【課題】VCAM-1とVLA-4発現細胞との間の結合阻害活性を有するため、VLA-4発現細胞へのVCAM-1の結合と関連のある症状および障害を有する慢性炎症性疾患のような疾患の治療に有用な化合物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）：


（式中、Ｒ₁〜Ｒ₇は特定の置換基を示す）の化合物。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
免疫グロブリン（Ig）超遺伝子ファミリーのメンバーである血管細胞接着分子−1（VCAM-1）は、活性内皮に発現するが、静止内皮には発現しない。好中球を除く循環している
リンパ球、好酸球、好塩基球及び単球を含む多種の細胞に発現するインテグリンVLA-4（
α₄β₁）は、VCAM-1の主要なレセプターである。VCAM-1又はVLA-4に対する抗体は、イン
ビトロでこれらの単核白血球、ならびにメラノーマ細胞の活性内皮への接着をブロックできる。どちらのタンパク質に対する抗体も、白血球浸潤の抑制及び幾つかの動物炎症モデルにおける組織の損傷の予防に効果的である。抗VLA-4単クローン抗体は、アジュバント
誘導関節炎においてＴ細胞の遊出をブロックし、喘息モデルにおいて好酸球の集積及び気管支狭窄を予防し、麻痺を減少させ、実験的自己免疫性脳炎（experimental autoimmune encephalitis）（EAE）において単球及びリンパ球浸潤を阻害することが示されている。
抗VCAM-1単クローン抗体は、心臓同種移植の生存期間を延長することが示されている。最近の研究において抗VLA-4単クローン抗体が、非肥満糖尿病マウスにおいて膵島炎及び糖
尿病を予防し、大腸炎のコットントップタマリンモデル（cotton-top tamarin model）において炎症を著しく減衰できることが示されている。更にVCAMが、炎症性腸疾患のＴＮＢ／エタノールラットモデルにおいて、炎症結腸組織の内皮細胞で発現することが示されている(Gastroenterology 1999, 116, 874-883)。
【０００２】
したがって、α₄含有インテグリンとVCAM-1との間の相互作用を阻害する化合物は、慢
性関節リュウマチ（RA）、多発性硬化症（MS）、喘息及び炎症性腸疾患（IBD）のような
慢性炎症性疾患の処置のための治療薬として有用である。本発明の化合物は、まさしくこの効果を有する。
【０００３】
本明細書に使用される場合、用語「ハロゲン」は、特記のない限りは、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素の４個のハロゲンのいずれかを意味する。好ましいハロゲンは、臭素、フッ素及び塩素である。
【０００４】
用語「低級アルキル」は、単独又は組み合わされて、１個から最大６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）を含有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル
、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル等である。
【０００５】
用語「置換低級アルキル」は、前記と同義の低級アルキル基を意味し、シクロアルキル、ニトロ、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アミノ又はモノ若しくはジ低級アルキルアミノから独立して選択される１個以上の基により置換されている。置換低級アルキル基の例としては、２−ヒドロキシエチル、３−オキソブチル、シアノメチル及び２−ニトロプロピルが挙げられる。本発明は、特に、Ｒ₃及びＲ₅の位置の置換低級アルキル基トリフルオロメチルを示しているが、これらの位置のペンタフルオロエチルも考慮される。これはＲ₂₂及びＲ₂₃についても同じである。
【０００６】
用語「シクロアルキル」（又は低級シクロアルキル）は、非置換又は置換３員〜７員炭素環を意味する。本発明において有用な置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルキル、アロイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール及モノ−又はジ低級アルキル置換アミノである。
【０００７】
用語「低級アルケニル」は、任意の２個の隣接する炭素原子の間に位置する二重結合を有する、炭素原子２〜１０個を有するアルキレン基を意味する。
【０００８】
用語「低級アルコキシ」は、最大６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ等である。
【０００９】
用語「低級アルキルチオ」は、二価硫黄原子を介して残りの分子に結合している低級アルキル基を意味し、例えば、メチルメルカプト又はイソプロピルメルカプト基である。用語「低級アルキルスルフィニル」は、スルフィニル基における硫黄原子を介して残りの分子に結合している上記と同義の低級アルキル基を意味する。用語「低級アルキルスルホニル」は、スルホニル基における硫黄原子を介して残りの分子に結合している上記と同義の低級アルキル基を意味する。
【００１０】
用語「アリール」は、フェニル若しくはナフチルような単環式又は二環式芳香族基を意味し、非置換であるか、又はありふれた置換基で置換されている。好ましい置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロ低級アルキル、アルカノイル、アロイル、アリールアルキニル、低級アルキニル及び低級アルカノイルアミノである。本発明において使用できるアリール基の例は、フェニル、ｐ−トリル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｍ−ヒドロキシフェニル、ｍ−メチルチオフェニル、２−メチル−５−ニトロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、１−ナフチル等である。
【００１１】
用語「アリールアルキル」は、１個以上の水素原子が本明細書で定義されているアリール又はヘテロアリール基で置換されている上記と同義の低級アルキル基を意味する。あらゆる従来のアラルキルを本発明に従って使用してよく、例えば、ベンジル等である。
【００１２】
用語「ヘテロアリール」は、独立してＮ、Ｓ若しくはＯである１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する、非置換又は置換された、５員若しくは６員単環式芳香族複素環、又は９員若しくは１０員二環式芳香族複素環を意味する。ヘテロアリール環の例は、ピリジン、ベンズイミダゾール、インドール、イミダゾール、チオフェン、イソキノリン、キンゾリン等である。「アリール」に関し、上記で定義された置換基がヘテロアリールの定義に含まれる。
【００１３】
用語「低級アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して結合している低級アルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニル基の例は、エトキシカルボニル等である。
【００１４】
用語「低級アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子を介して結合している低級アルキルカルボニルオキシ基を意味し、例えば、アセトキシ基である。これは用語「アシルオキシ」と同一の意味を有する。
【００１５】
用語「低級アルカノイル」は、カルボニル基を介て結合している低級アルキル基を意味し、アセチル、プロピオニル等のような前記の定義された基の意味を包含する。用語「ペルフルオロ低級アルカノイル」は、カルボニル基を介して残りの分子に結合しているペルフルオロ低級アルキル基（全ての水素がフルオロで置換されている置換低級アルキル基、好ましくはトリフルオロメチル又はペンタフルオロエチル）を意味する。用語「ペルフルオロ低級アルカノイルアミノ」は、アミノ基を介して残りの分子に結合しているペルフルオロ低級アルカノイル基を意味する。
【００１６】
用語「低級アルキルカルボニルアミノ」は、窒素原子を介して残りの分子に結合している低級アルキルカルボニル基を意味し、例えば、アセチルアミノである。用語「低級アルキルアミノカルボニル」は、カルボニル基を介して残りの分子に結合している低級アルキルアミノ基を意味する。用語「アリールアミノカルボニル」は、カルボニル基を介して残りの分子に更に結合しているアミノ基に結合しているアリール基を意味する。
【００１７】
用語「アロイル」は、カルボニル基を介して残りの分子に結合している単環式若しくは二環式アリール又はヘテロアリール基を意味する。アロイル基の例は、ベンゾイル、３−シアノベンゾイル、２−ナフトイル、ニコチノイル等である。
【００１８】
薬学的に許容されうる塩は、当該技術において周知であり、化合物の化学的性質を考慮に入れて従来の方法により調製できる。酸性化合物の薬学的に許容されうる塩の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属であり、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、塩基アミン若しくは塩基アミノ酸、アンモニウム又はアルキルアンモニウム塩である。本発明の化合物の特に所望の塩は、ナトリウム塩（ここで、Ｒ₆はＨである
）である。本発明の任意の酸のナトリウム塩は、酸を水酸化ナトリウムで処理することによって容易に得られる。塩基性化合物としては、例として、無機又は有機酸の塩であり、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸がある。
【００１９】
本発明は、式Ｉ：
【００２０】
【化７】

【００２１】
の化合物及び薬学的に許容されうるその塩を含む。また、それらを含有する医薬組成物、特定の疾患の処置における薬剤としてのそれらの使用並びにそれらの調製方法及び製造するための中間体を含む。
【００２２】
本発明によると、Ｒ₁は、下記に記載の基Ｙ−１、Ｙ−２又はＹ−３であり、 Ｙ−１
は、式Ｙ−１：
【００２３】
【化８】

【００２４】
（式中、Ｒ₂₂及びＲ₂₃は、独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキ
ル、アリール、アリールアルキル、ニトロ、シアノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、ハロゲン又はペルフルオロ低級アルキルであり、Ｒ₂₂及びＲ₂₃のうち少なくとも一方は水素以外であり；そしてＲ₂₄は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ニトロ、シアノ、低級アルキルスルホニル又はハロゲンである）の基であり；
Ｙ−２は式Ｙ−２の基（これは、炭素原子を介してアミドカルボニルに結合している５員又は６員芳香族複素環であり、前記環が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、前記環の１又は２個の原子が、独立して低級アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ペルフルオロ低級アルキル若しくはアリールで置換され、前記の置換されている原子のうち少なくとも１個が、アミドカルボニルに結合している炭素原子に隣接する）であり；
Ｙ−３は、式Ｙ−３：
【００２５】
【化９】

【００２６】
（式中、Ｒ₂₅は、低級アルキル、非置換若しくはフッ素置換低級アルケニル又は式：Ｒ₂₆−(ＣＨ₂)_e−の基であり、Ｒ₂₆は、アリール、ヘテロアリール、アジド、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、ペルフルオロ低級アルカノイル若しくはニトロであるか、又はＲ₂₆は、式：−ＮＲ₂₈Ｒ₂₉（式中、Ｒ₂₈は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ₂₉は、水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、アロイル、ペルフルオロ低級アルカノイルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノカルボニル若しくはアリールアミノカルボニルであるか；又はＲ₂₈及びＲ₂₉は、結合している窒素原子と一緒になって、場合により、Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒ₄₀から選択される１個の更なるヘテロ原子を含有する４、５又は６員飽和複素環を形成する）の基であり、Ｑは、−（ＣＨ₂）_fＯ−、−（ＣＨ₂）_fＳ−、−（ＣＨ₂）_fＮ（Ｒ₂₇）−又は−（ＣＨ₂）_f−であり、Ｒ₂₇は、Ｈ、低級アルキル、アリール、低級アルカノイル、アロイル又は低級アルコキシカルボニルであり、Ｒ₄₀は、Ｈ、低級アルキル、アリール、低級アルカノイル、アロイル又は低級アルコキシカルボニル（この環中の炭素原子は、非置換であるか、又は低級アルキル若しくはハロゲンにより置換されている）であり、ｅは、０〜４の整数であり、そしてｆは、０〜３の整数である）の３員〜７員環であり；
Ｒ₂は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール又はアリール低級アルキル
であり、
Ｒ₃は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はアリールであり、トリフルオロメチルも含
まれ、
Ｒ₄は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はアリールであり、
Ｒ₅は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル又はＯＨであり、
Ｒ₆は、水素、低級アルキル若しくは低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキルであ
るか、又は
Ｒ₆は、式Ｐ−３：
【００２７】
【化１０】

【００２８】
（式中、Ｒ₃₂は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ₃₃は、水素、低級アルキル又はアリールであり、Ｒ₃₄は、水素又は低級アルキルであり、ｈは、０〜２の整数であり、ｇは、０〜２の整数であり、ｈとｇの合計は、１〜３である）の基であるか；又はＲ₆は、式Ｐ−
４：
【００２９】
【化１１】

【００３０】
（式中、Ｒ₃₂、ｇ及びｈは前記と同義であり、Ｑ′は、Ｏ、Ｓ、−（ＣＨ₂）_j−又は式：Ｎ−Ｒ₃₅の基であり、Ｒ₃₅は、水素、低級アルキル、低級アルカノイル又は低級アルコキシカルボニルであり、ｊは、０、１又は２である）の基であり、Ｒ₇は、水素、クロロ、
低級アルコキシ又は低級アルキルである。好ましくは、Ｑは、−（ＣＨ₂）_fＯ−、−（ＣＨ₂）_fＳ−、又は−（ＣＨ₂）_f−（式Ia）である。Ｒ₅が、水素、低級アルキル又はトリ
フルオロメチル（式Ｉb）である、式Ｉ又は式Ｉaの化合物も好ましい。
【００３１】
本発明の化合物は、立体異性体及びジアステレオマーとして存在することができ、これらの全てが本発明の範囲内に包含される。
【００３２】
式Ｉ、式Ｉa又は式Ｉbの化合物の第１の好ましい実施態様において、Ｒ₂は、水素、低
級アルキル又はアリール低級アルキルであり、Ｒ₃は、水素、低級アルキル又はトリフル
オロメチル、好ましくは水素であり、Ｒ₄は、水素又はハロゲン、好ましくはハロゲンで
あり、Ｒ₅は、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、加えて低級アルコキシもあり
得るが、好ましくは水素であり、Ｒ₆は水素又は低級アルキルであり、そしてＲ₇は水素、クロロ、低級アルコキシ又は低級アルキルである。
【００３３】
本発明の第１の好ましい実施態様の更に好ましい実施態様は、式Ｉ、Ｉa又はＩb：
【００３４】
【化１２】

【００３５】
〔式中、Ｒ₁は基Ｙ−１：
【００３６】
【化１３】

【００３７】
（ここで、Ｒ₂₂及びＲ₂₃は、独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ニトロ、シアノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、ハロゲン又はペルフルオロ低級アルキルであり、Ｒ₂₂及びＲ₂₃のうち少なくとも一方は水素以外であり；そしてＲ₂₄は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ニトロ、シアノ、低級アルキルスルホニル又はハロゲンであり、更に特に、Ｒ₂₂及びＲ₂₃は、独立して低級アルキル又はハロゲンであり、そしてＲ₂₄は、水素又は低級アルコキシであるか；或いはＲ₂₂及びＲ₂₃は、独立して水素、低級アルキル又はハロゲンであり、そしてＲ₂₄は、水素、低級アルキル又は低級アルコキシ、特に水素である）である〕で示される化合物である。そのような化合物では、Ｒ₂が水素、低級アルキル又はアリール低級アルキル、特にアリール低級アル
キルであることが好ましい。更に、そのような化合物では、Ｒ₃が水素；Ｒ₄が、水素若しくはハロゲン又は更に低級アルキルであってもよく（しかし、好ましくはハロゲンである）；Ｒ₅が、水素、低級アルキル若しくはトリフルオロメチル又は更に低級アルコキシで
あってもよく（しかし好ましくは水素である）；Ｒ₆が、水素又は低級アルキルであり；
そしてＲ₇が、水素、クロロ、低級アルコキシ又は低級アルキルであることが好ましい。
【００３８】
本発明の更に好ましい実施態様は、Ｒ₁が基Ｙ−１：
【００３９】
【化１４】

【００４０】
（ここで、Ｒ₂₂及びＲ₂₃は、独立して水素、低級アルキル又はハロゲン、特に低級アルキル又はハロゲンであり；Ｒ₂₄は、水素、低級アルキル又は低級アルコキシ、特に水素である）である上記の式Ｉ、式Ia又は式Ibで示される化合物である。そのような化合物では、Ｒ₂が、水素、低級アルキル又はアリール低級アルキルであり；Ｒ₃が水素であり；Ｒ₄が
、水素又はハロゲンであり；Ｒ₅が、水素又は低級アルキルであり；Ｒ₆が、水素又は低級アルキルであり；そしてＲ₇が、水素、クロロ、低級アルコキシ又は低級アルキルである
ことが好ましい。この更に好ましい実施態様の特に好ましい化合物おいて、Ｒ₂₂及びＲ₂₃は、独立して水素、低級アルキル又はハロゲンであり、Ｒ₂₄は、水素又は低級アルコキシであり、そしてＲ₂はアリール低級アルキルである。あるいは、そのような化合物におい
て、Ｒ₂が、水素，低級アルキル又はアリール低級アルキルであり；Ｒ_３が水素であり；
Ｒ₄が、水素若しくはハロゲン又は更に低級アルキルであってもよく（しかし、好ましく
はハロゲンである）；Ｒ₅が、水素、低級アルキル若しくはトリフルオロメチル、又は更
に低級アルコキシであってもよく（しかし好ましくは水素である）；Ｒ₆が、水素又は低
級アルキルであり；そしてＲ₇が水素、クロロ、低級アルコキシ又は低級アルキルである
ことが好ましい。
【００４１】
本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ₁が、炭素原子を介してアミドカルボニルに結合
している５員又は６員芳香族複素環であり、前記環が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、前記環の１又は２個の原子が、独立して低級アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ペルフルオロ低級アルキル若しくはアリールで置換され、前記の置換されている原子のうち少なくとも１個が、アミドカルボニルに結合している炭素原子に隣接する、上記の式Ｉ、式Ｉa又は式Ｉb、特に第１の好ましい実施態様の化合物である。そのような化合物では、Ｒ₂が、水素、低級アルキル又はア
リール低級アルキルであり；Ｒ₃が水素であり；Ｒ₄が、水素又はハロゲン（好ましくはハロゲン）であり；Ｒ₅が、水素、トリフルオロメチル又は低級アルキル（好ましくは水素
）であり；Ｒ₆が、水素又は低級アルキルであり；そしてＲ₇が、水素、クロロ、低級アルコキシ又は低級アルキルであることが特に好ましい。あるいは、そのような化合物において、Ｒ₂が、水素，低級アルキル又はアリール低級アルキルであり；Ｒ₃が水素であり；Ｒ₄が、水素若しくはハロゲン又は更に低級アルキルであってもよく（しかし、好ましくは
ハロゲンである）；Ｒ₅が、水素、低級アルキル若しくはトリフルオロメチル、又は更に
低級アルコキシであってもよく（しかし好ましくは水素である）；Ｒ₆が、水素又は低級
アルキルであり；そしてＲ₇が水素、クロロ、低級アルコキシ又は低級アルキルであるこ
とが好ましい。
【００４２】
本発明の別の好ましい実施態様は、上記の式Ｉ、式Ia又は式Ib〔式中、Ｒ₁は式Ｙ−３
の基（これは、式Ｙ−３：
【００４３】
【化１５】

【００４４】
（式中、Ｒ₂₅は、低級アルキル、非置換若しくはフッ素置換低級アルケニル又は式：Ｒ₂₆−(ＣＨ₂)_e−の基であり、Ｒ₂₆は、アリール、ヘテロアリール、アジド、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、ペルフルオロ低級アルカノイル若しくはニトロであるか、又はＲ₂₆は、式：−ＮＲ₂₈Ｒ₂₉（式中、Ｒ₂₈は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ₂₉は、水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、アロイル、ペルフルオロ低級アルカノイルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノカルボニル若しくはアリールアミノカルボニルであるか；又はＲ₂₈及びＲ₂₉は、結合している窒素原子と一緒になって、場合により、Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒ₄₀から選択される１個の更なるヘテロ原子を含有する４、５又は６員飽和複素環を形成する）の基であり、Ｑは、−（ＣＨ₂）_fＯ−、−（ＣＨ₂）_fＳ−、−（ＣＨ₂）_fＮ（Ｒ₂₇）−又は−（ＣＨ₂）_f−であり、Ｒ₂₇は、Ｈ、低級アルキル、アリール、低級アルカノイル、アロイル又は低級アルコキシカルボニルであり、Ｒ₄₀は、Ｈ、低級アルキル、アリール、低級アルカノイル、アロイル又は低級アルコキシカルボニル（この環中の炭素原子は、非置換であるか、又は低級アルキル若しくはハロゲンにより置換されている）であり、ｅは、０〜４の整数であり、そしてｆは、０〜3の整数である）の３員〜７員環である〕で示され
る化合物である。そのような化合物では、Ｒ₂が、水素、低級アルキル又はアリール低級
アルキルであり；Ｒ₃が、水素、低級アルキル又はトリフルオロメチルであり；Ｒ₄が、水素又はハロゲン（好ましくはハロゲン）であり；Ｒ₅が、水素、トリフルオロメチル又は
低級アルキル（好ましくは水素）であり；Ｒ₆が、水素又は低級アルキルであり；そして
Ｒ₇が、水素、クロロ、低級アルコキシ又は低級アルキルであることが特に好ましい。あ
るいは、そのような化合物において、Ｒ₂が、水素，低級アルキル又はアリール低級アル
キルであり；Ｒ_３が水素であり；Ｒ₄が、水素若しくはハロゲン又は更に低級アルキルで
あってもよく（しかし、好ましくはハロゲンである）；Ｒ₅が、水素、低級アルキル若し
くはトリフルオロメチル、又は更に低級アルコキシであってもよく（しかし好ましくは水素である）；Ｒ₆が、水素又は低級アルキルであり；そしてＲ₇が、水素、クロロ、低級アルコキシ又は低級アルキルであることが好ましい。
【００４５】
本発明の更に好ましい実施態様は、Ｒ₁が、上記と同義の式Ｙ−３の基、更に特には、
式Ｙ−３：
【００４６】
【化１６】

【００４７】
（式中、Ｒ₂₅は、式：Ｒ₂₆−（ＣＨ₂）_e−（式中、Ｒ₂₆は低級アルコキシである）の基であり、Ｑは、−（ＣＨ₂）_f−であり、ｅは、０〜4の整数であり、そしてｆは、０〜３の
整数である）の３員〜７員環である、上記の式Ｉ、式Ia又は式Ib、特に第１の好ましい実施態様の化合物である。Ｒ₂が、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール又は
アリール低級アルキル、特にアリール低級アルキルである、そのような化合物が特に好ましい。Ｒ₂が、低級アルキル又はアリール低級アルキルであり；Ｒ₃が水素であり；Ｒ₄が
、水素又はハロゲンであり；Ｒ₅が水素であり；Ｒ₆が、水素又は低級アルキルであり；そしてＲ₇が、水素、クロロ、低級アルコキシ又は低級アルキルである、そのような化合物
も好ましい。あるいは、そのような化合物において、Ｒ₂が、水素、低級アルキル又はア
リール低級アルキルであり；Ｒ_３が水素であり；Ｒ₄が、水素若しくはハロゲン又は更に
低級アルキルであってもよく（しかし、好ましくはハロゲンである）；Ｒ₅が、水素、低
級アルキル若しくはトリフルオロメチル、又は更に低級アルコキシであってもよく（しかし好ましくは水素である）；Ｒ₆が、水素又は低級アルキルであり；そしてＲ₇が水素、クロロ、低級アルコキシ又は低級アルキルであることが好ましい。
【００４８】
本発明の式Ｉ、式Ｉa又は式Ｉbのあらゆる化合物において、Ｒ₁は、式Ｙ−1の基又は式Ｙ−３の基であることができ；Ｒ₂は、水素、低級アルキル又はアリール低級アルキル、
好ましくは低級アルキル、特にメチル、若しくはアリール低級アルキル、特にベンジルであることができ；Ｒ₃は、水素、低級アルキル又はトリフルオロメチル、好ましくは水素
若しくは低級アルキルであることができ；Ｒ₄は、水素又はハロゲンであることができ；
Ｒ₅は、水素、低級アルキル又はトリフルオロメチルであることができ；Ｒ₆は、水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル又は式Ｐ−３の基であることができ、更に式Ｐ−４の基であることもでき；そしてＲ₇は、低級アルキル又は水素、好ま
しくは水素であることができる。
【００４９】
本発明の式Ｉ、式Ｉa、式Ｉbのあらゆる化合物又は直上の段落に記載されている好ましい化合物において、Ｙ−１及びＹ−３の基は下記のように具体的に選択される。Ｒ₂₂及びＲ₂₃は、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり、Ｒ₂₄は、水素または低級アルコキシであり、Ｒ₂₅は、式：Ｒ₂₆−（ＣＨ₂）_e−（式中、Ｒ₂₆は低級アルコキシである）の基であり、Ｑは、−(ＣＨ₂）_f−であり、ｅは、０〜４の整数であり、そしてｆは、０〜３の整
数であり、及び／又はＲ₂は低級アルキルであり、Ｒ₄は水素であり、そしてＲ₃及びＲ₅は、低級アルキル又はトリフルオロメチルであり、並びにＲ₆は、水素、低級アルキル若し
くは低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル、又は式Ｐ−３（式中、好ましくは、Ｒ₃₂は水素であり；Ｒ₃₃及びＲ₃₄は低級アルキルであり；ｇ及びｈのうち一方が１であり、
他方は０である）の基である。そのような化合物において、好ましくは、Ｒ₆及びＲ₇は水素であり、及び／又はＲ₂は低級アルキルであり；Ｒ₃は水素であり；Ｒ₄は、水素又はハ
ロゲンであり；そしてＲ₅は、水素又は低級アルキルであり、並びに、好ましくは、Ｒ₂₂
及びＲ₂₃は、低級アルキル又はハロゲン、特にハロゲンであり、そしてＲ₂₄は水素であるか、又はＲ₂₂及びＲ₂₃は、水素又はハロゲンであり、そしてＲ₂₄は、水素又は低級アルコキシ、好ましくは水素であるか、又はＲ₁はＹ−３である。特定の化合物は、下記である
。
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−〔（２−エチル−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−〔（２−（１−メチルエチル）−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニン；又は
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニン。
【００５０】
他のそのような化合物では、Ｒ₂₂及びＲ₂₃が、好ましくはハロゲン又は低級アルキルであり、Ｒ₂₄が、水素又は低級アルコキシであり、Ｒ₂₅が、式：Ｒ₂₆（ＣＨ₂）_ｅ−（式中
、Ｒ₂₆は低級アルコキシである）の基であり、Ｑが、−(ＣＨ₂）_f−であり、ｅが、０〜
４の整数であり、そしてｆが、０〜３の整数であり、特にＮ−〔〔１−（２−メトキシエチル)シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメ
チル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンであり、及び／又はＲ₂
がアリール低級アルキルであり、Ｒ₃が水素であり、Ｒ₄がハロゲンであり、そしてＲ₅、
Ｒ₆及びＲ₇が水素である。Ｒ₁がＹ−１であることも好ましい。
【００５１】
式Ｉ、式Ｉa又は式Ｉbの特に好ましい化合物において、Ｒ₁は、式Ｙ−１の基又は式Ｙ
−３の基であり；Ｒ₂は、低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり；Ｒ₃は、水素、低級アルキル又はトリフルオロメチルであり；Ｒ₄は、水素又はハロゲンであり；Ｒ₅は、水素、低級アルキル又はトリフルオロメチルであり；Ｒ₆は、水素、低級アルキル、低
級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル又は式Ｐ−３の基であり；そしてＲ₇は、水素
である（式Ａ）。
【００５２】
式Ａの好ましい化合物において、Ｙ−１及びＹ−３の基は下記のように具体的に選択される。Ｒ₂₂及びＲ₂₃は、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり、Ｒ₂₄は、水素又は低級アルコキシであり、Ｒ₂₅は式：Ｒ₂₆−（ＣＨ₂）_e−（式中、Ｒ₂₆は低級アルコキシである）の基であり、Ｑは−（ＣＨ₂）_f−であり、ｅは、０〜４の整数であり、そしてｆは、０〜３の整数である（式Ａ−１）。
【００５３】
式Ａ−１の好ましい化合物では、Ｒ₂が低級アルキルであり、Ｒ₄が水素であり、そしてＲ₃及びＲ₅が低級アルキル又はトリフルオロメチルである（式Ａ−１ａ）。式Ａ−１ａの１つの実施態様では、Ｒ₆は水素である。この実施態様において、Ｒ₁は、Ｙ−１（ここで、特に、Ｒ₂₂及びＲ₂₃は、ハロゲン又は低級アルキルである）であってよいか、又はＲ₁
はＹ−３であってよい。式Ａ−１ａの他の実施態様では、Ｒ₆が、低級アルキル、特にメ
チルであるか、又は低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル、特に１−（アセトキシ）エチルであるか、又は式Ｐ−３（式中、Ｒ₃₂は水素であり；Ｒ₃₃及びＲ₃₄は低級アルキ
ル、特にメチル若しくはエチルであり；ｇ及びｈのうち一方が１であり、他方は０である）の基である。
【００５４】
Ｒ₆が低級アルキルの場合、特定の化合物は以下である。
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル；
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル；
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル；又は
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル。
【００５５】
Ｒ₆が低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキルの場合、特定の化合物は以下である
。
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン １−（アセトキシ）エチルエステル；
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン １−（アセトキシ）エチルエステル；
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン １−（アセトキシ）エチルエステル；又は
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン １−（アセトキシ）エチルエステル。
【００５６】
Ｒ₆がＰ−３の場合、特定の化合物は以下である。
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン ２−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチルエステル；
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン ２−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチルエステル；
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン ２−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチルエステル；又は
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン ２−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチルエステル。
【００５７】
式Ａ−１の他の好ましい化合物では、Ｒ₆は水素である。Ｒ₂が低級アルキルであり；Ｒ₃が水素であり；Ｒ₄が水素又はハロゲンであり；そしてＲ₅が水素又は低級アルキルであ
ることが好ましい（式Ａ−１ｂ）。式Ａ−1ｂの１つの実施態様において、Ｒ₁はＹ−１である。好ましくは、Ｒ₂₂及びＲ₂₃が、低級アルキル又はハロゲンであり、そしてＲ₂₄が水
素であるか、又はＲ₂₂及びＲ₂₃がハロゲンであり、そしてＲ₂₄が水素であり、特に、
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニン；若しくは
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンであるか、又は
Ｒ₂₂及びＲ₂₄が、水素又はハロゲンであり、そしてＲ₂₃が低級アルコキシである。式Ａ−1ｂの他の実施態様において、Ｒ₁はＹ−３、特に４−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）−シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンである。
【００５８】
式Ａの他の好ましい化合物では、Ｒ₁がＹ−１（ここで、Ｒ₂₂及びＲ₂₃は、ハロゲン又
は低級アルキルであり、Ｒ₂₄は、水素又は低級アルコキシである）であるか、又はＲ₁が
Ｙ−３（ここで、Ｒ₂₅は式：Ｒ₂₆−（ＣＨ₂）_e−（式中、Ｒ₂₆は低級アルコキシである）の基であり、Ｑは−（ＣＨ₂）_f−であり、ｅは、０〜４の整数であり、そしてｆは、０〜３の整数である）である。好ましくは、Ｒ₂はアリール低級アルキルであり；Ｒ₃は水素であり；Ｒ₄はハロゲンであり；そしてＲ₅、Ｒ₆及びＲ₇は水素である。好ましくは、Ｒ₁は
Ｙ−１であり、特に
４−（１−ベンジル−５−クロロ−２−オキソ−３−ピリジニル−Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン；又は
４−（１−ベンジル−５−クロロ−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンである。
【００５９】
他の態様において、本発明は、式II：
【００６０】
【化１７】

【００６１】
（式中、Ｒ₂〜Ｒ₅及びＲ₇は、式Ｉにおけるのと同義であり、そしてＰ₁及びＰ₂は、それ
ぞれ保護基である）で示される化合物に関する。更に特に、Ｐ₁は、tert−ブチルオキシ
カルボニル（Boc）又はカルボベンジルオキシ基のような標準的な窒素保護基であり、Ｐ₂は、低級アルキル又は置換低級アルキルのような標準的なカルボキシ保護基である。これらの化合物は、式Ｉの化合物の製造における有用な中間体である。
【００６２】
本発明の化合物は、VCAM-1及びフィブロネクチンが循環しているリンパ球、好酸球、好塩基球及び単球（「VLA-4発現細胞」）上のVLA-4に結合することを阻害する。このような細胞上のVLA-4に対するVCAM-1及びフィブロネクチンの結合が、慢性関節リュウマチ、多
発性硬化症、炎症性腸疾患のような特定の疾患状態と関係し、特に好酸球の気道内皮への結合が、喘息で起こる肺炎症を引き起こすことに寄与していることが知られている。した
がって、本発明の化合物は、喘息の処置に有用である。
【００６３】
循環しているリンパ球、好酸球、好塩基球及び単球上のVLA-4に対するVCAM-1及びフィ
ブロネクチンの結合を阻害する能力によって、本発明の化合物は、特に、そのような結合と関連することが知られている疾患の処置のための薬剤として、又は医薬組成物としてそれぞれ使用することができる。そのような疾患の例は、慢性関節リュウマチ、多発性硬化症、喘息及び炎症性腸疾患である。本発明の化合物は、好ましくは、喘息のような肺炎症に関連する疾患の処置に使用される。喘息で起こる肺炎症は、喘息誘発事象又は物質により活性化する好酸球、単球及びリンパ球の活性化及び肺浸潤と関連する。
【００６４】
更に、本発明の化合物は、また、リンパ球、好酸球及びＴ細胞上で発現するLPAMとしても知られている、細胞レセプターアルファ４−ベータ７へのVCAM-1及びMadCAMの結合を阻害する。喘息のような炎症状態におけるアルファ４−ベータ７と種々のリガンドとの相互作用の正確な役割は、完全には理解されていないため、アルファ４−ベータ１とアルファ４−ベータ７レセプター結合の両方を阻害する本発明の化合物は、喘息の動物モデルにおいて特に効果的である。更に、単クローン抗体と共にアルファ４−ベータ７に作用することで、MadCAM又はVCAMへのアルファ４−ベータ７結合を阻害する化合物が、炎症性腸疾患の処置に有用であることを示している。これらは、そのような結合が病害又は病状の原因に関与している他の疾患の処置にも有用である。
【００６５】
本発明の化合物は、経口、直腸内又は非経口、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、脊髄内若しくは経皮；又は舌下投与することができ、或いは眼科用製剤として又は肺炎症の場合はエアゾールとして投与できる。経口投与用のカプセル剤、錠剤、懸濁剤若しくは溶剤、座剤、注射用溶剤、点眼剤、軟膏又は噴霧剤が投与形態の例である。
【００６６】
静脈内、筋肉内、経口又は吸入投与が、好ましい使用形態である。本発明の化合物が有効量として投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢と要件及び投与方法によって決まる。用量は、例えば、投与量制限臨床試験（dose-limiting clinical trials
）のような任意の常法により決定される。したがって、本発明は、病状又は病害を緩和させるため、VLA-4発現細胞に対するVCAM-1又はフィブロネクチン結合を阻害するのに十分
な量の本発明の化合物を投与することにより、VLA-4発現細胞に対するVCAM-1又はフィブ
ロネクチン結合が病状又は病害の原因である疾患を患う宿主を処置する方法を更に含む。一般的に、1日当たり約０．１〜１００mg/kg体重の用量が好ましく、1日当たり１〜２５mg/kg体重の用量が特に好ましく、1日当たり１〜１０mg/kg体重の用量が特別に好ましい。
【００６７】
他の態様において、本発明は、更に、薬学的に許容されうるその塩を含む、薬学的に有効な量の本発明の化合物及び薬学的に許容されうる担体を含む、薬剤又は医薬組成物に関する。また、医薬組成物の調製方法であり、薬学的に許容されうるその塩を含む本発明の化合物及び適合する薬剤担体をガレヌス製剤投与形態にすることを含む方法に関する。そのような組成物は任意の常法により配合できる。錠剤又は顆粒剤は、一連の結合剤、賦形剤、担体又は希釈剤を含有することができる。液状組成物は、例えば、水混和性滅菌溶液の形態であることができる。カプセル剤は、活性成分に加えて賦形剤又は増粘剤を含有することができる。更に、保存剤、安定剤、保湿剤及び乳化剤のような通常使用される物質と同様に香味向上添加物も、ならびに浸透圧を変化させる塩、緩衝剤及び他の添加剤も存在することができる。
【００６８】
前記の担体物質及び希釈剤は、あらゆる従来の薬学的に許容されうる有機又は無機物質、例えば、水、ゼラチン、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム、ポリアルキレングリコール等を含むことができる。
【００６９】
錠剤及びカプセル剤のような経口投与単位形態は、好ましくは、本発明の化合物を２５mg〜１０００mg含有する。
【００７０】
一般的に本発明の化合物は、適切なフェニルアラニン誘導体を３−ハロ-２−ピリドン
とパラジウム触媒反応させて製造することができる。
【００７１】
反応スキーム１に示すように、１のような４−ヨード−又は４−ブロモフェニルアラニン誘導体を保護されたフェニルアラニン誘導体２（ここで、Ｒ₇′は、水素、クロロ、低
級アルキル又は低級アルコキシであり、Ｐ₁は、Ｂｏｃのような標準的な窒素保護基又は
カルボベンジルオキシ基であり、そしてＰ₂は、保護基若しくはプロドラッグの要素とし
て役立つように適切に選択された低級アルキル又は置換低級アルキルである）に変換する。基Ｐ₂は、ペプチド化学を実践している者にとっては慣用の常法により導入することが
できる。Ｐ₁とＰ₂の付加する順番は重要ではなく、特定の試薬の選択によって決まる。保護基の使用及び導入の考察は、Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts., Protecting
Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, New York, 1991に提示されている。あるいは、式Ｉの化合物を、式４（式中、Ｒ₁′は、本発明のアシル基の成分を表わす
）の化合物に変換できる。最初にエステル基Ｐ₂を導入し、続いて、ジエチルイソプロピ
ルアミンのような第三級アミン塩基の存在下、従来のペプチドカップリング試薬、例えば、ＨＢＴＵを使用して遊離アミンをカップリング反応させることが都合の良い方法である。また、特定の試薬の選択が、Ｒ₁′及びＰ₂の導入順序の変更に影響を与えることがある。式２又は４の化合物の誘導体３又は５（ここで、Ｍは、置換スズ又はホウ素原子である）への変換は、パラジウム（０）（palladium zero）の供給源の存在下、適切な種類、例えば、ヘキサメチルジチン、ヘキサブチルジチン又はテトラアルコキシジボロンにより処理することによって実施することができる。方法論は、F. Diederich and P. J. Stang, ed, Metal Catalyzed Cross Coupling Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 1998に概説されており、参照される。
【００７２】
【化１８】

【００７３】
式６（式中、Ｒ₃′、Ｒ₄′及びＲ₅′は、水素、低級アルキル、ペルフルオロ低級アル
キル、ハロゲン、アリール、ヒドロキシ又は低級アルコキシである）の置換ピリドンは、市販されているか、又は文献の方法（例えば、既知の方法の幾つかの考察が、P. Wirth, et al., Ger. Offen. 28 17 293,, Aug. 12, 1979. Masaru Hojo, et al. Chem. Lett. 1
976, 499-502, Robert W. Lang, et al. Helvetica Chimica Acta, 1988, 71, 596-601に見出される）に従って製造される。式７（式中、Ｒ₂′は、低級アルキル又はアリール低
級アルキルである）の化合物は、塩基、例えば、炭酸カリウム及び、場合により相間移動触媒の存在下、ヨードメタン、臭化ベンジルのようなアルキル化剤で処理することによる、式６の化合物のアルキル化によって得られる。低反応性アルキル化剤には、アルカリ金属水酸化物のような強力な塩基の使用及び反応混合物の加熱が必要である。上記と同義の式７の化合物を、臭素、Ｎ−ヨードスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミドのような従来のハロゲン化剤により、氷酢酸又は酢酸水溶液のような適切な溶媒中で処理することにより、３位でハロゲン化して、式８（式中、Ｘは、Ｂｒ又はＩであり、Ｒ₂′は、独
立して水素、低級アルキル、置換低級アルキル又はアリール低級アルキルであり、Ｒ₃′
及びＲ₅′は、水素、低級アルキル又はペルフルオロ低級アルキルである）のハロピリド
ンが得られる。過剰量のハロゲン化剤で処理することによって、Ｒ₄′がハロゲンである
構造８の化合物が得られる。Ｒ₂′がアリールである式８の化合物では、既知の化合物で
あるＮ−アリールピリドンを用いて出発するか、又はMasakatusu, et al., Chem. Pharm.
Bull. 1997, 45, 719に記載されているように、例えば、ウルマンカップリング反応を使用してアリール部分を導入することが都合が良い。
【００７４】
【化１９】

【００７５】
反応スキーム３に示すように、式８の化合物を式３又は５のフェニルアラニン誘導体とのパラジウム触媒カップリング反応に使用することができる。例えば、Ｍが置換スズの場合、式８と式３又は５のフェニルアラニンの混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又は二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム（０）の供給源によりＤＭＦのような不活性溶媒の存在下、室温〜１００℃の温度で処理して、式９又は１０の化合物を得る。構造９の化合物は、Ｐ₁の選択に応じた常法に
より達成できる保護基Ｐ₁の除去によって構造１０の化合物に変換できる。例えば、Ｐ₁がＢｏｃ基の場合、場合により塩化メチレンのような溶媒及び掃去剤の存在下、トリフルオロ酢酸のような強酸により処理することによって除去できる。得られる遊離アミンを、次に、従来のペプチドカップリング技術を使用して式：Ｒ₁′ＣＯ₂Ｈの酸によりアシル化できる。例えば、ＤＭＦのような非プロトン性溶媒の存在下、ジエチルイソプロピルアミンのような第三級アミン塩基の存在下でＨＢＴＵにより処理することによって構造１０の化合物を得る。
【００７６】
遊離酸１１が所望の最終生成物である場合、エステル基Ｐ₂は、常法により除去できる
。例えば、Ｐ₂が低級アルキル、例えばメチルの場合、適切な溶媒、例えば、場合により
、溶解性を促進するためにメタノールを含有する水性ＴＨＦ中、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムにより処理することによって除去できる。Ｐ₂がベンジル又は置
換ベンジル基の場合、貴金属触媒、例えば、パラジウム担持炭上で接触水素化により除去することもできる。
【００７７】
【化２０】

【００７８】
あるいは、反応スキーム４に示すように、構造８（ここで、Ｘは、臭素又はヨウ素である）の化合物を式１２（式中、Ｍ′は、置換スズ、ホウ素又は亜鉛原子である）の種類に変換できる。Ｍ′が置換スズ又はホウ素原子を表わすスズ又はホウ素誘導体の場合、変換は、
【００７９】
【化２１】

【００８０】
パラジウム（０）の供給源の存在下、適切な種類、例えば、ヘキサメチルジチン、ヘキサブチルジチン又はテトラアルコキシジボロンにより処理することによって実施することができる。Ｍ′がＺｎ（ハロゲン）である亜鉛誘導体１２の形成のため、変換は、式８（式中、ＸはＩである）の化合物を適切な不活性溶媒、例えば、ジメチルアセトアミドの存在下、活性亜鉛金属の供給源により、室温〜１００℃で変換が完了するまで処理して、式１２（式中、Ｍ′は、Ｚｎ（ハロゲン）である）の化合物を得ることにより実施される。式１２のこれらの化合物を、パラジウム（０）の供給源の存在下、式４′（式中、Ｘ′は、ヨード、ブロモ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシである）の４−置換フェニルアラニン誘導体と反応させて式１０′の化合物を得ることができる。Ｐ₂で表わされるエス
テル基が目的化合物の一部にない場合、特定のＰ₂に適切なエステル加水分解手順を使用
して除去することができる。例えば、Ｐ₂が低級アルキル、例えばメチルの場合、アルカ
リ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムを使用して標準的な塩基加水分解により除去することができる。この手順の変形において、カップリング反応を通して保護基を担持し、後で置換することが望ましい。この場合、式２′（式中Ｐ₁′は低級アルコキシカルボニ
ル又はベンジルオキシカルボニルであり、そしてＸ′は、上記と同義である）の化合物を構造１２のピリドンと結合させて構造９′の化合物を得て、その化合物を、次に、上記の反応スキーム３に記載した一般的手順を使用して本発明の化合物に変換できる。
【００８１】
反応スキーム５に示すように、本発明の化合物の代替経路は、Ｒ₇′が水素以外である
化合物に特に適用でき、式１４のアルデヒドを構築する。これは、式１２の化合物を式１３（式中、Ｒ₇′は低級アルキル又は低級アルコキシを表わし、Ｘ”は、トリフルオロメ
チルスルホニルオキシ部分のヨウ素又は臭素を表わし、そしてＲ₈は、保護アルコール又
はアルデヒドを表わす）の化合物と反応させることにより達成することができる。アルコールでは、適切な保護基は、シリルエーテル及びベンジルエーテルが挙げられる。必要であれば、アルデヒドはそのアセタール誘導体として保護される。式１２の化合物は、Ｒ₈
がアルコールの場合、保護基の除去、必要であれば続く酸化に関連する変換工程により式１５のアルデヒドに変換することができる。第一級ベンジルアルコールのアルデヒドへの選択的酸化のため、あらゆる慣用の試薬を使用することができ、例えば、不活性溶媒中の活性二酸化マンガンによる処理がある。Ｒ₈が保護アルデヒドを表わす場合、式１５のア
ルデヒドへの変換は、適切な保護基の除去、例えば、希酸によるアセタールの加水分解によって実施することができる。式１５を反応させて式１６のデヒドロアミノ酸を得ることは、式１７（式中、Ｐ₁′は低級アルコキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルで
あり、そしてＰ₂は上記と同義である）のウィッティッヒ試薬を用いる処理によって実施
することができる。例えば、式１５を適切な塩基、例えば、テトラメチルグアニジンの存在下、（±）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステルで処理して式１６（式中、Ｐ₂はメチルであり、そしてＰ₁′はベンジルオキシカルボニルである）のデヒドロアミノ酸を直接得る。式１６のＬ−アミノ酸１８へのエナンチオ選択還元は、この目的に適切な多数の還元剤、例えば、最近記載されたエチル−DuPHOSロジウム試薬（Burk, M. J., Feaster, J. E.; Nugent, W. A.; Harlow, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 10125）を用いて、実質的には文献の手順を使用して実施することができる。式１８の本発明の化合物への更なる変換は、上記で考察した一般的手順を使用して実施することができる。あるいは、反応スキーム５で概説した一般的方法は、Ｒ₇′
が水素以外である構造４又は４′の化合物を製造することに使用できる。構造４又は４′のこれらの化合物は、次に、反応スキーム１〜４に概説したようにして本発明の化合物を製造することに適用できる。
【００８２】
【化２２】

【００８３】
１つの実施態様において、構造１１のＮ−アシル基Ｒ₁′は、２−置換安息香酸から誘導
される。適切な２−置換安息香酸は、市販されているか、又は常法により製造できるかのいずれかである。例えば、オルト置換ヨウ化アリール又はトリフラートは、一酸化炭素及び適切なパラジウム触媒の存在下、カルボニル化される。そのようなヨウ化物又はトリフラート中間体の製造は、所望の特定の置換パターンに依存し、それらは、アニリンを直接ヨウ素化またはジアゾ化し、続いてヨウ化物の供給源、例えば、ヨウ化カリウムにより処理することによって得ることができる。トリフラートは、例えば、不活性溶媒中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理する常法によって対応するフェノールから誘導される。反応スキーム６に示すように、オルト置換安息香酸を得る別の方法は、化合物１９（ここで、Ｚ₁
及びＺ₂は、水素、アルキル、クロロ、ペルフルオロ低級アルキル又は低級アルコキシで
ある）のような２−メトキシフェニルオキサゾリン誘導体をアルキルグリニャール試薬で処理し、続いてMeyers, A. I., Gabel. R., Mihelick, E. D, J. Org. Chem. 1978, 43, 1372-1379に記載の一般的手順に従ってオキサゾリン環を加水分解して、式２０の酸を得
ることに関する。２−又は２，６−ジ置換ベンゾニトリルも対応する安息香酸に対して都合の良い前駆体として役立つ。高度に束縛されたニトリル、例えば、２−クロロ−６−メチルベンゾニトリルの場合、酸性又は塩基条件下での従来の加水分解は困難であり、対応するベンズアルデヒドへのDIBAL還元、続いてクロム性酸化試薬を使用する酸化によって
より良い結果が得られる。他の方法は、Chen, et.al., WO 9910312に例示されている。
【００８４】
【化２３】

【００８５】
次に反応スキーム７を参照すると、式２３の環状酸は既知の化合物であるか、又は標準的な方法論を使用して製造できる。置換アルキル−又はシクロアルキルカルボン酸の製造では、アルキル化反応は、酸のアルキル金属ジアニオン又は対応するエステルのモノアニオンを使用して適用できる。例えば、式２１のシクロアルキルカルボン酸エステルは、不活性溶媒、例えば、ＴＨＦ中、強塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドで処理することができ、続いて基Ｒ₄₁−Ｌｖ（ここで、Ｒ₄₁は、置換ベンジル、低級アルキル、低級アルコキシアルキル、アジド低級アルキル等の所望の側鎖を表わし、そしてＬｖは、臭素、ヨウ素、メシラート又はエステルエノラートアルキル化反応に関与することが知られている同様の基のような離脱基を表わす）を加える。生成物、エステル２２は、適切な溶媒、例えば、水性アルコール中、アルカリ金属水酸化物を使用して酸２３に加水分解される。Ｒ₄₁の性質及び最終的な目的物に応じて、化合物２３は、化合物１のようなアミンに結合され、目的物に直接変換されるか、又はＲ₄₁は合成の適切な時点で更なる操作に付される。例えば、Ｒ₄₁がアジド低級アルキル部分である場合、アジ化物は、例えば、トリアルキルホスフィン試薬を使用して還元され、続いて生成物であるアミンがアルキル化、アシル化、スルホニル化及び当業者に周知の関連する手順により官能化される。Ｒ₄₁が離脱基、例えば、末端臭素原子を組み込む場合、この基は適切な求核剤、例えば、ナトリウムメチルメルカプチドにより置換されて、この場合は、チオエーテルを得て、これが所望の生成物となるか、又は、これを更に操作でき、例えば、標準的な反応条件を使用してスルホキシド若しくはスルホンに酸化できる。本発明の化合物をもたらす中間体を生成するために使用できる他の求核剤には、シアン化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、アジ化ナトリウム、モルホリン他が挙げられる。Ｒ₄₁がケタール基を組み込む場合、この基は合成の都合の良い時点で加水分解され、ケト基が得られる。この基は、次に、更に操作され、例えば、アルコールに還元されるか、又はオキシムのような誘導体に変換される。
【００８６】
式２３の化合物の合成に対するこれらの方法の適用例は、Chen, et al. WO 9910313に
提示されている。
【００８７】
【化２４】

【００８８】
一般的に、Ｒ₁がＹ−１である化合物の製造に必要なオルト置換芳香族酸は、Chen, et al., WO 9910312の例示と同様にして製造できる。
【００８９】
式２８（式中、Ｒ₄₃は低級アルキル又はシクロアルキルである）の２−クロロ−６−アルキル安息香酸の合成では、反応スキーム８に記載された手順が特に適切である。したがって式２４の市販されているアルデヒドは、不活性疎水性有機溶媒、例えば、ヘプタン中、ブチルアミンにより処理してイミン２５（ここで、Ｒ₄₂は低級アルキル、好ましくはブチルである）に変換される。得られた式２５の化合物を、不活性溶媒、例えば、ＴＨＦ中、過剰量のグリニャール誘導体２６により処理し、続いて反応の間、酸処理して式２７のアルデヒドを得る。式２７の式２８の酸への酸化は、常法により、例えば、式２７の溶液を水性アセトニトリルのような適切な溶媒中、亜塩素酸ナトリウム及び３０％過酸化水素により室温以下で処理することにより実施できる。
【００９０】
【化２５】

【００９１】
合成の最後でのエステル部分の導入に更に都合が良いように、本発明の化合物のプロドラッグエステルを製造することが望ましい。このために、カルボン酸からエステルを形成する種々の慣用の技術が使用される。有用である典型的な方法としては、アルコールを酸、例えば、塩酸の存在下、カルボン酸に結合させる、フィッシャーエステル化として一般に知られている手順が挙げられる。あるいは、カルボン酸とアルコールとの間をジイミド仲介するカップリングを、場合により４，４−ジメチルアミノピリジンのような助触媒を使用して適用してよい。典型的なジイミドはジシクロヘキシルカルボジイミドである。他の代替案は、カルボン酸を塩基、例えば、重炭酸ナトリウム、及び不活性溶媒、例えば、ＤＭＦの存在下、反応性ハロゲン化アルキル、例えば、ヨウ化アルキル又は塩化アシルオキシメチルにより処理することである。特定の方法の選択は、カルボン酸と所望のエステル部分との特定の組み合わせの特性により決定され、当業者には明白である。プロドラッグを構成するエステル基は、合成の都合の良い任意の時点で導入できる。例えば、式１の基Ｐ₂は、所望のプロドラッグエステルを表わし、最終生成物に保持される。
【実施例】
【００９２】
以下の実施例は、例示を目的とするもので、いかなる形であれ本発明を限定することを意図しない。
【００９３】
一般的な方法：
融点は、Thomas-Hoover装置を用いて測定して、補正しなかった。旋光度は、Perkin-Elmer 241型の旋光計によって測定した。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてテト
ラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して、Varian XL-200、Mercury-300及びUnityplus ４００MHzの分光計により記録された。電子衝撃（ＥＩ、７０ev）および高速原子衝撃（ＦＡ
Ｂ）質量スペクトルは、ＶＧ AutospecまたはＶＧ ７０Ｅ−ＨＦ質量分析計を用いて測定した。カラムクロマトグラフィーに使用されるシリカゲルは、フラッシュクロマトグラフィー用のMallinkrodt SiliCar 230〜400メッシュのシリカゲルで；カラムは、流速を上げるために最初窒素圧０〜５psiの窒素のもとで作動させた。薄層クロマトグラムは、E. Merck（E. Merck # 1.05719）によって供給されているシリカゲルで覆われているガラス薄
層プレート上で行い、Ｉ₂気体への暴露によって、暗箱（ビューボックス）中の２５４nm
の紫外線のもとで見ることにより、あるいは水性エタノール中、リンモリブデン酸（ＰＭ
Ａ）またはＣｌ₂への暴露のあと、E. Von Arx, M. Faupel and M Brugger, J. Chromatography, 1976, 120, 224-228により調製された４，４′−テトラメチルジアミノジフェニ
ルメタン試薬のいずれかを噴霧することによって、視覚化された。逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）は、典型的にはアセトニトリル：水（各々ＴＦＡ０．７５％を含む）の５〜９５％のアセトニトリルの勾配を用いて、流速４９mL／分で、３５〜４０分間かけて４１．４×３００mm、８μM、Dynamax（登録商標）Ｃ−１８のカラムを用いるRainin ＨＰＬＣを使用して実施された。ＨＰＬＣ条件は、典型的にフォーマット（５
−９５−３５−２１４）に記載されている；これは、２１４nMの波長でＵＶ検出器により溶離液をモニタリングすると共に、３５分間かけて水中アセトニトリル５％〜９５％の直線勾配を意味する。
【００９４】
メチレンクロリド（ジクロロメタン）、２−プロパノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ヘキサン、エーテルおよびメタノールがフィッシャー試薬等級であって、アセトニトリルがフィッシャーまたはベーカーｈｐｌｃ等級であり、そのまま使用したと注記したこと以外は、さらに精製せずに使用した。
【００９５】
本明細書で使用される定義：
ＴＨＦは、テトラヒドロフラン、
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタアミド、
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＢＯＰは、〔（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ〕トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＨＢＴＵは、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡＰは、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、
ＤＰＰＡは、ジフェニルホスホリルアジド、
ＤＰＰＰは、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン、
ＮａＨは、水素化ナトリウム、
ブラインは、飽和塩化ナトリウム水溶液、
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィー、
ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミド、
ＢＯＰ−Ｃｌは、塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸、
ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリジノン、
ローソン（Lawesson）試薬は、〔２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド〕、
ＮＩＳは、無水Ｎ−ヨードスクシンイミドである。
Biotageカラム上のシリカゲルクロマトグラフィーは、あらかじめ充填した４０ｇ（４０
ｓカラム）、９０ｇ（４０ｍカラム）または８００ｇ（７５ｍカラム）を使用するDyax CorporationのBiotage Divisionにより供給されるフラッシュクロマトグラフィー系の使用を意味する。溶出は、窒素圧１０〜１５psiの下でヘキサン−酢酸エチル混合物により実
施される。
【００９６】
実施例１
Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−〔（トリブチル）スタニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル。
【００９７】
【化２６】

【００９８】
Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（５．３ｇ、１３mmol）およびヘキサブチルジチン（２７．５mL、５４mmol）のトルエン（５０mL）溶液は、真空下、液体窒素浴中での凍結とアルゴン下での解凍を交互に行う（３ｘ）ことによって、脱酸素化された。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが添加され（２８０mg、０．２２mmol）、反応混合物を４５分間加熱還流すると、色が、黄色から黒に変化した。ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン、１：６）は、若干の出発原料のヨウ化物の存在を示し、触媒の追加の部分（１４０mg、０．１１mmol）を添加した。還流は、１時間続けられた。混合物を、冷却して、濃縮した。残渣をヘキサン（２００mL）およびトリエチルアミン（３０mL）にとり、３０分間撹拌して、濾過した。濾液は、濃縮して、１５０ｇのシリカゲルを含む乾燥シリカゲルカラム上でクロマトグラフに付し、ヘキサン、その後酢酸エチル：ヘキサン（１：６）で溶出し、透明な油状物としてＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−〔（トリブチル）スタニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（５．７ｇ、７７％）が得られた。ＬＲ（＋）ＬＳＩＭＳ（Ｃ２７Ｈ４７ＮＯ４Ｓｎ）：ｍ／ｚ １０８１（２Ｍ−Ｃ４Ｈ９）５７
０（Ｍ＋Ｈ）。
【００９９】
実施例２
２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロピリジン
【０１００】
【化２７】

【０１０１】
酢酸（２５mL）中の２−アミノ−５−クロロピリジン（５．１４ｇ、４０mmol）および無水酢酸ナトリウム（３．２９ｇ、４０mmol）の懸濁液を、機械的に撹拌し、浴温度４５℃に温めた。酢酸（２mL）中の臭素（２．１mL、４０mmol）の溶液を、１時間かけて加えた。得られたオレンジ色の混合物を、１５℃に冷却し、濾過した。固体を、水４００mLに取り、１Ｎ ＮａＯＨを加えて、懸濁液を塩基性にして、懸濁液を酢酸エチル（５×１０
０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、１０％のＮａＨＳＯ₃で洗浄（１×１００mL）し
、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。濃縮により、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロピリジン
（４ｇ、４８％）、融点８２〜８４℃を得た。
【０１０２】
実施例３
３−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−２−ピリドン
【０１０３】
【化２８】

【０１０４】
水（３０mL）中の２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロピリジン（４．０ｇ、１９．３mmol）および濃ＨＣｌ（５．２mL）の溶液を、氷浴で０℃に冷却し、水（１２mL）中の亜硝酸ナトリウム（１．３３ｇ、１９．３mmol）の溶液で１０分かけて処理した。その混合物を、さらに１０分撹拌し、４８時間かけて室温まで温めた。混合物を濾過した。固形物を、水、次いでＣＣｌ₄で洗浄し、真空下で３時間、５０℃で乾燥させ、３−ブロモ−５
−クロロ−１Ｈ−２−ピリドン（２．７７ｇ、６９％）、融点１７３．５〜１７５℃を得た。
【０１０５】
実施例４
３−ブロモ−５−クロロ−メチル−２−ピリドン
【０１０６】
【化２９】

【０１０７】
ＤＭＥ １０mL中の３−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−２−ピリドン（９３０mg、４．４
６mmol）、炭酸カリウム（１．２５ｇ、９．１mmol）およびヨードメタン（２．８mL、４５mmol）の混合物を１８時間加熱還流した。混合物を熱いまま濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルから再結晶し、３−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−２−ピリドン（７４０mg、７４％）、融点１６２〜１６３℃を得た。ＨＲＭＳ（Ｃ６Ｈ５ＢｒＣｌＮＯ）：実測質量２２０．９２４９、計算質量２２０．９２４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
実施例５
４−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
【０１０９】
【化３０】

【０１１０】
ＤＭＦ（３０mL）中の３−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−２−ピリドン（６６０mg
、２．９７mmol）およびＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−〔（トリブチル）スタニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．７ｇ、２．９９mmol）の溶液から、真空下、液体窒素浴での凍結とアルゴン下での解凍を交互に行う（３Ｘ）ことによって、酸素を除去した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４０mg、０．２０mmol）を加え、９０℃で３時間加熱すると、混合物は暗色化した。ＴＬＣは反応が完了していないことを示した。そこで、さらに触媒を１４０mg加え、４時間加熱を続けた。混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液を蒸発させて乾燥させ、残渣をエーテル：酢酸エチル１：１（６０mL）中で溶解させた。この溶液を、水（３×１０mL）およびブライン（１×１０mL）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。濃縮により得られた残渣を、シリカゲル１５０ｇ上でクロマトグラフィ
ーにかけ、酢酸エチル：ヘキサン（７：３）で溶離し、４−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（６７０mg、５４％）を得た。ＬＲＭＳ−エレクトロスプレー：ｍ／ｚ ８６３（２Ｍ＋Ｎａ）、８５８（２Ｍ＋ＮＨ４）、４４３（Ｍ＋Ｎａ
）、４３８（Ｍ＋ＮＨ４）、４２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
実施例６
４−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩
【０１１２】
【化３１】

【０１１３】
ジオキサン（１０mL）中の４Ｎ ＨＣｌの４−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ
−３−ピリジニル）−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２１０mg、０．５０mmol）の溶液を、１時間撹拌し、濃縮して、４−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１４０mg）を白色粉末として得た。ＬＲ（＋）ＬＳＩＭＳ：ｍ／ｚ ６４１（２Ｍ＋Ｈ）、３２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
実施例７
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
【０１１５】
【化３２】

【０１１６】
ＤＭＦ（３mL）中の４−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（８９．５mg、０．２５mmol）、２−クロロ−６−メチル安息香酸（４７mg、０．２８mmol）、ＤＩＥＡ（１７５μL、１．０mmol）
およびＨＢＴＵ（１３３mg、０．３５mmol）の溶液を室温で４時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５mL）中に溶解させ、０．５Ｎ ＨＣｌ（１×５mL）、
飽和ＮａＨＣＯ₃（１×５mL）、ブライン（１×５mL）で洗浄、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。蒸発後得られた残渣を、シリカゲル２５ｇ上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：ヘキサン（３：１）で溶離し、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（５４mg）を得た。ＬＲ（＋）ＬＳＩＭＳ：ｍ／ｚ ９６２（２Ｍ＋
ＮＨ４）、９４５（２Ｍ＋Ｈ）、４９０（ＭＨ＋ＮＨ４）、４７３（Ｍ＋Ｈ（２ Ｃｌ）
）。
【０１１７】
実施例８
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニン
【０１１８】
【化３３】

【０１１９】
ＴＨＦ（３mL）中のＮ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（５１mg、０．１０８mmol）の溶液を、水（１．０mL）中の水酸化リチウム一水和物（１８mg、０．４３mmol）の溶液で処理した。さらにＴＨＦを加え、清澄な溶液にし、その反応混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル）は、出発原料が消費されたことを示した。酢を数滴加え、全反応混合物を４×３０cmのＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラムにかけ、水中で５〜９５％のアセトニトリルの直線勾配で３５分かけて溶離した。画分を含
む生成物を凍結乾燥させ、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）−カルボニル〕−４−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニン（４０mg、８２％）を白色固体として得た。ＬＲ−エレクトロスプレー：ｍ／ｚ陽イオン、４８１（Ｍ＋Ｎａ）、４５９（Ｍ＋Ｈ（２Ｃｌ））；陰イオン、４５７（Ｍ−Ｈ（２Ｃｌ））。
【０１２０】
実施例９
４−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕−カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
【０１２１】
【化３４】

【０１２２】
ＤＭＦ（３mL）中の４−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（４７．４mg、０．２５mmol）、１−（２−メトキシエチル）シクロペンタンカルボン酸（４７mg、０．２８mmol）、ＤＩＥＡ（１７５μL、１．０mmol）およびＨＢＴＵ（１３３mg、０．３５mmol）の溶液を、室温で４時
間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５mL）に溶解させ、０．５Ｎ ＨＣ
ｌ（１×５mL）、飽和ＮａＨＣＯ₃（１×５mL）、ブライン（１×５mL）で洗浄し、乾燥
した（ＭｇＳＯ₄）。蒸発後得られた残渣を、シリカゲル２５ｇ上でクロマトグラフィー
にかけ、酢酸エチルで溶離し４−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（７０．５mg、５９％）を得た。ＬＲ−エレクトロスプレー：ｍ／ｚ 陽イオン、９４３（２Ｍ＋Ｎａ）、４８３（Ｍ＋Ｎａ）、４７８（Ｍ＋ＮＨ４）
、４６１（Ｍ＋Ｈ）；陰イオン９１９（２Ｍ−Ｈ）、５２１，４５９（Ｍ−Ｈ）。
【０１２３】
実施例１０
４−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン
【０１２４】
【化３５】

【０１２５】
ＴＨＦ（３mL）中の４−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシ−エチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（６９mg、０．１４５mmol）の溶液を、水（１．０mL）中の水酸化リチウム一水和物（２４．３mg、０．５８mmol）の溶液で処理した。混合物の溶液が得られるまで、充分なＴＨＦを加えた。混合物を１時間撹拌し、酢酸を数滴加えた。全反応混合物を４×３０cmのＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラムにかけ、水中で５〜９５％のアセトニトリルの直線勾配で３５分かけて溶離した。画分を含む生成物を凍結乾燥させ、４−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（４８mg、７２％）を白色の固体として得た。ＬＲ−エレクトロスプレー：ｍ／ｚ 陽イオン９４３（２Ｍ＋Ｎａ）、
４８３（Ｍ＋Ｎａ）、４７８（Ｍ＋ＮＨ４）、４６１（Ｍ＋Ｈ）；陰イオン９１９（２Ｍ−Ｈ）、５２１，４５９（Ｍ−Ｈ）。
【０１２６】
実施例１１
１−ベンジル−３−ブロモ−５−クロロ−２−ピリドン
【０１２７】
【化３６】

【０１２８】
３−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−２−ピリドン（９５０mg、４．５６mmol）、粉砕したばかりの炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．１mmol）およびテトラブチル塩化アンモニウム（１００mg）の混合物を３０分間、溶媒なしで機械的に撹拌し、臭化ベンジル（０．５６mL、４．７mmol）を加えた。この混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。次いで、固形物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発、乾燥させ、残渣を数回に分けてヘキサンで粉末にした。残渣を、シリカゲル９０ｇ上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：酢酸エチルを３：１の割合で用い、続いて１００％の酢酸エチルを用いて溶離し、ｌ−ベンジル−３−ブロモ−５−クロロ−２−ピリドン（４２３mg、３１％）、融点１０８〜１１０℃を得た。ＬＲ（＋）ＬＳＩＭＳ：ｍ／ｚ ５９５（２Ｍ
＋Ｈ、２Ｃｌ、２Ｂｒ）、２９８（Ｍ＋Ｈ、１Ｃｌ、１Ｂｒ）。
【０１２９】
実施例１２
４−（１−ベンジル−５−クロロ−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
【０１３０】
【化３７】

【０１３１】
ＤＭＦ（１５mL）中の１−ベンジル−３−ブロモ−５−クロロ−２−ピリドン（２９６mg、０．９８mmol）およびＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−〔（トリブチル）スタニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（５６０mg、０．９９mmol）の溶液から、真空下、液体窒素浴での凍結とアルゴン下での解凍を交互に行う（３Ｘ）ことによって、酸素を除去した。二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８０mg、０．１１mmol）を加え、混合物を９０℃で４時間加熱すると、混合物は暗色化した。触媒をさらに６０mg加え、加熱を２時間続けた。混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈、セライトのパッドを介して濾過した。濾液を蒸発、乾燥させ、残渣をシリカゲル１５０ｇ上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）で溶離し、４−（１−ベンジル−５−クロロ−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２５５mg、５２％）を得た。ＬＭＳ−エレクトロスプレー：ｍ／ｚ １０１５（２Ｍ＋Ｎａ）（４Ｃｌ）５１
９（Ｍ＋Ｎａ）５１４（Ｍ＋ＮＨ４）４９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
実施例１３
４−（１−ベンジル−５−クロロ−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩
【０１３３】
【化３８】

【０１３４】
ジオキサン（１０mL）中の４Ｎ ＨＣｌ中の１−ベンジル−４−（５−クロロ−２−オ
キソ−３−ピリジニル）−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル〕−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル（２４８mg、０．５０mmol）の溶液を１時間撹拌し、濃縮した。残渣をエーテル（１５mL）で粉末にし、濾過して４−（１−ベンジル−５−クロロ−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２０２mg、９４％）を白色の粉末として得た。ＬＲ−エレクトロスプレー：ｍ／ｚ １０１５（２Ｍ＋
Ｎａ，４Ｃｌ），５１９（Ｍ＋Ｎａ）５１４（Ｍ＋ＮＨ４），４９７（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲＭＳ：実測質量４９６．１７７４、計算質量４９６．１７６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
実施例１４
４−（１−ベンジル−５−クロロ−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
【０１３６】
【化３９】

【０１３７】
ＤＭＦ（２mL）中の４−（１−ベンジル−５−クロロ−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１００mg、０．２３mmol）、２−クロロ−６−メチル安息香酸（４７mg、０．２８mmol）、ＤＩＥＡ（２００μL、１．２mmol）
およびＨＢＴＵ（１３３mg、０．３５mmol）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５mL）に溶解させ、０．５Ｎ ＨＣｌ（１×５mL）
、飽和ＮａＨＣＯ₃（１×５mL）、ブライン（１×５mL）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳ
Ｏ₄）。蒸発後得られた残渣を、シリカゲル２５ｇ上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸
エチル：ヘキサン（４５：５５）で溶離し、４−（１−ベンジル−５−クロロ−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（７４mg、５８％）を得た。実測質量 ３９７．１３１
３、計算質量３９７．１３２０（Ｍ＋Ｈ）
【０１３８】
実施例１５
４−（１−ベンジル−５−クロロ−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン
【０１３９】
【化４０】

【０１４０】
ＴＨＦ（３mL）中のＮ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１−ベンジル−５−クロロ−２−オキソ−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（７２mg、０．１３mmol）の溶液を、水（１．０mL）中の水酸化リチウム一水和物（２２mg、０．５２mmol）の溶液で処理した。さらにＴＨＦを加え、清澄な溶液を得た。この反応混合物を１．５時間撹拌したが、この時、ＴＬＣ（酢酸エチル）は出発原料が消費されたことを示した。酢を数滴加え、全反応混合物を４×３０cmのＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラムにかけ、水中で５〜９５％のアセトニトリルの直線勾配で３５分かけて溶離した。画分を含む生成物を凍結乾燥させ、４−（１−ベンジル−５−クロロ−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（５０mg、７１％）を白色固体として得た。ＬＲ−エレクトロスプレー：ｍ／ｚ陰イオン５３３、（Ｍ−Ｈ（２ Ｃｌ））；陽イオン５５７（Ｍ＋Ｎａ）、５５２（Ｍ
＋ＮＨ４）、５３５（Ｍ＋Ｈ（２ Ｃｌ））。実測質量５３５．１１９０、計算質量５３
５．１１９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
実施例１６
４−（１−ベンジル−５−クロロ−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕−カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
【０１４２】
【化４１】

【０１４３】
ＤＭＦ（２mL）中の４−（１−ベンジル−５−クロロ−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１００mg、０．２５mmol）、１−（２−
メトキシエチル）シクロペンタンカルボン酸（４７mg、０．２８mmol）、ＤＩＥＡ（２００μL、１．２mmol）およびＨＢＴＵ（１３３mg、０．３５mmol）の溶液を、室温で１８
時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５mL）に溶解させ、０．５Ｎ Ｈ
Ｃｌ（１×５mL）、飽和ＮａＨＣＯ₃（１×５mL）、ブライン（１×５mL）で洗浄し、乾
燥させた（ＭｇＳＯ₄）。蒸発後得られた残渣を、シリカゲル２５ｇ上でクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸エチル：ヘキサン（６０：４０）で溶離し、４−（１−ベンジル−５−クロロ−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（８０mg、６３％）を得た。ＬＲ−エレクトロスプレー：ｍ／ｚ １１２３（２Ｍ＋Ｎａ），１１１８（２Ｍ＋ＮＨ
４），５７３（Ｍ＋Ｎａ），５６８（Ｍ＋ＮＨ４），５５１（Ｍ＋Ｈ（１ Ｃｌ））。Ｈ
ＲＭＳ：実測質量５５１．２２９７、計算質量５５１．２３１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
実施例１７
４−（１−ベンジル−５−クロロ−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕−カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン
【０１４５】
【化４２】

【０１４６】
ＴＨＦ（３mL）中の４−（１−ベンジル−５−クロロ−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（７８mg、０．１４２mmol）の溶液を、水（１．０mL）中の水酸化リチウム一水和物（２４mg、０．５７mmol）の溶液で処理した。充分なＴＨＦを加えて、混合物の溶液を得た。この混合物を１時間撹拌し、酢酸を数滴加えた。全反応混合物を４×３０cmのＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラムにかけ、水中で５〜９５％のアセトニトリルの勾配で３５分かけて溶離した。画分を含む生成物を凍結乾燥させ、４−（５−クロロ−１−ベンジル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕−カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（４５mg、６０％）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ−エレクトロスプレー：ｍ／ｚ陽イオン５５９（Ｍ＋Ｎａ）、５５４（Ｍ＋ＮＨ４）、５３７（Ｍ＋Ｈ（１ Ｃｌ））；陰イオン５３５（Ｍ−Ｈ（１ Ｃｌ））。ＨＲＭＳ：実測質量５３７．２１５１、計算質量５３７．２１５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
実施例１８
３−ブロモ−１Ｈ−２−ピリドン
【０１４８】
【化４３】

【０１４９】
１Ｍ水性臭化カリウム（２０mL）中の１Ｈ−２−ピリドン（１．９ｇ、２０mmol）の溶液に、１Ｍの水性臭化カリウム（４０mL）中の臭素（３．２ｇ、２０mmol）の溶液を５分かけて加えた。反応を一晩進め、得られた沈殿を集めて１．４ｇを得た。アセトニトリルからの再結晶で、３−ブロモ−１Ｈ−２−ピリドンを０．７８ｇ得た。
【０１５０】
実施例１９
３−ブロモ−１−メチル−２−ピリドン
【０１５１】
【化４４】

【０１５２】
ＤＭＥ（１０mL）中の３−ブロモ−１Ｈ−２−ピリドン（７４０mg、４．２５mmol）、炭酸カリウム（１．１８ｇ、８．５mmol）およびヨードメタン（２．６５mL、４２．５mmol）の混合物を一晩加熱還流した。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を蒸発させて乾燥させた。残渣を、シリカゲル２７ｇ上でドライカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルで溶離して精製し、３−ブロモ−１−メチル−２−ピリドン（０．６３ｇ、７９％）を得た。ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）、陽イオン、１８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
実施例２０
３−ブロモ−１−メチル−２−ピリドンおよび３，５−ジブロモ−１−メチル−２−ピリドン
【０１５４】
【化４５】

【０１５５】
氷酢酸（１５０mL）中の１−メチル−２−ピリドン（２．７３ｇ、２５mmol）および臭素（１．４mL、２７mmol）の溶液を、室温で４８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水（１００mL）に取り、１０Ｎ 水酸化ナトリウムでリトマス紙に対し塩基性を示すよう
にし、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を濾過し、蒸発させ、４．７ｇを得、これ
をシリカゲル１５０ｇ上でドライクロマトグラフィーで、酢酸エチル：ヘキサン（１：６）で溶離して精製した。第１に溶離した化合物は、３，５−ジブロモ−１−メチル２−ピリドン（２．０ｇ、３０％）、ＬＲ−エレクトロスプレー：ｍ／ｚ ２６６（Ｍ＋Ｈ（２ Ｂｒ））。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ 3.597 (s, 3H), 7.426 (d, j=2.7, 1H), 7.791 (d,
j=2.7, 1H) であった。第２に溶離した化合物は、３−ブロモ−１−メチル−２−ピリド
ン（１．３９ｇ、３０％）、ＬＲ−エレクトロスプレー：ｍ／ｚ陽イオン２５１（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ３ＣＮ）、１８８（Ｍ＋Ｈ）であった。
【０１５６】
実施例２１
Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
【０１５７】
【化４６】

【０１５８】
ＤＭＦ（３mL）中の３−ブロモ−１−メチル−２−ピリドン（９４mg、０．５０mmol）およびＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−〔（トリブチル）スタニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２８４mg、０．５０mmol）の溶液から、真空下、液体窒素浴での凍結とアルゴン下での解凍を交互に行う（３Ｘ）ことによって、酸素を除去した。二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０mg、０．０５７mmol）を加え、混合物を９０℃で３時間加熱すると、混合物は暗色化した。ＴＬＣは反応が完了していないことを示した。さらに触媒を２０mg加え、加熱を４時間続けた。混合物を冷まし、ジクロロメタン（２０mL）で希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液を蒸発させて乾燥させた。残渣をエーテル：酢酸エチル１：１（２０mL）中で溶解させた。溶液を水（１×１０mL）、５％のフッ化カリウム（２×５mL）および水（１×１０mL）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。濃縮により得られた残渣を、シリカゲル２５ｇ上でク
ロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：ヘキサン（４：６）で溶離し、Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシル）カルボニル〕−４−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（６４mg、３３％）を得た。ＬＲＭＳ−エレクトロスプレー：ｍ／ｚ陽イオン、７９５（２Ｍ＋Ｎａ）４０９（Ｍ＋Ｎａ）３８７（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲＭＳ：実測質量３８７．１９３５、計算質量３８７．１９２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
実施例２２
４−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩
【０１６０】
【化４７】

【０１６１】
ジオキサン（４mL）中の４Ｎ ＨＣｌ中のＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシル）カル
ボニル〕−４−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（６０mg、０．１５５mmol）の溶液を２時間撹拌し、濃縮した。残渣を、数回にわけてエーテルで粉末にし、４−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（５５mg、定量）を白色の粉末として得た。ＬＲＭＳ−エレクトロスプレー：ｍ／ｚ陽イオン５７３（２Ｍ＋Ｈ）３２８（Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ）３１９（Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＯＨ）２８７（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲＭＳ：実測質量２８７．１３９６、計算質量２８７．１３９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
実施例２３
Ｎ−〔（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）カルボニル〕−４−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
【０１６３】
【化４８】

【０１６４】
ＤＭＦ（３mL）中の４−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（５２mg、０．１６mmol）、２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（４５mg、０．１９mmol）、ＤＩＥＡ（１４０μL、０．８０mmol）およびＨＢＴ
Ｕ（８５mg、０．２２mmol）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５mL）に溶解させ、０．５Ｎ ＨＣｌ（１×５mL）、飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃（１×５mL）、ブライン（１×５mL）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。蒸発後得られた残渣（８５mg）を、シリカゲル２５ｇ上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離し、Ｎ−〔（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）カルボニル〕−４−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（５４mg、６８％）を得た。ＨＲＭＳ：実測質量４９９．０８７２、計算質量４９９．０８６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
実施例２４
Ｎ−〔（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）カルボニル〕−４−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニン
【０１６６】
【化４９】

【０１６７】
ＴＨＦ（３mL）中のＮ−〔（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）カルボニル〕−４−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（５２mg、０．１０４mmol）の溶液を、水（１．０mL）中の水酸化リチウム一水和物（２０mg、０．４７mmol）の溶液で処理した。メタノール（０．５mL）を加えて清澄な溶液を得、この反応混合物を１８時間攪拌した。酢酸（０．５mL）を加え、全反応混合物を４×３０cmのＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラムにかけ、水中で５〜９５％のアセトニトリルの勾配で３５分かけて溶離した。画分を含む生成物を凍結乾燥させ、Ｎ−〔（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）カルボニル〕−４−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニン（３９mg、７８％）を白色固体として得た。ＨＲＭＳ：実測質量４８５．０７０３、計算質量４８５．０７１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
実施例２５
４−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
【０１６９】
【化５０】

【０１７０】
ＤＭＦ（７mL）中の３，５−ジブロモ−１−メチル−２−ピリドン（２６７mg、１．０mmol）およびＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−〔（トリブチル）スタニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（５６８mg、１．０mmol）の溶液から、真空下、液体窒素浴での凍結とアルゴン下での解凍を交互に行う（３Ｘ）ことによって、酸素を除去した。二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８０mg、０．１１mmol）を加え、混合物を９０℃で３時間加熱すると、混合物は暗色化した。ＴＬＣは反応が完了していないことを示した。そこで、さらに触媒を４０mg加え、加熱を４時間続け
た。混合物を冷まし、ジクロロメタン（４０mL）で希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液を蒸発させて乾燥させ、残渣を酢酸エチル（３０mL）に溶解させた。溶液を、水（１×１０mL）、５％のフッ化カリウム（２×１０mL）およびブライン（１×５mL）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。濃縮して得られた残渣を、シリカゲル４５ｇ上でクロマ
トグラフィーにかけ、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）で溶離し、４−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１４０mg、３０％）を得た。ＦＡＢ
ＭＳ：４６５（Ｍ＋Ｈ（１ Ｂｒ））。
【０１７１】
実施例２６
４−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩
【０１７２】
【化５１】

【０１７３】
ジオキサン（５mL）中の４Ｎ ＨＣｌ中のＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシル）カル
ボニル〕−４−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１３５mg、０．２９mmol）の溶液を２時間撹拌し、濃縮した。残渣を数回に分けてエーテルで粉末にし、４−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１２０mg、定量）を白色の粉末として得た。ＬＲＭＳ−エレクトロスプレー：ｍ／ｚ陽イオン７２９，２Ｍ＋Ｈ（２Ｂｒ），４０６（Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ），３９７（Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ（１Ｂｒ）），３６５（Ｍ＋Ｈ １Ｂｒ））。ＨＲＭＳ：実測質量３６５．０５０４、計算質量３６５．０５０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
実施例２７
Ｎ−〔（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）カルボニル〕−４−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
【０１７５】
【化５２】

【０１７６】
ＤＭＦ（４mL）中の４−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１２０mg、０．３０mmol）、２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（８２mg、０．３６mmol）、ＤＩＥＡ（２６０μL、１．５mmol）
およびＨＢＴＵ（１５７mg、０．４１mmol）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５mL）で溶解させ、０．５Ｎ ＨＣｌ（１×５mL）
、飽和ＮａＨＣＯ₃（１×５mL）、ブライン（１×５mL）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳ
Ｏ₄）。蒸発後得られた残渣（１８０mg）を、シリカゲル２５ｇ上でクロマトグラフィー
にかけ、酢酸エチル：ヘキサン（３：１）で溶離し、Ｎ−〔（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）カルボニル〕−４−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１３０mg、７６％）を得た。ＨＲＭＳ：実測質量５７６．９９５９、計算質量５７６．９９７３（Ｍ＋Ｈ）
【０１７７】
実施例２８
Ｎ−〔（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）カルボニル〕−４−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニン
【０１７８】
【化５３】

【０１７９】
ＴＨＦ（３mL）中のＮ−〔（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）カルボニル〕−４−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２９mg、０．０５mmol）の溶液を、水（１．０mL）中の水酸化リチウム一水和物（２０mg、０．４７mmol）の溶液で処理した。メタノール（０．５mL）を加え、清澄な溶液を得、この反応混合物を１８時間撹拌した。酢酸（０．５mL）を加え、全反応混合物を４×３０cmのＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラムにかけ、水中で５〜９５％のアセトニトリルの勾配で３５分かけて溶離した。画分を含む生成物を凍結乾燥させ、Ｎ−〔（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）カルボニル〕−４−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ
−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニン（２２mg、７９％）を白色固体として得た。ＨＲＭＳ：実測質量５６２．９８１４、計算質量５６２．９８１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
実施例２９
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
【０１８１】
【化５４】

【０１８２】
ＤＭＦ（２mL）中の４−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１０１mg、０．３１３mmol）、２−クロロ−６−メチル安息香酸（６０mg、０．３５mmol）およびＨＢＴＵ（１３３mg、０．３５mmol）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（１２２μL、０．８８mmol）を室温で加えた。得られた混合物を、１５時
間撹拌した。次いでこの混合物を水（２５mL）に注ぎ、有機化合物を酢酸エチル（２×１５mL）中に抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、０．５Ｎ ＨＣｌ（２５mL）、飽和
ＮａＨＣＯ₃溶液（２５mL）、ブライン溶液（２５mL）で連続して洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濃縮により得た粗生成物を、Biotage（４０ｓ
）カラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを１２２mg（収率８８％）、非晶質の白色固体として得た。Ｃ₂₄Ｈ₂₃ＣｌＮ₂Ｏ₄（Ｍ＋Ｈ）のＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ： 計算値４３９．
１４２５、実測値４３９．１４１４
【０１８３】
実施例３０
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンの製造
【０１８４】
【化５５】

【０１８５】
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４mL）を、室温で、エタノール（６mL）中のＮ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１１８mg、０．２６９mmol）の懸濁液に加えた。得られた溶液を、５０℃に加熱して、２時間撹拌した。次いで、エタノールを真空下で除去し、残渣を水（２５mL）で希釈した。その水溶液をジエチルエーテル（２５mL）で洗浄し、中性不純物をすべて除去した。水層を１．０Ｎ ＨＣｌで酸性化し、生
成物を酢酸エチル（２×２５mL）中に抽出した。合わせた有機抽出物は、ブライン溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濃縮して、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンを８１mg（収率７１％）、白色固体として得た。：融点２０４〜２１０℃。Ｃ₂₃Ｈ₂₁ＣｌＮ₂Ｏ₄（Ｍ＋Ｈ）のＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／
ｅ： 計算値４２５．１２６８、実測値４２５．１２６７
【０１８６】
実施例３１
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンの製造
ａ） １，４−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリドンの製造
【０１８７】
【化５６】

【０１８８】
ＤＭＥ（１００mL）中の４−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン（５ｇ、４５．８２mmol）および炭酸カリウム（１２．６４ｇ、９１．６４mmol）の懸濁液に、ヨードメタン（５０．５ｇ、３６６mmol）を室温で加え、次いでこの反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却して、水（２００mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン溶液（２００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濃縮して粗生成物を得、Biotage（４０ｍ）カラムでのシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製し、１，４−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリドンを２．５ｇ
（収率４４％）、非晶質の白色固体として得た。Ｃ₇Ｈ₉ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）のＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値１２３．０２４１、実測値１２３．０２４６
【０１８９】
ｂ） １，４−ジメチル−３−ヨード−２（１Ｈ）−ピリドンおよび１，４−ジメチル−５−ヨード−２（１Ｈ）−ピリドンの製造
【０１９０】
【化５７】

【０１９１】
１，４−ジメチル−２−ピリドン（２．４６ｇ、２０mmol）、トリフルオロ酢酸（３１mL）およびトリフルオロ酢酸無水物（６．２５mL）を含む反応混合物を、５分間還流した。次いで、ＮＩＳ（５．６２ｇ、２５mmol）を加え、この混合物を１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、形成された白色固体を濾過で集めた。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１００mL）、ブライン溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、溶媒を濃縮して、粗生成物を得、Biotage（４０ｍ）カラムでのシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製し、１，４−ジメチル−３−ヨード−２（１Ｈ）−ピリドンと１，４−ジメチル−５−ヨード−２（１Ｈ）−ピリドンの混合比〜１：１の混合物０．９２ｇ（収率５％）を得、これを直接次の工程で使用した。¹H NMR (300 MHz, D6-DMSO, ppm) 8.06 (s, 1H), 7.6 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 6.4 (s, 1H), 6.2 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.4 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０１９２】
ｃ） Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルおよびＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−５−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
【０１９３】
【化５８】

【０１９４】
ＴＨＦ（１．０mL）中の亜鉛末（０．６６ｇ、１０mmol）の懸濁液に、１，２−ジブロムエタン（８６μL、１mmol）を室温で加えた。この懸濁液をエチレンガスの発生が止む
まで、ヒートガンで６０〜６５℃に加熱した。次いで、懸濁液を室温に冷却し、トリメチルクロロシラン（０．１２６mL、１mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌した。ＤＭＡ（
３mL）中の１，４−ジメチル−３−ヨード−２（１Ｈ）−ピリドンおよび１，４−ジメチル−５−ヨード−２（１Ｈ）−ピリドン（０．９２ｇ、３．６９mmol）の混合物を温めて溶解させ、その１部を前記反応混合物に加え、７０℃に加熱して、１５時間撹拌した。この時、アリコート（飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチしておいた）のＴＬＣ解析は出発原料の不在を示した。この反応混合物をＴＨＦ（４mL）で希釈して、室温に冷却した。過剰な亜鉛末を沈殿させ、透明な上澄み液を得た（〜３時間）。
【０１９５】
亜鉛化合物（３．６９mmol）を含む上記の調製溶液を、ＴＨＦ（４mL）中のＰｄ（ｄｂａ）₂（５４mg、０．１mmol）、トリフリルホスフィン（１０２mg、０．４mmol）および
Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．０１ｇ、２．５mmol）の溶液に室温で加え、その淡い黄色の混合物を５０℃で１５時間撹拌した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濃縮して組生成物を得、Biotage（４０ｍ）カラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−〔（１，１
−ジメチルエトキシル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル０．１４１ｇ（収率１４％）を、非晶質の白色固体として得た。Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₅（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値
４２３．１８９０、実測値４２３．１８９４。また Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ
ル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−５−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル０．３５０ｇ（収率３５％）を、非晶質の白色固体として得た。Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₅（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値４２３．１８９０、実測値４２３．１８９７。

ｄ） ４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造
【０１９６】
【化５９】

【０１９７】
ジオキサン（１mL）中のＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１３２mg、０．３３mmol）の溶液に、ジオキサン（１．５mL）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液
を室温で加えた。この溶液を４時間撹拌して、真空下で濃縮した。残渣を、メタノール（５ml）およびトルエン（５mL）に溶解させ、真空下で濃縮し、４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を１１１mg（収率９９％）、非晶質の白色固体として得た。Ｃ₁₇Ｈ₂₉Ｎ₂Ｏ₃（Ｍ⁺）のＥＩ−ＨＲＭ
Ｓ ｍ／ｅ：計算値３００．１４７４、実測値３００．１４８６。
【０１９８】
ｅ） Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−２
−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
【０１９９】
【化６０】

【０２００】
ジクロロメタン（２mL）中の４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（３４mg、０．１mmol）および２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（２５mg、０．１２mmol）の懸濁液にＤＩＥＡ（１７４μL、
１．０mmol）を室温で加えた。５分後、清澄な溶液が得られた。これを７２時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５mL）に溶解させ、０．５Ｎ Ｈ
Ｃｌ（２５mL）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２５mL）、ブライン溶液（１５mL）で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濃縮して粗生成物を得、これを、Biotage（４０ｓ）カラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−〔（２
，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを２３mg（収率４９％）、非晶質の白色固体として得た。Ｃ₂₄Ｈ₂₂Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₄（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値４９５．０８５０、実測値４９５．０８５９。
【０２０１】
ｆ） Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンの製造
【０２０２】
【化６１】

【０２０３】
エタノール（１mL）中のＮ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２０mg、０．０４mmol）の懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５mL）を室温で加えた。この混合物を、４０〜４５℃に加熱して、３時間撹拌した。次いで、エタノー
ルを真空下で除去し、残渣を水（１０mL）で希釈した。この水溶液をジエチルエーテル（２５mL）によって洗浄し、中性不純物をすべて除去した。水層を１．０Ｎ ＨＣｌで酸性
化し、生成物を酢酸エチル（２×２５mL）中に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濃縮して、Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニン１７mg（収率８９％）を、非晶質の白色固体として得た。Ｃ₂₃Ｈ₂₀Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₄（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値４８１．０６９１、実測値４８１．０６９９。
【０２０４】
実施例３２
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンの製造
ａ） Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
【０２０５】
【化６２】

【０２０６】
ＤＭＦ（１．５mL）中の４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（６８mg、０．２mmol）、２−クロロ−６−メチル安息香酸（４５mg、０．２５mmol）およびＨＢＴＵ（９５mg、０．２５mmol）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（１７４μL、１．０mmol）を室温で加えた。得られた溶液を７２時間攪
拌し、混合物を水（２５mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×１５mL）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、０．５Ｎ ＨＣｌ（２５mL）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２５mL）、ブライン溶液（２５mL）で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、溶媒を濃縮して粗生成物を得た。これをBiotage（４０ｓ）カラムでのシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを２４mg（収率２７％）、非晶質の白色固体として得た。Ｃ₂₅Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏ₄（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値４７５．１３９５、実測値４７５．
１４００。
【０２０７】
ｂ） Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンの製造
【０２０８】
【化６３】

【０２０９】
エタノール（１mL）中のＮ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２２mg、０．０４８mmol）の懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５mL）を室温で加えた。得られた溶液を、４０〜４５℃に加熱して、２時間撹拌した。次いで、エタノールを真空下で除去し、残渣を水（２５mL）で希釈した。この水溶液を、ジエチルエーテル（２５mL）で洗浄し、中性不純物をすべて除去した。水層を１．０Ｎ ＨＣｌで
酸性化し、生成物を酢酸エチル（２×２５mL）中に抽出した。合わせた抽出物は、ブライン溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濃縮して、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニン１８mg（収率８６％）を、非晶質の白色固体として得た。Ｃ₂₄Ｈ₂₃ＣｌＮ₂Ｏ₄ （Ｍ＋Ｈ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値４３９．１４１９、実測値４３９．１４２５。
【０２１０】
実施例３３
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
ａ） １，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリドンの製造
【０２１１】
【化６４】

【０２１２】
ＤＭＥ（２５mL）中の６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−２−ピリドン（２ｇ、１１．２５mmol）およびカリウム炭酸塩（４．６８ｇ、３３．９mmol）の懸濁液に、ヨードメタン（９．６２ｇ、６７．８mmol）を室温で加え、反応混合物を一晩加熱還流した。この反応混合物を、室温に冷却して、水（１００mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物は、ブライン溶液（２００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、溶媒を濃縮して粗生成物を得、これをBiotage（４０ｍ）カラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１，６−ジメ
チル−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリドンを２．１ｇ（収率９７％）、白色固体として得た：融点８０〜８２℃。Ｃ₈Ｈ₈Ｆ₃ＮＯ（Ｍ＋）のＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値１９１．０５５８、実測値１９１．０５５９。
【０２１３】
ｂ） １，６−ジメチル−３−ヨード−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリドンの製造
【０２１４】
【化６５】

【０２１５】
１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリドン（２．１ｇ、１０．９８mmol）、トリフルオロ酢酸（１８mL）およびトリフルオロ酢酸無水物（３．５mL）を含む混合物を、５分間還流した。次いで、ＮＩＳ（３．１５ｇ、１４mmol）を加え反応混合物を１５時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、酢酸エチル（１００mL）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１００mL）およびブライン溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濃縮して、粗生成物を得、Biotage（４０ｍ）カラムでのシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製し、１，６−ジメチル−３−ヨード−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリドン２．１５ｇ（収率６２％）を、非晶質の白色固体として得た。Ｃ₈Ｈ₇Ｆ₃Ｉ
ＮＯ（Ｍ⁺）のＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値３１６．９５２４、実測値３１６．９５２７。
【０２１６】
ｃ） Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
【０２１７】
【化６６】

【０２１８】
ＴＨＦ（２．０mL）の亜鉛末（１．９６ｇ、３０mmol）の懸濁液に、１，２−ジブロモ
エタン（１７２μL、２mmol）を室温で加えた。この懸濁液をエチレンガスの発生が止む
まで、ヒートガンで６０〜６５℃に加熱した。次いで、懸濁液を室温に冷却し、トリメチルクロロシラン（１２７μL、１mmol）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。ＤＭＡ
（６mL）中の１，６−ジメチル−３−ヨード−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリドン（２．１５ｇ、６．７８mmol）の懸濁液を、ヒートガンで加温溶解させ、１部を反応混合物に加えた。加えた後、混合物を７０℃に加熱して、１５時間撹拌した。この時、アリコート（飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチしておいた）のＴＬＣ解析は出発原料の不在を示した。反応混合物を、ＴＨＦ（６mL）で希釈し、室温に冷却し、過剰な亜鉛末を沈殿させた。亜鉛化合物（６．７８mmol）を含む上記の調製溶液を室温で、ＴＨＦ（８mL）中のＰｄ（ｄｂａ）₂（１０８mg、０．２mmol）、トリフリルホスフィン（２０４mg、０
．８mmol）およびＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．６２ｇ、４mmol）の溶液に加え、その淡い黄色の混合物を５０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×７０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン溶液（１５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濃縮して、粗生成物を得、Biotage（４０ｍ）カラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−
〔（１，１−ジメチルエトキシル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル０．７１１ｇ（収率３８％）を、非晶質の白色固体として得た。Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₅（
Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値４９１．１７６４、実測値４９１．１７７
０。
【０２１９】
ｄ） ４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造
【０２２０】
【化６７】

【０２２１】
ジオキサン（３mL）中のＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１３２mg、０．３３mmol）の溶液に、ジオキサン（４．５mL）中の４Ｎ ＨＣｌ溶液を室温で加えた。溶液を４時間撹拌すると、白色固体が形
成された。この混合物をジエチルエーテル（５０mL）で希釈し、固形物をジエチルエーテルで濾過水洗して集めた。高真空下での乾燥後、４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩３１５mg（収率９２％）を、非晶質の白色固体として得た。Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃（
Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値３９１．１２４１、実測値３９１．１２４
１。
【０２２２】
ｅ） Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
【０２２３】
【化６８】

【０２２４】
ジクロロメタン（６mL）中の４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１５０mg、０．３７mmol）および２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（８５mg、０．４mmol）の懸濁液にＤＩＥＡ（２５７μL、１．４８mmol）を室温で加えた。５分後、清澄な溶液を
得て、これを４８時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０mL）に溶解させた。酢酸エチル溶液を、０．５Ｎ ＨＣｌ（５０mL）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５０mL）およびブライン溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濃縮して、粗生成物を得、Biotage（４０ｍ）カラムでのシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル１９０mg（収率９５％）を、非晶質の白色固体として得た。Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｃｌ₂Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₄（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５
６３．０７２４、実測値５６３．０７２６。
【０２２５】
ｆ） Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
【０２２６】
【化６９】

【０２２７】
エタノール（６mL）中のＮ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１７７mg、０．３２６mmol）の懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４mL）を室温で加えた。混合物を５時間撹拌し、次いで、エタノールを真空下で除去し、残渣を水（２０mL）で希釈した。水溶液をジエチルエーテル（５０mL）で洗浄し、中性不純物をすべて除去した。水層を１．０Ｎ ＨＣｌによって酸性化し、生成
物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濃縮して、Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン１５９mg（収率９２％）を白色固体として得た：融点２３８〜２４０℃。Ｃ₂₄Ｈ₁₉Ｃｌ₂Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₄（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５４９．０５６７、実測値５４９．０５７０。
【０２２８】
実施例３４
Ｎ−〔（２−エチル−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
ａ． ２−エチル−６−メチル安息香酸の製造
【０２２９】
【化７０】

【０２３０】
２５０mLの耐圧瓶に、２−エチル−６−メチルヨードベンゼン（３０．０７mm ol、７
．４ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（１．４３mmol、３３４mg）およびｄｐｐｐ（１．４３mmol
、６２０mg）を充填した。フラスコは、隔壁で閉じて、アルゴンで３回排気した。次いで、シリンジを使ってアセトニトリル（９６mL）、トリエチルアミン（１８９mmol、１９．０ｇ、２６．２５mL）および水（１９．１mL）を連続して加え、ゴムの隔壁を、一酸化炭素ソースに接続したテフロンで裏打ちされたキャップと取り替えた。フラスコをここで一酸化炭素（４０psi）で加圧し、過剰な圧力は放出した。このプロセスを３回繰り返し、
最後に混合物を一酸化炭素４０psi加圧下で５分間撹拌した。フラスコを次いで一酸化炭
素シリンダーから切り離して、予熱した油浴（８３〜８５℃）に浸漬した。この反応混合物は１時間の間に黒色に変化した。これをこの温度でさらに１４時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、圧力を放出した。得られた混合物を、エーテル（２００mL）および１．０N ＮａＯＨ（２０mL）で希釈した。形成した酸を、水（２×１００mL）に抽出した。合わせた水抽出物を１．０Ｎ ＨＣｌで中和し、この酸をジクロロメタン（３×
１００mL）中に抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物をブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。乾燥剤を濾去し真空下で溶媒を除去し、粘着性の茶色の油状物３．
５８ｇ（７２．５％）を得て、これを一晩ゆっくりと凝固させた。ＨＲＭＳ：実測質量１６４．０８３３、計算質量１６４．０８３７（Ｍ＋）。
【０２３１】
ｂ． ２−エチル−６−メチルベンゾイルクロリドの製造
【０２３２】
【化７１】

【０２３３】
ＤＭＦ（１滴）を含むジクロロメタン（３mL）中の２−エチル−６−メチル安息香酸（４９mg、０．３０mmol）の溶液を塩化オキサリル（０．１４mL、１．６mmol）で処理し、混合物を１５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、トルエンと共沸して痕跡量の塩化オキサリルを除去した。残渣を直接、次の段階に使用した。
【０２３４】
ｃ． Ｎ−〔（２−エチル−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
【０２３５】
【化７２】

【０２３６】
上記で製造した酸塩化物の混合物、すなわち、ジクロロメタン（５mL）中の４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニン（１００mg、０．２５mmol）をＤＩＰＥＡ（０．１７mL、１．０mm
ol）で処理し、得られた淡い茶色の溶液を３日間撹拌した。この混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈して、１Ｎ ＨＣｌおよびブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた。濾去と蒸発で得た残渣をBiotageカラム（４０ｓ）でのシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製し、Ｎ−〔（２−エチル−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを白色の泡状体（７９mg、６２％）として得た。Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｆ₃ＮＯ₄（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５３７．１９７４、実
測値５３７．１９７２。
【０２３７】
ｄ． Ｎ−〔（２−エチル−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
【０２３８】
【化７３】

【０２３９】
エタノール（３mL）中のＮ−〔（２−エチル−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−５−ピリミジニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（７４mg、０．１４mmol）および１N 水酸化ナトリウム（２mL、２mmol）の溶液を、４０〜４５℃で３時間加熱した。次いで、エタノールを真空下で除去し、残渣を水で希釈した。水溶液をジエチルエーテルで洗浄し、中性不純物をすべて除去した。水層を１．０Ｎ ＨＣｌで酸性化し、生成物を酢酸エチルで
抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濃縮して、Ｎ−〔（２−エチル−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（融点２１９〜２２１℃）を６８mg（収率９５％）得た。Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₄（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５２３．１８１５、実測値５２３．１８１６。
【０２４０】
実施例３５
Ｎ−〔（２−（１−メチルエチル）−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
ａ）２−（１−メチルエチル）−６−メチルヨードベンゼンの製造
【０２４１】
【化７４】

【０２４２】
濃ＨＣｌ（５０mL）および氷３０ｇ中の２−（１−メチルエチル）−６−メチルアニリン（１５．５７mmol、１４．９ｇ）の懸濁液に、Ｈ₂Ｏ（３５mL）中のＮａＮＯ₂（１１０mmol、８ｇ）の溶液を−５℃〜５℃で３０分間滴下した。滴下後、赤色の溶液を、さらに３０分間撹拌した。次いで、Ｈ₂Ｏ（５０mL）中のＫＩ（２００mmol、３３．２ｇ）の溶
液を、０〜５℃で２０分にわたり滴下して加えた。加えた後、混合物を室温に温めたが、その間、気体発生を伴う発熱反応が生じた。得られた赤色の溶液を、１８時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を、チオ硫酸ナトリウム溶液（２００mL）、ブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。乾燥剤
を濾去し、溶媒を真空下で濃縮して、色のついた化合物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な２−（１−メチルエチル）−６−メチルヨードベンゼン（１７．８ｇ、６８％）を黄色の油状物として得た。ＨＲ ＭＳ：実測値２６０
．００６３。計算値２６０．００６２（Ｍ＋）。
【０２４３】
ｂ） ２−（１−メチルエチル）−６−メチル安息香酸の製造
【０２４４】
【化７５】

【０２４５】
２５０mLの耐圧瓶に、２−（１−メチルエチル）−６−メチルヨードベンゼン（２５．２mmol、６．５５ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１．２mmol、２８０mg）およびｄｐｐｐ（１．２mmol、５２０mg）を充填した。フラスコは、隔壁で閉じて、アルゴンで３回排気した。次いで、シリンジを使ってアセトニトリル（９６mL）、トリエチルアミン（１８８．７mmol、１９．０ｇ、２６．２５mL）および水（１９．１mL）を連続して加えた。次いで、ゴムの隔壁を、一酸化炭素ソースに接続したテフロンで裏打ちされたキャップに取り替えた。フラスコをここで一酸化炭素（４０psi）で加圧し、過剰な圧力は放出した。このプ
ロセスを３回繰り返し、最後に混合物を一酸化炭素４０psi加圧下で５分間撹拌した。フ
ラスコを、次いで一酸化炭素シリンダーから切り離して、予熱した油浴（８３〜８５℃）に浸漬した。反応混合物は、１時間で黒色に変化した。これをこの温度でさらに４時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、圧力を放出し、得られた混合物を、エーテル（２００mL）および１．０Ｎ ＮａＯＨ（１０mL）で希釈した。酸を、水（２×１００mL）中に抽出した。合わせた水抽出物を１．０Ｎ ＨＣｌで中和し、酸を酢酸エチル（２×１００mL）中に抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で
乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濃縮して、粘着性黄色の油状物を２．８ｇ（６２％）得た
。ＨＲＭＳ：実測質量１７８．０９９６、計算質量１７８．０９９４（Ｍ＋）。
【０２４６】
ｃ． ２−（１−メチルエチル）−６−メチルベンゾイルクロリドの製造
【０２４７】
【化７６】

【０２４８】
ＤＭＦ（２滴）を含むジクロロメタン（３mL）中の２−（１−メチルエチル）−６−メチル安息香酸（６４mg、０．３５mmol）の溶液を塩化オキサリル（０．１６mL、１．８mmol）で処理し、混合物を１５時間撹拌した。この混合物をトルエンと共沸しながら濃縮し、塩化オキサリルの痕跡量を除去し、残渣を直接次の段階で使用した。
【０２４９】
ｄ． Ｎ−〔〔２−（１−メチルエチル）−６−メチルフェニル〕カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
【０２５０】
【化７７】


実施例３３に記載した一般的な手順を使用して、４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルおよび２−（１−メチルエチル）−６−メチルベンゾイルクロリドからＮ−〔〔２−（１−メチルエチル）−６−メチルフェニル〕カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンを製造した。Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₄（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５３７．１９７２、実測値５３７．１９７７。
【０２５１】
実施例３６
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
ａ） Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
【０２５２】
【化７８】

【０２５３】
ＤＭＦ（２mL）中の４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１００mg、０．２５mmol）、２−クロロ−６−メチル安息香酸（６０mg、０．３５mmol）およびＨＢＴＵ（１３２mg、０．３５mmol）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（１７４μＬ、１．０mmol）を室温で加えた。得られた混合物を、７２時間撹拌した。次いで、この混合物を水（２５mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×１５mL）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、０．５Ｎ ＨＣ
ｌ（２５mL）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２５mL）、ブライン溶液（２５mL）で連続して洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濃縮して、粗生成物を得、それをBiotage（４０ｓ）カラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル９８mg（収率７５％）を、非晶質の白色固体として得た。Ｃ₂₆Ｈ₂₄ＣＩＦ₃
Ｎ₂Ｏ₄（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５４３．１２６８、実測値５４３
．１２７５。
【０２５４】
ｂ） Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
【０２５５】
【化７９】

【０２５６】
エタノール（５mL）中のＮ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（９１mg、０．１７４mmol）の懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４mL）を室温で加えた。得られた溶液を、４０〜４５℃に加熱して、４時間撹拌した。次いで、エタノールを真空下で除去し、残渣を水（２５mL）で希釈した。この水溶液をジエチルエーテル（２５mL）で洗浄し、中性不純物をすべて除去した。水層を１．０のＮ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×２５mL）で抽出した。合わせた有
機抽出物を、ブライン溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮して、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン７１mg（収率８０％）を、白色固体として得た：融点２２０〜２２３℃。Ｃ₂₅Ｈ₂₂ＣｌＦ₃Ｎ₂Ｏ₄（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５２９．１１１１、実測値５２９．１１１９。
【０２５７】
実施例３７
Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンの製造
【０２５８】
【化８０】

【０２５９】
実施例３６に記載した一般的な手順を使用して、４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルおよび１−（２−メトキシエチル）シクロペンタンカルボン酸（ＷＯ９９１０３１３の
記載通りに得た）からＮ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（融点１８１〜１８３℃）を製造した。Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₅
（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５３１．２０７７、実測値５３１．２０
８４。
【０２６０】
実施例３８
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルの製造
【０２６１】
【化８１】

【０２６２】
ＤＭＦ（２mL）中のＮ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（１４５mg、０．２７５mmol）および重炭酸ナトリウム（１８５mg、２．２mmol）の懸濁液にヨードエタン（３４３mg、２．２mmol）を室温で加えた。この混合物を、室温で７２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（３０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（６０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮して、Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル１２９mg（収率８５％）を、結晶性の白色固体として得た：融点８６〜９１℃。Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｃｌ₂Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₄（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５７７．０８７６、実測値５７７．０８８
７。
【０２６３】
実施例３９
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン２−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチルエステルの製造
【０２６４】
【化８２】

【０２６５】
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（１４５mg、０．２７５mmol）、塩化２−ジエチルアミノエチル塩酸塩（４８７mg、２．７５mmol）および炭酸カリウム（３８０mg、２．７mmol）の混合物に酢酸エチル（３mL）および水（３mL）を室温で加えた。この混合物を室温で、７２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（３０mL）および酢酸エチル（３０mL）の混合物に注いだ。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（６０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濃縮して粗生成物を得、それをBiotage（４０ｓ）カラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−〔
（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン２−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチルエステル１２２mg（収率７１％）を、非晶質の白色固体として得た。Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｃｌ₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄（Ｍ＋Ｈ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値６２６．１７９６、実測値６２６．１８０２。
【０２６６】
実施例４０
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン１−（アセトキシ）エチルエステルの製造
【０２６７】
【化８３】

【０２６８】
ＤＭＦ（２mL）中のＮ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニ
ルアラニン（１４５mg、０．２７５mmol）および重炭酸ナトリウム（１８５mg、２．２mmol）の懸濁液に１−クロロエチルアセテート（２７０mg、２．２mmol）を室温で加えた。この混合物を、室温で４８時間撹拌した。次いで反応混合物を水（３０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物は、ブライン溶液（６０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濃縮して粗生成物を得た。それをBiotage（４０ｓ）カラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
、Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン１−（アセトキシ）エチルエステル１１０mg（収率６５％）を、非晶質の白色固体として得た。Ｃ₂₈Ｈ₂₅Ｃｌ₂Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₆（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値６３５．０９３１
、実測値６３５．０９３２。
【０２６９】
実施例４１
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルの製造
【０２７０】
【化８４】

【０２７１】
実施例３８に記載した一般的な手順を使用してＮ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンおよびヨードエタンからＮ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルを製造した。
【０２７２】
実施例４２
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン２−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチルエステルの製造
【０２７３】
【化８５】

【０２７４】
実施例３９に記載した一般的な手順を使用して、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンおよび塩化２−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチル塩酸塩からＮ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン２−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチルエステルを製造した。
【０２７５】
実施例４３
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン１−（アセトキシ）エチルエステルの製造
【０２７６】
【化８６】

【０２７７】
実施例４０に記載した一般的な手順を使用してＮ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンおよび１−クロロエチルアセテートからＮ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン１−（アセトキシ）エチルエステルを製造した。
【０２７８】
実施例４４
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンの製造
ａ） ４−メトキシ−１，１，１−トリフルオロペント−３−エン−２−オンの製造
【０２７９】
【化８７】

【０２８０】
ジクロロメタン（１５mL）中の２−メトキシプロペン（３．６８ｇ、５１．０３mmol）およびピリジン（１．３５ｇ、１６．６９mmol）の溶液に１０〜１２分にわたり０℃でジクロロメタン（８mL）中のトリフルオロ酢酸無水物（１０mL、４６.５６mmol）の溶液を
加えた。加えた後、溶液は暗赤茶色に変化した。次いで冷却槽を除去し、撹拌を止めた。この混合物を１６時間放置し、氷冷水（４５mL）およびジクロロメタン（１２０mL）で希釈した。２つの層を分離し、次いで有機層を２Ｎ ＨＣｌ（３５mL）、飽和炭酸ナトリウ
ム溶液（７５mL）およびブライン溶液（２５mL）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濃縮して粗生成物を得、それを高真空下での蒸留により精製し、４−メトキシ−１，１，１−トリフルオロペント−３−エン−２−オン５．５４６ｇ（収率６５％）を淡い黄色の油状物として得た。
【０２８１】
ｂ） ４−メチル−２（１Ｈ）−オキソ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの製造
【０２８２】
【化８８】

【０２８３】
エタノール（３０mL）中の４−メトキシ−１，１，１−トリフルオロペント３−エン−２−オン（５．５３ｇ、３２．８９mmol）およびマロン酸エチルモノアミド（４．３１ｇ、３２．８９mmol）の懸濁液に、ナトリウムエトキシド（１１．７２ｇ、３６．１８mmol、純度２１％）を室温で加えた。この反応混合物を８５℃まで加熱した。１８時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、１５％ ＨＣｌ（１０mL）を加えた。次いで、それを水（
１０mL）で希釈し、クロロホルム（２×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濃縮して、粗生成物を得、それをBiotage（４０ｍ）カラムでのシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製し、４−メチル−２（１Ｈ）−オキソ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル５．２２ｇ（収率６２％）を、非晶質の白色固体として得た。ＥＳ−ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ３１３．４（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ₃ＣＮ）。
【０２８４】
ｃ． １，４−ジメチル−２（１Ｈ）−オキソ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの製造
【０２８５】
【化８９】

【０２８６】
ＤＭＥ（５０mL）中の４−メチル−２（１Ｈ）−オキソ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５．２ｇ、２０．８７mmol）および炭酸カリウム（８．６５ｇ、６２．５９mmol）の懸濁液に、室温でヨードメタン（１２mL、１９２．８mmol）を加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、無機固形物を濾過し、この固形物をＤＭＥで洗浄した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をBiotage（４０ｍ）カラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１，４−ジメチ
ル−２（１Ｈ）−オキソ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン３−カルボン酸エチルエステル４．０２ｇ（収率７１％）を、非晶質の白色固体として得た。Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｆ₃ＮＯ₃（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値２８６．０６６１、実測値２８６．０６６
４。
【０２８７】
ｄ） １，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの製造
【０２８８】
【化９０】

【０２８９】
１，４−ジメチル−２（１Ｈ）−オキソ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．５ｇ、９．５mmol）および塩化リチウム（１．０ｇ、２３．６mmol）の混合物にＤＭＦ（１５mL）および水（０．３８mL）を室温で加えた。この反応混合物を、１６０℃の浴温度に加熱し、１９時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、冷酢酸エチルおよびジエチルエーテル（１：１、７５mL）で希釈した。得られた混合物を、冷水（３×２０mL）およびブライン溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、溶媒を濃縮して粗生成物を得、それをBiotage（４０
ｓ）カラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン１．４５ｇ（収率８０％）を、淡い黄色の固体として得た。Ｃ₈Ｈ₈Ｆ₃ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値１９２．０６３１、実測値１９２．０６３２。
【０２９０】
ｅ） １，４−ジメチル−３−ヨード−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−
２−オンの製造
【０２９１】
【化９１】

【０２９２】
１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．４４ｇ、７．２３mmol）、トリフルオロ酢酸（９mL）およびトリフルオロ酢酸無水物（１．５３mL、１０．８５mmol）の溶液にＮｌＳ（２．５６９ｇ、１０．８５mmol）を室温で加えた。次いで、この混合物を７０〜８５℃に加熱して、２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、飽和炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと加え、溶液を中和した。次いで、この水性混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物は、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１００mL）およびブライン溶液（１００mL）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、溶媒を濃縮して、粗生成物を得、それをBiotage（４０ｍ）カラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１，４
−ジメチル−３−ヨード−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン１．０２ｇ（収率４５％）を、非晶質の白色固体として得た。ＥＳ−ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ３１
８．１（Ｍ＋Ｈ）、３８１．２（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ₃ＣＮ）。
【０２９３】
ｆ） Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
【０２９４】
【化９２】

【０２９５】
ＴＨＦ（１．０mL）中の亜鉛末（１．９６ｇ、３０mmol）の懸濁液に、１，２−ジブロモエタン（１７２μL、２mmol）を室温で加えた。この懸濁液をエチレンガスの発生が止
むまで、ヒートガンで６０〜６５℃に加熱した。次いで、懸濁液を室温に冷却し、トリメチルクロロシラン（１５０μL、１．２mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌した。ＤＭ
Ａ（６mL）中の１，４−ジメチル−３−ヨード−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリ
ドン（２．４ｇ、７．５７mmol）の懸濁液を、ヒートガンで加温溶解させ、１部を反応混合物に加えた。加えた後、混合物を７０〜７５℃に加熱して、２時間撹拌した。この時、アリコート（飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチしておいた）のＴＬＣ解析は出発原料の不在を示した。反応混合物を、ＴＨＦ（５mL）で希釈し、室温に冷却し、過剰な亜鉛末を沈殿させた。亜鉛化合物（７．５７mmol）を含む上記の調製溶液を、ＴＨＦ（７mL）中のＰｄ（ｄｂａ）₂（２７４mg、０．４７８mmol）、トリフリルホスフィン（３９１mg、
１．２８７mmol）およびＮ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（３ｇ、７．４１１mmol）の溶液に室温で加え、淡い黄色の混合物を５０〜５５℃で４０時間撹拌した。この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×７０mL）で抽出した。合わせた抽出物は、ブライン溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濃縮して、粗生成物を得、Biotage（４０ｍ）カラムでのシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製し、Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル１．２８９ｇ（収率３６％）を、非晶質の白色固体として得た。Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₅（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値４９１．１７６４、実測値４９１．１７６４。
【０２９６】
ｇ） ４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造
【０２９７】
【化９３】

【０２９８】
Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２５３mg、０．５４mmol）を、室温で、ジオキサン（４．０mL）中の４Ｎ Ｈ
Ｃｌ溶液で処理した。溶液を２時間撹拌すると、白色固形物が形成された。この混合物を濃縮し、残渣をメタノールに溶解させた。メタノールの除去後、残渣を高真空下で乾燥させ、４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩２２１mg（収率１００％）を、非晶質の白色固体として得た。ＥＳ−ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３６９．３（Ｍ＋Ｈ）、４１０．３（Ｍ＋ＣＨ₃ＣＮ）。
【０２９９】
ｈ） Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
【０３００】
【化９４】

【０３０１】
ＴＨＰ（６mL）中の４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（２１６mg、０．５３mmol）および２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１２０mg、０．５７mmol）の懸濁液にＤＩＥＡ（２１０μL、１．１９mmol）を室温で加えた。５分後、清澄な溶液が得ら
れ、これを１８時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈した。酢酸エチル溶液を、０．５Ｎ ＨＣｌ（５０mL）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５０mL）およびブライン溶液（５０mL）で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濃縮して粗生成物を得、これを酢酸エチル（〜３mL）に溶解させ、ヘキサン（〜３−４mL）を加え、冷蔵庫に保存した。この固形物を回収し、ヘキサンで洗浄した。高真空下で乾燥後、Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル２７０mg（収率９３．５％）を、白色固体として得た：融点１７０〜１７３℃。Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｃｌ₂Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₄（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５
６３．０７２４、実測値５６３．０７３０。
【０３０２】
ｉ） Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンの製造
【０３０３】
【化９５】

【０３０４】
エタノール（５mL）中のＮ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２４３mg、０.４５mmol）の懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液（１．８mL）を室温で加えた。混合物を４５〜５０℃に加熱し２時間撹拌した。次いで、エタノールを真空下で除去し、残渣を水（２０mL）で希釈した。水溶液を酢酸エチル（５０mL）で洗浄し中性不純物をすべて除去した。水層を１．０Ｎ ＨＣｌで酸性
化し、生成物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濃縮して、Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン１８６mg（収率７９％）を、非晶質の白色固体として得た。Ｃ₂₄Ｈ₁₉Ｃｌ₂Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₄（Ｍ＋Ｎａ）のＥＳ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ：計算値５４９．０５６７、実測値５４９．０５７３。
【０３０５】
実施例４５
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンの製造
【０３０６】
【化９６】

【０３０７】
実施例４４に記載した一般的な手順を使用して、４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルおよび２−クロロ−６−メチルベンゾイルクロリドからＮ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンを製造した。ＥＳ−ＬＲＭＳ ｍ／
ｚ ５０７．１（Ｍ＋Ｈ）、５２９．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３０８】
実施例４６
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルの製造
【０３０９】
【化９７】

【０３１０】
実施例３８に記載した一般的な手順を使用して、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンおよびヨードエタンからＮ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルを製造した。
【０３１１】
実施例４７
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン２−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチルエステルの製造
【０３１２】
【化９８】

【０３１３】
実施例３９に記載した一般的な手順を使用して、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンおよび塩化２−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチル塩酸塩から、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン２−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチルエステルを製造した。
【０３１４】
実施例４８
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン１−（アセトキシ）エチルエステルの製造
【０３１５】
【化９９】

【０３１６】
実施例４０に記載した一般的な手順を使用して、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンおよび１−クロロエチルアセテートから、Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン１−（アセトキシ）エチルエステルを製造した。
【０３１７】
実施例４９
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルの製造
【０３１８】
【化１００】

【０３１９】
実施例３８に記載した一般的な手順を使用して、Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンおよびヨードエタンから、Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−
２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルを製造した。
【０３２０】
実施例５０
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン２−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチルエステルの製造
【０３２１】
【化１０１】

【０３２２】
実施例３９に記載した一般的な手順を使用して、Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンおよび塩化２−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチル塩酸塩から、Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン２−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチルエステルを製造した。
【０３２３】
実施例５１
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン１−（アセトキシ）エチルエステルの製造
【０３２４】
【化１０２】

【０３２５】
実施例４０に記載した一般的な手順を使用して、Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）
カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンおよび１−クロロエチルアセテートからＮ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン１−（アセトキシ）エチルエステルを製造した。
【０３２６】
バイオアッセイの実施例
実施例Ａ
ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１スクリーニングアッセイ
固定化ＶＣＡＭ−１への結合に関し競合する能力として定義されたＶＬＡ−４アンタゴニスト活性を、固相二重抗体ＥＬＩＳＡを用いて定量化した。ＶＣＡＭ−１に結合したＶＬＡ−４（α₄β₁インテグリン）は、抗インテグリンβ１抗体：ＨＲＰ結合抗マウスＩｇＧ：色素形成基質（Ｋ−ブルー）の複合体によって検出された。最初に、これは９６ウェルプレート（Nunc Maxisorp）を組換えヒトＶＣＡＭ−１（１００μl ＰＢＳ中に０．４
μg）でコーティングすることを必要とし、各プレートを密封し、次にプレートを４℃に
て１８時間静置した。このＶＣＡＭ被覆プレートを次に、非特異的結合を低減するために、２５０μlの１％ ＢＳＡ／０．０２％ＮａＮ₃を用いてブロックした。アッセイの当日
に、すべてのプレートをＶＣＡＭアッセイ緩衝液（２００μl／ウェルの５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１００mM ＮａＣｌ、１mM ＭｎＣｌ₂、０．０５％ Tween２０；ｐＨ７．４）
を用いて２回洗浄した。試験化合物を１００％ ＤＭＳＯに溶解させ、次に１mg/ml ＢＳ
Ａを補充したＶＣＡＭアッセイ緩衝液中で１：２０に希釈した（すなわち最終ＤＭＳＯ＝５％）。各試験化合物の濃度範囲が０．００５nM−１．５６３μMとなるように、１：４
の希釈列を実施した。各希釈物のウェル当たり１００μlをＶＣＡＭ被覆プレートに加え
、次いで１０μlのRamos細胞由来ＶＬＡ−４を加えた。これらのプレートを続いてプラットフォーム振盪器上で１分間混合し、３７℃にて２時間インキュベートし、次に２００μl／ウェルのＶＣＡＭアッセイ緩衝液で４回洗浄した。１００μlのマウス抗ヒトインテグリンβ１抗体を各ウェルに加え（ＶＣＡＭアッセイ緩衝液＋１mg/mL ＢＳＡ中０．６μg/mL）、３７℃にて１時間インキュベートした。このインキュベーション時間の終わりに、すべてのプレートをＶＣＡＭアッセイ緩衝液（２００μl／ウェル）で４回洗浄した。次
に対応する二次抗体、ＨＲＰ結合ヤギ抗マウスＩｇＧ（１００μl／ウェル＠ＶＣＡＭア
ッセイ緩衝液＋１mg/mL ＢＳＡでの１：８００希釈）を各ウェルに加え、続いて室温にて１時間インキュベートし、最後にＶＣＡＭアッセイ緩衝液で３回洗浄（２００μl／ウェ
ル）した。発色をウェル当たり１００μlのＫ−ブルーを添加して開始し（室温で１５分
間インキュベート）、ウェル当たり１００μlのレッドストップ緩衝液を加えて終了させ
た。すべてのプレートを次いで、ＵＶ／可視分光光度計を用いて６５０nMで読み取った。結果を全結合の阻害％として計算した（すなわち試験化合物がない場合、ＶＬＡ−４＋ＶＣＡＭ−１）。結果は以下の表Ｉに与える（Ａ＝ＩＣ₅₀＜１nM、Ｂ＝ＩＣ₅₀＜１０nM）：
【０３２７】
【表１】

【０３２８】
実施例Ｂ
Ramos（ＶＬＡ−４）／ＶＣＡＭ−１細胞ベースのスクリーニングアッセイプロトコル
材料：
可溶性組換えヒトＶＣＡＭ−１（５−及び７−Ｉｇドメインの混合物）を免疫親和性クロマトグラフィーによって、ＣＨＯ細胞培地から精製し、０．１M Ｔｒｉｓ−グリシン（ｐＨ７．５）、０．１M ＮａＣｌ、５mM ＥＤＴＡ、１mM ＰＭＳＦ、０．０２％ ＮａＮ₃及び１０μg/mL ロイペプチンを含む溶液中で維持した。カルセイン−ＡＭはモルキュラ
ープローブ社(Molecular Probes Inc.)から購入した。
方法：
固定化ＶＣＡＭ−１への結合に関して細胞表面ＶＬＡ−４と競合する能力として定義されたＶＬＡ−４（α₄β₁インテグリン）アンタゴニスト活性を、Ramos−ＶＣＡＭ−１細
胞接着アッセイを用いて定量化した。細胞表面ＶＬＡ−４を保持するRamos細胞を蛍光染
料（カルセイン−ＡＭ）で標識し、試験化合物の存在下または非存在下でＶＣＡＭ−１に結合させた。接着細胞に関係する蛍光強度の低下（阻害％）は、試験化合物によるＶＬＡ−４仲介細胞接着の競合的阻害を反映する。
【０３２９】
最初に、これは９６ウェルプレート（Nunc Maxisorp）を組換えヒトＶＣＡＭ−１（１
００μl ＰＢＳ中に１００ng）でコーティングすることを必要とし、各プレートを密封し、次にプレートを４℃にて１８時間静置した。このＶＣＡＭ被覆プレートを、ＰＢＳ中の０．０５％ Tween−２０を用いて２回洗浄し、次に非特異的結合を低減するために、２００μlのブロッキング緩衝液（１％ ＢＳＡ／０．０２％チメロサール）を用いて１時間（室温）ブロックした。ブロッキング緩衝液を用いたインキュベートの後、プレートを反転して、吸い取り、残りの緩衝液を吸引した。各プレートを次に３００μl ＰＢＳで洗浄し、反転し、残りのＰＢＳを吸引した。
【０３３０】
試験化合物を１００％ ＤＭＳＯに溶解させ、ＶＣＡＭ細胞接着アッセイ緩衝液（５０mM ＴＲＩＳ−ＨＣｌ中４mM ＣａＣｌ₂、４mM ＭｇＣｌ₂、ｐＨ７．５）中で１：２５に希釈した（最終ＤＭＳＯ＝４％）。各化合物について、８段階の１：４希釈列を実施した（全体の濃度範囲１nM−１２，５００nM）。１００μl／ウェルの各希釈物をＶＣＡＭ被覆
プレートに加え、次に１００μlの Ramos 細胞（１％ ＢＳＡ／ＰＢＳ中２００，０００
細胞／ウェル）を加えた。試験化合物及び Ramos 細胞を含むプレートを室温で４５分間
インキュベートし、その後、１６５μl／ウェルのＰＢＳを加えた。非接着細胞を除去す
るためプレートを反転させて、吸い取り、３００μl／ウェルのＰＢＳを加えた。プレー
トを再度反転させて、吸い取り、残りの緩衝液を静かに吸引した。１００μLの溶解緩衝
液（５０mM ＴＲＩＳ−ＨＣｌ中０．１％ ＳＤＳ、ｐＨ８．５）を各ウェルに加え、回転振盪プラットフォーム上で２分間撹拌した。次にプレートは、Cytofluor 2300（Milipore
）蛍光測定システム（励起＝４８５nm、放射＝５３０nm）で蛍光強度を読み取った。結果を以下の表に示す：
結果を以下の表ＩＩに与える（Ａ＝ＩＣ₅₀＜１００nM、Ｂ＝ＩＣ₅₀＜１０，０００nM、Ｃ＝ＩＣ₅₀＜５，０００nM）：
【０３３１】
【表２】

【０３３２】
実施例Ｃ
アルファ４−ベータ７アッセイプロトコル
アッセイの２週間から１日前に、Nunc高結合Ｆ９６ Maxisorpイムノプレート、＃４４
２４０４または＃４３９４５４を、１００μl／ウェルの量の２５ng／ウェル（０．２５
μg/ml）ＭａｄＣＡＭでコーティングした。プレートをシーラーで覆って、サランラップで包んでから、冷蔵庫で少なくとも２４時間インキュベートした。使用したコーティング溶液は、０．８g/L 炭酸ナトリウム及び１．５５g/L 重炭酸ナトリウムよりなる１０mM
炭酸／重炭酸緩衝液で、１N ＨＣｌでｐＨ９．６に調整した。
【０３３３】
アッセイ緩衝液は以下で構成された：
洗浄緩衝液：ＰＢＳ中の０．０５％ Tween２０
ブロッキング緩衝液：ＰＢＳ中の１％ 無脂肪乾燥乳
標識緩衝液：ＰＢＳ
細胞緩衝液：ＲＰＭＩ １６４０培地（添加剤なし）
結合緩衝液：１．５mM ＣａＣｌ₂
０．５mM ＭｎＣｌ₂
５０mM ＴＲＩＳ−ＨＣｌ；ＮａＯＨをｐＨ７．５まで滴下して加える
Ｈ₂Ｏ中で容積を合わせる
ｐＨ７．５に調整する
希釈緩衝液：結合緩衝液中の４％ ＤＭＳＯ
プレートを洗浄緩衝液を用いて２回洗浄し、次にブロッキング緩衝液を用いて室温で少なくとも１時間ブロックした。密封したプレートは場合によっては冷蔵庫で一晩インキュ
ベートした。プレートを次にＰＢＳで洗浄し、手作業で吸い取って乾燥させた。残りの液体はウェルから吸引した。
【０３３４】
アッセイ用（２×１０⁶細胞/ml×１０ml／プレート×プレート数）に十分なＲＰＭＩ８８６６細胞をストックから取り出し、遠心分離用試験管内に入れた。試験管にＰＢＳを体積まで満たし、２００×Ｇで８分間回転させた。緩衝液を注ぎ出し、細胞をＰＢＳ中で１０×１０⁶/mlまで再懸濁させ、５μl/mlの細胞懸濁液にＤＭＳＯ中のカルセインストック溶液（５mg/mL）を加えた。この懸濁液は暗所で３７℃にて３０分間インキュベートした
。次に細胞をＰＢＳで洗浄した。ＰＢＳを注ぎ出し、細胞を、アッセイ系でプレーティングするために２×１０⁶細胞/mLの濃度で細胞緩衝液中、再懸濁させた。
【０３３５】
１００％ ＤＭＳＯ中で所望の２５×１次希釈の試験化合物のストック溶液を調製した
。標準用の１次希釈は試験化合物と同様に、ストレートの結合緩衝液中で１：２５であったが、残りの連続希釈は希釈緩衝液（結合緩衝液／４％ ＤＭＳＯ）中であった。スクリ
ーニング用の化合物のストック濃度及び希釈は、予想活性によって決定した。
【０３３６】
アッセイのために、１２９μlの結合緩衝液をウェルの第１列にプレーティングし、１
００μlの希釈緩衝液を残りのウェル内にプレーティングした。各化合物の５．４μlのアリコートを適切な標識化されたウェルに、トリプリケートに、ピペットで加えた。化合物を次にプレートを下って希釈した（３４μl＋１００μl→４倍希釈）。対照用に、１００μlの希釈緩衝液＋１００μlの細胞緩衝液を非特異的バックグラウンドウェル（細胞なし、化合物なし）にプレーティングし、１００μlの希釈緩衝液＋１００μlの細胞を全結合ウェルにプレーティングした（化合物なし＝１００％結合）。２×１０⁶細胞/mlの標識細胞を１００μl／ウェル（＝２×１０⁵細胞／ウェル）で、化合物を含む各ウェルに加えた。プレートを密封し、暗所中、室温で４５分間インキュベートした。インキュベート後、１５０μl ＰＢＳ／ウェルを加えて、未結合細胞を除去した。プレートを反転させ、ペーパータオルで吸い取り、２００μl ＰＢＳをウェルに静かに加えながら洗浄し、再度吸い取った。残りの緩衝液はウェルから注意深く吸引した。最後に１００μl ＰＢＳを各ウェルに加えた。次にプレートは、Cytofluor 2300（Milipore）蛍光測定システム（励起＝４８５nm、放射＝５３０nm）で蛍光強度を読み取った。各化合物のＩＣ₅₀は直線回帰分析によって決定した。結果を以下の表に示す：
【０３３７】
結果を以下の表IIIに与える：
【０３３８】
【表３】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】


〔式中、Ｒ₁は、式Ｙ−１：
【化２】


（式中、Ｒ₂₂及びＲ₂₃は、独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ニトロ、シアノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、ハロゲン又はペルフルオロ低級アルキルであり、Ｒ₂₂及びＲ₂₃のうち少なくとも一方は水素以外であり；そしてＲ₂₄は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ニトロ、シアノ、低級アルキルスルホニル又はハロゲンである）の基であるか；又は
Ｒ₁は式Ｙ−２の基（これは、炭素原子を介してアミドカルボニルに結合している５員
又は６員芳香族複素環であり、前記環が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、前記環の１又は２個の原子が、独立して低級アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ペルフルオロ低級アルキル若しくはアリールで置換され、前記の置換されている原子のうち少なくとも１個が、アミドカルボニルに結合している炭素原子に隣接する）であるか；又は
Ｒ₁は式Ｙ−３の基（これは、式Ｙ−３：
【化３】


（式中、Ｒ₂₅は、低級アルキル、非置換若しくはフッ素置換低級アルケニル又は式：Ｒ₂₆−(ＣＨ₂)_e−の基であり、Ｒ₂₆は、アリール、ヘテロアリール、アジド、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、ペルフルオロ低級アルカノイル若しくはニトロであるか、又はＲ₂₆は、式：−ＮＲ₂₈Ｒ₂₉（式中、Ｒ₂₈は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ₂₉は、水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、アロイル、ペルフルオロ低級アルカノイルアミノ、低級アルキルスルホニル、
低級アルキルアミノカルボニル若しくはアリールアミノカルボニルであるか；又は
Ｒ₂₈及びＲ₂₉は、結合している窒素原子と一緒になって、場合により、Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒ₄₀から選択される１個の更なるヘテロ原子を含有する４、５又は６員飽和複素環を形成する）の基であり、
Ｑは、−（ＣＨ₂）_fＯ−、−（ＣＨ₂）_fＳ−、−（ＣＨ₂）_fＮ（Ｒ₂₇）−又は−（ＣＨ₂）_f−であり、
Ｒ₂₇は、Ｈ、低級アルキル、アリール、低級アルカノイル、アロイル又は低級アルコキシカルボニルであり、
Ｒ₄₀は、Ｈ、低級アルキル、アリール、低級アルカノイル、アロイル又は低級アルコキシカルボニル（この環中の炭素原子は、非置換であるか、又は低級アルキル若しくはハロゲンにより置換されている）であり、
ｅは、０〜４の整数であり、そしてｆは、０〜３の整数である）の３員〜７員環である）であり、
Ｒ₂は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール又はアリール低級アルキル
であり；
Ｒ₃は、水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル又はアリールであり；
Ｒ₄は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はアリールであり；
Ｒ₅は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ若しくはトリフルオロメチル又はＯＨで
あり；
Ｒ₆は、水素、低級アルキル若しくは低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキルであ
るか、又は
Ｒ₆は、式Ｐ−３：
【化４】


（式中、
Ｒ₃₂は、水素又は低級アルキルであり；Ｒ₃₃は、水素、低級アルキル又はアリールであり；Ｒ₃₄は、水素又は低級アルキルであり；ｈは、０〜２の整数であり；ｇは、０〜２の整数であり；ｈとｇの合計は、１〜３である）の基であるか；又は
Ｒ₆は、式Ｐ−４：
【化５】


（式中、Ｒ₃₂、ｇ及びｈは前記と同義であり：Ｑ′は、Ｏ、Ｓ、−（ＣＨ₂）_j−又は式：Ｎ−Ｒ₃₅（式中、Ｒ₃₅は、水素、低級アルキル、低級アルカノイル又は低級アルコキシカルボニルであり；ｊは、０、１又は２である）の基であり；そして
Ｒ₇は、水素、クロロ、低級アルコキシ、又は低級アルキルである）で示される〕の化
合物、又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２】
Ｒ₃が、水素、ハロゲン、低級アルキル又はアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ₁が、Ｙ−３（ここで、Ｑは、−（ＣＨ₂）_fＯ−、−（ＣＨ₂）_fＳ−又は−（ＣＨ₂）_f−である）である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ₅が、水素、低級アルキル又はトリフルオロメチルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ₁が、Ｙ−１（ここで、Ｒ₂₂及びＲ₂₃は、独立して水素、低級アルキル又はハロゲン
であり、そしてＲ₂₄は、水素、低級アルキル又は低級アルコキシである）の基である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ₂₂及びＲ₂₃が、独立して水素、低級アルキル又はハロゲンであり、Ｒ₂₄が、水素又は低級アルコキシであり、そしてＲ₂がアリール低級アルキルである、請求項５記載の化合
物。
【請求項７】
Ｒ₁が、式Ｙ−３（式中、Ｒ₂₅は、式：Ｒ₂₆−（ＣＨ₂）_e−（式中、Ｒ₂₆は低級アルコ
キシである）の基であり、Ｑは、−（ＣＨ₂）_f−であり、ｅは、０〜4の整数であり、そ
してｆは、０〜３の整数である）の基である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ₁が式Ｙ−３の基であり、Ｒ₂が、水素、低級アルキル、置換低級アルキル又はアリール低級アルキルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ₁が、式Ｙ−３（式中、Ｒ₂₅は、式：Ｒ₂₆−（ＣＨ₂）_e−（式中、Ｒ₂₆は低級アルコ
キシである）の基であり、Ｑは、−（ＣＨ₂）_f−であり、ｅは、０〜４の整数であり、ｆは、０〜３の整数である）の基であり、そしてＲ₂がアリール低級アルキルである、請求
項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ₂が、水素、低級アルキル又は、アリール低級アルキルであり；
Ｒ₃が水素であり；
Ｒ₄が水素又はハロゲンであり；
Ｒ₅が、水素、低級アルキル若しくはトリフルオロメチル又は低級アルコキシであり；
Ｒ₆が、水素又は低級アルキルであり；そして
Ｒ₇が、水素、クロロ、低級アルコキシ又は低級アルキルである、請求項１又は２記載
の化合物。
【請求項１１】
Ｒ₁が式Ｙ−１の基である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ₁が、Ｙ−１（ここで、Ｒ₂₂及びＲ₂₃は、独立して水素、低級アルキル又はハロゲン
であり、そしてＲ₂₄は、水素、低級アルキル又は低級アルコキシである）の基である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ₁が、Ｙ−１（ここで、Ｒ₂₄は水素であり、そしてＲ₂はアリール低級アルキルである）の基である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ₁がＹ−２である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ₁が式Ｙ−３の化合物である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ₁が、式Ｙ−３（式中、Ｒ₂₅は、式：Ｒ₂₆−（ＣＨ₂）_e−（式中、Ｒ₂₆は低級アルコ
キシである）の基であり、Ｑは、−（ＣＨ₂）_f−であり、ｅは、０〜4の整数であり、そ
してｆは、０〜３の整数である）の基である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ₂が、水素、低級アルキル又は、アリール低級アルキルであり；
Ｒ₃が水素であり；
Ｒ₄がハロゲンであり；
Ｒ₅が水素であり；
Ｒ₆が、水素又は低級アルキルであり；そして
Ｒ₇が、水素、クロロ、低級アルコキシ又は低級アルキルである、請求項１０記載の化
合物。
【請求項１８】
Ｒ₁が、式Ｙ−１の基又は式Ｙ−３の基であり；
Ｒ₂が、水素、低級アルキル又は、アリール低級アルキルであり；
Ｒ₃が、水素、低級アルキル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ₄が水素又はハロゲンであり；
Ｒ₅が、水素、低級アルキル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ₆が、水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル、式Ｐ−３
の基又は式Ｐ−４の基であり；そして
Ｒ₇が、水素又は低級アルキルである、請求項１、３又は４記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ₂が、低級アルキル又はアリール低級アルキルであり；
Ｒ₆が、水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル又は式Ｐ−
３の基であり；そして
Ｒ₇が水素である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ₁がＹ−１（ここで、Ｒ₂₂及びＲ₂₃は、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり、Ｒ₂₄は水素又は低級アルコキシである）であるか、又はＲ₁がＹ−３（ここで、Ｒ₂₅は式：Ｒ₂₆−（ＣＨ₂）_e−（式中、Ｒ₂₆は低級アルコキシである）の基であり、Ｑは−（ＣＨ₂）_f−であり、ｅは、０〜４の整数であり、そしてｆは、０〜３の整数である）である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ₂が低級アルキルであり、Ｒ₄が水素であり、そしてＲ₃及びＲ₅が低級アルキル又はトリフルオロメチルである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ₆が水素である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ₁がＹ−１である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ₂₂及びＲ₂₃がハロゲン又は低級アルキルである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−〔（２−エチル−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−〔（２−（１−メチルエチル）−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニン；又は
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンである、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ₁がＹ−３である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２７】
Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンである、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ₆が低級アルキルである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル；
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル；
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル；又は
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ₆が、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキルである、請求項21記載の化合物。
【請求項３１】
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン １−（アセトキシ）エチルエステル；
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン １−（アセトキシ）エチルエステル；
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン １−（アセトキシ）エチルエステル；又は
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン １−（アセトキシ）エチルエステルである、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ₆が、式Ｐ−３（式中、Ｒ₃₂は水素であり；Ｒ₃₃及びＲ₃₄は低級アルキルであり；ｇ
及びｈのうち一方が1であり、そして他方が０である）の基である、請求項２１記載の化
合物。
【請求項３３】
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン ２−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチルエステル；
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン ２−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチルエステル；
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン ２−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチルエステル；又は
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−〔１，４−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）−２−オキソ−３−ピリジニル〕−Ｌ−フェニルアラニン
２−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノ〕エチルエステルである、請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ₆が水素である、請求項２０記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ₂が低級アルキルであり；Ｒ₃が水素であり；Ｒ₄が水素又はハロゲンであり；そして
Ｒ₅が水素又は低級アルキルである、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ₁がＹ−１である、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ₂₂及びＲ₂₃が低級アルキル又はハロゲンであり、そしてＲ₂₄が水素である、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニン；又は
Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンである、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ₂₂及びＲ₂₃がハロゲンであり、そしてＲ₂₄が水素である、請求項３６記載の化合物。
【請求項４０】
Ｎ−〔（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル〕−４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンである、請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ₂₂及びＲ₂₃がハロゲン又は水素であり、そしてＲ₂₄が低級アルコキシある、請求項３６記載の化合物。
【請求項４２】
Ｎ−〔（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）カルボニル〕−４−（１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニン；又は
Ｎ−〔（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）カルボニル〕−４−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｌ−フェニルアラニンである、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ₁がＹ−３である、請求項３５記載の化合物。
【請求項４４】
４−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）−シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンである、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ₂₂及びＲ₂₃が、ハロゲン又は低級アルキルであり、Ｒ₂₄が、水素又は低級アルコキシであり、Ｒ₂₅が式：Ｒ₂₆−（ＣＨ₂）_e−（式中、Ｒ₂₆は低級アルコキシである）の基であり、Ｑが−（ＣＨ₂）_f−であり、ｅが、０〜４の整数であり、そしてｆが、０〜３の整数である、請求項１９記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ₂がアリール低級アルキルであり、Ｒ₃が水素であり；Ｒ₄が、ハロゲンであり；そし
てＲ₅、Ｒ₆及びＲ₇が水素である、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ₁がＹ−１である、請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
４−（１−ベンジル−５−クロロ−２−オキソ−３−ピリジニル−Ｎ−〔（２−クロロ−６−メチルフェニル）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン；又は
４−（１−ベンジル−５−クロロ−２−オキソ−３−ピリジニル）−Ｎ−〔〔１−（２−メトキシエチル）シクロペンチル〕カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニンである、請求項４７記載の化合物。
【請求項４９】
式II：
【化６】


（式中、Ｒ₂〜Ｒ₅及びＲ₇は、請求項１におけるのと同義であり、そしてＰ₁及びＰ₂は、
それぞれ保護基である）で示される化合物。
【請求項５０】
薬剤として使用される、請求項１〜４８のいずれかに記載の化合物
【請求項５１】
請求項１〜４８のいずれか１項記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩、及び薬学的に許容されうる担体を含む医薬組成物。
【請求項５２】
VCAM-1又はVLA-4若しくはVLA-4発現細胞の結合により仲介される疾患状態の処置、特に慢性関節リュウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患及び喘息の処置において使用される、請求項１〜４８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５３】
VCAM-1又はVLA-4若しくはVLA-4発現細胞の結合により仲介される疾患状態の処置、特に慢性関節リュウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患及び喘息の処置における、請求項1〜
４８のいずれか１項記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩の使用。
【請求項５４】
請求項１〜４８のいずれか１項記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩及び適合する薬剤担体をガレヌス製剤投与形態にすることを含む医薬組成物の調製方法。
【請求項５５】
慢性関節リュウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患及び喘息の処置のための薬剤の調製における、請求項１〜４８のいずれか１項記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩の使用。
【請求項５６】
特に新規化合物、中間体、医薬組成物及びその使用に関連する、前記に詳述の発明。

【公開番号】特開２００８−９４８４２（Ｐ２００８−９４８４２Ａ）
【公開日】平成２０年４月２４日（２００８．４．２４）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００７−２６２５４３（Ｐ２００７−２６２５４３）
【出願日】平成１９年１０月５日（２００７．１０．５）
【分割の表示】特願２００１−５４３５１６（Ｐ２００１−５４３５１６）の分割
【原出願日】平成１２年１１月２９日（２０００．１１．２９）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ．　ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ　ＲＯＣＨＥ　ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】