【課題】 3-ヒドロキシピリジン‐4-オンの誘導体である式１の化合物を提供する。
【解決手段】 この化合物は、鉄の毒性濃度に関係する病状の治療に使用することができる。この化合物は、鉄の毒性濃度に関係する病状の治療のための薬剤の製造に使用することができる。鉄の毒性濃度に関係する病状としては、癌、肺疾患、進行性腎臓病およびフリードライヒ失調症からなる群から選択される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iで示す化合物：
【化１】

（式I）
ここで、G¹はH, C₁-C₄アルキル，CH₂OH, CH₂NR¹R², CH(R⁴)CF_３, CH(R^７)CF₂H, NR¹R²又は

G^２はH, C₁-C₄アルキル，シクロプロピル又は(CH₂)_nCF₂R³;
G³はH, C₁-C₄アルキル，CH₂OH, CH₂NR¹R², CH(R⁶)CF₃, CH₂-A-OH, CH₂-A-NHR⁹又はCH₂CF₃又は

G^４はH, C₁-C₄アルキル，ハロ又はCH(R^８)CF₃；
nは1，2又は3；
R¹およびR²は (a)２つの独立した基又は(b)一緒になって単一の環状基を形成するもの；
R¹およびR²が独立した基の場合、夫々H, C₁-C₄アルキル，C_３-C₆シクロアルキル，アリルおよびプロパルギルからなる群から選択されるもの；
R¹およびR²が一緒になって単一の環状基を形成する場合、これらはピペラジニル，N-(C₁−C₄アルキル)-置換ピペラジニル，モルホリニルおよびピペリジニルからなる群から選択されるもの；
R^３はH又はF；
R^４およびR^７は夫々H, OH, NR¹R²，イミダゾリル,1-2-4-トリアゾリル，ピペラジニル，N-C₁-C₄アルキルピペラジニル，N-ベンジルピペラジニル，N-フェニルピペラジニル，2-ピリジルピペラジニルおよび-A-NH-R¹⁰からなる群から選択されるもの；
R^４又はR^７がイミダゾリル,1-2-4-トリアゾリル，ピペラジニル，N-C₁-C₄アルキルピペラジニル，N-ベンジルピペラジニル，N-フェニルピペラジニル，2-ピリジルピペラジニル又は-A-NH-R¹⁰である場合、G¹のCH部位へのR^４又はR^７の結合点はR^４又はR^７のN原子の所である；
R^５はC₁-C₄アルキル；
R^６はH又はOH；
R^８はNR¹R²，イミダゾリル,1-2-4-トリアゾリル，ピペラジニル，N-C₁-C₄アルキルピペラジニル，N-ベンジルピペラジニル，N-フェニルピペラジニル，2-ピリジルピペラジニルおよび-A-NH-R¹⁰からなる群から選択されるもの；
R^８がイミダゾリル,1-2-4-トリアゾリル，ピペラジニル，N-C₁-C₄アルキルピペラジニル，N-ベンジルピペラジニル，N-フェニルピペラジニル，2-ピリジルピペラジニル又は-A-NH-R¹⁰である場合、G^４のCH部位へのR^８の結合点はR^８のN原子の所である；
R^９およびR^１０は夫々H又はC₁-C₄アルキル；
Aは-NH-(CH₂)_m-CO-又はαアミノ酸残基；
mは1，2又は3；
ここで、G¹，G^２，G^３およびG⁴の内の少なくとも１つが少なくとも1つのフッ素部分を有するものとし；
G¹がCH(R⁴)CF_３、R^４がH又はOHの場合、(i) G³がCH₂NR¹R², CH₂-A-OH, CH₂-A-NHR⁹であるか又は(ii) G⁴がハロ又はCH(NR¹R²)CF₃であり；
G³がCH(R⁶)CF₃の場合、G¹はCH₂NR¹R², CH(R⁴)CF_３, CH(R^７)CF₂H, NR¹R²又は


【請求項２】
G¹がCH(NR¹R²)CF₃であるとき、G^３およびG⁴は夫々H又はC₁-C₄アルキルであり、G^２はH，C₁-C₄アルキル又はシクロプロピルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
G^２が(CH₂)_nCF₂R³であるとき、G^１およびG^３は夫々H, C₁-C₄アルキル，CH₂OH又はCH₂NR¹R²である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
G^２がHであるとき、G^４はH又はC₁-C₄アルキルである請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
G^３が


【請求項６】
G^３がCH₂CF_３であるとき、G^１はNR¹R²である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
G^１がCH₂NR¹R²であるとき、G^２は(CH₂)_nCF₂R³である請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
G¹がCH(R^７)CF₂Hであるとき、G^３およびG⁴は夫々H又はC₁-C₄アルキルであり、G^２はC₁-C₄アルキル又はシクロプロピルである請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
G¹がCH(R^４)CF_３であるとき、G^２はC₁-C₄アルキル又はシクロプロピルであり；但し、このとき、R⁴がH又はOHの場合、G^３はCH₂NR¹R²，CH₂-A-OH又はCH₂-A-NHR⁹である請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
G¹がCH(R^４)CF_３であり、R⁴がH又はOHのとき、G^４はハロである請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
G¹又はG^３がCH₂OHであるとき、G^２は(CH₂)_nCF₂R³である請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
G^１がNR¹R²であるとき、G^３はCH₂CF_３であり、G⁴はH又はC₁-C₄アルキルであり、G^２はC₁-C₄アルキル又はシクロプロピルである請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
G^４がCH(R^８)CF_３であるとき、G^１およびG^３は夫々H又はC₁-C₄アルキルであり、G^２はハイドロゲン, C₁-C₄アルキル又はシクロプロピルである請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
G^３がCH₂-A-OH又はCH₂-A-NHRであるとき、G^４はH又はC₁-C₄アルキルであり、G^２はC₁-C₄アルキル又はシクロプロピルであり、G¹はCH(R^４)CF_３であり、R⁴はH又はOHである請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
G^３がCH₂NR¹R²であり、G^２がC₁-C₄アルキル又はシクロプロピルであるとき、G^４はH又はC₁-C₄アルキルであり、G¹はCH(R^４)CF_３であり、R⁴はH又はOHである請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
G^１がCH(R^４)CF_３であり、R⁴がH又はOHであるとき、G^３がCH₂NR¹R²であるか、若しくはG^４がハロである請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
G^３がCH(R^６)CF_３であるとき、G^１はCH₂NR¹R²又はNR¹R²である請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
G¹がH, C₁-C₄アルキル，-CH₂OH又はCH₂NR¹R²;
G^２が(CH₂)_n-CF₂R³;
G³がH, C₁-C₄アルキル，-CH₂OH又は-CH₂NR¹R²;
G^４がH, C₁-C₄アルキル又はハロ；
R¹およびR²が (a)２つの独立した基又は(b)一緒になって単一の環状基を形成するものであって、それらが結合するNを含むもの；
R¹およびR²が独立した基の場合、夫々H, C₁-C₄アルキル，C_３-C₆シクロアルキル，アリルおよびプロパルギルからなる群から選択されるもの；
R¹およびR²が一緒になって単一の環状基を形成するものであって、それらが結合するNを含む場合、これらはピペラジニル，N-(C₁−C4アルキル)-置換ピペラジニル，モルホリノおよびピペリジニルからなる群から選択されるもの；
nが1，2又は3；
R^３がH又はF；
である請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
nが1である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
G^４がHである請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
R^３がHである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
R^３がFである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
G¹がハイドロゲン、G³がメチルである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
G¹がメチル、G³がHである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
G¹がエチル、G³がHである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
G¹がH、G³がHである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
G¹が-CH₂OH、G³がHである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２８】
G¹が-CH₂NMe₂、G³がメチルである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２９】
G¹が-CH₂NMe₂、G³がHである請求項２２に記載の化合物。
【請求項３０】
G¹が-CH₂OH、G³がメチルである請求項２２に記載の化合物。
【請求項３１】
G¹が


【請求項３２】
G¹がメチル、G³がHである請求項２１に記載の化合物。
【請求項３３】
G¹がH、G³がメチルである請求項２１に記載の化合物。
【請求項３４】
G¹が-CH₂NMe₂、G³がメチルである請求項２１に記載の化合物。
【請求項３５】
G¹が-CH(R^４)CF_３;
G^２がH, C₁-C₄アルキル又はシクロプロピル;
G³がH, C₁-C₄アルキル，CH₂-A-OH, CH₂-A-NHR⁹又はCH₂NR¹R²;
G^４がH, C₁-C₄アルキル又はハロ；
R⁴が H, OH, NR¹R²，イミダゾール,1,2,4-トリアゾール，ピペラジン，N-C₁-C₄アルキルピペラジン，N-ベンジルピペラジン，N-フェニルピペラジン，2-ピリジルピペラジンおよび-A-NH-R¹⁰からなる群から選択されるもの；R^４がNR¹R²，イミダゾール,1,2,4-トリアゾール，ピペラジン，N-C₁-C₄アルキルピペラジン，N-ベンジルピペラジン，N-フェニルピペラジン，2-ピリジルピペラジン又は-A-NH-R¹⁰である場合、G¹の-CH部位へのR^４の結合点はR^４のN原子の所である；
R¹およびR²が (a)２つの独立した基又は(b)一緒になって単一の環状基を形成するものであって、それらが結合するNを含むもの；
R¹およびR²が独立した基の場合、夫々H, C₁-C₄アルキル，C_３-C₆シクロアルキル，アリルおよびプロパルギルからなる群から選択されるもの；
R¹およびR²が一緒になって単一の環状基を形成するものであって、それらが結合するNを含む場合、これらはピペラジニル，N-(C₁−C4アルキル)-置換ピペラジニル，モルホリノおよびピペリジニルからなる群から選択されるもの；
Aが-NH-(CH₂)_m-CO-又はαアミノ酸残基；
mが1，2又は3；
R^９およびR^１０が、夫々H又はC₁-C₄アルキル；
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
G^２がC₁-C₄アルキル又はシクロプロピルであり、G^３がH又はC₁-C₄アルキルであり、R^４がNR¹R²，イミダゾール,1,2,4-トリアゾール，ピペラジン，N-C₁-C₄アルキルピペラジン，N-ベンジルピペラジン，N-フェニルピペラジン，2-ピリジルピペラジンおよび-A-NH-R¹⁰からなる群から選択されるものである請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
G^２がメチルである請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
G^３がH、G^４がHである請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
R^４がNR¹R²である請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
R^４がA-NHR^１０であり、AがD-アラニルであり、R^１０がメチルである請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
R¹がメチル、R^２がメチルである請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
R¹がメチル、R^２がプロパルギルである請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
R¹がH、R^２がシクロプロピルである請求項３９に記載の化合物。
【請求項４４】
R¹がH、R^２がアリルである請求項３９に記載の化合物。
【請求項４５】
NR¹R²がピペリジニルである請求項３９に記載の化合物。
【請求項４６】
NR¹R²がN-メチルピペラジニルである請求項３９に記載の化合物。
【請求項４７】
G^３がCH₂-A-OH，CH₂-A-NHR⁹又はCH₂NR¹R²であり、G^４がH又はC₁-C₄アルキルであり； R⁴がH又はOHである請求項３５に記載の化合物。
【請求項４８】
G^２がメチルである請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
G^４がHである請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
G³がCH₂NR¹R²、R^１がメチル、R^２がメチル、G^４がHである請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
G³がCH₂NR¹R₂、R^１がメチル、R^２がメチル、R^４がOHである請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
G^３がCH₂-A-OHであり、AがL-アラニルであり、R^４がOHである請求項４９に記載の化合物。
【請求項５３】
G^３がCH₂-A-NHR⁹であり、AがL-アラニルであり、R^９がメチルであり、R^４がOHである請求項４９に記載の化合物。
【請求項５４】
G^３がH又はC₁-C₄アルキル、G^４がハロである請求項３５に記載の化合物。
【請求項５５】
G^２がメチルである請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
G^４がクロロである請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
G^３がメチル、R^４がOHである請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
G^３がメチル、R^４がHである請求項５６に記載の化合物。
【請求項５９】
G^３がメチル、R^４がNR¹R²、R^１がメチル、R^２がメチルである請求項５６に記載の化合物。
【請求項６０】
G^３がH、R^４がNR¹R²、R^１がメチル、R^２がメチルである請求項５６に記載の化合物。
【請求項６１】
G^３がH、R^４がNR¹R²、NR¹R²がピペリジニルである請求項５６に記載の化合物。
【請求項６２】
G^３がH、R^４がHである請求項５６に記載の化合物。
【請求項６３】
G¹がH又はC₁-C₄アルキル;
G^２がH, C₁-C₄アルキル又はシクロプロピル;
G³がH又はC₁-C₄アルキル;
G^４が-CH(CF_３)(R⁸)；
R⁸がNR¹R²，イミダゾール,1,2,4-トリアゾール，ピペラジン，N-C₁-C₄アルキルピペラジン，N-ベンジルピペラジン，N-フェニルピペラジン，2-ピリジルピペラジンおよび-A-NH-R¹⁰からなる群から選択されるもの；G¹の-CH部位へのR⁸の結合点はR⁸のN原子の所である；
R¹およびR²が (a)２つの独立した基又は(b)一緒になって単一の環状基を形成するものであって、それらが結合するNを含むもの；
R¹およびR²が独立した基の場合、夫々H, C₁-C₄アルキル，C_３-C₆シクロアルキル，アリルおよびプロパルギルからなる群から選択されるもの；
R¹およびR²が一緒になって単一の環状基を形成するものであって、それらが結合するNを含む場合、これらはピペラジニル，N-(C₁−C4アルキル)-置換ピペラジニル，モルホリノおよびピペリジニルからなる群から選択されるもの；
Aが-NH-(CH₂)_m-CO-又はαアミノ酸残基；
mが1，2又は3；
R^１０がH又はC₁-C₄アルキル；
である請求項１に記載の化合物。
【請求項６４】
G^３がHである請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
G^１がメチルである請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
G^２がH、R^８が-A-NH-R¹⁰、AがL-アラニルであり、R¹⁰がメチルである請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
G^２がメチル、R^８がNR¹R²、R^１がメチル、R^２がメチルである請求項６５に記載の化合物。
【請求項６８】
G^２がメチル、R^８がNR¹R²、R^１がH、R^２がメチルである請求項６５に記載の化合物。
【請求項６９】
G^２がメチル、R^８がNR¹R²、NR¹R²がピペリジニルである請求項６５に記載の化合物。
【請求項７０】
G^２がメチル、R^８がNR¹R²、NR¹R²がイミダゾリルである請求項６５に記載の化合物。
【請求項７１】
G^２がメチル、R^８がNR¹R²、NR¹R²がN-メチルピペラジニルである請求項６５に記載の化合物。
【請求項７２】
G¹がCH₂NR¹R²又はNR¹R²;
G^２がC₁-C₄アルキル又はシクロプロピル;
G³が-CH(CF_３)(R^６);
G^４がH又はC₁-C₄アルキル；
R^６がH又はOH；
R¹およびR²が (a)２つの独立した基又は(b)一緒になって単一の環状基を形成するものであって、それらが結合するNを含むもの；
R¹およびR²が独立した基の場合、夫々H, C₁-C₄アルキル，C_３-C₆シクロアルキル，アリルおよびプロパルギルからなる群から選択されるもの；
R¹およびR²が一緒になって単一の環状基を形成するものであって、それらが結合するNを含む場合、これらはピペラジニル，N-(C₁−C4アルキル)-置換ピペラジニル，モルホリノおよびピペリジニルからなる群から選択されるもの；
である請求項１に記載の化合物。
【請求項７３】
G^４がHである請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
G^２がメチルである請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
G^１がNR¹R²、R^１がメチル、R^２がメチル、R^６がHである請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
G^１がCH₂NR¹R²、R^１がメチル、R^２がメチル、R^６がOHである請求項７４に記載の化合物。
【請求項７７】
G¹が-CH(CF_２H)(R^７);
G^２がH、C₁-C₄アルキル又はシクロプロピル;
G^３がH又はC₁-C₄アルキル；
G^４がH又はC₁-C₄アルキル；
R^７がH, OH, NR¹R²，イミダゾリル,1,2,4-トリアゾリル，ピペラジニル，N-C₁-C₄アルキルピペラジニル，N-ベンジルピペラジニル，N-フェニルピペラジニル，2-ピリジルピペラジニルおよび-CH₂-A-NH-R¹⁰からなる群から選択されるもの； R^７がNR¹R²，イミダゾリル,1,2,4-トリアゾリル，ピペラジニル，N-C₁-C₄アルキルピペラジニル，N-ベンジルピペラジニル，N-フェニルピペラジニル，2-ピリジルピペラジニル又は-CH₂-A-NH-R¹⁰である場合、G¹の-CH部位へのR^７の結合点はR^７のN原子の所である；
R¹およびR²が (a)２つの独立した基又は(b)一緒になって単一の環状基を形成するものであって、それらが結合するNを含むもの；
R¹およびR²が独立した基の場合、夫々H, C₁-C₄アルキル，C_３-C₆シクロアルキル，アリルおよびプロパルギルからなる群から選択されるもの；
R¹およびR²が一緒になって単一の環状基を形成するものであって、それらが結合するNを含む場合、これらはピペラジニル，N-(C₁−C4アルキル)-置換ピペラジニル，モルホリノおよびピペリジニルからなる群から選択されるもの；
Aが-NH-(CH₂)_m-CO-又はαアミノ酸残基；
mが1，2又は3；
R^１０がH又はC₁-C₄アルキル；
である請求項１に記載の化合物。
【請求項７８】
G^２がメチル、G³がH、G^４がH、R^７がOHである請求項７３に記載の化合物。
【請求項７９】
G^２がメチル、G³がH、G^４がH、R^７がHである請求項７３に記載の化合物。
【請求項８０】
G^１がC(R^５)(R^６)(CF_３);
G^２がH、C₁-C₄アルキル又はシクロプロピル;
G^３がH又はC₁-C₄アルキル；
G^４がH又はC₁-C₄アルキル；
である請求項１に記載の化合物。
【請求項８１】
G^２がメチル、G³がH、G^４がH、R^５がメチル、R^６がH又はOHである請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ^６がOHである請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
鉄の毒性濃度に関係する病状の治療を目的とする請求項１ないし８２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８４】
鉄の毒性濃度に関係する病状の治療を目的とする薬剤の製造のための請求項１ないし８２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８５】
鉄の毒性濃度に関係する病状が、癌、肺疾患、進行性腎臓病およびフリードライヒ失調症からなる群から選択されるものである請求項８３又は８４に記載の化合物の使用。
【請求項８６】
請求項１ないし８２のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、鉄の毒性濃度に関係する病状を有する、又はその疑いのある患者に投与することからなる医学的治療方法。
【請求項８７】
鉄の毒性濃度に関係する病状が、癌、肺疾患、進行性腎臓病およびフリードライヒ失調症からなる群から選択されるものである請求項８６に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【公表番号】特表２０１２−５３１４６８（Ｐ２０１２−５３１４６８Ａ）
【公表日】平成２４年１２月１０日（２０１２．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１８７０５（Ｐ２０１２−５１８７０５）
【出願日】平成２２年７月５日（２０１０．７．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２０１０／００１０２７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０００１０４
【国際公開日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【出願人】（５１２００３６８５）アポテックス　テクノロジーズ　インク． (1)
【氏名又は名称原語表記】ＡＰＯＴＥＸ　ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ　ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】１５０　Ｓｉｇｎｅｔ　Ｄｒｉｖｅ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｍ９Ｌ　１Ｔ９　Ｃａｎａｄａ
【Ｆターム（参考）】