５―アミノレブリン酸の誘導体を用いる座瘡の治療方法
本発明は、座瘡の予防または治療に用いられる薬剤の製造における、５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）の誘導体（たとえば、エステル）、または医薬的に許容可能なその塩である光増感剤の使用を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、座瘡の治療方法に関し、特に、座瘡（たとえば、尋常性座瘡）の治療方法における５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）の誘導体の使用に関する。最も詳細には、本発明は、このような症状を治療するための５−ＡＬＡエステルの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
座瘡は、世界中で最も一般的な皮膚疾患の１つである。座瘡は、とりわけ思春期によく見られるが、数年続くこともある。座瘡は、英国では１６歳の男女の約８３〜９５％に影響を及ぼし、患者の約２０％が臨床医の助けを求めている。座瘡は、場合によっては永久的な瘢痕化を引き起こし、かなりの精神的苦痛の原因となることが頻繁にある。
【０００３】
症状の軽い状態では、座瘡は、軽度の発疹のある炎症を伴った表在性の疾患である。しかし、さらに炎症が進んだタイプの座瘡では、毛嚢脂腺濾胞またはその周辺に細菌が侵入し、その結果、膿疱、感染嚢胞等が形成される。これらの病変は、広範囲にわたり、永久的に醜い瘢痕を残すことが頻繁にある。
【０００４】
毛嚢脂腺管の閉塞が主要な要因であると考えられているが、座瘡の明確な原因については完全には理解されていない。これは、皮脂の過剰生成、上皮細胞のターンオーバーの増加、および／または細菌（たとえば、プロピオニバクテリウムアクネス）の増殖によって引き起こされ得る。たとえば、過剰な皮脂の生成および表皮細胞のターンオーバーの増加は、皮膚孔の詰まりまたは遮断の原因となり、にきび（面皰）および稗粒腫が形成され得ると考えられる。これらの要因と組み合わさって、特定の細菌が存在すると、丘疹、膿疱、および嚢胞などの炎症性の病変が形成され得る。
【０００５】
面皰、稗粒腫、丘疹、膿疱、および嚢胞は、一般に、「吹き出物（ｓｐｏｔｓ）」と呼ばれる。各タイプの吹き出物は、程度は異なるものの、すべての座瘡の患者に存在し、最も一般的には、ある範囲内の様々なタイプが見られる。吹き出物は、一般に、皮脂腺が最も大きく、最も有力で、かつ最も活発な、顔および背中、特に、顔の皮膚領域（たとえば、顎、鼻、および額の上）に発生する。
【０００６】
座瘡の確立された治療方法は、新しい病変の形成を防止し、すでに存在している病変の治癒を促進するためのものである。従来の治療方法としては、たとえば、毛嚢脂腺濾胞の細菌固体数を減少させることを意図した抗体の全身および局所投与、ならびに抗菌性で弱い抗面皰作用を有する過酸化物（たとえば、過酸化ベンゾイル）の局所適用が挙げられる。レチノイドなどのビタミンＡ類似体は、抗面皰作用を有し、すでに使用もされており、局所座瘡治療組成物においてある程度の成功をおさめている。
【０００７】
しかし、このような従来の治療方法を用いた場合に浮上する問題点がある。たとえば、過酸化ベンゾイルなどの過酸化物は、大抵の場合、不安定であるため、貯蔵寿命が制限される。その効能もまた経時的に減少する傾向がある。プロプリオニバクテリウムアクネの抗体耐性も増加しつつあり、これにより効能は大幅に低減される。レチノイド薬物（たとえば、イソトレチノイン）は、効果的ではあるものの、不快で、時には深刻な副作用を引き起こすことが頻繁にあり、禁忌により、大抵の場合、その受け入れおよび使用が制限される。したがって、座瘡の代替治療方法の開発が求められている。
【０００８】
座瘡の治療方法について近年提案されている１つの方法として、感光剤を用いた光力学的療法（ＰＤＴ）が挙げられる。光力学的療法（ＰＤＴ）は、乾癬などの特定の悪性でない病変だけでなく、皮膚または他の上皮器官もしくは粘膜の様々な異常または疾患、特に、癌または前癌病変の治療に用いられている比較的新しい技術である。ＰＤＴでは、感光剤を投与し、露光により感光剤を活性化して細胞毒性形態に変換し、その結果、細胞を破壊して疾病を治療する。５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）およびその特定の誘導体（たとえば、５−ＡＬＡエステル）だけでなく、たとえば、様々なポルフィリン類、ソラレン類、クロリン類、フタロシアニン類などのいくつかの感光剤が公知であり、文献に記載されている。
【０００９】
ＰＤＴは、癌および前癌期の治療に重点をおいているが、座瘡の治療におけるＰＤＴの使用に関するいくつかの報告がある。しかし、このような方法は、限られた成功しかおさめていない。たとえば、Ｉｔｏｈ、Ｙ．ら（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２００１，１４４，５７５−５７９、非特許文献１）およびＨｏｎｇｃｈａｒａｕ，Ｗ．ら（Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２０００，１１５，１８３−１９２、非特許文献２）は共に光増感剤として５−ＡＬＡを用いる座瘡のＰＤＴ治療に関する試みを記載している。これらの研究は共に、ＡＬＡ−ＰＤＴが座瘡の治療に有効であり得るが、深刻な悪影響が治療に伴われると結論づけている。これらの悪影響には、照射中の不快感、火傷、かゆみ、および刺すような痛み、ＰＤＴ直後の浮腫紅斑および表皮剥脱、ならびに治療後１０日までの間の長期にわたる炎症および身体の刺激に対する過敏症が含まれる。多くのケースにおいて色素沈着も報告され、患者の皮膚が正常になるまでには１ヶ月ほどかかっていた。
【非特許文献１】Ｉｔｏｈ、Ｙ．ら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２００１年，第１４４巻，ｐ．５７５−５７９
【非特許文献２】Ｈｏｎｇｃｈａｒａｕ，Ｗ．ら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２０００年，第１１５巻，ｐ．１８３−１９２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
療法（たとえば、ＰＤＴ）における５−ＡＬＡの使用に関連するさらなる問題点は、非常に不安定であり、過剰な分解反応を受ける傾向があることである。このような不安定さの結果、５−ＡＬＡは、通常、酸組成物（ｐＨ５未満で最も安定）として提供されるが、今度はこれにより、治療物質としての受け入れがさらに減少することになる。５−ＡＬＡはまた、生物学的利用能が比較的低く、このことは、大抵の場合高い投与量で用いられなければならないことを意味し、多くの５−ＡＬＡ組成物の酸度に関連する問題を悪化させている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
それ故、座瘡を治療および／または予防するための代替方法が依然として求められている。５−ＡＬＡと共にＰＤＴを用いる座瘡の治療方法に関連して文献で強調されている様々な問題点にもかかわらず、我々は、驚いたことに、５−ＡＬＡ（たとえば、５−ＡＬＡエステル、とりわけ、任意に置換されたベンジルＡＬＡエステル類）の誘導体が座瘡の光力学的な治療に効果的に用いられ得ることを発見した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
したがって、１つの局面によると、本発明では、座瘡の予防または治療に用いられる薬剤の製造において、５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）の誘導体（たとえば、エステル）、または医薬的に許容可能なその塩である光増感剤が使用される。
【００１３】
他の局面によると、本発明では、座瘡の治療または予防方法であって、身体上の皮膚領域（たとえば、皮膚の疾患領域）に、５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）の誘導体（たとえば、エステル）、または医薬的に許容可能なその塩である光増感剤を投与（たとえば、局所適用）すること、および前記光増感剤を光活性化することを含む方法が提供される。
【００１４】
特に、本発明では、座瘡の治療または予防方法であって、
（ａ）身体上の皮膚領域（たとえば、皮膚の疾患領域）に、５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）の誘導体（たとえば、エステル）、または医薬的に許容可能なその塩である光増感剤を投与（たとえば、局所適用）する工程、
（ｂ）前記光増感剤が、所望の（疾患）部位において効果的な組織濃度を達成するために必要な期間だけ必要に応じて待つ工程、および
（ｃ）前記所望の（たとえば、疾患）部位において前記光増感剤を光活性化する工程を含む方法が提供される。
【００１５】
ＰＤＴにおける５−ＡＬＡ（５−アミノ−４−オキソ−ペンタン酸、あるいは、５−アミノレブリン酸として公知）の誘導体の使用は科学および特許文献において周知である（たとえば、Ｊ．Ｃ．Ｋｅｎｎｅｄｙら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｓｅｒ Ｍｅｄ． Ｓｕｒｇ．（１９９６）１４：２８９〜３０４，米国特許第５，０７９，２６２号，米国特許第５，２１１，９３８号，米国特許第５，２３４，９４０号，米国特許第５，４２２，０９３号，米国特許第６，０３４，２６７号，ＷＯ９１／０１７２７およびＷＯ９６／２８４１２を参照、本明細書では、これらの内容を参考のために援用している）。このような５−ＡＬＡおよび医薬的に許容可能なその塩の誘導体はすべて本明細書に記載される方法に用いられるのに適している。
【００１６】
本発明による有用な５−ＡＬＡ誘導体は、インビボにおいて、プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）または他の任意の光増感剤（たとえば、ＰｐＩＸ誘導体）を形成することが可能な５−ＡＬＡの任意の誘導体であってもよい。通常、このような誘導体は、ヘムの生合成経路におけるＰｐＩＸまたはＰｐＩＸ誘導体（たとえば、ＰｐＩＸエステル）の前駆体であって、したがって、インビボにおける投与後に座瘡の部位においてＰｐＩＸの蓄積を誘導することが可能な前駆体である。ＰｐＩＸまたはＰｐＩＸ誘導体の適切な前駆体は、ＰｐＩＸの生合成において中間体としてインビボで５−ＡＬＡを形成することが可能であるか、または中間体として５−ＡＬＡを形成せずにポルフィリンに（たとえば、酵素作用によって）変換され得る５−ＡＬＡプロドラッグを含む。５−ＡＬＡエステルは、本明細書に記載される方法に用いられる好ましい化合物に含まれる。
【００１７】
５−アミノレブリン酸のエステルおよびそのＮ置換誘導体は、本発明で使用される好ましい光増感剤である。５−アミノ基が置換されていない化合物（すなわち、ＡＬＡエステル）が特に好ましい。このような化合物は、一般に公知であり、文献（たとえば、フォトキュア・エイエスエー（ＰｈｏｔｏｃｕｒｅＡＳＡ）のＷＯ９６／２８４１２およびＷＯ０２／１０１２０を参照、本明細書ではこれらの内容を参考のために援用する）に記載されている。
【００１８】
置換もしくは非置換（好ましくは、置換）アルカノールを有する５−アミノレブリン酸のエステル、すなわち、アルキルエステル、またはより好ましくは、置換アルキルエステルは、本発明で用いられる特に好ましい光増感剤である。このような化合物の例としては、一般式Ｉ：
Ｒ22Ｎ−ＣＨ2ＣＯＣＨ2―ＣＨ2ＣＯ−ＯＲ1 （Ｉ）
（式Ｉにおいて、Ｒ1は、置換または非置換（好ましくは、置換）直鎖状、分岐状、または環状アルキル基（たとえば、置換直鎖状アルキル基）を表し、各Ｒ2は、独立して、水素原子、または任意に置換されたアルキル基（たとえば、Ｒ1基）を表す）の化合物、および医薬的に許容可能なその塩が挙げられる。
【００１９】
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、別に規定してなければ、任意の長鎖状もしくは短鎖状、環状、直鎖状、または分岐状脂肪族飽和または不飽和炭化水素基を含む。不飽和アルキル基は、一価不飽和または多価不飽和であり、アルケニル基およびアルキニル基を両方含む。別に規定してなければ、このような基は、４０個までの原子を含み得る。しかし、３０個まで、好ましくは１０個まで、特に好ましくは８個まで、特別に好ましくは６個まで（たとえば、４個まで）の炭素原子を含むアルキル基が好ましい。
【００２０】
置換アルキルＲ1およびＲ2基は、モノ置換またはポリ置換され得る。適切な置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アリール、ニトロ、オキソ、フルオロ、−ＳＲ3、−ＮＲ32、および−ＰＲ32基から選択され、各アルキル基には、必要に応じて、１つまたはそれ以上の−Ｏ−、−ＮＲ3―、−Ｓ−、または−ＰＲ3−基が割り込まれていてもよく、Ｒ3は、水素原子またはＣ1-6アルキル基である。
【００２１】
好ましい置換アルキルＲ1基には、１個またはそれ以上のオキソ基を有するもの、好ましくは、１、２、または３個（好ましくは、２または３個）のオキソ基で置換された直鎖状Ｃ4-12アルキル（たとえば、Ｃ8-10アルキル）基を有するものが含まれる。このような基の例としては、３，６−ジオキサ−１−オクチルおよび３，６，９−トリオキサ−１−デシル基が挙げられる。
【００２２】
本発明で用いられるのに特に好ましいのは、少なくとも１つのＲ2が水素原子を表す式Ｉの化合物である。特別に好ましい化合物では、各Ｒ2は、水素原子を表す。
【００２３】
Ｒ1が、非置換アルキル基（好ましくは、Ｃ1-8アルキル、たとえば、Ｃ1-6アルキル）、またはより好ましくは、上記で定義した置換基（たとえば、フェニルなどのアリール基、またはメトキシなどのアルコキシ基）で置換されたアルキル基（たとえば、Ｃ1-2アルキル、特に、Ｃ1アルキル）を表す式Ｉの化合物も好ましい。
【００２４】
本発明で用いられ得る非置換アルキル基には、分岐状および直鎖状炭化水素基が含まれる。Ｒ1が、１つまたはそれ以上のＣ1-6（たとえば、Ｃ1-2アルキル）基で分岐したＣ4-8、好ましくはＣ5-8直鎖状アルキル基である式Ｉの化合物が好ましい。適切な非置換分岐状アルキル基の代表的な例としては、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、および３，３−ジメチル−１−ブチル ４−メチルペンチルが特に好ましい。
【００２５】
Ｒ1が、Ｃ1-10直鎖状アルキル基である式Ｉの化合物も好ましい。適切な非置換アルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびオクチル（たとえば、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびｎ−オクチル）が挙げられる。ヘキシル、とりわけｎ−ヘキシルが、特に好ましい基である。メチルも特に好ましい。
【００２６】
本発明で用いられるのに特に好ましいのは、Ｒ1が、アリール基で任意に置換されるＣ1-2アルキル基（好ましくは、Ｃ1アルキル基）を表す式Ｉの化合物である。
【００２７】
本発明で用いられるのにさらに好ましいのは、Ｒ1が、アリール基（たとえば、フェニル）で置換されたアルキル基（たとえば、Ｃ1-2アルキル、特に、Ｃ1アルキル）を表す式Ｉの化合物である。式Ｉの化合物中に存在し得る好ましい置換アルキルＲ1基としては、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、特に好ましくは任意に置換されたアリール基で置換（好ましくは末端が置換）されたＣ1またはＣ2アルキル（たとえば、Ｃ1アルキル）が挙げられる。
【００２８】
「アリール基」は、芳香族の基を意味する。好ましいアリール基には、２０個までの炭素原子、さらに好ましくは１２個までの炭素原子、たとえば、１０または６個の炭素原子が含まれる。
【００２９】
本発明の化合物中に存在し得るアリール基は、複素芳香環（たとえば、５〜７員環の複素芳香環）であってもよいが、好ましくは、非複素芳香環である。「非複素芳香環」は、炭素原子のみから由来する電子を含む芳香族系を有するアリール基を意味する。好ましいアリール基としては、フェニルおよびナフチル、特に、フェニルが挙げられる。本発明で用いられるのに好ましい化合物には、１つまたは２つ（好ましくは１つ）のアリール基が存在し得る。
【００３０】
好ましい局面によると、本発明では、座瘡の予防もしくは治療に用いられる薬剤の製造において、Ｒ1が、アリール置換Ｃ1-4アルキル基（好ましくは、Ｃ1-2、たとえば、Ｃ1）を表し、好ましくは、該アリール基が２０個までの炭素原子（たとえば、１２個まで、特に６個の炭素原子）を含み、それ自体が任意に置換され、各Ｒ2が、上記で定義したものである（たとえば、各Ｒ2が水素である）式Ｉの化合物、または医薬的に許容可能なその塩である光増感剤が使用される。
【００３１】
本発明の化合物中に存在し得るアリール基は、１個またはそれ以上（たとえば、１から５）、より好ましくは１個または２個の基（たとえば、１個の基）で任意に置換され得る。好ましくは、アリール基は、メタまたはパラ位、最も好ましくは、パラ位で置換される。適切な置換基には、ハロアルキル（たとえば、トリフルオロメチル）、アルコキシ（すなわち、Ｒが好ましくはＣ1-6アルキル基である−ＯＲ基）、ハロ（たとえば、ヨード、ブロモ、さらに特別には、クロロ、およびフルオロ）、ニトロ、およびＣ1-6アルキル（好ましくは、Ｃ1-4アルキル）が含まれ得る。好ましいＣ1-6アルキル基としては、メチル、イソプロピル、およびｔ−ブチル、特にメチルが挙げられる。特に好ましい置換基としては、クロロおよびニトロが挙げられる。さらに好ましくは、アリール基は置換されていない。
【００３２】
本発明で用いられる好ましい化合物としては、メチルＡＬＡエステル、エチルＡＬＡエステル、プロピルＡＬＡエステル、ブチルＡＬＡエステル、ペンチルＡＬＡエステル、ヘキシルＡＬＡエステル、オクチルＡＬＡエステル、２−メトキシエチルＡＬＡエステル、２−メチルペンチルＡＬＡエステル、４−メチルペンチルＡＬＡエステル、１−エチルブチルＡＬＡエステル、３，３−ジメチル−１−ブチルＡＬＡエステル、ベンジルＡＬＡエステル、４−イソプロピルベンジルＡＬＡエステル、４−メチルベンジルＡＬＡエステル、２−メチルベンジルＡＬＡエステル、３−メチルベンジルＡＬＡエステル、４−［ｔ−ブチル］ベンジルＡＬＡエステル、４−［トリフルオロメチル］ベンジルＡＬＡエステル、４−メトキシベンジルＡＬＡエステル、３，４−［ジクロロ］ベンジルＡＬＡエステル、４−クロロベンジルＡＬＡエステル、４−フルオロベンジルＡＬＡエステル、２−フルオロベンジルＡＬＡエステル、３−フルオロベンジルＡＬＡエステル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジルＡＬＡエステル、３−ニトロベンジルＡＬＡエステル、４−ニトロベンジルＡＬＡエステル、２−フェニルエチルＡＬＡエステル、４−フェニルブチルＡＬＡエステル、３−ピリジニル−メチルＡＬＡエステル、４−ジフェニル−メチルＡＬＡエステル、およびベンジル−５−［（１−アセチルオキシエトキシ）−カルボニル］アミノレブリネートが挙げられる。
【００３３】
本発明で用いられるさらに好ましい化合物としては、メチルＡＬＡエステル、エチルＡＬＡエステル、２−メトキシエチルＡＬＡエステル、ベンジルＡＬＡエステル、４−イソプロピルベンジルＡＬＡエステル、４−メチルベンジルＡＬＡエステル、２−メチルベンジルＡＬＡエステル、３−メチルベンジルＡＬＡエステル、４−［ｔ−ブチル］ベンジルＡＬＡエステル、４−［トリフルオロメチル］ベンジルＡＬＡエステル、４−メトキシベンジルＡＬＡエステル、３，４−［ジ−クロロ］ベンジルＡＬＡエステル、４−クロロベンジルＡＬＡエステル、４−フルオロベンジルＡＬＡエステル、２−フルオロベンジルＡＬＡエステル、３−フルオロベンジルＡＬＡエステル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジルＡＬＡエステル、３−ニトロベンジルＡＬＡエステル、４−ニトロベンジルＡＬＡエステル、２−フェニルエチルＡＬＡエステル、４−フェニルブチルＡＬＡエステル、３−ピリジニル−メチルＡＬＡエステル、４−ジフェニル−メチルＡＬＡエステル、およびベンジル−５−［（１−アセチルオキシエトキシ）−カルボニル］アミノレブリネートが挙げられる。
【００３４】
本発明で用いられるのに特に好ましい化合物としては、ベンジルＡＬＡエステル、４−イソプロピルベンジルＡＬＡエステル、４−メチルベンジルＡＬＡエステル、２−メチルベンジルＡＬＡエステル、３−メチルベンジルＡＬＡエステル、４−［ｔ−ブチル］ベンジルＡＬＡエステル、４−［トリフルオロメチル］ベンジルＡＬＡエステル、４−メトキシベンジルＡＬＡエステル、３，４−［ジ−クロロ］ベンジルＡＬＡエステル、４−クロロベンジルＡＬＡエステル、４−フルオロベンジルＡＬＡエステル、２−フルオロベンジルＡＬＡエステル、３−フルオロベンジルＡＬＡエステル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジルＡＬＡエステル、３−ニトロベンジルＡＬＡエステル、４−ニトロベンジルＡＬＡエステル、２−フェニルエチルＡＬＡエステル、４−フェニルブチルＡＬＡエステル、３−ピリジニル−メチルＡＬＡエステル、４−ジフェニルーメチルＡＬＡエステル、およびベンジル−５−［（１−アセチルオキシエトキシ）−カルボニル］アミノレブリネートが挙げられる。
【００３５】
本明細書に記載される方法に用いられるのに特別に好ましい化合物としては、ベンジルＡＬＡエステル、４−イソプロピルベンジルＡＬＡエステル、および４−メチルベンジルＡＬＡエステル、特に、ベンジルＡＬＡエステルが挙げられる。４−ニトロベンジルＡＬＡエステル、４−クロロベンジルＡＬＡエステル、およびベンジルＡＬＡエステルが特に好ましい。
【００３６】
本発明で用いられる化合物は、（たとえば、フォトキュア・エイエスエーのＷＯ０２／１０１２０に記載されているような）当該技術分野で利用可能な任意の従来の手法によって調製され得る。たとえば、５−ＡＬＡのエステルは、塩基の存在下で５−ＡＬＡを適切なるアルコールと反応させることによって調製され得る。あるいは、本発明で用いられる化合物は、（たとえば、フォトキュア・エイエスエー、ノルウェーから）市販されているものでもよい。
【００３７】
本発明の方法により使用される化合物は、遊離アミン（たとえば、−ＮＨ2、−ＮＨＲ2、もしくは−ＮＲ2Ｒ2）の形態、または好ましくは、生理学的に許容可能な塩の形態であり得る。このような塩は、好ましくは、生理学的に許容可能な有機酸または無機酸を有する酸付加塩である。適切な酸としては、たとえば、塩酸、硝酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、スルホン酸、およびスルホン酸誘導体が挙げられる。特に好ましい塩は、フォトキュア・エイエスエーのＷＯ２００５／０９２８３８に記載されているスルホン酸またはスルホン酸誘導体を有する酸付加塩であり、本明細書では、この文献の全内容を参考のために援用する。塩形成のための手法は、当該技術分野で従来から用いられているものである。
【００３８】
本発明の方法では、単一の光増感剤（すなわち、５−ＡＬＡの誘導体）を、座瘡を治療または予防する際に単独で用いてもよい。あるいは、２つまたはそれ以上、好ましくは２つの光増感剤の組み合わせを、光増感剤の少なくとも１つが５−ＡＬＡの誘導体または医薬的に許容可能なその塩である場合に用いてもよい。
【００３９】
５−ＡＬＡ（たとえば、５−ＡＬＡエステル）の誘導体を用いて調製され得るか、または本発明に従って共投与され得る他の光増感剤としては、
ヘマトポルフィリン誘導体（ＨｐＤ）；
フォトフリン（Photofrin）（登録商標）（クアドラ・ロジック・テクノロジーズ・インコーポレイテッド（Quadra Logic Technologies Inc.）、バンクーバー、カナダ）などのヘマトポルフィリン類およびヘマトポルフィリンＩＸ（ＨｐＩＸ）；
フォトサンＩＩＩ（シーホフ・ラボラトリアム・ゲーエムベーハー、シーホフ、ヴェッセルブレナークーグ（Seehof Laboratorium GmbH,Seehof,Wesselburenerkoog）、ドイツ）；
テトラ（ｍ−ヒドロキシフェニル）クロリン類（ｍ−ＴＨＰＣ）などのクロリン類およびそのバクテリオクロリン類（スコティア・ファルマソチカルズ・リミテッド、（Scotia Pharmaceuticals Ltd）、サリー、英国）、モノ−Ｌ−アスパルチルクロリンｅ６（ＮＰｅ６）（ニッポン・ペトロケミカル・カンパニー（Nippon Petrochemical Co.）、カリフォルニア、米国）、クロリンｅ６（ポルフィリン・プロダクツ・インコーポレイテッド（Porphrin Products Inc.））、ベンゾポルフィリン類（クアドラ・ロジック・テクノロジーズ・インコーポレイテッド、バンクーバー、カナダ）（たとえば、ベンゾポルフィリン誘導体一酸塩基環Ａ、ＢＰＤ−ＭＡ）、およびプルプリン類（ＰＤＴ ファルマソチカルズ・インコーポレイテッド（Pharmaceuticals Inc.）、カリフォルニア、米国）（たとえば、錫−エチルエチオプルプリン，ＳｎＥＴ２）；
フタロシアニン類（たとえば、亜鉛−（クアドラ・ロジック・テクノロジーズ・インク、バンクーバー、カナダ）、スルホン化され得るいくつかのアルミニウムまたはシリコンフタロシアニン類、特に、アルミニウムフタロシアニンジスルホネート（ＡｌＰｃＳ2a）またはアルミニウムフタロシアニンテトラ−スルホネート（ＡｌＰｃＳ4）などのスルホン化フタロシアニン類）；
ポルフィセン類；
ハイポクレリン類（hypocrellins）；
プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）；
ヘマトポルフィリンジエーテル類；
ウロポルフィリン類；
コプロポルフィリン類；
ジューテロポルフィリン；
ポリヘマトポルフィリン（ＰＨＰ）、および前駆体、およびその誘導体、ならびにテトラサイクリン（たとえば、トピサイクリン（Topicycline）（登録商標）、シャイアー（Shire））などの抗体が挙げられる。
【００４０】
好ましくは、第２の光増感剤は、ヘマトポルフィリン（たとえば、フォトフリン（登録商標））、クロリン（特に、ｍ−ＴＨＰＣもしくはクロリンｅ６）、またはスルホン化フタロシアニン（特に、アルミニウムフタロシアニンジスルホネートまたはアルミニウムフタロシアニンテトラスルホネート）である。
【００４１】
したがって、他の局面によると、本発明では、座瘡の予防または治療に用いられる薬剤の製造において、第２の光増感剤と共に、上記で定義した５−ＡＬＡの誘導体、または医薬的に許容可能なその塩である第１の光増感剤が使用される。
【００４２】
さらに他の局面によると、本発明では、座瘡の治療または予防方法で同時に、別個に、または連続して用いられる薬剤の製造において、第２の光増感剤と共に、上記で定義した５−ＡＬＡの誘導体、または医薬的に許容可能なその塩である第１の光増感剤が使用される。
【００４３】
さらに他の局面によると、本発明では、座瘡の治療または予防方法で同時に、別個に、または連続して用いられる、上記で定義した５−ＡＬＡの誘導体、または医薬的に許容可能なその塩である第１の光増感剤、および別個に第２の光増感剤を含むキットまたはパックが提供される。
【００４４】
本明細書で用いられる座瘡の「予防」という用語は、座瘡の予防的治療を意味する。したがって、本明細書に記載される化合物は、治療時に必ずしも座瘡が形成されているわけではないが、座瘡ができやすい皮膚の領域を治療するために本発明に従って用いられ得る。好ましくは、本発明に従って用いられる化合物は、一旦定着した座瘡の治療、特に、炎症性座瘡の治療用である。
【００４５】
本明細書で用いられる「座瘡」という用語は、毛嚢脂腺単位の炎症性および非炎症性疾患を含む。しかし、主として、本明細書に記載される方法は、毛嚢脂腺単位または濾胞に細菌が侵入した、より炎症性が高いタイプの座瘡を治療するために用いられる。上記のように、座瘡の明確な原因は分かっていないが、座瘡は、通常、皮脂（アンドロゲンに敏感な皮脂腺によって分泌される脂質）の生成の増加、プロピオニバクテリウム（たとえば、Ｐ．ａｃｎｅｓ、Ｐ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍ、およびＰ．ａｖｉｄｕｍ）などの細菌の増殖、上皮細胞のターンオーバーの増加、および／または炎症（たとえば、赤み、腫れ、および／または膿）の発現に関連している。本明細書に記載される化合物は、好ましくは、プロピオニバクテリウムアクネスに関連する座瘡の治療または予防（好ましくは治療）に用いられる。
【００４６】
座瘡は、多数の異なる様式で現れ得る（添付の図１を参照）。座瘡の共通の特徴には、面皰（にきび）および稗粒腫が含まれる。これらは、孔が（たとえば、皮脂および／または死細胞で）詰まることによって引き起こされる。孔が開いたままでいると、面皰が生じる（図１（ｉ）、これに対して、孔が閉じて腫れあがってくると、稗粒腫が形成される（図１（ｉｉ））。丘疹、膿疱、および嚢胞は、孔の壁が損傷し、細菌が孔に感染する場合に、生成されると考えられる。丘疹では、膿が皮膚の表面にかなり近接して存在し（図１（ｉｉｉ））、これに対して、膿疱では、膿は孔の内部深くに存在する（図１（ｉｖ）。嚢胞は、一般に、膿疱より大きくかつ深く、大量の膿を含む。本明細書に記載される化合物は、面皰，稗粒腫、丘疹、膿疱、および嚢胞の１つまたはそれ以上の治療または予防に用いられ得る。
【００４７】
座瘡は、たとえば、面皰，稗粒腫、丘疹、膿疱、および／または嚢胞の性質、深刻さ、および／または場所によって異なる形態に分類される。本発明によって治療され得る代表的なタイプの座瘡としては、尋常性座瘡、酒さ性座瘡、集簇性座瘡、丘疹性座瘡、および月経前座瘡、好ましくは、毛嚢脂腺器官の慢性炎症疾患である尋常性座瘡が挙げられる。座瘡は、背中、胸、上腕、および／または顔に発生し得、本明細書に記載される化合物は、身体のこれらの領域のいずれか、特に、顔を治療するために用いられ得る。
【００４８】
特定の比較的軽い形態の座瘡（たとえば、面皰および／または稗粒腫）は、必ずしも「疾患」とは見なされず、その治療は、もっぱら美容上の理由から実施され得る。たとえば、座瘡が比較的頻繁に発生せず、および／または広がっていない（すなわち、ほとんど吹き出物がない）場合がこれに該当する。
【００４９】
したがって、他の局面によると、本発明では、（たとえば、顔面の）座瘡の美容上の治療方法であって、上記で定義した５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）の誘導体（たとえば、エステル）、または医薬的に許容可能なその塩である光増感剤を疾患部位に投与（例えば、局所適用）すること、および前記光増感剤を前記疾患部位で光活性化することを含む方法が提供される。
【００５０】
本発明によって用いられる化合物は、当該技術分野で周知の技術により、１つまたはそれ以上の生理学的に許容可能な担体または賦形剤とともに、任意の従来の様式で調剤され得る。
【００５１】
組成物は、疾患部位において、または疾患部位付近で全身に（たとえば、経口もしくは非経口で）、またはより好ましくは局部に（たとえば、注射によって、もしくはより好ましくは局所に）投与され得る。投与経路は、治療される座瘡の深刻さおよび性質、座瘡の場所、ならびに使用される光増感剤（または光増感剤の組み合わせ）に依存する。しかし、一般に、局部投与、さらに好ましくは、局所適用が好ましい。
【００５２】
好ましい剤型としては、ゲル剤、クリーム、軟膏、スプレー剤、ローション剤、こう薬、スティック、石鹸、散剤、エアゾール、滴剤、液剤、および他の任意の従来技術の薬剤形態が挙げられる。ゲル剤、クリーム、および軟膏が一般的に好ましい。
【００５３】
軟膏、ゲル、およびクリームは、たとえば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した、水性もしくは油性の基剤を用いて調剤され得る。ローションは、水性または油性の基剤を用いて調剤され得、一般に、１つまたはそれ以上の乳化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含む。粉は、任意の適切な粉の基剤を利用して形成され得る。滴剤および溶液は、１つまたはそれ以上の分散剤、可熔化剤、または懸濁化剤を含む水性または非水性基剤を用いて調剤され得る。エアゾールスプレーは、従来のように、適切な噴射剤を用いて、加圧されたパックから首尾よく送達される。
【００５４】
組成物はさらに、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、芳香添加剤、および／または吸着促進剤、たとえば、以下に記載される表面浸透剤等を含み得る。本発明の方法で用いられる組成物は、当該技術分野で周知の手法を用いることによって、患者に投与された後、活性成分が迅速、徐放的、または遅延的に放出されるように調剤され得る。可溶化剤および／または安定剤、たとえば、シクロデキストリン（ＣＤ）α、β、γ、ならびにＨＰ−シクロデキストリンを用いてもよい。組成物は、たとえば、乳剤などの任意の適切な用量形態であってもよく、またはリポソーム、ニオソーム、微小球、ナノ粒子などに含まれていてもよい。その場合、本発明で用いられる化合物は、これらの形態に吸着、取り込み、または結合され得る。
【００５５】
通常、座瘡のＰＤＴ治療用の組成物は、クリーム、または２成分系からなる（たとえば、２つの光増感剤を含む）キットなどのすぐ使用できる調剤形態である。
【００５６】
最終調剤のｐＨは、好ましくは、２．５から７．４の範囲である。調剤がすぐ使用できる場合には、わずかに酸性のｐＨ、たとえば、ｐＨ５〜７が好ましい。
【００５７】
座瘡の治療用の最終調剤における、本明細書に記載の５−ＡＬＡ化合物の濃度は、化合物の化学的性質、化学組成、投与様式、および治療される座瘡の性質を含むいくつかの要因によって異なる。しかし、一般には、０．０１から３０％（ｗ／ｗ）の間の濃度範囲が適切である。局部投与による座瘡の治療に最も好ましい濃度は、０．０２から２５％（ｗ／ｗ）、たとえば、５％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００５８】
光増感剤を含む医薬調剤を投与した後、治療される部位は、露光され、所望の光増感効果が成し遂げられる。露光が行われる投与後の時間の長さは、組成物の性質、治療条件、および投与形態に依存する。一般に、光増感剤は、光活性化前に座瘡の部位で効果的な組織濃度に到達することが必要である。これには、一般に、０．５から２４時間（たとえば、１から３時間）かかり得る。
【００５９】
好ましい治療手順では、１つまたは複数の光増感剤は、疾患部位に適用され次いで（たとえば、約３時間後）照射される。必要に応じて、この手順は、たとえば、さらに３回まで、１４日（たとえば、７〜１４日）までの間隔で繰り返してもよい。この手順によって、座瘡が十分に減少しないか、または完全に治癒しない場合には、さらなる治療を数ヶ月後実施してもよい。
【００６０】
たとえば、ランプまたはレーザによって身体の異なる領域を照射する方法は、当該技術分野で周知である（たとえば、Van den Bergh、Chemistry in Britain, １９８６年５月、４３０〜４３９頁を参照）。照射は、一般に、４０から２００ジュール／ｃｍ2（たとえば、１００ジュール／ｃｍ2）の線量レベルで与えられる。
【００６１】
照射に用いられる光の波長は、より効きめのある光増感効果を達成するように選択され得る。最も効果的な光は、３００〜８００ｎｍ、通常は４００〜７００ｎｍの波長の光である。
【００６２】
したがって、本発明の他の局面によると、人間の座瘡を治療する方法であって、５−ＡＬＡの誘導体または上記で定義した組成物である光増感剤を疾患部位に投与すること、表面を光、好ましくは、３００〜８００ｎｍ（たとえば、４００〜７００ｎｍ）の波長範囲の光に露光することを含む方法が提供される。
【００６３】
上記のように、本発明で用いられる化合物は、他の光増感剤、たとえば、５−ＡＬＡもしくは他の５−ＡＬＡ誘導体、またはフォトフリン（登録商標）などのポルフィリン誘導体を用いて調剤および／または投与され得る。あるいは、本発明により用いられる化合物は、光増感効果を増加させ、それによって、座瘡の治療を促進させることが可能な他の活性成分を用いて調剤および／または投与され得る。たとえば、Ｐｐの蓄積を増強させるために、キレート剤が含まれ、および／または共投与されることも有益であり得る。キレート剤による鉄のキレート化により、酵素フェロケラターゼの作用によりヘムを形成するためのＰｐへの鉄の取り込みを妨げ、これによりＰｐの蓄積が生じる。こうして、光増感効果が増強される。
【００６４】
適切なキレート剤としては、アミノポリカルボン酸が挙げられ、金属の解毒または磁気共鳴画像造影剤における常磁性金属イオンのキレート化に関して文献中に記載されるあらゆるキレート剤が含まれる。特に、ＥＤＴＡ、ＣＤＴＡ（シクロヘキサンジアミン四酢酸）、ＤＴＰＡ及びＤＯＴＡ、ならびにそれらの周知の誘導体／類似体を挙げることができる。ＥＤＴＡおよびＤＴＰＡが特に好ましい、鉄のキレート化効果を達成するために、たとえば、ＥＤＴＡなどのアミノポリカルボン酸キレート剤と共に、デスフェリオキサミンおよび他のシデロフォアを用いてもよい。
【００６５】
キレート剤は、存在する場合には、０．０５から２０％、たとえば、０．１から１０％（ｗ／ｗ）の濃度で首尾よく用いられ得る。
【００６６】
浸透促進剤はまた、本発明で用いられる化合物の光増感効果を向上させる上で有益な効果をもたらし得る。したがって、表面浸透助剤、特に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのジアルキルスルホキシドもまた、本発明において用いられる組成物に含まれ、および／または共投与され得る。表面浸透助剤は、薬剤文献に記載される皮膚浸透援助剤、たとえば、キレート剤（たとえば、ＥＤＴＡ）、界面活性剤（たとえば、ドデシル硫酸ナトリウム）、非界面活性剤、胆汁酸塩（たとえば、デオキシコール酸ナトリウム）、および脂肪酸（たとえば、オレイン酸）のいずれであってもよい。適切な表面浸透助剤の例としては、イソプロパノール、ＨＰＥ−１０１（久光（Ｈｉｓａｍｉｔｓｕ）より入手可能）、ＤＭＳＯ、および他のジアルキルスルホキシド、特に、ｎ−デシルメチル−スルホキシド（ＮＤＭＳ）、ジメチルスルファセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦＡ）、ジメチルアセトアミド、グリコール類、様々なピロリドン誘導体（Woodfordら、J.Toxicol.Cut.& Ocular Toxicology、1986、5:167~177）、およびアゾン（Azone）（登録商標）（Stoughtonら、Drug Dpv.Ind.Pharm.1983、9:725~744）、またはその混合物が挙げられる。
【００６７】
表面浸透剤は、０．２から５０％（ｗ／ｗ）、たとえば、約１０％（ｗ／ｗ）の濃度範囲で首尾よく提供され得る。
【００６８】
他の局面によると、このように、本発明では、座瘡の治療または予防に用いられる１つまたは複数の薬剤の製造において、少なくとも１つの表面浸透助剤、必要に応じて、１つまたはそれ以上のキレート剤とともに、５−ＡＬＡの誘導体（たとえば、５−ＡＬＡエステル）、または医薬的に許容可能なその塩である光増感剤が使用される。
【００６９】
本発明において用いられる化合物は、さらに、座瘡の治療または予防を向上させる他の非光増感剤と組み合わせて用いてもよい。このような作用物質には、１つまたはそれ以上の従来の座瘡治療剤が含まれる。このような作用物質の代表的な例としては、以下のものが挙げられる：
アシトレチン、イソトレチニオン（isotretinion）（たとえば、イソトレックス（Isotrex）（登録商標）、スタイフェル・アンド・ロアクタン（Steifel and Roaccutane）（登録商標）、ロッシュ（Roche））、トレチニオン（たとえば、レチン−Ａ（Retin-A）（登録商標）、ヤンセン−シラグ（Janssen-Cilag））、およびタザロテンなどのレチノイド類、
過酸化ベンゾイル（たとえば、パンオキシル（PanOxyl）（登録商標）、スタイフェル）などの過酸化物、
テトラサイクリン（たとえば、トピサイクリン（登録商標）、シャイアー）、クリダマイシン（たとえば、ダラシンＴ（Dalacin T）（登録商標）、ファルマシア（Pharmacia））、エリスロマイシン（たとえば、スティーマイシン（Stiemycin）（登録商標）、スタイフェル）、ドキシサクリン、オキシテトラサクリン、ミノサクリン、トリメトプリム、およびメトロニダゾールなどの抗生物質、
コ−シプリンジオール（co-cyprindiol）（エチニルエストラジオールを有する酢酸シプロテロン）、たとえば、ジアネ（Dianette）（登録商標）、シェリング・ヘルス（Schering Health）等のホルモン類、
フォトキュア・エイエスエーのＷＯ０３／０４５８９３に記載されているような、アゼライン酸（たとえば、スキノレン（Skinoren）（登録商標）、シェリング・ヘルス）およびその誘導体、
アダパレン（たとえば、ディフェリン（Differin）（登録商標）、ガルダーマ（Galderma））、
ニコチンアミド（たとえば、ニカン（Nican）（登録商標）、ダーマル（Dermal））、および
サリチル酸（たとえば、アクニサール（Acnisal）（登録商標）、ダーマファーム（DermaPharm））。
【００７０】
これらの座瘡治療剤は、調剤の一部として存在し得るが、通常、これらは、同時に、別個に、または連続して投与される別個の治療剤として用いられる。すべての補助剤の投与は、これらの薬剤を用いるための既知の方法に従って、経路、濃度、および調剤の観点から実施されなければならない。これらのさらなる作用物質は、その機能に応じて、ＰＤＴの前、ＰＤＴ中、またはＰＤＴの後に投与され得る。
【００７１】
他の局面によると、このように、本発明では、座瘡を治療または予防する方法において用いられる製品またはキットであって、
（ａ）５−ＡＬＡの誘導体（たとえば、エステル）、または医薬的に許容可能なその塩である光増感剤を含む第１の容器、および
（ｂ）非光増感座瘡治療剤を含む第２の容器を備えた製品またはキットが提供される。
【００７２】
本明細書に記載されるような第２の光増感剤、表面浸透剤、またはキレート剤などの、キットのさらなる成分も提供され得る。
【００７３】
本発明の他の局面によると、このように、本発明では、座瘡の予防または治療に用いられる１つまたは複数の薬剤の製造において、非光増感座瘡治療剤と共に、５−ＡＬＡの誘導体（たとえば、５−ＡＬＡエステル）、または医薬的に許容可能なその塩である光増感剤が使用される。
【００７４】
本発明のさらに他の局面によると、本発明では、座瘡を治療または予防する方法で同時に、別個に、または連続して用いられる薬剤の製造において、非光増感座瘡治療剤と共に、５−ＡＬＡ（たとえば、５−ＡＬＡエステル）の誘導体、または医薬的に許容可能なその塩である光増感剤が使用される。
【００７５】
治療される座瘡の性質、および本発明の方法において用いられるさらなる１つまたは複数の活性剤の性質に応じて、活性剤は、たとえば、単一組成物において５−ＡＬＡ誘導体と共投与され得るか、または連続してもしくは別個に投与され得る。通常、表面浸透助剤が用いられる場合、本発明において用いられる化合物の投与前に別個の工程で投与される。表面浸透助剤が前処理で用いられるとき、表面浸透助剤は、たとえば、１００％（ｗ／ｗ）までの高濃度で用いられ得る。このような前処理工程が用いられる場合、光増感剤は、前処理後数時間まで、たとえば、前処理後５〜６０分の間隔で連続して投与され得る。
【００７６】
以下の非限定的実施例により、添付の図面を参照しながら、本発明をさらに詳細に説明する。
一般的な方法
細菌培養：
プロピオニバクテリウムアクネス（Ｐ．ａｃｎｅｓ）は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ Ｎｏ．６９１９）から入手し、細菌を３７℃の血液寒天プレート上で暗所において嫌気性増殖させた。
【００７７】
参考文献：Skerman VBら、Int.J.Syst.Bacteriol.30:225~420、1980;Goodsell MEら、Curr.Microbiol.22:225~230、1991;Zierdt CHら、Int.J.Syst.Bacteriol.18:33~47、1968;Douglas HDおよびGunter SE、J.Bacteriol.52:15~23、1946;Johnson JLおよびCummins CS、J.Bacteriol.109:1047~1066、1972;Wang RFら、Appl.Environ.Microbiol.62:1242-1247、1996。
【００７８】
プロピオニバクテリウム−グラヌローサム（Ｐ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍ）は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ Ｎｏ．２５５６４）から入手した。
【００７９】
参考文献：Johnson JLら、J.Bacteriol.109(3);1047-1066、1972;Skerman VBら、Int.J.Syst.Bacteriol.30:225-420、1980。
【００８０】
プロピオニバクテリウム−アビダム（Ｐ．ａｖｉｄｕｍ）は、ＡＴＣＣ（ＡＴＣＣ Ｎｏ．２５５７７）から入手した。
【００８１】
参考文献：Ｇｏｏｄｓｅｌｌ ＭＥら、Ｃｕｒｒ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２２（４）：２２５-２３０、１９９１；Ｓｋｅｒｍａｎ ＶＢら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｓｙｓｔ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．３０：２２５-４２０、１９８０。
ＡＬＡエステルと共にインキュベーション
ＰＩＰＥＳ緩衝液（約１ｍＬ）を各血液寒天ペトリプレートに添加し、無菌ガラス棒およびパスツールピペットを用いて、細菌溶液を２０ｍｌの試験管に移した。次に、分光光度計で測定した場合に光学密度（ＯＤ）が５５０ｎｍで１．００±０．０１となるまで懸濁液をＰＩＰＥＳ緩衝液で希釈した。このＯＤでは、細菌密度は、１ｍｌ当たり約５×１０8個である。
【００８２】
細菌試料（１ｍｌ当たり約５×１０8個の細菌を含む１００μｌの懸濁液）を収集し、ｔ＝０対照として用いた。細菌懸濁液のアリコットを適切な容量の（１００ｍＭのＡＬＡエステルを含む）５−ＡＬＡエステルのストック溶液と混合し、適切な濃度を得て、３７℃の暗所で４時間インキュベートした。照射を行わなかった場合には、次に、以下に記載されるように生存率を測定した。
照射
場合によっては、照射をＡＬＡエステルで処理した細菌懸濁液上で行った。正確な条件は、以下の実施例に記載する。照射後、生存率を以下に記載されるようにアッセイした。
生存率のアッセイ
（照射を用いて、または用いずに）ＡＬＡエステルで処理した後、処理された細菌試料を（未処理の対照と共に）収集し、さらにＰＩＰＥＳ緩衝液で１ｍｌ当たり１×１０4個の細菌まで希釈した。次に、この懸濁液２０ｍｌのアリコットをバクトアガーペトリ皿（Ｆｕｔｓａｅｔｈｅｒら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，３９（２）：１８０-１８６ １９９３）に移し、３７℃の暗所で３〜５日間インキュベートした。バクトアガーペトリプレート上で形成されたコロニーをコロニーカウンターで計測した。異なる濃度の５−ＡＬＡエステルと共にインキュベーションした後の細胞生存率は、対照試料（すなわち、ｔ＝０時間で収集された試料、および５−ＡＬＡエステルを用いずに４時間インキュベーションした後収集された試料）に対して示され、百分率生存率として示される：
生存率＝「Ｃ処理／Ｃ対照」×１００％
Ｃ＝コロニーの数。
【実施例１】
【００８３】
−暗所毒性
ＡＬＡエステルと共にインキュベーション後のＰ．ａｃｎｅｓにおける光力学的効果を調べるのに適切な条件を見出すため、エステルの毒性を分析するための調査を行った。この調査は、迷光によって引き起こされるＰＤＴ効果を避けるため、暗所で行われた。インキュベーションおよび生存率を、上記の一般的な説明の部に記載したようにしてアッセイした。その結果を添付の図２に示す。
【００８４】
メチルエステルは、２０ｍＭまでの濃度については実質的に非毒性であったのに対して、ＡＬＡヘキシルエステルは、非常に毒性が高かったことが図２から理解できる。ＡＬＡベンジルエステルは、即座に毒性を示した。
【実施例２】
【００８５】
−キュアライトブロードバンド（Ｃｕｒｅｌｉｇｈｔ Ｂｒｏａｄｂａｎｄ）ランプを用いたＰＤＴ
上記の一般的な説明の部に記載したように、細菌懸濁液（Ｐ．ａｃｎｅｓ）を４ｍＭのメチルエステル、４ｍＭのベンジルエステル、および１ｍＭのヘキシルエステル（このエステルは暗所毒性が高いため）で処理し、希釈し、温度制御条件下（たとえば、周囲温度）で、キュアライトブロードバンドランプ（フォトキュア・エイエスエー、ノルウェーから入手可能、５８０〜７４０ｎｍの赤色光、および≦８４０Ｗ／ｍ2のフルエンス率）を用いて照射した。照射中、２×２０μｌのアリコットを２分毎に合計１０分間収集し、上記の一般的な説明の部に記載されるように生存率をアッセイした。照射後の相対的な生存率を、赤色光への露光を行わなかった対照試料に対して計算した。結果を図３に示す。
【００８６】
ＡＬＡベンジルエステルは、殺菌効果が最も大きかったのに対して、ＡＬＡメチルエステルは、殺菌効果が最も小さかったことが図３から理解できる。４ｍＭのＡＬＡベンジルエステルを用いると、１００％殺菌するのに約１０Ｊ／ｃｍ2の光線量で十分であった。ＡＬＡヘキシルエステルもまた非常に効果的であったが、このエステルは、暗所毒性が高いため、低濃度（１ｍＭ）で用いた。
【実施例３】
【００８７】
−キュアライトＬＥＤランプを用いたＰＤＴ（フォトキュア・エイエスエーによるアクチライト（Ａｋｔｉｌｉｔｅ）（登録商標）の下で販売されている）
同一濃度（１ｍＭ）のＡＬＡヘキシルエステルとＡＬＡベンジルエステルとを比較し、また、他の光源をテストするため、狭帯域赤色光（フォトキュア・エイエスエー、ノルウェーからアクチライト（登録商標）の下で市販されているキュアライトＬＥＤ１２８ランプ）を使用する他の実験を行った。このランプは、１２８個の発光ダイオード（ＬＥＤ）からなり、６３４±３ｎｍのピーク波長を有する。ランプの放射スペクトルは、１８ｎｍの半値全幅（ＦＷＨＭ）を有する。５０ｍｍの距離でのフルエンス率は、約５０ｍＷ／ｃｍ2である（標的領域の最大フルエンス率変動は、±１０％である）。
【００８８】
ＡＬＡエステルと共にインキュベーション後、５．５ｃｍのプラスチックペトリ皿（上記の一般的な説明の部を参照）中で１０ｍｌの細菌懸濁液に照射した。温度の影響を避けるため、ペトリ皿を周囲温度の大きな水槽中の支持体上に配置した。照射中、２×２０μｌのアリコットを２分毎に合計で１０分間収集し、バクトアガーペトリ皿に移した。（３７℃の暗所における）インキュベーションの３〜５日後に、上記の一般の説明の部に記載されるように生存率を決定し、非照射対照試料と比較して提供した。その結果を図４に示す。
【００８９】
１ｍＭのＡＬＡベンジルエステルは、１ｍＭのＡＬＡヘキシルエステルよりも光力学的効果がはるかに良好であったことは図４から理解できる。実際、２６分の照射（７８Ｊ／ｃｍ2の光フルエンスに対応する）で、１ｍＭのＡＬＡベンジルエステルと共にインキュベートされたすべての細菌が殺されたが、１ｍＭのＡＬＡヘキシルエステルと共にインキュベートされた細菌は４０％しか殺されなかった。
【実施例４】
【００９０】
−細胞内ポルフィリンの形成
ＡＬＡエステルと共にインキュベーション後の細胞内ポルフィリン形成を調べるため、細菌（１ｍｌあたり５×１０8個の細胞、１０ｍｌ）を、ＡＬＡエステルを用いて３７℃の暗所で４時間インキュベートした。ポルフィリンの形成を蛍光放射スペクトル（ポルフィリンは、特定ピークを示す）を調べることにより追跡した。その手段は以下のとおりである。
【００９１】
内因的に保持されたポルフィリンの量を測定するために、８ｍｌの５−ＡＬＡエステルでインキュベートされた細菌をプラスチックの試験管に添加し、冷蔵庫内で２〜３℃でインキュベートし、さらなる５−ＡＬＡエステル取り込みおよび／またはポルフィリン形成を停止した。次に、細胞を遠心分離（５０００ｇ、５分、２〜３℃）によってペレット化し、上澄み液を捨て、細胞を新しい緩衝液（８ｍｌ）中に懸濁し、十分に混合した。２ｍｌの細菌懸濁液のアリコットを標準的な使い捨てプラスチックキュベットに移し、細胞懸濁液の蛍光放射スペクトルを、以下の設定を用いて、パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ） ＬＳ ５０Ｂ蛍光分光計で決定した。
【００９２】
励起波長λx： ４０５ｎｍ
放射波長λe： ５５０〜７００ｎｍ
励起および放射スリット： ５ｎｍ
放射モノクロメーター速度： ３００ｎｍ／分。
【００９３】
測定されたかなり広い範囲の波長は、より低いまたはより高い波長で最も簡単に識別可能である、細菌からの自己蛍光を制御する必要性から引き起こされた。
【００９４】
結果を図５に示す。この結果から、ＡＬＡヘキシルエステルが、おそらくは高い暗所毒性のために、Ｐ．ａｃｎｅｓにおけるポルフィリン形成の誘導に最も効果が低いことは明らかである。ＡＬＡメチルエステルは、わずかに高いプロフィリンレベルを示したが、ＡＬＡベンジルエステルは、細菌のポルフィリン生合成のはるかに最も効果的な誘導物質であった。
【実施例５】
【００９５】
―暗所毒性
「座瘡に関連する細菌」の他の２つの菌株における光力学的効果を調べるのに適切な条件を見出すため、Ｐ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍおよびＰ．ａｖｉｄｕｍにおけるＡＬＡヘキシルエステルおよびＡＬＡベンジルエステルの毒性をアッセイするための調査を行った。この調査は、実施例１に記載されるように行われ、その結果を図６に示す。
【００９６】
ＡＬＡヘキシルエステルがＡＬＡベンジルエステルよりもさらに著しく毒性が強く、４ｍＭのヘキシルエステルを用いると、両菌株が１００％殺されることが図６から明白である。Ｐ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍ菌株が、インキュベーション条件に特に耐えられなかったことも理解できる。
【実施例６】
【００９７】
―キュアライトブロードバンドランプによるＰＤＴ
細菌懸濁液（Ｐ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍおよびＰ．ａｖｉｄｕｍ）を、上記の一般的な説明の部に記載されるように、４ｍＭのＡＬＡメチルエステル、４ｍＭのベンジルエステル、および１ｍＭのヘキシルエステル（このエステルは高い暗所毒性を示すため）で処理し、希釈し、温度制御条件下（たとえば、周囲温度）でキュアライトブロードバンドランプ（フォトキュア・エイエスエー、ノルウェーから入手可能、５８０〜７４０ｎｍの赤色光、および≦８４０Ｗ／ｍ2のフルエンス率）を用いて照射した。
【００９８】
実施例２に記載される方法を用いて、温度制御条件下（たとえば、周囲温度）でキュアライトブロードバンドランプ（フォトキュア・エイエスエー、ノルウェー−５８０〜７４０ｎｍの赤色光、および≦８４０Ｗ／ｍ2のフルエンス率）を用いて、ＡＬＡヘキシルエステルおよびＡＬＡベンジルエステルと共にインキュベーション後のＰ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍおよびＰ．ａｖｉｄｕｍにおけるＰＤＴ効果を観察した。結果を図７に示す。
【実施例７】
【００９９】
―ＬＥＤランプによるＰＤＴ効果
ＡＬＡヘキシルエステルおよびＡＬＡベンジルエステル（１ｍＭ）と共にインキュベーション後のＰ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍおよびＰ．ａｖｉｄｕｍにおけるＰＤＴ効果を、実施例３に記載されるように、キュアライトＬＥＤ１２８ランプ（フォトキュア・エイエスエー、ノルウェーからアクチライト（登録商標）の下で市販されている）用いて観察した。実験は、実施例３に記載されるように行われ、その結果を図８に示す。
【実施例８】
【０１００】
−ポルフィリン形成
Ｐ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍおよびＰ．ａｖｉｄｕｍにおいて実験を行い、以下のＡＬＡのエステル：ヘキシル５−アミノレブリネート、ベンジル５−アミノレブリネート、３，６−ジオキサ−１−オクチル５−アミノレブリネート、４−イソプロピルベンジル５−アミノレブリネート、および４−メチルベンジル５−アミノレブリネートを用いた。
【０１０１】
この実験に対しては１ｍＭの濃度を選択した。なぜなら、ヘキシルエステルは４ｍＭで高い暗所毒性を示したからである（実施例５を参照）。実験を実施例４に記載したように行い、内因的に保持されたポルフィリンの量、および外因性のポルフィリンの量を共に蛍光分光器で決定した。
【０１０２】
結果を図９に示す。ここでは、６２０ｎｍでの蛍光が定量化に用いられた。ポルフィリン形成に対して２つの細菌株間で顕著な相違があったが、図から、ベンジルエステル、次いで、ヘキシルエステル、および３，６−ジオキサ−ｌ−オクチルエステルがポルフィリン形成を誘導するのに最も大きな能力を有していたことが明らかである。
【実施例９】
【０１０３】
―暗所毒性
ベンジル−、４−クロロベンジル−、４−ニトロベンジル−、２−メチルベンジル−、４−メチルペンチル−、および２−メトキシエチル５−アミノレブリネートと共にインキュベーション後のＰ．ａｃｎｅｓにおける光力学的効果を調べるのに適切な条件を見出すため、これらの化合物の毒性をアッセイするための調査を行った。この調査は、実施例１のように、迷光によって引き起こされるＰＤＴ効果を避けるために暗所で行われた。インキュベーションおよび生存率を上記の一般的な説明の部に記載されるようにアッセイし、結果を以下の表１に示す。
【０１０４】
表１．暗所毒性実験の結果の要約。以下に挙げられるＡＬＡエステルと共にインキュベーションは３７℃の暗所で４時間行われた。細胞生存率を寒天プレート上のコロニー形成能力に基づき決定した。平均の標準誤差（ＳＥ）を用いた５−８独立実験に基づく平均正規化コロニー形成ユニット（ＣＦＵ）を提示する。
【０１０５】
【表１】
【０１０６】
物質は、かなり異なる毒性を示した。４−ニトロベンジルおよび２−メトキシエチルＡＬＡエステルは、２０ｍＭまでの濃度でほとんど毒性を示さなかったのに対して、４−クロロベンジルおよび２−メチルベンジルＡＬＡエステルは、４ｍＭでかなりの毒性を示した。０．４ｍＭでテストした場合、低毒性は、すべての物質について見られたため、この濃度を次のＰＤＴ実験に対して選択した。
【実施例１０】
【０１０７】
−ＬＥＤランプを用いたＰＤＴ効果
実施例９に挙げられている（０．４ｍＭの濃度での）５−ＡＬＡエステルと共にインキュベーション後のＰ．ａｃｎｅｓの光力学的な不活性化を、アクチライト（登録商標）１２８ランプによる照射後に調べた。ランプおよび実験の詳細は、実施例３に記載されており、その結果を図１０に示す。
【０１０８】
４−クロロベンジルおよび４−ニトロベンジルＡＬＡエステルが最も効果的であったことは図１０から理解できる。事実、０．４ｍＭのこれらのエステルと共にインキュベーション後、実質的に１００％殺菌するためには、わずか１０分の照射が必要であった。この濃度では、ベンジルおよび２−メチルベンジルＡＬＡエステルは、良好な殺菌能力（１０分の照射で、約５０％の殺菌効果）を示した。４−メチルペンチルおよび２−メトキシエチルＡＬＡエステルを用いた場合、ＰＤＴ効果はより弱かった。
【実施例１１】
【０１０９】
−ゲル形成
ヒドロキエチルセルロース（ＨＥＣ）（１５０ｍｇ、ｍｗ７２０，０００）を水（１０ｍｌ）に添加し、混合物を攪拌し、７０℃まで加熱する。ＨＥＣは溶解し、ゲルを形成する。混合物を５０℃まで冷却し、５−ＡＬＡベンジルエステルＨＣｌ（３００ｍｇ）およびベンジルアルコール（１５０ｍｇ）を攪拌しながらゲルに添加する。混合物を５分間攪拌し、１０ｍｌの管に充填する。
【０１１０】
ゲルは、３％の５−ＡＬＡベンジルエステルＨＣｌを含み、使用できる状態である。
【実施例１２】
【０１１１】
−クリーム形成
５−ＡＬＡイソプロピルベンジルエステルＨＣｌ（５００ｍｇ）を、すり鉢および乳棒を用いて、軟膏メルク（Ｕｎｇ．Ｍｅｒｃｋ）（１０ｇ）に混合する。得られたクリームをガラス瓶に充填する。
【０１１２】
クリームは、５％の５−ＡＬＡイソプロピルベンジルエステルＨＣｌを含み、使用できる状態である。
【実施例１３】
【０１１３】
−メチルＡＬＡエステルの臨床上の使用
この臨床調査の目的は、中程度の炎症性顔面座瘡を治療するためのメチルＡＬＡエステルを局所適用した後の光力学療法（ＰＤＴ）の効能および耐薬（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）を調べることであった。
【０１１４】
中程度の座瘡から深刻な座瘡までを有する１５〜２８歳の患者３０人に対して、盲検、見込み、無作為、プラセボ対照の複数の医療機関にまたがった調査を行った。各患者の顔の両側を１６０ｍｇ／ｇの塩酸メチルアミノレブリネート（フォトキュア・エイエスエー、ノルウェーからメトヴィックス（Ｍｅｔｖｉｘ）（登録商標）の下で市販されている）を含むクリームまたはプラセボクリームで無作為に治療し、接着性閉鎖包帯（テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）、３Ｍまたはオプサイト（Ｏｐｓｉｔｅ）（登録商標）、スミス・アンド・ネフュー（Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｎｅｐｈｅｗ））で蓋った。カニューレ（１〜２ｍｍ）を用いて結節性または嚢胞性病変を調製し、クレーム浸透を促進させた。３時間後、アクチライト（登録商標）ＣＬ１２８ランプ（フォトキュア・エイエスエー、平均波長６３５ｎｍ、光線量３７Ｊｃｍ-2）を用いて非干渉性の赤色光で照射する直前に、顔の両側からクリームを優しく拭い取った。次に、顔の反対側に対しても照射を繰り返した。照射を受けていない顔の側を、他の側が照射されている間蓋った。
【０１１５】
２週間後、２回目の治療を行った。各場合において、１０ｃｍの視覚アナログスケールを用いて、患者の痛みの強さを評価した。炎症性および非炎症性座瘡の病変をベースラインで（すなわち、治療開始前に）、ならびに最後のＰＤＴ治療から４および１０週間後にカウントした。調査者は、６点評価スケールを用いて、ベースライン（７人の患者は、顔の少なくとも片側に深刻な座瘡を有していた）、および各調査訪問（ｓｔｕｄｙ ｖｉｓｉｔ）での座瘡の全体的な深刻さ（表２を参照）を評価した。３０人すべての患者を含むデータを治療目的別に分析した。
【０１１６】
表２．調査者による全体的な深刻さの評価
【０１１７】
【表２】
【０１１８】
調査の結果を図１１に示す。各グループの結果は、すべての観察結果の中央値（ボックス）および５０％（バー）で示される。これは、各グループについて、観察結果の２５％がバーよりも下にあり、２５％がバーよりも上にあることを意味している。
【０１１９】
１２週目において、プラセボＰＤＴと比較して、メトヴィックス（登録商標）ＰＤＴによる炎症性病変のカウント数の合計に統計的に著しく大きな減少があった（中央減少値５４％［９５％ＣＩ３５％−６４％］対２０％［９５％ＣＩ８％−５０％］、ｐ＝０．０００６）。痛みの強さは、医療機関によって異なり、繰り返し治療することにより低減されたが、メトヴィックス（登録商標）ＰＤＴは、プラセボＰＤＴよりもより痛みに関連していた。地方の不利な事情は、この治療の様相と一致していた。メトヴィックス（登録商標）ＰＤＴは、中程度から深刻な顔の炎症性座瘡の治療には効果的であると結論づけることができる。
【図面の簡単な説明】
【０１２０】
【図１】図１は、座瘡の異なるステージを示す図である。
【図２】図２は、ＡＬＡメチルエステル、ＡＬＡヘキシルエステル、およびＡＬＡベンジルエステルについての暗所毒性結果を示す図である。
【図３】図３は、ＡＬＡメチルエステル、ＡＬＡヘキシルエステル、およびＡＬＡベンジルエステルと共にインキュベートされたＰ．ａｃｎｅｓ細菌における光力学的効果を示す図である。
【図４】図４は、ＡＬＡヘキシルエステルおよびＡＬＡベンジルエステルと共にインキュベートされた細菌における光力学的効果を示す図である。
【図５】図５は、様々な濃度のＡＬＡエステルと共にインキュベーション後のＰ．ａｃｎｅｓにおけるポルフィリンの形成を示す図である。
【図６】図６は、ＡＬＡヘキシルエステルおよびＡＬＡベンジルエステルの暗所毒性を示す図である（未処理の対照（すなわち、インキュベーション緩衝液において４時間インキュベーションされなかったもの）に対する生存率が提供されている）。
【図７】図７は、ＡＬＡヘキシルエステルおよびＡＬＡベンジルエステルと共にインキュベートされたＰ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍおよびＰ．ａｖｉｄｕｍ細菌における光力学的効果を示す図である。
【図８】図８は、ＡＬＡヘキシルエステルおよびＡＬＡベンジルエステルと共にインキュベーション後のキュアライトＬＥＤランプ（フォトキュア・エイエスエーによるアクチライト１２８（登録商標）で販売されている）を用いたＰ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍおよびＰ．ａｖｉｄｕｍにおける光力学的効果を示す図である。
【図９】図９は、１ｍＭのＡＬＡのベンジル（Ｂ）エステル、ヘキシル（Ｈ）エステル、３，６−ジオキサ−１−オクチル（３，６−Ｄ）エステル、４−メチルベンジル（Ｍ−Ｂ）エステル、および４−イソプロピルベンジル（Ｉ−Ｂ）エステルと共にインキュベーション後のＰ．ａｖｉｄｕｍおよびＰ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍにおけるポルフィリン形成を示す図である。
【図１０】図１０は、ベンジルＡＬＡエステル、４−クロロベンジルＡＬＡエステル、４−ニトロベンジルＡＬＡエステル、２−メチルベンジルＡＬＡエステル、４−メチルペンチルＡＬＡエステル、および２−メトキシエチルＡＬＡエステルと共にインキュベートされたＰ．ａｃｎｅｓ細菌における光力学的効果を示す図である。
【図１１】図１１は、メトヴィックス（登録商標）およびＰＤＴ、またはプラセボクリームおよびＰＤＴによる治療から６および１２週後の炎症性病変の減少を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、座瘡の治療方法に関し、特に、座瘡（たとえば、尋常性座瘡）の治療方法における５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）の誘導体の使用に関する。最も詳細には、本発明は、このような症状を治療するための５−ＡＬＡエステルの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
座瘡は、世界中で最も一般的な皮膚疾患の１つである。座瘡は、とりわけ思春期によく見られるが、数年続くこともある。座瘡は、英国では１６歳の男女の約８３〜９５％に影響を及ぼし、患者の約２０％が臨床医の助けを求めている。座瘡は、場合によっては永久的な瘢痕化を引き起こし、かなりの精神的苦痛の原因となることが頻繁にある。
【０００３】
症状の軽い状態では、座瘡は、軽度の発疹のある炎症を伴った表在性の疾患である。しかし、さらに炎症が進んだタイプの座瘡では、毛嚢脂腺濾胞またはその周辺に細菌が侵入し、その結果、膿疱、感染嚢胞等が形成される。これらの病変は、広範囲にわたり、永久的に醜い瘢痕を残すことが頻繁にある。
【０００４】
毛嚢脂腺管の閉塞が主要な要因であると考えられているが、座瘡の明確な原因については完全には理解されていない。これは、皮脂の過剰生成、上皮細胞のターンオーバーの増加、および／または細菌（たとえば、プロピオニバクテリウムアクネス）の増殖によって引き起こされ得る。たとえば、過剰な皮脂の生成および表皮細胞のターンオーバーの増加は、皮膚孔の詰まりまたは遮断の原因となり、にきび（面皰）および稗粒腫が形成され得ると考えられる。これらの要因と組み合わさって、特定の細菌が存在すると、丘疹、膿疱、および嚢胞などの炎症性の病変が形成され得る。
【０００５】
面皰、稗粒腫、丘疹、膿疱、および嚢胞は、一般に、「吹き出物（ｓｐｏｔｓ）」と呼ばれる。各タイプの吹き出物は、程度は異なるものの、すべての座瘡の患者に存在し、最も一般的には、ある範囲内の様々なタイプが見られる。吹き出物は、一般に、皮脂腺が最も大きく、最も有力で、かつ最も活発な、顔および背中、特に、顔の皮膚領域（たとえば、顎、鼻、および額の上）に発生する。
【０００６】
座瘡の確立された治療方法は、新しい病変の形成を防止し、すでに存在している病変の治癒を促進するためのものである。従来の治療方法としては、たとえば、毛嚢脂腺濾胞の細菌固体数を減少させることを意図した抗体の全身および局所投与、ならびに抗菌性で弱い抗面皰作用を有する過酸化物（たとえば、過酸化ベンゾイル）の局所適用が挙げられる。レチノイドなどのビタミンＡ類似体は、抗面皰作用を有し、すでに使用もされており、局所座瘡治療組成物においてある程度の成功をおさめている。
【０００７】
しかし、このような従来の治療方法を用いた場合に浮上する問題点がある。たとえば、過酸化ベンゾイルなどの過酸化物は、大抵の場合、不安定であるため、貯蔵寿命が制限される。その効能もまた経時的に減少する傾向がある。プロプリオニバクテリウムアクネの抗体耐性も増加しつつあり、これにより効能は大幅に低減される。レチノイド薬物（たとえば、イソトレチノイン）は、効果的ではあるものの、不快で、時には深刻な副作用を引き起こすことが頻繁にあり、禁忌により、大抵の場合、その受け入れおよび使用が制限される。したがって、座瘡の代替治療方法の開発が求められている。
【０００８】
座瘡の治療方法について近年提案されている１つの方法として、感光剤を用いた光力学的療法（ＰＤＴ）が挙げられる。光力学的療法（ＰＤＴ）は、乾癬などの特定の悪性でない病変だけでなく、皮膚または他の上皮器官もしくは粘膜の様々な異常または疾患、特に、癌または前癌病変の治療に用いられている比較的新しい技術である。ＰＤＴでは、感光剤を投与し、露光により感光剤を活性化して細胞毒性形態に変換し、その結果、細胞を破壊して疾病を治療する。５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）およびその特定の誘導体（たとえば、５−ＡＬＡエステル）だけでなく、たとえば、様々なポルフィリン類、ソラレン類、クロリン類、フタロシアニン類などのいくつかの感光剤が公知であり、文献に記載されている。
【０００９】
ＰＤＴは、癌および前癌期の治療に重点をおいているが、座瘡の治療におけるＰＤＴの使用に関するいくつかの報告がある。しかし、このような方法は、限られた成功しかおさめていない。たとえば、Ｉｔｏｈ、Ｙ．ら（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２００１，１４４，５７５−５７９、非特許文献１）およびＨｏｎｇｃｈａｒａｕ，Ｗ．ら（Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２０００，１１５，１８３−１９２、非特許文献２）は共に光増感剤として５−ＡＬＡを用いる座瘡のＰＤＴ治療に関する試みを記載している。これらの研究は共に、ＡＬＡ−ＰＤＴが座瘡の治療に有効であり得るが、深刻な悪影響が治療に伴われると結論づけている。これらの悪影響には、照射中の不快感、火傷、かゆみ、および刺すような痛み、ＰＤＴ直後の浮腫紅斑および表皮剥脱、ならびに治療後１０日までの間の長期にわたる炎症および身体の刺激に対する過敏症が含まれる。多くのケースにおいて色素沈着も報告され、患者の皮膚が正常になるまでには１ヶ月ほどかかっていた。
【非特許文献１】Ｉｔｏｈ、Ｙ．ら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２００１年，第１４４巻，ｐ．５７５−５７９
【非特許文献２】Ｈｏｎｇｃｈａｒａｕ，Ｗ．ら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２０００年，第１１５巻，ｐ．１８３−１９２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
療法（たとえば、ＰＤＴ）における５−ＡＬＡの使用に関連するさらなる問題点は、非常に不安定であり、過剰な分解反応を受ける傾向があることである。このような不安定さの結果、５−ＡＬＡは、通常、酸組成物（ｐＨ５未満で最も安定）として提供されるが、今度はこれにより、治療物質としての受け入れがさらに減少することになる。５−ＡＬＡはまた、生物学的利用能が比較的低く、このことは、大抵の場合高い投与量で用いられなければならないことを意味し、多くの５−ＡＬＡ組成物の酸度に関連する問題を悪化させている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
それ故、座瘡を治療および／または予防するための代替方法が依然として求められている。５−ＡＬＡと共にＰＤＴを用いる座瘡の治療方法に関連して文献で強調されている様々な問題点にもかかわらず、我々は、驚いたことに、５−ＡＬＡ（たとえば、５−ＡＬＡエステル、とりわけ、任意に置換されたベンジルＡＬＡエステル類）の誘導体が座瘡の光力学的な治療に効果的に用いられ得ることを発見した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
したがって、１つの局面によると、本発明では、座瘡の予防または治療に用いられる薬剤の製造において、５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）の誘導体（たとえば、エステル）、または医薬的に許容可能なその塩である光増感剤が使用される。
【００１３】
他の局面によると、本発明では、座瘡の治療または予防方法であって、身体上の皮膚領域（たとえば、皮膚の疾患領域）に、５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）の誘導体（たとえば、エステル）、または医薬的に許容可能なその塩である光増感剤を投与（たとえば、局所適用）すること、および前記光増感剤を光活性化することを含む方法が提供される。
【００１４】
特に、本発明では、座瘡の治療または予防方法であって、
（ａ）身体上の皮膚領域（たとえば、皮膚の疾患領域）に、５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）の誘導体（たとえば、エステル）、または医薬的に許容可能なその塩である光増感剤を投与（たとえば、局所適用）する工程、
（ｂ）前記光増感剤が、所望の（疾患）部位において効果的な組織濃度を達成するために必要な期間だけ必要に応じて待つ工程、および
（ｃ）前記所望の（たとえば、疾患）部位において前記光増感剤を光活性化する工程を含む方法が提供される。
【００１５】
ＰＤＴにおける５−ＡＬＡ（５−アミノ−４−オキソ−ペンタン酸、あるいは、５−アミノレブリン酸として公知）の誘導体の使用は科学および特許文献において周知である（たとえば、Ｊ．Ｃ．Ｋｅｎｎｅｄｙら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｓｅｒ Ｍｅｄ． Ｓｕｒｇ．（１９９６）１４：２８９〜３０４，米国特許第５，０７９，２６２号，米国特許第５，２１１，９３８号，米国特許第５，２３４，９４０号，米国特許第５，４２２，０９３号，米国特許第６，０３４，２６７号，ＷＯ９１／０１７２７およびＷＯ９６／２８４１２を参照、本明細書では、これらの内容を参考のために援用している）。このような５−ＡＬＡおよび医薬的に許容可能なその塩の誘導体はすべて本明細書に記載される方法に用いられるのに適している。
【００１６】
本発明による有用な５−ＡＬＡ誘導体は、インビボにおいて、プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）または他の任意の光増感剤（たとえば、ＰｐＩＸ誘導体）を形成することが可能な５−ＡＬＡの任意の誘導体であってもよい。通常、このような誘導体は、ヘムの生合成経路におけるＰｐＩＸまたはＰｐＩＸ誘導体（たとえば、ＰｐＩＸエステル）の前駆体であって、したがって、インビボにおける投与後に座瘡の部位においてＰｐＩＸの蓄積を誘導することが可能な前駆体である。ＰｐＩＸまたはＰｐＩＸ誘導体の適切な前駆体は、ＰｐＩＸの生合成において中間体としてインビボで５−ＡＬＡを形成することが可能であるか、または中間体として５−ＡＬＡを形成せずにポルフィリンに（たとえば、酵素作用によって）変換され得る５−ＡＬＡプロドラッグを含む。５−ＡＬＡエステルは、本明細書に記載される方法に用いられる好ましい化合物に含まれる。
【００１７】
５−アミノレブリン酸のエステルおよびそのＮ置換誘導体は、本発明で使用される好ましい光増感剤である。５−アミノ基が置換されていない化合物（すなわち、ＡＬＡエステル）が特に好ましい。このような化合物は、一般に公知であり、文献（たとえば、フォトキュア・エイエスエー（ＰｈｏｔｏｃｕｒｅＡＳＡ）のＷＯ９６／２８４１２およびＷＯ０２／１０１２０を参照、本明細書ではこれらの内容を参考のために援用する）に記載されている。
【００１８】
置換もしくは非置換（好ましくは、置換）アルカノールを有する５−アミノレブリン酸のエステル、すなわち、アルキルエステル、またはより好ましくは、置換アルキルエステルは、本発明で用いられる特に好ましい光増感剤である。このような化合物の例としては、一般式Ｉ：
Ｒ22Ｎ−ＣＨ2ＣＯＣＨ2―ＣＨ2ＣＯ−ＯＲ1 （Ｉ）
（式Ｉにおいて、Ｒ1は、置換または非置換（好ましくは、置換）直鎖状、分岐状、または環状アルキル基（たとえば、置換直鎖状アルキル基）を表し、各Ｒ2は、独立して、水素原子、または任意に置換されたアルキル基（たとえば、Ｒ1基）を表す）の化合物、および医薬的に許容可能なその塩が挙げられる。
【００１９】
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、別に規定してなければ、任意の長鎖状もしくは短鎖状、環状、直鎖状、または分岐状脂肪族飽和または不飽和炭化水素基を含む。不飽和アルキル基は、一価不飽和または多価不飽和であり、アルケニル基およびアルキニル基を両方含む。別に規定してなければ、このような基は、４０個までの原子を含み得る。しかし、３０個まで、好ましくは１０個まで、特に好ましくは８個まで、特別に好ましくは６個まで（たとえば、４個まで）の炭素原子を含むアルキル基が好ましい。
【００２０】
置換アルキルＲ1およびＲ2基は、モノ置換またはポリ置換され得る。適切な置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アリール、ニトロ、オキソ、フルオロ、−ＳＲ3、−ＮＲ32、および−ＰＲ32基から選択され、各アルキル基には、必要に応じて、１つまたはそれ以上の−Ｏ−、−ＮＲ3―、−Ｓ−、または−ＰＲ3−基が割り込まれていてもよく、Ｒ3は、水素原子またはＣ1-6アルキル基である。
【００２１】
好ましい置換アルキルＲ1基には、１個またはそれ以上のオキソ基を有するもの、好ましくは、１、２、または３個（好ましくは、２または３個）のオキソ基で置換された直鎖状Ｃ4-12アルキル（たとえば、Ｃ8-10アルキル）基を有するものが含まれる。このような基の例としては、３，６−ジオキサ−１−オクチルおよび３，６，９−トリオキサ−１−デシル基が挙げられる。
【００２２】
本発明で用いられるのに特に好ましいのは、少なくとも１つのＲ2が水素原子を表す式Ｉの化合物である。特別に好ましい化合物では、各Ｒ2は、水素原子を表す。
【００２３】
Ｒ1が、非置換アルキル基（好ましくは、Ｃ1-8アルキル、たとえば、Ｃ1-6アルキル）、またはより好ましくは、上記で定義した置換基（たとえば、フェニルなどのアリール基、またはメトキシなどのアルコキシ基）で置換されたアルキル基（たとえば、Ｃ1-2アルキル、特に、Ｃ1アルキル）を表す式Ｉの化合物も好ましい。
【００２４】
本発明で用いられ得る非置換アルキル基には、分岐状および直鎖状炭化水素基が含まれる。Ｒ1が、１つまたはそれ以上のＣ1-6（たとえば、Ｃ1-2アルキル）基で分岐したＣ4-8、好ましくはＣ5-8直鎖状アルキル基である式Ｉの化合物が好ましい。適切な非置換分岐状アルキル基の代表的な例としては、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、および３，３−ジメチル−１−ブチル ４−メチルペンチルが特に好ましい。
【００２５】
Ｒ1が、Ｃ1-10直鎖状アルキル基である式Ｉの化合物も好ましい。適切な非置換アルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびオクチル（たとえば、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびｎ−オクチル）が挙げられる。ヘキシル、とりわけｎ−ヘキシルが、特に好ましい基である。メチルも特に好ましい。
【００２６】
本発明で用いられるのに特に好ましいのは、Ｒ1が、アリール基で任意に置換されるＣ1-2アルキル基（好ましくは、Ｃ1アルキル基）を表す式Ｉの化合物である。
【００２７】
本発明で用いられるのにさらに好ましいのは、Ｒ1が、アリール基（たとえば、フェニル）で置換されたアルキル基（たとえば、Ｃ1-2アルキル、特に、Ｃ1アルキル）を表す式Ｉの化合物である。式Ｉの化合物中に存在し得る好ましい置換アルキルＲ1基としては、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル、特に好ましくは任意に置換されたアリール基で置換（好ましくは末端が置換）されたＣ1またはＣ2アルキル（たとえば、Ｃ1アルキル）が挙げられる。
【００２８】
「アリール基」は、芳香族の基を意味する。好ましいアリール基には、２０個までの炭素原子、さらに好ましくは１２個までの炭素原子、たとえば、１０または６個の炭素原子が含まれる。
【００２９】
本発明の化合物中に存在し得るアリール基は、複素芳香環（たとえば、５〜７員環の複素芳香環）であってもよいが、好ましくは、非複素芳香環である。「非複素芳香環」は、炭素原子のみから由来する電子を含む芳香族系を有するアリール基を意味する。好ましいアリール基としては、フェニルおよびナフチル、特に、フェニルが挙げられる。本発明で用いられるのに好ましい化合物には、１つまたは２つ（好ましくは１つ）のアリール基が存在し得る。
【００３０】
好ましい局面によると、本発明では、座瘡の予防もしくは治療に用いられる薬剤の製造において、Ｒ1が、アリール置換Ｃ1-4アルキル基（好ましくは、Ｃ1-2、たとえば、Ｃ1）を表し、好ましくは、該アリール基が２０個までの炭素原子（たとえば、１２個まで、特に６個の炭素原子）を含み、それ自体が任意に置換され、各Ｒ2が、上記で定義したものである（たとえば、各Ｒ2が水素である）式Ｉの化合物、または医薬的に許容可能なその塩である光増感剤が使用される。
【００３１】
本発明の化合物中に存在し得るアリール基は、１個またはそれ以上（たとえば、１から５）、より好ましくは１個または２個の基（たとえば、１個の基）で任意に置換され得る。好ましくは、アリール基は、メタまたはパラ位、最も好ましくは、パラ位で置換される。適切な置換基には、ハロアルキル（たとえば、トリフルオロメチル）、アルコキシ（すなわち、Ｒが好ましくはＣ1-6アルキル基である−ＯＲ基）、ハロ（たとえば、ヨード、ブロモ、さらに特別には、クロロ、およびフルオロ）、ニトロ、およびＣ1-6アルキル（好ましくは、Ｃ1-4アルキル）が含まれ得る。好ましいＣ1-6アルキル基としては、メチル、イソプロピル、およびｔ−ブチル、特にメチルが挙げられる。特に好ましい置換基としては、クロロおよびニトロが挙げられる。さらに好ましくは、アリール基は置換されていない。
【００３２】
本発明で用いられる好ましい化合物としては、メチルＡＬＡエステル、エチルＡＬＡエステル、プロピルＡＬＡエステル、ブチルＡＬＡエステル、ペンチルＡＬＡエステル、ヘキシルＡＬＡエステル、オクチルＡＬＡエステル、２−メトキシエチルＡＬＡエステル、２−メチルペンチルＡＬＡエステル、４−メチルペンチルＡＬＡエステル、１−エチルブチルＡＬＡエステル、３，３−ジメチル−１−ブチルＡＬＡエステル、ベンジルＡＬＡエステル、４−イソプロピルベンジルＡＬＡエステル、４−メチルベンジルＡＬＡエステル、２−メチルベンジルＡＬＡエステル、３−メチルベンジルＡＬＡエステル、４−［ｔ−ブチル］ベンジルＡＬＡエステル、４−［トリフルオロメチル］ベンジルＡＬＡエステル、４−メトキシベンジルＡＬＡエステル、３，４−［ジクロロ］ベンジルＡＬＡエステル、４−クロロベンジルＡＬＡエステル、４−フルオロベンジルＡＬＡエステル、２−フルオロベンジルＡＬＡエステル、３−フルオロベンジルＡＬＡエステル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジルＡＬＡエステル、３−ニトロベンジルＡＬＡエステル、４−ニトロベンジルＡＬＡエステル、２−フェニルエチルＡＬＡエステル、４−フェニルブチルＡＬＡエステル、３−ピリジニル−メチルＡＬＡエステル、４−ジフェニル−メチルＡＬＡエステル、およびベンジル−５−［（１−アセチルオキシエトキシ）−カルボニル］アミノレブリネートが挙げられる。
【００３３】
本発明で用いられるさらに好ましい化合物としては、メチルＡＬＡエステル、エチルＡＬＡエステル、２−メトキシエチルＡＬＡエステル、ベンジルＡＬＡエステル、４−イソプロピルベンジルＡＬＡエステル、４−メチルベンジルＡＬＡエステル、２−メチルベンジルＡＬＡエステル、３−メチルベンジルＡＬＡエステル、４−［ｔ−ブチル］ベンジルＡＬＡエステル、４−［トリフルオロメチル］ベンジルＡＬＡエステル、４−メトキシベンジルＡＬＡエステル、３，４−［ジ−クロロ］ベンジルＡＬＡエステル、４−クロロベンジルＡＬＡエステル、４−フルオロベンジルＡＬＡエステル、２−フルオロベンジルＡＬＡエステル、３−フルオロベンジルＡＬＡエステル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジルＡＬＡエステル、３−ニトロベンジルＡＬＡエステル、４−ニトロベンジルＡＬＡエステル、２−フェニルエチルＡＬＡエステル、４−フェニルブチルＡＬＡエステル、３−ピリジニル−メチルＡＬＡエステル、４−ジフェニル−メチルＡＬＡエステル、およびベンジル−５−［（１−アセチルオキシエトキシ）−カルボニル］アミノレブリネートが挙げられる。
【００３４】
本発明で用いられるのに特に好ましい化合物としては、ベンジルＡＬＡエステル、４−イソプロピルベンジルＡＬＡエステル、４−メチルベンジルＡＬＡエステル、２−メチルベンジルＡＬＡエステル、３−メチルベンジルＡＬＡエステル、４−［ｔ−ブチル］ベンジルＡＬＡエステル、４−［トリフルオロメチル］ベンジルＡＬＡエステル、４−メトキシベンジルＡＬＡエステル、３，４−［ジ−クロロ］ベンジルＡＬＡエステル、４−クロロベンジルＡＬＡエステル、４−フルオロベンジルＡＬＡエステル、２−フルオロベンジルＡＬＡエステル、３−フルオロベンジルＡＬＡエステル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジルＡＬＡエステル、３−ニトロベンジルＡＬＡエステル、４−ニトロベンジルＡＬＡエステル、２−フェニルエチルＡＬＡエステル、４−フェニルブチルＡＬＡエステル、３−ピリジニル−メチルＡＬＡエステル、４−ジフェニルーメチルＡＬＡエステル、およびベンジル−５−［（１−アセチルオキシエトキシ）−カルボニル］アミノレブリネートが挙げられる。
【００３５】
本明細書に記載される方法に用いられるのに特別に好ましい化合物としては、ベンジルＡＬＡエステル、４−イソプロピルベンジルＡＬＡエステル、および４−メチルベンジルＡＬＡエステル、特に、ベンジルＡＬＡエステルが挙げられる。４−ニトロベンジルＡＬＡエステル、４−クロロベンジルＡＬＡエステル、およびベンジルＡＬＡエステルが特に好ましい。
【００３６】
本発明で用いられる化合物は、（たとえば、フォトキュア・エイエスエーのＷＯ０２／１０１２０に記載されているような）当該技術分野で利用可能な任意の従来の手法によって調製され得る。たとえば、５−ＡＬＡのエステルは、塩基の存在下で５−ＡＬＡを適切なるアルコールと反応させることによって調製され得る。あるいは、本発明で用いられる化合物は、（たとえば、フォトキュア・エイエスエー、ノルウェーから）市販されているものでもよい。
【００３７】
本発明の方法により使用される化合物は、遊離アミン（たとえば、−ＮＨ2、−ＮＨＲ2、もしくは−ＮＲ2Ｒ2）の形態、または好ましくは、生理学的に許容可能な塩の形態であり得る。このような塩は、好ましくは、生理学的に許容可能な有機酸または無機酸を有する酸付加塩である。適切な酸としては、たとえば、塩酸、硝酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、スルホン酸、およびスルホン酸誘導体が挙げられる。特に好ましい塩は、フォトキュア・エイエスエーのＷＯ２００５／０９２８３８に記載されているスルホン酸またはスルホン酸誘導体を有する酸付加塩であり、本明細書では、この文献の全内容を参考のために援用する。塩形成のための手法は、当該技術分野で従来から用いられているものである。
【００３８】
本発明の方法では、単一の光増感剤（すなわち、５−ＡＬＡの誘導体）を、座瘡を治療または予防する際に単独で用いてもよい。あるいは、２つまたはそれ以上、好ましくは２つの光増感剤の組み合わせを、光増感剤の少なくとも１つが５−ＡＬＡの誘導体または医薬的に許容可能なその塩である場合に用いてもよい。
【００３９】
５−ＡＬＡ（たとえば、５−ＡＬＡエステル）の誘導体を用いて調製され得るか、または本発明に従って共投与され得る他の光増感剤としては、
ヘマトポルフィリン誘導体（ＨｐＤ）；
フォトフリン（Photofrin）（登録商標）（クアドラ・ロジック・テクノロジーズ・インコーポレイテッド（Quadra Logic Technologies Inc.）、バンクーバー、カナダ）などのヘマトポルフィリン類およびヘマトポルフィリンＩＸ（ＨｐＩＸ）；
フォトサンＩＩＩ（シーホフ・ラボラトリアム・ゲーエムベーハー、シーホフ、ヴェッセルブレナークーグ（Seehof Laboratorium GmbH,Seehof,Wesselburenerkoog）、ドイツ）；
テトラ（ｍ−ヒドロキシフェニル）クロリン類（ｍ−ＴＨＰＣ）などのクロリン類およびそのバクテリオクロリン類（スコティア・ファルマソチカルズ・リミテッド、（Scotia Pharmaceuticals Ltd）、サリー、英国）、モノ−Ｌ−アスパルチルクロリンｅ６（ＮＰｅ６）（ニッポン・ペトロケミカル・カンパニー（Nippon Petrochemical Co.）、カリフォルニア、米国）、クロリンｅ６（ポルフィリン・プロダクツ・インコーポレイテッド（Porphrin Products Inc.））、ベンゾポルフィリン類（クアドラ・ロジック・テクノロジーズ・インコーポレイテッド、バンクーバー、カナダ）（たとえば、ベンゾポルフィリン誘導体一酸塩基環Ａ、ＢＰＤ−ＭＡ）、およびプルプリン類（ＰＤＴ ファルマソチカルズ・インコーポレイテッド（Pharmaceuticals Inc.）、カリフォルニア、米国）（たとえば、錫−エチルエチオプルプリン，ＳｎＥＴ２）；
フタロシアニン類（たとえば、亜鉛−（クアドラ・ロジック・テクノロジーズ・インク、バンクーバー、カナダ）、スルホン化され得るいくつかのアルミニウムまたはシリコンフタロシアニン類、特に、アルミニウムフタロシアニンジスルホネート（ＡｌＰｃＳ2a）またはアルミニウムフタロシアニンテトラ−スルホネート（ＡｌＰｃＳ4）などのスルホン化フタロシアニン類）；
ポルフィセン類；
ハイポクレリン類（hypocrellins）；
プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）；
ヘマトポルフィリンジエーテル類；
ウロポルフィリン類；
コプロポルフィリン類；
ジューテロポルフィリン；
ポリヘマトポルフィリン（ＰＨＰ）、および前駆体、およびその誘導体、ならびにテトラサイクリン（たとえば、トピサイクリン（Topicycline）（登録商標）、シャイアー（Shire））などの抗体が挙げられる。
【００４０】
好ましくは、第２の光増感剤は、ヘマトポルフィリン（たとえば、フォトフリン（登録商標））、クロリン（特に、ｍ−ＴＨＰＣもしくはクロリンｅ６）、またはスルホン化フタロシアニン（特に、アルミニウムフタロシアニンジスルホネートまたはアルミニウムフタロシアニンテトラスルホネート）である。
【００４１】
したがって、他の局面によると、本発明では、座瘡の予防または治療に用いられる薬剤の製造において、第２の光増感剤と共に、上記で定義した５−ＡＬＡの誘導体、または医薬的に許容可能なその塩である第１の光増感剤が使用される。
【００４２】
さらに他の局面によると、本発明では、座瘡の治療または予防方法で同時に、別個に、または連続して用いられる薬剤の製造において、第２の光増感剤と共に、上記で定義した５−ＡＬＡの誘導体、または医薬的に許容可能なその塩である第１の光増感剤が使用される。
【００４３】
さらに他の局面によると、本発明では、座瘡の治療または予防方法で同時に、別個に、または連続して用いられる、上記で定義した５−ＡＬＡの誘導体、または医薬的に許容可能なその塩である第１の光増感剤、および別個に第２の光増感剤を含むキットまたはパックが提供される。
【００４４】
本明細書で用いられる座瘡の「予防」という用語は、座瘡の予防的治療を意味する。したがって、本明細書に記載される化合物は、治療時に必ずしも座瘡が形成されているわけではないが、座瘡ができやすい皮膚の領域を治療するために本発明に従って用いられ得る。好ましくは、本発明に従って用いられる化合物は、一旦定着した座瘡の治療、特に、炎症性座瘡の治療用である。
【００４５】
本明細書で用いられる「座瘡」という用語は、毛嚢脂腺単位の炎症性および非炎症性疾患を含む。しかし、主として、本明細書に記載される方法は、毛嚢脂腺単位または濾胞に細菌が侵入した、より炎症性が高いタイプの座瘡を治療するために用いられる。上記のように、座瘡の明確な原因は分かっていないが、座瘡は、通常、皮脂（アンドロゲンに敏感な皮脂腺によって分泌される脂質）の生成の増加、プロピオニバクテリウム（たとえば、Ｐ．ａｃｎｅｓ、Ｐ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍ、およびＰ．ａｖｉｄｕｍ）などの細菌の増殖、上皮細胞のターンオーバーの増加、および／または炎症（たとえば、赤み、腫れ、および／または膿）の発現に関連している。本明細書に記載される化合物は、好ましくは、プロピオニバクテリウムアクネスに関連する座瘡の治療または予防（好ましくは治療）に用いられる。
【００４６】
座瘡は、多数の異なる様式で現れ得る（添付の図１を参照）。座瘡の共通の特徴には、面皰（にきび）および稗粒腫が含まれる。これらは、孔が（たとえば、皮脂および／または死細胞で）詰まることによって引き起こされる。孔が開いたままでいると、面皰が生じる（図１（ｉ）、これに対して、孔が閉じて腫れあがってくると、稗粒腫が形成される（図１（ｉｉ））。丘疹、膿疱、および嚢胞は、孔の壁が損傷し、細菌が孔に感染する場合に、生成されると考えられる。丘疹では、膿が皮膚の表面にかなり近接して存在し（図１（ｉｉｉ））、これに対して、膿疱では、膿は孔の内部深くに存在する（図１（ｉｖ）。嚢胞は、一般に、膿疱より大きくかつ深く、大量の膿を含む。本明細書に記載される化合物は、面皰，稗粒腫、丘疹、膿疱、および嚢胞の１つまたはそれ以上の治療または予防に用いられ得る。
【００４７】
座瘡は、たとえば、面皰，稗粒腫、丘疹、膿疱、および／または嚢胞の性質、深刻さ、および／または場所によって異なる形態に分類される。本発明によって治療され得る代表的なタイプの座瘡としては、尋常性座瘡、酒さ性座瘡、集簇性座瘡、丘疹性座瘡、および月経前座瘡、好ましくは、毛嚢脂腺器官の慢性炎症疾患である尋常性座瘡が挙げられる。座瘡は、背中、胸、上腕、および／または顔に発生し得、本明細書に記載される化合物は、身体のこれらの領域のいずれか、特に、顔を治療するために用いられ得る。
【００４８】
特定の比較的軽い形態の座瘡（たとえば、面皰および／または稗粒腫）は、必ずしも「疾患」とは見なされず、その治療は、もっぱら美容上の理由から実施され得る。たとえば、座瘡が比較的頻繁に発生せず、および／または広がっていない（すなわち、ほとんど吹き出物がない）場合がこれに該当する。
【００４９】
したがって、他の局面によると、本発明では、（たとえば、顔面の）座瘡の美容上の治療方法であって、上記で定義した５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）の誘導体（たとえば、エステル）、または医薬的に許容可能なその塩である光増感剤を疾患部位に投与（例えば、局所適用）すること、および前記光増感剤を前記疾患部位で光活性化することを含む方法が提供される。
【００５０】
本発明によって用いられる化合物は、当該技術分野で周知の技術により、１つまたはそれ以上の生理学的に許容可能な担体または賦形剤とともに、任意の従来の様式で調剤され得る。
【００５１】
組成物は、疾患部位において、または疾患部位付近で全身に（たとえば、経口もしくは非経口で）、またはより好ましくは局部に（たとえば、注射によって、もしくはより好ましくは局所に）投与され得る。投与経路は、治療される座瘡の深刻さおよび性質、座瘡の場所、ならびに使用される光増感剤（または光増感剤の組み合わせ）に依存する。しかし、一般に、局部投与、さらに好ましくは、局所適用が好ましい。
【００５２】
好ましい剤型としては、ゲル剤、クリーム、軟膏、スプレー剤、ローション剤、こう薬、スティック、石鹸、散剤、エアゾール、滴剤、液剤、および他の任意の従来技術の薬剤形態が挙げられる。ゲル剤、クリーム、および軟膏が一般的に好ましい。
【００５３】
軟膏、ゲル、およびクリームは、たとえば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した、水性もしくは油性の基剤を用いて調剤され得る。ローションは、水性または油性の基剤を用いて調剤され得、一般に、１つまたはそれ以上の乳化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含む。粉は、任意の適切な粉の基剤を利用して形成され得る。滴剤および溶液は、１つまたはそれ以上の分散剤、可熔化剤、または懸濁化剤を含む水性または非水性基剤を用いて調剤され得る。エアゾールスプレーは、従来のように、適切な噴射剤を用いて、加圧されたパックから首尾よく送達される。
【００５４】
組成物はさらに、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、芳香添加剤、および／または吸着促進剤、たとえば、以下に記載される表面浸透剤等を含み得る。本発明の方法で用いられる組成物は、当該技術分野で周知の手法を用いることによって、患者に投与された後、活性成分が迅速、徐放的、または遅延的に放出されるように調剤され得る。可溶化剤および／または安定剤、たとえば、シクロデキストリン（ＣＤ）α、β、γ、ならびにＨＰ−シクロデキストリンを用いてもよい。組成物は、たとえば、乳剤などの任意の適切な用量形態であってもよく、またはリポソーム、ニオソーム、微小球、ナノ粒子などに含まれていてもよい。その場合、本発明で用いられる化合物は、これらの形態に吸着、取り込み、または結合され得る。
【００５５】
通常、座瘡のＰＤＴ治療用の組成物は、クリーム、または２成分系からなる（たとえば、２つの光増感剤を含む）キットなどのすぐ使用できる調剤形態である。
【００５６】
最終調剤のｐＨは、好ましくは、２．５から７．４の範囲である。調剤がすぐ使用できる場合には、わずかに酸性のｐＨ、たとえば、ｐＨ５〜７が好ましい。
【００５７】
座瘡の治療用の最終調剤における、本明細書に記載の５−ＡＬＡ化合物の濃度は、化合物の化学的性質、化学組成、投与様式、および治療される座瘡の性質を含むいくつかの要因によって異なる。しかし、一般には、０．０１から３０％（ｗ／ｗ）の間の濃度範囲が適切である。局部投与による座瘡の治療に最も好ましい濃度は、０．０２から２５％（ｗ／ｗ）、たとえば、５％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００５８】
光増感剤を含む医薬調剤を投与した後、治療される部位は、露光され、所望の光増感効果が成し遂げられる。露光が行われる投与後の時間の長さは、組成物の性質、治療条件、および投与形態に依存する。一般に、光増感剤は、光活性化前に座瘡の部位で効果的な組織濃度に到達することが必要である。これには、一般に、０．５から２４時間（たとえば、１から３時間）かかり得る。
【００５９】
好ましい治療手順では、１つまたは複数の光増感剤は、疾患部位に適用され次いで（たとえば、約３時間後）照射される。必要に応じて、この手順は、たとえば、さらに３回まで、１４日（たとえば、７〜１４日）までの間隔で繰り返してもよい。この手順によって、座瘡が十分に減少しないか、または完全に治癒しない場合には、さらなる治療を数ヶ月後実施してもよい。
【００６０】
たとえば、ランプまたはレーザによって身体の異なる領域を照射する方法は、当該技術分野で周知である（たとえば、Van den Bergh、Chemistry in Britain, １９８６年５月、４３０〜４３９頁を参照）。照射は、一般に、４０から２００ジュール／ｃｍ2（たとえば、１００ジュール／ｃｍ2）の線量レベルで与えられる。
【００６１】
照射に用いられる光の波長は、より効きめのある光増感効果を達成するように選択され得る。最も効果的な光は、３００〜８００ｎｍ、通常は４００〜７００ｎｍの波長の光である。
【００６２】
したがって、本発明の他の局面によると、人間の座瘡を治療する方法であって、５−ＡＬＡの誘導体または上記で定義した組成物である光増感剤を疾患部位に投与すること、表面を光、好ましくは、３００〜８００ｎｍ（たとえば、４００〜７００ｎｍ）の波長範囲の光に露光することを含む方法が提供される。
【００６３】
上記のように、本発明で用いられる化合物は、他の光増感剤、たとえば、５−ＡＬＡもしくは他の５−ＡＬＡ誘導体、またはフォトフリン（登録商標）などのポルフィリン誘導体を用いて調剤および／または投与され得る。あるいは、本発明により用いられる化合物は、光増感効果を増加させ、それによって、座瘡の治療を促進させることが可能な他の活性成分を用いて調剤および／または投与され得る。たとえば、Ｐｐの蓄積を増強させるために、キレート剤が含まれ、および／または共投与されることも有益であり得る。キレート剤による鉄のキレート化により、酵素フェロケラターゼの作用によりヘムを形成するためのＰｐへの鉄の取り込みを妨げ、これによりＰｐの蓄積が生じる。こうして、光増感効果が増強される。
【００６４】
適切なキレート剤としては、アミノポリカルボン酸が挙げられ、金属の解毒または磁気共鳴画像造影剤における常磁性金属イオンのキレート化に関して文献中に記載されるあらゆるキレート剤が含まれる。特に、ＥＤＴＡ、ＣＤＴＡ（シクロヘキサンジアミン四酢酸）、ＤＴＰＡ及びＤＯＴＡ、ならびにそれらの周知の誘導体／類似体を挙げることができる。ＥＤＴＡおよびＤＴＰＡが特に好ましい、鉄のキレート化効果を達成するために、たとえば、ＥＤＴＡなどのアミノポリカルボン酸キレート剤と共に、デスフェリオキサミンおよび他のシデロフォアを用いてもよい。
【００６５】
キレート剤は、存在する場合には、０．０５から２０％、たとえば、０．１から１０％（ｗ／ｗ）の濃度で首尾よく用いられ得る。
【００６６】
浸透促進剤はまた、本発明で用いられる化合物の光増感効果を向上させる上で有益な効果をもたらし得る。したがって、表面浸透助剤、特に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのジアルキルスルホキシドもまた、本発明において用いられる組成物に含まれ、および／または共投与され得る。表面浸透助剤は、薬剤文献に記載される皮膚浸透援助剤、たとえば、キレート剤（たとえば、ＥＤＴＡ）、界面活性剤（たとえば、ドデシル硫酸ナトリウム）、非界面活性剤、胆汁酸塩（たとえば、デオキシコール酸ナトリウム）、および脂肪酸（たとえば、オレイン酸）のいずれであってもよい。適切な表面浸透助剤の例としては、イソプロパノール、ＨＰＥ−１０１（久光（Ｈｉｓａｍｉｔｓｕ）より入手可能）、ＤＭＳＯ、および他のジアルキルスルホキシド、特に、ｎ−デシルメチル−スルホキシド（ＮＤＭＳ）、ジメチルスルファセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦＡ）、ジメチルアセトアミド、グリコール類、様々なピロリドン誘導体（Woodfordら、J.Toxicol.Cut.& Ocular Toxicology、1986、5:167~177）、およびアゾン（Azone）（登録商標）（Stoughtonら、Drug Dpv.Ind.Pharm.1983、9:725~744）、またはその混合物が挙げられる。
【００６７】
表面浸透剤は、０．２から５０％（ｗ／ｗ）、たとえば、約１０％（ｗ／ｗ）の濃度範囲で首尾よく提供され得る。
【００６８】
他の局面によると、このように、本発明では、座瘡の治療または予防に用いられる１つまたは複数の薬剤の製造において、少なくとも１つの表面浸透助剤、必要に応じて、１つまたはそれ以上のキレート剤とともに、５−ＡＬＡの誘導体（たとえば、５−ＡＬＡエステル）、または医薬的に許容可能なその塩である光増感剤が使用される。
【００６９】
本発明において用いられる化合物は、さらに、座瘡の治療または予防を向上させる他の非光増感剤と組み合わせて用いてもよい。このような作用物質には、１つまたはそれ以上の従来の座瘡治療剤が含まれる。このような作用物質の代表的な例としては、以下のものが挙げられる：
アシトレチン、イソトレチニオン（isotretinion）（たとえば、イソトレックス（Isotrex）（登録商標）、スタイフェル・アンド・ロアクタン（Steifel and Roaccutane）（登録商標）、ロッシュ（Roche））、トレチニオン（たとえば、レチン−Ａ（Retin-A）（登録商標）、ヤンセン−シラグ（Janssen-Cilag））、およびタザロテンなどのレチノイド類、
過酸化ベンゾイル（たとえば、パンオキシル（PanOxyl）（登録商標）、スタイフェル）などの過酸化物、
テトラサイクリン（たとえば、トピサイクリン（登録商標）、シャイアー）、クリダマイシン（たとえば、ダラシンＴ（Dalacin T）（登録商標）、ファルマシア（Pharmacia））、エリスロマイシン（たとえば、スティーマイシン（Stiemycin）（登録商標）、スタイフェル）、ドキシサクリン、オキシテトラサクリン、ミノサクリン、トリメトプリム、およびメトロニダゾールなどの抗生物質、
コ−シプリンジオール（co-cyprindiol）（エチニルエストラジオールを有する酢酸シプロテロン）、たとえば、ジアネ（Dianette）（登録商標）、シェリング・ヘルス（Schering Health）等のホルモン類、
フォトキュア・エイエスエーのＷＯ０３／０４５８９３に記載されているような、アゼライン酸（たとえば、スキノレン（Skinoren）（登録商標）、シェリング・ヘルス）およびその誘導体、
アダパレン（たとえば、ディフェリン（Differin）（登録商標）、ガルダーマ（Galderma））、
ニコチンアミド（たとえば、ニカン（Nican）（登録商標）、ダーマル（Dermal））、および
サリチル酸（たとえば、アクニサール（Acnisal）（登録商標）、ダーマファーム（DermaPharm））。
【００７０】
これらの座瘡治療剤は、調剤の一部として存在し得るが、通常、これらは、同時に、別個に、または連続して投与される別個の治療剤として用いられる。すべての補助剤の投与は、これらの薬剤を用いるための既知の方法に従って、経路、濃度、および調剤の観点から実施されなければならない。これらのさらなる作用物質は、その機能に応じて、ＰＤＴの前、ＰＤＴ中、またはＰＤＴの後に投与され得る。
【００７１】
他の局面によると、このように、本発明では、座瘡を治療または予防する方法において用いられる製品またはキットであって、
（ａ）５−ＡＬＡの誘導体（たとえば、エステル）、または医薬的に許容可能なその塩である光増感剤を含む第１の容器、および
（ｂ）非光増感座瘡治療剤を含む第２の容器を備えた製品またはキットが提供される。
【００７２】
本明細書に記載されるような第２の光増感剤、表面浸透剤、またはキレート剤などの、キットのさらなる成分も提供され得る。
【００７３】
本発明の他の局面によると、このように、本発明では、座瘡の予防または治療に用いられる１つまたは複数の薬剤の製造において、非光増感座瘡治療剤と共に、５−ＡＬＡの誘導体（たとえば、５−ＡＬＡエステル）、または医薬的に許容可能なその塩である光増感剤が使用される。
【００７４】
本発明のさらに他の局面によると、本発明では、座瘡を治療または予防する方法で同時に、別個に、または連続して用いられる薬剤の製造において、非光増感座瘡治療剤と共に、５−ＡＬＡ（たとえば、５−ＡＬＡエステル）の誘導体、または医薬的に許容可能なその塩である光増感剤が使用される。
【００７５】
治療される座瘡の性質、および本発明の方法において用いられるさらなる１つまたは複数の活性剤の性質に応じて、活性剤は、たとえば、単一組成物において５−ＡＬＡ誘導体と共投与され得るか、または連続してもしくは別個に投与され得る。通常、表面浸透助剤が用いられる場合、本発明において用いられる化合物の投与前に別個の工程で投与される。表面浸透助剤が前処理で用いられるとき、表面浸透助剤は、たとえば、１００％（ｗ／ｗ）までの高濃度で用いられ得る。このような前処理工程が用いられる場合、光増感剤は、前処理後数時間まで、たとえば、前処理後５〜６０分の間隔で連続して投与され得る。
【００７６】
以下の非限定的実施例により、添付の図面を参照しながら、本発明をさらに詳細に説明する。
一般的な方法
細菌培養：
プロピオニバクテリウムアクネス（Ｐ．ａｃｎｅｓ）は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ Ｎｏ．６９１９）から入手し、細菌を３７℃の血液寒天プレート上で暗所において嫌気性増殖させた。
【００７７】
参考文献：Skerman VBら、Int.J.Syst.Bacteriol.30:225~420、1980;Goodsell MEら、Curr.Microbiol.22:225~230、1991;Zierdt CHら、Int.J.Syst.Bacteriol.18:33~47、1968;Douglas HDおよびGunter SE、J.Bacteriol.52:15~23、1946;Johnson JLおよびCummins CS、J.Bacteriol.109:1047~1066、1972;Wang RFら、Appl.Environ.Microbiol.62:1242-1247、1996。
【００７８】
プロピオニバクテリウム−グラヌローサム（Ｐ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍ）は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ Ｎｏ．２５５６４）から入手した。
【００７９】
参考文献：Johnson JLら、J.Bacteriol.109(3);1047-1066、1972;Skerman VBら、Int.J.Syst.Bacteriol.30:225-420、1980。
【００８０】
プロピオニバクテリウム−アビダム（Ｐ．ａｖｉｄｕｍ）は、ＡＴＣＣ（ＡＴＣＣ Ｎｏ．２５５７７）から入手した。
【００８１】
参考文献：Ｇｏｏｄｓｅｌｌ ＭＥら、Ｃｕｒｒ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２２（４）：２２５-２３０、１９９１；Ｓｋｅｒｍａｎ ＶＢら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｓｙｓｔ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．３０：２２５-４２０、１９８０。
ＡＬＡエステルと共にインキュベーション
ＰＩＰＥＳ緩衝液（約１ｍＬ）を各血液寒天ペトリプレートに添加し、無菌ガラス棒およびパスツールピペットを用いて、細菌溶液を２０ｍｌの試験管に移した。次に、分光光度計で測定した場合に光学密度（ＯＤ）が５５０ｎｍで１．００±０．０１となるまで懸濁液をＰＩＰＥＳ緩衝液で希釈した。このＯＤでは、細菌密度は、１ｍｌ当たり約５×１０8個である。
【００８２】
細菌試料（１ｍｌ当たり約５×１０8個の細菌を含む１００μｌの懸濁液）を収集し、ｔ＝０対照として用いた。細菌懸濁液のアリコットを適切な容量の（１００ｍＭのＡＬＡエステルを含む）５−ＡＬＡエステルのストック溶液と混合し、適切な濃度を得て、３７℃の暗所で４時間インキュベートした。照射を行わなかった場合には、次に、以下に記載されるように生存率を測定した。
照射
場合によっては、照射をＡＬＡエステルで処理した細菌懸濁液上で行った。正確な条件は、以下の実施例に記載する。照射後、生存率を以下に記載されるようにアッセイした。
生存率のアッセイ
（照射を用いて、または用いずに）ＡＬＡエステルで処理した後、処理された細菌試料を（未処理の対照と共に）収集し、さらにＰＩＰＥＳ緩衝液で１ｍｌ当たり１×１０4個の細菌まで希釈した。次に、この懸濁液２０ｍｌのアリコットをバクトアガーペトリ皿（Ｆｕｔｓａｅｔｈｅｒら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，３９（２）：１８０-１８６ １９９３）に移し、３７℃の暗所で３〜５日間インキュベートした。バクトアガーペトリプレート上で形成されたコロニーをコロニーカウンターで計測した。異なる濃度の５−ＡＬＡエステルと共にインキュベーションした後の細胞生存率は、対照試料（すなわち、ｔ＝０時間で収集された試料、および５−ＡＬＡエステルを用いずに４時間インキュベーションした後収集された試料）に対して示され、百分率生存率として示される：
生存率＝「Ｃ処理／Ｃ対照」×１００％
Ｃ＝コロニーの数。
【実施例１】
【００８３】
−暗所毒性
ＡＬＡエステルと共にインキュベーション後のＰ．ａｃｎｅｓにおける光力学的効果を調べるのに適切な条件を見出すため、エステルの毒性を分析するための調査を行った。この調査は、迷光によって引き起こされるＰＤＴ効果を避けるため、暗所で行われた。インキュベーションおよび生存率を、上記の一般的な説明の部に記載したようにしてアッセイした。その結果を添付の図２に示す。
【００８４】
メチルエステルは、２０ｍＭまでの濃度については実質的に非毒性であったのに対して、ＡＬＡヘキシルエステルは、非常に毒性が高かったことが図２から理解できる。ＡＬＡベンジルエステルは、即座に毒性を示した。
【実施例２】
【００８５】
−キュアライトブロードバンド（Ｃｕｒｅｌｉｇｈｔ Ｂｒｏａｄｂａｎｄ）ランプを用いたＰＤＴ
上記の一般的な説明の部に記載したように、細菌懸濁液（Ｐ．ａｃｎｅｓ）を４ｍＭのメチルエステル、４ｍＭのベンジルエステル、および１ｍＭのヘキシルエステル（このエステルは暗所毒性が高いため）で処理し、希釈し、温度制御条件下（たとえば、周囲温度）で、キュアライトブロードバンドランプ（フォトキュア・エイエスエー、ノルウェーから入手可能、５８０〜７４０ｎｍの赤色光、および≦８４０Ｗ／ｍ2のフルエンス率）を用いて照射した。照射中、２×２０μｌのアリコットを２分毎に合計１０分間収集し、上記の一般的な説明の部に記載されるように生存率をアッセイした。照射後の相対的な生存率を、赤色光への露光を行わなかった対照試料に対して計算した。結果を図３に示す。
【００８６】
ＡＬＡベンジルエステルは、殺菌効果が最も大きかったのに対して、ＡＬＡメチルエステルは、殺菌効果が最も小さかったことが図３から理解できる。４ｍＭのＡＬＡベンジルエステルを用いると、１００％殺菌するのに約１０Ｊ／ｃｍ2の光線量で十分であった。ＡＬＡヘキシルエステルもまた非常に効果的であったが、このエステルは、暗所毒性が高いため、低濃度（１ｍＭ）で用いた。
【実施例３】
【００８７】
−キュアライトＬＥＤランプを用いたＰＤＴ（フォトキュア・エイエスエーによるアクチライト（Ａｋｔｉｌｉｔｅ）（登録商標）の下で販売されている）
同一濃度（１ｍＭ）のＡＬＡヘキシルエステルとＡＬＡベンジルエステルとを比較し、また、他の光源をテストするため、狭帯域赤色光（フォトキュア・エイエスエー、ノルウェーからアクチライト（登録商標）の下で市販されているキュアライトＬＥＤ１２８ランプ）を使用する他の実験を行った。このランプは、１２８個の発光ダイオード（ＬＥＤ）からなり、６３４±３ｎｍのピーク波長を有する。ランプの放射スペクトルは、１８ｎｍの半値全幅（ＦＷＨＭ）を有する。５０ｍｍの距離でのフルエンス率は、約５０ｍＷ／ｃｍ2である（標的領域の最大フルエンス率変動は、±１０％である）。
【００８８】
ＡＬＡエステルと共にインキュベーション後、５．５ｃｍのプラスチックペトリ皿（上記の一般的な説明の部を参照）中で１０ｍｌの細菌懸濁液に照射した。温度の影響を避けるため、ペトリ皿を周囲温度の大きな水槽中の支持体上に配置した。照射中、２×２０μｌのアリコットを２分毎に合計で１０分間収集し、バクトアガーペトリ皿に移した。（３７℃の暗所における）インキュベーションの３〜５日後に、上記の一般の説明の部に記載されるように生存率を決定し、非照射対照試料と比較して提供した。その結果を図４に示す。
【００８９】
１ｍＭのＡＬＡベンジルエステルは、１ｍＭのＡＬＡヘキシルエステルよりも光力学的効果がはるかに良好であったことは図４から理解できる。実際、２６分の照射（７８Ｊ／ｃｍ2の光フルエンスに対応する）で、１ｍＭのＡＬＡベンジルエステルと共にインキュベートされたすべての細菌が殺されたが、１ｍＭのＡＬＡヘキシルエステルと共にインキュベートされた細菌は４０％しか殺されなかった。
【実施例４】
【００９０】
−細胞内ポルフィリンの形成
ＡＬＡエステルと共にインキュベーション後の細胞内ポルフィリン形成を調べるため、細菌（１ｍｌあたり５×１０8個の細胞、１０ｍｌ）を、ＡＬＡエステルを用いて３７℃の暗所で４時間インキュベートした。ポルフィリンの形成を蛍光放射スペクトル（ポルフィリンは、特定ピークを示す）を調べることにより追跡した。その手段は以下のとおりである。
【００９１】
内因的に保持されたポルフィリンの量を測定するために、８ｍｌの５−ＡＬＡエステルでインキュベートされた細菌をプラスチックの試験管に添加し、冷蔵庫内で２〜３℃でインキュベートし、さらなる５−ＡＬＡエステル取り込みおよび／またはポルフィリン形成を停止した。次に、細胞を遠心分離（５０００ｇ、５分、２〜３℃）によってペレット化し、上澄み液を捨て、細胞を新しい緩衝液（８ｍｌ）中に懸濁し、十分に混合した。２ｍｌの細菌懸濁液のアリコットを標準的な使い捨てプラスチックキュベットに移し、細胞懸濁液の蛍光放射スペクトルを、以下の設定を用いて、パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ） ＬＳ ５０Ｂ蛍光分光計で決定した。
【００９２】
励起波長λx： ４０５ｎｍ
放射波長λe： ５５０〜７００ｎｍ
励起および放射スリット： ５ｎｍ
放射モノクロメーター速度： ３００ｎｍ／分。
【００９３】
測定されたかなり広い範囲の波長は、より低いまたはより高い波長で最も簡単に識別可能である、細菌からの自己蛍光を制御する必要性から引き起こされた。
【００９４】
結果を図５に示す。この結果から、ＡＬＡヘキシルエステルが、おそらくは高い暗所毒性のために、Ｐ．ａｃｎｅｓにおけるポルフィリン形成の誘導に最も効果が低いことは明らかである。ＡＬＡメチルエステルは、わずかに高いプロフィリンレベルを示したが、ＡＬＡベンジルエステルは、細菌のポルフィリン生合成のはるかに最も効果的な誘導物質であった。
【実施例５】
【００９５】
―暗所毒性
「座瘡に関連する細菌」の他の２つの菌株における光力学的効果を調べるのに適切な条件を見出すため、Ｐ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍおよびＰ．ａｖｉｄｕｍにおけるＡＬＡヘキシルエステルおよびＡＬＡベンジルエステルの毒性をアッセイするための調査を行った。この調査は、実施例１に記載されるように行われ、その結果を図６に示す。
【００９６】
ＡＬＡヘキシルエステルがＡＬＡベンジルエステルよりもさらに著しく毒性が強く、４ｍＭのヘキシルエステルを用いると、両菌株が１００％殺されることが図６から明白である。Ｐ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍ菌株が、インキュベーション条件に特に耐えられなかったことも理解できる。
【実施例６】
【００９７】
―キュアライトブロードバンドランプによるＰＤＴ
細菌懸濁液（Ｐ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍおよびＰ．ａｖｉｄｕｍ）を、上記の一般的な説明の部に記載されるように、４ｍＭのＡＬＡメチルエステル、４ｍＭのベンジルエステル、および１ｍＭのヘキシルエステル（このエステルは高い暗所毒性を示すため）で処理し、希釈し、温度制御条件下（たとえば、周囲温度）でキュアライトブロードバンドランプ（フォトキュア・エイエスエー、ノルウェーから入手可能、５８０〜７４０ｎｍの赤色光、および≦８４０Ｗ／ｍ2のフルエンス率）を用いて照射した。
【００９８】
実施例２に記載される方法を用いて、温度制御条件下（たとえば、周囲温度）でキュアライトブロードバンドランプ（フォトキュア・エイエスエー、ノルウェー−５８０〜７４０ｎｍの赤色光、および≦８４０Ｗ／ｍ2のフルエンス率）を用いて、ＡＬＡヘキシルエステルおよびＡＬＡベンジルエステルと共にインキュベーション後のＰ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍおよびＰ．ａｖｉｄｕｍにおけるＰＤＴ効果を観察した。結果を図７に示す。
【実施例７】
【００９９】
―ＬＥＤランプによるＰＤＴ効果
ＡＬＡヘキシルエステルおよびＡＬＡベンジルエステル（１ｍＭ）と共にインキュベーション後のＰ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍおよびＰ．ａｖｉｄｕｍにおけるＰＤＴ効果を、実施例３に記載されるように、キュアライトＬＥＤ１２８ランプ（フォトキュア・エイエスエー、ノルウェーからアクチライト（登録商標）の下で市販されている）用いて観察した。実験は、実施例３に記載されるように行われ、その結果を図８に示す。
【実施例８】
【０１００】
−ポルフィリン形成
Ｐ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍおよびＰ．ａｖｉｄｕｍにおいて実験を行い、以下のＡＬＡのエステル：ヘキシル５−アミノレブリネート、ベンジル５−アミノレブリネート、３，６−ジオキサ−１−オクチル５−アミノレブリネート、４−イソプロピルベンジル５−アミノレブリネート、および４−メチルベンジル５−アミノレブリネートを用いた。
【０１０１】
この実験に対しては１ｍＭの濃度を選択した。なぜなら、ヘキシルエステルは４ｍＭで高い暗所毒性を示したからである（実施例５を参照）。実験を実施例４に記載したように行い、内因的に保持されたポルフィリンの量、および外因性のポルフィリンの量を共に蛍光分光器で決定した。
【０１０２】
結果を図９に示す。ここでは、６２０ｎｍでの蛍光が定量化に用いられた。ポルフィリン形成に対して２つの細菌株間で顕著な相違があったが、図から、ベンジルエステル、次いで、ヘキシルエステル、および３，６−ジオキサ−ｌ−オクチルエステルがポルフィリン形成を誘導するのに最も大きな能力を有していたことが明らかである。
【実施例９】
【０１０３】
―暗所毒性
ベンジル−、４−クロロベンジル−、４−ニトロベンジル−、２−メチルベンジル−、４−メチルペンチル−、および２−メトキシエチル５−アミノレブリネートと共にインキュベーション後のＰ．ａｃｎｅｓにおける光力学的効果を調べるのに適切な条件を見出すため、これらの化合物の毒性をアッセイするための調査を行った。この調査は、実施例１のように、迷光によって引き起こされるＰＤＴ効果を避けるために暗所で行われた。インキュベーションおよび生存率を上記の一般的な説明の部に記載されるようにアッセイし、結果を以下の表１に示す。
【０１０４】
表１．暗所毒性実験の結果の要約。以下に挙げられるＡＬＡエステルと共にインキュベーションは３７℃の暗所で４時間行われた。細胞生存率を寒天プレート上のコロニー形成能力に基づき決定した。平均の標準誤差（ＳＥ）を用いた５−８独立実験に基づく平均正規化コロニー形成ユニット（ＣＦＵ）を提示する。
【０１０５】
【表１】
【０１０６】
物質は、かなり異なる毒性を示した。４−ニトロベンジルおよび２−メトキシエチルＡＬＡエステルは、２０ｍＭまでの濃度でほとんど毒性を示さなかったのに対して、４−クロロベンジルおよび２−メチルベンジルＡＬＡエステルは、４ｍＭでかなりの毒性を示した。０．４ｍＭでテストした場合、低毒性は、すべての物質について見られたため、この濃度を次のＰＤＴ実験に対して選択した。
【実施例１０】
【０１０７】
−ＬＥＤランプを用いたＰＤＴ効果
実施例９に挙げられている（０．４ｍＭの濃度での）５−ＡＬＡエステルと共にインキュベーション後のＰ．ａｃｎｅｓの光力学的な不活性化を、アクチライト（登録商標）１２８ランプによる照射後に調べた。ランプおよび実験の詳細は、実施例３に記載されており、その結果を図１０に示す。
【０１０８】
４−クロロベンジルおよび４−ニトロベンジルＡＬＡエステルが最も効果的であったことは図１０から理解できる。事実、０．４ｍＭのこれらのエステルと共にインキュベーション後、実質的に１００％殺菌するためには、わずか１０分の照射が必要であった。この濃度では、ベンジルおよび２−メチルベンジルＡＬＡエステルは、良好な殺菌能力（１０分の照射で、約５０％の殺菌効果）を示した。４−メチルペンチルおよび２−メトキシエチルＡＬＡエステルを用いた場合、ＰＤＴ効果はより弱かった。
【実施例１１】
【０１０９】
−ゲル形成
ヒドロキエチルセルロース（ＨＥＣ）（１５０ｍｇ、ｍｗ７２０，０００）を水（１０ｍｌ）に添加し、混合物を攪拌し、７０℃まで加熱する。ＨＥＣは溶解し、ゲルを形成する。混合物を５０℃まで冷却し、５−ＡＬＡベンジルエステルＨＣｌ（３００ｍｇ）およびベンジルアルコール（１５０ｍｇ）を攪拌しながらゲルに添加する。混合物を５分間攪拌し、１０ｍｌの管に充填する。
【０１１０】
ゲルは、３％の５−ＡＬＡベンジルエステルＨＣｌを含み、使用できる状態である。
【実施例１２】
【０１１１】
−クリーム形成
５−ＡＬＡイソプロピルベンジルエステルＨＣｌ（５００ｍｇ）を、すり鉢および乳棒を用いて、軟膏メルク（Ｕｎｇ．Ｍｅｒｃｋ）（１０ｇ）に混合する。得られたクリームをガラス瓶に充填する。
【０１１２】
クリームは、５％の５−ＡＬＡイソプロピルベンジルエステルＨＣｌを含み、使用できる状態である。
【実施例１３】
【０１１３】
−メチルＡＬＡエステルの臨床上の使用
この臨床調査の目的は、中程度の炎症性顔面座瘡を治療するためのメチルＡＬＡエステルを局所適用した後の光力学療法（ＰＤＴ）の効能および耐薬（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）を調べることであった。
【０１１４】
中程度の座瘡から深刻な座瘡までを有する１５〜２８歳の患者３０人に対して、盲検、見込み、無作為、プラセボ対照の複数の医療機関にまたがった調査を行った。各患者の顔の両側を１６０ｍｇ／ｇの塩酸メチルアミノレブリネート（フォトキュア・エイエスエー、ノルウェーからメトヴィックス（Ｍｅｔｖｉｘ）（登録商標）の下で市販されている）を含むクリームまたはプラセボクリームで無作為に治療し、接着性閉鎖包帯（テガダーム（Ｔｅｇａｄｅｒｍ）（登録商標）、３Ｍまたはオプサイト（Ｏｐｓｉｔｅ）（登録商標）、スミス・アンド・ネフュー（Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｎｅｐｈｅｗ））で蓋った。カニューレ（１〜２ｍｍ）を用いて結節性または嚢胞性病変を調製し、クレーム浸透を促進させた。３時間後、アクチライト（登録商標）ＣＬ１２８ランプ（フォトキュア・エイエスエー、平均波長６３５ｎｍ、光線量３７Ｊｃｍ-2）を用いて非干渉性の赤色光で照射する直前に、顔の両側からクリームを優しく拭い取った。次に、顔の反対側に対しても照射を繰り返した。照射を受けていない顔の側を、他の側が照射されている間蓋った。
【０１１５】
２週間後、２回目の治療を行った。各場合において、１０ｃｍの視覚アナログスケールを用いて、患者の痛みの強さを評価した。炎症性および非炎症性座瘡の病変をベースラインで（すなわち、治療開始前に）、ならびに最後のＰＤＴ治療から４および１０週間後にカウントした。調査者は、６点評価スケールを用いて、ベースライン（７人の患者は、顔の少なくとも片側に深刻な座瘡を有していた）、および各調査訪問（ｓｔｕｄｙ ｖｉｓｉｔ）での座瘡の全体的な深刻さ（表２を参照）を評価した。３０人すべての患者を含むデータを治療目的別に分析した。
【０１１６】
表２．調査者による全体的な深刻さの評価
【０１１７】
【表２】
【０１１８】
調査の結果を図１１に示す。各グループの結果は、すべての観察結果の中央値（ボックス）および５０％（バー）で示される。これは、各グループについて、観察結果の２５％がバーよりも下にあり、２５％がバーよりも上にあることを意味している。
【０１１９】
１２週目において、プラセボＰＤＴと比較して、メトヴィックス（登録商標）ＰＤＴによる炎症性病変のカウント数の合計に統計的に著しく大きな減少があった（中央減少値５４％［９５％ＣＩ３５％−６４％］対２０％［９５％ＣＩ８％−５０％］、ｐ＝０．０００６）。痛みの強さは、医療機関によって異なり、繰り返し治療することにより低減されたが、メトヴィックス（登録商標）ＰＤＴは、プラセボＰＤＴよりもより痛みに関連していた。地方の不利な事情は、この治療の様相と一致していた。メトヴィックス（登録商標）ＰＤＴは、中程度から深刻な顔の炎症性座瘡の治療には効果的であると結論づけることができる。
【図面の簡単な説明】
【０１２０】
【図１】図１は、座瘡の異なるステージを示す図である。
【図２】図２は、ＡＬＡメチルエステル、ＡＬＡヘキシルエステル、およびＡＬＡベンジルエステルについての暗所毒性結果を示す図である。
【図３】図３は、ＡＬＡメチルエステル、ＡＬＡヘキシルエステル、およびＡＬＡベンジルエステルと共にインキュベートされたＰ．ａｃｎｅｓ細菌における光力学的効果を示す図である。
【図４】図４は、ＡＬＡヘキシルエステルおよびＡＬＡベンジルエステルと共にインキュベートされた細菌における光力学的効果を示す図である。
【図５】図５は、様々な濃度のＡＬＡエステルと共にインキュベーション後のＰ．ａｃｎｅｓにおけるポルフィリンの形成を示す図である。
【図６】図６は、ＡＬＡヘキシルエステルおよびＡＬＡベンジルエステルの暗所毒性を示す図である（未処理の対照（すなわち、インキュベーション緩衝液において４時間インキュベーションされなかったもの）に対する生存率が提供されている）。
【図７】図７は、ＡＬＡヘキシルエステルおよびＡＬＡベンジルエステルと共にインキュベートされたＰ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍおよびＰ．ａｖｉｄｕｍ細菌における光力学的効果を示す図である。
【図８】図８は、ＡＬＡヘキシルエステルおよびＡＬＡベンジルエステルと共にインキュベーション後のキュアライトＬＥＤランプ（フォトキュア・エイエスエーによるアクチライト１２８（登録商標）で販売されている）を用いたＰ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍおよびＰ．ａｖｉｄｕｍにおける光力学的効果を示す図である。
【図９】図９は、１ｍＭのＡＬＡのベンジル（Ｂ）エステル、ヘキシル（Ｈ）エステル、３，６−ジオキサ−１−オクチル（３，６−Ｄ）エステル、４−メチルベンジル（Ｍ−Ｂ）エステル、および４−イソプロピルベンジル（Ｉ−Ｂ）エステルと共にインキュベーション後のＰ．ａｖｉｄｕｍおよびＰ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍにおけるポルフィリン形成を示す図である。
【図１０】図１０は、ベンジルＡＬＡエステル、４−クロロベンジルＡＬＡエステル、４−ニトロベンジルＡＬＡエステル、２−メチルベンジルＡＬＡエステル、４−メチルペンチルＡＬＡエステル、および２−メトキシエチルＡＬＡエステルと共にインキュベートされたＰ．ａｃｎｅｓ細菌における光力学的効果を示す図である。
【図１１】図１１は、メトヴィックス（登録商標）およびＰＤＴ、またはプラセボクリームおよびＰＤＴによる治療から６および１２週後の炎症性病変の減少を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
座瘡の予防または治療に用いられる薬剤の製造における、５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）の誘導体（たとえば、エステル）、または医薬的に許容可能なその塩である光増感剤の使用。
【請求項２】
前記光増感剤が、プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）または他の任意の光増感剤（たとえば、ＰｐＩＸ誘導体）をインビボで形成することが可能な５−ＡＬＡの誘導体である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記光増感剤が、一般式Ｉ：
Ｒ22Ｎ−ＣＨ2ＣＯＣＨ2−ＣＨ2ＣＯ−ＯＲ1 （Ｉ）
（Ｒ1は、置換または非置換（好ましくは、置換）直鎖状、分岐状、または環状アルキル基を表し、各Ｒ2は、独立して、水素原子、または任意に置換されたアルキル基（たとえば、Ｒ1基）を表す）の化合物、または医薬的に許容可能なその塩である請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記式Ｉにおいて、各Ｒ2が水素原子を表す請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記式Ｉにおいて、Ｒ1が、非置換アルキル基（好ましくは、Ｃ1-8アルキル、たとえば、Ｃ1-6アルキル）、またはアリール基で置換されたアルキル基（たとえば、Ｃ1-2アルキル、特に、Ｃ1アルキル）を表す請求項３または４に記載の使用。
【請求項６】
前記式Ｉにおいて、Ｒ1が、任意にアリール基で置換されたＣ1-2アルキル基（好ましくは、Ｃ1アルキル基）を表す請求項３または４に記載の使用。
【請求項７】
前記化合物が、メチルＡＬＡエステル、ベンジルＡＬＡエステル、または置換ベンジルＡＬＡエステルから選択される請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記式Ｉにおいて、Ｒ1が、アリール基（たとえば、フェニル）で置換されたアルキル基（たとえば、Ｃ1-2アルキル、特に、Ｃ1）を表す請求項３から５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
前記式Ｉにおいて、Ｒ1が、アリールで置換されたＣ1-4アルキル基（好ましくは、Ｃ1-2アルキル、たとえば、Ｃ1アルキル）を表し、好ましくは、前記アリール基が、２０個までの炭素原子（たとえば、１２個までの炭素原子）を含み、それ自体が任意に置換され、各Ｒ2が、請求項３に定義されるものである（たとえば、各Ｒ2が水素である）請求項３から５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記化合物が、ベンジルＡＬＡエステル、４−イソプロピルベンジルＡＬＡエステル、４−メチルベンジルＡＬＡエステル、２−メチルベンジルＡＬＡエステル、３−メチルベンジルＡＬＡエステル、４−［ｔ−ブチル］ベンジルＡＬＡエステル、４−「トリフルオロメチル」ベンジルＡＬＡエステル、４−メトキシベンジルＡＬＡエステル、３，４−［ジ−クロロ］ベンジルＡＬＡエステル、４−クロロベンジルＡＬＡエステル、４−フルオロベンジルＡＬＡエステル、２−フルオロベンジルＡＬＡエステル、３−フルオロベンジルＡＬＡエステル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジルＡＬＡエステル、３−ニトロベンジルＡＬＡエステル、４−ニトロベンジルＡＬＡエステル、２−フェニルエチルＡＬＡエステル、４−フェニルブチルＡＬＡエステル、３−ピリジニル−メチルＡＬＡエステル、４−ジフェニル−メチルＡＬＡエステル、およびベンジル−５−［（１−アセチルオキシエトキシ）−カルボニル］アミノレブリネートから選択される請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記化合物が、ベンジルＡＬＡエステルまたは置換ベンジルＡＬＡエステル（たとえば、４−ニトロベンジルＡＬＡエステルまたは４−クロロベンジルＡＬＡエステル）から選択される請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
前記式Ｉにおいて、Ｒ1が、非置換アルキル基（好ましくは、Ｃ1-8アルキル、たとえば、Ｃ1-6アルキル）を表す請求項３から５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
前記化合物が、メチルＡＬＡエステル、エチルＡＬＡエステル、プロピルＡＬＡエステル、ブチルＡＬＡエステル、ペンチルＡＬＡエステル、ヘキシルＡＬＡエステル、オクチルＡＬＡエステル、２−メチルペンチルＡＬＡエステル、４−メチルペンチルＡＬＡエステル、１−エチルブチルＡＬＡエステル、３，３−ジメチル−１−ブチルＡＬＡエステルから選択される請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記化合物が、メチルＡＬＡエステル、ヘキシルＡＬＡエステル、および４−メチルペンチルＡＬＡエステル（好ましくは、メチルＡＬＡエステル）から選択される請求項１０に記載の使用。
【請求項１５】
前記座瘡が、プロピオニバクテリウムアクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ）、プロピオニバクテリウム−アビダム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｄｕｍ）、またはプロピオニバクテリウム−グラヌローサム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍ）に関連している請求項１から１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
前記座瘡が、尋常性座瘡、酒さ性座瘡、集簇性座瘡、丘疹性座瘡、および月経前座瘡、好ましくは、尋常性座瘡から選択される請求項１から１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
座瘡の予防または治療に用いられる薬剤の製造において、第２の光増感剤と共に、請求項１から１４のいずれか１項に記載の光増感剤、または医薬的に許容可能なその塩を用いること。
【請求項１８】
座瘡の治療または予防方法において同時に、別個に、もしくは連続して用いられる、請求項１から１４のいずれか１項に記載の光増感剤、または医薬的に許容可能なその塩、および別個に、第２の光増感剤を含むキットまたはパック。
【請求項１９】
座瘡の治療または予防に用いられる１つまたは複数の薬剤の製造において、少なくとも１つの表面浸透助剤、および必要に応じて、１つまたはそれ以上のキレート剤と共に、請求項１から１４のいずれか１項に記載の光増感剤、または医薬的に許容可能なその塩を用いること。
【請求項２０】
座瘡の予防または治療に用いられる１つまたは複数の薬剤の製造において、非光増感座瘡治療剤とともに、請求項１から１４のいずれか１項に記載の光増感剤、または医薬的に許容可能なその塩を用いること。
【請求項２１】
座瘡の治療または予防方法において用いられる製品またはキットであって、
（ａ）請求項１から１４のいずれか１項に記載の光増感剤、または医薬的に許容可能なその塩を含む第１の容器と、
（ｂ）非光増感座瘡治療剤を含む第２の容器とを含む製品またはキット。
【請求項２２】
（たとえば、顔面の）座瘡の美容上の治療方法であって、身体上の疾患部位に、請求項１から１４のいずれか１項に記載の光増感剤、または医薬的に許容可能なその塩を投与すること、および前記疾患部位において前記光増感剤を光活性化することを含む方法。
【請求項２３】
座瘡の治療または予防方法であって、身体上の皮膚領域（たとえば、皮膚の疾患領域）に請求項１から１４のいずれか１項に記載の光増感剤、または医薬的に許容可能なその塩を投与すること、および前記光増感剤を光活性化することを含む方法。
【請求項２４】
座瘡の治療または予防方法であって、
（ａ）身体上の皮膚領域（たとえば、皮膚の疾患領域）に請求項１から１４のいずれか１項に記載の光増感剤、または医薬的に許容可能なその塩を投与する工程、
（ｂ）前記光増感剤が前記所望の部位において有効な組織濃度を達成するのに必要な期間だけ必要に応じて待つ工程、および
（ｃ）前記所望の部位において前記光増感剤を光活性化する工程を含む方法。
【請求項１】
座瘡の予防または治療に用いられる薬剤の製造における、５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）の誘導体（たとえば、エステル）、または医薬的に許容可能なその塩である光増感剤の使用。
【請求項２】
前記光増感剤が、プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）または他の任意の光増感剤（たとえば、ＰｐＩＸ誘導体）をインビボで形成することが可能な５−ＡＬＡの誘導体である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記光増感剤が、一般式Ｉ：
Ｒ22Ｎ−ＣＨ2ＣＯＣＨ2−ＣＨ2ＣＯ−ＯＲ1 （Ｉ）
（Ｒ1は、置換または非置換（好ましくは、置換）直鎖状、分岐状、または環状アルキル基を表し、各Ｒ2は、独立して、水素原子、または任意に置換されたアルキル基（たとえば、Ｒ1基）を表す）の化合物、または医薬的に許容可能なその塩である請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記式Ｉにおいて、各Ｒ2が水素原子を表す請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記式Ｉにおいて、Ｒ1が、非置換アルキル基（好ましくは、Ｃ1-8アルキル、たとえば、Ｃ1-6アルキル）、またはアリール基で置換されたアルキル基（たとえば、Ｃ1-2アルキル、特に、Ｃ1アルキル）を表す請求項３または４に記載の使用。
【請求項６】
前記式Ｉにおいて、Ｒ1が、任意にアリール基で置換されたＣ1-2アルキル基（好ましくは、Ｃ1アルキル基）を表す請求項３または４に記載の使用。
【請求項７】
前記化合物が、メチルＡＬＡエステル、ベンジルＡＬＡエステル、または置換ベンジルＡＬＡエステルから選択される請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記式Ｉにおいて、Ｒ1が、アリール基（たとえば、フェニル）で置換されたアルキル基（たとえば、Ｃ1-2アルキル、特に、Ｃ1）を表す請求項３から５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
前記式Ｉにおいて、Ｒ1が、アリールで置換されたＣ1-4アルキル基（好ましくは、Ｃ1-2アルキル、たとえば、Ｃ1アルキル）を表し、好ましくは、前記アリール基が、２０個までの炭素原子（たとえば、１２個までの炭素原子）を含み、それ自体が任意に置換され、各Ｒ2が、請求項３に定義されるものである（たとえば、各Ｒ2が水素である）請求項３から５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記化合物が、ベンジルＡＬＡエステル、４−イソプロピルベンジルＡＬＡエステル、４−メチルベンジルＡＬＡエステル、２−メチルベンジルＡＬＡエステル、３−メチルベンジルＡＬＡエステル、４−［ｔ−ブチル］ベンジルＡＬＡエステル、４−「トリフルオロメチル」ベンジルＡＬＡエステル、４−メトキシベンジルＡＬＡエステル、３，４−［ジ−クロロ］ベンジルＡＬＡエステル、４−クロロベンジルＡＬＡエステル、４−フルオロベンジルＡＬＡエステル、２−フルオロベンジルＡＬＡエステル、３−フルオロベンジルＡＬＡエステル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジルＡＬＡエステル、３−ニトロベンジルＡＬＡエステル、４−ニトロベンジルＡＬＡエステル、２−フェニルエチルＡＬＡエステル、４−フェニルブチルＡＬＡエステル、３−ピリジニル−メチルＡＬＡエステル、４−ジフェニル−メチルＡＬＡエステル、およびベンジル−５−［（１−アセチルオキシエトキシ）−カルボニル］アミノレブリネートから選択される請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記化合物が、ベンジルＡＬＡエステルまたは置換ベンジルＡＬＡエステル（たとえば、４−ニトロベンジルＡＬＡエステルまたは４−クロロベンジルＡＬＡエステル）から選択される請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
前記式Ｉにおいて、Ｒ1が、非置換アルキル基（好ましくは、Ｃ1-8アルキル、たとえば、Ｃ1-6アルキル）を表す請求項３から５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
前記化合物が、メチルＡＬＡエステル、エチルＡＬＡエステル、プロピルＡＬＡエステル、ブチルＡＬＡエステル、ペンチルＡＬＡエステル、ヘキシルＡＬＡエステル、オクチルＡＬＡエステル、２−メチルペンチルＡＬＡエステル、４−メチルペンチルＡＬＡエステル、１−エチルブチルＡＬＡエステル、３，３−ジメチル−１−ブチルＡＬＡエステルから選択される請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記化合物が、メチルＡＬＡエステル、ヘキシルＡＬＡエステル、および４−メチルペンチルＡＬＡエステル（好ましくは、メチルＡＬＡエステル）から選択される請求項１０に記載の使用。
【請求項１５】
前記座瘡が、プロピオニバクテリウムアクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ）、プロピオニバクテリウム−アビダム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｄｕｍ）、またはプロピオニバクテリウム−グラヌローサム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍ）に関連している請求項１から１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
前記座瘡が、尋常性座瘡、酒さ性座瘡、集簇性座瘡、丘疹性座瘡、および月経前座瘡、好ましくは、尋常性座瘡から選択される請求項１から１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
座瘡の予防または治療に用いられる薬剤の製造において、第２の光増感剤と共に、請求項１から１４のいずれか１項に記載の光増感剤、または医薬的に許容可能なその塩を用いること。
【請求項１８】
座瘡の治療または予防方法において同時に、別個に、もしくは連続して用いられる、請求項１から１４のいずれか１項に記載の光増感剤、または医薬的に許容可能なその塩、および別個に、第２の光増感剤を含むキットまたはパック。
【請求項１９】
座瘡の治療または予防に用いられる１つまたは複数の薬剤の製造において、少なくとも１つの表面浸透助剤、および必要に応じて、１つまたはそれ以上のキレート剤と共に、請求項１から１４のいずれか１項に記載の光増感剤、または医薬的に許容可能なその塩を用いること。
【請求項２０】
座瘡の予防または治療に用いられる１つまたは複数の薬剤の製造において、非光増感座瘡治療剤とともに、請求項１から１４のいずれか１項に記載の光増感剤、または医薬的に許容可能なその塩を用いること。
【請求項２１】
座瘡の治療または予防方法において用いられる製品またはキットであって、
（ａ）請求項１から１４のいずれか１項に記載の光増感剤、または医薬的に許容可能なその塩を含む第１の容器と、
（ｂ）非光増感座瘡治療剤を含む第２の容器とを含む製品またはキット。
【請求項２２】
（たとえば、顔面の）座瘡の美容上の治療方法であって、身体上の疾患部位に、請求項１から１４のいずれか１項に記載の光増感剤、または医薬的に許容可能なその塩を投与すること、および前記疾患部位において前記光増感剤を光活性化することを含む方法。
【請求項２３】
座瘡の治療または予防方法であって、身体上の皮膚領域（たとえば、皮膚の疾患領域）に請求項１から１４のいずれか１項に記載の光増感剤、または医薬的に許容可能なその塩を投与すること、および前記光増感剤を光活性化することを含む方法。
【請求項２４】
座瘡の治療または予防方法であって、
（ａ）身体上の皮膚領域（たとえば、皮膚の疾患領域）に請求項１から１４のいずれか１項に記載の光増感剤、または医薬的に許容可能なその塩を投与する工程、
（ｂ）前記光増感剤が前記所望の部位において有効な組織濃度を達成するのに必要な期間だけ必要に応じて待つ工程、および
（ｃ）前記所望の部位において前記光増感剤を光活性化する工程を含む方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公表番号】特表２００８−５１９８１２（Ｐ２００８−５１９８１２Ａ）
【公表日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４０７０３（Ｐ２００７−５４０７０３）
【出願日】平成１７年１１月４日（２００５．１１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４２５３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５１２６９
【国際公開日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【出願人】（５０１３６１５２９）フォトキュア エイエスエイ (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月４日（２００５．１１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４２５３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５１２６９
【国際公開日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【出願人】（５０１３６１５２９）フォトキュア エイエスエイ (6)
【Ｆターム（参考）】
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