３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンの塩
本発明は、そのすべての立体化学的配置にある式（１）の化合物のフマル酸塩、その調製方法、並びに気分障害、不安障害、うつ及び痙攣状態の治療、学習能力の改善、健忘症の逆転、薬物及び薬物乱用による禁断症候群の消散におけるその使用に関する。好ましくは、本発明は、ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，７ａＳ）−３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、そのすべての立体化学的配置にある下式の化合物のフマル酸塩、その調製方法、並びに気分障害、不安障害、うつ及び痙攣状態の治療、学習能力の改善、健忘症の逆転、薬物及び薬物乱用による禁断症候群の消散におけるその使用に関する。より具体的には、本発明は、ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，７ａＳ）−３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩に関する。
【０００２】
【化１】
【背景技術】
【０００３】
ＢＴＧ１６４０として公知の化合物ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，７ａＳ）−３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンは、国際公開第９３／１７００４号の国際出願に記載されており、新しい精神活性化合物の群に属する。
【０００４】
具体的には、国際公開第９３／１７００４号明細書の特許出願において、化合物全群の精神安定活性が提示されており、特に化合物ＢＴＧ１６４０の活性、並びに学習能力及び健忘症の逆転におけるその作用が試験されている。
【０００５】
そのような文献によれば、化合物ＢＴＧ１６４０は、黄色の油として調製され、提示の活性を実証する試験では、ＰＥＧ及び蒸留水に希釈後に用いられている。
【０００６】
製薬の実施において、油物質は、主として取扱い及び製剤化が困難であることに関連する多くの欠点を有することが公知である。油は実際に加重が困難であり、基本的に温度変化に対して安定性が低く、通常の溶媒に可溶性が低く、したがって医薬製剤の調製のために用量を加えることが技術的により困難である。
【０００７】
一般に、活性成分の形態は、具体的には医薬製剤の活性の取扱いに関してより良い特性を通常示す結晶性固体であることが望ましい。
【０００８】
このことに関して、特許文献１には、式（１）の化合物の遊離塩基を適切な遊離酸で処理することにより、一般式（１）の新しい精神活性化合物の塩形態を調製する可能性について言及している。具体的には、特許文献１は、白色結晶性粉末の形態で得られるＢＴＧ１６４０の塩酸塩を記載している。
【０００９】
そのような塩を参照とし、それにより薬物製剤のステップにおいて油形態の遊離塩基ＢＴＧ１６４０の使用を回避することを望んで、薬物の貯蔵及び保存条件を提示するために、活性成分としてのそのような塩酸塩の安定性が評価された。種々の温度及び湿度条件にやがて暴露される場合、同じ初期特性が維持されるならば、医薬物質は安定しているとみなされることが公知である。実施例で実証されるとおり、安定性分析は、ＢＴＧ１６４０の塩酸塩は３０℃より高い温度で不安定であり、したがって活性物質として単一の塩だけでなく、近年開発されており、そのような活性成分をベースとする種々の医薬製剤に関しても、予防的に２〜８℃の温度での冷蔵庫保存が望ましいものとなることを示した。
【００１０】
そのような冷蔵庫保存条件は、必要であるが、かなりの不利益を生じる。実際に、そのような保存の予防措置の観察はほとんど患者に認められず、必要に迫られて薬物を冷蔵庫に保管しなければならないことにより、患者は明らかに日常の習慣及び活動に組み入れられない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第９３／１７００４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
特有の保存条件を必要としない形態として化合物３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンを提供することが依然として求められている。
【００１３】
したがって、本発明の目的は、特有の保存及び保管条件を必要としない形態の３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンを提供することである。
【００１４】
さらなる目的は、公知のＢＴＧ１６４０の塩酸塩の特性に少なくとも匹敵する生物学的利用能特性を示すＢＴＧ１６４０の塩を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の発明者は研究及び調査を行い、結果として驚いたことに下式のフマル酸塩が、４０℃／７５％ＲＨで６カ月保存された後でも、特有の保存条件を必要としない高度に改善された安定性を示すことを見出した。
【００１６】
【化２】
【００１７】
したがって、本発明は、請求項１に記載のフマル酸塩、新しい調製方法、並びに具体的には気分障害、不安障害、うつ及び痙攣状態の治療、学習能力の改善、健忘症の逆転、薬物及び薬物乱用による禁断症候群の消散における薬剤としてのその使用に関する。
【００１８】
好ましくは、本発明によれば、２つのエナンチオマー形態及びラセミ混合物としての分子を含む、ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，７ａＳ）−３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩が提供される。
【００１９】
利点及びさらなる特性は従属請求の範囲に示す。
【００２０】
本発明において、式（１）で表される分子３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンは、キラル中心に関連する任意の立体化学的配置、並びに当業者に公知である分離技術によって得ることのできるエナンチオマー及びラセミ混合物、及び２つ以上の立体化学化合物の任意の混合物をその定義に含む。
【００２１】
【化３】
【００２２】
本発明を、特に付属の図面を参照することにより、ここにより詳細に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】試験物質の純度に関して、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨの温度及び湿度条件においてＢＴＧ１６４０塩酸塩で行った安定性試験で得られた結果のグラフである。
【図２】全不純物の評価に関して、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨの温度及び湿度条件においてＢＴＧ１６４０塩酸塩で行った安定性試験で得られた結果のグラフである。
【図３】試験物質の純度に関して、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨの温度及び湿度条件においてＢＴＧ１６４０フマル酸塩で行った安定性試験で得られた結果のグラフである。
【図４】全不純物の評価に関して、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨの温度及び湿度条件においてＢＴＧ１６４０フマル酸塩で行った安定性試験で得られた結果のグラフである。
【図５】試験物質の純度に関して、温度５℃においてＢＴＧ１６４０メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、塩酸塩、フマル酸塩で行った安定性試験で得られた結果のグラフである。
【図６】試験物質の純度に関して、温度２５℃及び湿度６０％ＲＨにおいてＢＴＧ１６４０メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、塩酸塩、フマル酸塩で行った安定性試験で得られた結果のグラフである。
【図７】試験物質の純度に関して、温度３０℃及び湿度６５％ＲＨにおいてＢＴＧ１６４０メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、塩酸塩、フマル酸塩で行った安定性試験で得られた結果のグラフである。
【図８】試験物質の純度に関して、温度４０℃及び湿度７５％ＲＨにおいてＢＴＧ１６４０メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、塩酸塩、フマル酸塩で行った安定性試験で得られた結果のグラフである。
【図９】全不純物の評価に関して、温度５℃においてＢＴＧ１６４０メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、塩酸塩、フマル酸塩で行った安定性試験で得られた結果のグラフである。
【図１０】全不純物の評価に関して、温度２５℃及び湿度６０％ＲＨにおいてＢＴＧ１６４０メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、塩酸塩、フマル酸塩で行った安定性試験で得られた結果のグラフである。
【図１１】全不純物の評価に関して、温度３０℃及び湿度６５％ＲＨにおいてＢＴＧ１６４０メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、塩酸塩、フマル酸塩で行った安定性試験で得られた結果のグラフである。
【図１２】全不純物の評価に関して、温度４０℃及び湿度７５％ＲＨにおいてＢＴＧ１６４０メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、塩酸塩、フマル酸塩で行った安定性試験で得られた結果のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
したがって、本発明は、分子３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩に関する。
【００２５】
本発明によれば、そのような塩は、遊離塩基３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンをフマル酸で処理することによって、あるいは遊離塩基として分子３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンを遊離する処理、それに続くフマル酸との反応によって３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンの塩酸塩から得ることができる。
【００２６】
他の態様において、本発明は、請求項５に従って３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩を調製する方法であって、
ｉ）遊離塩基３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンをフマル酸と反応させるステップと、
ｉｉ）反応混合物を１０℃未満の１つ以上の冷却サイクルに供するステップと、を含む方法に関する。
【００２７】
あるいは、ステップｉ）の遊離塩基３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンは、上記塩基を対応する塩酸塩から遊離する、ステップｉ）に先行するステップで得ることができる。
【００２８】
具体的には、３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンの塩酸塩を続いてジクロロメタンによる抽出に供して、わずかに褐色の透明油の形態の遊離塩基として、分子３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンを得ることができる。そのような溶液に、結晶の形態で約２〜８℃で氷浴の存在下、フマル酸を添加できる。当然ながら有機合成技術者はさらなる調製方法を提供できる。そのように得られた塩を、必要であれば、さらに場合によって精製法に供することができる。
【００２９】
そのように得られたフマル酸塩は、実施例で実証されるとおり、種々の保存条件で安定であり、したがってそれ自体が塩酸塩より安定であることが実証された。
【００３０】
３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩は、驚いたことに、公知の塩酸塩より安定であっただけでなく、以下で広く実証されるとおり、生物学的により利用可能であり、すなわちインビボで塩酸塩より良好な吸収動態プロファイルを示した。
【００３１】
さらに、３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩は、驚いたことに、以下に示すとおり塩酸塩より非常に低い毒性であった。
【００３２】
改善された安定性を有する式（１）の化合物のフマル酸塩は、本発明による医薬組成物を製剤化するのに適した賦形剤と組み合わせることができ、気分障害、不安障害、うつ及び痙攣状態の治療、学習能力の改善、たとえばアルツハイマー病又は血管性認知症によって生じる健忘症の逆転、薬物及び薬物乱用による禁断症候群の消散において医薬活性物質として作用することができる。
【００３３】
指示した病変の治療において薬効に達するのに必要とされる日用量は、年齢、体重、及び全体的な健康状態に応じて対象によって異なるが、１日１回以上、１から１００ｍｇの範囲で経口又は局所投与に適した用量を投与することができ、１日１回以上、０．１から１００ｍｇの範囲で非経口に適した用量を投与することができる。
【００３４】
式（１）の化合物のフマル酸塩は、非経口、経口、又は局所投与される医薬組成物を得るために、医薬的に許容される担体、及び場合によって他の賦形剤に添加される。「医薬的に許容される担体」という用語は、溶媒、助剤、希釈剤などを包含することを意図し、それらは本発明の塩の投与に適した担体を提供するために添加剤として用いられる。
【００３５】
経口投与に適した本発明の組成物は、好都合には錠剤、カプセル剤、カシェ剤、粉剤、もしくは顆粒剤などの個別単位、又はさらに液体中の懸濁剤の形態となる。
【００３６】
より好ましくは、経口投与用の本発明の組成物は、錠剤の形態となる。
【００３７】
本発明による錠剤は、好ましくは錠剤単位当たり１から１００ｍｇ、好ましくは１から５０ｍｇの量の式（１）の化合物のフマル酸塩を含む。有利には、錠剤はまた、プレゲルデンプン（pre-gel starch）、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、スクロース、ステアリン酸、及びマンニトールなどの適切な賦形剤を含む。
【００３８】
好ましくは、錠剤は、錠剤の総重量に対して１．９重量％から４１．４重量％、より好ましくは２．２重量％から３６重量％の３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩を含む。
【００３９】
経口投与用の組成物は、好ましくは、１から１００ｍｇの３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩を含む。
【００４０】
非経口投与用の組成物は、好都合には、無菌水性調剤を含む。
【００４１】
非経口投与用の組成物は、好ましくは、０．１から１００ｍｇの３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩を含む。
【００４２】
局所投与用の組成物は、好都合には、クリーム、油、軟膏剤、エマルション、ゲル、水溶液、噴霧液、及び硬膏剤の形態となる。
【００４３】
局所投与用の組成物は、好ましくは、１から１００ｍｇの３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩を含む。
【００４４】
本発明を、本発明の非限定的な例として、ＢＴＧ１６４０のフマル酸塩の調製、並びに従来技術の塩酸塩及び本発明のフマル酸塩の安定性の評価、吸収有効性、及び毒性に関して、以下の実施例において、ここにより詳細に記載する。
【００４５】
［実施例１］
ＢＴＧ１６４０のフマル酸塩の調製
Ａ．遊離塩基の調製
ＢＴＧ１６４０塩酸塩１０ｇを５％重炭酸ナトリウム７０ｍｌに溶解した。得られた溶液を２５０ｍｌの分液漏斗に移し、ジクロロメタン５０ｍｌを添加した。３０秒間強く攪拌した後、２層に分離するまで溶液を静置した。次いで、ジクロロメタンを含有する相を三角フラスコに移し、分液漏斗にさらにジクロロメタン２０ｍｌを添加した。次いで、分液漏斗に含まれる溶液を再び３０秒間強く攪拌し、新たに２層に分離するまで溶液を静置した。ジクロロメタン相が分離したら、それを三角フラスコに加え、さらにジクロロメタン２０ｍｌで抽出を繰り返した。次いで、ジクロロメタンの３回の一定分量を硫酸ナトリウムで脱水し、濾紙で濾過し、３５℃未満の温度においてロータリーエバポレータ（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で蒸発させた。わずかに褐色の油として得られた残留物はＢＴＧ１６４０の遊離塩基に相当した。
【００４６】
Ｂ．フマル酸塩の調製
その後、Ａに示したとおり得られたＢＴＧ１６４０の遊離塩基１ｇをメタノール２０ｍｌに溶解した。次いで、フマル酸（ＰＭ＝１１６．０７）４７３ｍｇを含むメタノール溶液１０ｍｌを滴加した。添加中、ＢＴＧ１６４０の溶液は氷浴に浸漬を続けた。
【００４７】
次いで、ヘキサン５ｍｌ（又はエーテル５ｍｌを用いた）を添加し、残留物となるまで溶液を濃縮した。次いで、残留物を比率１：２のメタノール／ジイソプロピルエーテルからなる混合物３６ｍｌに再び溶解し、そのように得られた溶液を２〜８℃の冷蔵庫に４８時間移した。４８時間の終わりに、形成した結晶を濾過によって単離し、最後に３５℃で真空下、乾燥器で乾燥した。母液を再び残留物に濃縮し、次いで、残留物をジイソプロピルエーテル３６ｍｌに再び溶解した。その後、得られた溶液を再び２〜８℃の冷蔵庫に４８時間入れた。４８時間の終わりに、形成した結晶を濾過によって単離し、最後に３５℃で真空下、乾燥器で乾燥した。このプロセスの全収率は８９％であった。
【００４８】
そのように得られた結晶を、それらがＢＴＧ１６４０のフマル酸塩に相当することを実証するために、特性決定に供した。
【００４９】
結晶の試料を元素分析に供したが、得られた結果は、提示した化学式に基づいて算出した値に相当した。
【００５０】
ＢＴＧ１６４０のフマル酸塩：Ｃ１８Ｈ２２ＮＯ４。
【００５１】
【表１】
【００５２】
次いで、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを得て、それによりＢＴＧ１６４０のフマル酸塩の形成を確認した。
【００５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５−２．４０（ｍ，６Ｈ）Ｈ５ Ｈ６ Ｈ７；２．４１（ｓ，３Ｈ）Ｎ−ＣＨ３；２．７０−２．９２（ｍ，２Ｈ）ベンジルＣＨ２；２．９２−２．９８（ｍ，１Ｈ）Ｈ３ａ；３．３５（ｂｒ，１Ｈ）Ｈ３；４．２５（ｂｒ，１Ｈ）Ｈ７ａ；６．６３（ｓ，１Ｈ）−ＣＨ＝ＣＨ−フマル酸塩；７．２２−７．４０（ｍ，５Ｈ）芳香族構造。
【００５４】
［実施例２］
ＢＴＧ１６４０の塩酸塩の安定性分析
ＢＴＧ１６４０の塩酸塩の試料それぞれ１００ｍｇを以下の保存条件に暴露した。
【００５５】
ａ）５℃
ｂ）２５℃及び６０％ＲＨ
ｃ）３０℃及び６５％ＲＨ
ｄ）４０℃及び７０％ＲＨ
その後、起こり得る変化を明確に示すために、最初は３カ月毎に、定期的に純度を分析した。下記の表２の結果を得た。
【００５６】
【表２】
【００５７】
得られた結果を図１に示した。図１から分かるように、ＢＴＧ１６４０塩酸塩は、ａ）〜ｃ）で示したＴ／ＲＨ条件では１２カ月の期間、良好な安定性を示したが、４０℃及び７５％ＲＨに暴露した場合、最初の数カ月から強い不安定性を示し、したがって条件ｄ）はすでに６カ月の時点で塩の分解が認められることを実証した。試験の終わりに、これらの結果に基づいて、薬物は１２カ月の有効期間を有し、４０℃及び７５％ＲＨの条件では強度の分解が生じるため、予防的に好ましくは２から８℃の温度で保存されることが示された。
【００５８】
同時に、条件ａ）〜ｄ）のＴ／ＲＨ％条件で不純物分析を行った。下記の表３の結果を得た。
【００５９】
【表３】
【００６０】
次いでこれらの結果を図２に示したが、図２から、条件ｄ）においてＢＴＧ１６４０塩酸塩が、３カ月の４０℃／７５％ＲＨでの安定性試験の後にすでに許容できない率の不純物を示したことが分かった。
【００６１】
［実施例３］
ＢＴＧ１６４０のフマル酸塩の安定性分析
実施例１Ｃに従って調製したＢＴＧ１６４０フマル酸塩の試料それぞれ１００ｍｇを以下の保存条件に暴露した。
【００６２】
ａ）５℃
ｂ）２５℃及び６０％ＲＨ
ｃ）３０℃及び６５％ＲＨ
ｄ）４０℃及び７０％ＲＨ
その後、起こり得る変化を明確に示すために、３カ月毎及び９カ月の全期間の純度を分析した。下記の表４の結果を得た。
【００６３】
【表４】
【００６４】
次いで、これらの結果を図３に示した。図３から分かるように、ＢＴＧ１６４０フマル酸塩は、ＢＴＧ１６４０塩酸塩と同様に、全期間にわたってａ）〜ｃ）で示したＴ／ＲＨ条件で良好な安定性を示し、そのような安定性は、ＢＴＧ１６４０塩酸塩とは異なり、ｄ）のより厳しい条件においても観察の全期間にわたって変化することなく維持され、したがって、塩酸塩と比較してフマル酸塩のより高い安定性が実証された。
【００６５】
そのような証拠の確認として、同じ条件ａ）〜ｄ）のＴ／ＲＨ％に暴露した試料の不純物率を評価するための試験を並行して行った。表５の実験値を得た。
【００６６】
【表５】
【００６７】
得られた結果を図４に示したが、図４から、ＢＴＧ１６４０フマル酸塩は、条件ｄ）においても、観察の６カ月までゼロ時点と変わらない不純物プロファイルを示し、したがって最適であり、そのため塩酸塩とは異なり完全に許容されることが明らかである。
【００６８】
したがって、実行した試験から、ＢＴＧ１６４０の塩酸塩と比較してフマル酸塩の高い安定性が明らかである。
【００６９】
［実施例４］
ＢＴＧ１６４０の種々の塩の安定性分析
比較として、実施例１に示した手順に従い、フマル酸の代わりにメタンスルホン酸、マレイン酸、及びコハク酸を用いて、ＢＴＧ１６４０の他の塩を調製したが、正確には以下のとおりである。
【００７０】
−ＢＴＧ１６４０メタンスルホン酸塩
−ＢＴＧ１６４０マレイン酸塩
−ＢＴＧ１６４０コハク酸塩。
【００７１】
次いで、塩の試料それぞれ１００ｍｇを以下の類似の保存条件に暴露することによって、安定性を評価した。
【００７２】
ａ）５℃
ｂ）２５℃及び６０％ＲＨ
ｃ）３０℃及び６５％ＲＨ
ｄ）４０℃及び７０％ＲＨ
その後、起こり得る変化を明確に示すために、３カ月毎及び９カ月の全期間の純度を分析した。
【００７３】
得られた結果を、比較を容易にするために塩酸塩に関して実施例２で得た結果、フマル酸塩に関して実施例３で得た結果と共に表６に記載し、さらに図５〜図８に示した。
【００７４】
【表６】
【００７５】
図５〜図８から分かるように、ＢＴＧ１６４０のメタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、及びコハク酸塩の安定性プロファイルは、ＢＴＧ１６４０塩酸塩の安定性プロファイルよりさらに劣ると考えられる。
【００７６】
メタンスルホン酸塩は、記載の条件ｂ）〜ｄ）において安定性試験の３カ月後にすでに分解が始まり、当然ながら条件が厳しくなるにつれて、すなわちａ）からｄ）となるにつれて量が多くなる。マレイン酸塩は、条件ａ）及びｂ）では許容されるプロファイルを示すが、条件ｃ）に暴露した場合、すでに６カ月でかなりの分解を示し、条件ｄ）では許容されない程度に分解する。最後にコハク酸塩は、すべての観察条件ａ）〜ｄ）において、すでに３カ月から分解を示し、保存条件が厳しくなるにつれて、すなわちａ）からｄ）となるにつれて相当に多くなる。
【００７７】
これらの結果と矛盾することなく、そのような保存条件に暴露した塩の試料の不純物プロファイルは、表７の不純物の結果に基づいて得られ、図９〜図１２に表した図に示されるとおり、塩自体の分解と同様に許容できない増加を示した。
【００７８】
【表７】
【００７９】
驚いたことに、このようにフマル酸塩は、公知の塩酸塩及び調製した他の酸付加塩とは異なる改善された安定性を示し、したがって、特有の保存条件を必要としない医薬組成物を製剤するための最良の成分であることが分かった。
【００８０】
本発明は、フマル酸塩の同定によって安定なＢＴＧ１６４０の形態を得る技術的問題を解決することに成功した。
【００８１】
［実施例５］
ＢＴＧ１６４０のフマル酸塩及び塩酸塩の吸収動態の分析
フマル酸塩及び塩酸塩の形態であるＢＴＧ１６４０分子の吸収の程度及び速度を評価した。
【００８２】
そのために、２種の塩を５％アラビアゴム水性懸濁液に分散し、それによって２種の製剤を得て、それぞれ用量１０ｍｇ／ｋｇ（ＢＴＧ１６４０の遊離塩基として表す）で食道強制投与（oesophageous gavage）によって、５頭のSprague Dawleyラットに経口投与した。
【００８３】
分子ＢＴＧ１６４０の血漿濃度を種々の時点で求めた。表８の結果を得た。
【００８４】
【表８】
【００８５】
表８から、フマル酸塩は、投与２分後に塩酸塩と比べて著しく高い濃度の遊離未変化活性成分ＢＴＧ１６４０を提供しないとしても、５分後には塩酸塩と比べてはるかに高い濃度の遊離塩基を提供することが明らかである。
【００８６】
概して、血液循環での活性成分の利用能はフマル酸塩の投与後により有利であり、したがってより高い薬理活性が期待できる。
【００８７】
［実施例６］
急性経口毒性の評価
ＢＴＧ１６４０の塩酸塩及びフマル酸塩の急性経口毒性を評価した。
【００８８】
２種の塩を水性懸濁液に分散し、それによって２種の製剤を得て、それぞれ用量２０００ｍｇ／体重ｋｇ（ＢＴＧ１６４０の遊離塩基として表す）で食道強制投与によって、１群当たり３頭の雌ＣＤ−１マウスを含む２群の１つに経口投与した。観察を１４日続けた。
【００８９】
各群のすべての動物において、処置後最初の数分で自発的運動活性の低下が記録されたが、急速に消失した。塩酸塩ＢＴＧ１６４０で処置されたマウスでは嗜眠、運動失調、攻撃性、及び発声が観察され、そのうちの２頭は全用量の投与後第１日に死亡した。体重はすべての実験群において観察の全期間にわたって完全に安定したままであった。検死では変化のないことが明らかとなったが、いずれにしても起こり得る塩の腎臓毒性を評価するために、各動物から腎臓を試料として採取した。塩酸塩を投与した群の組織病理学検査は、皮質の急性尿細管壊死の小さな病巣、上皮の膨化変性、及び曲尿細管の拡張を示した。フマル酸塩を投与した群では、曲尿細管の軽い拡張のみが観察された。論じた結果から、雌マウスへのＢＴＧ１６４０フマル酸塩２０００ｍｇ／体重ｋｇの投与は、投与後に急速に逆転可能な神経学的徴候があり、非常に低い毒性をもたらしたが、同じ用量のＢＴＧ１６４０塩酸塩では３頭のうち２頭の動物が死亡した。
【００９０】
経口投与用でＢＴＧ１６４０のフマル酸塩を含む本発明による医薬組成物の重量約１２０ｍｇを有する錠剤を調製するためのいくつかの製剤実施例を以下に示す。
【００９１】
［実施例７］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ２．７ｍｇ
スクロース ８１．３ｍｇ
微結晶性セルロース ２０．４Ｍｇ
タルク ９．６ｍｇ
ステアリン酸 ６．０ｍｇ
【００９２】
［実施例８］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ５．４ｍｇ
スクロース ７８．６ｍｇ
微結晶性セルロース ２０．４ｍｇ
タルク ９．６ｍｇ
ステアリン酸 ６．０ｍｇ
【００９３】
［実施例９］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 １０．８ｍｇ
スクロース ７３．２ｍｇ
微結晶性セルロース ２０．４ｍｇ
タルク ９．６ｍｇ
ステアリン酸 ６．０ｍｇ
【００９４】
［実施例１０］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ２１．６ｍｇ
スクロース ６２．４ｍｇ
微結晶性セルロース ２０．４ｍｇ
タルク ９．６ｍｇ
ステアリン酸 ６．０ｍｇ
【００９５】
［実施例１１］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ４３．２ｍｇ
スクロース ４０．８ｍｇ
微結晶性セルロース ２０．４Ｍｇ
タルク ９．６ｍｇ
ステアリン酸 ６．０ｍｇ
【００９６】
［実施例１２］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ２．７ｍｇ
プレゲルデンプン ２４．０ｍｇ
微結晶性セルロース ７６．５ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ４．８ｍｇ
タルク １２．０ｍｇ
【００９７】
［実施例１３］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ５．４ｍｇ
プレゲルデンプン ２４．０ｍｇ
微結晶性セルロース ７３．８ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ４．８ｍｇ
タルク １２．０ｍｇ
【００９８】
［実施例１４］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 １０．８ｍｇ
プレゲルデンプン ２４．０ｍｇ
微結晶性セルロース ６８．４ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ４．８ｍｇ
タルク １２．０ｍｇ
【００９９】
［実施例１５］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ２１．６ｍｇ
プレゲルデンプン ２４．０ｍｇ
微結晶性セルロース ５７．６ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ４．８ｍｇ
タルク １２．０ｍｇ
【０１００】
［実施例１６］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ４３．２ｍｇ
プレゲルデンプン ２４．０ｍｇ
微結晶性セルロース ３６．０ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ４．８ｍｇ
タルク １２．０ｍｇ
【０１０１】
［実施例１７］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ２．７ｍｇ
ラクトース ７３．８ｍｇ
微結晶性セルロース ４２．９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
【０１０２】
［実施例１８］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ５．４ｍｇ
ラクトース ７３．８ｍｇ
微結晶性セルロース ４０．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
【０１０３】
［実施例１９］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 １０．８ｍｇ
ラクトース ７３．８ｍｇ
微結晶性セルロース ３４．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
【０１０４】
［実施例２０］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ２１．６ｍｇ
ラクトース ７３．８ｍｇ
微結晶性セルロース ２４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
【０１０５】
［実施例２１］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ４３．２ｍｇ
ラクトース ７３．８ｍｇ
微結晶性セルロース ２．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
【０１０６】
［実施例２２］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ２．７ｍｇ
マンニトール ２４．０ｍｇ
微結晶性セルロース ７６．５ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ４．８ｍｇ
タルク １２．０ｍｇ
【０１０７】
［実施例２３］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ５．４ｍｇ
マンニトール ２４．０ｍｇ
微結晶性セルロース ７３．８ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ４．８ｍｇ
タルク １２．０ｍｇ
【０１０８】
［実施例２４］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 １０．８ｍｇ
マンニトール ２４．０ｍｇ
微結晶性セルロース ６８．４ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ４．８ｍｇ
タルク １２．０ｍｇ
【０１０９】
［実施例２５］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ２１．６ｍｇ
マンニトール ２４．０ｍｇ
微結晶性セルロース ５７．６ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ４．８ｍｇ
タルク １２．０ｍｇ
【０１１０】
［実施例２６］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ４３．２ｍｇ
マンニトール ２４．０ｍｇ
微結晶性セルロース ３６．０ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ４．８ｍｇ
タルク １２．０ｍｇ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、そのすべての立体化学的配置にある下式の化合物のフマル酸塩、その調製方法、並びに気分障害、不安障害、うつ及び痙攣状態の治療、学習能力の改善、健忘症の逆転、薬物及び薬物乱用による禁断症候群の消散におけるその使用に関する。より具体的には、本発明は、ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，７ａＳ）−３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩に関する。
【０００２】
【化１】
【背景技術】
【０００３】
ＢＴＧ１６４０として公知の化合物ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，７ａＳ）−３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンは、国際公開第９３／１７００４号の国際出願に記載されており、新しい精神活性化合物の群に属する。
【０００４】
具体的には、国際公開第９３／１７００４号明細書の特許出願において、化合物全群の精神安定活性が提示されており、特に化合物ＢＴＧ１６４０の活性、並びに学習能力及び健忘症の逆転におけるその作用が試験されている。
【０００５】
そのような文献によれば、化合物ＢＴＧ１６４０は、黄色の油として調製され、提示の活性を実証する試験では、ＰＥＧ及び蒸留水に希釈後に用いられている。
【０００６】
製薬の実施において、油物質は、主として取扱い及び製剤化が困難であることに関連する多くの欠点を有することが公知である。油は実際に加重が困難であり、基本的に温度変化に対して安定性が低く、通常の溶媒に可溶性が低く、したがって医薬製剤の調製のために用量を加えることが技術的により困難である。
【０００７】
一般に、活性成分の形態は、具体的には医薬製剤の活性の取扱いに関してより良い特性を通常示す結晶性固体であることが望ましい。
【０００８】
このことに関して、特許文献１には、式（１）の化合物の遊離塩基を適切な遊離酸で処理することにより、一般式（１）の新しい精神活性化合物の塩形態を調製する可能性について言及している。具体的には、特許文献１は、白色結晶性粉末の形態で得られるＢＴＧ１６４０の塩酸塩を記載している。
【０００９】
そのような塩を参照とし、それにより薬物製剤のステップにおいて油形態の遊離塩基ＢＴＧ１６４０の使用を回避することを望んで、薬物の貯蔵及び保存条件を提示するために、活性成分としてのそのような塩酸塩の安定性が評価された。種々の温度及び湿度条件にやがて暴露される場合、同じ初期特性が維持されるならば、医薬物質は安定しているとみなされることが公知である。実施例で実証されるとおり、安定性分析は、ＢＴＧ１６４０の塩酸塩は３０℃より高い温度で不安定であり、したがって活性物質として単一の塩だけでなく、近年開発されており、そのような活性成分をベースとする種々の医薬製剤に関しても、予防的に２〜８℃の温度での冷蔵庫保存が望ましいものとなることを示した。
【００１０】
そのような冷蔵庫保存条件は、必要であるが、かなりの不利益を生じる。実際に、そのような保存の予防措置の観察はほとんど患者に認められず、必要に迫られて薬物を冷蔵庫に保管しなければならないことにより、患者は明らかに日常の習慣及び活動に組み入れられない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第９３／１７００４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
特有の保存条件を必要としない形態として化合物３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンを提供することが依然として求められている。
【００１３】
したがって、本発明の目的は、特有の保存及び保管条件を必要としない形態の３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンを提供することである。
【００１４】
さらなる目的は、公知のＢＴＧ１６４０の塩酸塩の特性に少なくとも匹敵する生物学的利用能特性を示すＢＴＧ１６４０の塩を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の発明者は研究及び調査を行い、結果として驚いたことに下式のフマル酸塩が、４０℃／７５％ＲＨで６カ月保存された後でも、特有の保存条件を必要としない高度に改善された安定性を示すことを見出した。
【００１６】
【化２】
【００１７】
したがって、本発明は、請求項１に記載のフマル酸塩、新しい調製方法、並びに具体的には気分障害、不安障害、うつ及び痙攣状態の治療、学習能力の改善、健忘症の逆転、薬物及び薬物乱用による禁断症候群の消散における薬剤としてのその使用に関する。
【００１８】
好ましくは、本発明によれば、２つのエナンチオマー形態及びラセミ混合物としての分子を含む、ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，７ａＳ）−３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩が提供される。
【００１９】
利点及びさらなる特性は従属請求の範囲に示す。
【００２０】
本発明において、式（１）で表される分子３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンは、キラル中心に関連する任意の立体化学的配置、並びに当業者に公知である分離技術によって得ることのできるエナンチオマー及びラセミ混合物、及び２つ以上の立体化学化合物の任意の混合物をその定義に含む。
【００２１】
【化３】
【００２２】
本発明を、特に付属の図面を参照することにより、ここにより詳細に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】試験物質の純度に関して、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨの温度及び湿度条件においてＢＴＧ１６４０塩酸塩で行った安定性試験で得られた結果のグラフである。
【図２】全不純物の評価に関して、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨの温度及び湿度条件においてＢＴＧ１６４０塩酸塩で行った安定性試験で得られた結果のグラフである。
【図３】試験物質の純度に関して、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨの温度及び湿度条件においてＢＴＧ１６４０フマル酸塩で行った安定性試験で得られた結果のグラフである。
【図４】全不純物の評価に関して、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨの温度及び湿度条件においてＢＴＧ１６４０フマル酸塩で行った安定性試験で得られた結果のグラフである。
【図５】試験物質の純度に関して、温度５℃においてＢＴＧ１６４０メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、塩酸塩、フマル酸塩で行った安定性試験で得られた結果のグラフである。
【図６】試験物質の純度に関して、温度２５℃及び湿度６０％ＲＨにおいてＢＴＧ１６４０メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、塩酸塩、フマル酸塩で行った安定性試験で得られた結果のグラフである。
【図７】試験物質の純度に関して、温度３０℃及び湿度６５％ＲＨにおいてＢＴＧ１６４０メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、塩酸塩、フマル酸塩で行った安定性試験で得られた結果のグラフである。
【図８】試験物質の純度に関して、温度４０℃及び湿度７５％ＲＨにおいてＢＴＧ１６４０メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、塩酸塩、フマル酸塩で行った安定性試験で得られた結果のグラフである。
【図９】全不純物の評価に関して、温度５℃においてＢＴＧ１６４０メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、塩酸塩、フマル酸塩で行った安定性試験で得られた結果のグラフである。
【図１０】全不純物の評価に関して、温度２５℃及び湿度６０％ＲＨにおいてＢＴＧ１６４０メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、塩酸塩、フマル酸塩で行った安定性試験で得られた結果のグラフである。
【図１１】全不純物の評価に関して、温度３０℃及び湿度６５％ＲＨにおいてＢＴＧ１６４０メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、塩酸塩、フマル酸塩で行った安定性試験で得られた結果のグラフである。
【図１２】全不純物の評価に関して、温度４０℃及び湿度７５％ＲＨにおいてＢＴＧ１６４０メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、塩酸塩、フマル酸塩で行った安定性試験で得られた結果のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
したがって、本発明は、分子３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩に関する。
【００２５】
本発明によれば、そのような塩は、遊離塩基３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンをフマル酸で処理することによって、あるいは遊離塩基として分子３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンを遊離する処理、それに続くフマル酸との反応によって３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンの塩酸塩から得ることができる。
【００２６】
他の態様において、本発明は、請求項５に従って３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩を調製する方法であって、
ｉ）遊離塩基３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンをフマル酸と反応させるステップと、
ｉｉ）反応混合物を１０℃未満の１つ以上の冷却サイクルに供するステップと、を含む方法に関する。
【００２７】
あるいは、ステップｉ）の遊離塩基３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンは、上記塩基を対応する塩酸塩から遊離する、ステップｉ）に先行するステップで得ることができる。
【００２８】
具体的には、３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンの塩酸塩を続いてジクロロメタンによる抽出に供して、わずかに褐色の透明油の形態の遊離塩基として、分子３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンを得ることができる。そのような溶液に、結晶の形態で約２〜８℃で氷浴の存在下、フマル酸を添加できる。当然ながら有機合成技術者はさらなる調製方法を提供できる。そのように得られた塩を、必要であれば、さらに場合によって精製法に供することができる。
【００２９】
そのように得られたフマル酸塩は、実施例で実証されるとおり、種々の保存条件で安定であり、したがってそれ自体が塩酸塩より安定であることが実証された。
【００３０】
３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩は、驚いたことに、公知の塩酸塩より安定であっただけでなく、以下で広く実証されるとおり、生物学的により利用可能であり、すなわちインビボで塩酸塩より良好な吸収動態プロファイルを示した。
【００３１】
さらに、３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩は、驚いたことに、以下に示すとおり塩酸塩より非常に低い毒性であった。
【００３２】
改善された安定性を有する式（１）の化合物のフマル酸塩は、本発明による医薬組成物を製剤化するのに適した賦形剤と組み合わせることができ、気分障害、不安障害、うつ及び痙攣状態の治療、学習能力の改善、たとえばアルツハイマー病又は血管性認知症によって生じる健忘症の逆転、薬物及び薬物乱用による禁断症候群の消散において医薬活性物質として作用することができる。
【００３３】
指示した病変の治療において薬効に達するのに必要とされる日用量は、年齢、体重、及び全体的な健康状態に応じて対象によって異なるが、１日１回以上、１から１００ｍｇの範囲で経口又は局所投与に適した用量を投与することができ、１日１回以上、０．１から１００ｍｇの範囲で非経口に適した用量を投与することができる。
【００３４】
式（１）の化合物のフマル酸塩は、非経口、経口、又は局所投与される医薬組成物を得るために、医薬的に許容される担体、及び場合によって他の賦形剤に添加される。「医薬的に許容される担体」という用語は、溶媒、助剤、希釈剤などを包含することを意図し、それらは本発明の塩の投与に適した担体を提供するために添加剤として用いられる。
【００３５】
経口投与に適した本発明の組成物は、好都合には錠剤、カプセル剤、カシェ剤、粉剤、もしくは顆粒剤などの個別単位、又はさらに液体中の懸濁剤の形態となる。
【００３６】
より好ましくは、経口投与用の本発明の組成物は、錠剤の形態となる。
【００３７】
本発明による錠剤は、好ましくは錠剤単位当たり１から１００ｍｇ、好ましくは１から５０ｍｇの量の式（１）の化合物のフマル酸塩を含む。有利には、錠剤はまた、プレゲルデンプン（pre-gel starch）、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、スクロース、ステアリン酸、及びマンニトールなどの適切な賦形剤を含む。
【００３８】
好ましくは、錠剤は、錠剤の総重量に対して１．９重量％から４１．４重量％、より好ましくは２．２重量％から３６重量％の３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩を含む。
【００３９】
経口投与用の組成物は、好ましくは、１から１００ｍｇの３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩を含む。
【００４０】
非経口投与用の組成物は、好都合には、無菌水性調剤を含む。
【００４１】
非経口投与用の組成物は、好ましくは、０．１から１００ｍｇの３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩を含む。
【００４２】
局所投与用の組成物は、好都合には、クリーム、油、軟膏剤、エマルション、ゲル、水溶液、噴霧液、及び硬膏剤の形態となる。
【００４３】
局所投与用の組成物は、好ましくは、１から１００ｍｇの３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩を含む。
【００４４】
本発明を、本発明の非限定的な例として、ＢＴＧ１６４０のフマル酸塩の調製、並びに従来技術の塩酸塩及び本発明のフマル酸塩の安定性の評価、吸収有効性、及び毒性に関して、以下の実施例において、ここにより詳細に記載する。
【００４５】
［実施例１］
ＢＴＧ１６４０のフマル酸塩の調製
Ａ．遊離塩基の調製
ＢＴＧ１６４０塩酸塩１０ｇを５％重炭酸ナトリウム７０ｍｌに溶解した。得られた溶液を２５０ｍｌの分液漏斗に移し、ジクロロメタン５０ｍｌを添加した。３０秒間強く攪拌した後、２層に分離するまで溶液を静置した。次いで、ジクロロメタンを含有する相を三角フラスコに移し、分液漏斗にさらにジクロロメタン２０ｍｌを添加した。次いで、分液漏斗に含まれる溶液を再び３０秒間強く攪拌し、新たに２層に分離するまで溶液を静置した。ジクロロメタン相が分離したら、それを三角フラスコに加え、さらにジクロロメタン２０ｍｌで抽出を繰り返した。次いで、ジクロロメタンの３回の一定分量を硫酸ナトリウムで脱水し、濾紙で濾過し、３５℃未満の温度においてロータリーエバポレータ（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で蒸発させた。わずかに褐色の油として得られた残留物はＢＴＧ１６４０の遊離塩基に相当した。
【００４６】
Ｂ．フマル酸塩の調製
その後、Ａに示したとおり得られたＢＴＧ１６４０の遊離塩基１ｇをメタノール２０ｍｌに溶解した。次いで、フマル酸（ＰＭ＝１１６．０７）４７３ｍｇを含むメタノール溶液１０ｍｌを滴加した。添加中、ＢＴＧ１６４０の溶液は氷浴に浸漬を続けた。
【００４７】
次いで、ヘキサン５ｍｌ（又はエーテル５ｍｌを用いた）を添加し、残留物となるまで溶液を濃縮した。次いで、残留物を比率１：２のメタノール／ジイソプロピルエーテルからなる混合物３６ｍｌに再び溶解し、そのように得られた溶液を２〜８℃の冷蔵庫に４８時間移した。４８時間の終わりに、形成した結晶を濾過によって単離し、最後に３５℃で真空下、乾燥器で乾燥した。母液を再び残留物に濃縮し、次いで、残留物をジイソプロピルエーテル３６ｍｌに再び溶解した。その後、得られた溶液を再び２〜８℃の冷蔵庫に４８時間入れた。４８時間の終わりに、形成した結晶を濾過によって単離し、最後に３５℃で真空下、乾燥器で乾燥した。このプロセスの全収率は８９％であった。
【００４８】
そのように得られた結晶を、それらがＢＴＧ１６４０のフマル酸塩に相当することを実証するために、特性決定に供した。
【００４９】
結晶の試料を元素分析に供したが、得られた結果は、提示した化学式に基づいて算出した値に相当した。
【００５０】
ＢＴＧ１６４０のフマル酸塩：Ｃ１８Ｈ２２ＮＯ４。
【００５１】
【表１】
【００５２】
次いで、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを得て、それによりＢＴＧ１６４０のフマル酸塩の形成を確認した。
【００５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５−２．４０（ｍ，６Ｈ）Ｈ５ Ｈ６ Ｈ７；２．４１（ｓ，３Ｈ）Ｎ−ＣＨ３；２．７０−２．９２（ｍ，２Ｈ）ベンジルＣＨ２；２．９２−２．９８（ｍ，１Ｈ）Ｈ３ａ；３．３５（ｂｒ，１Ｈ）Ｈ３；４．２５（ｂｒ，１Ｈ）Ｈ７ａ；６．６３（ｓ，１Ｈ）−ＣＨ＝ＣＨ−フマル酸塩；７．２２−７．４０（ｍ，５Ｈ）芳香族構造。
【００５４】
［実施例２］
ＢＴＧ１６４０の塩酸塩の安定性分析
ＢＴＧ１６４０の塩酸塩の試料それぞれ１００ｍｇを以下の保存条件に暴露した。
【００５５】
ａ）５℃
ｂ）２５℃及び６０％ＲＨ
ｃ）３０℃及び６５％ＲＨ
ｄ）４０℃及び７０％ＲＨ
その後、起こり得る変化を明確に示すために、最初は３カ月毎に、定期的に純度を分析した。下記の表２の結果を得た。
【００５６】
【表２】
【００５７】
得られた結果を図１に示した。図１から分かるように、ＢＴＧ１６４０塩酸塩は、ａ）〜ｃ）で示したＴ／ＲＨ条件では１２カ月の期間、良好な安定性を示したが、４０℃及び７５％ＲＨに暴露した場合、最初の数カ月から強い不安定性を示し、したがって条件ｄ）はすでに６カ月の時点で塩の分解が認められることを実証した。試験の終わりに、これらの結果に基づいて、薬物は１２カ月の有効期間を有し、４０℃及び７５％ＲＨの条件では強度の分解が生じるため、予防的に好ましくは２から８℃の温度で保存されることが示された。
【００５８】
同時に、条件ａ）〜ｄ）のＴ／ＲＨ％条件で不純物分析を行った。下記の表３の結果を得た。
【００５９】
【表３】
【００６０】
次いでこれらの結果を図２に示したが、図２から、条件ｄ）においてＢＴＧ１６４０塩酸塩が、３カ月の４０℃／７５％ＲＨでの安定性試験の後にすでに許容できない率の不純物を示したことが分かった。
【００６１】
［実施例３］
ＢＴＧ１６４０のフマル酸塩の安定性分析
実施例１Ｃに従って調製したＢＴＧ１６４０フマル酸塩の試料それぞれ１００ｍｇを以下の保存条件に暴露した。
【００６２】
ａ）５℃
ｂ）２５℃及び６０％ＲＨ
ｃ）３０℃及び６５％ＲＨ
ｄ）４０℃及び７０％ＲＨ
その後、起こり得る変化を明確に示すために、３カ月毎及び９カ月の全期間の純度を分析した。下記の表４の結果を得た。
【００６３】
【表４】
【００６４】
次いで、これらの結果を図３に示した。図３から分かるように、ＢＴＧ１６４０フマル酸塩は、ＢＴＧ１６４０塩酸塩と同様に、全期間にわたってａ）〜ｃ）で示したＴ／ＲＨ条件で良好な安定性を示し、そのような安定性は、ＢＴＧ１６４０塩酸塩とは異なり、ｄ）のより厳しい条件においても観察の全期間にわたって変化することなく維持され、したがって、塩酸塩と比較してフマル酸塩のより高い安定性が実証された。
【００６５】
そのような証拠の確認として、同じ条件ａ）〜ｄ）のＴ／ＲＨ％に暴露した試料の不純物率を評価するための試験を並行して行った。表５の実験値を得た。
【００６６】
【表５】
【００６７】
得られた結果を図４に示したが、図４から、ＢＴＧ１６４０フマル酸塩は、条件ｄ）においても、観察の６カ月までゼロ時点と変わらない不純物プロファイルを示し、したがって最適であり、そのため塩酸塩とは異なり完全に許容されることが明らかである。
【００６８】
したがって、実行した試験から、ＢＴＧ１６４０の塩酸塩と比較してフマル酸塩の高い安定性が明らかである。
【００６９】
［実施例４］
ＢＴＧ１６４０の種々の塩の安定性分析
比較として、実施例１に示した手順に従い、フマル酸の代わりにメタンスルホン酸、マレイン酸、及びコハク酸を用いて、ＢＴＧ１６４０の他の塩を調製したが、正確には以下のとおりである。
【００７０】
−ＢＴＧ１６４０メタンスルホン酸塩
−ＢＴＧ１６４０マレイン酸塩
−ＢＴＧ１６４０コハク酸塩。
【００７１】
次いで、塩の試料それぞれ１００ｍｇを以下の類似の保存条件に暴露することによって、安定性を評価した。
【００７２】
ａ）５℃
ｂ）２５℃及び６０％ＲＨ
ｃ）３０℃及び６５％ＲＨ
ｄ）４０℃及び７０％ＲＨ
その後、起こり得る変化を明確に示すために、３カ月毎及び９カ月の全期間の純度を分析した。
【００７３】
得られた結果を、比較を容易にするために塩酸塩に関して実施例２で得た結果、フマル酸塩に関して実施例３で得た結果と共に表６に記載し、さらに図５〜図８に示した。
【００７４】
【表６】
【００７５】
図５〜図８から分かるように、ＢＴＧ１６４０のメタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、及びコハク酸塩の安定性プロファイルは、ＢＴＧ１６４０塩酸塩の安定性プロファイルよりさらに劣ると考えられる。
【００７６】
メタンスルホン酸塩は、記載の条件ｂ）〜ｄ）において安定性試験の３カ月後にすでに分解が始まり、当然ながら条件が厳しくなるにつれて、すなわちａ）からｄ）となるにつれて量が多くなる。マレイン酸塩は、条件ａ）及びｂ）では許容されるプロファイルを示すが、条件ｃ）に暴露した場合、すでに６カ月でかなりの分解を示し、条件ｄ）では許容されない程度に分解する。最後にコハク酸塩は、すべての観察条件ａ）〜ｄ）において、すでに３カ月から分解を示し、保存条件が厳しくなるにつれて、すなわちａ）からｄ）となるにつれて相当に多くなる。
【００７７】
これらの結果と矛盾することなく、そのような保存条件に暴露した塩の試料の不純物プロファイルは、表７の不純物の結果に基づいて得られ、図９〜図１２に表した図に示されるとおり、塩自体の分解と同様に許容できない増加を示した。
【００７８】
【表７】
【００７９】
驚いたことに、このようにフマル酸塩は、公知の塩酸塩及び調製した他の酸付加塩とは異なる改善された安定性を示し、したがって、特有の保存条件を必要としない医薬組成物を製剤するための最良の成分であることが分かった。
【００８０】
本発明は、フマル酸塩の同定によって安定なＢＴＧ１６４０の形態を得る技術的問題を解決することに成功した。
【００８１】
［実施例５］
ＢＴＧ１６４０のフマル酸塩及び塩酸塩の吸収動態の分析
フマル酸塩及び塩酸塩の形態であるＢＴＧ１６４０分子の吸収の程度及び速度を評価した。
【００８２】
そのために、２種の塩を５％アラビアゴム水性懸濁液に分散し、それによって２種の製剤を得て、それぞれ用量１０ｍｇ／ｋｇ（ＢＴＧ１６４０の遊離塩基として表す）で食道強制投与（oesophageous gavage）によって、５頭のSprague Dawleyラットに経口投与した。
【００８３】
分子ＢＴＧ１６４０の血漿濃度を種々の時点で求めた。表８の結果を得た。
【００８４】
【表８】
【００８５】
表８から、フマル酸塩は、投与２分後に塩酸塩と比べて著しく高い濃度の遊離未変化活性成分ＢＴＧ１６４０を提供しないとしても、５分後には塩酸塩と比べてはるかに高い濃度の遊離塩基を提供することが明らかである。
【００８６】
概して、血液循環での活性成分の利用能はフマル酸塩の投与後により有利であり、したがってより高い薬理活性が期待できる。
【００８７】
［実施例６］
急性経口毒性の評価
ＢＴＧ１６４０の塩酸塩及びフマル酸塩の急性経口毒性を評価した。
【００８８】
２種の塩を水性懸濁液に分散し、それによって２種の製剤を得て、それぞれ用量２０００ｍｇ／体重ｋｇ（ＢＴＧ１６４０の遊離塩基として表す）で食道強制投与によって、１群当たり３頭の雌ＣＤ−１マウスを含む２群の１つに経口投与した。観察を１４日続けた。
【００８９】
各群のすべての動物において、処置後最初の数分で自発的運動活性の低下が記録されたが、急速に消失した。塩酸塩ＢＴＧ１６４０で処置されたマウスでは嗜眠、運動失調、攻撃性、及び発声が観察され、そのうちの２頭は全用量の投与後第１日に死亡した。体重はすべての実験群において観察の全期間にわたって完全に安定したままであった。検死では変化のないことが明らかとなったが、いずれにしても起こり得る塩の腎臓毒性を評価するために、各動物から腎臓を試料として採取した。塩酸塩を投与した群の組織病理学検査は、皮質の急性尿細管壊死の小さな病巣、上皮の膨化変性、及び曲尿細管の拡張を示した。フマル酸塩を投与した群では、曲尿細管の軽い拡張のみが観察された。論じた結果から、雌マウスへのＢＴＧ１６４０フマル酸塩２０００ｍｇ／体重ｋｇの投与は、投与後に急速に逆転可能な神経学的徴候があり、非常に低い毒性をもたらしたが、同じ用量のＢＴＧ１６４０塩酸塩では３頭のうち２頭の動物が死亡した。
【００９０】
経口投与用でＢＴＧ１６４０のフマル酸塩を含む本発明による医薬組成物の重量約１２０ｍｇを有する錠剤を調製するためのいくつかの製剤実施例を以下に示す。
【００９１】
［実施例７］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ２．７ｍｇ
スクロース ８１．３ｍｇ
微結晶性セルロース ２０．４Ｍｇ
タルク ９．６ｍｇ
ステアリン酸 ６．０ｍｇ
【００９２】
［実施例８］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ５．４ｍｇ
スクロース ７８．６ｍｇ
微結晶性セルロース ２０．４ｍｇ
タルク ９．６ｍｇ
ステアリン酸 ６．０ｍｇ
【００９３】
［実施例９］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 １０．８ｍｇ
スクロース ７３．２ｍｇ
微結晶性セルロース ２０．４ｍｇ
タルク ９．６ｍｇ
ステアリン酸 ６．０ｍｇ
【００９４】
［実施例１０］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ２１．６ｍｇ
スクロース ６２．４ｍｇ
微結晶性セルロース ２０．４ｍｇ
タルク ９．６ｍｇ
ステアリン酸 ６．０ｍｇ
【００９５】
［実施例１１］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ４３．２ｍｇ
スクロース ４０．８ｍｇ
微結晶性セルロース ２０．４Ｍｇ
タルク ９．６ｍｇ
ステアリン酸 ６．０ｍｇ
【００９６】
［実施例１２］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ２．７ｍｇ
プレゲルデンプン ２４．０ｍｇ
微結晶性セルロース ７６．５ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ４．８ｍｇ
タルク １２．０ｍｇ
【００９７】
［実施例１３］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ５．４ｍｇ
プレゲルデンプン ２４．０ｍｇ
微結晶性セルロース ７３．８ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ４．８ｍｇ
タルク １２．０ｍｇ
【００９８】
［実施例１４］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 １０．８ｍｇ
プレゲルデンプン ２４．０ｍｇ
微結晶性セルロース ６８．４ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ４．８ｍｇ
タルク １２．０ｍｇ
【００９９】
［実施例１５］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ２１．６ｍｇ
プレゲルデンプン ２４．０ｍｇ
微結晶性セルロース ５７．６ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ４．８ｍｇ
タルク １２．０ｍｇ
【０１００】
［実施例１６］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ４３．２ｍｇ
プレゲルデンプン ２４．０ｍｇ
微結晶性セルロース ３６．０ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ４．８ｍｇ
タルク １２．０ｍｇ
【０１０１】
［実施例１７］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ２．７ｍｇ
ラクトース ７３．８ｍｇ
微結晶性セルロース ４２．９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
【０１０２】
［実施例１８］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ５．４ｍｇ
ラクトース ７３．８ｍｇ
微結晶性セルロース ４０．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
【０１０３】
［実施例１９］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 １０．８ｍｇ
ラクトース ７３．８ｍｇ
微結晶性セルロース ３４．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
【０１０４】
［実施例２０］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ２１．６ｍｇ
ラクトース ７３．８ｍｇ
微結晶性セルロース ２４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
【０１０５】
［実施例２１］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ４３．２ｍｇ
ラクトース ７３．８ｍｇ
微結晶性セルロース ２．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
【０１０６】
［実施例２２］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ２．７ｍｇ
マンニトール ２４．０ｍｇ
微結晶性セルロース ７６．５ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ４．８ｍｇ
タルク １２．０ｍｇ
【０１０７】
［実施例２３］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ５．４ｍｇ
マンニトール ２４．０ｍｇ
微結晶性セルロース ７３．８ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ４．８ｍｇ
タルク １２．０ｍｇ
【０１０８】
［実施例２４］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 １０．８ｍｇ
マンニトール ２４．０ｍｇ
微結晶性セルロース ６８．４ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ４．８ｍｇ
タルク １２．０ｍｇ
【０１０９】
［実施例２５］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ２１．６ｍｇ
マンニトール ２４．０ｍｇ
微結晶性セルロース ５７．６ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ４．８ｍｇ
タルク １２．０ｍｇ
【０１１０】
［実施例２６］
ＢＴＧ１６４０フマル酸塩 ４３．２ｍｇ
マンニトール ２４．０ｍｇ
微結晶性セルロース ３６．０ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ４．８ｍｇ
タルク １２．０ｍｇ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物のフマル酸塩。
【化４】
【請求項２】
１つ以上の立体化学化合物及びそれらの混合物の形態の式（１）の化合物のフマル酸塩である、請求項１に記載のフマル酸塩。
【請求項３】
ジアステレオマー又はラセミ混合物の形態の式（１）の化合物のフマル酸塩である、請求項２に記載のフマル酸塩。
【請求項４】
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，７ａＳ）−３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載のフマル酸塩。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれか１項に記載の３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩を調製する方法であって、
ｉ）遊離塩基３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンをフマル酸と反応させるステップと、
ｉｉ）反応混合物を１０℃未満の１つ以上の冷却サイクルに供するステップと、を含む方法。
【請求項６】
ステップｉ）の遊離塩基３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンが、前記塩基を対応する塩酸塩から遊離する、ステップｉ）に先行するステップで得られる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
塩酸塩からの遊離塩基の遊離がジクロロメタンによって行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ステップｉ）が氷浴で行われる、請求項５乃至７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ステップｉｉ）の冷却が２から８℃の温度で起こる、請求項５乃至８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
薬剤として使用するための、式（１）の化合物のフマル酸塩。
【化５】
【請求項１１】
薬剤として使用するための、１つ以上の立体化学化合物及びそれらの混合物の形態の式（１）の化合物のフマル酸塩である、請求項１０に記載のフマル酸塩。
【請求項１２】
薬剤として使用するための、ジアステレオマー又はラセミ混合物の形態の式（１）の化合物のフマル酸塩である、請求項１１に記載のフマル酸塩。
【請求項１３】
薬剤として使用するための、ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，７ａＳ）−３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩である、請求項１０乃至１２のいずれか１項に記載のフマル酸塩。
【請求項１４】
請求項１乃至４のいずれか１項に記載のフマル酸塩及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
フマル酸塩が０．１から１００ｍｇの量で存在する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１乃至４のいずれか１項に記載のフマル酸塩及び適切な賦形剤を含む錠剤。
【請求項１７】
適切な賦形剤が、プレゲルデンプン、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、サッカロース、ステアリン酸、及びマンニトールからなる群から選択される、請求項１６に記載の錠剤。
【請求項１８】
フマル酸塩が錠剤単位当たり１から１００ｍｇの量で存在する、請求項１６又は１７に記載の錠剤。
【請求項１９】
フマル酸塩が錠剤単位当たり１から５０ｍｇの量で存在する、請求項１８に記載の錠剤。
【請求項２０】
気分障害、不安障害、うつ及び痙攣状態の治療、学習能力の改善、健忘症の逆転、薬物及び薬物乱用による禁断症候群の消散の薬剤を製造するための、式（１）の化合物のフマル酸塩の使用。
【化６】
【請求項２１】
フマル酸塩が、１つ以上の立体化学化合物及びそれらの混合物の形態の式（１）の化合物のフマル酸塩である、気分障害、不安障害、うつ及び痙攣状態の治療、学習能力の改善、健忘症の逆転、薬物及び薬物乱用による禁断症候群の消散の薬剤を製造するための、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
フマル酸塩が、ジアステレオマー又はラセミ混合物の形態の式（１）の化合物のフマル酸塩である、気分障害、不安障害、うつ及び痙攣状態の治療、学習能力の改善、健忘症の逆転、薬物及び薬物乱用による禁断症候群の消散の薬剤を製造するための、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
フマル酸塩が、ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，７ａＳ）−３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩である、気分障害、不安障害、うつ及び痙攣状態の治療、学習能力の改善、健忘症の逆転、薬物及び薬物乱用による禁断症候群の消散の薬剤を製造するための、請求項２０乃至２２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２４】
薬剤が経口投与用である、請求項２１乃至２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
経口投与用の薬剤が、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、粉剤、顆粒剤、又は液体中の懸濁剤からなる群から選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
式（１）の化合物のフマル酸塩が、薬剤単位当たり１から１００ｍｇの量である、請求項２４又は２５に記載の使用。
【請求項２７】
薬剤が錠剤であり、式（１）の化合物のフマル酸塩が、錠剤単位当たり１から１００ｍｇの量である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
薬剤が局所投与用である、請求項２０乃至２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２９】
局所投与用の薬剤が、クリーム、油、軟膏剤、エマルション、ゲル、水溶液、噴霧液、及び硬膏剤からなる群から選択される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
式（１）の化合物のフマル酸塩が、薬剤単位当たり１から１００ｍｇの量である、請求項２８又は２９に記載の使用。
【請求項３１】
薬剤が非経口投与用である、請求項２０乃至２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３２】
非経口投与用の薬剤が無菌水性調剤である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
式（１）の化合物のフマル酸塩が、薬剤単位当たり０．１から１００ｍｇの量である、請求項３１又は３２に記載の使用。
【請求項３４】
気分障害、不安障害、うつ及び痙攣状態の治療、学習能力の改善、健忘症の逆転、薬物及び薬物乱用による禁断症候群の消散において使用するための、式（１）の化合物のフマル酸塩。
【化７】
【請求項１】
式（１）の化合物のフマル酸塩。
【化４】
【請求項２】
１つ以上の立体化学化合物及びそれらの混合物の形態の式（１）の化合物のフマル酸塩である、請求項１に記載のフマル酸塩。
【請求項３】
ジアステレオマー又はラセミ混合物の形態の式（１）の化合物のフマル酸塩である、請求項２に記載のフマル酸塩。
【請求項４】
ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，７ａＳ）−３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載のフマル酸塩。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれか１項に記載の３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩を調製する方法であって、
ｉ）遊離塩基３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンをフマル酸と反応させるステップと、
ｉｉ）反応混合物を１０℃未満の１つ以上の冷却サイクルに供するステップと、を含む方法。
【請求項６】
ステップｉ）の遊離塩基３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンが、前記塩基を対応する塩酸塩から遊離する、ステップｉ）に先行するステップで得られる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
塩酸塩からの遊離塩基の遊離がジクロロメタンによって行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ステップｉ）が氷浴で行われる、請求項５乃至７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ステップｉｉ）の冷却が２から８℃の温度で起こる、請求項５乃至８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
薬剤として使用するための、式（１）の化合物のフマル酸塩。
【化５】
【請求項１１】
薬剤として使用するための、１つ以上の立体化学化合物及びそれらの混合物の形態の式（１）の化合物のフマル酸塩である、請求項１０に記載のフマル酸塩。
【請求項１２】
薬剤として使用するための、ジアステレオマー又はラセミ混合物の形態の式（１）の化合物のフマル酸塩である、請求項１１に記載のフマル酸塩。
【請求項１３】
薬剤として使用するための、ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，７ａＳ）−３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩である、請求項１０乃至１２のいずれか１項に記載のフマル酸塩。
【請求項１４】
請求項１乃至４のいずれか１項に記載のフマル酸塩及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
フマル酸塩が０．１から１００ｍｇの量で存在する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１乃至４のいずれか１項に記載のフマル酸塩及び適切な賦形剤を含む錠剤。
【請求項１７】
適切な賦形剤が、プレゲルデンプン、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、サッカロース、ステアリン酸、及びマンニトールからなる群から選択される、請求項１６に記載の錠剤。
【請求項１８】
フマル酸塩が錠剤単位当たり１から１００ｍｇの量で存在する、請求項１６又は１７に記載の錠剤。
【請求項１９】
フマル酸塩が錠剤単位当たり１から５０ｍｇの量で存在する、請求項１８に記載の錠剤。
【請求項２０】
気分障害、不安障害、うつ及び痙攣状態の治療、学習能力の改善、健忘症の逆転、薬物及び薬物乱用による禁断症候群の消散の薬剤を製造するための、式（１）の化合物のフマル酸塩の使用。
【化６】
【請求項２１】
フマル酸塩が、１つ以上の立体化学化合物及びそれらの混合物の形態の式（１）の化合物のフマル酸塩である、気分障害、不安障害、うつ及び痙攣状態の治療、学習能力の改善、健忘症の逆転、薬物及び薬物乱用による禁断症候群の消散の薬剤を製造するための、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
フマル酸塩が、ジアステレオマー又はラセミ混合物の形態の式（１）の化合物のフマル酸塩である、気分障害、不安障害、うつ及び痙攣状態の治療、学習能力の改善、健忘症の逆転、薬物及び薬物乱用による禁断症候群の消散の薬剤を製造するための、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
フマル酸塩が、ｒｅｌ−（３Ｒ，３ａＳ，７ａＳ）−３−ベンジル−２−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−４−オンのフマル酸塩である、気分障害、不安障害、うつ及び痙攣状態の治療、学習能力の改善、健忘症の逆転、薬物及び薬物乱用による禁断症候群の消散の薬剤を製造するための、請求項２０乃至２２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２４】
薬剤が経口投与用である、請求項２１乃至２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
経口投与用の薬剤が、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、粉剤、顆粒剤、又は液体中の懸濁剤からなる群から選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
式（１）の化合物のフマル酸塩が、薬剤単位当たり１から１００ｍｇの量である、請求項２４又は２５に記載の使用。
【請求項２７】
薬剤が錠剤であり、式（１）の化合物のフマル酸塩が、錠剤単位当たり１から１００ｍｇの量である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
薬剤が局所投与用である、請求項２０乃至２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２９】
局所投与用の薬剤が、クリーム、油、軟膏剤、エマルション、ゲル、水溶液、噴霧液、及び硬膏剤からなる群から選択される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
式（１）の化合物のフマル酸塩が、薬剤単位当たり１から１００ｍｇの量である、請求項２８又は２９に記載の使用。
【請求項３１】
薬剤が非経口投与用である、請求項２０乃至２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３２】
非経口投与用の薬剤が無菌水性調剤である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
式（１）の化合物のフマル酸塩が、薬剤単位当たり０．１から１００ｍｇの量である、請求項３１又は３２に記載の使用。
【請求項３４】
気分障害、不安障害、うつ及び痙攣状態の治療、学習能力の改善、健忘症の逆転、薬物及び薬物乱用による禁断症候群の消散において使用するための、式（１）の化合物のフマル酸塩。
【化７】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公表番号】特表２０１０−５０９３０９（Ｐ２０１０−５０９３０９Ａ）
【公表日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３５８２４（Ｐ２００９−５３５８２４）
【出願日】平成１９年１０月３１日（２００７．１０．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００７／００３２９１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５３３２５
【国際公開日】平成２０年５月８日（２００８．５．８）
【出願人】（５０８２３４１１０）アビオゲン ファルマ ソシエタ ペル アチオニ (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月３１日（２００７．１０．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００７／００３２９１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５３３２５
【国際公開日】平成２０年５月８日（２００８．５．８）
【出願人】（５０８２３４１１０）アビオゲン ファルマ ソシエタ ペル アチオニ (4)
【Ｆターム（参考）】
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