５−ＨＴ−受容体アゴニスト用経口製剤、その使用及びそれを用いた治療方法
治療的有効量の５−ＨＴ−受容体アゴニスト、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物又は誘導体を含有するコア材料を含有し、該コア材料が、１以上の実質的に耐水性の材料を含む、実質的に耐水性のコーティングによって供給される、薬学的に許容される経口製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ−受容体アゴニスト、特にスマトリプタンを含有する、薬学的に許容される経口製剤、該製剤の製造方法、それらの治療的使用、及びそれを用いた治療方法、また、５−ＨＴ受容体アゴニストの分解を阻害する、１以上のワックス、又は１以上のワックス誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−ＨＴ−受容体アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｄ−受容体−選択的アゴニストとして知られるセロトニンアゴニストは、脳内血管収縮を引き起こすという独特の性質を有している。スマトリプタンは、激しい偏頭痛の発作に利用できる新規なセロトニン−受容体アゴニストのシリーズの最初であった。また、激しい偏頭痛の治療のための他のこのような薬剤は、現在ではゾルミトリプタン、ナラトリプタン及びリザトリプタンを含む。
【０００３】
偏頭痛は、人口の１０％〜２０％を苦しめている。偏頭痛の発作の頻度は非常に変動しやすいが、通常は１年に１〜２回から月に１〜４回で変動する。抗偏頭痛薬の効果は、不定の環境的及び遺伝的要因で変動する。漠然とし、かつ矛盾した偏頭痛の病態生理学的特性は、血管収縮の焦点からの神経インパルスの拡延性抑圧に続く血管拡張である。５−ＨＴが偏頭痛の発症の重要な媒介物質であり、このような５−ＨＴ−受容体アゴニストが、激しい偏頭痛の治療のための中心であると文献は報告している。
【０００４】
偏頭痛の治療における、トリプタンとしても一般的に知られている、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン等の５−ＨＴ−受容体アゴニストの導入は、偏頭痛に関する、前臨床及び臨床研究において有意に進歩してきた。５−ＨＴ受容体における、トリプタンと呼ばれる、上記薬剤の選択的薬理学効果は、偏頭痛の病態生理学への新規な見識を導く。臨床レベルでは、上記薬剤は、効果的な激しい抗偏頭痛薬である。偏頭痛の吐き気及び嘔吐を悪化させるよりも減少させる能力は、健康状態の治療の重要な進歩である。
【０００５】
トリプタンは、３及び５位に置換基を有するインドールの誘導体である。スマトリプタン、３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミドは、そのコハク酸塩の形態（すなわち３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミドスクシネート）で、広く用いられている。スマトリプタンは下記構造式を有する。
【０００６】
【化１】
【０００７】
スマトリプタンは、血管性の５−ＨＴ１受容体サブタイプ、５−ＨＴ１Ｄファミリーのメンバーである。スマトリプタンが活性化する血管性の５−ＨＴ１受容体サブタイプは、ヒト脳底動脈、及びヒト硬膜の脈管構造に存在し、血管収縮を媒介する。ヒトにおける、この作用は、偏頭痛の苦痛の除去と関連する。
５−ＨＴ受容体アゴニストのいくつかの製剤は文献に報告されており、これらの多くはスマトリプタンの製剤と関連している。例えば、スマトリプタンの発泡、経口、経粘膜、高速分散（fast dispersing）、崩壊錠、徐放製剤及びパルス放出に関連する製剤組成物が報告されている。このような製剤を記載した特許は以下の通りである。
【０００８】
ＧＢ２２６２４４５Ｂは、スマトリプタンの即時の投与量、次いで１〜６時間の遅延後のさらなる投与量を提供する、パルス放出剤形をカバーする。ＧＢ２２６２４４５Ｂは、また、圧縮による乾燥粉末被膜によって更にコーティングされた錠剤の製造方法を提供する。
ＧＢ２１６２５２２Ｂは、また、コハク酸スマトリプタンのフィルムコート錠剤型製剤を開示している。
ＷＯ ０２／０８３２１９は、スマトリプタンの単位容量単位を投薬するための、特に経鼻投与のための投薬装置を開示している。単位容量は、ピストン中及びノズル開口部の外の通路を経由して内容物を放出するためにピストンと関連して移動する、シリンダー中に含まれる。
米国特許２００３／００２１７５５号明細書は、吸入経路による抗偏頭痛化合物の送達を開示している。更に詳細には、該明細書は、スマトリプタン、フロバトリプタン又はナラトリプタン等を含み、吸入するための濃縮エアゾール組成物に関する。
【０００９】
ＧＢ２２５４７８４Ｂは、フィルムコーティング固形剤形を含有する、経口投与用スマトリプタン医薬組成物を開示している。フィルムコーティング固形製剤は、頭部の痛み、特に偏頭痛に関連する健康状態の治療に用いられている。ＧＢ２２５４７８４Ｂは、また、スマトリプタンの経口投与に関連する不快な味が、該明細書に記載された製剤、更に詳細にはフィルムコートによって実質的に除去されることを開示している。更に、フィルムコーティングは、製剤を扱いやすくし、薬物の包装又は投与の際に発生する危険な粉塵の形成を潜在的に減少する。フィルムコーティングは、適当な重合体を含む。
【００１０】
米国特許第５８０７５７１号明細書は、スマトリプタンの全身投与のための経皮的治療システムを開示している。皮下及び経口投与後の半減期が単に約２時間に達するだけであるので、該システムは有利である。経口投与の場合の生物学的利用能は、全身以降前の代謝のために、１４％に達すだけであるが、皮下注射の場合は９６％に達する。スマトリプタンの短い半減期のため、偏頭痛の症状はすぐに戻り、新しい応用が必要である。更に、スマトリプタンを投与した時、穿刺点において火傷及び発火として副作用が発生する。また、一時的な熱、圧迫、偏狭又は苦痛の感覚は、一般にスマトリプタンの適用後に観察される。
【００１１】
また、ＷＯ ９４／２６２７０は、スマトリプタンの全身性投与のための経皮性治療システムを開示している。
経口及び全身性投与のための抗偏頭痛化合物用の多くの異なる製剤が先行技術に開示されていたことは、先行技術で議論されていたことから認められる。抗偏頭痛化合物の経口製剤は、その使用と関連する長所、例えば、使用の利便性、低コスト、利用の簡便性等に照らして現在まで最も普及していた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかし、公知の抗偏頭痛薬の経口投与剤形に関連する特定の不都合があり、特に、水分の存在下で抗偏頭痛化合物の起こり得る分解を減少するか実質的に予防する、薬学的に許容される固形経口製剤を提供することが好ましい。更に詳細には、公知の抗偏頭痛化合物における外気及び湿潤環境の影響を軽減することのできる組成物を提供することが有利である。我々は、今、意外にも、耐水性のコーティングの使用が、先行技術の組成物に関連する、このような問題を軽減するのに有利であることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
更に詳細には、今、本発明によって、治療的有効量の５−ＨＴ−受容体アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物又は誘導体を含有するコア材料を含有する薬学的に許容される経口製剤であって、コア材料が、１以上の実質的に耐水性の材料を含む実質的に耐水性コーティングと共に提供される、経口製剤が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本明細書において用いられるように、「治療的有効量」なる用語は、下記に詳述するように、実質的にヒト患者において健康状態を治療することのできる５−ＨＴ−受容体アゴニストの量を意味する。更に詳細には、「治療的有効量」なる用語は、偏頭痛及び関連する疾病を治療することのできる５−ＨＴ−受容体アゴニストの量を意味する。本発明の製剤において用いるのに適当な５−ＨＴ−受容体アゴニストは、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン及びリザトリプタン、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物及び誘導体を含む。特に、本発明の製剤において用いられる５−ＨＴ−受容体アゴニストは、スマトリプタン、その薬学的に許容される塩又は溶媒和化合物を含むことが好ましく、特に好ましくはコハク酸スマトリプタンである。
【００１５】
本明細書において用いられるように、「実質的に耐水性の材料」なる用語は、例えばワックスを含み、典型的には、実質的に水及び蒸気不浸透性のバリアを、コア材料の周囲に供給することのできるコーティング材料を意味する。このように、本発明の製剤は、製剤のコア材料中に存在する５−ＨＴ−受容体アゴニストの起こり得る分解を実質的に予防、又は少なくとも減少することができる。
【００１６】
また、本発明によって、治療的有効量の５−ＨＴ−受容体アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物又は誘導体を含有するコア材料を含有する薬学的に許容される経口製剤であって、コア材料が１以上の実質的に耐水性の材料を含有する実質的に耐水性のコーティングによって供給され、５−ＨＴ−受容体アゴニストが、５−ＨＴ−受容体アゴニストの周囲の水分への露出と関連する分解産物を実質的に含まない、経口製剤が提供される。従って、本発明の製剤は安定であり、容易に嚥下することができ、投与によって急速に崩壊される。本明細書において用いられるように、「分解産物を実質的に含まない」なる用語は、後述するように、最小の不純物、特に５−ＨＴ−受容体アゴニストの分解によって生じる〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを意味する。
【００１７】
更に詳細には、２５ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含む本発明の錠剤型製剤については、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが錠剤型製剤中に存在することがわかる。更に好ましくは、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが錠剤型製剤中に存在する。より好ましくは、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが錠剤型製剤中に存在する。
【００１８】
更に、２５ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含む本発明の錠剤型製剤については、また、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが錠剤型製剤中に存在することが好ましいことがわかる。更に好ましくは、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが錠剤型製剤中に存在する。より好ましくは、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが錠剤型製剤中に存在する。
【００１９】
１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含む本発明の錠剤型製剤については、また、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが錠剤型製剤中に存在することがわかる。更に好ましくは、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが錠剤型製剤中に存在する。より好ましくは、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが錠剤型製剤中に存在する。
【００２０】
更に、１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含む本発明の錠剤型製剤については、また、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが錠剤型製剤中に存在することが好ましいことがわかる。更に好ましくは、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが錠剤型製剤中に存在する。より好ましくは、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが錠剤型製剤中に存在する。
【００２１】
本発明において使用されるコーティング中に用いられるのに適当なワックスは、種々の物質で構成される耐水性の材料であり、炭化水素（ｎ−アルカン）、ケトン、ジケトン、第１級アルコール及び第２級アルコール、アルデヒド、アルカン酸、テルペン（スクアレン）及びモノエステル、広い温度範囲で固体である（６０〜１００℃の融解点）、長カルボン鎖（１２〜３８炭素原子）を有する全てを含む。更に一般的には、ワックスは１価アルコールと長鎖酸とのエステルである。
【００２２】
好ましくは、本発明の製剤において用いられる適当なワックスは、ミツロウ、セラック、カルナウバロウ、鯨ロウ、ラノリン、ホホバオイル、カンデリラロウ、地ロウ、及びオパグロス６０００Ｐ等からなる群から選択され得る。本発明の製剤のコーティングにおいて用いられる最も好ましいワックスは、カルナウバロウ、ミツロウ又はオパグロス６０００Ｐである。
【００２３】
従って、本発明の第１の実施態様においては、治療的有効量のコハク酸スマトリプタン、及びコア材料に提供される実質的に耐水性のコーティングを含有するコア材料を含有し、１以上のワックス、又は１以上のワックス誘導体を含有する錠剤型製剤であって、該錠剤型製剤が約２５ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有し、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する、錠剤型製剤が提供される。更に好ましくは、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する。より好ましくは、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する。
【００２４】
更に、上述したように、２５ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する本発明の錠剤型製剤については、また、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在することが好ましいことがわかる。更に好ましくは、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する。より好ましくは、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する。
【００２５】
本発明の第２の実施態様においては、治療的有効量のコハク酸スマトリプタン、及びコア材料に提供される実質的に耐水性のコーティングを含有するコア材料を含有し、１以上のワックス、又は１以上のワックス誘導体を含有する錠剤型製剤であって、該錠剤型製剤が約１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有し、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する、錠剤型製剤が提供される。更に好ましくは、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する。より好ましくは、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する。
【００２６】
更に、１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する本発明の錠剤型製剤については、また、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在することが好ましいことがわかる。更に好ましくは、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する。より好ましくは、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する。
【００２７】
更に、本発明によれば、周囲の湿気への露出により分解されやすい、５−ＨＴ−受容体アゴニストの分解を阻止するための１以上のワックス、又は１以上のワックス誘導体の使用であって、上記１以上のワックス、又は１以上のワックス誘導体が、薬学的に許容される経口製剤の５−ＨＴ−受容体アゴニスト、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物又は誘導体を含有するコア材料に実質的に耐水性のコーティングを供給する使用が提供される。特に、このような１以上のワックス又は１以上のワックス誘導体の使用は、本発明によって提供されるような経口製剤中の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの形成を阻害する。
【００２８】
また、薬学的に許容される経口製剤中において、周囲の湿気への５−ＨＴ−受容体アゴニスト露出に関連する分解産物、特に〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの形成を実質的に阻止する方法であって、５−ＨＴ−受容体アゴニスト、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物又は誘導体と、１以上の実質的に耐水性の材料を含有する、実質的に耐水性のコーティングとを含有するコア材料を供給することを含む方法が提供される。
【００２９】
本発明によって提供される上記使用及び方法については、それによって提供される製剤の純度プロフィールが実質的に上述されていることが更に好ましい。
実質的に耐水性のコーティングが、上記コア材料に直接に接触しており、物理的安定性及び所望の防湿効果を提供し得ることが好ましい。本発明の製剤中に存在するコア材料は、通常は錠剤の形態で存在するが、変わりに顆粒の形態で提供されてもよい。
適当には、本発明の製剤の耐水性コーティングは、更に１以上のコーティング賦形剤材料、ワックス用溶媒及び固形製剤をコーティングするための可塑剤を含有することができる。
【００３０】
従って、適当には、本発明によって提供される製剤のコア材料は、更に、要求される硬度、もろさ、崩壊時間等の、薬学的用法にとって要求される性質を提供するために選択される賦形剤又は充填剤を含有することができる。好ましい賦形剤は、無水又は水和形態、又は噴霧乾燥のいずれかで存在する、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、又は炭酸水素塩（炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム又は炭酸水素ナトリウム、好ましくは炭酸カルシウム）、マンニトール、リン酸水素カルシウム、キシリトール、マルチトール、ソルビトール及びエリスリトールからなる群から選択することができる。最も好ましい賦形剤は、無水、水和又は噴霧乾燥であるマンニトール、又は通常は無水であるリン酸水素カルシウム、又は炭酸カルシウムである。本発明の製剤において用いられるマンニトールの所望の形態は、通常は、溶解、含有量、均一性、硬度、もろさ、崩壊時間等の先に言及したような所望の薬学的性質に基づいて選択される。マンニトールの適当な選択は、本発明の医薬製剤の所望の薬学的性質を達成するために当業者に公知である。
【００３１】
適当には、本発明の製剤のコア材料は、更に崩壊剤を含有する。使用できる崩壊剤には種々のグレードがあり、グレードは許容されるバッチの変動性に基づいて選択される。好ましい崩壊剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及び他の公知の崩壊剤を含む。
また、適当なドライバインダーを、公知の方法を用いて使用してもよい。このようなバインダーは、十分なもろさを提供するために選択されるべきである。特定の好ましいドライバインダーは、ヒドロキシプロピルセルロース及び／又は微結晶性セルロースを含有する。当業界で公知の他のドライバインダーも選択してもよい。
例えば、圧縮型押しへの錠剤の固着を防止するために、適当な滑沢剤も用いてもよい。好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００３２】
５−ＨＴ−受容体アゴニスト、特にスマトリプタン、及びその塩、溶媒和化合物及び誘導体は、偏頭痛及び関連疾患、例えば群発性頭痛、慢性発作性頭痛、血管性疾患に関連する頭痛、緊張性頭痛及び小児性頭痛の治療における使用において治療適用性を有する。従って、本発明によって、５−ＨＴ−受容体アゴニストの投与によって、予防、改善又は除外される健康状態の治療方法であって、このような健康状態に苦しんでいる、又は影響を受けやすいヒト患者に、治療的有効量の実質的に前述された本発明の製剤を投与することを含む方法が提供される。特に、本発明は、偏頭痛及び関連疾患の治療方法であって、偏頭痛及び／又は関連する健康状態に苦しんでいるか、又は影響を受けやすいヒト患者に、治療的有効量の実質的に前述された本発明の製剤を投与することを含む方法が提供される。本明細書で用いられるように、「治療」なる用語は、予防、及び確認された健康状態の治療の療法を含む。また、「治療」なる用語は、例えば、前述したような偏頭痛状態を除去する目的のためのヒト患者の管理及び介護を含み、このような健康状態と関連する症状又は合併症の発症を予防する、又はこのような健康状態と関連する症状又は合併症を軽減又は改善ための本発明の製剤の投与を含む。
【００３３】
実質的に前述したように、スマトリプタンは、本発明において用いられるのに好ましい抗偏頭痛化合物であり、広い投与量で有効であり、現実に投与される量は、治療すべき健康状態及び患者に依存する。成人において偏頭痛を現実に治療するために、２５、５０又は１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンの単一投与量が有効であると考えられる。もし、頭痛が元の状態に戻るか、患者が最初の投与に対し部分的に応答する場合、２時間後に投与を繰り返してもよいが、１日の全投与量は２００ｍｇを超えるべきでない。
【００３４】
本発明の好ましい製剤は、活性成分として約２０〜１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有するコア材料を含む経口製剤であって、該コア材料が、１以上のワックス又は１以上のワックス誘導体等の１以上の実質的に耐水性の材料を含有する、実質的に耐水性のコーティングでコーティングされている、経口製剤である。特に、本発明の好ましい製剤中に存在するコア材料は、通常は、コハク酸スマトリプタン、マンニトール又はリン酸水素カルシウム又は炭酸カルシウム、ヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含む。特定の実施態様においては、コア材料が、コハク酸スマトリプタン、マンニトール、ヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含むことが好ましい。また、本発明の好ましい製剤中に存在するコア材料は、通常は、コハク酸スマトリプタン、リン酸水素カルシウム、ヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含有することが好ましい。また、本発明の好ましい製剤中に存在するコア材料は、通常は、コハク酸スマトリプタン、炭酸カルシウム、ヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含有することが好ましい。特に好ましくは、本発明の好ましい製剤中に存在するコア材料は、通常は、約２０〜５５重量％のコハク酸スマトリプタン、約２０〜５０重量％のマンニトール又はリン酸水素カルシウム又は炭酸カルシウム、約１〜１０重量％のヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、約１〜５重量％のクロスカルメロースナトリウム及び約０．５〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する。特定の実施態様においては、本発明の好ましい製剤中に存在するコア材料は、通常は、約２０〜５５重量％のコハク酸スマトリプタン、約２０〜５０重量のマンニトール、約１〜１０重量％のヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、約１〜５重量％のクロスカルメロースナトリウム及び約０．５〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する。他の実施態様においては、本発明の好ましい製剤中に存在するコア材料は、通常は、約２０〜５５重量％のコハク酸スマトリプタン、約２０〜５０重量％のリン酸水素カルシウム、約１〜１０重量％のヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、約１〜５重量％のクロスカルメロースナトリウム及び約０．５〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する。他の実施態様においては、本発明の好ましい製剤中に存在するコア材料は、通常は、約２０〜５５重量％のコハク酸スマトリプタン、約２０〜５０重量％の炭酸カルシウム、約１〜１０重量％のヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、約１〜５重量％のクロスカルメロースナトリウム及び約０．５〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する。
【００３５】
更に、本発明によって、治療的有効量の５−ＨＴ−受容体アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物又は誘導体を含有するコア材料を供給し、該コア材料に、１以上の実質的に耐水性の材料を含有する、実質的に耐水性のコーティングを供給することを含む、実質的に前述された、薬学的に許容される経口製剤の製造方法が提供される。
【００３６】
直接圧縮法、乾式造粒法、湿式造粒法又は流動床製造技術が、本発明の医薬経口製剤の適当な製造方法を提供し得る。従って、本発明は更に、湿式造粒法又は直接圧縮技術を含む、実質的に上述した医薬製剤の製造方法を提供する。
今、とにかく本発明の範囲を限定するものではない、以下の実施例によって本発明を説明する。
【実施例】
【００３７】
（実施例−Ｉ）
コハク酸スマトリプタンを、充填剤及びドライバインダー、すなわちマンニトール、ヒプロメロース、微結晶性セルロース及びクロスカルメロースナトリウムと混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウムと混合して加圧した。このようにして得られたコアを、本発明の使用に適した耐水性材料、すなわち溶媒混合物に溶解したワックス、もっと正確に言えば、イソプロピルアルコール及び塩化メチレンの混合物に溶解したカルナウバロウでコーティングした。
【００３８】
【表１】
【００３９】
（実施例−II）
コハク酸スマトリプタンを、充填剤及びドライバインダー、すなわち炭酸カルシウム、ヒプロメロース、微結晶性セルロース及びクロスカルメロースナトリウムと混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウムと混合して加圧した。このようにして得られたコアを、本発明の使用に適した耐水性材料、すなわち溶媒混合物に溶解したワックス、もっと正確に言えば、イソプロピルアルコール及び塩化メチレンの混合物に溶解したカルナウバロウでコーティングした。
【００４０】
【表２】
【００４１】
（実施例−III）
以下の成分について実施例１に記載された方法を繰り返した。
【００４２】
【表３】
【００４３】
（実施例−IV）
以下の成分について実施例１に記載された方法を繰り返した。
【００４４】
【表４】
【００４５】
（実施例−V）
コハク酸スマトリプタンをＤＣＰ無水物と混合した。残りの賦形剤を、得られた薬剤混合物に加え、ステアリン酸でなめらかにし、適当な型押し中で圧縮した。得られた錠剤コアを、オパグロス６０００Ｐでコーティングした。
【００４６】
【表５】
【００４７】
（実施例−VI）
以下の表は、本発明によって提供されたように、ワックスでコーティングされたコハク酸スマトリプタン錠剤（２５ｍｇ）の、(i)２５ＥＣ及び６０％相対湿度で１ヶ月、及び(ii)４０ＥＣ及び７５％相対湿度で１ヶ月間の貯蔵条件下での不純物プロフィール、及び対応するコーティングされていないスマトリプタン錠剤との比較を示す。
【００４８】
【表６】
【００４９】
以下の表は、以下の表は、本発明によって提供されたように、ワックスでコーティングされたコハク酸スマトリプタン錠剤（１００ｍｇ）の、(i)２５ＥＣ及び６０％相対湿度で１ヶ月、及び(ii)４０ＥＣ及び７５％相対湿度で１ヶ月間の貯蔵条件下での不純物プロフィール、及び対応するコーティングされていないスマトリプタン錠剤との比較を示す。
【００５０】
【表７】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ−受容体アゴニスト、特にスマトリプタンを含有する、薬学的に許容される経口製剤、該製剤の製造方法、それらの治療的使用、及びそれを用いた治療方法、また、５−ＨＴ受容体アゴニストの分解を阻害する、１以上のワックス、又は１以上のワックス誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−ＨＴ−受容体アゴニスト又は５−ＨＴ１Ｄ−受容体−選択的アゴニストとして知られるセロトニンアゴニストは、脳内血管収縮を引き起こすという独特の性質を有している。スマトリプタンは、激しい偏頭痛の発作に利用できる新規なセロトニン−受容体アゴニストのシリーズの最初であった。また、激しい偏頭痛の治療のための他のこのような薬剤は、現在ではゾルミトリプタン、ナラトリプタン及びリザトリプタンを含む。
【０００３】
偏頭痛は、人口の１０％〜２０％を苦しめている。偏頭痛の発作の頻度は非常に変動しやすいが、通常は１年に１〜２回から月に１〜４回で変動する。抗偏頭痛薬の効果は、不定の環境的及び遺伝的要因で変動する。漠然とし、かつ矛盾した偏頭痛の病態生理学的特性は、血管収縮の焦点からの神経インパルスの拡延性抑圧に続く血管拡張である。５−ＨＴが偏頭痛の発症の重要な媒介物質であり、このような５−ＨＴ−受容体アゴニストが、激しい偏頭痛の治療のための中心であると文献は報告している。
【０００４】
偏頭痛の治療における、トリプタンとしても一般的に知られている、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン等の５−ＨＴ−受容体アゴニストの導入は、偏頭痛に関する、前臨床及び臨床研究において有意に進歩してきた。５−ＨＴ受容体における、トリプタンと呼ばれる、上記薬剤の選択的薬理学効果は、偏頭痛の病態生理学への新規な見識を導く。臨床レベルでは、上記薬剤は、効果的な激しい抗偏頭痛薬である。偏頭痛の吐き気及び嘔吐を悪化させるよりも減少させる能力は、健康状態の治療の重要な進歩である。
【０００５】
トリプタンは、３及び５位に置換基を有するインドールの誘導体である。スマトリプタン、３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミドは、そのコハク酸塩の形態（すなわち３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミドスクシネート）で、広く用いられている。スマトリプタンは下記構造式を有する。
【０００６】
【化１】
【０００７】
スマトリプタンは、血管性の５−ＨＴ１受容体サブタイプ、５−ＨＴ１Ｄファミリーのメンバーである。スマトリプタンが活性化する血管性の５−ＨＴ１受容体サブタイプは、ヒト脳底動脈、及びヒト硬膜の脈管構造に存在し、血管収縮を媒介する。ヒトにおける、この作用は、偏頭痛の苦痛の除去と関連する。
５−ＨＴ受容体アゴニストのいくつかの製剤は文献に報告されており、これらの多くはスマトリプタンの製剤と関連している。例えば、スマトリプタンの発泡、経口、経粘膜、高速分散（fast dispersing）、崩壊錠、徐放製剤及びパルス放出に関連する製剤組成物が報告されている。このような製剤を記載した特許は以下の通りである。
【０００８】
ＧＢ２２６２４４５Ｂは、スマトリプタンの即時の投与量、次いで１〜６時間の遅延後のさらなる投与量を提供する、パルス放出剤形をカバーする。ＧＢ２２６２４４５Ｂは、また、圧縮による乾燥粉末被膜によって更にコーティングされた錠剤の製造方法を提供する。
ＧＢ２１６２５２２Ｂは、また、コハク酸スマトリプタンのフィルムコート錠剤型製剤を開示している。
ＷＯ ０２／０８３２１９は、スマトリプタンの単位容量単位を投薬するための、特に経鼻投与のための投薬装置を開示している。単位容量は、ピストン中及びノズル開口部の外の通路を経由して内容物を放出するためにピストンと関連して移動する、シリンダー中に含まれる。
米国特許２００３／００２１７５５号明細書は、吸入経路による抗偏頭痛化合物の送達を開示している。更に詳細には、該明細書は、スマトリプタン、フロバトリプタン又はナラトリプタン等を含み、吸入するための濃縮エアゾール組成物に関する。
【０００９】
ＧＢ２２５４７８４Ｂは、フィルムコーティング固形剤形を含有する、経口投与用スマトリプタン医薬組成物を開示している。フィルムコーティング固形製剤は、頭部の痛み、特に偏頭痛に関連する健康状態の治療に用いられている。ＧＢ２２５４７８４Ｂは、また、スマトリプタンの経口投与に関連する不快な味が、該明細書に記載された製剤、更に詳細にはフィルムコートによって実質的に除去されることを開示している。更に、フィルムコーティングは、製剤を扱いやすくし、薬物の包装又は投与の際に発生する危険な粉塵の形成を潜在的に減少する。フィルムコーティングは、適当な重合体を含む。
【００１０】
米国特許第５８０７５７１号明細書は、スマトリプタンの全身投与のための経皮的治療システムを開示している。皮下及び経口投与後の半減期が単に約２時間に達するだけであるので、該システムは有利である。経口投与の場合の生物学的利用能は、全身以降前の代謝のために、１４％に達すだけであるが、皮下注射の場合は９６％に達する。スマトリプタンの短い半減期のため、偏頭痛の症状はすぐに戻り、新しい応用が必要である。更に、スマトリプタンを投与した時、穿刺点において火傷及び発火として副作用が発生する。また、一時的な熱、圧迫、偏狭又は苦痛の感覚は、一般にスマトリプタンの適用後に観察される。
【００１１】
また、ＷＯ ９４／２６２７０は、スマトリプタンの全身性投与のための経皮性治療システムを開示している。
経口及び全身性投与のための抗偏頭痛化合物用の多くの異なる製剤が先行技術に開示されていたことは、先行技術で議論されていたことから認められる。抗偏頭痛化合物の経口製剤は、その使用と関連する長所、例えば、使用の利便性、低コスト、利用の簡便性等に照らして現在まで最も普及していた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかし、公知の抗偏頭痛薬の経口投与剤形に関連する特定の不都合があり、特に、水分の存在下で抗偏頭痛化合物の起こり得る分解を減少するか実質的に予防する、薬学的に許容される固形経口製剤を提供することが好ましい。更に詳細には、公知の抗偏頭痛化合物における外気及び湿潤環境の影響を軽減することのできる組成物を提供することが有利である。我々は、今、意外にも、耐水性のコーティングの使用が、先行技術の組成物に関連する、このような問題を軽減するのに有利であることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
更に詳細には、今、本発明によって、治療的有効量の５−ＨＴ−受容体アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物又は誘導体を含有するコア材料を含有する薬学的に許容される経口製剤であって、コア材料が、１以上の実質的に耐水性の材料を含む実質的に耐水性コーティングと共に提供される、経口製剤が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本明細書において用いられるように、「治療的有効量」なる用語は、下記に詳述するように、実質的にヒト患者において健康状態を治療することのできる５−ＨＴ−受容体アゴニストの量を意味する。更に詳細には、「治療的有効量」なる用語は、偏頭痛及び関連する疾病を治療することのできる５−ＨＴ−受容体アゴニストの量を意味する。本発明の製剤において用いるのに適当な５−ＨＴ−受容体アゴニストは、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン及びリザトリプタン、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物及び誘導体を含む。特に、本発明の製剤において用いられる５−ＨＴ−受容体アゴニストは、スマトリプタン、その薬学的に許容される塩又は溶媒和化合物を含むことが好ましく、特に好ましくはコハク酸スマトリプタンである。
【００１５】
本明細書において用いられるように、「実質的に耐水性の材料」なる用語は、例えばワックスを含み、典型的には、実質的に水及び蒸気不浸透性のバリアを、コア材料の周囲に供給することのできるコーティング材料を意味する。このように、本発明の製剤は、製剤のコア材料中に存在する５−ＨＴ−受容体アゴニストの起こり得る分解を実質的に予防、又は少なくとも減少することができる。
【００１６】
また、本発明によって、治療的有効量の５−ＨＴ−受容体アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物又は誘導体を含有するコア材料を含有する薬学的に許容される経口製剤であって、コア材料が１以上の実質的に耐水性の材料を含有する実質的に耐水性のコーティングによって供給され、５−ＨＴ−受容体アゴニストが、５−ＨＴ−受容体アゴニストの周囲の水分への露出と関連する分解産物を実質的に含まない、経口製剤が提供される。従って、本発明の製剤は安定であり、容易に嚥下することができ、投与によって急速に崩壊される。本明細書において用いられるように、「分解産物を実質的に含まない」なる用語は、後述するように、最小の不純物、特に５−ＨＴ−受容体アゴニストの分解によって生じる〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを意味する。
【００１７】
更に詳細には、２５ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含む本発明の錠剤型製剤については、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが錠剤型製剤中に存在することがわかる。更に好ましくは、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが錠剤型製剤中に存在する。より好ましくは、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが錠剤型製剤中に存在する。
【００１８】
更に、２５ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含む本発明の錠剤型製剤については、また、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが錠剤型製剤中に存在することが好ましいことがわかる。更に好ましくは、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが錠剤型製剤中に存在する。より好ましくは、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが錠剤型製剤中に存在する。
【００１９】
１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含む本発明の錠剤型製剤については、また、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが錠剤型製剤中に存在することがわかる。更に好ましくは、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが錠剤型製剤中に存在する。より好ましくは、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが錠剤型製剤中に存在する。
【００２０】
更に、１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含む本発明の錠剤型製剤については、また、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが錠剤型製剤中に存在することが好ましいことがわかる。更に好ましくは、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが錠剤型製剤中に存在する。より好ましくは、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが錠剤型製剤中に存在する。
【００２１】
本発明において使用されるコーティング中に用いられるのに適当なワックスは、種々の物質で構成される耐水性の材料であり、炭化水素（ｎ−アルカン）、ケトン、ジケトン、第１級アルコール及び第２級アルコール、アルデヒド、アルカン酸、テルペン（スクアレン）及びモノエステル、広い温度範囲で固体である（６０〜１００℃の融解点）、長カルボン鎖（１２〜３８炭素原子）を有する全てを含む。更に一般的には、ワックスは１価アルコールと長鎖酸とのエステルである。
【００２２】
好ましくは、本発明の製剤において用いられる適当なワックスは、ミツロウ、セラック、カルナウバロウ、鯨ロウ、ラノリン、ホホバオイル、カンデリラロウ、地ロウ、及びオパグロス６０００Ｐ等からなる群から選択され得る。本発明の製剤のコーティングにおいて用いられる最も好ましいワックスは、カルナウバロウ、ミツロウ又はオパグロス６０００Ｐである。
【００２３】
従って、本発明の第１の実施態様においては、治療的有効量のコハク酸スマトリプタン、及びコア材料に提供される実質的に耐水性のコーティングを含有するコア材料を含有し、１以上のワックス、又は１以上のワックス誘導体を含有する錠剤型製剤であって、該錠剤型製剤が約２５ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有し、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する、錠剤型製剤が提供される。更に好ましくは、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する。より好ましくは、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する。
【００２４】
更に、上述したように、２５ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する本発明の錠剤型製剤については、また、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在することが好ましいことがわかる。更に好ましくは、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する。より好ましくは、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する。
【００２５】
本発明の第２の実施態様においては、治療的有効量のコハク酸スマトリプタン、及びコア材料に提供される実質的に耐水性のコーティングを含有するコア材料を含有し、１以上のワックス、又は１以上のワックス誘導体を含有する錠剤型製剤であって、該錠剤型製剤が約１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有し、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する、錠剤型製剤が提供される。更に好ましくは、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する。より好ましくは、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する。
【００２６】
更に、１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する本発明の錠剤型製剤については、また、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在することが好ましいことがわかる。更に好ましくは、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する。より好ましくは、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する。
【００２７】
更に、本発明によれば、周囲の湿気への露出により分解されやすい、５−ＨＴ−受容体アゴニストの分解を阻止するための１以上のワックス、又は１以上のワックス誘導体の使用であって、上記１以上のワックス、又は１以上のワックス誘導体が、薬学的に許容される経口製剤の５−ＨＴ−受容体アゴニスト、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物又は誘導体を含有するコア材料に実質的に耐水性のコーティングを供給する使用が提供される。特に、このような１以上のワックス又は１以上のワックス誘導体の使用は、本発明によって提供されるような経口製剤中の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの形成を阻害する。
【００２８】
また、薬学的に許容される経口製剤中において、周囲の湿気への５−ＨＴ−受容体アゴニスト露出に関連する分解産物、特に〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの形成を実質的に阻止する方法であって、５−ＨＴ−受容体アゴニスト、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物又は誘導体と、１以上の実質的に耐水性の材料を含有する、実質的に耐水性のコーティングとを含有するコア材料を供給することを含む方法が提供される。
【００２９】
本発明によって提供される上記使用及び方法については、それによって提供される製剤の純度プロフィールが実質的に上述されていることが更に好ましい。
実質的に耐水性のコーティングが、上記コア材料に直接に接触しており、物理的安定性及び所望の防湿効果を提供し得ることが好ましい。本発明の製剤中に存在するコア材料は、通常は錠剤の形態で存在するが、変わりに顆粒の形態で提供されてもよい。
適当には、本発明の製剤の耐水性コーティングは、更に１以上のコーティング賦形剤材料、ワックス用溶媒及び固形製剤をコーティングするための可塑剤を含有することができる。
【００３０】
従って、適当には、本発明によって提供される製剤のコア材料は、更に、要求される硬度、もろさ、崩壊時間等の、薬学的用法にとって要求される性質を提供するために選択される賦形剤又は充填剤を含有することができる。好ましい賦形剤は、無水又は水和形態、又は噴霧乾燥のいずれかで存在する、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、又は炭酸水素塩（炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム又は炭酸水素ナトリウム、好ましくは炭酸カルシウム）、マンニトール、リン酸水素カルシウム、キシリトール、マルチトール、ソルビトール及びエリスリトールからなる群から選択することができる。最も好ましい賦形剤は、無水、水和又は噴霧乾燥であるマンニトール、又は通常は無水であるリン酸水素カルシウム、又は炭酸カルシウムである。本発明の製剤において用いられるマンニトールの所望の形態は、通常は、溶解、含有量、均一性、硬度、もろさ、崩壊時間等の先に言及したような所望の薬学的性質に基づいて選択される。マンニトールの適当な選択は、本発明の医薬製剤の所望の薬学的性質を達成するために当業者に公知である。
【００３１】
適当には、本発明の製剤のコア材料は、更に崩壊剤を含有する。使用できる崩壊剤には種々のグレードがあり、グレードは許容されるバッチの変動性に基づいて選択される。好ましい崩壊剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及び他の公知の崩壊剤を含む。
また、適当なドライバインダーを、公知の方法を用いて使用してもよい。このようなバインダーは、十分なもろさを提供するために選択されるべきである。特定の好ましいドライバインダーは、ヒドロキシプロピルセルロース及び／又は微結晶性セルロースを含有する。当業界で公知の他のドライバインダーも選択してもよい。
例えば、圧縮型押しへの錠剤の固着を防止するために、適当な滑沢剤も用いてもよい。好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００３２】
５−ＨＴ−受容体アゴニスト、特にスマトリプタン、及びその塩、溶媒和化合物及び誘導体は、偏頭痛及び関連疾患、例えば群発性頭痛、慢性発作性頭痛、血管性疾患に関連する頭痛、緊張性頭痛及び小児性頭痛の治療における使用において治療適用性を有する。従って、本発明によって、５−ＨＴ−受容体アゴニストの投与によって、予防、改善又は除外される健康状態の治療方法であって、このような健康状態に苦しんでいる、又は影響を受けやすいヒト患者に、治療的有効量の実質的に前述された本発明の製剤を投与することを含む方法が提供される。特に、本発明は、偏頭痛及び関連疾患の治療方法であって、偏頭痛及び／又は関連する健康状態に苦しんでいるか、又は影響を受けやすいヒト患者に、治療的有効量の実質的に前述された本発明の製剤を投与することを含む方法が提供される。本明細書で用いられるように、「治療」なる用語は、予防、及び確認された健康状態の治療の療法を含む。また、「治療」なる用語は、例えば、前述したような偏頭痛状態を除去する目的のためのヒト患者の管理及び介護を含み、このような健康状態と関連する症状又は合併症の発症を予防する、又はこのような健康状態と関連する症状又は合併症を軽減又は改善ための本発明の製剤の投与を含む。
【００３３】
実質的に前述したように、スマトリプタンは、本発明において用いられるのに好ましい抗偏頭痛化合物であり、広い投与量で有効であり、現実に投与される量は、治療すべき健康状態及び患者に依存する。成人において偏頭痛を現実に治療するために、２５、５０又は１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンの単一投与量が有効であると考えられる。もし、頭痛が元の状態に戻るか、患者が最初の投与に対し部分的に応答する場合、２時間後に投与を繰り返してもよいが、１日の全投与量は２００ｍｇを超えるべきでない。
【００３４】
本発明の好ましい製剤は、活性成分として約２０〜１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有するコア材料を含む経口製剤であって、該コア材料が、１以上のワックス又は１以上のワックス誘導体等の１以上の実質的に耐水性の材料を含有する、実質的に耐水性のコーティングでコーティングされている、経口製剤である。特に、本発明の好ましい製剤中に存在するコア材料は、通常は、コハク酸スマトリプタン、マンニトール又はリン酸水素カルシウム又は炭酸カルシウム、ヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含む。特定の実施態様においては、コア材料が、コハク酸スマトリプタン、マンニトール、ヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含むことが好ましい。また、本発明の好ましい製剤中に存在するコア材料は、通常は、コハク酸スマトリプタン、リン酸水素カルシウム、ヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含有することが好ましい。また、本発明の好ましい製剤中に存在するコア材料は、通常は、コハク酸スマトリプタン、炭酸カルシウム、ヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含有することが好ましい。特に好ましくは、本発明の好ましい製剤中に存在するコア材料は、通常は、約２０〜５５重量％のコハク酸スマトリプタン、約２０〜５０重量％のマンニトール又はリン酸水素カルシウム又は炭酸カルシウム、約１〜１０重量％のヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、約１〜５重量％のクロスカルメロースナトリウム及び約０．５〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する。特定の実施態様においては、本発明の好ましい製剤中に存在するコア材料は、通常は、約２０〜５５重量％のコハク酸スマトリプタン、約２０〜５０重量のマンニトール、約１〜１０重量％のヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、約１〜５重量％のクロスカルメロースナトリウム及び約０．５〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する。他の実施態様においては、本発明の好ましい製剤中に存在するコア材料は、通常は、約２０〜５５重量％のコハク酸スマトリプタン、約２０〜５０重量％のリン酸水素カルシウム、約１〜１０重量％のヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、約１〜５重量％のクロスカルメロースナトリウム及び約０．５〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する。他の実施態様においては、本発明の好ましい製剤中に存在するコア材料は、通常は、約２０〜５５重量％のコハク酸スマトリプタン、約２０〜５０重量％の炭酸カルシウム、約１〜１０重量％のヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、約１〜５重量％のクロスカルメロースナトリウム及び約０．５〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する。
【００３５】
更に、本発明によって、治療的有効量の５−ＨＴ−受容体アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物又は誘導体を含有するコア材料を供給し、該コア材料に、１以上の実質的に耐水性の材料を含有する、実質的に耐水性のコーティングを供給することを含む、実質的に前述された、薬学的に許容される経口製剤の製造方法が提供される。
【００３６】
直接圧縮法、乾式造粒法、湿式造粒法又は流動床製造技術が、本発明の医薬経口製剤の適当な製造方法を提供し得る。従って、本発明は更に、湿式造粒法又は直接圧縮技術を含む、実質的に上述した医薬製剤の製造方法を提供する。
今、とにかく本発明の範囲を限定するものではない、以下の実施例によって本発明を説明する。
【実施例】
【００３７】
（実施例−Ｉ）
コハク酸スマトリプタンを、充填剤及びドライバインダー、すなわちマンニトール、ヒプロメロース、微結晶性セルロース及びクロスカルメロースナトリウムと混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウムと混合して加圧した。このようにして得られたコアを、本発明の使用に適した耐水性材料、すなわち溶媒混合物に溶解したワックス、もっと正確に言えば、イソプロピルアルコール及び塩化メチレンの混合物に溶解したカルナウバロウでコーティングした。
【００３８】
【表１】
【００３９】
（実施例−II）
コハク酸スマトリプタンを、充填剤及びドライバインダー、すなわち炭酸カルシウム、ヒプロメロース、微結晶性セルロース及びクロスカルメロースナトリウムと混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウムと混合して加圧した。このようにして得られたコアを、本発明の使用に適した耐水性材料、すなわち溶媒混合物に溶解したワックス、もっと正確に言えば、イソプロピルアルコール及び塩化メチレンの混合物に溶解したカルナウバロウでコーティングした。
【００４０】
【表２】
【００４１】
（実施例−III）
以下の成分について実施例１に記載された方法を繰り返した。
【００４２】
【表３】
【００４３】
（実施例−IV）
以下の成分について実施例１に記載された方法を繰り返した。
【００４４】
【表４】
【００４５】
（実施例−V）
コハク酸スマトリプタンをＤＣＰ無水物と混合した。残りの賦形剤を、得られた薬剤混合物に加え、ステアリン酸でなめらかにし、適当な型押し中で圧縮した。得られた錠剤コアを、オパグロス６０００Ｐでコーティングした。
【００４６】
【表５】
【００４７】
（実施例−VI）
以下の表は、本発明によって提供されたように、ワックスでコーティングされたコハク酸スマトリプタン錠剤（２５ｍｇ）の、(i)２５ＥＣ及び６０％相対湿度で１ヶ月、及び(ii)４０ＥＣ及び７５％相対湿度で１ヶ月間の貯蔵条件下での不純物プロフィール、及び対応するコーティングされていないスマトリプタン錠剤との比較を示す。
【００４８】
【表６】
【００４９】
以下の表は、以下の表は、本発明によって提供されたように、ワックスでコーティングされたコハク酸スマトリプタン錠剤（１００ｍｇ）の、(i)２５ＥＣ及び６０％相対湿度で１ヶ月、及び(ii)４０ＥＣ及び７５％相対湿度で１ヶ月間の貯蔵条件下での不純物プロフィール、及び対応するコーティングされていないスマトリプタン錠剤との比較を示す。
【００５０】
【表７】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的有効量の５−ＨＴ−受容体アゴニスト、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物又は誘導体を含有するコア材料を含有し、該コア材料が、１以上の実質的に耐水性の材料を含む、実質的に耐水性のコーティングと共に供給される、薬学的に許容される経口製剤。
【請求項２】
前記５−ＨＴ−受容体アゴニストが、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン及びリザトリプタン、及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物及び誘導体からなる群から選択される、請求項１記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項３】
前記５−ＨＴ−受容体アゴニストが、スマトリプタン、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和化合物である、請求項２記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項４】
前記５−ＨＴ−受容体アゴニストがコハク酸スマトリプタンである、請求項４記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項５】
５−ＨＴ−受容体アゴニストの周囲の水分への露出に伴う分解産物を実質的に含まない、請求項１〜４のいずれか１項記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項６】
２５ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する錠剤型製剤であり、かつ２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが存在する、請求項４又は５記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項７】
２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが存在する、請求項６記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項８】
２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが存在する、請求項７記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項９】
２５ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する錠剤型製剤であり、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが存在する、請求項４又は５記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項１０】
４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが存在する、請求項９記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項１１】
４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが存在する、請求項１０記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項１２】
１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する錠剤型製剤であり、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが存在する、請求項４又は５記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項１３】
２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが存在する、請求項１２記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項１４】
２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが存在する、請求項１３記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項１５】
１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する錠剤型製剤であり、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが存在する、請求項４又は５記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項１６】
４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが存在する、請求項１５記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項１７】
４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが存在する、請求項１６記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項１８】
１以上の実質的に耐水性の材料が、１以上のワックス、又は１以上のワックス誘導体を含有する、請求項１〜１７のいずれか１項記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項１９】
治療的有効量のコハク酸スマトリプタン、及び前記コア材料に提供する実質的に耐水性のコーティングを含有するコア材料を含有し、１以上のワックス、又は１以上のワックス誘導体を含有する錠剤型製剤であって、
該錠剤型製剤が約２５ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有し、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する、前記錠剤型製剤。
【請求項２０】
２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤中に存在する、請求項１９記載の錠剤型製剤。
【請求項２１】
２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤中に存在する、請求項２０記載の錠剤型製剤。
【請求項２２】
治療的有効量のコハク酸スマトリプタン、及びコア材料に提供する実質的に耐水性のコーティングを含有するコア材料を含有し、１以上のワックス、又は１以上のワックス誘導体を含有する錠剤型製剤であって、
該錠剤型製剤が約２５ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有し、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する、前記錠剤型製剤。
【請求項２３】
４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤中に存在する、請求項２２記載の錠剤型製剤。
【請求項２４】
４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤中に存在する、請求項２３記載の錠剤型製剤。
【請求項２５】
治療的有効量のコハク酸スマトリプタン、及びコア材料に提供する実質的に耐水性のコーティングを含有するコア材料を含有し、１以上のワックス、又は１以上のワックス誘導体を含有する錠剤型製剤であって、
該錠剤型製剤が約１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有し、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する、前記錠剤型製剤。
【請求項２６】
２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する、請求項２５記載の錠剤型製剤。
【請求項２７】
２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する、請求項２６記載の錠剤型製剤。
【請求項２８】
治療的有効量のコハク酸スマトリプタン、及びコア材料に提供する実質的に耐水性のコーティングを含有するコア材料を含有し、１以上のワックス、又は１以上のワックス誘導体を含有する錠剤型製剤であって、
該錠剤型製剤が約１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有し、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する、錠剤型製剤。
【請求項２９】
４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する、請求項２８記載の錠剤型製剤。
【請求項３０】
４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する、請求項２９記載の錠剤型製剤。
【請求項３１】
前記ワックスが、ミツロウ、セラック、カルナウバロウ、鯨ロウ、ラノリン、ホホバオイル、カンデリラロウ、地ロウ、及びオパグロス６０００Ｐからなる群から選択される、請求項１８〜３０のいずれか１項記載の製剤。
【請求項３２】
前記ワックスが、カルナウバロウ、ミツロウ及びオパグロス６０００Ｐからなる群から選択される、請求項３１記載の製剤。
【請求項３３】
前記実質的に耐水性のコーティングが、更に、１以上のコーティング賦形剤材料、ワックス用溶媒及び固形製剤をコーティングするための可塑剤を含有する、請求項１〜３２のいずれか１項記載の製剤。
【請求項３４】
前記実質的に耐水性のコーティングが、前記コア材料に直接的に接触している、請求項１〜３３のいずれか１項記載の製剤。
【請求項３５】
前記コア材料が、コハク酸スマトリプタン、マンニトール又はリン酸水素カルシウム又は炭酸カルシウム、ヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含有する、請求項１〜３４のいずれか１項記載の製剤。
【請求項３６】
前記コア材料が、コハク酸スマトリプタン、マンニトール、ヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含有する、請求項３５記載の製剤。
【請求項３７】
前記コア材料が、コハク酸スマトリプタン、リン酸水素カルシウム、ヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含有する、請求項３５記載の製剤。
【請求項３８】
前記コア材料が、コハク酸スマトリプタン、炭酸カルシム、ヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含有する、請求項３５記載の製剤。
【請求項３９】
約２０〜５５重量％のコハク酸スマトリプタン、約２０〜５０重量％のマンニトール又は二塩基性リン酸水素カルシウム又は炭酸カルシウム、約１〜１０重量％のヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、約１〜５重量％のクロスカルメロースナトリウム及び約０．５〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する、請求項３５記載の製剤。
【請求項４０】
約２０〜５５重量％のコハク酸スマトリプタン、約２０〜５０重量％のマンニトール、約１〜１０重量％のヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、約１〜５重量％のクロスカルメロースナトリウム及び約０．５〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する、請求項３９記載の製剤。
【請求項４１】
約２０〜５５重量％のコハク酸スマトリプタン、約２０〜５０重量％のリン酸水素カルシウム、約１〜１０重量％のヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、約１〜５重量％のクロスカルメロースナトリウム及び約０．５〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する、請求項３９記載の製剤。
【請求項４２】
約２０〜５５重量％のコハク酸スマトリプタン、約２０〜５０重量％の炭酸カルシウム、約１〜１０重量％のヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、約１〜５重量％のクロスカルメロースナトリウム及び約０．５〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する、請求項３９記載の製剤。
【請求項４３】
周囲の湿気への露出により分解されやすい、５−ＨＴ−受容体アゴニストの分解を阻害するための１以上のワックス、又は１以上のワックス誘導体の使用であって、
前記１以上のワックス、又は１以上のワックス誘導体が、薬学的に許容される経口製剤の５−ＨＴ−受容体アゴニスト、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物又は誘導体を含有するコア材料に実質的に耐水性のコーティングを供給する使用。
【請求項４４】
前記５−ＨＴ−受容体アゴニストが、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、及びリザトリプタン、及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物及び誘導体から選択される、請求項４３記載の使用
【請求項４５】
前記５−ＨＴ−受容体アゴニストが、スマトリプタン、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和化合物である、請求項４４記載の使用。
【請求項４６】
前記５−ＨＴ−受容体アゴニストが、コハク酸スマトリプタンである、請求項４５記載の使用。
【請求項４７】
前記製剤が、２５ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する錠剤型製剤を含有し、前記分解産物の阻害が、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記製剤中に存在するのと同様である、請求項４６記載の使用。
【請求項４８】
前記分解産物の阻害が、２５ＥＣ及び６０％の相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記錠剤型製剤中に存在するのと同様である、請求項４７記載の使用。
【請求項４９】
前記分解産物の阻害が、２５ＥＣ及び６０％の相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記錠剤型製剤中に存在するのと同様である、請求項４７記載の使用。
【請求項５０】
前記製剤が、２５ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する錠剤型製剤を含有し、前記分解産物の阻害が、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記錠剤中に存在するのと同様である、請求項４６記載の使用。
【請求項５１】
前記分解産物の阻害が、４０ＥＣ及び７５％の相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記錠剤型製剤中に存在するのと同様である、請求項５０記載の使用。
【請求項５２】
前記分解産物の阻害が、４０ＥＣ及び７５％の相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記錠剤型製剤中に存在するのと同様である、請求項５１記載の使用。
【請求項５３】
前記製剤が、１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する錠剤型製剤を含有し、前記分解産物の阻害が、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記錠剤中に存在するのと同様である、請求項４６記載の使用。
【請求項５４】
前記分解産物の阻害が、２５ＥＣ及び６０％の相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記錠剤型製剤中に存在するのと同様である、請求項５３記載の使用。
【請求項５５】
前記分解産物の阻害が、２５ＥＣ及び６０％の相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記錠剤型製剤中に存在するのと同様である、請求項５４記載の使用。
【請求項５６】
前記製剤が、１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する錠剤型製剤を含有し、前記分解産物の阻害が、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記錠剤中に存在するのと同様である、請求項４６記載の使用。
【請求項５７】
前記分解産物の阻害が、４０ＥＣ及び７５％の相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記錠剤型製剤中に存在するのと同様である、請求項５６記載の使用。
【請求項５８】
前記分解産物の阻害が、４０ＥＣ及び７５％の相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記錠剤型製剤中に存在するのと同様である、請求項５７記載の使用。
【請求項５９】
前記ワックスが、ミツロウ、セラック、カルナウバロウ、鯨ロウ、ラノリン、ホホバオイル、カンデリラロウ、地ロウ、及びオパグロス６０００Ｐからなる群から選択される、請求項４３〜５８のいずれか１項記載の使用。
【請求項６０】
前記ワックスが、カルナウバロウ、ミツロウ及びオパグロス６０００Ｐからなる群から選択される、請求項５９記載の使用。
【請求項６１】
薬学的に許容される経口製剤中において、周囲の湿気への５−ＨＴ−受容体アゴニスト露出に関連する分解産物の形成を実質的に阻害する方法であって、
５−ＨＴ−受容体アゴニスト、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物又は誘導体と、１以上の実質的に耐水性の材料を含有する、実質的に耐水性のコーティングとを含有するコア材料とを供給することを含む方法。
【請求項６２】
前記５−ＨＴ−受容体アゴニストが、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン及びリザトリプタン、及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物及び誘導体からなる群から選択される、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
前記５−ＨＴ−受容体アゴニストが、スマトリプタン、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和化合物からなる群から選択される、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
前記５−ＨＴ−受容体アゴニストが、コハク酸スマトリプタンである、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
前記製剤が、２５ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する錠剤型製剤を含有し、前記分解産物の阻害が、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記製剤中に存在するのと同様である、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
前記分解産物の阻害が、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記製剤中に存在するのと同様である、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
前記分解産物の阻害が、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記製剤中に存在するのと同様である、請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
前記製剤が、２５ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する錠剤型製剤を含有し、前記分解産物の阻害が、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記製剤中に存在するのと同様である、請求項６４記載の方法。
【請求項６９】
前記分解産物の阻害が、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記製剤中に存在するのと同様である、請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
前記分解産物の阻害が、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記製剤中に存在するのと同様である、請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
前記製剤が、１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する錠剤型製剤を含有し、前記分解産物の阻害が、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記製剤中に存在するのと同様である、請求項６４記載の方法。
【請求項７２】
前記分解産物の阻害が、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記製剤中に存在するのと同様である、請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
前記分解産物の阻害が、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記製剤中に存在するのと同様である、請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
前記製剤が、１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する錠剤型製剤を含有し、前記分解産物の阻害が、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記製剤中に存在するのと同様である、請求項６４記載の方法。
【請求項７５】
前記分解産物の阻害が、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記製剤中に存在するのと同様である、請求項７４記載の方法。
【請求項７６】
前記分解産物の阻害が、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記製剤中に存在するのと同様である、請求項７５記載の方法。
【請求項７７】
前記１以上の実質的に耐水性の材料が、１以上のワックス、又は１以上のワックス誘導体を含有する、請求項６１〜７６のいずれか１項記載の方法。
【請求項７８】
前記ワックスが、ミツロウ、セラック、カルナウバロウ、鯨ロウ、ラノリン、ホホバオイル、カンデリラロウ、地ロウ、及びオパグロス６０００Ｐからなる群から選択される、請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
前記ワックスが、カルナウバロウ、ミツロウ及びオパグロス６０００Ｐからなる群から選択される、請求項７８記載の方法。
【請求項８０】
５−ＨＴ−受容体アゴニストの投与によって、予防、改善又は除外される健康状態の治療方法であって、
このような健康状態に苦しんでいる、又は影響を受けやすいヒト患者に、治療的有効量の請求項１〜４２のいずれか１項記載の製剤を投与することを含む方法。
【請求項８１】
治療される健康状態が、偏頭痛、群発性頭痛、慢性発作性偏頭痛、血管性疾患に関連する頭痛、緊張性頭痛及び小児性偏頭痛からなる群から選択される、請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
前記健康状態が偏頭痛である、請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
請求項１〜４２のいずれか１項記載の、５−ＨＴ−受容体アゴニストの投与によって予防、改善又は除外される健康状態の治療用製剤の製造における、コア材料中に存在する治療的有効量の５−ＨＴ−受容体アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物又は誘導体、及び１以上の実質的に耐水性の材料を含む、前記コア材料のための実質的に耐水性のコーティングの使用。
【請求項８４】
治療される前記健康状態が、偏頭痛、群発性頭痛、慢性発作性頭痛、血管性疾患に関連する頭痛、緊張性頭痛及び小児性頭痛からなる群から選択される、請求項８３記載の使用。
【請求項８５】
前記健康状態が偏頭痛である、請求項８４記載の使用。
【請求項８６】
治療的有効量の５−ＨＴ−受容体アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物又は誘導体を含有するコア材料を供給し、該コア材料に、１以上の実質的に耐水性の材料を含有する、実質的に耐水性のコーティングを供給することを含む、請求項１〜４２のいずれか１項記載の薬学的に許容される経口製剤の製造方法。
【請求項８７】
湿式造粒法又は直接圧縮技術を用いる、請求項８６記載の製造方法。
【請求項１】
治療的有効量の５−ＨＴ−受容体アゴニスト、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物又は誘導体を含有するコア材料を含有し、該コア材料が、１以上の実質的に耐水性の材料を含む、実質的に耐水性のコーティングと共に供給される、薬学的に許容される経口製剤。
【請求項２】
前記５−ＨＴ−受容体アゴニストが、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン及びリザトリプタン、及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物及び誘導体からなる群から選択される、請求項１記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項３】
前記５−ＨＴ−受容体アゴニストが、スマトリプタン、又はそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和化合物である、請求項２記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項４】
前記５−ＨＴ−受容体アゴニストがコハク酸スマトリプタンである、請求項４記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項５】
５−ＨＴ−受容体アゴニストの周囲の水分への露出に伴う分解産物を実質的に含まない、請求項１〜４のいずれか１項記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項６】
２５ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する錠剤型製剤であり、かつ２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが存在する、請求項４又は５記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項７】
２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが存在する、請求項６記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項８】
２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが存在する、請求項７記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項９】
２５ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する錠剤型製剤であり、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが存在する、請求項４又は５記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項１０】
４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが存在する、請求項９記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項１１】
４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが存在する、請求項１０記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項１２】
１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する錠剤型製剤であり、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが存在する、請求項４又は５記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項１３】
２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが存在する、請求項１２記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項１４】
２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが存在する、請求項１３記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項１５】
１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する錠剤型製剤であり、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが存在する、請求項４又は５記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項１６】
４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが存在する、請求項１５記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項１７】
４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが存在する、請求項１６記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項１８】
１以上の実質的に耐水性の材料が、１以上のワックス、又は１以上のワックス誘導体を含有する、請求項１〜１７のいずれか１項記載の薬学的に許容される経口製剤。
【請求項１９】
治療的有効量のコハク酸スマトリプタン、及び前記コア材料に提供する実質的に耐水性のコーティングを含有するコア材料を含有し、１以上のワックス、又は１以上のワックス誘導体を含有する錠剤型製剤であって、
該錠剤型製剤が約２５ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有し、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する、前記錠剤型製剤。
【請求項２０】
２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤中に存在する、請求項１９記載の錠剤型製剤。
【請求項２１】
２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤中に存在する、請求項２０記載の錠剤型製剤。
【請求項２２】
治療的有効量のコハク酸スマトリプタン、及びコア材料に提供する実質的に耐水性のコーティングを含有するコア材料を含有し、１以上のワックス、又は１以上のワックス誘導体を含有する錠剤型製剤であって、
該錠剤型製剤が約２５ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有し、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する、前記錠剤型製剤。
【請求項２３】
４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤中に存在する、請求項２２記載の錠剤型製剤。
【請求項２４】
４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤中に存在する、請求項２３記載の錠剤型製剤。
【請求項２５】
治療的有効量のコハク酸スマトリプタン、及びコア材料に提供する実質的に耐水性のコーティングを含有するコア材料を含有し、１以上のワックス、又は１以上のワックス誘導体を含有する錠剤型製剤であって、
該錠剤型製剤が約１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有し、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する、前記錠剤型製剤。
【請求項２６】
２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する、請求項２５記載の錠剤型製剤。
【請求項２７】
２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する、請求項２６記載の錠剤型製剤。
【請求項２８】
治療的有効量のコハク酸スマトリプタン、及びコア材料に提供する実質的に耐水性のコーティングを含有するコア材料を含有し、１以上のワックス、又は１以上のワックス誘導体を含有する錠剤型製剤であって、
該錠剤型製剤が約１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有し、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する、錠剤型製剤。
【請求項２９】
４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する、請求項２８記載の錠剤型製剤。
【請求項３０】
４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが該錠剤型製剤中に存在する、請求項２９記載の錠剤型製剤。
【請求項３１】
前記ワックスが、ミツロウ、セラック、カルナウバロウ、鯨ロウ、ラノリン、ホホバオイル、カンデリラロウ、地ロウ、及びオパグロス６０００Ｐからなる群から選択される、請求項１８〜３０のいずれか１項記載の製剤。
【請求項３２】
前記ワックスが、カルナウバロウ、ミツロウ及びオパグロス６０００Ｐからなる群から選択される、請求項３１記載の製剤。
【請求項３３】
前記実質的に耐水性のコーティングが、更に、１以上のコーティング賦形剤材料、ワックス用溶媒及び固形製剤をコーティングするための可塑剤を含有する、請求項１〜３２のいずれか１項記載の製剤。
【請求項３４】
前記実質的に耐水性のコーティングが、前記コア材料に直接的に接触している、請求項１〜３３のいずれか１項記載の製剤。
【請求項３５】
前記コア材料が、コハク酸スマトリプタン、マンニトール又はリン酸水素カルシウム又は炭酸カルシウム、ヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含有する、請求項１〜３４のいずれか１項記載の製剤。
【請求項３６】
前記コア材料が、コハク酸スマトリプタン、マンニトール、ヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含有する、請求項３５記載の製剤。
【請求項３７】
前記コア材料が、コハク酸スマトリプタン、リン酸水素カルシウム、ヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含有する、請求項３５記載の製剤。
【請求項３８】
前記コア材料が、コハク酸スマトリプタン、炭酸カルシム、ヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含有する、請求項３５記載の製剤。
【請求項３９】
約２０〜５５重量％のコハク酸スマトリプタン、約２０〜５０重量％のマンニトール又は二塩基性リン酸水素カルシウム又は炭酸カルシウム、約１〜１０重量％のヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、約１〜５重量％のクロスカルメロースナトリウム及び約０．５〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する、請求項３５記載の製剤。
【請求項４０】
約２０〜５５重量％のコハク酸スマトリプタン、約２０〜５０重量％のマンニトール、約１〜１０重量％のヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、約１〜５重量％のクロスカルメロースナトリウム及び約０．５〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する、請求項３９記載の製剤。
【請求項４１】
約２０〜５５重量％のコハク酸スマトリプタン、約２０〜５０重量％のリン酸水素カルシウム、約１〜１０重量％のヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、約１〜５重量％のクロスカルメロースナトリウム及び約０．５〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する、請求項３９記載の製剤。
【請求項４２】
約２０〜５５重量％のコハク酸スマトリプタン、約２０〜５０重量％の炭酸カルシウム、約１〜１０重量％のヒプロメロース及び／又は微結晶性セルロース、約１〜５重量％のクロスカルメロースナトリウム及び約０．５〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する、請求項３９記載の製剤。
【請求項４３】
周囲の湿気への露出により分解されやすい、５−ＨＴ−受容体アゴニストの分解を阻害するための１以上のワックス、又は１以上のワックス誘導体の使用であって、
前記１以上のワックス、又は１以上のワックス誘導体が、薬学的に許容される経口製剤の５−ＨＴ−受容体アゴニスト、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物又は誘導体を含有するコア材料に実質的に耐水性のコーティングを供給する使用。
【請求項４４】
前記５−ＨＴ−受容体アゴニストが、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、及びリザトリプタン、及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物及び誘導体から選択される、請求項４３記載の使用
【請求項４５】
前記５−ＨＴ−受容体アゴニストが、スマトリプタン、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和化合物である、請求項４４記載の使用。
【請求項４６】
前記５−ＨＴ−受容体アゴニストが、コハク酸スマトリプタンである、請求項４５記載の使用。
【請求項４７】
前記製剤が、２５ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する錠剤型製剤を含有し、前記分解産物の阻害が、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記製剤中に存在するのと同様である、請求項４６記載の使用。
【請求項４８】
前記分解産物の阻害が、２５ＥＣ及び６０％の相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記錠剤型製剤中に存在するのと同様である、請求項４７記載の使用。
【請求項４９】
前記分解産物の阻害が、２５ＥＣ及び６０％の相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記錠剤型製剤中に存在するのと同様である、請求項４７記載の使用。
【請求項５０】
前記製剤が、２５ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する錠剤型製剤を含有し、前記分解産物の阻害が、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記錠剤中に存在するのと同様である、請求項４６記載の使用。
【請求項５１】
前記分解産物の阻害が、４０ＥＣ及び７５％の相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記錠剤型製剤中に存在するのと同様である、請求項５０記載の使用。
【請求項５２】
前記分解産物の阻害が、４０ＥＣ及び７５％の相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記錠剤型製剤中に存在するのと同様である、請求項５１記載の使用。
【請求項５３】
前記製剤が、１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する錠剤型製剤を含有し、前記分解産物の阻害が、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記錠剤中に存在するのと同様である、請求項４６記載の使用。
【請求項５４】
前記分解産物の阻害が、２５ＥＣ及び６０％の相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記錠剤型製剤中に存在するのと同様である、請求項５３記載の使用。
【請求項５５】
前記分解産物の阻害が、２５ＥＣ及び６０％の相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記錠剤型製剤中に存在するのと同様である、請求項５４記載の使用。
【請求項５６】
前記製剤が、１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する錠剤型製剤を含有し、前記分解産物の阻害が、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記錠剤中に存在するのと同様である、請求項４６記載の使用。
【請求項５７】
前記分解産物の阻害が、４０ＥＣ及び７５％の相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記錠剤型製剤中に存在するのと同様である、請求項５６記載の使用。
【請求項５８】
前記分解産物の阻害が、４０ＥＣ及び７５％の相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記錠剤型製剤中に存在するのと同様である、請求項５７記載の使用。
【請求項５９】
前記ワックスが、ミツロウ、セラック、カルナウバロウ、鯨ロウ、ラノリン、ホホバオイル、カンデリラロウ、地ロウ、及びオパグロス６０００Ｐからなる群から選択される、請求項４３〜５８のいずれか１項記載の使用。
【請求項６０】
前記ワックスが、カルナウバロウ、ミツロウ及びオパグロス６０００Ｐからなる群から選択される、請求項５９記載の使用。
【請求項６１】
薬学的に許容される経口製剤中において、周囲の湿気への５−ＨＴ−受容体アゴニスト露出に関連する分解産物の形成を実質的に阻害する方法であって、
５−ＨＴ−受容体アゴニスト、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物又は誘導体と、１以上の実質的に耐水性の材料を含有する、実質的に耐水性のコーティングとを含有するコア材料とを供給することを含む方法。
【請求項６２】
前記５−ＨＴ−受容体アゴニストが、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン及びリザトリプタン、及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物及び誘導体からなる群から選択される、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
前記５−ＨＴ−受容体アゴニストが、スマトリプタン、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和化合物からなる群から選択される、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
前記５−ＨＴ−受容体アゴニストが、コハク酸スマトリプタンである、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
前記製剤が、２５ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する錠剤型製剤を含有し、前記分解産物の阻害が、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記製剤中に存在するのと同様である、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
前記分解産物の阻害が、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記製剤中に存在するのと同様である、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
前記分解産物の阻害が、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記製剤中に存在するのと同様である、請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
前記製剤が、２５ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する錠剤型製剤を含有し、前記分解産物の阻害が、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記製剤中に存在するのと同様である、請求項６４記載の方法。
【請求項６９】
前記分解産物の阻害が、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記製剤中に存在するのと同様である、請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
前記分解産物の阻害が、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記製剤中に存在するのと同様である、請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
前記製剤が、１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する錠剤型製剤を含有し、前記分解産物の阻害が、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記製剤中に存在するのと同様である、請求項６４記載の方法。
【請求項７２】
前記分解産物の阻害が、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記製剤中に存在するのと同様である、請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
前記分解産物の阻害が、２５ＥＣ及び６０％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記製剤中に存在するのと同様である、請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
前記製剤が、１００ｍｇのコハク酸スマトリプタンを含有する錠剤型製剤を含有し、前記分解産物の阻害が、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記製剤中に存在するのと同様である、請求項６４記載の方法。
【請求項７５】
前記分解産物の阻害が、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．６０重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記製剤中に存在するのと同様である、請求項７４記載の方法。
【請求項７６】
前記分解産物の阻害が、４０ＥＣ及び７５％相対湿度で約１ヶ月間の貯蔵条件下で、約０．５５重量％未満の〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが前記製剤中に存在するのと同様である、請求項７５記載の方法。
【請求項７７】
前記１以上の実質的に耐水性の材料が、１以上のワックス、又は１以上のワックス誘導体を含有する、請求項６１〜７６のいずれか１項記載の方法。
【請求項７８】
前記ワックスが、ミツロウ、セラック、カルナウバロウ、鯨ロウ、ラノリン、ホホバオイル、カンデリラロウ、地ロウ、及びオパグロス６０００Ｐからなる群から選択される、請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
前記ワックスが、カルナウバロウ、ミツロウ及びオパグロス６０００Ｐからなる群から選択される、請求項７８記載の方法。
【請求項８０】
５−ＨＴ−受容体アゴニストの投与によって、予防、改善又は除外される健康状態の治療方法であって、
このような健康状態に苦しんでいる、又は影響を受けやすいヒト患者に、治療的有効量の請求項１〜４２のいずれか１項記載の製剤を投与することを含む方法。
【請求項８１】
治療される健康状態が、偏頭痛、群発性頭痛、慢性発作性偏頭痛、血管性疾患に関連する頭痛、緊張性頭痛及び小児性偏頭痛からなる群から選択される、請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
前記健康状態が偏頭痛である、請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
請求項１〜４２のいずれか１項記載の、５−ＨＴ−受容体アゴニストの投与によって予防、改善又は除外される健康状態の治療用製剤の製造における、コア材料中に存在する治療的有効量の５−ＨＴ−受容体アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物又は誘導体、及び１以上の実質的に耐水性の材料を含む、前記コア材料のための実質的に耐水性のコーティングの使用。
【請求項８４】
治療される前記健康状態が、偏頭痛、群発性頭痛、慢性発作性頭痛、血管性疾患に関連する頭痛、緊張性頭痛及び小児性頭痛からなる群から選択される、請求項８３記載の使用。
【請求項８５】
前記健康状態が偏頭痛である、請求項８４記載の使用。
【請求項８６】
治療的有効量の５−ＨＴ−受容体アゴニスト、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物又は誘導体を含有するコア材料を供給し、該コア材料に、１以上の実質的に耐水性の材料を含有する、実質的に耐水性のコーティングを供給することを含む、請求項１〜４２のいずれか１項記載の薬学的に許容される経口製剤の製造方法。
【請求項８７】
湿式造粒法又は直接圧縮技術を用いる、請求項８６記載の製造方法。
【公表番号】特表２００７−５３３６５２（Ｐ２００７−５３３６５２Ａ）
【公表日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３７４３６（Ｐ２００６−５３７４３６）
【出願日】平成１６年１１月１日（２００４．１１．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４６０５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４４２２２
【国際公開日】平成１７年５月１９日（２００５．５．１９）
【出願人】（５０１３１２４５１）シプラ・リミテッド (56)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月１日（２００４．１１．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００４６０５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４４２２２
【国際公開日】平成１７年５月１９日（２００５．５．１９）
【出願人】（５０１３１２４５１）シプラ・リミテッド (56)
【Ｆターム（参考）】
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