ジメチル-[2-(2-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] アミン
ジメチル-[2-(6-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] アミン
[2-(4-シアノ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
ジメチル-[2-(1-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] アミン
ジメチル-[2-(4-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] アミン
ジメチル-[2-(4-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] アミン
[2-(6-シアノ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
[2-(7-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
[2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミン
[2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミン
[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミン
メチル-[2-(4-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] アミン
[2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミン
メチル-[2-(2-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] アミン
[2-(5-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]メチルアミン
メチル-[2-(5-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] アミン
メチル-[2-(7-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] アミン
[2-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミン
[2-(7-エチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミン
[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミン
[2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミン
[2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミン
[2-(5-メトキシ-4-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]メチルアミン
[2-(5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]メチルアミン
[2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]メチルアミン
メチル-[2-(6-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル] アミン
[2-(4,7-ジメトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]メチルアミン
[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミン
[2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミン
[2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]メチルアミン
[2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミン
[5-クロロ-2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]メチルアミン
メチル-[2-(6-トリフルオロメチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル] アミン;
[5-ヒドロキシ-2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]メチルアミン;
[2-(4-ブロモ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]メチルアミン;
[2-(7-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]メチルアミン;
[2-(5-ヨード-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]メチルアミン;
[2-(6-シアノ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]メチルアミン;
[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-メチル-ベンジル]メチルアミン;
[2-(3-メチル-1H-インドール-2-イルスルファニル)-ベンジル]メチルアミン;
[2-(5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-フルオロ-ベンジル]-メチル-アミン;
[5-フルオロ-2-(3-メチル-1H-インドール-2-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[5-フルオロ-2-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-フルオロ-ベンジル]-メチル-アミン;
[2-(7-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-フルオロ-ベンジル]-メチル-アミン;
[5-フルオロ-2-(6-トリフルオロメチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[5-フルオロ-2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[2-(4-ブロモ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-フルオロ-ベンジル]-メチル-アミン;
3-(4-フルオロ-2-メチルアミノメチル-フェニルスルファニル)-2-メチル-1H-インドール-4-オール;
3-(4-フルオロ-2-メチルアミノメチル-フェニルスルファニル)-1H-インドール-6-オール;
[5-フルオロ-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[5-フルオロ-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-フルオロ-ベンジル]-メチル-アミン;
[2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-フルオロ-ベンジル]-メチル-アミン;
[5-フルオロ-2-(6-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[5-フルオロ-2-(5-メトキシ-4-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-フルオロ-ベンジル]-メチル-アミン;
[5-フルオロ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-フルオロ-ベンジル]-メチル-アミン;
[5-フルオロ-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[5-フルオロ-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[5-フルオロ-2-(2-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[5-フルオロ-2-(5-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[5-フルオロ-2-(4-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[5-フルオロ-2-(7-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[5-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[5-クロロ-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[5-クロロ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[5-クロロ-2-(7-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[5-クロロ-2-(1-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[5-クロロ-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[5-クロロ-2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[5-クロロ-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[5-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[2-(5-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-メチル-ベンジル]-メチル-アミン;
メチル-[5-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-アミン;
[2-(7-エチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-メチル-ベンジル]-メチル-アミン;
[2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-メチル-ベンジル]-メチル-アミン;
メチル-[5-メチル-2-(2-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-アミン;
[2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-メチル-ベンジル]-メチル-アミン;
[2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-メチル-ベンジル]-メチル-アミン;
[2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-メチル-ベンジル]-メチル-アミン;
[2-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-メチル-ベンジル]-メチル-アミン;
3-(4-メチル-2-メチルアミノメチル-フェニルスルファニル)-1H-インドール-6-オール;
[5-クロロ-2-(5-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-メチル-ベンジル]-メチル-アミン;
[2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-メチル-ベンジル]-メチル-アミン;
5-フルオロ-3-(2-ピペリジン-1-イルメチル-フェニルスルファニル)-1H-インドール;
5-フルオロ-3-(2-モルホリン-4-イルメチル-フェニルスルファニル)-1H-インドール;
5-フルオロ-3-(2-ピロリジン-1-イルメチル-フェニルスルファニル)-1H-インドール;
[4-クロロ-2-(6-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[4-クロロ-2-(2-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[4-クロロ-2-(5-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[4-クロロ-2-(7-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[4-クロロ-2-(4-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[4-クロロ-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[4-クロロ-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[4-クロロ-2-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[4-クロロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[4-クロロ-2-(7-エチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[4-クロロ-2-(5-メトキシ-4-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[4-クロロ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[4-クロロ-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[4-クロロ-2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[4-クロロ-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[4-クロロ-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[4-クロロ-2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[4-クロロ-2-(7-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[4-クロロ-2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[4-クロロ-2-(1-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[4-クロロ-2-(3-メチル-1H-インドール-2-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[4-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジルアミン;
[2-(5-フルオロ-4-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[2-(4,5-ジフルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[2-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
3-(2-メチルアミノメチル-フェニルスルファニル)-1H-インドール-4-オール;
2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジルアミン;
[2-(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
6-フルオロ-3-(2-メチルアミノメチル-フェニルスルファニル)-1H-インドール-5-オール;[2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-メチル-ベンジル]-メチル-アミン;
[2-(1H-インドール-5-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[2-(1H-インドール-4-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン;
[2-(1H-インドール-6-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン; および
[2-(1H-インドール-7-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン、
からなる群から選択される、請求項1の化合物またはその塩。
80. 化合物が式IBを有し、R¹²が水素またはメチルである、実施態様1〜23のいずれか1つの化合物またはその塩。
81. 薬剤において使用するための、実施態様1〜80のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩。
82. 情動障害の治療用薬剤の製造に、実施態様1〜80のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法。
83. うつ病、および全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、特定恐怖症（specific phobias）、対人恐怖または広場恐怖症を含む不安障害の治療用薬剤の製造に、実施態様1〜80のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法。
84. うつ病の治療用薬剤の製造に、実施態様1〜80のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する方法。
85. 治療的有効量の実施態様1〜80のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、情動障害の治療方法。
86. 治療的有効量の実施態様1〜80のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、うつ病、および全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、特定恐怖症、対人恐怖または広場恐怖症を含む不安障害の治療方法。
87. 実施態様1〜80のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬調合物。
【０１０２】
本発明は、本発明化合物の遊離塩基を含む。
【０１０３】
本発明はさらに、本発明の化合物の塩、典型的には薬学的に許容される塩を含む。前記塩には、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には無機酸ならびに有機酸の塩が含まれる。
【０１０４】
適当な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸等が含まれる。
【０１０５】
適当な有機酸の例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸（pamoic）、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸（theophylline acetic acids）ならびに8-ハロテオフィリン、例えば8-ブロモテオフィリン等が含まれる。
【０１０６】
本発明化合物が形成することができる、薬学的に許容される酸付加塩としては、水和物もまた考えられる。
【０１０７】
さらに、本発明の化合物は、例えば水、エタノールなどの薬学的に許容される溶剤に溶媒和された状態ならびに非溶媒和の状態で存在し得る。一般に、本発明の目的においては溶媒和型は非溶媒型と同等であると考えられる。
【０１０８】
本発明の化合物は1つまたはそれ以上の不斉中心を有していてもよく、分離された、純粋な、または一部精製された光学異性体のような光学異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）およびそのラセミ混合物、すなわち立体異性体の混合物を含む混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【０１０９】
ラセミ体は公知の方法、例えば、光学活性な酸でそのジアステレオマー塩を分離し、塩基処理で光学活性なアミン化合物を遊離させることにより光学対掌体に分割できる。ラセミ体を光学対掌体に分割するもう一つの方法は光学活性基質でのクロマトグラフィーに基づいている。本発明のラセミ化合物は、例えば分別結晶（fractional crystallization）によってもその光学対掌体に分割することができる。本発明の化合物は、ジアステレオマー誘導体の形成によっても分割することができる。当業者に公知である光学異性体を分割する方法をさらに使用することができる。前記方法は「”Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, New York (1981)」でJ. Jaques、A. ColletおよびS. Wilenにより論じられたものを含む。光学活性化合物は光学活性な開始物質から製造することもできる。
【０１１０】
さらに、二重結合または、完全にまたは部分的に飽和した環系が分子内に存在する場合には、幾何異性体が形成され得る。分離された、純粋な、または一部精製された幾何異性体またはそれらの混合物のいずれも本発明の範囲内に含まれる。同様に、回転の制限された結合を有する分子は幾何異性体を形成し得る。これらも本発明の範囲内である。
【０１１１】
さらに、本発明の一部の化合物は異なる互変異性型で存在していてもよく、前記化合物が形成できるいずれの互変異性型も本発明の範囲内に含まれる。
【０１１２】
上述のように、本発明の化合物2-(1H-インドリルスルファニル)-ベンジルアミン誘導体はセロトニン再取り込み阻害剤である。
【０１１３】
従って、本発明の1つの実施態様は、R¹〜R¹³が本明細書において記載されるとおりである、遊離塩基またはその塩としての式I、IA、IB、IC、IEまたはIF (例えば式IA) の化合物に関し、これらの化合物は、すなわち、例えば、好ましくは実施例9 − トランスポーター結合試験に記載される方法により測定された場合に、5μM以下、典型的には１μM以下、好ましくは500 nM以下、または100 nM以下または50 nM以下の結合アフィニティー（IC50）を有するセロトニン再取り込み阻害剤である。
【０１１４】
本発明の1つの実施態様は、R¹〜R¹³が本明細書において記載されるとおりである、遊離塩基またはその塩としての式I、IA、IB、IC、IEまたはIF (例えば式IA) の化合物に関し、これらの化合物は、すなわち、例えば、好ましくは実施例9 − トランスポーター結合試験に記載される方法により測定された場合に、5μM以下、典型的には１μM以下、好ましくは500 nM以下、または100 nM以下または50 nM以下の結合アフィニティー（IC50）を有するノルエピネフリン再取り込み阻害剤である。
【０１１５】
本発明のさらなる実施態様は、R¹〜R¹³が本明細書において記載されるとおりである、遊離塩基としての式I、IA、IB、IC、IEまたはIF（例えば式（IA））の化合物またはその塩に関し、これらの化合物は、すなわち、例えば、好ましくは実施例9 − トランスポーター結合試験に記載される方法により測定された場合に、5μM以下、典型的には１μM以下、好ましくは500nM以下、または100 nM以下または50 nM以下の結合アフィニティー（IC50）を有するドーパミン再取り込み阻害剤である。
【０１１６】
特に、本発明は、セロトニン再取り込み阻害およびノルエピネフリン再取り込み阻害の組み合わされた効果を有する化合物を提供する。従って、好ましい実施態様は、セロトニンおよびノルエピネフリンの二重（dual）の再取り込み阻害剤である本発明の化合物（すなわち、R¹〜R¹³が本明細書において記載されるとおりである式I、IA、IB、IC、IEまたはIF（例えば式（IA））の化合物）、すなわち、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤およびセロトニン再取り込み阻害剤の両方であり、それぞれが上述のように定義される、本発明の化合物に関する。
【０１１７】
１つの実施態様において、上述に記載されるセロトニン再取り込み阻害およびノルエピネフリン再取り込み阻害の組み合わされた効果を有し、またドーパミン再取り込み阻害剤でない本発明の化合物が好ましい。従って、この実施態様は、好ましくは実施例9 − トランスポーター結合試験に記載される方法により測定された場合に、ドーパミントランスポーターに対する結合アフィニティーよりも少なくとも5、好ましくは少なくとも10またはさらに好ましくは少なくとも20または30倍のセロトニントランスポーターに対する結合アフィニティーを有する本発明の化合物に関する。
【０１１８】
さらなる態様において、本発明はセロトニン再取り込み阻害、ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害の組み合わされた効果を有する化合物を提供する。
【０１１９】
従って、好ましい実施態様は、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの三重の再取り込み阻害剤である本発明の化合物（すなわち、R¹〜R¹³が本明細書において記載されるとおりである式I、IA、IB、IC、IEまたはIF（例えば式（IA））の化合物）、すなわち、同時にノルエピネフリン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤およびドーパミン再取り込み阻害剤であり、それぞれが上述のように定義される、本発明の化合物に関する。
【０１２０】
＜医学的用途＞
更なる態様において、本発明は薬剤として使用するための式 I、IA、IB、IC、ID、IEまたはIFの化合物を提供する。
【０１２１】
上述のように、本発明の化合物はセロトニントランスポーターの阻害剤である。特に、本発明の化合物はセロトニンおよびノルアドレナリントランスポーターの二重の阻害剤である。従って、本発明の化合物は、セロトニンおよび／またはノルアドレナリンが関与する障害または疾患における治療に有用である。
【０１２２】
従って、さらなる態様において本発明は、薬剤として使用するための遊離塩基またはその塩としての本発明化合物、すなわち、特に、一般式I、IA、IB、IC、IEまたはIF、例えば式IAにより表される遊離塩基またはその塩としての化合物に関し、
− R¹〜R²は水素、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から独立して選択され；R¹およびR²は窒素と一緒に、0または1個の二重結合を含む4〜7員環を形成し、場合により前記環は前記窒素に加えて窒素、酸素および硫黄から選択される1個のさらなるヘテロ原子を含む；この環構造は本明細書において記載されるように置換されているまたは置換されていない
− R³〜R¹²は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、アミノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノ、ジ-(C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）)アミノ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、アミノカルボニル、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）アミノカルボニル、ジ-(C_1-6-アルキル（アルケニル）)アミノカルボニル、ヒドロキシ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）オキシ、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）チオ、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニル、ハロ-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルファニルおよびC_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）スルホニルから独立して選択され；および
− R¹³は水素、C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）、C_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC_3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C_1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）から選択され、
ただし、以下を条件とする：
− 硫黄原子がインドールの2位の原子を通して結合した場合に、R⁷は存在せず；
− 硫黄原子がインドールの3位の原子を通して結合した場合に、R¹²は存在せず；
− 硫黄原子がインドールの4位の原子を通して結合した場合に、R⁸は存在せず；
− 硫黄原子がインドールの5位の原子を通して結合した場合に、R⁹は存在せず；
− 硫黄原子がインドールの6位の原子を通して結合した場合に、R¹⁰は存在せず；および
− 硫黄原子がインドールの7位の原子を通して結合した場合に、R¹¹は存在しない。
【０１２３】
前記の表現によれば、本発明化合物は、本明細書に記載される式I、IA、IB、IC、IEまたはIF、特に式IAの実施態様のいずれか1つである。
【０１２４】
本発明はまた、遊離塩基またはその塩としての本発明化合物、および薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含む医薬調合物に関する。
【０１２５】
医薬調合物の1つの実施態様において、本発明化合物は、1日につき体重1 kgあたり約0.001〜約100 mgの量で存在する。
【０１２６】
本発明はまた、セロトニン再取り込み阻害剤が有益である疾患または障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての本発明化合物を使用する方法に関する。該薬剤は、本明細書に記載される式I、IA、IB、IC、IEまたはIFの実施態様のいずれか1つを含むことができる。
【０１２７】
本発明はまた、セロトニン再取り込み阻害およびノルエピネフリン阻害の組み合わせ効果が有益である疾患または障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての本発明化合物を使用する方法に関する。該薬剤は、本明細書に記載される式I、IA、IB、IC、IEまたはIFの実施態様のいずれか1つを含むことができる。
【０１２８】
本発明はまた、セロトニン再取り込み阻害およびノルエピネフリン阻害およびドーパミン阻害の組み合わせ効果が有益である疾患または障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての本発明化合物を使用する方法に関する。該薬剤は、本明細書に記載される式I、IA、IB、IC、IEまたはIFの実施態様のいずれか1つを含むことができる。
【０１２９】
本発明のさらなる実施態様は、情動障害、疼痛性障害、ADHDおよび腹圧性尿失禁の治療用医薬調合物の製造に、式I、IA、IB、IC、IEまたはIFの化合物を使用する方法に関する。
【０１３０】
特に、本発明はまた、情動障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての本発明化合物を使用する方法に関する。本発明を限定することなくさらに例証する場合に、治療される情動障害は抑うつ障害および不安障害からなる群から選択される。
【０１３１】
さらなる実施態様は、抑うつ障害の治療用医薬調合物の製造に、式I、IA、IB、IC、ID、IEまたはIFの化合物を使用する方法に関する。典型的には、該抑うつ障害は、大うつ病性障害、産後うつ病、気分変調、および双極性障害、アルツハイマー病、精神病またはパーキンソン病に伴ううつ病からなる群から選択される。本発明を限定することなくさらに例証する場合に、本発明の実施態様は大うつ病性障害の治療に関し；もう1つの実施態様は産後うつ病の治療に関し；もう1つの実施態様は気分変調の治療に関し；もう1つの実施態様は双極性障害、アルツハイマー病、精神病またはパーキンソン病に伴ううつ病の治療に関する。本発明を限定することなくさらに例証する場合に、本発明の実施態様は双極性障害に伴ううつ病の治療に関し；もう1つの実施態様はアルツハイマー病に伴ううつ病の治療に関し；もう1つの実施態様は精神病に伴ううつ病の治療に関し；もう1つの実施態様はパーキンソン病に伴ううつ病の治療に関する。
【０１３２】
さらなる実施態様において、本発明はまた、うつ病の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての本発明化合物を使用する方法に関する。
【０１３３】
さらなる実施態様において、本発明はまた、不安障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての本発明化合物を使用する方法に関する。典型的には、治療される不安障害は全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、特定恐怖症、対人恐怖症または広場恐怖症からなる群から選択される。さらなる実施態様において、本発明はまた、全般性不安障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての本発明の化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明はまた、社会不安障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての本発明の化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明はまた、心的外傷後ストレス障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての本発明の化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明はまた、強迫性障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての本発明の化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明はまた、パニック障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての本発明の化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明はまた、パニック発作の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての本発明の化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明はまた、特定恐怖症の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての本発明の化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明はまた、対人恐怖症の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての本発明の化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明はまた、広場恐怖症の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての本発明の化合物を使用する方法に関する。
【０１３４】
本発明のさらなる態様は、治療的有効量の遊離塩基またはその塩としての本発明化合物、すなわち、特に一般式I、IA、IB、IC、IEまたはIF、例えば式IAにより表される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ヒトを含む動物生体における、うつ病、全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、特定恐怖症、対人恐怖症または広場恐怖症を含む不安障害のような情動障害からなる群から選択される疾患または障害を治療する方法に関する。
【０１３５】
さらなる実施態様において、本発明は、遊離塩基またはその塩としての式I、IA、IB、IC、IEの化合物を、疼痛性障害治療用医薬調合物の製造に使用する方法に関する。本発明を限定することなくさらに例証する場合に、治療される疼痛性障害は線維筋痛症候群(FMS)、全身疼痛、背痛、肩痛、覚醒中および生活活動中の疼痛からなる群から選択される、本発明を限定することなくさらに例証する場合に、本発明の1つの実施態様は、線維筋痛症候群の治療に関し；もう1つの実施態様は全身疼痛の治療に関し；もう1つの実施態様は背痛の治療に関し；もう1つの実施態様は肩痛の治療に関し；もう1つの実施態様は頭痛の治療に関し；もう1つの実施態様は覚醒中および生活活動中の疼痛の治療に関する。
【０１３６】
さらなる実施態様において、本発明は、注意欠陥過活動性障害の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての式I、IA、IB、IC、IDまたはIEの化合物を使用する方法に関する。
【０１３７】
さらなる実施態様において、本発明は、腹圧性尿失禁の治療用医薬調合物の製造に、遊離塩基またはその塩としての式I、IA、IB、IC、IDまたはIEの化合物を使用する方法に関する。
【０１３８】
＜医薬調合物＞
遊離塩基またはその塩としての本発明の化合物は、単回または複数回の投与において、単独でまたは薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて投与することができる。本発明の医薬調合物は、薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤、およびその他の公知のアジュバントおよび賦形剤とともに、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995」に開示されているような従来の技術のとおりに製剤化することができる。
【０１３９】
前記医薬調合物は、経口、直腸、経鼻、肺、局所（口腔内および舌下腺（sublingual）を含む）、経皮、嚢内（intracisternal）、腹腔内、膣および非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈および皮内を含む）経路、好ましくは経口経路のような適当な経路による投与に特定して製剤化することができる。好ましい経路が、治療される対象の一般的な状態および年齢、治療される状態の性質および選択される有効成分に依存することは認識されるだろう。
【０１４０】
経口投与のための医薬調合物には、カプセル剤、錠剤、糖衣剤（dragees）、丸剤（pills）、舐剤（lozenges）、散剤および顆粒剤のような固体の剤形が含まれる。適当な場合には、当業者に公知の方法により、それらは腸溶コーティング（enteric coatings）のようなコーティングを施して製造することができ、またはそれらは有効成分を徐放もしくは持続放出のような制御放出（controlled release）をするように製剤化することもできる。
【０１４１】
経口投与のための液体の剤形には、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。
【０１４２】
非経口投与のための医薬調合物としては、使用する前に滅菌注射用溶液または分散剤で再構成される滅菌散剤と同様に、水系および非水系の滅菌された注射用溶液、分散剤、懸濁剤または乳剤が含まれる。デポー注射（Depot injectable）製剤もまた本発明の範囲に含まれる。
【０１４３】
その他の適当な投与形態には、坐剤、スプレー剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚パッチ（dermal patches）、インプラント等が含まれる。
【０１４４】
前記医薬調合物の1つの実施態様において、本発明の化合物は1日につき体重1 kgあたり約0.001〜約100 mgの量で投与される。
【０１４５】
都合よくは、本発明化合物は、約0.01〜約100 mgの量で前記化合物を含む単位剤形（unit dosage form）で投与される。1日あたりの全量は通常約0.05〜約500 mgの範囲である。
【０１４６】
典型的な経口用量は、1日につき体重1 kgあたり約0.001〜約100 mgの範囲内、好ましくは1日につき体重1 kgあたり約0.01〜約50 mgの範囲内で、1回またはそれ以上の投薬、例えば1から3回までの投薬によって投与される。正確な用量は、投与の頻度や形態、治療される対象の性別、年齢、体重および一般的な状態、治療される状態の性質および重篤度および治療されるべき付随した疾患および当業者にとって明らかなその他の因子に依存する。
【０１４７】
製剤は、都合よくは、当業者に公知の方法により単位剤形で存在する。1日あたり1〜3回といったような1日あたり1回またはそれ以上の経口投与のための典型的な単位剤形には、0.01〜約1000 mg、好ましくは約0.05〜約500 mg、そしてさらに好ましくは、約0.5 mg〜約200 mgが含まれる。
【０１４８】
静脈内、髄腔内、筋肉内および類似の投与のような非経口経路のための用量は典型的には、経口投与で必要とされる用量のほぼ約半分である。
【０１４９】
本発明の化合物は、通常は遊離物質またはその薬学的に許容される塩のような塩として利用される。1つの例は遊離塩基の利用性を有する化合物の酸付加塩である。本発明の化合物が遊離塩基を含む場合には、前記塩は遊離塩基の溶液または懸濁液を、酸、例えば化学的に当量の薬学的に許容される酸で処理することにより、通常の方法で製造される。代表的な例については上述した。
【０１５０】
非経口投与においては、滅菌水溶液、プロピレングリコール水溶液、ビタミンE水溶液またはゴマもしくはピーナッツ油における、本発明化合物の溶液を用いることができる。前記水溶液は必要な場合には適当に緩衝されなくてはならず、そして十分な生理食塩水またはグルコースを用いて液体の希釈剤により、まず等張化される。前記水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与のために特に適している。利用される滅菌水系媒体は、当業者に公知の標準的な技術により、すべて容易に利用することができる。
【０１５１】
適当な薬学的なキャリアーには、不活性な固体の希釈剤または充填剤（fillers）、滅菌水溶液および種々の有機溶剤が含まれる。固体キャリアーの例としては、乳糖、石膏、ショ糖、シクロデキストリン、滑石、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア（acacia）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。液体のキャリアーの例としては、シロップ剤、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられる。同様に、前記キャリアーまたは希釈剤には、単独のまたはワックスと混合したモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような当業者に公知の除放性の物質が含まれる。本発明化合物と薬学的に許容されるキャリアーとを組み合わせることにより形成される医薬調合物は、その後、開示される投与の経路に適した種々の剤形で、容易に投与される。製剤は、都合よくは、当業者に公知の方法により、単位剤形で存在することができる。
【０１５２】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の有効成分を含むカプセル剤または錠剤のような個別の単位として存在することができ、それは適当な賦形剤を含むことができる。さらに、経口に利用できる製剤は、散剤または顆粒剤、水系または非水系液体における液剤または懸濁剤、または水中油もしくは油中水型の液体乳剤の形態でよい。
【０１５３】
固体のキャリアーが経口投与に使用される場合には、前記調合物は錠剤、例えば散剤またはペレット（pellet）の形態で硬ゼラチンカプセルに収納されていてもよく、または例えばトローチ剤もしくは舐剤の形態でもよい。固体のキャリアーの量は、通常約25 mgから約1 gまで広く変化する。
【０１５４】
液体のキャリアーが使用される場合には、前記調合物は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセルまたは水系もしくは非水系液体の懸濁剤もしくは溶剤のような滅菌された注射用液剤の形態でよい。
【０１５５】
本発明の医薬調合物は本技術分野において慣用の方法により製造することができる。
【０１５６】
例えば：錠剤は活性成分を通常のアジュバントおよび／または希釈剤と混合して、引き続き慣用の打錠機において該混合物を圧縮することにより製造することができる。アジュバントまたは希釈剤の例には、コーンスターチ、ポテトスターチ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、増粘剤（gums）等が含まれる。前記目的のために通常使用される、着色剤（colourings）、フレーバー（flavourings）、防腐剤等のようなその他のアジュバントまたは添加剤は、活性成分と適合することを条件として使用することができる。
【０１５７】
注射用溶液は、活性成分および可能な添加剤を、注射用溶剤、好ましくは滅菌水の一部に溶解し、該溶液を所望の容積に調節し、該溶液を滅菌し、そして適当なアンプルまたはバイアルに充填することにより製造することができる。等張化剤、防腐剤、酸化防止剤等のような、本技術分野において通常使用されるいずれの適当な添加剤も添加することができる。
【０１５８】
さらなる態様において、本発明は、以下に記載されるような本発明化合物の製造方法に関する。
【０１５９】
＜本発明化合物の製造方法＞
本発明化合物は以下のように製造することができる。
【０１６０】
＜方法1＞（式IAの化合物）
式IIIのアミンを式IIのアルキル化誘導体でアルキル化する：
【０１６１】
【化７】

【０１６２】
式中、R¹〜R¹³は本明細書において定義されるとおりであり、そしてLは例えばハロゲン、メシレートまたはトシレートのような脱離基である；
するとすぐに、式IAの化合物が遊離塩基またはその薬学的に許容される酸付加塩のような塩として単離される。
【０１６３】
＜方法2＞（式IAの化合物）
式IVのアミド誘導体を還元する：
【０１６４】
【化８】

【０１６５】
式中、R¹〜R¹³は本明細書において定義されるとおりである；
するとすぐに、式IAの化合物が遊離塩基またはその薬学的に許容される酸付加塩のような塩として単離される。
【０１６６】
＜方法3＞（式IAの化合物、またR¹² ≠水素の場合には式IBの化合物）
式Vのインドールを触媒を使用することにより式VIの試薬と反応させる：
【０１６７】
【化９】

【０１６８】
式中、R¹〜R¹³は本明細書において定義されるとおりである；
するとすぐに、式IAの化合物またはR¹² ≠水素の場合には式IBの化合物が遊離塩基またはその薬学的に許容される酸付加塩のような塩として単離される。
【０１６９】
＜方法4＞（式ICの化合物）
式VIIのアミド誘導体を還元する：
【０１７０】
【化１０】

【０１７１】
式中、R¹〜R¹³は本明細書において定義されるとおりである；
するとすぐに、式ICの化合物が遊離塩基またはその薬学的に許容される酸付加塩のような塩として単離される。
【０１７２】
＜方法5＞（式IDの化合物）
式VIIIのアミド誘導体を還元する：
【０１７３】
【化１１】

【０１７４】
式中、R¹〜R¹³は本明細書において定義されるとおりである；
するとすぐに、式IDの化合物が遊離塩基またはその薬学的に許容される酸付加塩のような塩として単離される。
【０１７５】
＜方法6＞（式IEの化合物）
式IXのアミド誘導体を還元する：
【０１７６】
【化１２】

【０１７７】
式中、R¹〜R¹³は本明細書において定義されるとおりである；
するとすぐに、式IEの化合物が遊離塩基またはその薬学的に許容される酸付加塩のような塩として単離される。
【０１７８】
＜方法7＞（式IFの化合物）
式Xのアミド誘導体を還元する：
【０１７９】
【化１３】

【０１８０】
式中、R¹〜R¹³は本明細書において定義されるとおりである；
するとすぐに、式IFの化合物が遊離塩基またはその薬学的に許容される酸付加塩のような塩として単離される。
【０１８１】
＜方法8＞（R¹²＝水素である式IBの化合物）
式XIのアミド誘導体を還元する：
【０１８２】
【化１４】

【０１８３】
式中、R¹〜R¹³は本明細書において定義されるとおりである；
するとすぐに、式IBの化合物が遊離塩基またはその薬学的に許容される酸付加塩のような塩として単離される。
【０１８４】
＜方法9＞（R² ＝水素である式ICの化合物）
式XIIの化合物の脱保護を行う：
【０１８５】
【化１５】

【０１８６】
式中、R¹、R³〜R¹³は本明細書において定義されるとおりであり、そしてR^’はカルバメート（例えば、メチル-、エチル-、tert-ブチル-、アリル-またはベンジル-カルバメート）のような保護基である；
するとすぐに、式ICの化合物が遊離塩基またはその薬学的に許容される酸付加塩のような塩として単離される。
【０１８７】
＜方法10＞（R² ＝水素である式IDの化合物）
式XIIIの化合物の脱保護を行う：
【０１８８】
【化１６】

【０１８９】
式中、R¹、R³〜R¹³は本明細書において定義されるとおりであり、そしてR^’はカルバメート（例えば、メチル-、エチル-、tert-ブチル-、アリル-またはベンジル-カルバメート）のような保護基である；
するとすぐに、式IDの化合物が遊離塩基またはその薬学的に許容される酸付加塩のような塩として単離される。
【０１９０】
＜方法11＞（R² ＝水素である式IEの化合物）
式XIVの化合物の脱保護を行う：
【０１９１】
【化１７】

【０１９２】
式中、R¹、R³〜R¹³は本明細書において定義されるとおりであり、そしてR^’はカルバメート（例えば、メチル-、エチル-、tert-ブチル-、アリル-またはベンジル-カルバメート）のような保護基である；
するとすぐに、式IEの化合物が遊離塩基またはその薬学的に許容される酸付加塩のような塩として単離される。
【０１９３】
＜方法12＞（R² ＝水素である式IFの化合物）
式XVの化合物の脱保護を行う：
【０１９４】
【化１８】

【０１９５】
式中、R¹、R³〜R¹³は本明細書において定義されるとおりであり、そしてR^’はカルバメート（例えば、メチル-、エチル-、tert-ブチル-、アリル-またはベンジル-カルバメート）のような保護基である；
するとすぐに、式IFの化合物が遊離塩基またはその薬学的に許容される酸付加塩のような塩として単離される。
【０１９６】
方法1のアルキル化は、還流温度で、都合よくは適当な沸騰アルコールまたはケトンのような有機溶剤中において、好ましくは有機または無機塩基（炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下で行う。あるいは、該アルキル化は、上述の溶剤のうちの1つにおいて、またはジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）またはN-メチルピロリジン-2-オン（NMP）中において、好ましくは塩基の存在下で、沸点とは異なる固定した温度において行うことができる。式IIのアルキル化誘導体は、対応するベンジルアルコールから誘導することができ、ベンジルアルコールは標準的な還元方法により、例えば水素化アルミニウムリチウムの使用により対応する安息香酸から合成される。対応する安息香酸は、例えば「Hamel, P.; Girard, M.; Tsou, N. N.; J.Heterocycl.Chem.; 36, 1999, 643 - 652」に記載される方法と類似の方法により合成することができる。式IIIのアミンは市販のものを利用することができる。
【０１９７】
方法2の還元は、標準の文献的方法により、すなわちボラン、アラン、または水素化アルミニウムリチウムのような還元剤の使用により行われる。式Vのアミドは、例えばカルボン酸クロリド、または活性化エステルを経由する標準的な方法 による、または例えばジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤と組み合わせてのカルボン酸の使用による、対応する安息香酸（例えば、「Hamel, P.; Girard, M.; Tsou, N. N.; J.Heterocycl.Chem.; 36, 1999, 643 - 652」および「Hamel, P.; Zajac, N.; Atkinson, J. G.; Girard, Y.; J. Org. Chem.; 59; 21; 1994; 6372-6377」に記載される方法と類似の方法により合成）の式IIIのアミンとのカップリングにより製造することができる。
【０１９８】
方法3における反応は、例えばルイス酸のような活性化剤、または例えばN-クロロスクシンイミドのような酸化剤の存在下で、式VIのN-アルキル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[d]イソチアゾールを式Vのインドールと反応させることにより行うことができる。式VIのN-アルキル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[d]イソチアゾールは、文献、例えば「Hoffmann, R. W.; Goldmann, S.; Chem.Ber. 111, 1978, 2716-2725」および「Kanakarajan, K.; Meier, H.; Angew.Chem. 96, 1984, 220」に記載される方法と類似の方法により製造することができる。式Vのインドールは、市販のものを使用するか、または例えば「Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart and Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York」のような標準的な研究に記載される標準的な方法によって製造することができる。
【０１９９】
方法4の還元は、標準の文献的な方法により、すなわち、ボラン、アランまたは水素化アルミニウムリチウムのような還元剤の使用により行われる。式VIIのアミドは、文献、例えば「Schopfer, U.; Schlapbach, A. Tetrahedron; 57, 2001, 3069-3073」に記載される方法と類似の方法による、対応する2-メルカプト-ベンズアミド（例えば「Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D. W.; Bantle, G. W.; Morgans, D. J.; Ozer, R. S.; et al. J.Med.Chem. 40, 1997, 2674-2687」に記載される方法と類似の方法によって、対応する2,2’-ジチオベンズアミドの還元により合成）の4-ハロ-または4-偽ハロ（pseudohalo）インドールとのカップリングにより製造することができ、「ハロ」はブロモまたはヨードのどちらかであり、または「偽ハロ」は例えばトリフレートまたはノナフレート（nonaflate）である。式VIIにおいてR¹³＝水素である場合に、この位置は、標準的な保護基、例えば4-メチル-フェニル-スルホニル基またはtert-ブトキシ-カルボニル基を用いる標準の文献的方法に従って、カップリング反応の前に保護され、そしてカップリング反応後に脱保護される。
【０２００】
方法5の還元は、標準の文献的方法により、すなわち、ボラン、アランまたは水素化アルミニウムリチウムのような還元剤の使用により行われる。式VIIIのアミドは、文献、例えば「Schopfer, U.; Schlapbach, A. Tetrahedron; 57, 2001, 3069-3073」に記載される方法と類似の方法による、対応する2-メルカプト-ベンズアミド（例えば「Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D. W.; Bantle, G. W.; Morgans, D. J.; Ozer, R. S.; et al. J.Med.Chem.40, 1997, 2674-2687」に記載される方法と類似の方法によって、対応する2,2’-ジチオベンズアミドの還元により合成）の5-ハロ-または5-偽ハロインドールとのカップリングにより製造することができ、「ハロ」はブロモまたはヨードのどちらかであり、または「偽ハロ」は例えばトリフレートまたはノナフレートである。式VIIIにおいてR¹³＝水素である場合に、この位置は、標準的な保護基、例えば4-メチル-フェニル-スルホニル基またはtert-ブトキシ-カルボニル基を用いる標準の文献的方法に従って、カップリング反応の前に保護され、そしてカップリング反応後に脱保護される。
【０２０１】
方法6の還元は、標準の文献的方法により、すなわち、ボラン、アランまたは水素化アルミニウムリチウムのような還元剤の使用により行われる。式IXのアミドは、文献、例えば「Schopfer, U.; Schlapbach, A. Tetrahedron; 57, 2001, 3069-3073」に記載される方法と類似の方法による、対応する2-メルカプト-ベンズアミド（例えば「Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D. W.; Bantle, G. W.; Morgans, D. J.; Ozer, R. S.; et al. J.Med.Chem. 40, 1997, 2674-2687」に記載される方法と類似の方法によって、対応する2,2’-ジチオベンズアミド類似体の還元により合成）の6-ハロ-または6-偽ハロインドールとのカップリングにより製造することができ、ハロはブロモまたはヨードのどちらかであり、または「偽ハロ」は例えばトリフレートまたはノナフレートである。式IXにおいてR¹³＝水素である場合に、この位置は、標準的な保護基、例えば4-メチル-フェニル-スルホニル基またはtert-ブトキシ-カルボニル基を用いる標準の文献的方法に従って、カップリング反応の前に保護され、そしてカップリング反応後に脱保護される。
【０２０２】
方法7の還元は、標準の文献的方法により、すなわち、ボラン、アランまたは水素化アルミニウムリチウムのような還元剤の使用により行われる。式Xのアミドは、文献、例えば「Schopfer, U.; Schlapbach, A. Tetrahedron; 57, 2001, 3069-3073」に記載される方法と類似の方法による、対応する2-メルカプト-ベンズアミド（例えば「Elworthy, T. R.; Ford, A. P. D. W.; Bantle, G. W.; Morgans, D. J.; Ozer, R. S.; et al. J.Med.Chem. 40, 1997, 2674-2687」に記載される方法と類似の方法によって、対応する2,2’-ジチオベンズアミドの還元により合成）の7-ハロ-または7-偽ハロインドールとのカップリングにより製造することができ、「ハロ」はブロモまたはヨードのどちらかであり、または「偽ハロ」は例えばトリフレートまたはノナフレートである。式XにおいてR¹³＝水素である場合に、この位置は、標準的な保護基、例えば4-メチル-フェニル-スルホニル基またはtert-ブトキシ-カルボニル基を用いる標準の文献的方法に従って、カップリング反応の前に保護され、そしてカップリング反応後に脱保護される。
【０２０３】
方法8の還元は、標準の文献的方法により、すなわち、ボラン、アランまたは水素化アルミニウムリチウムのような還元剤の使用により行われる。式Xのアミドは、文献（Hamel, P.; Girard, M.; Tsou, N. N.; J. Heterocyclic Chem. 36,1999, 643-652; Hamel, P.; Girard, Y.; Atkinson, J. G.; J. Org. Chem. 57, 1992; 2694-2699）に記載される方法と類似の方法により、式IVのアミドの酸転位（acidic rearrangement）（例えば、トリフルオロ酢酸溶液中における処理）により製造することができる。
【０２０４】
方法9の脱保護は、当業者に公知であり、「Protective Groups in Organic Synthesis Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Wiley Interscience, (1991) ISBN 0471623016」に詳細が記載される標準的技術により行うことができる。保護されたアミンは、「Schopfer, H.; Schlapbach, U.; Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073」に従って、文献の記載と類似の方法によって、適当に置換された(2-メルカプト-ベンジル)-メチル-カルバミン酸エステルの適当に置換された4-ハロインドールまたは4-偽ハロインドールとの反応により製造することができ、「ハロ」はブロモまたはヨードのどちらかであり、そして「偽ハロ」は例えばトリフレートまたはノナフレートである。式XIIにおいてR¹³＝水素である場合に、この位置は、標準的な保護基、例えば4-メチル-フェニル-スルホニル基またはtert-ブトキシ-カルボニル基を用いる標準の文献的方法に従って、カップリング反応の前に保護され、そしてカップリング反応後に脱保護される。適当に置換された(2-メルカプト-ベンジル)-メチル-カルバミン酸エステルは、パラジウムが触媒し、引き続きテトラブチルアンモニウムフロリドのようなフッ化物供与体（fluoride donor）で脱シリル化される、トリアルキルシランチオールとのカップリング反応において、適当に置換された(2-ブロモ-ベンジル)-メチル-カルバミン酸エステルまたは適当に置換された(2-ヨード-ベンジル)-メチル-カルバミン酸エステルから製造することができる（Winn, M.; et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 4393-4403）。
【０２０５】
方法10の脱保護は、方法9に記載されるとおりに実施することができる。保護されたアミンは、適当に置換された(2-メルカプト-ベンジル)-メチル-カルバミン酸エステル、および適当に置換された5-ハロインドールまたは5-偽ハロインドールから製造することができ、方法9に記載されるように、「ハロ」はブロモまたはヨードのいずれかであり、「偽ハロ」は例えばトリフレートまたはノナフレートである。式XIIIにおいてR¹³＝ 水素である場合には、この位置は、標準的な保護基、例えば4-メチル-フェニル-スルホニル基またはtert-ブトキシ-カルボニル基を用いる標準の文献的方法に従って、カップリング反応の前に保護され、カップリング反応の後に脱保護される。
【０２０６】
方法11の脱保護は方法9に記載されるとおりに実施することができる。保護されたアミンは、適当に置換された(2-メルカプト-ベンジル)-メチル-カルバミン酸エステル、および適当に置換された6-ハロインドールまたは6-偽ハロインドールから製造することができ、方法9に記載されるように、「ハロ」はブロモまたはヨードのいずれかであり、「偽ハロ」は例えばトリフレートまたはノナフレートである。式XIVにおいてR¹³＝ 水素である場合には、この位置は、標準的な保護基、例えば4-メチル-フェニル-スルホニル基またはtert-ブトキシ-カルボニル基を用いる標準の文献的方法に従って、カップリング反応の前に保護され、カップリング反応の後に脱保護される。
【０２０７】
方法12の脱保護は方法9に記載されるとおりに実施することができる。保護されたアミンは、適当に置換された(2-メルカプト-ベンジル)-メチル-カルバミン酸エステル、および適当に置換された7-ハロインドールまたは7-偽ハロインドールから製造することができ、方法9に記載されるように、「ハロ」はブロモまたはヨードのいずれかであり、「偽ハロ」は例えばトリフレートまたはノナフレートである。式XVにおいてR¹³＝ 水素である場合には、この位置は、標準的な保護基、例えば4-メチル-フェニル-スルホニル基またはtert-ブトキシ-カルボニル基を用いる標準の文献的方法に従って、カップリング反応の前に保護され、カップリング反応の後に脱保護される。
【０２０８】
本明細書において開示される発明を以下の実施例によりさらに説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例】
【０２０９】
＜一般的な方法＞
分析LC-MSデータは、光イオン化（APPI）イオン源（IonSpray source）を装備したPE Sciex API 150EX 装置およびShimadzu LC-8A/SLC-10A LCシステムにより得た。LC条件（粒子サイズ3.5 μmを有する4.6 X 30 mmのSymmetry C18カラム）は溶出液A（0.05% TFAを含む水）およびB（5%の水および0.035%のTFAを含むアセトニトリル）を用いる直線的勾配であった。勾配（時間[分]/%B）：2 mL/分で(0.00/10.0); (4.00/100.0); (4.10/10.0); (5.00/10.0)。純度は、UVトレース（trace） (254 nm) およびELS (Heto CBN 8-30冷却槽を有するSEDERE SEDEX 55)の積分（integration）により決定した。保持時間（R_t）は分で表す。
【０２１０】
マススペクトルを交互走査法（alternating scan method）により得ることにより、分子量情報を得た。分子イオン、MH+は低オリフィス電圧（5V）で、フラグメンテーションは高オリフィス電圧（100V）で得た。
【０２１１】
分取LC-MS-分離（Preparative LC-MS-separation）は、同一の装置で行った。LC条件（Symmetry C18カラム 10×50 mm）は、溶出液A（0.05%のTFAを含む水）およびB（5%の水および0.035%のTFAを含むアセトニトリル）による直線的勾配による溶出：（時間[分]／%B）：5.7 mL／分による(0.00/20.0); (7.00/100.0); (7.10/20.0); (8.00/20.0)。留分の回収は、スプリットフロー型MS 検出（split-flow MS detection）により行った。
【０２１２】
カラムクロマトグラフィーには、Kieselgel 60（ASTM 230〜400メッシュ）のシリカゲルを用いた。イオン交換クロマトグラフィーには、SCX(1 g, Varian Mega Bond Elut^(R), Chrompack社 カタログ番号 220776)を使用した。SCX-カラムは使用に先がけて、10％酢酸のメタノール溶液（3mL）で慣らし運転(pre-conditioned)を行った。
【０２１３】
＜中間体の製造＞
実施例1 2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-N,N-ジメチルベンズアミド
N,N,N’,N’-テトラメチル-2,2'-ジチオジベンズアミド （「Elworthy, Todd R.; Ford, Anthony P. D. W.; Bantle, Gary W.; Morgans, David J.; Ozer, Rachel S.; et al. J.Med.Chem. 40, 1997, 2674-2687」） (12.80 g、35.5 mmol) を、Ar下で1,2-ジクロロエタン (200 mL) に溶解し、塩化スルフリル (2.9 mL、4.84 g、35.9 mmol) をAr下で撹拌しながら慎重に添加した。反応混合物を室温で15分撹拌し、得られる溶液を氷冷した（0℃）インドール（8.4 g、71.7 mmol）の乾燥DMF溶液（180 mL）にAr下でゆっくりと添加（滴加）した。混合物をAr下、0℃で2.5時間撹拌し、その後、水（180 mL）および飽和NaHCO₃水溶液（150 mL）を添加することによりクエンチ（quenched）した。得られるエマルジョンに酢酸エチル（250 mL）を添加した。有機相を混合し、ブライン（brine）（100 mL）で洗浄した。水相をさらに酢酸エチル（2x100 mL）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥して、減圧下における留去により暗い橙色油状物が結晶化されて生じる。該生成物を再結晶化（アセトニトリル）により精製および単離して5.53 g (26%)の結晶質生成物を得た（融点195.6〜197.6℃）。母液からさらに4.45 g (21%) の生成物を単離した（融点194.3〜196.4℃）。
【０２１４】
以下の化合物を類似の方法により製造した：
2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-N,N-ジメチルベンズアミド
2-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-N,N-ジメチルベンズアミド
2-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-N,N-ジメチルベンズアミド
2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-N,N-ジメチルベンズアミド
2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-N,N-ジメチルベンズアミド
N,N-ジメチル-2-(7-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンズアミド
2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-N,N-ジメチルベンズアミド
2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-N,N-ジメチルベンズアミド
2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-N,N-ジメチルベンズアミド
N,N-ジメチル-2-(2-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンズアミド
2-(6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-N,N-ジメチルベンズアミド
2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-N,N-ジメチルベンズアミド
N,N-ジメチル-2-(4-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンズアミド
N,N-ジメチル-2-(7-ニトロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンズアミド
2-(4-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-N,N-ジメチルベンズアミド
2-(4-シアノ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-N,N-ジメチルベンズアミド
2-(6-シアノ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-N,N-ジメチルベンズアミド
2-(7-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-N,N-ジメチルベンズアミド
2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-N,N-ジメチルベンズアミド
N,N-ジメチル-2-(1-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンズアミド
2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-N,N-ジメチルベンズアミド
N,N-ジメチル-2-(6-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンズアミド。
【０２１５】
実施例2 2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-N-メチルベンズアミド
カルボニルジイミダゾール（11 mmol）を2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)安息香酸（Hamel, P.; Girard, M.; Tsou, N. N.; J.Heterocycl.Chem.36, 1999, 643 - 652）（10 mmol）の乾燥THF（200 mL）溶液に添加し、アルゴン下で60分間還流した。メチルアミン（THF中における1 M；40 ml）を反応混合物にゆっくりと添加し、該混合物を室温で16時間撹拌した。該混合物を減圧下で留去して、溶出剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。
【０２１６】
以下の化合物を同様の方法で製造した：
2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-N-メチルベンズアミド
2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-N-メチルベンズアミド
2-(2-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-N-メチルベンズアミド
2-(4-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-N-メチルベンズアミド
2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-N-メチルベンズアミド。
【０２１７】
実施例3 (2-メルカプト-ベンジル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
乾燥トルエン（30mL）における(2-ヨード-ベンジル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル (5.0g、14.4mmol)を2つのEmrysオプティマイザー（Optimizer）EXPの20mLチューブに入れた。各チューブに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム (66 mg, 0.072 mmol)、ビス（2-ジフェニルホスフィノフェニル）エステル（78 mg、0.14 mmol）、トリイソプロピルシランチオール（1.44 g、7.56 mmol）およびナトリウムtert-ブトキシド（900 mg、9.36 mmol）を順次添加した。チューブを密閉し、160℃で15分間マイクロ波加熱に付した。該混合物を冷却した後、生成物を酢酸エチル-ヘプタン（1:10）を用いるシリカプラグを通して溶出させ、5.2 g (88%) のメチル-(2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。この生成物をTHF（70mL）に溶解させ、0℃に冷却した。THF（40 mL）に溶解したテトラブチルアンモニウムフロリドトリハイドレート（4.21 g、13.3 mmol）を0℃で滴加し、該混合物をこの温度で15分間撹拌した。粗製混合物をシリカゲルプラグに注入し、生成物を酢酸エチル-ヘプタン（1:10）で溶出することにより、微量のトリイソプロピルシランフロリドが混入している3.2 g (100%)の(2-メルカプト-ベンジル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
【０２１８】
実施例4 式Iの本発明化合物
1. [2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミンの合成
2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-N,N-ジメチルベンズアミド (1 mmol) を乾燥テトラヒドロフラン（30 mL）に溶解した。該混合物に、テトラヒドロフランにおける1 M ボランを3 mL添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。メタノール（5 mL）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌して、その後減圧下で留去した。該混合物を酢酸エチル(100 mL)に再溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム（20 mL）で洗浄し、無水のMgSO₄で乾燥して、減圧下で留去した。生成物をアセトンに溶解させて、1当量のシュウ酸を添加することにより、シュウ酸塩として結晶化した。
【０２１９】
以下の化合物を同様の方法で製造し、解析データを表1に示す：
2. [2-(5-シアノ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
3. [2-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
4. [2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
5. [2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
6. [2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
7. ジメチル-[2-(7-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] アミン
8. [2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
9. [2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
10. [2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
11. [2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
12. ジメチル-[2-(2-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] アミン
13. ジメチル-[2-(6-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] アミン
14. [2-(4-シアノ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
15. ジメチル-[2-(1-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] アミン
16. ジメチル-[2-(4-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] アミン
17. ジメチル-[2-(4-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] アミン
18. [2-(6-シアノ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
19. [2-(7-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
20. [2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン
21. [2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] ジメチルアミン。
【０２２０】
実施例5 式Iの化合物
22. [2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミンの合成
2-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾイソチアゾール (VI) (「Hoffmann, R. W.; Goldman, S. Chem. Ber. 111, 1978, 2716-2725」) (75 mg、0.50 mmol) をTHF（1 mL）に溶解し、Ar下でインドール (V) (140 mg、0.60 mmol)に添加した。トリクロロ酢酸 (90 mg、0.55 mmol) を添加し、該混合物を室温で16時間撹拌した。2 mLの1N NaOH (水溶液)を添加した。酢酸エチル(2 x 10 mL) での抽出およびシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（溶出：酢酸エチル、その後酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン）による精製によって、88 mgの [2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミンを得た（収率67%）。
【０２２１】
以下の化合物を同様の方法で製造し、解析データを表1に示す：
23. [2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミン
24. [2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミン
25. メチル-[2-(4-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] アミン
26. [2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミン
27. メチル-[2-(2-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] アミン
28. [2-(5-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]メチルアミン
29. メチル-[2-(5-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] アミン
30. メチル-[2-(7-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル] アミン
31. [2-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミン
32. [2-(7-エチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミン
33. [2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミン
34. [2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミン
35. [2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミン
36. [2-(5-メトキシ-4-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]メチルアミン
37. [2-(5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]メチルアミン
38. [2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]メチルアミン
39. メチル-[2-(6-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル] アミン
40. [2-(4,7-ジメトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]メチルアミン
41. [2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミン
42. [2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミン
43. [2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]メチルアミン
44. [2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)ベンジル]メチルアミン
45. [5-クロロ-2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]メチルアミン
46. メチル-[2-(6-トリフルオロメチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル] アミン
47. [5-ヒドロキシ-2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]メチルアミン
48. [2-(4-ブロモ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]メチルアミン
49. [2-(7-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]メチルアミン
50. [2-(5-ヨード-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]メチルアミン
51. [2-(6-シアノ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]メチルアミン
52. [2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-メチル-ベンジル]メチルアミン
53. [2-(3-メチル-1H-インドール-2-イルスルファニル)-ベンジル]メチルアミン
54. [2-(5,6-ジメトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-フルオロ-ベンジル]-メチル-アミン
55. [5-フルオロ-2-(3-メチル-1H-インドール-2-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
56. [5-フルオロ-2-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
57. [2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-フルオロ-ベンジル]-メチル-アミン
58. [2-(7-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-フルオロ-ベンジル]-メチル-アミン
59. [5-フルオロ-2-(6-トリフルオロメチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
60. [5-フルオロ-2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
61. [2-(4-ブロモ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-フルオロ-ベンジル]-メチル-アミン
62. 3-(4-フルオロ-2-メチルアミノメチル-フェニルスルファニル)-2-メチル-1H-インドール-4-オール
63. 3-(4-フルオロ-2-メチルアミノメチル-フェニルスルファニル)-1H-インドール-6-オール
64. [5-フルオロ-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
65. [5-フルオロ-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
66. [2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-フルオロ-ベンジル]-メチル-アミン
67. [2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-フルオロ-ベンジル]-メチル-アミン
68. [5-フルオロ-2-(6-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
69. [5-フルオロ-2-(5-メトキシ-4-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
70. [2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-フルオロ-ベンジル]-メチル-アミン
71. [5-フルオロ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
72. [2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-フルオロ-ベンジル]-メチル-アミン
73. [5-フルオロ-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
74. [5-フルオロ-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
75. [5-フルオロ-2-(2-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
76. [5-フルオロ-2-(5-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
77. [5-フルオロ-2-(4-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
78. [5-フルオロ-2-(7-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
79. [5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
80. [5-フルオロ-2-(5-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
81. [5-クロロ-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
82. [5-クロロ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
83. [5-クロロ-2-(7-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
84. [5-クロロ-2-(1-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
85. [5-クロロ-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
86. [5-クロロ-2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
87. [5-クロロ-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
88. [5-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
89. [2-(5-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-メチル-ベンジル]-メチル-アミン
90. メチル-[5-メチル-2-(4-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-アミン
91. [2-(7-エチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-メチル-ベンジル]-メチル-アミン
92. [2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-メチル-ベンジル]-メチル-アミン
93. メチル-[5-メチル-2-(2-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-アミン
94. [2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-メチル-ベンジル]-メチル-アミン
95. [2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-メチル-ベンジル]-メチル-アミン
96. [2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-メチル-ベンジル]-メチル-アミン
97. [2-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-メチル-ベンジル]-メチル-アミン
98. 3-(4-メチル-2-メチルアミノメチル-フェニルスルファニル)-1H-インドール-6-オール
99. [5-クロロ-2-(5-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
100. [2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-メチル-ベンジル]-メチル-アミン
101. [2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-メチル-ベンジル]-メチル-アミン
105. [4-クロロ-2-(6-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
106. [4-クロロ-2-(2-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
107. [4-クロロ-2-(5-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
108. [4-クロロ-2-(7-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
109. [4-クロロ-2-(4-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
110. [4-クロロ-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
111. [4-クロロ-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
112. [4-クロロ-2-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
113. [4-クロロ-2-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
114. [4-クロロ-2-(7-エチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
115. [4-クロロ-2-(5-メトキシ-4-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
116. [4-クロロ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
117. [4-クロロ-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
118. [4-クロロ-2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
119. [4-クロロ-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
120. [4-クロロ-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
121. [4-クロロ-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
122. [4-クロロ-2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
123. [4-クロロ-2-(7-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
124. [4-クロロ-2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
125. [4-クロロ-2-(1-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
126. [4-クロロ-2-(3-メチル-1H-インドール-2-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
127. [4-クロロ-2-(5-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
129. [2-(5-フルオロ-4-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
130. [2-(4,5-ジフルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
131. [2-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
132. 3-(2-メチルアミノメチル-フェニルスルファニル)-1H-インドール-4-オール
134. [2-(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
135. 6-フルオロ-3-(2-メチルアミノメチル-フェニルスルファニル)-1H-インドール-5-オール
136. [2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-メチル-ベンジル]-メチル-アミン。
【０２２２】
実施例6 式Iの化合物
102. 5-フルオロ-3-(2-ピペリジン-1-イルメチル-フェニルスルファニル)-1H-インドールの合成
6 mLの濃H₂SO₄を150 mLのメタノールにおける2,2'-ジチオジ安息香酸(20 g、65.3 mmol)に添加した。反応混合物を3日間還流し、室温に冷却して飽和NaHCO₃水溶液で中和した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥して減圧下で濃縮することにより、17.8 gの2,2'-ジチオジ安息香酸エステルを得た（53.2 mmol、82%）。1.20 mL の塩化スルフリル (15 mmol) を、40 mLの乾燥1,2-ジクロロエタンにおける2,2'-ジチオジ安息香酸エステル（15 mmol）にAr下において0℃で添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、50 mLの乾燥THFにおける4.10 gのフルオロ-1H-インドール（30.3 mmol）にAr下で添加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、NaHCO₃飽和水溶液の添加によりクエンチした。酢酸エチルを添加し、2つの相を分離して、有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥して、そして減圧下で濃縮した。8.30 gの2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル (27.5 mmol、92%) をシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー後に単離した。50 mLの乾燥THFにおける4.15 gの2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-安息香酸メチルエステル (13.8 mmol) を、20 mLの乾燥ジエチルエーテルにおける0.58gのLiAlH₄(15.4 mmol)に0℃で滴加した。150 mLの乾燥THFを添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応を1 mLの水および 1 mLの2N NaOHでクエンチした。反応混合物を1時間撹拌し、その後2.5 mLの水を添加して、撹拌をもう1時間続けた。該混合物をろ過し、MgSO₄ で乾燥し、そして減圧下で濃縮することにより3.00 gの2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-メタノール (11.0 mmol, 80%)を得た。0.275gのp-トルエンスルホニルクロリド (1.44 mmol) を、5 mLの乾燥THFにおける0.375gの2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-メタノール (1.37 mmol)に0℃で添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その後10 mLの乾燥THFにおける2.75 mmolのピペリジンに添加して、16時間室温で撹拌した。水および酢酸エチルを該反応混合物に添加した。2つの相を分離し、そして有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥して、減圧下で濃縮した。5-フルオロ-3-(2-ピペリジン-1-イルメチル-フェニルスルファニル)-1H-インドールをフラッシュクロマトグラフィー後に単離した。
【０２２３】
以下の化合物を同様の方法で製造し、解析データを表1に示す：
103. 5-フルオロ-3-(2-モルホリン-4-イルメチル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
104. 5-フルオロ-3-(2-ピロリジン-1-イルメチル-フェニルスルファニル)-1H-インドール。
【０２２４】
実施例7 式Iの化合物
128. 2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジルアミンの合成
4.50 gのNaBH₄(119 mmol) を、80 mLのメタノールにおける7.50 gの臭化アリル（62.0 mmol）および8.35 gの2,2'-ジチオジベンズアミド (27.4 mmol、2,2'-ジチオジ安息香酸から2,2'-ジチオジ安息香酸クロリドを経て製造)に0℃で徐々に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。50 mLの1N HCl を添加し、撹拌を1時間続けた。メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥して、減圧下で濃縮することにより10.0 gの2-アリルスルファニル-ベンズアミド (51.7 mmol、94%)を得た。2.1 gのLiAlH₄(55 mmol) を、50 mLの乾燥THFにおける6.0 gの2-アリルスルファニル-ベンズアミド (31 mmol)に0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応を4 mLの水および3 mLの2N NaOHでクエンチした。反応混合物を1時間撹拌し、その後9 mLの水を添加して、撹拌をもう1時間続けた。該混合物をろ過し、MgSO₄で乾燥して、減圧下で濃縮することにより5.05 gの2-アリルスルファニル-ベンジルアミン (28.2 mmol、91%)を得た。2.05 gのジ-tert-ブチルジカルボネート (9.37 mmol)を、20 mLのTHFにおける1.40 gの2-アリルスルファニル-ベンジルアミン (7.81 mmol) および触媒量のN,N-ジメチル-4-アミノピリジンに添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。10 mLの20%クエン酸を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、2つの相を分離して、そして有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥して、減圧下で濃縮することにより、(2-アリルスルファニル-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを定量的収量で得た。20 mLの水における0.70 gのNaIO₄ (3.3 mmol)を、20 mLのメタノールにおける0.75 gの(2-アリルスルファニル-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル (2.7 mmol)に添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、メタノールを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を5 mLのTHFに再溶解し、5 mLのTHFにおける0.50 gのフルオロ-1H-インドール (3.7 mmol) および0.65 gのトリクロロ酢酸（4.0 mmol）に添加して50℃で16時間撹拌した。飽和NaHCO₃水溶液および酢酸エチルを添加し、2つの相を分離して、そして、有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、酢酸エチル／ヘプタンからの再結晶化後に0.157gの[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (0.42 mmol、16%) を単離した。HClで飽和した8 mLのジエチルエーテルを、8 mLのメタノールにおける0.157gの[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (0.42 mmol) に添加し、16時間撹拌した。反応を2N NaOHで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥して、減圧下で濃縮することにより0.112 gの2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジルアミン (98%)を得た。
【０２２５】
以下の化合物を同様の方法により製造し、解析データを表1に示す：
133. 2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-ベンジルアミン。
【０２２６】
実施例8 式Iの化合物
[2-(1H-インドール-5-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミンの合成
乾燥トルエン（15mL）における(2-メルカプト-ベンジル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル (1.85g, 7.30mmol)を、EmrysオプティマイザーEXPの20mLチューブに入れた。トリス(ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム(334 mg、0.37 mmol)、ビス(2-ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル (197 mg、0.37 mmol)、tert-ブチル-5-ブロモインドール-1-カルボキシレート(2.38 g、8.03 mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(860 mg, 7.67 mmol)を添加した。反応容器を密閉し、160℃で15分間マイクロ波加熱に付した。該混合物を冷却しながらシリカゲルのプラグに注ぎ入れ、生成物を酢酸エチル-ヘプタン（1:4）で溶出した。0.67 g (20%)の5-{2-[(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニルスルファニル}-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを単離し、精製せずに次の段階に使用した。メタノール（15mL）および塩酸で飽和したジエチルエーテル（15mL）における5-{2-[(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メチル]-フェニルスルファニル}-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（0.67g、1.43mmol）を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。氷／水を残渣に添加し、28% NaOH水溶液をpHが9になるまで添加した。水性留分を酢酸エチル（3 x 15mL）で抽出した。合わせた有機留分をMgSO₄で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を、酢酸エチル-トリエチルアミン（100:4）、それに続き酢酸エチル-エタノール-トリエチルアミン（100:5:5）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。揮発性物質の留去により、40 mg (10%) の[2-(1H-インドール-5-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミンを単離した。
【０２２７】
以下の化合物を同様の方法で製造した：
[2-(1H-インドール-4-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
[2-(1H-インドール-6-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン
[2-(1H-インドール-7-イルスルファニル)-ベンジル]-メチル-アミン。
【０２２８】
表1. 測定分子量、測定HPLC保持時間（R_t、分）、およびUV-およびELSD-純度（%）
【０２２９】
【表２】

【０２３０】

【０２３１】

【０２３２】

【０２３３】


【０２３４】
実施例9 トランスポーター結合アッセイ
（ラット皮質シナプトソームへの[³H]-5-HT取り込みの測定）
雄ウィスターラット（Wistar rats）（125〜225 g）由来の全脳を、小脳を除いて、ガラス/テフロン・ホモジナイザーを用いて、1mM のニアラミドを加えた0.32 Mショ糖中で均質化（homogenized）した。ホモジネート（homogenate）を4 ^oC において600 x gで10分間遠心分離した。ペレット（pellet）を廃棄し、上清を20.000 x g で55分間遠心分離した。最終的に得られたペレットをこのアッセイ緩衝液（assay buffer）中で均質化（20秒）した（元の組織0.5 mg /ウェル）。試験化合物（または緩衝液）および10 nMの[³H]-5-HTを96ウェルプレートに添加し、短時間振とうした。アッセイ緩衝液の組成：123 mM NaCl、4.82 mM KCl、0.973 mM CaCl₂、1.12 mM MgSO₄、12.66 mM Na₂HPO₄、2.97 mM NaH₂PO₄、0.162 mM EDTA、10 mMグルコースおよび1 mM アスコルビン酸。緩衝液は、37 °Cにおいて10分間、95% 0₂/5% C0₂で処理することにより酸素を包含させ、pHを7.4に調整した。組織を0.2 mLの最終アッセイ容量に添加することによりインキュベーションを開始した。放射性リガンドとともに37 ^oCで15分間インキュベーションした後に、サンプルを減圧下、ユニフィルターGF/Cガラスファイバーフィルター（0.1%のポリエチレンイミンで1時間浸漬）で直接ろ過し、3 x 0.2 mLのアッセイ緩衝液で直ちに洗浄した。非特異的な取り込みは、シタロプラム（最終濃度10 μM）を用いて測定した。シタロプラムは、用量反応曲線のようなすべての実験において対照基準として含まれる。
【０２３５】
（ラット皮質シナプトソームへの[³H]ノルアドレナリンの取り込みの測定）
雄ウィスターラット（125〜225 g）由来の新鮮な皮質を、ガラス/テフロン・ホモジナイザーを用いて、0.4 Mショ糖中で均質化した。ホモジネートを4 ^oC において600 x gで10分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を20.000 x g で55分間遠心分離した。最終的に得られたペレットをこのアッセイ緩衝液中で均質化（20秒）した（元の組織6 mg/mL = 4 mg /ウェル）。試験化合物（または緩衝液）および10 nMの[³H]- ノルアドレナリンを96ディープウェルプレートに添加し、短時間振とうした。アッセイ緩衝液の組成：123 mM NaCl、4.82 mM KCl、0.973 mM CaCl₂、1.12 mM MgSO₄、12.66 mM Na₂HPO₄、2.97 mM NaH₂PO₄、0.162 mM EDTA、10 mMグルコースおよび1 mM アスコルビン酸。緩衝液は、37℃において10分間、95% 0₂/5% C0₂で処理することにより酸素を包含させ、pHを7.4に調整した。組織を1 mLの最終アッセイ容量に添加することによりインキュベーションを開始した。放射性リガンドとともに37 ℃で15分間インキュベーションした後に、サンプルを減圧下、ユニフィルターGF/Cガラスファイバーフィルター（0.1%のポリエチレンイミンで1時間浸漬）で直接ろ過し、3 x 1 mLのアッセイ緩衝液で直ちに洗浄した。非特異的な取り込みは、タルスプラム（talsupram）（最終濃度10 μM）を用いて測定した。デュロキセチンが、用量反応曲線のようなすべての実験において対照基準として含まれる。
【０２３６】
実験の結果により、本発明の試験化合物がセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込みを200 nM以下のIC₅₀で阻害することが示された。
（ラットシナプトソームへの[³H]ドーパミンの取り込みの測定）
組織の調製：雄ウィスターラット（125〜225 g）を断頭により屠殺し、解剖により線条体を直ちに採取して、40容量部（w/v）の氷冷0.40 Mショ糖に入れた。該組織を徐々に均一化し（ガラステフロンホモジナイザー）、P2フラクションを遠心分離（1000 g、10分および40000 g、20分, 4℃）により得て、560容量部の改変Krebs-Ringerリン酸緩衝液（pH 7.4）に懸濁した。
【０２３７】
組織0.25 mg／ウェル（140μl）（初めの組織（original tissue））を、試験懸濁液と混合した。プレインキュベーションの5分後に、12.5 nMの3H-ドーパミンを添加して、該混合物につき室温（RT）で5分間インキュベーションを行った。
【０２３８】
該インキュベーションを、サンプルを減圧下において1 mlの緩衝液洗浄液を用いてWhatman GF/Cフィルターを通してろ過することにより終了させた。該フィルターを乾燥し、適当なシンチレーション液（Optiphase Supermix）を添加した。暗所で2時間置いた後に、放射活性含量を液体シンチレーション計測により測定した。100μMのベンズトロピンの存在下で測定した非特異的結合および受動輸送を差し引くことにより取り込み量を求めた。取り込み阻害の測定には、6桁の範囲をカバーする10個の濃度の薬物を使用した。
【０２３９】
³H-DA ＝ New England Nuclear社製の3,4-(ring-2,5,6-³H)ドーパミン塩酸塩、比放射能30〜50 Ci/mmol。
【０２４０】
Hyttel, Biochem. Pharmacol. 1978, 27, 1063-1068;
Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & bil. Psychiat. 1982, 6, 277-295;
Hyttel & Larsen, Acta Pharmacol. Tox. 1985, 56, suppl. 1, 146-153。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式IA：
【化１】



を有する遊離塩基またはその塩としての化合物であって、
式中、
− R¹〜R²が水素、C_1-6-アルキル、C_2-6-アルケニル、またはC_2-6-アルキニルから独立して選択され；
− R³〜R⁶が、水素、ハロゲン、またはC_1-6-アルキルから独立して選択され；
− R⁷、R⁸、R¹⁰およびR¹¹が水素であり；
− R⁹がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、メチルまたはヒドロキシから選択され； そして
− R¹³が水素およびC_1-6-アルキルから選択される、
前記の遊離塩基またはその塩としての化合物。

【公開番号】特開２００８−１１０９８４（Ｐ２００８−１１０９８４Ａ）
【公開日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−３１６６７６（Ｐ２００７−３１６６７６）
【出願日】平成１９年１２月７日（２００７．１２．７）
【分割の表示】特願２００６−５４５９２１（Ｐ２００６−５４５９２１）の分割
【原出願日】平成１６年１２月２１日（２００４．１２．２１）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５９１１４３０６５）ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット (129)
【Ｆターム（参考）】