２０−シクロアルキル，２６，２７−アルキル／ハロアルキル−ビタミンＤ３化合物及びその使用方法
本発明は、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）で２０位の炭素が置換されている、１６位の炭素が二重結合であり、２３位の炭素が単結合、二重結合又は三重結合である、コレカルシフェロールのビタミンＤ３類似体を提供する。２５位の炭素が、種々のアルキル及びハロアルキルで置換されている。本発明は、薬学的に許容されるエステル、塩及びそれらのプロドラッグを提供する。さらに、ビタミンＤ３関連の症状の治療に前記化合物を用いるための方法、及び前記化合物を包含する医薬組成物を開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化００１】
（式中、
Ｂは、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立してＨ２又はＣＨ２であり、この場合Ｘ１及びＸ２は、両方が共にＣＨ２であることはない；
Ｒ１は、ヒドロキシル又はハロゲンであり；
Ｒ２及びＲ３は、Ｃ２０と共に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルであり、この場合、Ｂが三重結合であれば、Ｒ６が存在しないのは理解される通りである）
で表されるビタミンＤ３化合物、並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が、ヒドロキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｆである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが、単結合である、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが、二重結合である、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが、三重結合である、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１がＣＨ２であり、そしてＸ２がＨ２である、前記請求項の何れかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１及びＸ２が、それぞれＨ２である、前記請求項の何れかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルである、前記請求項の何れかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、アルキル又はトリハロアルキルである、前記請求項の何れかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、メチル又はトリフルオロメチルである、前記請求項の何れかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４及びＲ５が、メチルである、前記請求項の何れかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４及びＲ５が、トリフルオロメチルである、請求項１〜１２の何れかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、水素である、前記請求項の何れかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２及びＲ３が、Ｃ２０と共に、シクロプロピルを形成する、前記請求項の何れかに記載の化合物。
【請求項１７】
式Ｉ−ａ：
【化００２】
（式中、
Ｂは、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ２又はＣＨ２であり、この場合、Ｘ１及びＸ２は、両方共ＣＨ２ではなく；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルである）
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２０−シクロプロピル−コレカルシフェロール：
【化００３】
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２０−シクロプロピル−１９−ノル−コレカルシフェロール：
【化００４】
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２０−シクロプロピル−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカルシフェロール：
【化００５】
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２０−シクロプロピル−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール：
【化００６】
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−２０−シクロプロピル−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカルシフェロール：
【化００７】
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−２０−シクロプロピル−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール：
【化００８】
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−２０−シクロプロピル−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカルシフェロール：
【化００９】
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−２０−シクロプロピル−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール：
【化０１０】
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２０−シクロプロピル−１９−ノル−コレカルシフェロール：
【化０１１】
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２０−シクロプロピル−コレカルシフェロール：
【化０１２】
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２８】
式Ｉ−ｂ：
【化０１３】
（式中、
Ｂは、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ２又はＣＨ２であり、この場合、Ｘ１及びＸ２は、両方が共にＣＨ２であることはなく；そして
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルである）
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２０−シクロピロピル−コレカルシフェロール：
【化０１４】
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が、１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２０−シクロプロピル−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール：
【化０１５】
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物が、１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−２０−シクロピロピル−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール：
【化０１６】
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が、１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−２０−シクロプロピル−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール：
【化０１７】
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
ビタミンＤ３に関連する症状の対象を治療するために、請求項１〜３２の何れか一項に記載のビタミンＤ３化合物の有効量を、その必要とする対象に投与することを含んでなる、ビタミンＤ３に関連する症状の対象を治療する方法。
【請求項３４】
さらに、ビタミンＤ化合物を得る工程を含んでなる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
さらに、ビタミンＤ３に関連する症状に対する治療を必要とする対象を同定することを含んでなる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記ビタミンＤ３に関連する症状が、ＩＬＴ３に関連した疾患である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＩＬＴ３に関連した疾患が、免疫疾患である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記免疫疾患が、自己免疫疾患である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記自己免疫疾患が、１型インスリン依存性糖尿病、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、皮膚炎、髄膜炎、血栓性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、脳炎、ブドウ膜炎、ブドウ膜網膜炎、白血球粘着不全症、関節リウマチ、リウマチ熱、ライター症候群、乾癬性関節炎、進行性全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、天疱瘡、類天疱瘡、壊死性血管炎、重症筋無力症、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、多発性筋炎、サルコイドーシス、肉芽腫症、脈管炎、悪性貧血、ＣＮＳ炎症性疾患、抗原抗体複合体媒介疾患、自己免疫溶血性貧血、橋本甲状腺炎、バセドウ病、習慣自然流産、レイノー症候群、糸球体腎炎、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、セリアック病、エイズの自己免疫合併症、萎縮性胃炎、強直性脊椎炎、及びアジソン病よりなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記免疫疾患が、移植による拒絶反応である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記自己免疫疾患が、１型インスリン依存性糖尿病である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記ビタミンＤ３に関連する症状が、ビタミンＤ３応答細胞の異常活性により特徴付けられる疾患である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
前記疾患が、過剰増殖性の皮膚細胞の異常活性を含んでなる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記疾患が、乾癬症、基底細胞癌及び角化症から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記疾患が、乾癬症である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ビタミンＤ３化合物が、式Ｉ−ａ：
【化００１８】
（式中、
Ｂは、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ２又はＣＨ２であり、この場合、Ｘ１及びＸ２は、両方が共にＣＨ２であることはなく；そして
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルである）
で表される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ビタミンＤ３化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２０−シクロプロピル−コレカルシフェロール：
【化００１９】
である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記疾患が、内分泌細胞の異常活性を含んでなる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４９】
前記内分泌細胞が、副甲状腺細胞であり、そして異常活性が副甲状腺ホルモンのプロセシング及び／又は分泌である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記疾患が、二次性副甲状腺機能亢進症である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記疾患が、骨細胞の異常活性を含んでなる、請求項４２に記載の方法。
【請求項５２】
前記疾患が、骨粗鬆症、骨異栄養症、老人性骨粗鬆症、骨軟化症、くる病、嚢胞性線維性骨炎、及び腎性骨異栄養症から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記疾患が、骨粗鬆症である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記ビタミンＤ３化合物が、式Ｉ−ａ：
【化００２０】
（式中、
Ｂは、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ２又はＣＨ２であり、この場合、Ｘ１及びＸ２は、両方が共にＣＨ２であることはなく；そして
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルである）
で表される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記疾患が、肝硬変又は慢性腎疾患である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５６】
前記疾患が、高血圧症である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物が、レニンの発現を抑制し、これにより高血圧症の対象を治療する、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記ビタミンＤ３化合物が、式Ｉ−ａ：
【化００２１】
（式中、
Ｂは、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ２又はＣＨ２であり、この場合、Ｘ１及びＸ２は、両方が共にＣＨ２であることはなく；そして
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルである）
で表される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記ビタミンＤ３化合物が、式Ｉ−ｂ：
【化００２２】
（式中、
Ｂは、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ２又はＣＨ２であり、この場合、Ｘ１及びＸ２は、両方が共にＣＨ２であることはなく；そして
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルである）
で表される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記ビタミンＤ３化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２０−シクロプロピル−コレカルシフェロール：
【化００２３】
である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記ビタミンＤ３化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２０−シクロプロピル−１９−ノル−コレカルシフェロール：
【化００２４】
である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記ビタミンＤ３化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−２０−シクロプロピル−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール：
【化００２５】
である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
前記ビタミンＤ３化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２０−シクロプロピル−１９−ノル−コレカルシフェロール：
【化００２６】
である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６４】
前記ビタミンＤ３化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２０−シクロプロピル−コレカルシフェロール：
【化００２７】
である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６５】
前記ビタミンＤ３化合物が、１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−２０−シクロプロピル−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール：
【化００２８】
である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６６】
前記ビタミンＤ３化合物が、１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−２０−シクロプロピル−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール：
【化００２９】
である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６７】
前記疾患が、良性前立腺肥大症である、請求項４２に記載の方法。
【請求項６８】
前記疾患が、腫瘍性疾患である、請求項４２に記載の方法。
【請求項６９】
前記腫瘍性疾患が、白血病、リンパ腫、メラノーマ、骨肉腫、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、並びに肺、胸部、消化管及び尿生殖路の悪性腫瘍よりなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記腫瘍性疾患が、膀胱癌である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記疾患が、ニューロンの欠損である、請求項４２に記載の方法。
【請求項７２】
前記疾患が、アルツハイマー病、ピック病、パーキンソン病、血管疾患、ハンチントン病、及び加齢による記憶障害よりなる群から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記疾患が、ブドウ膜炎である、請求項４２に記載の方法。
【請求項７４】
前記疾患が、間質性膀胱炎である、請求項４５に記載の方法。
【請求項７５】
前記疾患が、ビタミンＤ３応答の平滑筋細胞の異常活性により特徴付けられる、請求項４２に記載の方法。
【請求項７６】
前記疾患が、子宮筋腫である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記疾患が、高血圧により誘導されるの血管リモデリング、血管再狭窄及びアテローム性動脈硬化よりなる群から選択される過剰増殖性血管疾患である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
前記疾患が、動脈性高血圧である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
カルシウム及びリン酸の代謝異常を改善するように、請求項１〜３２の何れか一項に記載の化合物の治療有効量を、対象に投与することを含んでなる、カルシウム及びリン酸の代謝異常を改善する方法。
【請求項８０】
前記カルシウム及びリン酸の代謝異常が骨粗鬆症を引き起こす、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
請求項１〜３２の何れか一項に記載の化合物を、細胞における免疫グロブリン様転写物３（ＩＬＴ３）表面分子の発現を調節するのに有効な量で、当該細胞と接触させることを含んでなる、細胞における免疫グロブリン様転写物３（ＩＬＴ３）表面分子の発現を調節する方法。
【請求項８２】
前記細胞が、対象の内部にある、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
請求項１〜３２の何れか一項に記載の化合物を、ＩＬＴ３表面分子の発現を調節するのに有効な量で対象に投与し、これにより当該対象におけるＩＬＴ３に関連した疾患を治療することを含んでなる、対象におけるＩＬＴ３に関連した疾患を治療する方法。
【請求項８４】
前記ＩＬＴ３に関連した疾患が、免疫疾患である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記免疫疾患が、自己免疫疾患である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記自己免疫疾患が、インスリン依存型の糖尿病である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
請求項１〜３２の何れか一項に記載の化合物を、ＩＬＴ３表面分子の発現を調節するのに有効な量で対象に投与し、これにより当該対象における免疫耐性を誘導することを含んでなる、対象における免疫耐性を誘導する方法。
【請求項８８】
前記免疫耐性が、抗原提示細胞において誘導される、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記抗原提示細胞が、樹状細胞、単球及びマクロファージよりなる群から選択される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
請求項１〜３２の何れか一項に記載の化合物を、ＩＬＴ３表面分子の発現を調節するのに有効な量で対象に投与し、これにより当該対象における移植拒絶反応を阻害することを含んでなる、対象における移植拒絶反応を阻害する方法。
【請求項９１】
前記移植が、固体器官の移植である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記移植が、膵臓ランゲルハウス島移植である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
前記移植が、骨髄移植である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９４】
請求項１〜３２の何れか一項に記載の化合物を、ＩＬＴ３表面分子の発現を調節するのに有効な量で抗原提示細胞に接触させ、これにより当該抗原提示細胞による免疫抑制活性を調節することを含んでなる、抗原提示細胞による免疫抑制活性を調節する方法。
【請求項９５】
前記細胞が、抗原提示細胞である、請求項８１又は９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記抗原提示細胞が、樹状細胞、単球及びマクロファージよりなる群から選択される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
請求項１〜３２の何れか一項に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与し、これにより当該対象における膀胱機能障害を予防又は治療する方法。
【請求項９８】
前記膀胱機能障害が、膀胱肥大の存在により特徴付けられる、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記膀胱機能障害が、過活動膀胱である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
前記対象が雄性である、請求項９７〜９９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記雄性対象が、同時にＢＰＨを患っている、請求項９７〜９９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記対象が雌性である、請求項９７〜９９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記ビタミンＤ３化合物が、薬学的に許容される担体と組み合わせて投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項１０４】
前記ビタミンＤ３化合物が、薬学的に許容される製剤を用いて対象に投与される、請求項７０、８１、８３、８７又は９０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記薬学的に許容される製剤が、前記薬学的に許容される製剤を対象に投与してから少なくとも４週間、ビタミンＤ３化合物を対象に継続した送達を提供する、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記免疫グロブリン様転写物３（ＩＬＴ３）表面分子の発現が、上方制御される、請求項８１、８３、８７又は９０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記化合物が、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に医薬組成物に製剤化される、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０８】
前記化合物が、ビタミンＤ受容体作動薬である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０９】
前記対象が哺乳動物である、請求項３６３〜１０８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
前記対象がヒトである、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記化合物が、経口で投与される、請求項３３、７９、８１、８３、８７又は９０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
前記化合物が、静脈内に投与される、請求項３３、７９、８１、８３、８７又は９０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記化合物が、局所に投与される、請求項３３、７９、８１、８３、８７又は９０の何れか一項に記載の方法。。
【請求項１１４】
前記化合物が、非経口的に投与される、請求項３３、７９、８１、８３、８７又は９０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１５】
前記化合物が、０．００１μｇ〜１００μｇ／ｋｇ（体重）の濃度で投与される、請求項３３、７９、８１、８３、８７又は９０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
請求項１〜３２の何れか一項に記載の化合物の有効量、及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１７】
前記有効量が、ビタミンＤ３関連の症状を治療するのに有効である、請求項１１６に記載の医薬組成物。
【請求項１１８】
前記ビタミンＤ３関連の症状が、ＩＬＴ３に関連した疾患である、請求項１１７に記載の医薬組成物。
【請求項１１９】
前記ビタミンＤ３関連の症状が、ビタミンＤ３応答細胞の異常活性により特徴付けられる疾患である、請求項１１７に記載の医薬組成物。
【請求項１２０】
前記ビタミンＤ３関連の症状が、膀胱機能不全である、請求項１１７に記載の医薬組成物。
【請求項１２１】
前記疾患が高血圧である、請求項１１７に記載の医薬組成物。
【請求項１２２】
請求項１〜３２の何れか一項に記載の化合物を含む医薬組成物、及びビタミンＤ３関連の症状の治療における使用説明書を含んでなる、ビタミンＤ３関連の症状の治療に用いる包装された製剤。
【請求項１２３】
前記ビタミンＤ３関連の症状が、ＩＬＴ３に関連した疾患である、請求項１２２に記載の包装された製剤。
【請求項１２４】
前記ビタミンＤ３関連の症状が、ビタミンＤ３応答細胞の異常活性により特徴付けられる疾患である、請求項１２２に記載の包装された製剤。
【請求項１２５】
前記ビタミンＤ３関連の症状が、膀胱機能不全である、請求項１２２に記載の包装された製剤。
【請求項１】
式Ｉ：
【化００１】
（式中、
Ｂは、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立してＨ２又はＣＨ２であり、この場合Ｘ１及びＸ２は、両方が共にＣＨ２であることはない；
Ｒ１は、ヒドロキシル又はハロゲンであり；
Ｒ２及びＲ３は、Ｃ２０と共に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルであり、この場合、Ｂが三重結合であれば、Ｒ６が存在しないのは理解される通りである）
で表されるビタミンＤ３化合物、並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が、ヒドロキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｆである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが、単結合である、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが、二重結合である、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが、三重結合である、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１がＣＨ２であり、そしてＸ２がＨ２である、前記請求項の何れかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１及びＸ２が、それぞれＨ２である、前記請求項の何れかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルである、前記請求項の何れかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、アルキル又はトリハロアルキルである、前記請求項の何れかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、メチル又はトリフルオロメチルである、前記請求項の何れかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４及びＲ５が、メチルである、前記請求項の何れかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４及びＲ５が、トリフルオロメチルである、請求項１〜１２の何れかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、水素である、前記請求項の何れかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２及びＲ３が、Ｃ２０と共に、シクロプロピルを形成する、前記請求項の何れかに記載の化合物。
【請求項１７】
式Ｉ−ａ：
【化００２】
（式中、
Ｂは、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ２又はＣＨ２であり、この場合、Ｘ１及びＸ２は、両方共ＣＨ２ではなく；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルである）
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２０−シクロプロピル−コレカルシフェロール：
【化００３】
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２０−シクロプロピル−１９−ノル−コレカルシフェロール：
【化００４】
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２０−シクロプロピル−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカルシフェロール：
【化００５】
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２０−シクロプロピル−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール：
【化００６】
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−２０−シクロプロピル−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカルシフェロール：
【化００７】
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−２０−シクロプロピル−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール：
【化００８】
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−２０−シクロプロピル−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカルシフェロール：
【化００９】
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−２０−シクロプロピル−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール：
【化０１０】
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２０−シクロプロピル−１９−ノル−コレカルシフェロール：
【化０１１】
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２０−シクロプロピル−コレカルシフェロール：
【化０１２】
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２８】
式Ｉ−ｂ：
【化０１３】
（式中、
Ｂは、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ２又はＣＨ２であり、この場合、Ｘ１及びＸ２は、両方が共にＣＨ２であることはなく；そして
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルである）
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２０−シクロピロピル−コレカルシフェロール：
【化０１４】
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が、１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２０−シクロプロピル−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール：
【化０１５】
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物が、１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−２０−シクロピロピル−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール：
【化０１６】
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が、１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−２０−シクロプロピル−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール：
【化０１７】
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
ビタミンＤ３に関連する症状の対象を治療するために、請求項１〜３２の何れか一項に記載のビタミンＤ３化合物の有効量を、その必要とする対象に投与することを含んでなる、ビタミンＤ３に関連する症状の対象を治療する方法。
【請求項３４】
さらに、ビタミンＤ化合物を得る工程を含んでなる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
さらに、ビタミンＤ３に関連する症状に対する治療を必要とする対象を同定することを含んでなる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記ビタミンＤ３に関連する症状が、ＩＬＴ３に関連した疾患である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＩＬＴ３に関連した疾患が、免疫疾患である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記免疫疾患が、自己免疫疾患である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記自己免疫疾患が、１型インスリン依存性糖尿病、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、皮膚炎、髄膜炎、血栓性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、脳炎、ブドウ膜炎、ブドウ膜網膜炎、白血球粘着不全症、関節リウマチ、リウマチ熱、ライター症候群、乾癬性関節炎、進行性全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、天疱瘡、類天疱瘡、壊死性血管炎、重症筋無力症、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、多発性筋炎、サルコイドーシス、肉芽腫症、脈管炎、悪性貧血、ＣＮＳ炎症性疾患、抗原抗体複合体媒介疾患、自己免疫溶血性貧血、橋本甲状腺炎、バセドウ病、習慣自然流産、レイノー症候群、糸球体腎炎、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、セリアック病、エイズの自己免疫合併症、萎縮性胃炎、強直性脊椎炎、及びアジソン病よりなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記免疫疾患が、移植による拒絶反応である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記自己免疫疾患が、１型インスリン依存性糖尿病である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記ビタミンＤ３に関連する症状が、ビタミンＤ３応答細胞の異常活性により特徴付けられる疾患である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
前記疾患が、過剰増殖性の皮膚細胞の異常活性を含んでなる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記疾患が、乾癬症、基底細胞癌及び角化症から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記疾患が、乾癬症である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ビタミンＤ３化合物が、式Ｉ−ａ：
【化００１８】
（式中、
Ｂは、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ２又はＣＨ２であり、この場合、Ｘ１及びＸ２は、両方が共にＣＨ２であることはなく；そして
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルである）
で表される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ビタミンＤ３化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２０−シクロプロピル−コレカルシフェロール：
【化００１９】
である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記疾患が、内分泌細胞の異常活性を含んでなる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４９】
前記内分泌細胞が、副甲状腺細胞であり、そして異常活性が副甲状腺ホルモンのプロセシング及び／又は分泌である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記疾患が、二次性副甲状腺機能亢進症である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記疾患が、骨細胞の異常活性を含んでなる、請求項４２に記載の方法。
【請求項５２】
前記疾患が、骨粗鬆症、骨異栄養症、老人性骨粗鬆症、骨軟化症、くる病、嚢胞性線維性骨炎、及び腎性骨異栄養症から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記疾患が、骨粗鬆症である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記ビタミンＤ３化合物が、式Ｉ−ａ：
【化００２０】
（式中、
Ｂは、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ２又はＣＨ２であり、この場合、Ｘ１及びＸ２は、両方が共にＣＨ２であることはなく；そして
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルである）
で表される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記疾患が、肝硬変又は慢性腎疾患である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５６】
前記疾患が、高血圧症である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物が、レニンの発現を抑制し、これにより高血圧症の対象を治療する、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記ビタミンＤ３化合物が、式Ｉ−ａ：
【化００２１】
（式中、
Ｂは、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ２又はＣＨ２であり、この場合、Ｘ１及びＸ２は、両方が共にＣＨ２であることはなく；そして
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルである）
で表される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記ビタミンＤ３化合物が、式Ｉ−ｂ：
【化００２２】
（式中、
Ｂは、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ２又はＣＨ２であり、この場合、Ｘ１及びＸ２は、両方が共にＣＨ２であることはなく；そして
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルである）
で表される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記ビタミンＤ３化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２０−シクロプロピル−コレカルシフェロール：
【化００２３】
である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記ビタミンＤ３化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２０−シクロプロピル−１９−ノル−コレカルシフェロール：
【化００２４】
である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記ビタミンＤ３化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−２０−シクロプロピル−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール：
【化００２５】
である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
前記ビタミンＤ３化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２０−シクロプロピル−１９−ノル−コレカルシフェロール：
【化００２６】
である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６４】
前記ビタミンＤ３化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２０−シクロプロピル−コレカルシフェロール：
【化００２７】
である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６５】
前記ビタミンＤ３化合物が、１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−２０−シクロプロピル−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール：
【化００２８】
である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６６】
前記ビタミンＤ３化合物が、１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−２０−シクロプロピル−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール：
【化００２９】
である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６７】
前記疾患が、良性前立腺肥大症である、請求項４２に記載の方法。
【請求項６８】
前記疾患が、腫瘍性疾患である、請求項４２に記載の方法。
【請求項６９】
前記腫瘍性疾患が、白血病、リンパ腫、メラノーマ、骨肉腫、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、並びに肺、胸部、消化管及び尿生殖路の悪性腫瘍よりなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記腫瘍性疾患が、膀胱癌である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記疾患が、ニューロンの欠損である、請求項４２に記載の方法。
【請求項７２】
前記疾患が、アルツハイマー病、ピック病、パーキンソン病、血管疾患、ハンチントン病、及び加齢による記憶障害よりなる群から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記疾患が、ブドウ膜炎である、請求項４２に記載の方法。
【請求項７４】
前記疾患が、間質性膀胱炎である、請求項４５に記載の方法。
【請求項７５】
前記疾患が、ビタミンＤ３応答の平滑筋細胞の異常活性により特徴付けられる、請求項４２に記載の方法。
【請求項７６】
前記疾患が、子宮筋腫である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記疾患が、高血圧により誘導されるの血管リモデリング、血管再狭窄及びアテローム性動脈硬化よりなる群から選択される過剰増殖性血管疾患である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
前記疾患が、動脈性高血圧である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
カルシウム及びリン酸の代謝異常を改善するように、請求項１〜３２の何れか一項に記載の化合物の治療有効量を、対象に投与することを含んでなる、カルシウム及びリン酸の代謝異常を改善する方法。
【請求項８０】
前記カルシウム及びリン酸の代謝異常が骨粗鬆症を引き起こす、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
請求項１〜３２の何れか一項に記載の化合物を、細胞における免疫グロブリン様転写物３（ＩＬＴ３）表面分子の発現を調節するのに有効な量で、当該細胞と接触させることを含んでなる、細胞における免疫グロブリン様転写物３（ＩＬＴ３）表面分子の発現を調節する方法。
【請求項８２】
前記細胞が、対象の内部にある、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
請求項１〜３２の何れか一項に記載の化合物を、ＩＬＴ３表面分子の発現を調節するのに有効な量で対象に投与し、これにより当該対象におけるＩＬＴ３に関連した疾患を治療することを含んでなる、対象におけるＩＬＴ３に関連した疾患を治療する方法。
【請求項８４】
前記ＩＬＴ３に関連した疾患が、免疫疾患である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記免疫疾患が、自己免疫疾患である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記自己免疫疾患が、インスリン依存型の糖尿病である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
請求項１〜３２の何れか一項に記載の化合物を、ＩＬＴ３表面分子の発現を調節するのに有効な量で対象に投与し、これにより当該対象における免疫耐性を誘導することを含んでなる、対象における免疫耐性を誘導する方法。
【請求項８８】
前記免疫耐性が、抗原提示細胞において誘導される、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記抗原提示細胞が、樹状細胞、単球及びマクロファージよりなる群から選択される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
請求項１〜３２の何れか一項に記載の化合物を、ＩＬＴ３表面分子の発現を調節するのに有効な量で対象に投与し、これにより当該対象における移植拒絶反応を阻害することを含んでなる、対象における移植拒絶反応を阻害する方法。
【請求項９１】
前記移植が、固体器官の移植である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記移植が、膵臓ランゲルハウス島移植である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
前記移植が、骨髄移植である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９４】
請求項１〜３２の何れか一項に記載の化合物を、ＩＬＴ３表面分子の発現を調節するのに有効な量で抗原提示細胞に接触させ、これにより当該抗原提示細胞による免疫抑制活性を調節することを含んでなる、抗原提示細胞による免疫抑制活性を調節する方法。
【請求項９５】
前記細胞が、抗原提示細胞である、請求項８１又は９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記抗原提示細胞が、樹状細胞、単球及びマクロファージよりなる群から選択される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
請求項１〜３２の何れか一項に記載の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与し、これにより当該対象における膀胱機能障害を予防又は治療する方法。
【請求項９８】
前記膀胱機能障害が、膀胱肥大の存在により特徴付けられる、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記膀胱機能障害が、過活動膀胱である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
前記対象が雄性である、請求項９７〜９９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記雄性対象が、同時にＢＰＨを患っている、請求項９７〜９９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記対象が雌性である、請求項９７〜９９の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記ビタミンＤ３化合物が、薬学的に許容される担体と組み合わせて投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項１０４】
前記ビタミンＤ３化合物が、薬学的に許容される製剤を用いて対象に投与される、請求項７０、８１、８３、８７又は９０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記薬学的に許容される製剤が、前記薬学的に許容される製剤を対象に投与してから少なくとも４週間、ビタミンＤ３化合物を対象に継続した送達を提供する、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記免疫グロブリン様転写物３（ＩＬＴ３）表面分子の発現が、上方制御される、請求項８１、８３、８７又は９０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記化合物が、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に医薬組成物に製剤化される、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０８】
前記化合物が、ビタミンＤ受容体作動薬である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０９】
前記対象が哺乳動物である、請求項３６３〜１０８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
前記対象がヒトである、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記化合物が、経口で投与される、請求項３３、７９、８１、８３、８７又は９０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
前記化合物が、静脈内に投与される、請求項３３、７９、８１、８３、８７又は９０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記化合物が、局所に投与される、請求項３３、７９、８１、８３、８７又は９０の何れか一項に記載の方法。。
【請求項１１４】
前記化合物が、非経口的に投与される、請求項３３、７９、８１、８３、８７又は９０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１５】
前記化合物が、０．００１μｇ〜１００μｇ／ｋｇ（体重）の濃度で投与される、請求項３３、７９、８１、８３、８７又は９０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
請求項１〜３２の何れか一項に記載の化合物の有効量、及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１７】
前記有効量が、ビタミンＤ３関連の症状を治療するのに有効である、請求項１１６に記載の医薬組成物。
【請求項１１８】
前記ビタミンＤ３関連の症状が、ＩＬＴ３に関連した疾患である、請求項１１７に記載の医薬組成物。
【請求項１１９】
前記ビタミンＤ３関連の症状が、ビタミンＤ３応答細胞の異常活性により特徴付けられる疾患である、請求項１１７に記載の医薬組成物。
【請求項１２０】
前記ビタミンＤ３関連の症状が、膀胱機能不全である、請求項１１７に記載の医薬組成物。
【請求項１２１】
前記疾患が高血圧である、請求項１１７に記載の医薬組成物。
【請求項１２２】
請求項１〜３２の何れか一項に記載の化合物を含む医薬組成物、及びビタミンＤ３関連の症状の治療における使用説明書を含んでなる、ビタミンＤ３関連の症状の治療に用いる包装された製剤。
【請求項１２３】
前記ビタミンＤ３関連の症状が、ＩＬＴ３に関連した疾患である、請求項１２２に記載の包装された製剤。
【請求項１２４】
前記ビタミンＤ３関連の症状が、ビタミンＤ３応答細胞の異常活性により特徴付けられる疾患である、請求項１２２に記載の包装された製剤。
【請求項１２５】
前記ビタミンＤ３関連の症状が、膀胱機能不全である、請求項１２２に記載の包装された製剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００８−５１４６２１（Ｐ２００８−５１４６２１Ａ）
【公表日】平成２０年５月８日（２００８．５．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３３６６５（Ｐ２００７−５３３６６５）
【出願日】平成１７年９月２３日（２００５．９．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３４２１３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３６８１３
【国際公開日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【出願人】（５０５４０３２２３）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月８日（２００８．５．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月２３日（２００５．９．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３４２１３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３６８１３
【国際公開日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【出願人】（５０５４０３２２３）
【Ｆターム（参考）】
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