５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの新規多形および無定形
本発明は、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェン−カルボキサミドの新規多形および無定形、それらの製造方法、それらを含有する医薬、および疾患と闘うためのそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェン−カルボキサミドの新規多形および無定形、それらの製造方法、これらの形態を含む医薬、および疾患の制御におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドは、ＷＯ０１／４７９４９およびＷＯ２００４／０６０８８７から知られており、式（Ｉ）：
【化１】
に相当する。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物は、低分子量の経口投与できる血液凝固因子Ｘａの阻害剤であり、様々な血栓塞栓性疾患、特に心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症または深部静脈血栓症の予防、二次予防および／または処置に用いることができる（このために、ＷＯ０１／４７９１９を参照、その開示を出典明示により本明細書の一部とする）。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ０１／４７９４９およびＷＯ２００４／０６０８８７に記載の通りに製造できる。ここで、式（Ｉ）の化合物は、下記で変態Ｉと称する結晶変態で得られる。変態Ｉは、２３０℃の融点および特徴的なＸ線回折図、ＩＲスペクトル、ラマンスペクトル、ＦＩＲスペクトルおよびＮＩＲスペクトルを有する（表１−６、図１−６）。この度、変態Ｉは、変態ＩＩと比較して４倍低い溶解度を有することが判明した。
【０００５】
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物の２つのさらなる変態、水和物、ＮＭＰ溶媒和物およびＴＨＦとの包接化合物が見出された。変態ＩＩの式（Ｉ）の化合物は、約２０３℃で融解し、約１９５℃の転移点を有し、変態ＩＩＩの式（Ｉ）の化合物は、約１２７℃の転移点を有する。水和物は、約４％の水を含有し、ＮＭＰ溶媒和物は、１８.５％のＮ−メチルピロリドンを含有し、ＴＨＦとの包接化合物は、約５−７％のテトラヒドロフランを含有する。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、変態ＩＩの式（Ｉ）の化合物に関する。本発明によると、変態ＩＩの式（Ｉ）の化合物の使用により、既知の変態と比較してより高い溶解度の達成が保証される。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物の変態ＩＩは、変態Ｉ、変態ＩＩＩ、水和物形、ＮＭＰ溶媒和物およびＴＨＦとの包接化合物と比較して、明らかに区別できるＸ線回折図、ＩＲスペクトル、ＮＩＲスペクトル、ＦＩＲスペクトルおよびラマンスペクトルを有する（図２−６）。変態ＩＩの式（Ｉ）の化合物は、２０３℃で融解し、約１９５℃で転換し、従って変態Ｉ（融点２３０℃）および変態ＩＩＩ（転移点約１２７℃）と明らかに区別できる。これらの無溶媒形態と対照的に、式（Ｉ）の化合物の水和物、式（Ｉ）の化合物のＮＭＰ溶媒和物および式（Ｉ）の化合物のＴＨＦとの包接化合物は、熱重量分析（ＴＧＡ）において、各々４％、１８.５％および５−７％の質量減少を示す（図１）。
【０００８】
結晶多形は無定形よりも乏しい水溶解性を有することが、一般的に知られている。これは、無定形と比較して低いバイオアベイラビリティーを導く。
【０００９】
本発明は、さらに、無定形の式（Ｉ）の化合物に関する。本発明によると、無定形の式（Ｉ）の化合物の使用により、最大のバイオアベイラビリティーの達成が保証される。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物の無定形は、特徴的なＸ線回折図、ＮＩＲスペクトル、ＦＩＲスペクトルおよびラマンスペクトルを有する（図８−１２）。無定形の式（Ｉ）の化合物は、約８３℃のガラス転移温度を有する（ＤＳＣ、図７）。
【００１１】
本発明によると、変態ＩＩまたは無定形の式（Ｉ）の化合物は、医薬製剤において高純度で用いられる。安定性の理由で、医薬製剤は、主に変態ＩＩまたは無定形の式（Ｉ）の化合物を含有し、比較的大きい割合の他の形態、例えば、式（Ｉ）の化合物の他の変態または溶媒和物を含有しない。好ましくは、医薬は、含有される式（Ｉ）の化合物の総量を基準として、９０重量パーセントより多い、特に好ましくは９５重量パーセントより多い変態ＩＩまたは無定形の式（Ｉ）の化合物を含有する。
【００１２】
本発明は、さらに、疾患、好ましくは血栓塞栓性疾患および／または血栓塞栓性合併症の処置および／または予防のための、変態ＩＩまたは無定形の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００１３】
本発明の意味において、「血栓塞栓性疾患」には、特に、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）または非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術などの冠動脈介入後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺栓塞症、深部静脈血栓および腎静脈血栓、一過性虚血発作および血栓性および血栓塞栓性脳卒中などの疾患が含まれる。
【００１４】
従って、本発明による化合物は、例えば心房細動などの急性、間欠性または持続性心不整脈を有する患者、および電気的除細動を受けている者、さらに、心臓弁疾患または人工心臓弁を有する患者の場合において、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症、並びに、虚血の予防および処置にも適する。さらに、本発明による化合物は、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の処置に適する。
【００１５】
血栓塞栓性合併症は、さらに、微小血管障害性溶血性貧血、血液透析などの体外血液循環、および心臓代用弁において起こる。
【００１６】
さらに、本発明による化合物は、アテローム硬化性血管疾患および炎症性疾患、例えば運動器のリウマチ性疾患の予防および／または処置にも、そしてさらに、アルツハイマー病の予防および／または処置にも適する。さらに、本発明による化合物は、腫瘍成長および転移形成の阻害、微小血管障害、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および他の微小血管の疾患、および、例えば、腫瘍患者における、特に比較的大きい外科的介入または化学もしくは放射線治療を受けている者における、静脈血栓塞栓症などの血栓塞栓性合併症の予防および処置にも用いることができる。
【００１７】
本発明による化合物は、さらに、エクスビボの凝血の防止に、例えば、血液および血清製品の保存に、カテーテルおよび他の医療器具および装置の清浄化／予処理に、インビボまたはエクスビボで用いられる医療器具および装置の人工的表面の被覆に、または、Ｘａ因子を含有する生物学的サンプルにおいて、用いることができる。
【００１８】
本発明は、さらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
【００１９】
本発明は、さらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
【００２０】
本発明は、さらに、抗凝血活性を有する量の本発明による化合物を使用する、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防方法に関する。
【００２１】
本発明は、さらに、抗凝血活性を有する量の本発明による化合物を添加することを特徴とする、インビトロの、特に、保存血液またはＸａ因子を含む生物学的サンプルにおける、血液凝固の防止方法に関する。
【００２２】
本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物および１種またはそれ以上の他の活性物質を含む医薬に関する。例として、そして好ましく言及し得る、適する組合せの活性物質は、以下のものである：
・脂質低下剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ）リダクターゼ阻害剤；
・冠血管治療剤／血管拡張剤、特にＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤；ＡＩＩ（アンジオテンシンＩＩ）受容体アンタゴニスト；β−アドレナリン受容体アンタゴニスト；アルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト；利尿剤；カルシウムチャネル遮断剤；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の増加をもたらす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤；
・プラスミノーゲン活性化剤（血栓溶解剤／線維素溶解剤）および血栓溶解／線維素溶解を高める化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の阻害剤（ＰＡＩ阻害剤）またはトロンビン活性型繊維素溶解阻害因子の阻害剤（ＴＡＦＩ阻害剤）；
・抗凝血活性を有する物質（抗凝血剤）；
・血小板凝集を阻害する物質（血小板凝集阻害剤、栓球凝集阻害剤）；
・およびフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト）。
【００２３】
本発明は、さらに、本発明による化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含有する医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。
【００２４】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
【００２５】
経口投与のために、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速におよび／または改変された形態で放出し、変態ＩＩまたは無定形の式（Ｉ）の化合物を含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、もしくは不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、懸濁剤またはエアゾール剤が適する。
【００２６】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を介して（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与のために、適する投与形は、とりわけ、懸濁剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射および点滴用製剤である。
【００２７】
他の投与経路のために、例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントが適する。
経口または非経腸投与、特に経口投与が好ましい。
【００２８】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、媒体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【００２９】
一般に、非経腸投与の場合で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【００３０】
それにも拘わらず、場合により、体重、投与経路、医薬に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくしても十分な場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘る数回の個別投与に分割するのが望ましいことがある。
【００３１】
本発明は、さらに、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を不活性溶媒に溶解し、０℃ないし８０℃、好ましくは２０ないし２５℃の温度での沈殿剤の添加によって活性物質を沈殿させることによる、変態ＩＩの式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。沈殿を単離し、乾燥させる。かくして、式（Ｉ）の化合物は、変態ＩＩで得られる。
【００３２】
同様に、本発明は、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を不活性溶媒に溶解し、それを、好ましくは高温、特に３０℃から溶媒の還流温度までの温度で、溶媒の蒸発および活性物質の結晶化が完了するまで保存することによる、変態ＩＩの式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。かくして、式（Ｉ）の化合物は、変態ＩＩで得られる。
【００３３】
同様に、本発明は、無定形の式（Ｉ）の化合物を、無水不活性溶媒に懸濁し、それを変態ＩＩへの所望の転換度が達成されるまで、特に、定量的転換まで、撹拌または振盪することによる、変態ＩＩの式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。得られた晶出物を単離し、乾燥させる。かくして、式（Ｉ）の化合物は、変態ＩＩで得られる。
【００３４】
適する不活性溶媒は、低級アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、１−ペンタノール、または、ケトン類、例えば、アセトン、または、アルカン類、例えば、ｎ−ペンタン、シクロペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、または、テトラヒドロフラン、または、アセトニトリル、または、トルエン、または、酢酸エチル、または、１,４−ジオキサン、または、上述の溶媒の混合物、または、上述の溶媒の水との混合物である。アセトン、テトラヒドロフラン、１−ペンタノールまたは上述の溶媒の混合物が好ましい。適する沈殿剤は、その中で活性物質が不十分に可溶である不活性無水溶媒、例えば、ｎ−へプタン、シクロヘキサンまたはトルエンである。ｎ−へプタンが好ましい。
【００３５】
好ましくは、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物をアセトンまたはテトラヒドロフランに溶解し、０ないし８０℃の温度、好ましくは２０ないし２５℃の温度でのｎ−へプタンの添加によって活性物質を沈殿させることにより、式（Ｉ）の化合物を変態ＩＩで製造する。沈殿を単離し、乾燥させる。かくして、式（Ｉ）の化合物は、変態ＩＩで得られる。
【００３６】
同様に、好ましくは、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を１,４−ジオキサンに溶解し、高温、特に３０℃から溶媒の還流温度まで、例えば５０℃の温度で、溶媒の蒸発および活性物質の結晶化が完了するまで保存することにより、式（Ｉ）の化合物を変態ＩＩで製造する。かくして、式（Ｉ）の化合物は、変態ＩＩで得られる。
【００３７】
同様に、好ましくは、無定形の式（Ｉ）の化合物を、不活性無水溶媒に懸濁し、温度２０ないし２５℃の温度で、変態ＩＩへの所望の転換度が達成されるまで撹拌または振盪することにより、式（Ｉ）の化合物を変態ＩＩで製造する。得られた晶出物を単離し、乾燥させる。かくして、式（Ｉ）の化合物は、変態ＩＩで得られる。
【００３８】
本発明は、さらに、無定形の式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、その方法では、結晶形の式（Ｉ）の化合物を溶融し、続いて急速に冷却する。かくして、式（Ｉ）の化合物は、無定形で得られる。
【００３９】
好ましくは、結晶形の式（Ｉ）の化合物を少なくとも２３０℃の温度、特に２４０ないし２５０℃の温度で溶融し、続いてそれを急速に冷却することにより、式（Ｉ）の化合物を無定形で製造する。かくして、式（Ｉ）の化合物は、無定形で得られる。
【００４０】
結晶形の変態Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの中で、好ましくは変態ＩまたはＩＩ、特に変態Ｉをここで用いる。
【００４１】
急速な冷却により、化合物（Ｉ）の温度は、好ましくは、室温またはその前後に、例えば約１５ないし３０℃、特に約２０ないし２５℃の温度にする。急速な冷却は、好ましくは、数秒の間に、例えば約５秒の間に実施する。急速冷却には、好ましくは衝撃冷却（shock cooling）を用いる。
【００４２】
変態ＩＩＩの式（Ｉ）の化合物は、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を、不活性溶媒、例えばアセトンに溶解することにより製造できる。溶液を水で処理し、溶媒が完全に蒸発するまで室温で静置する。かくして、式（Ｉ）の化合物は、変態ＩＩＩで得られる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の水和物は、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物をエタノール：水（１：１）に溶解することにより製造できる。約−２０℃の温度で、溶媒が蒸発するまで、溶液を保存する。かくして、式（Ｉ）の化合物の水和物が得られる。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物のＮＭＰ溶媒和物は、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を１−メチル−２−ピロリドンに懸濁し、室温で撹拌することにより製造できる。２日後、懸濁液を濾過し、生成物を乾燥させる。かくして、ＮＭＰ含量１８.５重量パーセントの式（Ｉ）の化合物のＮＭＰ溶媒和物が得られる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物のＴＨＦとの包接化合物は、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物をテトラヒドロフランに溶解することにより製造できる。溶媒が蒸発するまで、室温で溶液を保存する。かくして、式（Ｉ）の化合物のＴＨＦとの包接化合物が得られる。
【００４６】
以下の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に関する。
【実施例】
【００４７】
実施例
Perkin-Elmer の DSC 7 または Pyris-1 示差走査熱量計および TGA 7 熱重量分析計を使用して、サーモグラムを得た。Stoe 透過型回折装置でＸ線回折図を記録した。Bruker の IFS 66v Fourier IR（ＩＲ、ＦＩＲ）、IFS 28/N（ＮＩＲ）および RFS 100 (ラマン) 分光計を使用して、ＩＲ、ＦＩＲ、ＮＩＲおよびラマンスペクトルを記録した。
【００４８】
実施例１：変態Ｉの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
表題化合物の変態Ｉの製造は、ＷＯ０１／４７９４９およびＷＯ２００４／０６０８８７に記載されている。
【００４９】
実施例２：変態ＩＩの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
実施例２.１
クロロチオフェンカルボン酸２０８ｇを、トルエン１１００ｍｌに懸濁し、７５ないし８０℃に加熱した。塩化チオニル１１２ｍｌを、この温度で２時間かけて滴下して添加した。得られた反応溶液をさらに２時間、ガスの発生が終了するまで撹拌した。この間に、内部温度を５°ずつ１００−１１０℃まで上昇させた。混合物を冷却し、酸塩化物の溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。
【００５０】
オキサミン塩酸塩３５０ｇをＮＭＰ２４５０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン３８５ｍｌで処理し、１５分間撹拌した。混合物を１０℃に冷却し、酸塩化物の溶液およびトルエン７０ｍｌで処理し、撹拌した。水道水３５０ｍｌを懸濁液に添加し、それを８２℃に加熱した。濾過後、水３.５ｌを使用して活性物質を沈殿させ、続いて混合物を２時間撹拌した。７０℃、真空で乾燥させた。
【００５１】
実施例２.２
変態Ｉの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド約２００ｍｇを、高温でテトラヒドロフラン約８０ｍｌに溶解した。溶液を濾過し、半分に分けた。２分の１を、室温で、ｎ−へプタンにより、活性物質が沈殿するまで処理した。残渣を濾過し、室温で乾燥させた。それをＸ線回折法により調べた。それは、変態ＩＩの表題化合物に相当した。
【００５２】
実施例２.３
変態Ｉの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド約２００ｍｇを、高温で１−ペンタノール約４０ｍｌに溶解した。溶液を濾過し、半分に分けた。２分の１をｎ−へプタンで活性物質が沈殿するまで処理した。残渣を濾過し、室温で乾燥させた。それをＸ線回折法により調べた。それは、変態ＩＩの表題化合物に相当した。
【００５３】
実施例２.４
変態Ｉの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド約２００ｍｇを、高温で１,４−ジオキサン約４０ｍｌに溶解した。溶液を濾過し、半分に分けた。２分の１を、５０℃で、乾燥オーブン中、溶媒が蒸発するまで保存した。残渣をＸ線回折法により調べた。それは、変態ＩＩの表題化合物に相当した。
【００５４】
実施例２.５
Kofler 加熱ベンチ上、約２４０℃で溶融し、続いて室温に衝撃冷却することにより製造した無定形の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド約５０ｍｇを、エタノール約２ｍｌに懸濁し、２５℃で０.５時間撹拌した。晶出物を単離し、乾燥した。残渣をＸ線回折法により調べた。それは、変態ＩＩの表題化合物に相当した。
【００５５】
実施例２.６
変態Ｉの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド約１００ｍｇを、高温でアセトン約５０ｍｌに溶解した。溶液を濾過し、ｎ−へプタンで、氷浴中、活性物質が沈殿するまで処理した。残渣を濾過し、室温で乾燥させた。それをＸ線回折法により調べた。それは、変態ＩＩの表題化合物に相当した。
【００５６】
実施例３：変態ＩＩＩの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
変態Ｉの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド約１２０ｍｇを、高温でアセトン約５０ｍｌに溶解した。溶液を濾過し、水約５０ｍｌで処理し、溶媒が蒸発するまで室温で静置した。残渣を熱分析的に調べた。それは、変態ＩＩＩの表題化合物に相当した。
【００５７】
実施例４：５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの水和物の製造
変態Ｉの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド約４００ｍｇを、高温でエタノール：水（１：１）約６０ｍｌに溶解し、濾過した。溶液の一部を、冷凍庫中、約−２０℃の温度で、溶媒が蒸発するまで保存した。残渣は表題化合物の水和物に相当した。
【００５８】
実施例５：５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドのＮＭＰ溶媒和物の製造
変態Ｉの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド約３.５ｇを、１−メチル−２−ピロリドン１０ｍｌに懸濁し、室温で撹拌した。数時間後、ＮＭＰ約２０ｍｌをさらに添加した。２日後、懸濁液を吸引濾過し、残渣を室温で乾燥させた。残渣を熱分析的に調べた。それは、ＮＭＰ含量１８.５重量パーセントを有する表題化合物のＮＭＰ溶媒和物に相当した。
【００５９】
実施例６：５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドのＴＨＦとの包接化合物の製造
変態Ｉの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド約４００ｍｇを、高温でテトラヒドロフラン約５０ｍｌに溶解し、濾過した。溶液の一部を室温で溶媒が蒸発するまで保存した。残渣を熱分析的に調べた。それは、表題化合物のＴＨＦとの包接化合物に相当した。
【００６０】
表１：示差走査熱量測定および熱重量分析
【表１】
【００６１】
表２：Ｘ線回折法
【表２】
【００６２】
表３：ＩＲ分光法
【表３】
【００６３】
【表４】
【００６４】
表４：ラマン分光法
【表５】
【００６５】
【表６】
【００６６】
表５：ＦＩＲ分光法
【表７】
【００６７】
表６：ＮＩＲ分光法
【表８】
【００６８】
実施例７：無定形の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
実施例７.１
変態Ｉの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド約５０ｍｇを、Kofler 加熱ベンチ上、約２４０℃で溶融し、続いて衝撃冷却により室温にした。活性物質をＸ線回折法により調べた。それは、無定形で存在した。
【００６９】
実施例７.２
変態Ｉの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド約３ｇを、乾燥オーブン中、約２５０℃で溶融し、続いて衝撃冷却により室温にした。活性化合物をＸ線回折により調べた。それは、無定形で存在した。
【００７０】
表７：示差走査熱量測定および熱重量分析（無定形）
ガラス転移温度：約８３℃
【００７１】
表８：分光法（無定形）
【表９】
【００７２】
【表１０】
【図面の簡単な説明】
【００７３】
該当する記載なし。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェン−カルボキサミドの新規多形および無定形、それらの製造方法、これらの形態を含む医薬、および疾患の制御におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドは、ＷＯ０１／４７９４９およびＷＯ２００４／０６０８８７から知られており、式（Ｉ）：
【化１】
に相当する。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物は、低分子量の経口投与できる血液凝固因子Ｘａの阻害剤であり、様々な血栓塞栓性疾患、特に心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄、脳卒中、一過性虚血発作、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓症または深部静脈血栓症の予防、二次予防および／または処置に用いることができる（このために、ＷＯ０１／４７９１９を参照、その開示を出典明示により本明細書の一部とする）。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ０１／４７９４９およびＷＯ２００４／０６０８８７に記載の通りに製造できる。ここで、式（Ｉ）の化合物は、下記で変態Ｉと称する結晶変態で得られる。変態Ｉは、２３０℃の融点および特徴的なＸ線回折図、ＩＲスペクトル、ラマンスペクトル、ＦＩＲスペクトルおよびＮＩＲスペクトルを有する（表１−６、図１−６）。この度、変態Ｉは、変態ＩＩと比較して４倍低い溶解度を有することが判明した。
【０００５】
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物の２つのさらなる変態、水和物、ＮＭＰ溶媒和物およびＴＨＦとの包接化合物が見出された。変態ＩＩの式（Ｉ）の化合物は、約２０３℃で融解し、約１９５℃の転移点を有し、変態ＩＩＩの式（Ｉ）の化合物は、約１２７℃の転移点を有する。水和物は、約４％の水を含有し、ＮＭＰ溶媒和物は、１８.５％のＮ−メチルピロリドンを含有し、ＴＨＦとの包接化合物は、約５−７％のテトラヒドロフランを含有する。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、変態ＩＩの式（Ｉ）の化合物に関する。本発明によると、変態ＩＩの式（Ｉ）の化合物の使用により、既知の変態と比較してより高い溶解度の達成が保証される。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物の変態ＩＩは、変態Ｉ、変態ＩＩＩ、水和物形、ＮＭＰ溶媒和物およびＴＨＦとの包接化合物と比較して、明らかに区別できるＸ線回折図、ＩＲスペクトル、ＮＩＲスペクトル、ＦＩＲスペクトルおよびラマンスペクトルを有する（図２−６）。変態ＩＩの式（Ｉ）の化合物は、２０３℃で融解し、約１９５℃で転換し、従って変態Ｉ（融点２３０℃）および変態ＩＩＩ（転移点約１２７℃）と明らかに区別できる。これらの無溶媒形態と対照的に、式（Ｉ）の化合物の水和物、式（Ｉ）の化合物のＮＭＰ溶媒和物および式（Ｉ）の化合物のＴＨＦとの包接化合物は、熱重量分析（ＴＧＡ）において、各々４％、１８.５％および５−７％の質量減少を示す（図１）。
【０００８】
結晶多形は無定形よりも乏しい水溶解性を有することが、一般的に知られている。これは、無定形と比較して低いバイオアベイラビリティーを導く。
【０００９】
本発明は、さらに、無定形の式（Ｉ）の化合物に関する。本発明によると、無定形の式（Ｉ）の化合物の使用により、最大のバイオアベイラビリティーの達成が保証される。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物の無定形は、特徴的なＸ線回折図、ＮＩＲスペクトル、ＦＩＲスペクトルおよびラマンスペクトルを有する（図８−１２）。無定形の式（Ｉ）の化合物は、約８３℃のガラス転移温度を有する（ＤＳＣ、図７）。
【００１１】
本発明によると、変態ＩＩまたは無定形の式（Ｉ）の化合物は、医薬製剤において高純度で用いられる。安定性の理由で、医薬製剤は、主に変態ＩＩまたは無定形の式（Ｉ）の化合物を含有し、比較的大きい割合の他の形態、例えば、式（Ｉ）の化合物の他の変態または溶媒和物を含有しない。好ましくは、医薬は、含有される式（Ｉ）の化合物の総量を基準として、９０重量パーセントより多い、特に好ましくは９５重量パーセントより多い変態ＩＩまたは無定形の式（Ｉ）の化合物を含有する。
【００１２】
本発明は、さらに、疾患、好ましくは血栓塞栓性疾患および／または血栓塞栓性合併症の処置および／または予防のための、変態ＩＩまたは無定形の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００１３】
本発明の意味において、「血栓塞栓性疾患」には、特に、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）または非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術などの冠動脈介入後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺栓塞症、深部静脈血栓および腎静脈血栓、一過性虚血発作および血栓性および血栓塞栓性脳卒中などの疾患が含まれる。
【００１４】
従って、本発明による化合物は、例えば心房細動などの急性、間欠性または持続性心不整脈を有する患者、および電気的除細動を受けている者、さらに、心臓弁疾患または人工心臓弁を有する患者の場合において、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症、並びに、虚血の予防および処置にも適する。さらに、本発明による化合物は、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の処置に適する。
【００１５】
血栓塞栓性合併症は、さらに、微小血管障害性溶血性貧血、血液透析などの体外血液循環、および心臓代用弁において起こる。
【００１６】
さらに、本発明による化合物は、アテローム硬化性血管疾患および炎症性疾患、例えば運動器のリウマチ性疾患の予防および／または処置にも、そしてさらに、アルツハイマー病の予防および／または処置にも適する。さらに、本発明による化合物は、腫瘍成長および転移形成の阻害、微小血管障害、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および他の微小血管の疾患、および、例えば、腫瘍患者における、特に比較的大きい外科的介入または化学もしくは放射線治療を受けている者における、静脈血栓塞栓症などの血栓塞栓性合併症の予防および処置にも用いることができる。
【００１７】
本発明による化合物は、さらに、エクスビボの凝血の防止に、例えば、血液および血清製品の保存に、カテーテルおよび他の医療器具および装置の清浄化／予処理に、インビボまたはエクスビボで用いられる医療器具および装置の人工的表面の被覆に、または、Ｘａ因子を含有する生物学的サンプルにおいて、用いることができる。
【００１８】
本発明は、さらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
【００１９】
本発明は、さらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
【００２０】
本発明は、さらに、抗凝血活性を有する量の本発明による化合物を使用する、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防方法に関する。
【００２１】
本発明は、さらに、抗凝血活性を有する量の本発明による化合物を添加することを特徴とする、インビトロの、特に、保存血液またはＸａ因子を含む生物学的サンプルにおける、血液凝固の防止方法に関する。
【００２２】
本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物および１種またはそれ以上の他の活性物質を含む医薬に関する。例として、そして好ましく言及し得る、適する組合せの活性物質は、以下のものである：
・脂質低下剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ）リダクターゼ阻害剤；
・冠血管治療剤／血管拡張剤、特にＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤；ＡＩＩ（アンジオテンシンＩＩ）受容体アンタゴニスト；β−アドレナリン受容体アンタゴニスト；アルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト；利尿剤；カルシウムチャネル遮断剤；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の増加をもたらす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤；
・プラスミノーゲン活性化剤（血栓溶解剤／線維素溶解剤）および血栓溶解／線維素溶解を高める化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の阻害剤（ＰＡＩ阻害剤）またはトロンビン活性型繊維素溶解阻害因子の阻害剤（ＴＡＦＩ阻害剤）；
・抗凝血活性を有する物質（抗凝血剤）；
・血小板凝集を阻害する物質（血小板凝集阻害剤、栓球凝集阻害剤）；
・およびフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト）。
【００２３】
本発明は、さらに、本発明による化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含有する医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。
【００２４】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
【００２５】
経口投与のために、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速におよび／または改変された形態で放出し、変態ＩＩまたは無定形の式（Ｉ）の化合物を含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、もしくは不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、懸濁剤またはエアゾール剤が適する。
【００２６】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を介して（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与のために、適する投与形は、とりわけ、懸濁剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射および点滴用製剤である。
【００２７】
他の投与経路のために、例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントが適する。
経口または非経腸投与、特に経口投与が好ましい。
【００２８】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、媒体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【００２９】
一般に、非経腸投与の場合で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【００３０】
それにも拘わらず、場合により、体重、投与経路、医薬に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくしても十分な場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘る数回の個別投与に分割するのが望ましいことがある。
【００３１】
本発明は、さらに、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を不活性溶媒に溶解し、０℃ないし８０℃、好ましくは２０ないし２５℃の温度での沈殿剤の添加によって活性物質を沈殿させることによる、変態ＩＩの式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。沈殿を単離し、乾燥させる。かくして、式（Ｉ）の化合物は、変態ＩＩで得られる。
【００３２】
同様に、本発明は、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を不活性溶媒に溶解し、それを、好ましくは高温、特に３０℃から溶媒の還流温度までの温度で、溶媒の蒸発および活性物質の結晶化が完了するまで保存することによる、変態ＩＩの式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。かくして、式（Ｉ）の化合物は、変態ＩＩで得られる。
【００３３】
同様に、本発明は、無定形の式（Ｉ）の化合物を、無水不活性溶媒に懸濁し、それを変態ＩＩへの所望の転換度が達成されるまで、特に、定量的転換まで、撹拌または振盪することによる、変態ＩＩの式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。得られた晶出物を単離し、乾燥させる。かくして、式（Ｉ）の化合物は、変態ＩＩで得られる。
【００３４】
適する不活性溶媒は、低級アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、１−ペンタノール、または、ケトン類、例えば、アセトン、または、アルカン類、例えば、ｎ−ペンタン、シクロペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、または、テトラヒドロフラン、または、アセトニトリル、または、トルエン、または、酢酸エチル、または、１,４−ジオキサン、または、上述の溶媒の混合物、または、上述の溶媒の水との混合物である。アセトン、テトラヒドロフラン、１−ペンタノールまたは上述の溶媒の混合物が好ましい。適する沈殿剤は、その中で活性物質が不十分に可溶である不活性無水溶媒、例えば、ｎ−へプタン、シクロヘキサンまたはトルエンである。ｎ−へプタンが好ましい。
【００３５】
好ましくは、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物をアセトンまたはテトラヒドロフランに溶解し、０ないし８０℃の温度、好ましくは２０ないし２５℃の温度でのｎ−へプタンの添加によって活性物質を沈殿させることにより、式（Ｉ）の化合物を変態ＩＩで製造する。沈殿を単離し、乾燥させる。かくして、式（Ｉ）の化合物は、変態ＩＩで得られる。
【００３６】
同様に、好ましくは、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を１,４−ジオキサンに溶解し、高温、特に３０℃から溶媒の還流温度まで、例えば５０℃の温度で、溶媒の蒸発および活性物質の結晶化が完了するまで保存することにより、式（Ｉ）の化合物を変態ＩＩで製造する。かくして、式（Ｉ）の化合物は、変態ＩＩで得られる。
【００３７】
同様に、好ましくは、無定形の式（Ｉ）の化合物を、不活性無水溶媒に懸濁し、温度２０ないし２５℃の温度で、変態ＩＩへの所望の転換度が達成されるまで撹拌または振盪することにより、式（Ｉ）の化合物を変態ＩＩで製造する。得られた晶出物を単離し、乾燥させる。かくして、式（Ｉ）の化合物は、変態ＩＩで得られる。
【００３８】
本発明は、さらに、無定形の式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、その方法では、結晶形の式（Ｉ）の化合物を溶融し、続いて急速に冷却する。かくして、式（Ｉ）の化合物は、無定形で得られる。
【００３９】
好ましくは、結晶形の式（Ｉ）の化合物を少なくとも２３０℃の温度、特に２４０ないし２５０℃の温度で溶融し、続いてそれを急速に冷却することにより、式（Ｉ）の化合物を無定形で製造する。かくして、式（Ｉ）の化合物は、無定形で得られる。
【００４０】
結晶形の変態Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの中で、好ましくは変態ＩまたはＩＩ、特に変態Ｉをここで用いる。
【００４１】
急速な冷却により、化合物（Ｉ）の温度は、好ましくは、室温またはその前後に、例えば約１５ないし３０℃、特に約２０ないし２５℃の温度にする。急速な冷却は、好ましくは、数秒の間に、例えば約５秒の間に実施する。急速冷却には、好ましくは衝撃冷却（shock cooling）を用いる。
【００４２】
変態ＩＩＩの式（Ｉ）の化合物は、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を、不活性溶媒、例えばアセトンに溶解することにより製造できる。溶液を水で処理し、溶媒が完全に蒸発するまで室温で静置する。かくして、式（Ｉ）の化合物は、変態ＩＩＩで得られる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の水和物は、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物をエタノール：水（１：１）に溶解することにより製造できる。約−２０℃の温度で、溶媒が蒸発するまで、溶液を保存する。かくして、式（Ｉ）の化合物の水和物が得られる。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物のＮＭＰ溶媒和物は、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を１−メチル−２−ピロリドンに懸濁し、室温で撹拌することにより製造できる。２日後、懸濁液を濾過し、生成物を乾燥させる。かくして、ＮＭＰ含量１８.５重量パーセントの式（Ｉ）の化合物のＮＭＰ溶媒和物が得られる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物のＴＨＦとの包接化合物は、変態Ｉの式（Ｉ）の化合物をテトラヒドロフランに溶解することにより製造できる。溶媒が蒸発するまで、室温で溶液を保存する。かくして、式（Ｉ）の化合物のＴＨＦとの包接化合物が得られる。
【００４６】
以下の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に関する。
【実施例】
【００４７】
実施例
Perkin-Elmer の DSC 7 または Pyris-1 示差走査熱量計および TGA 7 熱重量分析計を使用して、サーモグラムを得た。Stoe 透過型回折装置でＸ線回折図を記録した。Bruker の IFS 66v Fourier IR（ＩＲ、ＦＩＲ）、IFS 28/N（ＮＩＲ）および RFS 100 (ラマン) 分光計を使用して、ＩＲ、ＦＩＲ、ＮＩＲおよびラマンスペクトルを記録した。
【００４８】
実施例１：変態Ｉの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド
表題化合物の変態Ｉの製造は、ＷＯ０１／４７９４９およびＷＯ２００４／０６０８８７に記載されている。
【００４９】
実施例２：変態ＩＩの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
実施例２.１
クロロチオフェンカルボン酸２０８ｇを、トルエン１１００ｍｌに懸濁し、７５ないし８０℃に加熱した。塩化チオニル１１２ｍｌを、この温度で２時間かけて滴下して添加した。得られた反応溶液をさらに２時間、ガスの発生が終了するまで撹拌した。この間に、内部温度を５°ずつ１００−１１０℃まで上昇させた。混合物を冷却し、酸塩化物の溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。
【００５０】
オキサミン塩酸塩３５０ｇをＮＭＰ２４５０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン３８５ｍｌで処理し、１５分間撹拌した。混合物を１０℃に冷却し、酸塩化物の溶液およびトルエン７０ｍｌで処理し、撹拌した。水道水３５０ｍｌを懸濁液に添加し、それを８２℃に加熱した。濾過後、水３.５ｌを使用して活性物質を沈殿させ、続いて混合物を２時間撹拌した。７０℃、真空で乾燥させた。
【００５１】
実施例２.２
変態Ｉの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド約２００ｍｇを、高温でテトラヒドロフラン約８０ｍｌに溶解した。溶液を濾過し、半分に分けた。２分の１を、室温で、ｎ−へプタンにより、活性物質が沈殿するまで処理した。残渣を濾過し、室温で乾燥させた。それをＸ線回折法により調べた。それは、変態ＩＩの表題化合物に相当した。
【００５２】
実施例２.３
変態Ｉの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド約２００ｍｇを、高温で１−ペンタノール約４０ｍｌに溶解した。溶液を濾過し、半分に分けた。２分の１をｎ−へプタンで活性物質が沈殿するまで処理した。残渣を濾過し、室温で乾燥させた。それをＸ線回折法により調べた。それは、変態ＩＩの表題化合物に相当した。
【００５３】
実施例２.４
変態Ｉの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド約２００ｍｇを、高温で１,４−ジオキサン約４０ｍｌに溶解した。溶液を濾過し、半分に分けた。２分の１を、５０℃で、乾燥オーブン中、溶媒が蒸発するまで保存した。残渣をＸ線回折法により調べた。それは、変態ＩＩの表題化合物に相当した。
【００５４】
実施例２.５
Kofler 加熱ベンチ上、約２４０℃で溶融し、続いて室温に衝撃冷却することにより製造した無定形の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド約５０ｍｇを、エタノール約２ｍｌに懸濁し、２５℃で０.５時間撹拌した。晶出物を単離し、乾燥した。残渣をＸ線回折法により調べた。それは、変態ＩＩの表題化合物に相当した。
【００５５】
実施例２.６
変態Ｉの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド約１００ｍｇを、高温でアセトン約５０ｍｌに溶解した。溶液を濾過し、ｎ−へプタンで、氷浴中、活性物質が沈殿するまで処理した。残渣を濾過し、室温で乾燥させた。それをＸ線回折法により調べた。それは、変態ＩＩの表題化合物に相当した。
【００５６】
実施例３：変態ＩＩＩの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
変態Ｉの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド約１２０ｍｇを、高温でアセトン約５０ｍｌに溶解した。溶液を濾過し、水約５０ｍｌで処理し、溶媒が蒸発するまで室温で静置した。残渣を熱分析的に調べた。それは、変態ＩＩＩの表題化合物に相当した。
【００５７】
実施例４：５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの水和物の製造
変態Ｉの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド約４００ｍｇを、高温でエタノール：水（１：１）約６０ｍｌに溶解し、濾過した。溶液の一部を、冷凍庫中、約−２０℃の温度で、溶媒が蒸発するまで保存した。残渣は表題化合物の水和物に相当した。
【００５８】
実施例５：５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドのＮＭＰ溶媒和物の製造
変態Ｉの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド約３.５ｇを、１−メチル−２−ピロリドン１０ｍｌに懸濁し、室温で撹拌した。数時間後、ＮＭＰ約２０ｍｌをさらに添加した。２日後、懸濁液を吸引濾過し、残渣を室温で乾燥させた。残渣を熱分析的に調べた。それは、ＮＭＰ含量１８.５重量パーセントを有する表題化合物のＮＭＰ溶媒和物に相当した。
【００５９】
実施例６：５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドのＴＨＦとの包接化合物の製造
変態Ｉの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド約４００ｍｇを、高温でテトラヒドロフラン約５０ｍｌに溶解し、濾過した。溶液の一部を室温で溶媒が蒸発するまで保存した。残渣を熱分析的に調べた。それは、表題化合物のＴＨＦとの包接化合物に相当した。
【００６０】
表１：示差走査熱量測定および熱重量分析
【表１】
【００６１】
表２：Ｘ線回折法
【表２】
【００６２】
表３：ＩＲ分光法
【表３】
【００６３】
【表４】
【００６４】
表４：ラマン分光法
【表５】
【００６５】
【表６】
【００６６】
表５：ＦＩＲ分光法
【表７】
【００６７】
表６：ＮＩＲ分光法
【表８】
【００６８】
実施例７：無定形の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造
実施例７.１
変態Ｉの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド約５０ｍｇを、Kofler 加熱ベンチ上、約２４０℃で溶融し、続いて衝撃冷却により室温にした。活性物質をＸ線回折法により調べた。それは、無定形で存在した。
【００６９】
実施例７.２
変態Ｉの５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド約３ｇを、乾燥オーブン中、約２５０℃で溶融し、続いて衝撃冷却により室温にした。活性化合物をＸ線回折により調べた。それは、無定形で存在した。
【００７０】
表７：示差走査熱量測定および熱重量分析（無定形）
ガラス転移温度：約８３℃
【００７１】
表８：分光法（無定形）
【表９】
【００７２】
【表１０】
【図面の簡単な説明】
【００７３】
該当する記載なし。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
変態ＩＩまたは無定形の式（Ｉ）
【化１】
の化合物。
【請求項２】
変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を不活性溶媒に溶解し、沈殿剤の添加により化合物を沈殿させることを特徴とする、変態ＩＩの式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項３】
変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を不活性溶媒に溶解し、溶媒の蒸発が完了するまで溶液を高温で保存することを特徴とする、変態ＩＩの式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項４】
無定形の式（Ｉ）の化合物を無水不活性溶媒に懸濁し、変態ＩＩへの定量的転換まで懸濁液を撹拌または振盪することを特徴とする、変態ＩＩの式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項５】
結晶形の式（Ｉ）の化合物を完全に溶融し、続いて急速に冷却することを特徴とする、無定形の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項６】
結晶形の式（Ｉ）の化合物を完全に溶融し、それを急速に冷却することにより、無定形で入手できる式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための、変態ＩＩまたは無定形の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
血栓塞栓性疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、変態ＩＩまたは無定形の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
インビトロで血液凝固を防止するための、変態ＩＩまたは無定形の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
変態ＩＩまたは無定形の式（Ｉ）の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む医薬。
【請求項１１】
変態ＩＩまたは無定形の式（Ｉ）の化合物を、さらなる活性物質と組み合わせて含む医薬。
【請求項１２】
血栓塞栓性疾患の処置および／または予防のための、請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
抗凝血活性を有する量の変態ＩＩまたは無定形の式（Ｉ）の化合物または請求項１０ないし請求項１２のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトおよび動物における血栓塞栓性疾患の処置および／または予防方法。
【請求項１４】
抗凝血活性を有する量の変態ＩＩまたは無定形の式（Ｉ）の化合物を添加することを特徴とする、インビトロで血液凝固を防止する方法。
【請求項１】
変態ＩＩまたは無定形の式（Ｉ）
【化１】
の化合物。
【請求項２】
変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を不活性溶媒に溶解し、沈殿剤の添加により化合物を沈殿させることを特徴とする、変態ＩＩの式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項３】
変態Ｉの式（Ｉ）の化合物を不活性溶媒に溶解し、溶媒の蒸発が完了するまで溶液を高温で保存することを特徴とする、変態ＩＩの式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項４】
無定形の式（Ｉ）の化合物を無水不活性溶媒に懸濁し、変態ＩＩへの定量的転換まで懸濁液を撹拌または振盪することを特徴とする、変態ＩＩの式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項５】
結晶形の式（Ｉ）の化合物を完全に溶融し、続いて急速に冷却することを特徴とする、無定形の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項６】
結晶形の式（Ｉ）の化合物を完全に溶融し、それを急速に冷却することにより、無定形で入手できる式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための、変態ＩＩまたは無定形の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
血栓塞栓性疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、変態ＩＩまたは無定形の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
インビトロで血液凝固を防止するための、変態ＩＩまたは無定形の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
変態ＩＩまたは無定形の式（Ｉ）の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む医薬。
【請求項１１】
変態ＩＩまたは無定形の式（Ｉ）の化合物を、さらなる活性物質と組み合わせて含む医薬。
【請求項１２】
血栓塞栓性疾患の処置および／または予防のための、請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
抗凝血活性を有する量の変態ＩＩまたは無定形の式（Ｉ）の化合物または請求項１０ないし請求項１２のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトおよび動物における血栓塞栓性疾患の処置および／または予防方法。
【請求項１４】
抗凝血活性を有する量の変態ＩＩまたは無定形の式（Ｉ）の化合物を添加することを特徴とする、インビトロで血液凝固を防止する方法。
【公表番号】特表２００９−５１０１４０（Ｐ２００９−５１０１４０Ａ）
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３３８９５（Ｐ２００８−５３３８９５）
【出願日】平成１８年９月２２日（２００６．９．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００９２０２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９１３２
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月２２日（２００６．９．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００９２０２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９１３２
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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