３−ピロリジン−２−イル−プロピオン酸誘導体を製造するための新規な方法
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造法に関する。当該式（Ｉ）の化合物は、癌の治療に有用なドラスタチン１０類縁体の製造における中間体として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−ピロリジン−２−イル−プロピオン酸の誘導体を製造するための新たな方法に関する。本発明によれば、同一の出発物質を用いた二つの異なる反応シークエンスＡ）及びＢ）により、当該誘導体を得ることができる。
【背景技術】
【０００２】
本発明に係る方法により得られる化合物は、ドラスタチン１０類縁体の製造において、有用な中間体となる。ドラスタチン１０は、海洋性軟体動物であるタツナミガイ（Dolabella auricularia）から単離された、強力な有糸分裂阻害ペプチドとして知られているものであって、チューブリン重合を阻害し、タキサンやビンカとは異なる化学分類に属する（Curr. Pharm. Des. 1999, 5: 139-162）。ドラスタチン１０の前臨床試験では、細胞培養及び動物モデルにおいて、マウスやヒトの様々な腫瘍に対する活性が立証されている。Drugs of the future 1999, 24(4): 404-409には、ドラスタチン１０と、２つの合成ドラスタチン誘導体、セマドチン（Cemadotin）及びTZT-1027が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
その後、ドラプロイン（dolaproine）部に様々なチオ基を有する特定のドラスタチン１０誘導体が、ヒト癌異種移植モデルにおいて、極めて優れた抗腫瘍活性及び治療指数を示すことが見出されてきた（ＷＯ０３／００８３７８）。しかしながら、ＷＯ０３／００８３７８に開示されている合成法では、低い収率しか得られない。これは主に、β−付加反応（下記スキーム１参照）で得られるジアステレオ異性体混合物を、クロマトグラフィーで分離するという煩雑な作業のためである。従って、より優れた新たな方法の提供が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明はこの課題を解決するべく、一般式（Ｉ）の化合物を製造するための、より優れた新たな方法を提供するものである。この化合物は、上述のドラスタチン１０誘導体の合成において、重要な断片となるものである。より正確に言えば、本発明の方法によって、意外にも、より優れたジアステレオ異性体比率及びより優れた収率で式（Ｉ）の化合物を得ることができ、これが引き続き当該ドラスタチン１０誘導体の合成においても維持されることが、今回明らかになった。更に、本発明に係る方法によれば、ジアステレオ異性体混合物のクロマトグラフィーによる分離という煩雑な作業を回避することができる。
【０００５】
具体的に、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
の製造法であって、
Ａ）式（II）の化合物
【化２】
を、式（III）の化合物
【化３】
と、トリエチルアンモニウムクロリドの存在下、好適な溶媒中で反応させ、ここで当該式（III）の化合物は、それ自体を使用してもよく、又は、式（III−Ａ）の化合物
【化４】
を、カリウム塩基の存在下で反応させることにより、インサイツで生成させてもよく；
−ＣＯＯＲ2エステル基のＲ2を開裂させ、次いで、得られたカルボン酸に式ＮＨＲ4Ｒ5のアミンを加え、式（IV）のアンモニウム塩
【化５】
を生じさせ、得られた式（IV）の塩を分解することにより、式（Ｉ）の化合物を得るか；
或いは、
Ｂ）式（Ｖ）の化合物
【化６】
を、上記のカリウム塩基とともに、式（III）又は（III−Ａ）の化合物と反応させ；
得られた反応生成物に塩酸を加え、式（VI）の化合物
【化７】
を形成し、次いで、tert−ブトキシカルボニル導入試薬と反応させ、Ｎ−原子を再保護することにより、式（Ｉ）の化合物を得るものであって；
Ｒ1、Ｒ3、及びＲ6は、互いに独立に、アルキルを表わし；
Ｒ2は、ベンジル又は置換ベンジルであり；
Ｒ4及びＲ5は、シクロアルキル又はアルキルから独立に選択され、当該アルキルは、無置換でもよく、或いは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アセトキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイルオキシ、ハロゲン、シクロアルキル、又はフェニルで、１、２、又は３置換されていてもよい、方法に関する。
【０００６】
一般式（IV）及び（VI）の化合物は新規であり、本発明の更なる実施形態である。
【０００７】
ここで使用される「アルキル」という語は、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基であって、最大８、好ましくは最大５の炭素原子を有するもの、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−メチルプロピル（iso−ブチル）、１−メチルエチル（iso−プロピル）、ｎ−ブチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル又はtert−ブチル）、又はｔ−ペンチルを意味し、より好ましくは最大４つの炭素原子を有するものを意味する。これらのアルキル基は、無置換でもよく、１又は２以上の置換基、好ましくは１から３の置換基、より好ましくは１の置換基で置換されていてもよい。この置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アセトキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイルオキシ、ハロゲン、シクロアルキル、又はフェニルからなる群より選択される。
【０００８】
「アルコキシ」という語は、−Ｏ−アルキルを意味する。ここで「アルキル」とは、上述した定義を表わす。
【０００９】
「アセトキシ」という語は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3を指す。
【００１０】
ここで使用される「シクロアルキル」という語は、飽和の単環又は二環式の炭化水素基であって、３から１０、好ましくは３から７、より好ましくは５又は６の炭素原子を有するものを意味する。このようなシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロ−ナフタレンが挙げられる。
【００１１】
「カルバモイル」という語は、基−ＣＯ−ＮＨ2を指し、「カルバモイルオキシ」という語は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨを指す。
【００１２】
「アルキルカルバモイルオキシ」という語は、上記定義のアルキル基が、親構造に対してカルバモイルオキシラジカルを介して結合したもの、例えばアルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を指す。
【００１３】
「アルキルカルボニルオキシ」という語は、上記定義のアルキル基が、親構造に対してカルボニルオキシラジカルを介して結合したもの、例えばアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を指す。
【００１４】
「ハロゲン」という語は、フッ素、臭素、ヨウ素、及び塩素を指す。
【００１５】
ここで使用される「置換されたベンジル」という語は、メチル、メトキシ、フェニル、ニトロ、ハロゲン、又はメチレン-ジオキシから独立に選択される１、２、又は３の置換基によって、フェニル環が置換されたベンジル基を意味する。とりわけ好ましいのは、以下に挙げる置換パターンである。即ち、２，４，６−トリメチル、３−メトキシ、４−メトキシ、２，４−ジメトキシ、３，４−ジメトキシ、３，５−ジメトキシ、２−ニトロ、４−ニトロ、２，４−ジニトロ、４−ブロモ、４−フェニル、及び、３，４−メチレン−ジオキシ。
【００１６】
ここで使用される「カリウム塩基」という語は、塩基性のカリウム化合物を意味する。これらの化合物は当業者には周知である。このようなカリウム塩基としては、例えば、カリウムアミド、−アルコキシド、水酸化カリウムが挙げられる。本発明において特に好ましいのは、カリウムエトキシドの使用である。
【００１７】
ここで使用される「tert−ブトキシカルボニル導入試薬」という語は、以下に説明するＮ−Ｂｏｃ基を導入するための試薬を意味する。このような「tert−ブトキシカルボニル導入試薬」は当業者には周知であり、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Edition; Eds. T. W. Greene, P.G.M-Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York (1999); p.518」に記載されている。本発明に係る「tert−ブトキシカルボニル導入試薬」として好ましいのは、ジ−tert−ブチルジカーボネートである。
【００１８】
ここで使用される「好適な溶媒」という語は、異なる反応シークエンスＡ）及びＢ）、並びに各シークエンス内の異なる反応ステップに応じて、更に下のスキーム１に従い変更を加える必要がある。具体的に言えば、以下に挙げる溶媒は、各シークエンスの種々の反応ステップにおいて「好適な」ものである。
【００１９】
シークエンスＡ）
β−付加は、好ましくは、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、tert−ブチルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル中、−２０℃から対応する溶媒の還流温度までの温度、最も好ましくは０℃から室温までの温度で行なう。
【００２０】
エステル開裂は、エタノール、メタノール、イソプロパノール等のアルコール；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル等のエステル；トルエン等の炭化水素；又は上記溶媒の混合物等の中での水素化分解により行なうことが好ましい。この反応が要する温度は、０℃から対応する溶媒の還流温度までの温度、好ましくは０℃から室温までの温度であるが、室温が最も好ましい。
【００２１】
アンモニウム塩の形成は、式（Ｉ）、ＮＨＲ4Ｒ5及び（IV）の化合物に対して好適な溶解性を示す溶媒中で行なわれることが好ましい。この点に関して、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル-テトラヒドロフラン, ジメチルエーテル, ジエチルエーテル等のエーテル；ヘキサン、シクロヘキセン、ヘプタン等のアルカン；又はトルエン、キシレン等の芳香族溶媒；又は上述の各溶媒の混合物がとりわけ好ましい。温度は−２０℃から５０℃までの間で変更し得るが、結晶化が好ましく生じるのは室温から−２０℃までの間の温度である；最も好ましいのは、０℃から−２０℃までの間の温度である。
【００２２】
単離された塩の最終的な分解は、塩基性又は酸性条件下で行なうことができる。塩基性条件を使用する場合には、アルカリ−水酸化物、−炭酸水素塩、−炭酸塩等の無機塩基が特に好ましい。酸性条件を使用する場合には、塩酸、硫酸等の鉱酸が特に好ましい。当該分解は、水と混和しない任意の不活性有機溶媒中、好ましくはtert−ブチルメチルエーテル、トルエン、又は酢酸エチル中、０℃から室温までの間の温度、最も好ましくは室温で行なわれる。
【００２３】
シークエンスＢ）
β−付加用の溶媒は、シークエンスＡ）について上に定義した通りである。
【００２４】
塩酸との反応は、式（VI）の化合物が結晶化するような溶媒、好ましくはエステル、エーテル、又はジクロロメタン等のハロアルカン中、より好ましくは酢酸エチル等のエステル中；５０℃から−２０℃までの温度、好ましくは室温から−２０℃までの温度で行なう。この結晶化は、０℃から−２０℃までの温度で行なうことが好ましい。
【００２５】
続くＮ−ボシル化（N-bocylaction）は、上述したtert−ブトキシカルボニル導入試薬を用いて行なうことができる。Ｎ−Ｂｏｃ基を導入する方法としては、無機塩基、例えばアルカリ金属−水酸化物、−炭酸水素塩、−炭酸塩等；第３級アミン塩基、例えばトリエチルアミン等のトリアルキルアミン、等の塩基の存在下で、試薬としてジ−tert−ブチルジカーボネートを用いる方法が好ましい。本反応に好適な溶媒としては、極性溶媒、特に水；アルコール；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル；ジクロロメタン等のハロアルカン；アセトニトリル等が挙げられる。温度は０℃から５０℃までの間で選択されるが、中でも室温が特に好ましい。
【００２６】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
式（II−Ａ）の化合物
【化８】
を、上記のカリウム塩基とともに、トリエチルアンモニウムクロリドの存在下、テトラヒドロフラン中、式（III）又は（III−Ａ）の化合物と反応させ；
当該反応の生成物をベンジル−エステル開裂し、次いで、得られたカルボン酸に式ＮＨＲ4Ｒ5のアミンを加え、更に塩基を加えた後、鉱酸を加えることにより、式（Ｉ）の化合物を得るとともに；
Ｒ1、Ｒ4、及びＲ5が、上述した定義を表わすものである。
【００２７】
本発明の別の実施形態によれば、上述した方法において、式ＮＨＲ4Ｒ5のアミンが、ジシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン、ベンジル−（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン、及び（Ｒ）−α−シクロヘキシルエチルアミンから選択される。
【００２８】
本発明の更に別の実施形態によれば、上述した方法において、
式（２）の化合物
【化９】
を、カリウムエトキシドとともに、トリエチルアンモニウムクロリドの存在下、テトラヒドロフラン中、Ｓ−メチルチオアセテートと反応させ；
当該反応の生成物をベンジル−エステル開裂し、次いでジシクロヘキシルアミンを加え、更に炭酸ナトリウムを加えた後、硫酸を加えることにより、式（１ａ）の化合物
【化１０】
を得る。
【００２９】
本発明の更に別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
式（Ｖ−Ａ）の化合物
【化１１】
を、上記のカリウム塩基とともに、トリエチルアンモニウムクロリドの存在下、テトラヒドロフラン中、式（III）又は（III−Ａ）の化合物と反応させ、
上記反応の生成物を、更に酢酸エチル中で乾燥塩酸と反応させ、次いで、炭酸ナトリウムを加えた後、ジ−tert−ブチルジカーボネートと反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を得るものであり；
Ｒ1が、上述した定義を表わすものである。
【００３０】
本発明の更に別の実施形態は、上述した方法において、
式（４）の化合物
【化１２】
を、カリウムエトキシドとともに、トリエチルアンモニウムクロリドの存在下、テトラヒドロフラン中、Ｓ−メチルチオアセテートと反応させ、
上記反応の生成物を、更に酢酸エチル中で乾燥塩酸と反応させ、次いで、炭酸ナトリウムを加えた後、ジ−tert−ブチルジカーボネートと反応させることにより、式（１ａ）の化合物
【化１３】
を得るものである。
【００３１】
本発明の更に別の実施形態は、上述した方法において、
式（Ｉ）の化合物を更に反応させて、式（Ａ）の化合物
【化１４】
を得る方法であって、
ａ）式（Ｉ）の化合物を、アルコール又はアミンと反応させ、次いで、tert−ブトキシカルボニル基をピロリジンＮ−原子において開裂させることにより、式（Ｂ）の化合物
【化１５】
を生成させ；
ｂ）式（Ｂ）の化合物を、更に、式（Ｃ）の化合物
【化１６】
と反応させることにより、式（Ａ）の化合物を得るとともに；
Ｒ1及びＲ3は、上述した定義を表わし；
Ｒ8及びＲ9は、互いに独立に、アルキルを表わし；
Ｒ7は、フェニルアルキル−、又はフェニルジアルキルアミノ、又はフェニルアルキロキシであり、ここで前記フェニル基は、ハロゲン、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、シアノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、１，３−ジオキソリル、１，４−ジオキソリル、アミノ、及びベンジルからなる群より選択される、１、２、又は３の置換基によって置換されていてもよいものである。
【００３２】
また、所望であれば、ＷＯ０３／００８３７８の記載に従って、或いは当業者に周知のその他の方法を用いて、式（Ａ）の化合物を、医薬的に許容し得るその塩に変換してもよい。
【００３３】
本発明の更に別の実施形態は、上述した方法において、式（Ａ−１）の化合物
【化１７】
を製造するものであって、
ａ）式（１ａ）の化合物
【化１８】
を３−（２−メチルアミノ−エチル）−フェノールと反応させ、次いで、tert−ブトキシカルボニル基をピロリジンＮ−原子において開裂し、式（Ｂ−１）の化合物
【化１９】
を生成させ；
ｂ）式（Ｂ−１）の化合物を、更に、式（Ｃ−１）の化合物
【化２０】
と反応させ、式（Ａ−１）の化合物を得るものである。
【００３４】
本発明の更に別の実施形態は、上述した式（Ａ）の化合物の製造における、本発明に係る方法の使用である。
【００３５】
本発明の更に別の実施形態は、上述した式（Ａ−１）の化合物の製造における、本発明に係る方法の使用である。
【００３６】
本発明の別の実施形態によれば、式（IV）の化合物
【化２１】
であって、
Ｒ1及びＲ3は、互いに独立に、アルキルを表わし；
Ｒ4及びＲ5は独立に、シクロアルキル又はアルキルを表わし、ここでアルキルは、無置換でもよく、或いは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アセトキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイルオキシ、ハロゲン、シクロアルキル、又はフェニルにより、１、２、又は３置換されていてもよい、化合物が提供される。
【００３７】
本発明の更に別の実施形態によれば、上記定義の化合物において、
Ｒ1及びＲ3が、メチルであり；
基+ＮＨ2Ｒ4Ｒ5が、ジシクロヘキシルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、（Ｒ）−α−フェニルエチルアンモニウム、ベンジル−（Ｒ）−α−フェニルエチルアンモニウム、又は（Ｒ）−α−シクロヘキシルエチルアンモニウムから選択される、カチオンを表わす。
【００３８】
本発明の更に別の実施形態によれば、式（VI）の化合物
【化２２】
であって、
Ｒ1及びＲ3が互いにアルキルを表わす、化合物が提供される。
【００３９】
本発明の更に別の実施形態によれば、上述の化合物において、
Ｒ1及びＲ3がメチルである。
【００４０】
本発明の更に別の実施形態は、化合物
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ）
である。
【００４１】
従って、本発明の更なる実施形態は、上述した式（IV）、（VI）、又は（１ａ）の化合物の、上述した方法における使用である。
【００４２】
本発明の更に別の実施形態は、上述した式（IV）、（VI）、又は（１ａ）の化合物の、上述した式（Ａ）の化合物の製造法における使用である。
【００４３】
本発明の更に別の実施形態は、式（IV）においてＲ1及びＲ3がメチルである化合物、又は上述した式（１ａ）の化合物の、上述した式（Ａ−１）の化合物の製造における使用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
本発明の方法は、以下の一般反応スキーム（スキーム１）に従って行なうことができる。ここで、特に明記してあるものを除き、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上述と同様の意味を表わす。Ｒ10は、ベンジル、置換ベンジル、又はアルキル、好ましくはベンジル又はtert−ブチルを表わす。
【００４５】
【化２３】
【００４６】
ステップ１：このステップは、市販のtert−ブトキシカルボニル保護Ｌ−プロリナール（Boc-L-prolinal：Ｂｏｃ−Ｌ−プロリナール）及びイリド（VII）を出発物質とし、当業者に知られた方法を用いたウィッティヒ（Wittig）反応を表わしている（例えば、Heterocycles, 36 (9), 1993, 2073-2080及びＷＯ０３／００８３７８参照）。Ｒ1がメチルであり、Ｒ10がベンジルである当該イリドは、「Y. Ito, M. Okano, R.Oda, Tetrahedron, 23, 1967, 2137」に記載された合成法によって得ることができる。
【００４７】
Ｒ1がメチルであり、Ｒ10がtert−ブチルである当該イリドは、「Y. Guindon, L. Murtagh, V. Caron, S.R. Landry, G. Jung, M. Bencheqroun, A.-M. Faucher, B. Guerin, J. Org. Chem., 66, 2001, 5427」又は「P.L. Stotter, K.A. Hill, Tetrahedron Lett., 16, 1975, 1679」に記載された合成法によって得ることができる。
【００４８】
ステップ２：この反応は、アルキル−メルカプタン、特にメチルメルカプタンのβ−付加である。ここで、式（III）のカリウム塩は、それ自体を使用してもよいが、カリウム塩基、特にカリウムエトキシドの存在下、式（III−Ａ）の化合物を加えることにより、インサイツで生成させてもよい。本発明では、この付加反応におけるジアステレオ選択性の向上を達成するために、他に試験した一般的なプロトン源と比較の上、トリエチルアンモニウムクロリド（Ｅｔ3Ｎ×ＨＣｌ）をプロトン源として使用している（表１参照）。
【００４９】
【表１】
【００５０】
ａ）比率はＧＣ分析により決定した。
【００５１】
ｂ）Ｓ−メチルチオアセテートの代わりにメチルメルカプタン（６当量）を使用（III−Ａ、スキーム１）；追加のプロトン源は使用せず。
【００５２】
ｃ）Ｓ−メチルチオアセテートの代わりにメチルメルカプタン（３当量）を使用（III−Ａ、スキーム１）；追加のプロトン源としてＥｔ3Ｎ×ＨＣｌ（１．０当量）を使用。
【００５３】
ステップ３：反応シークエンスＡ）に関しては、粗製エステル（スキーム１のVIIIａ、ｂ、ｃ、及びｄの混合物であって、Ｒ10がベンジル又は置換ベンジル）を、好ましくはエタノール中２０％Ｐｄ−Ｃ（３０％ｗ／ｗ）の存在下、水素化分解する。本発明によれば、tert−ブチルメチルエーテル中、上述したアミン、特にジシクロヘキシルアミンを用いて更に処理することにより、対応するアンモニウム塩を、優れたジアステレオ異性体純度及び高い収率で得ることができる。
【００５４】
反応シークエンスＢ）に関しては、粗製エステル（スキーム１のVIIIａ、ｂ、ｃ、及びｄの混合物であって、Ｒ10がアルキル、好ましくはtert−ブチル）を、酢酸エチル中、室温において、乾燥塩酸を用いて処理すればよい。所望のジアステレオ異性体の塩酸塩を反応混合物から直接沈殿させ、高いジアステレオ異性体純度及び収率で得ることができる。
【００５５】
ステップ４：最終的に、式（Ｉ）の化合物は、標準的な方法によって、ステップ３ａ）で得られた塩を分解し、又はステップ３ｂ）で得られた塩をＮ−ボシル化（N-bocylation）することにより、得ることができる。これらの分解及びボシル化の方法は、当業者には周知である。
【００５６】
反応シークエンスＡ）のステップ３で得られる式（IV）の塩を分解するには、無機塩基、例えば、これらに制限されるものではないが、アルカリ金属の水酸化物、炭酸水素塩、又は炭酸塩、好ましくは炭酸ナトリウムを共存させ；次いで、有機溶媒で抽出することにより、アミン塩基を除去し；続いて鉱酸、好ましくは硫酸を、残存する水相に加え、式（Ｉ）の化合物を有機溶媒に抽出すればよい。或いは、式（IV）の化合物を含有する上記反応混合物に当該鉱酸を直接加え、次いで式（Ｉ）の化合物を有機溶媒中に抽出することによっても、当該分解を達成することができる。
【００５７】
反応シークエンスＢ）のステップ３で得られる式（VI）の塩を更にＮ−ボシル化するには、当業者に周知の方法を用いればよい。好ましくは、無機塩基、例えば、これらに制限されるものではないが、アルカリ金属の水酸化物、炭酸水素塩、又は炭酸塩、好ましくは炭酸ナトリウムを共存させ、次いで、更にジ−tert−ブチルジカーボネートと反応させるか；或いは、ジクロロメタン中、及びトリエチルアミン等のアミン塩基の存在下、ジ−tert−ブチルジカーボネートと反応させればよい。
【００５８】
上述した各手順の後、有機溶媒、好ましくはヘキサン又はヘプタンを用いて結晶化させることにより、最終的に式（Ｉ）の化合物を取得及び／又は精製することができる。
【実施例】
【００５９】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために提供するものである。本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、変更を加えることができるものと介される。
【００６０】
特に明記しない限り、以下の略語を用いる。
ｍｉｎ 分（minute(s)）
ｈ 時間（hour(s)）
ｒｔ 室温（room temperature）
ＮＭＲ 核磁気共鳴法（nuclearmagnetic resonance）
ＧＣ ガスクロマトグラフィー（gas chromatography）
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー（thin layer chromatography）
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー（high performance liquid chromatography）
ｄｒ ジアステレオ異性体比率（distereosiomer ratio）
ｅｒ 鏡像異性体比率（enantiomer ratio）
ｅｅ 鏡像異性体過剰量（enantiomeric excess）
ｍｐ 融点（melting point）
【００６１】
反応シークエンスＡ）
実施例１
（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシカルボニル−プロペニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２）の合成（予備合成ウィッティヒイリドを用いた合成）
【００６２】
【化２４】
【００６３】
ａ）ウィッティヒイリド（ベンジル２−（トリフェニルホスホランイリデン）プロピオネート）は、「Y. Ito, M. Okano, R. Oda, Tetrahedron, 23, 1967, 2137」に記載の合成法に従って得ることができる。
【００６４】
ｂ）１３５．７ｇのベンジル２−（トリフェニルホスホランイリデン）プロピオネート（３２０ｍｍｏｌ）を４４０ｍｌのｔｅｔ−ブチルメチルエーテル中に含む溶液に、ｒｔで、４５．５ｇのＢｏｃ−Ｌ−プロリナール（２２８．４ｍｍｏｌ）を６２ｍｌのtert−ブチルメチルエーテル中に含む溶液を加えた。この黄色溶液を還流しながら１．５ｈ加熱したところ、トリフェニルホスフィンオキシドの白色沈殿が形成された。この懸濁液を、ディーン・スターク・トラップを用いて蒸留することにより、２３０ｍｌのtert−ブチルメチルエーテル溶媒を除去した。次いで、還流温度において、３６０ｍｌのヘプタンを一滴ずつ加えることにより、トリフェニルホスフィンオキシドの沈殿形成を更に促進させた。懸濁液をｒｔに冷却し、ｒｔで一晩攪拌し、続いて０〜５℃に冷却し、この温度で３０ｍｉｎ攪拌した。この懸濁液を、予備冷却した（０〜５℃）Ｇ３ガラスフィルター漏斗を用いて濾過し、濾過ケーキを少量ずつ、２５０ｍｌの予備冷却した（０〜５℃）ヘプタンで洗浄した。黄色濾液を洗浄液と併せ、蒸発濃縮する（４０℃／１０ｍｂａｒ）ことにより、８６．８ｇの黄色油状物を粗製物として得た。ＧＣ：４．６７％Ｚ−２、９１．５５％Ｅ−２、３．７８％トリフェニルホスフィンオキシド；Ｅ／Ｚ＝９５．１５：４．８５。得られた物質のうち８６．６ｇを、４３４ｇのシリカゲルにより、約３ｌのヘキサン／酢酸エチル（２：１）を溶出液として用いて濾過し、その後に蒸発濃縮及び真空下で乾燥することにより、８１．３８ｇ（１０３％ｗ／ｗ）の表題化合物（２）を薄黄色油状物として得た。得られた物質をＧＣ分析したところ、４．５９％のＺ−２、９０．５８％のＥ−２、及び１．１２％のトリフェニルホスフィンオキシドが含有されていた。Ｅ／Ｚ＝９５．２：４．８であった。得られた物質をキラルＨＰＬＣ分析したところ、４．１９％のＺ−２、０．３１％のｅｎｔ−Ｅ−２、及び９５．５０％のＥ−２が含有されていた。ｅｒ＝９９．７：０．３、Ｅ／Ｚ＝９５．７：４．３であった。
【００６５】
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): 7.4-7.3 (m, 5 arom. H); 6.65 (br. d, J = 7, vinyl. H of (E)-2); 5.9-5.8 (br., vinyl. H of (Z)-2); 5.3-5.1 (br. m, PhCH2O); 4.7-4.4 (br. m, 1H); 3.6-3.35 (br. m, 2H); 2.13 (m, 1H); 2.0-1.3 [m, in total 15H, with 1.43 (br. s, tBu)].
【００６６】
実施例２
（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシカルボニル−プロペニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２）の合成；（インサイツでのウィッティヒイリド形成を用いた合成）
【００６７】
【化２５】
【００６８】
３７８ｇの（１−ベンジルオキシカルボニル−エチル）−トリフェニルホスホニウムブロミド（８２．９％、６１９．９ｍｍｏｌ）を１．４５ｌのジクロロメタン中に含む溶液を共沸により蒸留し、その間、1.20ｌのジクロロメタンを加えて容量を一定に保った。この溶液に対し、内温１０〜１２．５℃で、７１．０ｇのカリウムtert−ブトキシド（９８％、６２０ｍｍｏｌ）を６４０ｍｌのテトラヒドロフラン中に含む溶液をゆっくりと加えた。黄色がかった濁溶液をｒｔにした後、ｒｔで７５ｍｉｎ攪拌した。次いで、１２７．４ｇのＢｏｃ−Ｌ−プロリナール（９７％、６２０．３ｍｍｏｌ）を６４０ｍｌテトラヒドロフラン中に含む溶液を加え、反応温度を２５℃に上昇させた。得られた黄色溶液を還流下で１８ｈ加熱したところ、トリフェニルホスフィンオキシドの白色沈殿が形成された。テトラヒドロフラン／ジクロロメタン混合溶媒を３．６ｌのヘプタンに交換した。次いで、得られた懸濁液を０℃に冷却し、０℃で１ｈ攪拌し、トリフェニルホスフィンオキシドを濾過し、（０℃に予備冷却した）１ｌのヘプタンで洗浄した。黄色濾液と洗浄液とを併せ、２×２．５ｌ、計５ｌの水で洗浄し、蒸発濃縮する（４０℃／１００ｍｂａｒ）ことにより、２３３．９ｇの表題化合物（２）の粗製物を黄色油状物として得た。得られた物質をＨＰＬＣ分析したところ、８９．６％のＥ−２及び５．４％のＺ−２が含有されていた。Ｅ／Ｚ＝９４．３：５．７であった。得られた物質をキラルＨＰＬＣ分析したところ、５．５％のＺ−２、０．０％のｅｎｔ−Ｅ−２、及び９４．５０％のＥ−２が含有されていた。ｅｒ＝１００：０、Ｅ／Ｚ＝９４．５：５．５であった。
【００６９】
実施例３
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３ａ）と、（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニル−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３ｂ）、並びに、立体配置が一部未決定の、更に２種の（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシカルボニル−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジアステレオ異性体（３ｃ及び３ｄ）との混合物の合成
【００７０】
【化２６】
【００７１】
Ｓ−メチルチオアセテート（６４．０９ｇ、７０３ｍｍｏｌ）をアルゴン下、攪拌して７００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた。この透明な無色溶液に、カリウムエトキシド（５９．１６ｇ、７０３ｍｍｏｌ）を固体のまま、ガラス漏斗を用いて加え、漏斗を１００ｍｌのテトラヒドロフランで濯いだ。この黄−橙色の懸濁液を４１℃に昇温した後、３０ｍｉｎ内にｒｔに戻した。懸濁液をｒｔで２．７５ｈ攪拌した。計３．２５ｈ反応させた後、４８．３９ｇの塩酸トリエチルアミン（３５１．５ｍｍｏｌ）を一度に加え、次いで、８０．９７ｇの（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシカルボニル−プロペニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２、実施例１より）を３４４ｍｌのテトラヒドロフラン中に含む溶液を滴下により加えた。この黄−橙色懸濁液をｒｔで５ｈ攪拌した。処理を行なうため、３４４ｍｌの酢酸エチル及び６９０ｍｌの５Ｍ塩化アンモニウム溶液を、ｒｔで反応混合物に加えた。この二相系をｒｔで２ｍｉｎ攪拌した後、分液漏斗に移した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び蒸発濃縮する（４０℃／１０ｍｂａｒ）ことにより、収率９３．９１ｇの粗製物を、黄色油状物として得た。続いて、この粗製物９３．０ｇを、４６５ｇシリカゲルにより、２ｌのヘプタン／酢酸エチルの１：１混合物を用いた濾過に供した。蒸発濃縮し、真空下で乾燥することにより、９１．８ｇの表題化合物（３）を、透明な黄色油状物として得た。得られた物質をＧＣ分析したところ、１．２％の（Ｅ）−２、８４．１％の３ａ、１．４％の３ｃ、１．５％の３ｄ、及び８．７％の３ｂが含有されていた。ｄｒは、３ａ／３ｂ／３ｃ／３ｄ＝８７．８：９．１：１．５：１．６であった。
【００７２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.45-7.25 (m, 5 arom. H); 5.3-5.05 (br. m, PhCH2O); 4.2-3.8 (br. m, 1H); 3.75-3.15 (br. m, 3H); 2.6 (br. m, 1H); 2.07 (s, SCH3); 1.9 (m, 3H); 1.7 (m, 1H); 1.46 and 1.43 (2s, tBu of 2 rotamers); 1.34 (d, J = 6.5, CH3).
【００７３】
実施例４：
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１ａ）の合成
【００７４】
【化２７】
【００７５】
ａ）（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１ａ）と、（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１ｂ）、及び、立体配置が一部未決定の、更に２種の（Ｓ）−２−（２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルのジアステレオ異性体（１ｃ及び１ｄ）との混合物の合成
【００７６】
９１．８ｇの（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシカルボニル−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３、ジアステレオ異性体混合物、実施例３参照、２２４．５ｍｍｏｌのＢｏｃ−Ｌ−プロリナールから誘導）を、アルゴン下、エルレンマイアーフラスコ中で、９２０ｍｌのエタノールに溶解させ、４６．０ｇのラネーニッケルで処理した。懸濁液をｒｔで１ｈ攪拌した後、濾過し、濾過ケーキを３６０ｍｌのエタノールでよく洗浄した。濾液と洗浄液とを併せてから、概ね同量（約６４０ｍｌ）となるよう２つに分割し、それぞれ個別に水素化した。水素化は、各々１３．７５ｇ、計２７．５ｇの２０％Ｐｄ担持木炭を用いて、水素中、１０ｂａｒの圧力下、３０℃で１８ｈかけて行なった。水素取り込み量は２．７４ｌ及び２．４１ｌであった（理論値２×２．８２ｌ）。これら二系列の黒色懸濁液を濾過し、濾過ケーキを各３００ｍｌ、計６００ｍｌのエタノールで洗浄した。両系列の濾液と洗浄液とを併せ、得られた溶液を正確に同量となるよう２つに分割した。一方を蒸発濃縮し（４０℃／１０ｍｂａｒ／４ｈ）、真空下で乾燥することにより、３３．８５ｇの薄黄色油状物を得た。他方を容量約１５０ｍｌまで濃縮し、残っていた若干の木炭を濾過により除去した後、蒸発濃縮し、真空下で乾燥することにより、３３．１３ｇの薄黄色油状物を得た。粗製酸１（ジアステレオ異性体混合物）の総収量６６．９８ｇ。得られた物質をＧＣ分析したところ、８４．４％の１ａ、１．４％の１ｃ、８．８％の１ｂ、及び１．６５％の１ｄが含有されていた。ｄｒは、１ａ／１ｂ／１ｃ／１ｄ＝８７．７：９．２：１．５：１．６であった。７８．１％の１ａ及び７．１％の１ｂのアッセイは、内部標準を用いたＨＰＬＣにより決定された。
【００７７】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): ca. 10 (br. s, COOH); 4.15-3.95 (br. m, 1H); 3.65-3.1 (br. m, 3H); 2.6 (br. m, 1H); 2.12 (s, SCH3); 2.0-1.65 (m, 4H); 1.46 and 1.43 (2 s, tBu of 2 rotamers), 1.39 (d, J = 6.5, CH3).
【００７８】
ｂ）（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの形成；ジシクロヘキシルアミンを用いた化合物（１ａ×Ｃｙ2ＮＨ）
【００７９】
３３．５ｇ量の粗製酸［１、ａ）のジアステレオ異性体混合物、１１２．３ｍｍｏｌのＢｏｃ−Ｌ−プロリナールから誘導］を、１７０ｍｌのtert−ブチルメチルエーテルに溶解させた。溶液を濾過して若干の残存固体（木炭）を除去した後、２３．７３ｍｌのジシクロヘキシルアミン（１１９ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を攪拌しながら０〜５℃に冷却したところ、約８℃で白色固体が沈殿し始めた。懸濁液を０〜５℃で３ｈ攪拌した。予備冷却したガラスフィルター漏斗を用いた濾過により固体を集め、予備冷却した（０〜５℃）１００ｍｌのtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させる（４０℃／１０ｍｂａｒ／４ｈ）ことにより、３８．５５ｇ（７０．８％、Ｂｏｃ−Ｌ−プロリナール基準）の表題化合物（１ａ×Ｃｙ2ＮＨ）を白色粉末として得た；ｍ．ｐ．１４１〜１４２℃；［α］D20−２０．５６（ｃ１．０４、エタノール）。得られた物質の組成をＧＣ分析から求めたところ、４４．６％のＣｙ2ＮＨ、５４．１％の１ａ、０．３３％の１ｃ、０．６９％の１ｂ、及び０．１３％の１ｄが含有されていた。ｄｒは、１ａ／１ｂ／１ｃ／１ｄ＝９７．９：１．２５：０．６：０．２５であった。６１％の１ａ（理論値６２．６％）のアッセイは、内部標準を用いたＨＰＬＣにより決定された。キラルＨＰＬＣ分析により、１ａが鏡像異性的に純粋であることが示された（ｅｎｔ−１ａは未検出）。
【００８０】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.55 (br. s, NH2+); 4.2-4.0 (br. m, 1H); 3.75-3.2 (br. m, 3H); 2.87 (m, 1H); 2.27 (m, 1H); 2.2-1.1 [m, total 39H, with 2.12 (s, SCH3), 1.48 and 1.44, (2s, tBu of 2 rotamers)].
【００８１】
ｃ）（Ｓ）−２−（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１ａ）の単離及び結晶化
【００８２】
３８．５ｇ量の１ａ×Ｃｙ2ＮＨ（１１２．１ｍｍｏｌのＢｏｃ−Ｌ−プロリナールから誘導）を、１６０ｍｌのtert−ブチルメチルエーテル及び１６０ｍｌの１Ｍ炭酸ナトリウム溶液で処理した。有機相を分離して、１６０ｍｌの１Ｍ炭酸ナトリウム溶液で抽出した。水相を併せて、１７５ｍｌの２Ｍ硫酸を加えてｐＨ２に酸性化し、得られた混合物を各１７５ｍｌ、計５２５ｍｌのtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。抽出液を併せて、約９０ｇの硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発濃縮する（４０℃／１０ｍｂａｒ／０．５ｈ）ことにより、２４．１６ｇの粗製酸１ａを無色粘性油状物として得た。９５．２％の１ａ及び１．２％の１ｂのアッセイは、内部標準を用いたＨＰＬＣにより決定された。粗製酸１ａをｒｔで１２０ｍｌのヘキサンに溶解させ、溶液を−２０℃で１６ｈ攪拌した。予備冷却した（−２０℃）ガラスフィルター漏斗で白色沈殿を濾過し、６０ｍｌのヘキサン（−２０℃で予備冷却）を用いて少量ずつ洗浄し、乾燥する（４０℃／１０ｍｂａｒ／２ｈ）ことにより、１９．９４ｇ（Ｂｏｃ−Ｌ−プロリナール基準で５８．５％）の表題化合物（１ａ）を白色結晶として得た；ｍ．ｐ．は６４．５〜６６℃であった。得られた物質をＧＣ分析したところ、９７．９％の１ａ、０．５３％の１ｃ、０．９８％の１ｂ、及び０．１３％の１ｄが含有されていた。ｄｒは、１ａ／１ｂ／１ｃ／１ｄ＝９８．４：１．０：０．５：０．１であった。キラルＨＰＬＣ分析により、１ａが鏡像異性的に純粋であることが示された（ｅｎｔ−１ａは未検出）。
【００８３】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 4.15-3.95 (br. m, 1H); 3.65-3.15 (br. m, 3H); 2.6 (br. m, 1H); 2.12 (s, SCH3); 1.94 (br. m, 3H); 1.75 (m, 1H); 1.47 and 1.45 (2s, tBu of 2 rotamers), 1.39 (d, J = 6.5, CH3).
【００８４】
実施例５
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミンを用いた化合物（１ａ×（ＰｈＥｔ）ＮＨ2）
【００８５】
実施例４ｂ）に記載の塩の形成と同様にして、（Ｒ）−１−フェニルエチル−アンモニウム塩を得た。
【００８６】
３０．３４ｇ量の粗製酸１［ジアステレオ異性体混合物、ｄｒは１ａ／１ｂ／１ｃ／１ｄ＝８７．７：９．２：１．５：１．６、実施例４ａ参照、１０１．７ｍｍｏｌのＢｏｃ−Ｌ−プロリナールから誘導］を、１６６．９ｍｌのヘプタンに溶解させたところ、僅かに濁りのある、緑がかった溶液を得た。次いで、１２．９８ｇ（１０５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（＋）−１−フェニル−エチルアミンをシリンジにより一部分に注入したところ、温度が２５℃から３５℃まで上昇した。反応混合物をｒｔで一晩（１６ｈ）攪拌した。沈殿した結晶を濾過で分離し、ヘプタンで洗浄し、ｒｔで真空下で乾燥することにより、３１．４３ｇの１ａの（Ｒ）−１−フェニルエチルアンモニウム塩の粗製物を得た。この粗製物をジイソプロピルエーテルで再結晶化させたところ、２７．４ｇ（Ｂｏｃ−Ｌ−プロリナール基準で６３％）の白色結晶を得た。ｍ．ｐ．は９９〜１００℃であった。ＧＣ分析の結果、得られた物質には９７．７％の１ａ、０．９％の１ｂ、並びに、０．２及び０．１％の微少ジアステレオ異性体１ｃ及び１ｄが含有されていた。更に再結晶化して得られた分析用サンプルは、白色結晶であり、ｍ．ｐ．は１０３〜１０４℃、［α］D20−２２．４（ｃ１．０４、エタノール）であった。
【００８７】
1H-NMR: (300 MHz, CDCl3): 7.5-7.2 (m, NH3+ and 5 arom. H); 4.33 (q, J = 6.8, PhCH(Me)); 3.97 (br. m, IH); 3.50 (br. t, J = 8, 1H); 3.24 (m, 2H); 2.45-1.15 [m, in total 23H with 2.03 (s, SCH3), 1.58 (d, J = 6.8, PHCH-CH3), 1.34 (s, tBu), 1.20 (d, J = 6.5, CH3CH-COO-)].
【００８８】
１ａの単離及び結晶化は、実施例４ｃ）における記載と同様に行なうことができる。
【００８９】
実施例６
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；ジイソプロピル−アミンを用いた化合物（１ａ×（ｉＰｒ）2ＮＨ）
【００９０】
実施例４ｂ）又は５に記載の塩の形成と同様にして、ジイソプロピル−アンモニウム塩を得た。
【００９１】
１．１０ｇ量の粗製酸１［ジアステレオ異性体混合物、内部標準を用いたＨＰＬＣにより６９．９％の１ａ及び８．０％の１ｂのアッセイを決定、実施例４ａ参照］及び３７０ｍｇ（３．６２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンを、６０℃で、１０ｍｌのシクロヘキサンに溶解させた。熱溶液を一晩攪拌しながらｒｔに冷却した。沈殿した白色結晶を濾過により集め、シクロヘキサンで洗浄し、ｒｔで真空下乾燥することにより、７００ｍｇ（６８．５％）の１ａのジイソプロピルアンモニウム塩を白色結晶として得た。ｍ．ｐ．は１２５〜１２８℃、［α］D20−２６．９（ｃ１．９８、エタノール）であった。
【００９２】
1H-NMR: (300 MHz, CDCl3): 8.42 (br. s, NH2+); 4.1 (br. s, 1H); 3.7-3.3 (br. m, 3H); 3.24 (septet, J = 6.5, 2CHMe2); 2.25 (m, 1H); 2.15-1.2 [m, in total 31H, with 2.11 (s, SCH3), 1.46 and 1.44 (2s, tBu of 2 rotamers), 1.26 (d, J = 6.5, 2CH(CH3)2].
【００９３】
１ａの単離及び結晶化は、実施例４ｃ）における記載と同様に行なうことができる。
【００９４】
実施例７
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチルアミンを用いた化合物（１ａ×（ＣｙＥｔ）ＮＨ2）
及び
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；ベンジル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミンを用いた化合物（１ａ×（Ｂｎ）（ＰｈＥｔ）ＮＨ）
【００９５】
実施例４ｂ）、５、及び６に記載の塩の形成と同様にして、対応する（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチルアンモニウム塩又はベンジル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アンモニウム塩を得た。これらの塩は参考実施例として、以下の手順で得られた。対応するアミンを精製された酸（１ａ）に加え、これをアルゴン下、tert−ブチルメチルエーテルとヘプタンとの混合物（１：１）に溶解させた。ｒｔで１８ｈ攪拌し、生成した結晶アンモニウム塩を濾過で分離し、ヘプタンで洗浄し、真空下で約４ｈ乾燥した。
【００９６】
ａ）対応する（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチルアンモニウム塩は、白色結晶として得られ、その融点は１３２〜１３３℃、［α］D20−２３．２（ｃ１．０６、エタノール）である。
【００９７】
1H-NMR: (300 MHz, CDCl3): 7.29 (br. s, NH3+); 4.0 (br. m, 1H); 3.55 (br. t, J = 8, 1H); 3.4-3.2 (m, 2H); 3.06 (qui, J = 6, 1H); 2.4-1.0 [m, in total 42H with 2.09 (s, SCH3), 1.43 (s, tBu), 1.35 (d, J = 7, 1CH3), 1.27 (d, J = 7, 1CH3)].
【００９８】
ｂ）対応するベンジル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アンモニウム塩は、白色結晶として得られ、その融点は７１〜７３℃、［α］D20−５．１（ｃ１．０９、エタノール）である。
【００９９】
1H-NMR: (300 MHz, CDCl3): 7.4-7.2 (m, 10 arom. H); 6.97 (br. s, NH2+); 3.99 (q, J = 5.5, 1H); 3.90 (q, J = 7, 1H); 3.75 and 3.65 (AB, J = 13; PhCH2-); 3.65-3.15 (br m, 3H); 2.47 (m, 1H); 2.11 (s, SCH3); 2.0-1.25 [m, in total 19 H, with 1.46 (s, tBu), 1.36 (d, J = 7, 1CH3)] .
【０１００】
１ａの単離及び結晶化は、実施例４ｃ）における記載と同様に行なうことができる。
【０１０１】
反応シークエンスＢ）
実施例８
（Ｓ）−２−（２−tert−ブトキシカルボニル−プロペニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４）の合成（予め形成したウィッティヒイリドを用いた合成）
【０１０２】
【化２８】
【０１０３】
ａ）ウィッティヒイリド（（２−トリフェニルホスホランイリデン）−プロピオン酸tert−ブチルエステル）は、「Y. Guindon, L. Murtagh, V. Caron, S.R. Landry, G. Jung, M. Bencheqroun, A.-M. Faucher, B. Guerin, J. Org. Chem., 66, 2001, 5427」、又は
「P.L Stotter, K.A. Hill, Tetrahedron Lett., 16, 1975, 1679」に記載された合成法に従って、得ることができる。
【０１０４】
ｂ）５６．０ｇ（２−トリフェニルホスホランイリデン）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（１４３．４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、攪拌しながら、１６０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに懸濁させた。２１．０ｇのＢｏｃ−Ｌ−プロリナール（１０５．４ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中に含む溶液を、一滴ずつ加えた。得られた黄色がかった懸濁液を５０℃で３．５ｈ攪拌した。転換完了後、懸濁液をジクロロメタンにより、１ｌの丸底フラスコに移送した。溶媒を除去するため、蒸発濃縮し、最終的には真空下で乾燥した（０．１ｍｂａｒ／ｒｔ／１５ｍｉｎ）。残渣を４００ｍｌのヘプタンに取り、得られた黄色がかった懸濁液をｒｔで３０ｍｉｎ攪拌し、トリフェニルホスフィンオキシドの白色沈殿を、約２０ｇのdicalite speed plus（珪藻土濾過助剤）を用いて、濾過により除去した。濾過残渣を３回、各５０ｍｌ、計１５０ｍｌのヘプタンを用いて洗浄し、濾液と洗浄液とを併せて蒸発濃縮した。残渣を乾燥し（０．１ｍｂａｒ／ｒｔ／２ｈ）、３４．４ｇの粗製物を得た。得られた物質をＧＣ分析したところ、５．５％の（Ｚ）−４、９１．７％の（Ｅ）−４、及び１．８％のトリフェニルホスフィンが含有されていた。粗製物を約２０ｍｌのヘキサン／酢酸エチル（９：１の混合物）に溶解させ、１５０ｇのシリカゲルを用いて、約０．５ｂａｒの圧力でフラッシュ濾過した。
【０１０５】
生成物を約２ｌのヘキサン／酢酸エチルの９：１の混合物を用いて溶出した。蒸発濃縮により、濾過生成物として３２．４ｇ（Ｂｏｃ−Ｌ−プロリナール基準で９８．７％）の表題化合物（４）を、薄黄色がかった油状物として得た。得られた物質をＧＣ分析したところ、５．６％の（Ｚ）−４、９２．８％の（Ｅ）−４、及び１．４％のトリフェニルホスフィンが含有されており；Ｅ／Ｚ＝９４：６であった。得られた物質をキラルＨＰＬＣ分析したところ、０．０５％（Ｒ，Ｅ）−４、９９．９５％（Ｓ，Ｅ）−４；ｅｅ＝９９．９％であった。
【０１０６】
1H-NMR: (300 MHz, CDCl3): 6.5 (br. d, J = 7, vinyl. H of (E)-4); 5.75 and 5.95 (2 br. s, vinyl. H of 2 rotamers of (Z)-4); 4.65-4.35 (br. m, 1H); 3.6-3.35 (br. m, 2H); 2.15 (m, 1H); 2.0-1.3 (m, in total 24H, with 1.48 (s, tBu), 1.41 (br. s, tBu)].
【０１０７】
実施例９
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニル−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５ａ）と、（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニル−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５ｂ）、及び、立体配置が一部未決定の、他の二つの（Ｓ）−２−（２−tert−ブトキシカルボニル−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルのジアステレオ異性体（５ｃ及び５ｄ）との混合物の合成
【０１０８】
【化２９】
【０１０９】
５４．６ｇのＳ−メチルチオアセテート（６０６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、攪拌しながら、３１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた。この透明な無色溶液に対して、黄色固体状のカリウムエトキシド５０．４ｇ（５９９ｍｍｏｌ）を、ガラス漏斗を用いて一度に加えた。漏斗を５０ｍｌのテトラヒドロフランで濯ぎ、懸濁液をｒｔで更に４ｈ攪拌した。計５ｈ反応させた後、４１．３ｇの塩酸トリエチルアミンを一度に加え、次いで、３１．１ｇの（Ｓ）−２−（２−tert−ブトキシカルボニル−プロペニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００ｍｍｏｌ、実施例８参照）を１６０ｍｌのテトラヒドロフラン中に含む溶液を滴下により加えた。この黄色懸濁液をｒｔで２２ｈ攪拌した。２２ｈ後、１２０ｍｌの酢酸エチルと３５０ｍｌの５Ｍ塩化アンモニウム溶液を反応混合物に加えた。この二相系をｒｔで１０ｍｉｎ攪拌した後、分液漏斗に移送して相分離した。水相を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機相を併せて、約４０ｇの硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び蒸発濃縮することにより、３７．７ｇの粗製物が得られた。得られた物質をＧＣ分析したところ、１．３％の（Ｚ）−４、３．３％の（Ｅ）−４、８１．８％の５ａ、２．０％の５ｃ、及び９．５％の共溶出５ｂ及び５ｄが含有されていた。粗製物を２０ｍｌのヘキサン／酢酸エチル（９：１混合物）に溶解させ、１００ｇのシリカゲルを用いて、約０．５ｂａｒの圧力下でフラッシュ濾過した。生成物を約２ｌのヘキサン／酢酸エチル９：１混合物で溶出した。蒸発濃縮及び乾燥する（０．１ｍｂａｒ／ｒｔ／２ｈ）ことにより、濾過生成物として、３５．５ｇの表題物質５（Ｂｏｃ−Ｌ−プロリナール基準で９９％）を、透明な黄色油状物として得た。得られた物質をＧＣ分析したところ、１．３％の（Ｚ）−４、２．６％の（Ｅ）−４、８２．５％の５ａ、２．２％の５ｃ、７．５％の５ｂ、及び２．２％の５ｄが含有されていた。ｄｒは、５ａ／５ｂ／５ｃ／５ｄ＝８７．４：８．０：２．３：２．３であった。
【０１１０】
1H-NMR: (300 MHz, CDCl3): 4.2-3.1 (br. m, 4H); 2.45 (m, 1H); 2.3-1.15 (m, in total 28H, with 2.11 (s, SCH3), 1.48 and 1.46 (2 s, tBu of 2 rotamers), 1.29 (br. d, J = 6.5, CH3)].
【０１１１】
実施例１０
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジニウムクロリドの合成（６ａ×ＨＣｌ）
【０１１２】
【化３０】
【０１１３】
３３．５ｇ量の（Ｓ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５、９３．３ｍｍｏｌ、実施例９から；ジアステレオ異性体混合物、５ａ／５ｂ／５ｃ／５ｄ＝８７．４：８．０：２．３：２．３）を、アルゴン下、攪拌しながら、４．４４Ｍ乾燥塩酸の酢酸エチル中溶液１８５ｍｌ（８２１ｍｍｏｌ）に溶解させた。溶液をｒｔで３０ｍｉｎ攪拌した後、種晶を加えて結晶化を開始した。懸濁液をｒｔで２ｈ攪拌し、更に０℃で２ｈ攪拌した。沈殿を濾過によって単離した後、洗浄を２回、各１０ｍｌ、計２０ｍｌの冷酢酸エチル（０℃）を用いて行ない、真空下（０．１ｍｂａｒ）、ｒｔで約１８ｈ乾燥することにより、１５．５ｇ（５基準で６９％）の表題化合物（１ａ×ＨＣｌ）を、白色結晶として得た。ｍ．ｐ．は１６９〜１７０℃であった。
【０１１４】
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 12.5 (br. s, COOH); 9.9 and 8.9 (2br. s, NH2+); 3.57 (q, J = 6.7, 1H); 3.34 (dxd, J = 9 and 4.5, 1H); 3.21 (m, 2H); 2.86 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 2.19; (s, SCH3); 2.0-1.65 (m, 3H); 1.15 (d, J = 6.9, CH3).
【０１１５】
実施例１１
（Ｓ）−２−（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１ａ）の合成
【０１１６】
【化３１】
【０１１７】
１５．２ｇ量の（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジニウムクロリド（６ａ×ＨＣｌ、６３．４ｍｍｏｌ、実施例１０より）をアルゴン下、攪拌しながら２８０ｍｌのジオキサンに懸濁させた。９．４ｇの炭酸ナトリウム（８９ｍｍｏｌ）を２０５ｍｌの脱イオン水中に含む溶液を加えた。容量のおよそ半分を加えた時点では透明な溶液であったが、全量を加えた後では乳状溶液に変化していた。その後、１７．３ｇのジ−tert−ブチルジカーボネート（７９．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた微濁溶液をｒｔで５．５ｈ攪拌した。処理を行なうため、１００ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンの１：１混合物を加え、二相を分離した。有機相を蒸発濃縮することにより、４．４ｇの無色油状物を得た。ＴＬＣ及びＨＰＬＣにより、この中に生成物が含まれていた。水相の上に１５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを注ぎ、攪拌しながら５７．５ｍｌの２Ｎ塩酸によりｐＨ２に酸性化した。相分離後、水相の抽出を３度、各４０ｍｌ、計１２０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いて行なった。有機相を併せて、洗浄を２度、各４０ｍｌ、計８０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を用いて行ない、約４０ｇの硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、蒸発濃縮した。残渣を少量のジクロロメタンに取り、上記手順で得られた物質４．４ｇと併せた。溶液を蒸発濃縮し、残渣を真空下（０．１ｍｂａｒ）、温度７０℃で２ｈ乾燥することにより、２１．５ｇの粗製物を、濃厚な無色油状物として得た。得られた物質をＧＣ分析したところ、９６．０％の１ａ、０．３５％の１ｃ、０．４３％の１ｂ、及び０．１７％の１ｄが含まれていた；ｄｒは、１ａ／１ｂ／１ｃ／１ｄ＝９９．０：０．５：０．４：０．１であった。内部標準を用いたＨＰＬＣ分析により、８５．０ｗ％の１ａのアッセイが示された。結晶化のために、粗製物を６０ｍｌのヘプタン中に７０℃で溶解させた。この透明な溶液を攪拌し、ｒｔまで放冷したところ、２０分後に結晶化が始まった。懸濁液を０℃で３ｈ攪拌した後、得られた濃厚懸濁液を４℃の冷蔵庫内で２４ｈ放置し、最終的には−１８℃の冷凍庫内で７２ｈ放置した。沈殿を濾過によって単離し、洗浄を２度、各１０ｍｌ、計２０ｍｌの冷ヘプタンを用いて行なった後、真空下（０．１ｍｂａｒ）、ｒｔで２ｈ乾燥することにより、１ａの１次生成物１５．６ｇ（８１％）を白色結晶として得た。ｍ．ｐ．は７１〜７２℃であった。得られた物質をＧＣ分析したところ、９８．９％の１ａ、０．２５％の１ｃ、０．０４％の１ｂ、及び０．００％の１ｄが含まれていた。ｄｒは、１ａ／１ｂ／１ｃ／１ｄ＝９９．７：０．０５：０．２５：０．０であった。
【０１１８】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): ca. 10 (br. s, COOH); 4.15-3.95 (br. m, 1H); 3.65-3.1 (br. m, 3H); 2.6 (br. m, 1H); 2.12 (s, SCH3); 2.0-1.65 (br. m, 4H); 1.46 (br. s, tBu), 1.39 (br. d, J = 6.5, CH3).
【０１１９】
Microanalysis calc. for C14H25NO4S (303.42): C 55.42, H 8.30, N 4.62, S 10.57;
found: C 55.34/55.25, H 7.88/7.88, N 4.64/4.64, S 10.56/10.59.
【０１２０】
母液から得た残渣（４．３ｇ、無色油状物）を丸底フラスコ中、９ｍｌのヘプタンに７０℃で溶解させ、溶液をｒｔまで放冷した。１次生成物を種晶として加え、フラスコを−１８℃の冷凍庫内に４８ｈ放置した。上記と同様にして濾過及び乾燥を行なうことにより、２次生成物として１．０４ｇ（５．４％）の１ａを白色結晶として得た；ｍ．ｐ．は７０〜７１℃であった。得られた物質をＧＣ分析したところ、９８．２％の１ａ、０．６０％の１ｃ、０．１３％の１ｂ、及び０．１０％の１ｄが含まれていた。ｄｒは、１ａ／１ｂ／１ｃ／１ｄ＝９９．２：０．１：０．６：０．１であった。
【０１２１】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)：１次生成物の1Ｈ−ＮＭＲと同一であった。
組み合わせ収率：１６．６４ｇの１ａ（８６．５％）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−ピロリジン−２−イル−プロピオン酸の誘導体を製造するための新たな方法に関する。本発明によれば、同一の出発物質を用いた二つの異なる反応シークエンスＡ）及びＢ）により、当該誘導体を得ることができる。
【背景技術】
【０００２】
本発明に係る方法により得られる化合物は、ドラスタチン１０類縁体の製造において、有用な中間体となる。ドラスタチン１０は、海洋性軟体動物であるタツナミガイ（Dolabella auricularia）から単離された、強力な有糸分裂阻害ペプチドとして知られているものであって、チューブリン重合を阻害し、タキサンやビンカとは異なる化学分類に属する（Curr. Pharm. Des. 1999, 5: 139-162）。ドラスタチン１０の前臨床試験では、細胞培養及び動物モデルにおいて、マウスやヒトの様々な腫瘍に対する活性が立証されている。Drugs of the future 1999, 24(4): 404-409には、ドラスタチン１０と、２つの合成ドラスタチン誘導体、セマドチン（Cemadotin）及びTZT-1027が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
その後、ドラプロイン（dolaproine）部に様々なチオ基を有する特定のドラスタチン１０誘導体が、ヒト癌異種移植モデルにおいて、極めて優れた抗腫瘍活性及び治療指数を示すことが見出されてきた（ＷＯ０３／００８３７８）。しかしながら、ＷＯ０３／００８３７８に開示されている合成法では、低い収率しか得られない。これは主に、β−付加反応（下記スキーム１参照）で得られるジアステレオ異性体混合物を、クロマトグラフィーで分離するという煩雑な作業のためである。従って、より優れた新たな方法の提供が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明はこの課題を解決するべく、一般式（Ｉ）の化合物を製造するための、より優れた新たな方法を提供するものである。この化合物は、上述のドラスタチン１０誘導体の合成において、重要な断片となるものである。より正確に言えば、本発明の方法によって、意外にも、より優れたジアステレオ異性体比率及びより優れた収率で式（Ｉ）の化合物を得ることができ、これが引き続き当該ドラスタチン１０誘導体の合成においても維持されることが、今回明らかになった。更に、本発明に係る方法によれば、ジアステレオ異性体混合物のクロマトグラフィーによる分離という煩雑な作業を回避することができる。
【０００５】
具体的に、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
の製造法であって、
Ａ）式（II）の化合物
【化２】
を、式（III）の化合物
【化３】
と、トリエチルアンモニウムクロリドの存在下、好適な溶媒中で反応させ、ここで当該式（III）の化合物は、それ自体を使用してもよく、又は、式（III−Ａ）の化合物
【化４】
を、カリウム塩基の存在下で反応させることにより、インサイツで生成させてもよく；
−ＣＯＯＲ2エステル基のＲ2を開裂させ、次いで、得られたカルボン酸に式ＮＨＲ4Ｒ5のアミンを加え、式（IV）のアンモニウム塩
【化５】
を生じさせ、得られた式（IV）の塩を分解することにより、式（Ｉ）の化合物を得るか；
或いは、
Ｂ）式（Ｖ）の化合物
【化６】
を、上記のカリウム塩基とともに、式（III）又は（III−Ａ）の化合物と反応させ；
得られた反応生成物に塩酸を加え、式（VI）の化合物
【化７】
を形成し、次いで、tert−ブトキシカルボニル導入試薬と反応させ、Ｎ−原子を再保護することにより、式（Ｉ）の化合物を得るものであって；
Ｒ1、Ｒ3、及びＲ6は、互いに独立に、アルキルを表わし；
Ｒ2は、ベンジル又は置換ベンジルであり；
Ｒ4及びＲ5は、シクロアルキル又はアルキルから独立に選択され、当該アルキルは、無置換でもよく、或いは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アセトキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイルオキシ、ハロゲン、シクロアルキル、又はフェニルで、１、２、又は３置換されていてもよい、方法に関する。
【０００６】
一般式（IV）及び（VI）の化合物は新規であり、本発明の更なる実施形態である。
【０００７】
ここで使用される「アルキル」という語は、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基であって、最大８、好ましくは最大５の炭素原子を有するもの、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−メチルプロピル（iso−ブチル）、１−メチルエチル（iso−プロピル）、ｎ−ブチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル又はtert−ブチル）、又はｔ−ペンチルを意味し、より好ましくは最大４つの炭素原子を有するものを意味する。これらのアルキル基は、無置換でもよく、１又は２以上の置換基、好ましくは１から３の置換基、より好ましくは１の置換基で置換されていてもよい。この置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アセトキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイルオキシ、ハロゲン、シクロアルキル、又はフェニルからなる群より選択される。
【０００８】
「アルコキシ」という語は、−Ｏ−アルキルを意味する。ここで「アルキル」とは、上述した定義を表わす。
【０００９】
「アセトキシ」という語は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3を指す。
【００１０】
ここで使用される「シクロアルキル」という語は、飽和の単環又は二環式の炭化水素基であって、３から１０、好ましくは３から７、より好ましくは５又は６の炭素原子を有するものを意味する。このようなシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロ−ナフタレンが挙げられる。
【００１１】
「カルバモイル」という語は、基−ＣＯ−ＮＨ2を指し、「カルバモイルオキシ」という語は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨを指す。
【００１２】
「アルキルカルバモイルオキシ」という語は、上記定義のアルキル基が、親構造に対してカルバモイルオキシラジカルを介して結合したもの、例えばアルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を指す。
【００１３】
「アルキルカルボニルオキシ」という語は、上記定義のアルキル基が、親構造に対してカルボニルオキシラジカルを介して結合したもの、例えばアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を指す。
【００１４】
「ハロゲン」という語は、フッ素、臭素、ヨウ素、及び塩素を指す。
【００１５】
ここで使用される「置換されたベンジル」という語は、メチル、メトキシ、フェニル、ニトロ、ハロゲン、又はメチレン-ジオキシから独立に選択される１、２、又は３の置換基によって、フェニル環が置換されたベンジル基を意味する。とりわけ好ましいのは、以下に挙げる置換パターンである。即ち、２，４，６−トリメチル、３−メトキシ、４−メトキシ、２，４−ジメトキシ、３，４−ジメトキシ、３，５−ジメトキシ、２−ニトロ、４−ニトロ、２，４−ジニトロ、４−ブロモ、４−フェニル、及び、３，４−メチレン−ジオキシ。
【００１６】
ここで使用される「カリウム塩基」という語は、塩基性のカリウム化合物を意味する。これらの化合物は当業者には周知である。このようなカリウム塩基としては、例えば、カリウムアミド、−アルコキシド、水酸化カリウムが挙げられる。本発明において特に好ましいのは、カリウムエトキシドの使用である。
【００１７】
ここで使用される「tert−ブトキシカルボニル導入試薬」という語は、以下に説明するＮ−Ｂｏｃ基を導入するための試薬を意味する。このような「tert−ブトキシカルボニル導入試薬」は当業者には周知であり、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Edition; Eds. T. W. Greene, P.G.M-Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York (1999); p.518」に記載されている。本発明に係る「tert−ブトキシカルボニル導入試薬」として好ましいのは、ジ−tert−ブチルジカーボネートである。
【００１８】
ここで使用される「好適な溶媒」という語は、異なる反応シークエンスＡ）及びＢ）、並びに各シークエンス内の異なる反応ステップに応じて、更に下のスキーム１に従い変更を加える必要がある。具体的に言えば、以下に挙げる溶媒は、各シークエンスの種々の反応ステップにおいて「好適な」ものである。
【００１９】
シークエンスＡ）
β−付加は、好ましくは、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、tert−ブチルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル中、−２０℃から対応する溶媒の還流温度までの温度、最も好ましくは０℃から室温までの温度で行なう。
【００２０】
エステル開裂は、エタノール、メタノール、イソプロパノール等のアルコール；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル等のエステル；トルエン等の炭化水素；又は上記溶媒の混合物等の中での水素化分解により行なうことが好ましい。この反応が要する温度は、０℃から対応する溶媒の還流温度までの温度、好ましくは０℃から室温までの温度であるが、室温が最も好ましい。
【００２１】
アンモニウム塩の形成は、式（Ｉ）、ＮＨＲ4Ｒ5及び（IV）の化合物に対して好適な溶解性を示す溶媒中で行なわれることが好ましい。この点に関して、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル-テトラヒドロフラン, ジメチルエーテル, ジエチルエーテル等のエーテル；ヘキサン、シクロヘキセン、ヘプタン等のアルカン；又はトルエン、キシレン等の芳香族溶媒；又は上述の各溶媒の混合物がとりわけ好ましい。温度は−２０℃から５０℃までの間で変更し得るが、結晶化が好ましく生じるのは室温から−２０℃までの間の温度である；最も好ましいのは、０℃から−２０℃までの間の温度である。
【００２２】
単離された塩の最終的な分解は、塩基性又は酸性条件下で行なうことができる。塩基性条件を使用する場合には、アルカリ−水酸化物、−炭酸水素塩、−炭酸塩等の無機塩基が特に好ましい。酸性条件を使用する場合には、塩酸、硫酸等の鉱酸が特に好ましい。当該分解は、水と混和しない任意の不活性有機溶媒中、好ましくはtert−ブチルメチルエーテル、トルエン、又は酢酸エチル中、０℃から室温までの間の温度、最も好ましくは室温で行なわれる。
【００２３】
シークエンスＢ）
β−付加用の溶媒は、シークエンスＡ）について上に定義した通りである。
【００２４】
塩酸との反応は、式（VI）の化合物が結晶化するような溶媒、好ましくはエステル、エーテル、又はジクロロメタン等のハロアルカン中、より好ましくは酢酸エチル等のエステル中；５０℃から−２０℃までの温度、好ましくは室温から−２０℃までの温度で行なう。この結晶化は、０℃から−２０℃までの温度で行なうことが好ましい。
【００２５】
続くＮ−ボシル化（N-bocylaction）は、上述したtert−ブトキシカルボニル導入試薬を用いて行なうことができる。Ｎ−Ｂｏｃ基を導入する方法としては、無機塩基、例えばアルカリ金属−水酸化物、−炭酸水素塩、−炭酸塩等；第３級アミン塩基、例えばトリエチルアミン等のトリアルキルアミン、等の塩基の存在下で、試薬としてジ−tert−ブチルジカーボネートを用いる方法が好ましい。本反応に好適な溶媒としては、極性溶媒、特に水；アルコール；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル；ジクロロメタン等のハロアルカン；アセトニトリル等が挙げられる。温度は０℃から５０℃までの間で選択されるが、中でも室温が特に好ましい。
【００２６】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
式（II−Ａ）の化合物
【化８】
を、上記のカリウム塩基とともに、トリエチルアンモニウムクロリドの存在下、テトラヒドロフラン中、式（III）又は（III−Ａ）の化合物と反応させ；
当該反応の生成物をベンジル−エステル開裂し、次いで、得られたカルボン酸に式ＮＨＲ4Ｒ5のアミンを加え、更に塩基を加えた後、鉱酸を加えることにより、式（Ｉ）の化合物を得るとともに；
Ｒ1、Ｒ4、及びＲ5が、上述した定義を表わすものである。
【００２７】
本発明の別の実施形態によれば、上述した方法において、式ＮＨＲ4Ｒ5のアミンが、ジシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン、ベンジル−（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン、及び（Ｒ）−α−シクロヘキシルエチルアミンから選択される。
【００２８】
本発明の更に別の実施形態によれば、上述した方法において、
式（２）の化合物
【化９】
を、カリウムエトキシドとともに、トリエチルアンモニウムクロリドの存在下、テトラヒドロフラン中、Ｓ−メチルチオアセテートと反応させ；
当該反応の生成物をベンジル−エステル開裂し、次いでジシクロヘキシルアミンを加え、更に炭酸ナトリウムを加えた後、硫酸を加えることにより、式（１ａ）の化合物
【化１０】
を得る。
【００２９】
本発明の更に別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
式（Ｖ−Ａ）の化合物
【化１１】
を、上記のカリウム塩基とともに、トリエチルアンモニウムクロリドの存在下、テトラヒドロフラン中、式（III）又は（III−Ａ）の化合物と反応させ、
上記反応の生成物を、更に酢酸エチル中で乾燥塩酸と反応させ、次いで、炭酸ナトリウムを加えた後、ジ−tert−ブチルジカーボネートと反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を得るものであり；
Ｒ1が、上述した定義を表わすものである。
【００３０】
本発明の更に別の実施形態は、上述した方法において、
式（４）の化合物
【化１２】
を、カリウムエトキシドとともに、トリエチルアンモニウムクロリドの存在下、テトラヒドロフラン中、Ｓ−メチルチオアセテートと反応させ、
上記反応の生成物を、更に酢酸エチル中で乾燥塩酸と反応させ、次いで、炭酸ナトリウムを加えた後、ジ−tert−ブチルジカーボネートと反応させることにより、式（１ａ）の化合物
【化１３】
を得るものである。
【００３１】
本発明の更に別の実施形態は、上述した方法において、
式（Ｉ）の化合物を更に反応させて、式（Ａ）の化合物
【化１４】
を得る方法であって、
ａ）式（Ｉ）の化合物を、アルコール又はアミンと反応させ、次いで、tert−ブトキシカルボニル基をピロリジンＮ−原子において開裂させることにより、式（Ｂ）の化合物
【化１５】
を生成させ；
ｂ）式（Ｂ）の化合物を、更に、式（Ｃ）の化合物
【化１６】
と反応させることにより、式（Ａ）の化合物を得るとともに；
Ｒ1及びＲ3は、上述した定義を表わし；
Ｒ8及びＲ9は、互いに独立に、アルキルを表わし；
Ｒ7は、フェニルアルキル−、又はフェニルジアルキルアミノ、又はフェニルアルキロキシであり、ここで前記フェニル基は、ハロゲン、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、シアノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、１，３−ジオキソリル、１，４−ジオキソリル、アミノ、及びベンジルからなる群より選択される、１、２、又は３の置換基によって置換されていてもよいものである。
【００３２】
また、所望であれば、ＷＯ０３／００８３７８の記載に従って、或いは当業者に周知のその他の方法を用いて、式（Ａ）の化合物を、医薬的に許容し得るその塩に変換してもよい。
【００３３】
本発明の更に別の実施形態は、上述した方法において、式（Ａ−１）の化合物
【化１７】
を製造するものであって、
ａ）式（１ａ）の化合物
【化１８】
を３−（２−メチルアミノ−エチル）−フェノールと反応させ、次いで、tert−ブトキシカルボニル基をピロリジンＮ−原子において開裂し、式（Ｂ−１）の化合物
【化１９】
を生成させ；
ｂ）式（Ｂ−１）の化合物を、更に、式（Ｃ−１）の化合物
【化２０】
と反応させ、式（Ａ−１）の化合物を得るものである。
【００３４】
本発明の更に別の実施形態は、上述した式（Ａ）の化合物の製造における、本発明に係る方法の使用である。
【００３５】
本発明の更に別の実施形態は、上述した式（Ａ−１）の化合物の製造における、本発明に係る方法の使用である。
【００３６】
本発明の別の実施形態によれば、式（IV）の化合物
【化２１】
であって、
Ｒ1及びＲ3は、互いに独立に、アルキルを表わし；
Ｒ4及びＲ5は独立に、シクロアルキル又はアルキルを表わし、ここでアルキルは、無置換でもよく、或いは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アセトキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイルオキシ、ハロゲン、シクロアルキル、又はフェニルにより、１、２、又は３置換されていてもよい、化合物が提供される。
【００３７】
本発明の更に別の実施形態によれば、上記定義の化合物において、
Ｒ1及びＲ3が、メチルであり；
基+ＮＨ2Ｒ4Ｒ5が、ジシクロヘキシルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、（Ｒ）−α−フェニルエチルアンモニウム、ベンジル−（Ｒ）−α−フェニルエチルアンモニウム、又は（Ｒ）−α−シクロヘキシルエチルアンモニウムから選択される、カチオンを表わす。
【００３８】
本発明の更に別の実施形態によれば、式（VI）の化合物
【化２２】
であって、
Ｒ1及びＲ3が互いにアルキルを表わす、化合物が提供される。
【００３９】
本発明の更に別の実施形態によれば、上述の化合物において、
Ｒ1及びＲ3がメチルである。
【００４０】
本発明の更に別の実施形態は、化合物
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ）
である。
【００４１】
従って、本発明の更なる実施形態は、上述した式（IV）、（VI）、又は（１ａ）の化合物の、上述した方法における使用である。
【００４２】
本発明の更に別の実施形態は、上述した式（IV）、（VI）、又は（１ａ）の化合物の、上述した式（Ａ）の化合物の製造法における使用である。
【００４３】
本発明の更に別の実施形態は、式（IV）においてＲ1及びＲ3がメチルである化合物、又は上述した式（１ａ）の化合物の、上述した式（Ａ−１）の化合物の製造における使用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
本発明の方法は、以下の一般反応スキーム（スキーム１）に従って行なうことができる。ここで、特に明記してあるものを除き、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上述と同様の意味を表わす。Ｒ10は、ベンジル、置換ベンジル、又はアルキル、好ましくはベンジル又はtert−ブチルを表わす。
【００４５】
【化２３】
【００４６】
ステップ１：このステップは、市販のtert−ブトキシカルボニル保護Ｌ−プロリナール（Boc-L-prolinal：Ｂｏｃ−Ｌ−プロリナール）及びイリド（VII）を出発物質とし、当業者に知られた方法を用いたウィッティヒ（Wittig）反応を表わしている（例えば、Heterocycles, 36 (9), 1993, 2073-2080及びＷＯ０３／００８３７８参照）。Ｒ1がメチルであり、Ｒ10がベンジルである当該イリドは、「Y. Ito, M. Okano, R.Oda, Tetrahedron, 23, 1967, 2137」に記載された合成法によって得ることができる。
【００４７】
Ｒ1がメチルであり、Ｒ10がtert−ブチルである当該イリドは、「Y. Guindon, L. Murtagh, V. Caron, S.R. Landry, G. Jung, M. Bencheqroun, A.-M. Faucher, B. Guerin, J. Org. Chem., 66, 2001, 5427」又は「P.L. Stotter, K.A. Hill, Tetrahedron Lett., 16, 1975, 1679」に記載された合成法によって得ることができる。
【００４８】
ステップ２：この反応は、アルキル−メルカプタン、特にメチルメルカプタンのβ−付加である。ここで、式（III）のカリウム塩は、それ自体を使用してもよいが、カリウム塩基、特にカリウムエトキシドの存在下、式（III−Ａ）の化合物を加えることにより、インサイツで生成させてもよい。本発明では、この付加反応におけるジアステレオ選択性の向上を達成するために、他に試験した一般的なプロトン源と比較の上、トリエチルアンモニウムクロリド（Ｅｔ3Ｎ×ＨＣｌ）をプロトン源として使用している（表１参照）。
【００４９】
【表１】
【００５０】
ａ）比率はＧＣ分析により決定した。
【００５１】
ｂ）Ｓ−メチルチオアセテートの代わりにメチルメルカプタン（６当量）を使用（III−Ａ、スキーム１）；追加のプロトン源は使用せず。
【００５２】
ｃ）Ｓ−メチルチオアセテートの代わりにメチルメルカプタン（３当量）を使用（III−Ａ、スキーム１）；追加のプロトン源としてＥｔ3Ｎ×ＨＣｌ（１．０当量）を使用。
【００５３】
ステップ３：反応シークエンスＡ）に関しては、粗製エステル（スキーム１のVIIIａ、ｂ、ｃ、及びｄの混合物であって、Ｒ10がベンジル又は置換ベンジル）を、好ましくはエタノール中２０％Ｐｄ−Ｃ（３０％ｗ／ｗ）の存在下、水素化分解する。本発明によれば、tert−ブチルメチルエーテル中、上述したアミン、特にジシクロヘキシルアミンを用いて更に処理することにより、対応するアンモニウム塩を、優れたジアステレオ異性体純度及び高い収率で得ることができる。
【００５４】
反応シークエンスＢ）に関しては、粗製エステル（スキーム１のVIIIａ、ｂ、ｃ、及びｄの混合物であって、Ｒ10がアルキル、好ましくはtert−ブチル）を、酢酸エチル中、室温において、乾燥塩酸を用いて処理すればよい。所望のジアステレオ異性体の塩酸塩を反応混合物から直接沈殿させ、高いジアステレオ異性体純度及び収率で得ることができる。
【００５５】
ステップ４：最終的に、式（Ｉ）の化合物は、標準的な方法によって、ステップ３ａ）で得られた塩を分解し、又はステップ３ｂ）で得られた塩をＮ−ボシル化（N-bocylation）することにより、得ることができる。これらの分解及びボシル化の方法は、当業者には周知である。
【００５６】
反応シークエンスＡ）のステップ３で得られる式（IV）の塩を分解するには、無機塩基、例えば、これらに制限されるものではないが、アルカリ金属の水酸化物、炭酸水素塩、又は炭酸塩、好ましくは炭酸ナトリウムを共存させ；次いで、有機溶媒で抽出することにより、アミン塩基を除去し；続いて鉱酸、好ましくは硫酸を、残存する水相に加え、式（Ｉ）の化合物を有機溶媒に抽出すればよい。或いは、式（IV）の化合物を含有する上記反応混合物に当該鉱酸を直接加え、次いで式（Ｉ）の化合物を有機溶媒中に抽出することによっても、当該分解を達成することができる。
【００５７】
反応シークエンスＢ）のステップ３で得られる式（VI）の塩を更にＮ−ボシル化するには、当業者に周知の方法を用いればよい。好ましくは、無機塩基、例えば、これらに制限されるものではないが、アルカリ金属の水酸化物、炭酸水素塩、又は炭酸塩、好ましくは炭酸ナトリウムを共存させ、次いで、更にジ−tert−ブチルジカーボネートと反応させるか；或いは、ジクロロメタン中、及びトリエチルアミン等のアミン塩基の存在下、ジ−tert−ブチルジカーボネートと反応させればよい。
【００５８】
上述した各手順の後、有機溶媒、好ましくはヘキサン又はヘプタンを用いて結晶化させることにより、最終的に式（Ｉ）の化合物を取得及び／又は精製することができる。
【実施例】
【００５９】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために提供するものである。本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、変更を加えることができるものと介される。
【００６０】
特に明記しない限り、以下の略語を用いる。
ｍｉｎ 分（minute(s)）
ｈ 時間（hour(s)）
ｒｔ 室温（room temperature）
ＮＭＲ 核磁気共鳴法（nuclearmagnetic resonance）
ＧＣ ガスクロマトグラフィー（gas chromatography）
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー（thin layer chromatography）
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー（high performance liquid chromatography）
ｄｒ ジアステレオ異性体比率（distereosiomer ratio）
ｅｒ 鏡像異性体比率（enantiomer ratio）
ｅｅ 鏡像異性体過剰量（enantiomeric excess）
ｍｐ 融点（melting point）
【００６１】
反応シークエンスＡ）
実施例１
（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシカルボニル−プロペニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２）の合成（予備合成ウィッティヒイリドを用いた合成）
【００６２】
【化２４】
【００６３】
ａ）ウィッティヒイリド（ベンジル２−（トリフェニルホスホランイリデン）プロピオネート）は、「Y. Ito, M. Okano, R. Oda, Tetrahedron, 23, 1967, 2137」に記載の合成法に従って得ることができる。
【００６４】
ｂ）１３５．７ｇのベンジル２−（トリフェニルホスホランイリデン）プロピオネート（３２０ｍｍｏｌ）を４４０ｍｌのｔｅｔ−ブチルメチルエーテル中に含む溶液に、ｒｔで、４５．５ｇのＢｏｃ−Ｌ−プロリナール（２２８．４ｍｍｏｌ）を６２ｍｌのtert−ブチルメチルエーテル中に含む溶液を加えた。この黄色溶液を還流しながら１．５ｈ加熱したところ、トリフェニルホスフィンオキシドの白色沈殿が形成された。この懸濁液を、ディーン・スターク・トラップを用いて蒸留することにより、２３０ｍｌのtert−ブチルメチルエーテル溶媒を除去した。次いで、還流温度において、３６０ｍｌのヘプタンを一滴ずつ加えることにより、トリフェニルホスフィンオキシドの沈殿形成を更に促進させた。懸濁液をｒｔに冷却し、ｒｔで一晩攪拌し、続いて０〜５℃に冷却し、この温度で３０ｍｉｎ攪拌した。この懸濁液を、予備冷却した（０〜５℃）Ｇ３ガラスフィルター漏斗を用いて濾過し、濾過ケーキを少量ずつ、２５０ｍｌの予備冷却した（０〜５℃）ヘプタンで洗浄した。黄色濾液を洗浄液と併せ、蒸発濃縮する（４０℃／１０ｍｂａｒ）ことにより、８６．８ｇの黄色油状物を粗製物として得た。ＧＣ：４．６７％Ｚ−２、９１．５５％Ｅ−２、３．７８％トリフェニルホスフィンオキシド；Ｅ／Ｚ＝９５．１５：４．８５。得られた物質のうち８６．６ｇを、４３４ｇのシリカゲルにより、約３ｌのヘキサン／酢酸エチル（２：１）を溶出液として用いて濾過し、その後に蒸発濃縮及び真空下で乾燥することにより、８１．３８ｇ（１０３％ｗ／ｗ）の表題化合物（２）を薄黄色油状物として得た。得られた物質をＧＣ分析したところ、４．５９％のＺ−２、９０．５８％のＥ−２、及び１．１２％のトリフェニルホスフィンオキシドが含有されていた。Ｅ／Ｚ＝９５．２：４．８であった。得られた物質をキラルＨＰＬＣ分析したところ、４．１９％のＺ−２、０．３１％のｅｎｔ−Ｅ−２、及び９５．５０％のＥ−２が含有されていた。ｅｒ＝９９．７：０．３、Ｅ／Ｚ＝９５．７：４．３であった。
【００６５】
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3): 7.4-7.3 (m, 5 arom. H); 6.65 (br. d, J = 7, vinyl. H of (E)-2); 5.9-5.8 (br., vinyl. H of (Z)-2); 5.3-5.1 (br. m, PhCH2O); 4.7-4.4 (br. m, 1H); 3.6-3.35 (br. m, 2H); 2.13 (m, 1H); 2.0-1.3 [m, in total 15H, with 1.43 (br. s, tBu)].
【００６６】
実施例２
（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシカルボニル−プロペニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２）の合成；（インサイツでのウィッティヒイリド形成を用いた合成）
【００６７】
【化２５】
【００６８】
３７８ｇの（１−ベンジルオキシカルボニル−エチル）−トリフェニルホスホニウムブロミド（８２．９％、６１９．９ｍｍｏｌ）を１．４５ｌのジクロロメタン中に含む溶液を共沸により蒸留し、その間、1.20ｌのジクロロメタンを加えて容量を一定に保った。この溶液に対し、内温１０〜１２．５℃で、７１．０ｇのカリウムtert−ブトキシド（９８％、６２０ｍｍｏｌ）を６４０ｍｌのテトラヒドロフラン中に含む溶液をゆっくりと加えた。黄色がかった濁溶液をｒｔにした後、ｒｔで７５ｍｉｎ攪拌した。次いで、１２７．４ｇのＢｏｃ−Ｌ−プロリナール（９７％、６２０．３ｍｍｏｌ）を６４０ｍｌテトラヒドロフラン中に含む溶液を加え、反応温度を２５℃に上昇させた。得られた黄色溶液を還流下で１８ｈ加熱したところ、トリフェニルホスフィンオキシドの白色沈殿が形成された。テトラヒドロフラン／ジクロロメタン混合溶媒を３．６ｌのヘプタンに交換した。次いで、得られた懸濁液を０℃に冷却し、０℃で１ｈ攪拌し、トリフェニルホスフィンオキシドを濾過し、（０℃に予備冷却した）１ｌのヘプタンで洗浄した。黄色濾液と洗浄液とを併せ、２×２．５ｌ、計５ｌの水で洗浄し、蒸発濃縮する（４０℃／１００ｍｂａｒ）ことにより、２３３．９ｇの表題化合物（２）の粗製物を黄色油状物として得た。得られた物質をＨＰＬＣ分析したところ、８９．６％のＥ−２及び５．４％のＺ−２が含有されていた。Ｅ／Ｚ＝９４．３：５．７であった。得られた物質をキラルＨＰＬＣ分析したところ、５．５％のＺ−２、０．０％のｅｎｔ−Ｅ−２、及び９４．５０％のＥ−２が含有されていた。ｅｒ＝１００：０、Ｅ／Ｚ＝９４．５：５．５であった。
【００６９】
実施例３
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３ａ）と、（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニル−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３ｂ）、並びに、立体配置が一部未決定の、更に２種の（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシカルボニル−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジアステレオ異性体（３ｃ及び３ｄ）との混合物の合成
【００７０】
【化２６】
【００７１】
Ｓ−メチルチオアセテート（６４．０９ｇ、７０３ｍｍｏｌ）をアルゴン下、攪拌して７００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた。この透明な無色溶液に、カリウムエトキシド（５９．１６ｇ、７０３ｍｍｏｌ）を固体のまま、ガラス漏斗を用いて加え、漏斗を１００ｍｌのテトラヒドロフランで濯いだ。この黄−橙色の懸濁液を４１℃に昇温した後、３０ｍｉｎ内にｒｔに戻した。懸濁液をｒｔで２．７５ｈ攪拌した。計３．２５ｈ反応させた後、４８．３９ｇの塩酸トリエチルアミン（３５１．５ｍｍｏｌ）を一度に加え、次いで、８０．９７ｇの（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシカルボニル−プロペニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２、実施例１より）を３４４ｍｌのテトラヒドロフラン中に含む溶液を滴下により加えた。この黄−橙色懸濁液をｒｔで５ｈ攪拌した。処理を行なうため、３４４ｍｌの酢酸エチル及び６９０ｍｌの５Ｍ塩化アンモニウム溶液を、ｒｔで反応混合物に加えた。この二相系をｒｔで２ｍｉｎ攪拌した後、分液漏斗に移した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び蒸発濃縮する（４０℃／１０ｍｂａｒ）ことにより、収率９３．９１ｇの粗製物を、黄色油状物として得た。続いて、この粗製物９３．０ｇを、４６５ｇシリカゲルにより、２ｌのヘプタン／酢酸エチルの１：１混合物を用いた濾過に供した。蒸発濃縮し、真空下で乾燥することにより、９１．８ｇの表題化合物（３）を、透明な黄色油状物として得た。得られた物質をＧＣ分析したところ、１．２％の（Ｅ）−２、８４．１％の３ａ、１．４％の３ｃ、１．５％の３ｄ、及び８．７％の３ｂが含有されていた。ｄｒは、３ａ／３ｂ／３ｃ／３ｄ＝８７．８：９．１：１．５：１．６であった。
【００７２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.45-7.25 (m, 5 arom. H); 5.3-5.05 (br. m, PhCH2O); 4.2-3.8 (br. m, 1H); 3.75-3.15 (br. m, 3H); 2.6 (br. m, 1H); 2.07 (s, SCH3); 1.9 (m, 3H); 1.7 (m, 1H); 1.46 and 1.43 (2s, tBu of 2 rotamers); 1.34 (d, J = 6.5, CH3).
【００７３】
実施例４：
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１ａ）の合成
【００７４】
【化２７】
【００７５】
ａ）（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１ａ）と、（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１ｂ）、及び、立体配置が一部未決定の、更に２種の（Ｓ）−２−（２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルのジアステレオ異性体（１ｃ及び１ｄ）との混合物の合成
【００７６】
９１．８ｇの（Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシカルボニル−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３、ジアステレオ異性体混合物、実施例３参照、２２４．５ｍｍｏｌのＢｏｃ−Ｌ−プロリナールから誘導）を、アルゴン下、エルレンマイアーフラスコ中で、９２０ｍｌのエタノールに溶解させ、４６．０ｇのラネーニッケルで処理した。懸濁液をｒｔで１ｈ攪拌した後、濾過し、濾過ケーキを３６０ｍｌのエタノールでよく洗浄した。濾液と洗浄液とを併せてから、概ね同量（約６４０ｍｌ）となるよう２つに分割し、それぞれ個別に水素化した。水素化は、各々１３．７５ｇ、計２７．５ｇの２０％Ｐｄ担持木炭を用いて、水素中、１０ｂａｒの圧力下、３０℃で１８ｈかけて行なった。水素取り込み量は２．７４ｌ及び２．４１ｌであった（理論値２×２．８２ｌ）。これら二系列の黒色懸濁液を濾過し、濾過ケーキを各３００ｍｌ、計６００ｍｌのエタノールで洗浄した。両系列の濾液と洗浄液とを併せ、得られた溶液を正確に同量となるよう２つに分割した。一方を蒸発濃縮し（４０℃／１０ｍｂａｒ／４ｈ）、真空下で乾燥することにより、３３．８５ｇの薄黄色油状物を得た。他方を容量約１５０ｍｌまで濃縮し、残っていた若干の木炭を濾過により除去した後、蒸発濃縮し、真空下で乾燥することにより、３３．１３ｇの薄黄色油状物を得た。粗製酸１（ジアステレオ異性体混合物）の総収量６６．９８ｇ。得られた物質をＧＣ分析したところ、８４．４％の１ａ、１．４％の１ｃ、８．８％の１ｂ、及び１．６５％の１ｄが含有されていた。ｄｒは、１ａ／１ｂ／１ｃ／１ｄ＝８７．７：９．２：１．５：１．６であった。７８．１％の１ａ及び７．１％の１ｂのアッセイは、内部標準を用いたＨＰＬＣにより決定された。
【００７７】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): ca. 10 (br. s, COOH); 4.15-3.95 (br. m, 1H); 3.65-3.1 (br. m, 3H); 2.6 (br. m, 1H); 2.12 (s, SCH3); 2.0-1.65 (m, 4H); 1.46 and 1.43 (2 s, tBu of 2 rotamers), 1.39 (d, J = 6.5, CH3).
【００７８】
ｂ）（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの形成；ジシクロヘキシルアミンを用いた化合物（１ａ×Ｃｙ2ＮＨ）
【００７９】
３３．５ｇ量の粗製酸［１、ａ）のジアステレオ異性体混合物、１１２．３ｍｍｏｌのＢｏｃ−Ｌ−プロリナールから誘導］を、１７０ｍｌのtert−ブチルメチルエーテルに溶解させた。溶液を濾過して若干の残存固体（木炭）を除去した後、２３．７３ｍｌのジシクロヘキシルアミン（１１９ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を攪拌しながら０〜５℃に冷却したところ、約８℃で白色固体が沈殿し始めた。懸濁液を０〜５℃で３ｈ攪拌した。予備冷却したガラスフィルター漏斗を用いた濾過により固体を集め、予備冷却した（０〜５℃）１００ｍｌのtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させる（４０℃／１０ｍｂａｒ／４ｈ）ことにより、３８．５５ｇ（７０．８％、Ｂｏｃ−Ｌ−プロリナール基準）の表題化合物（１ａ×Ｃｙ2ＮＨ）を白色粉末として得た；ｍ．ｐ．１４１〜１４２℃；［α］D20−２０．５６（ｃ１．０４、エタノール）。得られた物質の組成をＧＣ分析から求めたところ、４４．６％のＣｙ2ＮＨ、５４．１％の１ａ、０．３３％の１ｃ、０．６９％の１ｂ、及び０．１３％の１ｄが含有されていた。ｄｒは、１ａ／１ｂ／１ｃ／１ｄ＝９７．９：１．２５：０．６：０．２５であった。６１％の１ａ（理論値６２．６％）のアッセイは、内部標準を用いたＨＰＬＣにより決定された。キラルＨＰＬＣ分析により、１ａが鏡像異性的に純粋であることが示された（ｅｎｔ−１ａは未検出）。
【００８０】
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.55 (br. s, NH2+); 4.2-4.0 (br. m, 1H); 3.75-3.2 (br. m, 3H); 2.87 (m, 1H); 2.27 (m, 1H); 2.2-1.1 [m, total 39H, with 2.12 (s, SCH3), 1.48 and 1.44, (2s, tBu of 2 rotamers)].
【００８１】
ｃ）（Ｓ）−２−（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１ａ）の単離及び結晶化
【００８２】
３８．５ｇ量の１ａ×Ｃｙ2ＮＨ（１１２．１ｍｍｏｌのＢｏｃ−Ｌ−プロリナールから誘導）を、１６０ｍｌのtert−ブチルメチルエーテル及び１６０ｍｌの１Ｍ炭酸ナトリウム溶液で処理した。有機相を分離して、１６０ｍｌの１Ｍ炭酸ナトリウム溶液で抽出した。水相を併せて、１７５ｍｌの２Ｍ硫酸を加えてｐＨ２に酸性化し、得られた混合物を各１７５ｍｌ、計５２５ｍｌのtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。抽出液を併せて、約９０ｇの硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発濃縮する（４０℃／１０ｍｂａｒ／０．５ｈ）ことにより、２４．１６ｇの粗製酸１ａを無色粘性油状物として得た。９５．２％の１ａ及び１．２％の１ｂのアッセイは、内部標準を用いたＨＰＬＣにより決定された。粗製酸１ａをｒｔで１２０ｍｌのヘキサンに溶解させ、溶液を−２０℃で１６ｈ攪拌した。予備冷却した（−２０℃）ガラスフィルター漏斗で白色沈殿を濾過し、６０ｍｌのヘキサン（−２０℃で予備冷却）を用いて少量ずつ洗浄し、乾燥する（４０℃／１０ｍｂａｒ／２ｈ）ことにより、１９．９４ｇ（Ｂｏｃ−Ｌ−プロリナール基準で５８．５％）の表題化合物（１ａ）を白色結晶として得た；ｍ．ｐ．は６４．５〜６６℃であった。得られた物質をＧＣ分析したところ、９７．９％の１ａ、０．５３％の１ｃ、０．９８％の１ｂ、及び０．１３％の１ｄが含有されていた。ｄｒは、１ａ／１ｂ／１ｃ／１ｄ＝９８．４：１．０：０．５：０．１であった。キラルＨＰＬＣ分析により、１ａが鏡像異性的に純粋であることが示された（ｅｎｔ−１ａは未検出）。
【００８３】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 4.15-3.95 (br. m, 1H); 3.65-3.15 (br. m, 3H); 2.6 (br. m, 1H); 2.12 (s, SCH3); 1.94 (br. m, 3H); 1.75 (m, 1H); 1.47 and 1.45 (2s, tBu of 2 rotamers), 1.39 (d, J = 6.5, CH3).
【００８４】
実施例５
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミンを用いた化合物（１ａ×（ＰｈＥｔ）ＮＨ2）
【００８５】
実施例４ｂ）に記載の塩の形成と同様にして、（Ｒ）−１−フェニルエチル−アンモニウム塩を得た。
【００８６】
３０．３４ｇ量の粗製酸１［ジアステレオ異性体混合物、ｄｒは１ａ／１ｂ／１ｃ／１ｄ＝８７．７：９．２：１．５：１．６、実施例４ａ参照、１０１．７ｍｍｏｌのＢｏｃ−Ｌ−プロリナールから誘導］を、１６６．９ｍｌのヘプタンに溶解させたところ、僅かに濁りのある、緑がかった溶液を得た。次いで、１２．９８ｇ（１０５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（＋）−１−フェニル−エチルアミンをシリンジにより一部分に注入したところ、温度が２５℃から３５℃まで上昇した。反応混合物をｒｔで一晩（１６ｈ）攪拌した。沈殿した結晶を濾過で分離し、ヘプタンで洗浄し、ｒｔで真空下で乾燥することにより、３１．４３ｇの１ａの（Ｒ）−１−フェニルエチルアンモニウム塩の粗製物を得た。この粗製物をジイソプロピルエーテルで再結晶化させたところ、２７．４ｇ（Ｂｏｃ−Ｌ−プロリナール基準で６３％）の白色結晶を得た。ｍ．ｐ．は９９〜１００℃であった。ＧＣ分析の結果、得られた物質には９７．７％の１ａ、０．９％の１ｂ、並びに、０．２及び０．１％の微少ジアステレオ異性体１ｃ及び１ｄが含有されていた。更に再結晶化して得られた分析用サンプルは、白色結晶であり、ｍ．ｐ．は１０３〜１０４℃、［α］D20−２２．４（ｃ１．０４、エタノール）であった。
【００８７】
1H-NMR: (300 MHz, CDCl3): 7.5-7.2 (m, NH3+ and 5 arom. H); 4.33 (q, J = 6.8, PhCH(Me)); 3.97 (br. m, IH); 3.50 (br. t, J = 8, 1H); 3.24 (m, 2H); 2.45-1.15 [m, in total 23H with 2.03 (s, SCH3), 1.58 (d, J = 6.8, PHCH-CH3), 1.34 (s, tBu), 1.20 (d, J = 6.5, CH3CH-COO-)].
【００８８】
１ａの単離及び結晶化は、実施例４ｃ）における記載と同様に行なうことができる。
【００８９】
実施例６
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；ジイソプロピル−アミンを用いた化合物（１ａ×（ｉＰｒ）2ＮＨ）
【００９０】
実施例４ｂ）又は５に記載の塩の形成と同様にして、ジイソプロピル−アンモニウム塩を得た。
【００９１】
１．１０ｇ量の粗製酸１［ジアステレオ異性体混合物、内部標準を用いたＨＰＬＣにより６９．９％の１ａ及び８．０％の１ｂのアッセイを決定、実施例４ａ参照］及び３７０ｍｇ（３．６２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンを、６０℃で、１０ｍｌのシクロヘキサンに溶解させた。熱溶液を一晩攪拌しながらｒｔに冷却した。沈殿した白色結晶を濾過により集め、シクロヘキサンで洗浄し、ｒｔで真空下乾燥することにより、７００ｍｇ（６８．５％）の１ａのジイソプロピルアンモニウム塩を白色結晶として得た。ｍ．ｐ．は１２５〜１２８℃、［α］D20−２６．９（ｃ１．９８、エタノール）であった。
【００９２】
1H-NMR: (300 MHz, CDCl3): 8.42 (br. s, NH2+); 4.1 (br. s, 1H); 3.7-3.3 (br. m, 3H); 3.24 (septet, J = 6.5, 2CHMe2); 2.25 (m, 1H); 2.15-1.2 [m, in total 31H, with 2.11 (s, SCH3), 1.46 and 1.44 (2s, tBu of 2 rotamers), 1.26 (d, J = 6.5, 2CH(CH3)2].
【００９３】
１ａの単離及び結晶化は、実施例４ｃ）における記載と同様に行なうことができる。
【００９４】
実施例７
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチルアミンを用いた化合物（１ａ×（ＣｙＥｔ）ＮＨ2）
及び
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；ベンジル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミンを用いた化合物（１ａ×（Ｂｎ）（ＰｈＥｔ）ＮＨ）
【００９５】
実施例４ｂ）、５、及び６に記載の塩の形成と同様にして、対応する（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチルアンモニウム塩又はベンジル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アンモニウム塩を得た。これらの塩は参考実施例として、以下の手順で得られた。対応するアミンを精製された酸（１ａ）に加え、これをアルゴン下、tert−ブチルメチルエーテルとヘプタンとの混合物（１：１）に溶解させた。ｒｔで１８ｈ攪拌し、生成した結晶アンモニウム塩を濾過で分離し、ヘプタンで洗浄し、真空下で約４ｈ乾燥した。
【００９６】
ａ）対応する（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチルアンモニウム塩は、白色結晶として得られ、その融点は１３２〜１３３℃、［α］D20−２３．２（ｃ１．０６、エタノール）である。
【００９７】
1H-NMR: (300 MHz, CDCl3): 7.29 (br. s, NH3+); 4.0 (br. m, 1H); 3.55 (br. t, J = 8, 1H); 3.4-3.2 (m, 2H); 3.06 (qui, J = 6, 1H); 2.4-1.0 [m, in total 42H with 2.09 (s, SCH3), 1.43 (s, tBu), 1.35 (d, J = 7, 1CH3), 1.27 (d, J = 7, 1CH3)].
【００９８】
ｂ）対応するベンジル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アンモニウム塩は、白色結晶として得られ、その融点は７１〜７３℃、［α］D20−５．１（ｃ１．０９、エタノール）である。
【００９９】
1H-NMR: (300 MHz, CDCl3): 7.4-7.2 (m, 10 arom. H); 6.97 (br. s, NH2+); 3.99 (q, J = 5.5, 1H); 3.90 (q, J = 7, 1H); 3.75 and 3.65 (AB, J = 13; PhCH2-); 3.65-3.15 (br m, 3H); 2.47 (m, 1H); 2.11 (s, SCH3); 2.0-1.25 [m, in total 19 H, with 1.46 (s, tBu), 1.36 (d, J = 7, 1CH3)] .
【０１００】
１ａの単離及び結晶化は、実施例４ｃ）における記載と同様に行なうことができる。
【０１０１】
反応シークエンスＢ）
実施例８
（Ｓ）−２−（２−tert−ブトキシカルボニル−プロペニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４）の合成（予め形成したウィッティヒイリドを用いた合成）
【０１０２】
【化２８】
【０１０３】
ａ）ウィッティヒイリド（（２−トリフェニルホスホランイリデン）−プロピオン酸tert−ブチルエステル）は、「Y. Guindon, L. Murtagh, V. Caron, S.R. Landry, G. Jung, M. Bencheqroun, A.-M. Faucher, B. Guerin, J. Org. Chem., 66, 2001, 5427」、又は
「P.L Stotter, K.A. Hill, Tetrahedron Lett., 16, 1975, 1679」に記載された合成法に従って、得ることができる。
【０１０４】
ｂ）５６．０ｇ（２−トリフェニルホスホランイリデン）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（１４３．４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、攪拌しながら、１６０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに懸濁させた。２１．０ｇのＢｏｃ−Ｌ−プロリナール（１０５．４ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中に含む溶液を、一滴ずつ加えた。得られた黄色がかった懸濁液を５０℃で３．５ｈ攪拌した。転換完了後、懸濁液をジクロロメタンにより、１ｌの丸底フラスコに移送した。溶媒を除去するため、蒸発濃縮し、最終的には真空下で乾燥した（０．１ｍｂａｒ／ｒｔ／１５ｍｉｎ）。残渣を４００ｍｌのヘプタンに取り、得られた黄色がかった懸濁液をｒｔで３０ｍｉｎ攪拌し、トリフェニルホスフィンオキシドの白色沈殿を、約２０ｇのdicalite speed plus（珪藻土濾過助剤）を用いて、濾過により除去した。濾過残渣を３回、各５０ｍｌ、計１５０ｍｌのヘプタンを用いて洗浄し、濾液と洗浄液とを併せて蒸発濃縮した。残渣を乾燥し（０．１ｍｂａｒ／ｒｔ／２ｈ）、３４．４ｇの粗製物を得た。得られた物質をＧＣ分析したところ、５．５％の（Ｚ）−４、９１．７％の（Ｅ）−４、及び１．８％のトリフェニルホスフィンが含有されていた。粗製物を約２０ｍｌのヘキサン／酢酸エチル（９：１の混合物）に溶解させ、１５０ｇのシリカゲルを用いて、約０．５ｂａｒの圧力でフラッシュ濾過した。
【０１０５】
生成物を約２ｌのヘキサン／酢酸エチルの９：１の混合物を用いて溶出した。蒸発濃縮により、濾過生成物として３２．４ｇ（Ｂｏｃ−Ｌ−プロリナール基準で９８．７％）の表題化合物（４）を、薄黄色がかった油状物として得た。得られた物質をＧＣ分析したところ、５．６％の（Ｚ）−４、９２．８％の（Ｅ）−４、及び１．４％のトリフェニルホスフィンが含有されており；Ｅ／Ｚ＝９４：６であった。得られた物質をキラルＨＰＬＣ分析したところ、０．０５％（Ｒ，Ｅ）−４、９９．９５％（Ｓ，Ｅ）−４；ｅｅ＝９９．９％であった。
【０１０６】
1H-NMR: (300 MHz, CDCl3): 6.5 (br. d, J = 7, vinyl. H of (E)-4); 5.75 and 5.95 (2 br. s, vinyl. H of 2 rotamers of (Z)-4); 4.65-4.35 (br. m, 1H); 3.6-3.35 (br. m, 2H); 2.15 (m, 1H); 2.0-1.3 (m, in total 24H, with 1.48 (s, tBu), 1.41 (br. s, tBu)].
【０１０７】
実施例９
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニル−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５ａ）と、（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニル−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５ｂ）、及び、立体配置が一部未決定の、他の二つの（Ｓ）−２−（２−tert−ブトキシカルボニル−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルのジアステレオ異性体（５ｃ及び５ｄ）との混合物の合成
【０１０８】
【化２９】
【０１０９】
５４．６ｇのＳ−メチルチオアセテート（６０６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、攪拌しながら、３１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた。この透明な無色溶液に対して、黄色固体状のカリウムエトキシド５０．４ｇ（５９９ｍｍｏｌ）を、ガラス漏斗を用いて一度に加えた。漏斗を５０ｍｌのテトラヒドロフランで濯ぎ、懸濁液をｒｔで更に４ｈ攪拌した。計５ｈ反応させた後、４１．３ｇの塩酸トリエチルアミンを一度に加え、次いで、３１．１ｇの（Ｓ）−２−（２−tert−ブトキシカルボニル−プロペニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００ｍｍｏｌ、実施例８参照）を１６０ｍｌのテトラヒドロフラン中に含む溶液を滴下により加えた。この黄色懸濁液をｒｔで２２ｈ攪拌した。２２ｈ後、１２０ｍｌの酢酸エチルと３５０ｍｌの５Ｍ塩化アンモニウム溶液を反応混合物に加えた。この二相系をｒｔで１０ｍｉｎ攪拌した後、分液漏斗に移送して相分離した。水相を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機相を併せて、約４０ｇの硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び蒸発濃縮することにより、３７．７ｇの粗製物が得られた。得られた物質をＧＣ分析したところ、１．３％の（Ｚ）−４、３．３％の（Ｅ）−４、８１．８％の５ａ、２．０％の５ｃ、及び９．５％の共溶出５ｂ及び５ｄが含有されていた。粗製物を２０ｍｌのヘキサン／酢酸エチル（９：１混合物）に溶解させ、１００ｇのシリカゲルを用いて、約０．５ｂａｒの圧力下でフラッシュ濾過した。生成物を約２ｌのヘキサン／酢酸エチル９：１混合物で溶出した。蒸発濃縮及び乾燥する（０．１ｍｂａｒ／ｒｔ／２ｈ）ことにより、濾過生成物として、３５．５ｇの表題物質５（Ｂｏｃ−Ｌ−プロリナール基準で９９％）を、透明な黄色油状物として得た。得られた物質をＧＣ分析したところ、１．３％の（Ｚ）−４、２．６％の（Ｅ）−４、８２．５％の５ａ、２．２％の５ｃ、７．５％の５ｂ、及び２．２％の５ｄが含有されていた。ｄｒは、５ａ／５ｂ／５ｃ／５ｄ＝８７．４：８．０：２．３：２．３であった。
【０１１０】
1H-NMR: (300 MHz, CDCl3): 4.2-3.1 (br. m, 4H); 2.45 (m, 1H); 2.3-1.15 (m, in total 28H, with 2.11 (s, SCH3), 1.48 and 1.46 (2 s, tBu of 2 rotamers), 1.29 (br. d, J = 6.5, CH3)].
【０１１１】
実施例１０
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジニウムクロリドの合成（６ａ×ＨＣｌ）
【０１１２】
【化３０】
【０１１３】
３３．５ｇ量の（Ｓ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５、９３．３ｍｍｏｌ、実施例９から；ジアステレオ異性体混合物、５ａ／５ｂ／５ｃ／５ｄ＝８７．４：８．０：２．３：２．３）を、アルゴン下、攪拌しながら、４．４４Ｍ乾燥塩酸の酢酸エチル中溶液１８５ｍｌ（８２１ｍｍｏｌ）に溶解させた。溶液をｒｔで３０ｍｉｎ攪拌した後、種晶を加えて結晶化を開始した。懸濁液をｒｔで２ｈ攪拌し、更に０℃で２ｈ攪拌した。沈殿を濾過によって単離した後、洗浄を２回、各１０ｍｌ、計２０ｍｌの冷酢酸エチル（０℃）を用いて行ない、真空下（０．１ｍｂａｒ）、ｒｔで約１８ｈ乾燥することにより、１５．５ｇ（５基準で６９％）の表題化合物（１ａ×ＨＣｌ）を、白色結晶として得た。ｍ．ｐ．は１６９〜１７０℃であった。
【０１１４】
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 12.5 (br. s, COOH); 9.9 and 8.9 (2br. s, NH2+); 3.57 (q, J = 6.7, 1H); 3.34 (dxd, J = 9 and 4.5, 1H); 3.21 (m, 2H); 2.86 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 2.19; (s, SCH3); 2.0-1.65 (m, 3H); 1.15 (d, J = 6.9, CH3).
【０１１５】
実施例１１
（Ｓ）−２−（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１ａ）の合成
【０１１６】
【化３１】
【０１１７】
１５．２ｇ量の（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジニウムクロリド（６ａ×ＨＣｌ、６３．４ｍｍｏｌ、実施例１０より）をアルゴン下、攪拌しながら２８０ｍｌのジオキサンに懸濁させた。９．４ｇの炭酸ナトリウム（８９ｍｍｏｌ）を２０５ｍｌの脱イオン水中に含む溶液を加えた。容量のおよそ半分を加えた時点では透明な溶液であったが、全量を加えた後では乳状溶液に変化していた。その後、１７．３ｇのジ−tert−ブチルジカーボネート（７９．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた微濁溶液をｒｔで５．５ｈ攪拌した。処理を行なうため、１００ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンの１：１混合物を加え、二相を分離した。有機相を蒸発濃縮することにより、４．４ｇの無色油状物を得た。ＴＬＣ及びＨＰＬＣにより、この中に生成物が含まれていた。水相の上に１５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを注ぎ、攪拌しながら５７．５ｍｌの２Ｎ塩酸によりｐＨ２に酸性化した。相分離後、水相の抽出を３度、各４０ｍｌ、計１２０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いて行なった。有機相を併せて、洗浄を２度、各４０ｍｌ、計８０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を用いて行ない、約４０ｇの硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、蒸発濃縮した。残渣を少量のジクロロメタンに取り、上記手順で得られた物質４．４ｇと併せた。溶液を蒸発濃縮し、残渣を真空下（０．１ｍｂａｒ）、温度７０℃で２ｈ乾燥することにより、２１．５ｇの粗製物を、濃厚な無色油状物として得た。得られた物質をＧＣ分析したところ、９６．０％の１ａ、０．３５％の１ｃ、０．４３％の１ｂ、及び０．１７％の１ｄが含まれていた；ｄｒは、１ａ／１ｂ／１ｃ／１ｄ＝９９．０：０．５：０．４：０．１であった。内部標準を用いたＨＰＬＣ分析により、８５．０ｗ％の１ａのアッセイが示された。結晶化のために、粗製物を６０ｍｌのヘプタン中に７０℃で溶解させた。この透明な溶液を攪拌し、ｒｔまで放冷したところ、２０分後に結晶化が始まった。懸濁液を０℃で３ｈ攪拌した後、得られた濃厚懸濁液を４℃の冷蔵庫内で２４ｈ放置し、最終的には−１８℃の冷凍庫内で７２ｈ放置した。沈殿を濾過によって単離し、洗浄を２度、各１０ｍｌ、計２０ｍｌの冷ヘプタンを用いて行なった後、真空下（０．１ｍｂａｒ）、ｒｔで２ｈ乾燥することにより、１ａの１次生成物１５．６ｇ（８１％）を白色結晶として得た。ｍ．ｐ．は７１〜７２℃であった。得られた物質をＧＣ分析したところ、９８．９％の１ａ、０．２５％の１ｃ、０．０４％の１ｂ、及び０．００％の１ｄが含まれていた。ｄｒは、１ａ／１ｂ／１ｃ／１ｄ＝９９．７：０．０５：０．２５：０．０であった。
【０１１８】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): ca. 10 (br. s, COOH); 4.15-3.95 (br. m, 1H); 3.65-3.1 (br. m, 3H); 2.6 (br. m, 1H); 2.12 (s, SCH3); 2.0-1.65 (br. m, 4H); 1.46 (br. s, tBu), 1.39 (br. d, J = 6.5, CH3).
【０１１９】
Microanalysis calc. for C14H25NO4S (303.42): C 55.42, H 8.30, N 4.62, S 10.57;
found: C 55.34/55.25, H 7.88/7.88, N 4.64/4.64, S 10.56/10.59.
【０１２０】
母液から得た残渣（４．３ｇ、無色油状物）を丸底フラスコ中、９ｍｌのヘプタンに７０℃で溶解させ、溶液をｒｔまで放冷した。１次生成物を種晶として加え、フラスコを−１８℃の冷凍庫内に４８ｈ放置した。上記と同様にして濾過及び乾燥を行なうことにより、２次生成物として１．０４ｇ（５．４％）の１ａを白色結晶として得た；ｍ．ｐ．は７０〜７１℃であった。得られた物質をＧＣ分析したところ、９８．２％の１ａ、０．６０％の１ｃ、０．１３％の１ｂ、及び０．１０％の１ｄが含まれていた。ｄｒは、１ａ／１ｂ／１ｃ／１ｄ＝９９．２：０．１：０．６：０．１であった。
【０１２１】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)：１次生成物の1Ｈ−ＮＭＲと同一であった。
組み合わせ収率：１６．６４ｇの１ａ（８６．５％）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
を製造する方法であって、
Ａ）式（II）の化合物
【化２】
を、式（III）の化合物
【化３】
と、トリエチルアンモニウムクロリドの存在下、好適な溶媒中で反応させ、ここで、当該式（III）の化合物は、それ自体を使用してもよく、又は、式（III−Ａ）の化合物
【化４】
を、カリウム塩基の存在下で反応させることにより、インサイツで生成させてもよく；
−ＣＯＯＲ2エステル基中のＲ2を開裂し、次いで、得られたカルボン酸に式ＮＨＲ4Ｒ5のアミンを加え、式（IV）のアンモニウム塩
【化５】
を形成し、更に式（IV）の塩を分解することにより、式（Ｉ）の化合物を得るか；
或いは、
Ｂ）式（Ｖ）の化合物
【化６】
を、上記のカリウム塩基とともに、式（III）又は（III−Ａ）の化合物と反応させ；
得られた反応生成物に塩酸を加え、式（VI）の化合物
【化７】
を形成し、次いで、tert−ブトキシカルボニル導入試薬と反応させ、Ｎ−原子を再保護することにより、式（Ｉ）の化合物を得るものであって；
Ｒ1、Ｒ3、及びＲ6は、互いに独立に、アルキルを表わし；
Ｒ2は、ベンジル又は置換ベンジルであり；
Ｒ4及びＲ5は、シクロアルキル又はアルキルから独立に選択され、当該アルキルは、無置換でもよく、或いは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アセトキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイルオキシ、ハロゲン、シクロアルキル、又はフェニルにより、１、２、又は３置換されていてもよい、方法。
【請求項２】
式（II−Ａ）の化合物
【化８】
を、上記のカリウム塩基とともに、トリエチルアンモニウムクロリドの存在下、テトラヒドロフラン中、式（III）又は（III−Ａ）の化合物と反応させ；
当該反応の生成物をベンジル−エステル開裂させ、次いで、得られたカルボン酸に式ＮＨＲ4Ｒ5のアミンを加え、更に塩基を加えた後、鉱酸を加えることにより、式（Ｉ）の化合物を得るとともに；
Ｒ1、Ｒ4、及びＲ5が、上述した定義を表わす、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記式ＮＨＲ4Ｒ5のアミンが、
ジシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン、ベンジル−（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン、及び（Ｒ）−α−シクロヘキシルエチルアミン
から選択される、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
式（２）の化合物
【化９】
を、カリウムエトキシドとともに、トリエチルアンモニウムクロリドの存在下、テトラヒドロフラン中で、Ｓ−メチルチオアセテートと反応させ；
当該反応の生成物をベンジル−エステル開裂し、次いでジシクロヘキシルアミンを加え、更に炭酸ナトリウムを加えた後、硫酸を加えることにより、式（１ａ）の化合物
【化１０】
を得る、請求項３記載の方法。
【請求項５】
式（Ｖ−Ａ）の化合物
【化１１】
を、上記のカリウム塩基とともに、トリエチルアンモニウムクロリドの存在下、テトラヒドロフラン中、式（III）又は（III−Ａ）の化合物と反応させ、
更に、上記反応の生成物を、酢酸エチル中、乾燥塩酸と反応させ、次いで、炭酸ナトリウムを加えた後、ジ−tert−ブチルジカーボネートと反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を得るとともに；
Ｒ1が、上記定義である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
式（４）の化合物
【化１２】
を、カリウムエトキシドとともに、トリエチルアンモニウムクロリドの存在下、テトラヒドロフラン中で、Ｓ−メチルチオアセテートと反応させ、
上記反応の生成物を、酢酸エチル中、乾燥塩酸と反応させ、次いで、炭酸ナトリウムを加えた後、ジ−tert−ブチルジカーボネートと反応させることにより、式（１ａ）の化合物
【化１３】
を得る、請求項５記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物を更に反応させて、式（Ａ）の化合物
【化１４】
を得るものであって、
ａ）式（Ｉ）の化合物をアルコール又はアミンと反応させ、次いで、tert−ブトキシカルボニル基をピロリジンＮ−原子において開裂させ、式（Ｂ）の化合物
【化１５】
を生成し；
ｂ）式（Ｂ）の化合物を更に、式（Ｃ）の化合物
【化１６】
と反応させ、式（Ａ）の化合物を得るものであって、
Ｒ1及びＲ3は、請求項１と同じ定義であり;
Ｒ8及びＲ9は、互いに独立に、アルキルを表わし；及び
Ｒ7は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンを有する、フェニルアルキル−、又はフェニルジアルキルアミノ、又はフェニルアルキロキシであり、ここで前記フェニル基は、ハロゲン、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、シアノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、１，３−ジオキソリル、１，４−ジオキソリル、アミノ、及びベンジルからなる群より選択される、１、２、又は３の置換基によって置換されていてもよい、請求項１記載の方法。
【請求項８】
式（Ａ−１）の化合物
【化１７】
を得る方法であって、
ａ）式（１ａ）の化合物
【化１８】
を、３−（２−メチルアミノ−エチル）−フェノールと反応させ、次いでtert−ブトキシカーボネート基をピロリジンＮ−原子において開裂させることにより、式（Ｂ−１）の化合物
【化１９】
を生成させ；
ｂ）式（Ｂ−１）の化合物を、更に、式（Ｃ−１）の化合物
【化２０】
と反応させることにより、式（Ａ−１）の化合物を得る、請求項７記載の方法。
【請求項９】
請求項７記載の式（Ａ）の化合物の製造における、請求項１記載の方法の使用。
【請求項１０】
請求項８記載の式（Ａ−１）の化合物の製造における、請求項１記載の方法の使用。
【請求項１１】
式（IV）の化合物であって、
【化２１】
Ｒ1及びＲ3は、互いに独立に、アルキルを表わし；
Ｒ4及びＲ5は、シクロアルキル又はアルキルから、独立に選択され、ここでアルキルは、無置換でもよく、或いは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アセトキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイルオキシ、ハロゲン、シクロアルキル、又はフェニルで、１、２、又は３置換されていてもよい、化合物。
【請求項１２】
Ｒ1及びＲ3が、メチルであり；
基+ＮＨ2Ｒ4Ｒ5が、ジシクロヘキシルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、（Ｒ）−α−フェニルエチルアンモニウム、ベンジル−（Ｒ）−α−フェニルエチルアンモニウム、又は（Ｒ）−α−シクロヘキシルエチルアンモニウムから選択されるカチオンを表わす、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
式（VI）の化合物であって、
【化２２】
Ｒ1及びＲ3が、互いに独立に、アルキルを表わす、化合物。
【請求項１４】
Ｒ1及びＲ3が、メチルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルである、化合物。
【請求項１６】
請求項１記載の方法における、請求項１１から１５の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項７記載の式（Ａ）の化合物の製造における、請求項１１から１５の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
請求項８記載の式（Ａ−１）の化合物の製造における、請求項１２から１５の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
明細書記載と実質的に同様の新規な方法、化合物、及び使用。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
を製造する方法であって、
Ａ）式（II）の化合物
【化２】
を、式（III）の化合物
【化３】
と、トリエチルアンモニウムクロリドの存在下、好適な溶媒中で反応させ、ここで、当該式（III）の化合物は、それ自体を使用してもよく、又は、式（III−Ａ）の化合物
【化４】
を、カリウム塩基の存在下で反応させることにより、インサイツで生成させてもよく；
−ＣＯＯＲ2エステル基中のＲ2を開裂し、次いで、得られたカルボン酸に式ＮＨＲ4Ｒ5のアミンを加え、式（IV）のアンモニウム塩
【化５】
を形成し、更に式（IV）の塩を分解することにより、式（Ｉ）の化合物を得るか；
或いは、
Ｂ）式（Ｖ）の化合物
【化６】
を、上記のカリウム塩基とともに、式（III）又は（III−Ａ）の化合物と反応させ；
得られた反応生成物に塩酸を加え、式（VI）の化合物
【化７】
を形成し、次いで、tert−ブトキシカルボニル導入試薬と反応させ、Ｎ−原子を再保護することにより、式（Ｉ）の化合物を得るものであって；
Ｒ1、Ｒ3、及びＲ6は、互いに独立に、アルキルを表わし；
Ｒ2は、ベンジル又は置換ベンジルであり；
Ｒ4及びＲ5は、シクロアルキル又はアルキルから独立に選択され、当該アルキルは、無置換でもよく、或いは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アセトキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイルオキシ、ハロゲン、シクロアルキル、又はフェニルにより、１、２、又は３置換されていてもよい、方法。
【請求項２】
式（II−Ａ）の化合物
【化８】
を、上記のカリウム塩基とともに、トリエチルアンモニウムクロリドの存在下、テトラヒドロフラン中、式（III）又は（III−Ａ）の化合物と反応させ；
当該反応の生成物をベンジル−エステル開裂させ、次いで、得られたカルボン酸に式ＮＨＲ4Ｒ5のアミンを加え、更に塩基を加えた後、鉱酸を加えることにより、式（Ｉ）の化合物を得るとともに；
Ｒ1、Ｒ4、及びＲ5が、上述した定義を表わす、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記式ＮＨＲ4Ｒ5のアミンが、
ジシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン、ベンジル−（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン、及び（Ｒ）−α−シクロヘキシルエチルアミン
から選択される、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
式（２）の化合物
【化９】
を、カリウムエトキシドとともに、トリエチルアンモニウムクロリドの存在下、テトラヒドロフラン中で、Ｓ−メチルチオアセテートと反応させ；
当該反応の生成物をベンジル−エステル開裂し、次いでジシクロヘキシルアミンを加え、更に炭酸ナトリウムを加えた後、硫酸を加えることにより、式（１ａ）の化合物
【化１０】
を得る、請求項３記載の方法。
【請求項５】
式（Ｖ−Ａ）の化合物
【化１１】
を、上記のカリウム塩基とともに、トリエチルアンモニウムクロリドの存在下、テトラヒドロフラン中、式（III）又は（III−Ａ）の化合物と反応させ、
更に、上記反応の生成物を、酢酸エチル中、乾燥塩酸と反応させ、次いで、炭酸ナトリウムを加えた後、ジ−tert−ブチルジカーボネートと反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を得るとともに；
Ｒ1が、上記定義である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
式（４）の化合物
【化１２】
を、カリウムエトキシドとともに、トリエチルアンモニウムクロリドの存在下、テトラヒドロフラン中で、Ｓ−メチルチオアセテートと反応させ、
上記反応の生成物を、酢酸エチル中、乾燥塩酸と反応させ、次いで、炭酸ナトリウムを加えた後、ジ−tert−ブチルジカーボネートと反応させることにより、式（１ａ）の化合物
【化１３】
を得る、請求項５記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物を更に反応させて、式（Ａ）の化合物
【化１４】
を得るものであって、
ａ）式（Ｉ）の化合物をアルコール又はアミンと反応させ、次いで、tert−ブトキシカルボニル基をピロリジンＮ−原子において開裂させ、式（Ｂ）の化合物
【化１５】
を生成し；
ｂ）式（Ｂ）の化合物を更に、式（Ｃ）の化合物
【化１６】
と反応させ、式（Ａ）の化合物を得るものであって、
Ｒ1及びＲ3は、請求項１と同じ定義であり;
Ｒ8及びＲ9は、互いに独立に、アルキルを表わし；及び
Ｒ7は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンを有する、フェニルアルキル−、又はフェニルジアルキルアミノ、又はフェニルアルキロキシであり、ここで前記フェニル基は、ハロゲン、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、シアノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、１，３−ジオキソリル、１，４−ジオキソリル、アミノ、及びベンジルからなる群より選択される、１、２、又は３の置換基によって置換されていてもよい、請求項１記載の方法。
【請求項８】
式（Ａ−１）の化合物
【化１７】
を得る方法であって、
ａ）式（１ａ）の化合物
【化１８】
を、３−（２−メチルアミノ−エチル）−フェノールと反応させ、次いでtert−ブトキシカーボネート基をピロリジンＮ−原子において開裂させることにより、式（Ｂ−１）の化合物
【化１９】
を生成させ；
ｂ）式（Ｂ−１）の化合物を、更に、式（Ｃ−１）の化合物
【化２０】
と反応させることにより、式（Ａ−１）の化合物を得る、請求項７記載の方法。
【請求項９】
請求項７記載の式（Ａ）の化合物の製造における、請求項１記載の方法の使用。
【請求項１０】
請求項８記載の式（Ａ−１）の化合物の製造における、請求項１記載の方法の使用。
【請求項１１】
式（IV）の化合物であって、
【化２１】
Ｒ1及びＲ3は、互いに独立に、アルキルを表わし；
Ｒ4及びＲ5は、シクロアルキル又はアルキルから、独立に選択され、ここでアルキルは、無置換でもよく、或いは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アセトキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイルオキシ、ハロゲン、シクロアルキル、又はフェニルで、１、２、又は３置換されていてもよい、化合物。
【請求項１２】
Ｒ1及びＲ3が、メチルであり；
基+ＮＨ2Ｒ4Ｒ5が、ジシクロヘキシルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、（Ｒ）−α−フェニルエチルアンモニウム、ベンジル−（Ｒ）−α−フェニルエチルアンモニウム、又は（Ｒ）−α−シクロヘキシルエチルアンモニウムから選択されるカチオンを表わす、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
式（VI）の化合物であって、
【化２２】
Ｒ1及びＲ3が、互いに独立に、アルキルを表わす、化合物。
【請求項１４】
Ｒ1及びＲ3が、メチルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチルスルファニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルである、化合物。
【請求項１６】
請求項１記載の方法における、請求項１１から１５の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項７記載の式（Ａ）の化合物の製造における、請求項１１から１５の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
請求項８記載の式（Ａ−１）の化合物の製造における、請求項１２から１５の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
明細書記載と実質的に同様の新規な方法、化合物、及び使用。
【公表番号】特表２００８−５２３００１（Ｐ２００８−５２３００１Ａ）
【公表日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４４７９２（Ｐ２００７−５４４７９２）
【出願日】平成１７年１２月５日（２００５．１２．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１２９９１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６３７０６
【国際公開日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月５日（２００５．１２．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１２９９１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６３７０６
【国際公開日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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