５−ＨＴＰ併用療法
本発明は、５−ヒドロキシトリプトファンとセロトニン再取り込み阻害剤の組み合わせを含む併用療法および医薬組成物に関する。本発明は、（ｉ）セロトニン再取り込み阻害剤および（ｉｉ）５−ヒドロキシトリプトファンを含む医薬組成物を提供する。本発明は、（ｉ）約１ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファン；および（ｉｉ）セロトニン再取り込み阻害剤を含む医薬組成物を更に提供する。本発明はまた、（ｉ）セロトニン再取り込み阻害剤の準臨床用量；および（ｉｉ）５−ヒドロキシトリプトファンを含む医薬組成物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改善された効能を有する、５−ヒドロキシトリプトファンとセロトニン再取り込み阻害剤の組み合わせを含む併用療法と医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）は、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）への直接的な前駆体である。インビボで、５−ＨＴＰは脱炭酸されて５−ＨＴを生成する。脳での５−ＨＴの濃度は、中枢神経系（ＣＮＳ）における５−ＨＴＰの濃度に依存する。血液脳関門を通過して５−ＨＴＰを輸送するためには何らの輸送分子も必要ではない。５−ＨＴＰは脳でセロトニンの産生を増加することが臨床的に示され、したがって、５−ＨＴＰ投与は軽いまたは中程度のうつ病患者の治療法として提案されてきた（総説に関しては、非特許文献１；および非特許文献２を参照されたい）。
【０００３】
セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）は、情動障害、特にうつ病の治療における第１選択療法となっている。その理由は、古典的な三環系抗うつ薬と比較して、それらが有効であり、十分に寛容性であり、好ましい安全性プロファイルを有するからである。
【０００４】
しかしながら、患者へのその利点は別として、有害な副作用のある程度の危険性をも伴わない薬物治療法は、実際には存在しない。５−ＨＴＰ単剤療法は、ヒト患者での一般試験で胃腸の副作用（吐き気、嘔吐、下痢）および精神病理学的な副作用（急性不安神経症、軽躁病）を随伴していた（非特許文献３；非特許文献４）。５−ＨＴＰ投与は、好酸球増多筋痛症候群の潜在的な原因として関与することが示された（総説については、非特許文献５を参照されたい）。副作用のこれらの危険性を管理する１つのアプローチは、５−ＨＴＰの服用量を下げることであってもよい。
【０００５】
ＳＲＩに関して、ＳＲＩの既知の利益に対して比較検討すべき、また管理すべき潜在性の副作用は、性機能障害と睡眠障害を含む場合がある。多くの患者が、ＳＲＩ単剤療法の過程で治療効果の遅れた発現を経験する。うつ病と不安障害に関する更なる臨床研究は、ＳＲＩ単剤療法で１クラスとして処置された患者の３０％超が非応答であることを示している。
【０００６】
様々な動物モデルで５−ＨＴＰが投与されるとき、種々のＳＲＩの異なる増強効果についての観察が注目された。例えば、非特許文献６は、Ｌ，５−ＨＴＰの準有効用量が隔離誘発攻撃性マウスモデルでシタロプラムとパロキセチンの抗攻撃性効果を大いに増強したことを観察した。
【０００７】
非特許文献７は、また、不安に対する超音波啼鳴ラットモデルで、Ｌ，５−ＨＴＰのシタロプラムまたはエスシタロプラムとの併用投与を試験した。ラットでのパニック不安を擬似化するために超音波啼鳴が理論付けされたそのモデルでは、Ｌ，５−ＨＴＰのシタロプラムとの併用処置に対する抗不安薬の応答はわずかに弱められたが、Ｌ，５−ＨＴＰのエスシタロプラムとの併用処置に対して、抗不安薬の応答は著しく強化されたことが観察された。Ｒ−シタロプラムでの併用処置は、対照と比較して超音波啼鳴の著しい増加をもたらした。
【非特許文献１】Ｍｅｙｅｒｓ，Ｓ．，Ａｌｔｅｒｎ Ｍｅｄ Ｒｅｖ．２０００ Ｆｅｂ，５（１）：６４−７１
【非特許文献２】Ｂｉｒｄｓａｌｌ，Ｔ．Ｃ．，Ａｌｔｅｒｎ Ｍｅｄ Ｒｅｖ．１９９８ Ａｕｇ；３（４）：２７１−８０
【非特許文献３】Ｚｍｉｌａｃｈｅｒ，Ｋ．，Ｂａｔｔｅｇａｙ，Ｒ．ａｎｄ Ｇａｓｔｐａｒ，Ｍ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ．１９８８，２０（１）：２８−３５
【非特許文献４】Ｇｉｊｓｍａｎ，Ｈ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２ Ａｐｒ，２２（２）：１８３−９
【非特許文献５】Ｄａｓ，Ｙ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｌｅｔｔ．２００４ Ａｐｒ １５；１５０（１）：１１１−２２
【非特許文献６】Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｃ．ａｎｄ Ｈｙｔｔｅｌ，Ｊ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９４）２６４：２４１−２４７
【非特許文献７】Ｃ．Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００３）４６４：１５５−１５８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、患者は５−ＨＴＰの低用量の投与により利益を得ることができる。また、患者は、ＳＲＩの低用量の投与からも利益を得ることができる。さらにまた、ＳＲＩに応答しない患者は、ＳＲＩと５−ＨＴＰの併用療法から利益を得ることができる。そのような併用療法は、ＳＲＩまたは５−ＨＴＰのどちらかの低用量を含むが、ＳＲＩまたは５−ＨＴＰでの単剤療法より大きな有効性または治療効果の早期の発現を達成し得る。
【０００９】
本発明の目的は、（ｉ）約１ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファン；および（ｉｉ）セロトニン再取り込み阻害剤を含む医薬組成物を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、また、（ｉ）セロトニン再取り込み阻害剤の準臨床用量；および（ｉｉ）５−ヒドロキシトリプトファンを含む医薬組成物を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、（ｉ）セロトニン再取り込み阻害剤および（ｉｉ）５−ヒドロキシトリプトファンを含む医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、５−ヒドロキシトリプトファンおよびセロトニン再取り込み阻害剤を含む医薬組成物に関する。
【００１３】
本明細書で使用する場合、「準臨床用量」は、本出願の優先権出願日の時点で、市場での販売のための単剤療法として政府規制機関により承認されている最低用量より少ない用量を意味するものとする。
【００１４】
本明細書で使用する場合、「アロステリックモジュレータ」は、０（ゼロ）を超えるＺ−因子を有するＳＲＩを意味し、それは本明細書で記述される方法により測定されるものとする。
【００１５】
本明細書で使用する場合、「セロトニン二重作用化合物」は、本明細書で記述される方法により測定されるように、１）約５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有するセロトニントランスポーターの主要な結合部位に結合し、および２）ゼロ（０）を超えるＺ−因子を有するセロトニントランスポーターのアロステリック部位に結合する、の両方を示す化合物を意味するものとする。更なる実施形態では、セロトニン二重作用化合物は、約１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有するセロトニントランスポーターの主要な結合部位と更に結合する。
【００１６】
５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）は、アミノ酸Ｌ−トリプトファンから体内で天然に産生される芳香族アミノ酸である。５−ＨＴＰは、５−ＨＴに対する直接的な前駆体である。５−ＨＴＰの式は、式Ｉとして下記に示される。
【００１７】
【化１】
【００１８】
５−ＨＴＰは、また、２−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロパン酸（Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ３）としても知られている。発明の詳細な説明と特許請求の範囲にわたって、「５−ＨＴＰ」と「５−ヒドロキシトリプトファン」は、アミノ酸５−ヒドロキシトリプトファンの任意の形態を含むように意図され、それは塩基（双性イオン）、医薬的に許容可能な塩、その塩基または塩の水和物もしくは溶媒和物を含み、同様に無水物、および無定形、または結晶形態を含む。本明細書で使用する場合、「医薬的に許容可能な塩」は、医薬的に許容可能な酸または塩基との塩を含む。５−ＨＴＰに関して、そのような塩は、医薬的に許容可能な塩基、特に強塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化アンモニウムなど）とで形成することが可能である。５−ＨＴＰのそのような塩は、また、医薬的に許容可能な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸など）とで形成することができる。したがって、５−ＨＴＰは、酸付加塩の形態で、または双性イオン水和物、双性イオン一水和物、もしくは双性イオン無水物の形態で使用することができる。
【００１９】
本発明の目的のためには、５−ＨＴＰは、ラセミ体の混合物、または実質的に純粋なＤ−エナンチオマーとしてＤ−５−ヒドロキシトリプトファン、または実質的に純粋なＬ−エナンチオマーとしてＬ−５−ヒドロキシトリプトファンであってもよい。
【００２０】
本発明の一態様は、ＳＲＩとの併用療法に使用するための５−ＨＴＰを含む医薬組成物に関する。
【００２１】
本発明の別の態様は、（ｉ）約１ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファン；および（ｉｉ）セロトニン再取り込み阻害剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
本明細書に記述される本発明によれば、５−ＨＴＰは、セロトニン再取り込み阻害剤の治療効果の早期発現を増大および／または提供するのに使用されてもよい。さらに、本発明の一部として、併用療法で使用される場合、より低用量な５−ＨＴＰは、ＳＲＩの治療効果の早期発現を増大および／または提供することができる。本発明の一実施形態では、約１ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰは、ＳＲＩと併用投与される。本発明の別の実施形態では、約３ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰが、ＳＲＩと併用投与される。本発明のさらに別の一実施形態では、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰが、ＳＲＩと併用投与される。
【００２３】
本明細書で使用される場合、増大はＳＲＩの治療効果を改善および／またはその効果を増強することを意味するものとする。
【００２４】
セロトニン再取り込み阻害効果を有する多くの化合物が、文献に記述されている。セロトニントランスポーターの主要リガンド結合部位と結合して中枢神経系（ＣＮＳ）でのセロトニン再取り込みを阻害することにより、主としてまたは部分的にその治療効果を発揮する任意の薬理活性化合物は、５−ＨＴＰによる増大から利益を受けることができる。
【００２５】
以下のリストは、５−ＨＴＰによる増強または併用投与から利益を受け得る多くのセロトニン再取り込み阻害剤を含む：シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、Ｒ−フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、デシプラミン、ピランダミン、ダゼピニル、ネフォパム、ベフラリン、フェゾラミン、フェモキセチン、クロミプラミン、シアノイミプラミン、リトキセチン、セリクラミン、セプロキセチン、ＷＹ２７５８７、ＷＹ２７８６６、イメルジン、イフォキセチン、チフルカルビン、ビクァリン、ミルナシプラン、バジナプリン、ＹＭ９２２、Ｓ３３００５、Ｆ９８２１４−ＴＡ、ＯＰＣ１４５２３、アラプロクラート、シアノドテピン、トリミプラミン、キヌプラミン、ドチエピン、アモキサピン、ニトロキサゼピン、ＭｃＮ５６５２、ＭｃＮ５７０７、Ｏ１７７、Ｏｒｇ６５８２、Ｏｒｇ６９９７、Ｏｒｇ６９０６、アミトリプチリン、アミトリプチリンＮ−オキシド、ノルトリプチリン、ＣＬ２５５．６６３、ピルリンドール、インダトラリン、ＬＹ１１３．８２１、ＬＹ２１４．２８１、ＣＧＰ６０８５Ａ、ＲＵ２５．５９１、ナパメゾール、ジクロフェンシン、トラゾドン、ＥＭＤ６８．８４３、ＢＭＹ４２．５６９、ＮＳ２３８９、セルクロレミン、ニトロキパジン、アデメチオニン、シブトラミン、クロボキサミン、デスメチルスビトラミン、ジデスメチルスビトラミン、クロボキサミンビラゾドン、Ｎ−［（１−［（６−フルオロ−２−ナフタレニル）メチル］−４−ピペリジニル）アミノ］カルボニル］−３−ピリジンカルボキサミド、［トランス−６−（２−クロロフェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピロロ−（２，１−ａ）イソキノリン］（ＭｃＮ５７０７）、（ｄｌ−４−エキソ−アミノ−８−クロロ−ベンゾ−（ｂ）−ビシクロ［３．３．１］ノナ−２−６α（１０α）−ジエン塩酸塩）（Ｏｒｇ６９９７）、（ｄｌ）−（５α，８α，９α）−５，８，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メタノベンゾシクロオクテン−８−アミン塩酸塩（Ｏｒｇ６９０６）、−［２−［４（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−３−イソプロピル−６−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド（ＬＹ３９３５５８）、［４−（５，６−ジメチル−２−ベンゾフラニル）−ピペリジン］（ＣＧＰ６０８５）、ジメチル−［５−（４−ニトロ−フェノキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］アミン（ＲＵ２５．５９１）、
【００２６】
【化２】
【００２７】
一実施形態において、セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンまたはこれらの化合物の任意の医薬的に許容可能な塩から選択される。
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）」は、モノアミントランスポーターの阻害剤を意味し、これは、インビトロでの再取り込み阻害効力で測定した場合、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）においてノルエピネフリントランスポーターより強い阻害効果を有する。
【００２９】
ＳＳＲＩは、一群のセロトニン再取り込み阻害剤の一部として考慮されるべきであり、したがって本発明に従って使用することが可能である。このように、更なる実施形態では、ＳＲＩはシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、またはパロキセチンなどのＳＳＲＩであってもよい。
【００３０】
上記の化合物は、ラセミ体または純粋なエナンチオマーの形態で使用され得る。本発明のいくつかの実施形態では、シタロプラムは、ラセミ体、または（Ｒ）−（−）−エナンチオマー（Ｒ−シタロプラム）およびＳ−（＋）−エナンチオマー（Ｓ−シタロプラム）のラセミ混合物の形態である。
【００３１】
別の実施形態では、Ｓ−シタロプラム（別名エスシタロプラム）は、純粋なエナンチオマーである。エスシタロプラムのＩＵＰＡＣ名は、Ｓ−（＋）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フタランカルボニトリルオキサラートである。
【００３２】
別の実施形態において、パロキセチンは純粋なエナンチオマーである。パロキセチンのＩＵＰＡＣ名は、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジンである。
【００３３】
上記の化合物は、遊離塩基の形態で、または医薬的に許容可能な塩（例えば酸付加塩など）の形態で使用されることができ、後者は塩基の形態を適切な酸と反応させることにより得ることができる。上記で特定されたセロトニン再取り込み阻害剤の各々は、個別の実施形態であることが意図される。したがって、各々の化合物は、個別に請求することが可能である。
【００３４】
例えば、シタロプラムは、臭化水素酸塩または遊離塩基の形態で使用されてもよい；エスシタロプラムは、シュウ酸塩、臭化水素酸塩、または遊離塩基の形態で使用されてもよい；フルオキセチンおよびセルトラリンは、塩酸塩の形態で使用されてもよい；パロキセチンは、塩酸塩またはメシル酸塩の形態で使用されてもよい；およびフルボキサミンは、マレイン酸塩の形態で使用されてもよい。
【００３５】
本発明の別の実施形態では、ＳＲＩはアロステリックモジュレータであってもよい。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「アロステリックモジュレータ」は、０（ゼロ）より大きいＺ−因子を有するＳＲＩを意味し、それは本明細書に記述される方法により測定されるものとする。
【００３７】
更なる実施形態では、アロステリックモジュレータは、エスシタロプラムおよびパロキセチンから選択されてよい。
【００３８】
なお更なる実施形態では、ＳＲＩは、セロトニン二重作用化合物であってもよい。
【００３９】
本明細書で定義される場合、「セロトニン二重作用化合物」は、本明細書で記述された方法により測定された場合に、１）約５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有するセロトニントランスポーターの主要結合部位に結合する、および２）ゼロ（０）より大きいＺ−因子を有するセロトニントランスポーターのアロステリック部位に結合する、の両方を示す化合物を意味するものとする。
【００４０】
更なる実施形態では、セロトニン二重作用化合物は、約１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有するセロトニントランスポーターの主要結合部位と更に結合する。
【００４１】
別の実施形態では、セロトニン二重作用化合物は、エスシタロプラムおよびパロキセチンから選択されてよい。
【００４２】
上記したように、５−ＨＴＰとＳＲＩによる組み合わせは、中枢神経系に対して予想外の相乗効果を示す。このように、本発明の一実施形態では、単剤療法で通常使用されるよりも低用量の５−ＨＴＰが、単剤療法で通常使用されるセロトニン再取り込み阻害剤の用量と併用されて、５−ＨＴ産生を増強し、それによってセロトニン再取り込み阻害剤の治療効果の早期発現を提供することが可能である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、併用療法において使用される５−ＨＴＰの量は、１日当たり約１ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲、例えば、約３ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、または約１０ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の範囲であってよい。本発明の医薬組成物は、したがって、約１ｍｇ〜約７５ｍｇの５−ＨＴＰ、例えば約３ｍｇ〜約５０ｍｇの５−ＨＴＰ、または約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの５−ＨＴＰを含むことができる。
【００４４】
本明細書で上記に具体的に記述されたＳＳＲＩとアロステリックモジュレータを含む、セロトニン再取り込み阻害剤、およびセロトニン二重作用化合物は、分子量および活性の両方において異なる。その結果として、併用療法において使われる、セロトニン再取り込み阻害剤およびセロトニン二重作用化合物の量は、前記セロトニン再取り込み阻害剤の性質に依存する。一実施形態では、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン二重作用化合物、ＳＳＲＩまたはアロステリックモジュレータは、治療有効量で投与される。
【００４５】
本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、エスシタロプラムの治療有効量を含む。本発明の更なる実施形態では、医薬組成物はエスシタロプラムの５ｍｇ〜３０ｍｇを含む。また、本発明には、それを必要とする患者へのそのような医薬組成物の投与が含まれ、それによりエスシタロプラムの１日当たりの用量範囲は５ｍｇ／日〜３０ｍｇ／日である。
【００４６】
本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、パロキセチンの治療有効量を含む。本発明の更なる実施形態では、医薬組成物は、パロキセチンの１０ｍｇ〜６０ｍｇを含む。また、本発明には、それを必要とする患者へのそのような医薬組成物の投与が含まれ、それによりパロキセチンの１日当たりの用量範囲は１０ｍｇ／日〜６０ｍｇ／日である。
【００４７】
本発明によれば、単剤療法で通常使われる５−ＨＴＰとＳＲＩの準臨床用量を使用する併用療法は、従来のＳＲＩでの単剤療法で応答がないかなりの数の患者において、有益な中枢神経系効果が得られるという利点を有することができる。
【００４８】
ＳＲＩの準臨床用量は、５−ＨＴＰと組み合わせて使用され、ＳＲＩの治療効果の早期発現を増大および／または提供することが可能であることが予想外に示された。
【００４９】
本発明の更なる態様では、５−ＨＴＰとセロトニン再取り込み阻害剤の準臨床用量を使用する併用療法は、治療効果を増大するためおよび／または単剤療法で使われる大量のＳＲＩに伴う副作用を減らすために使用することができる。
【００５０】
したがって、本発明の一態様は、（ｉ）セロトニン再取り込み阻害剤の準臨床用量；および（ｉｉ）５−ヒドロキシトリプトファンを含む医薬組成物に関する。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「準臨床用量」は、本特許出願の優先権出願日の時点で、政府規制機関による市販のための単剤療法として承認された最低用量に満たない量の用量を意味するものとする。
【００５２】
本発明の更なる実施形態では、併用療法において使用される５−ＨＴＰの量は、約１ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日、例えば約２５ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、または、約５０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日であってよい。したがって、本発明の医薬組成物は、約１ｍｇ〜約６００ｍｇ、例えば約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの５−ＨＴＰを含んでよい。
【００５３】
別の実施形態では、セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンまたはこれらの化合物の任意の医薬的に許容可能な塩から選択される。
【００５４】
更なる実施形態において、ＳＲＩは、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、またはパロキセチンなどのＳＳＲＩであってもよい。
【００５５】
本発明の別の実施形態では、ＳＲＩはアロステリックモジュレータであってもよい。
【００５６】
更なる実施形態では、アロステリックモジュレータは、エスシタロプラムおよびパロキセチンから選択されてよい。
【００５７】
他の実施形態では、ＳＲＩはセロトニン二重作用化合物であってもよい。さらに他の実施形態では、セロトニン二重作用化合物は、エスシタロプラムおよびパロキセチンから選択されてもよい。
【００５８】
したがって、本発明の一実施形態は、アロステリックモジュレータの準臨床用量と５−ＨＴＰを含む医薬組成物を包含し、その組成物は、約１ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。別の実施形態は、セロトニン二重作用化合物の準臨床用量と５−ＨＴＰを含む医薬組成物を包含し、その組成物は、約１ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。また本発明には、それを必要とする患者へのそのような医薬組成物の投与も含まれ、それにより１日当たりの用量範囲は、約１ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日、または約２５ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、または約５０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日である。
【００５９】
本発明の一態様では、医薬組成物は、エスシタロプラムの準臨床用量を含む。例えば、医薬組成物は５ｍｇ未満の量のエスシタロプラムを含んでもよい。
【００６０】
本発明のさらに別の態様では、医薬組成物は、５ｍｇ未満の量のエスシタロプラムおよび約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、５ｍｇ未満の量のエスシタロプラムおよび約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。本発明の更なる別の実施形態では、医薬組成物は、５ｍｇ未満の量のエスシタロプラムおよび約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。
【００６１】
本発明の更なる実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ〜約４．９ｍｇの量のエスシタロプラムを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．５ｍｇ〜約４．５ｍｇの量のエスシタロプラムを含む。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、約１ｍｇ〜約４ｍｇの量のエスシタロプラムを含む。
【００６２】
本発明の一態様では、医薬組成物は、パロキセチンの準臨床用量を含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、１０ｍｇ未満の量のパロキセチンを含む。
【００６３】
本発明の別の態様では、医薬組成物は、１０ｍｇ未満の量のパロキセチンおよび約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、１０ｍｇ未満の量のパロキセチンおよび約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。本発明の更なる別の態様では、医薬組成物は、１０ｍｇ未満の量のパロキセチンおよび約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。
【００６４】
本発明の更なる実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ〜約９．９ｍｇの量のパロキセチンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．５ｍｇ〜約９．５ｍｇの量のパロキセチンを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ〜約９ｍｇの量のパロキセチンを含む。
【００６５】
本発明の別の態様は、（ｉ）セロトニン再取り込み阻害剤；および（ｉｉ）５−ヒドロキシトリプトファンを含む医薬組成物に関する。
【００６６】
本発明の更なる実施形態では、併用療法において使われる５−ＨＴＰの量は、約１ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日、例えば約２５ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、または、約５０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日の範囲でよい。したがって、本発明の医薬組成物は、約１ｍｇ〜約６００ｍｇ、例えば約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの５−ＨＴＰを含んでよい。
【００６７】
別の実施形態では、セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンまたはこれらの化合物の任意の医薬的に許容可能な塩から選択される。
【００６８】
更なる実施形態では、ＳＲＩはシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、またはパロキセチンなどのＳＳＲＩであってもよい。
【００６９】
本発明の別の実施形態では、ＳＲＩはアロステリックモジュレータであってもよい。
【００７０】
更なる実施形態では、アロステリックモジュレータは、エスシタロプラムおよびパロキセチンから選択されてもよい。
【００７１】
他の実施形態では、ＳＲＩは、セロトニン二重作用化合物であってもよい。さらに他の実施形態では、セロトニン二重作用化合物は、エスシタロプラムおよびパロキセチンから選択されてもよい。
【００７２】
したがって、本発明の一実施形態は、アロステリックモジュレータと５−ＨＴＰを含む医薬組成物を含み、その組成物は、約１ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。また、本発明には、それを必要とする患者へのそのような医薬組成物の投与も含まれ、したがって１日当たりの用量範囲は、約１ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日、または約２５ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、または約５０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日である。
【００７３】
本発明の一態様では、医薬組成物はエスシタロプラムを含む。例えば、医薬組成物は、約５ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲の量のエスシタロプラムを含むことができる。
【００７４】
本発明の更に別の態様では、医薬組成物は、約５ｍｇ〜約３０ｍｇの量のエスシタロプラムおよび約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇ〜約３０ｍｇの量のエスシタロプラムおよび約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。本発明の更に別の実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲の量のエスシタロプラムおよび約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。
【００７５】
本発明の一態様では、医薬組成物はパロキセチンを含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲の量のパロキセチンを含む。
【００７６】
本発明の別の態様では、医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量のパロキセチンおよび約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量のパロキセチンおよび約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。本発明の更なる別の実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量のパロキセチンおよび約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。
【００７７】
５−ＨＴＰをセロトニンに分解する芳香族アミノ酸脱炭酸酵素は、生体内に広く分布している。末梢性脱炭酸阻害剤は、５−ＨＴＰと併用投与されて５−ＨＴＰのセロトニンへの分解を阻害することができる。
【００７８】
したがって、医薬組成物は、末梢性脱炭酸阻害剤をさらに含むことができる。末梢性脱炭酸阻害剤は、限定されるものではないが、カルビドパ、Ｌ−α−メチルドパ、モノフルオロメチルドパ、ジフルオロメチルドパおよびベンセラジドを含む。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の量のカルビドパを含むことができる。
【００８０】
本発明によれば、本明細書に記述された医薬組成物は、任意の適切な方法、例えば、経口的にまたは非経口的に投与されることが可能であり、そのような投与のための適切な形態、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤または注射用の溶液もしくは分散液の形態で存在し得る。本発明の一実施形態では、適切には組成物は固形の医薬物の形態で、錠剤またはカプセル剤として、または注射用のための懸濁液、溶液もしくは分散液の形態で投与される。
【００８１】
固形医薬組成物の調製のための方法は、当技術分野において周知である。したがって、例えば、錠剤は、有効成分を通常のアジュバントおよび／または希釈剤と混合し、次いで混合物を便利な錠剤機で圧縮することによって調製することができる。アジュバントまたは希釈剤の例としては、以下のものを含む：コーンスターチ、ラクトース、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ガムなど。着色剤、芳香剤、防腐剤などの他のアジュバントまたは添加物もまた、それらが有効成分と相容性であるならば、使用されてもよい。
【００８２】
医薬組成物は、経口服用形態として請求された本発明の一部として、固形服用形態、一般的に錠剤またはカプセル剤など、または液体の経口服用形態として投与することができる。本明細書で記述される医薬組成物は、単位用量形態（例えば、錠剤またはカプセル剤）で最も便利に投与される。例えば、そのような錠剤またはカプセル剤は、約１ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含むことができる。
【００８３】
本発明の医薬組成物を調製するために、５−ＨＴＰおよび／またはセロトニン再取り込み阻害剤の適切な量は、塩の形態または塩基の形態で、医薬的に許容可能な担体との密な混合物中に配合され、投与のために望まれる形態に依存して多様な形態を取ることができる。それらの医薬組成物は、経口投与、経直腸投与、経皮投与または非経口注射による投与に適した単位用量形態であってよい。例えば、経口服用形態の組成物の調製では、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の任意の医薬媒体が、経口用液体製剤の形態に配合されてもよい。経口用の液体製剤は、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤とすることができる。経口服用形態の組成物の調製の際には、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの通常の医薬媒体の任意のものが固形担体の形態に配合されてよい。経口固形製剤は、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤であってよい。投与の容易性から、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口服用形態であり、その場合には固形医薬担体が使用されるであろう。
【００８４】
投与の容易性および用量の均一性のために、前記医薬組成物を単位用量形態に製剤化することは特に有利である。本明細書において用いられる場合、単位用量形態は、単位用量として適切な物理的に別個の単位を表し、各単位は必要な医薬担体と一緒に、所望の治療効果を実現するために計算された５−ＨＴＰおよび／またはセロトニン再取り込み阻害剤の所定量を含む。単位用量形態の例としては、錠剤（刻み目を付けた被覆錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末小包、ウエハー、注射用溶液または懸濁剤など、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００８５】
５−ＨＴＰは、５−ＨＴＰの投与とＳＲＩの投与との間の時間が、成分が中枢神経系に相乗的に作用することができる時間であるということを条件として、ＳＲＩの投与の前、投与の間、または投与の後に投与することができる。５−ＨＴＰおよびＳＲＩの同時投与を想定する場合には、ＳＲＩおよび５−ＨＴＰの両方を含む単一の組成物が特に都合がよい可能性がある。あるいはまた、セロトニン再取り込み阻害剤および５−ＨＴＰは、適切な組成物の形態で別々に投与することができる。そのような医薬組成物は、末梢性脱炭酸阻害剤をさらに含んでもよい。その組成物は、上記で記載したように調製されてよい。このように、そのような組成物は、ＳＲＩと末梢性脱炭酸阻害剤（例えばカルビドパなど）を含むことができる。他の組成物は、５−ＨＴＰと末梢性脱炭酸阻害剤（例えばカルビドパなど）を含んでもよい。そのような組成物は、単一錠剤などの形態で同時に、あるいは別の組成物または錠剤などの形態で別々に投与されてもよい。
【００８６】
本発明はまた、精神医学の薬物療法において同時に、別々にまたは連続的に使用するための配合剤として５−ＨＴＰおよびＳＲＩを含む。そのような組成物は、例えば、５−ＨＴＰを含む個別の単位用量形態およびＳＲＩの個別の単位用量形態を含むキットであって、全てが同一の容器またはパック、例えばブリスターパックに含まれるキットを含むことができる。そのような医薬組成物は、末梢性脱炭酸阻害剤を更に含んでもよい。上記の組成物は、ここに記述される本発明のどんな態様とも調和して作成される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、本発明はＳＲＩの準臨床用量と５−ＨＴＰを含むキットに関するものである。いくつかの実施形態において、本発明はセロトニン再取り込み阻害剤の準臨床用量と、約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量、または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰとを含むキットに関する。
【００８８】
いくつかの実施形態において、本発明はＳＲＩと、約１ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の量、約３ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量または約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰとを含むキットに関する。
【００８９】
他の実施形態では、本発明はＳＲＩと５−ＨＴＰを含むキットに関する。いくつかの実施形態において、本発明はＳＲＩと、約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰとを含むキットに関する。
【００９０】
他の態様では、本発明は、情動障害の治療のための併用療法で使用するために５−ＨＴＰとＳＲＩを含む、本明細書に記載される医薬組成物に関するものである。本発明の別の態様では、本発明は、うつ病の治療のための併用療法において使用するために５−ＨＴＰとＳＲＩを含む、本明細書に記載される医薬組成物に関するものである。更に別の態様では、本発明は、不安障害の治療のための併用療法において使用するために５−ＨＴＰとＳＲＩを含む、本明細書に記載される医薬組成物に関するものである。
【００９１】
そのような医薬組成物は、末梢性脱炭酸阻害剤を更に含んでもよい。
【００９２】
他の態様では、本発明は、ＳＲＩと併用すべき医薬組成物を調製するための５−ＨＴＰの使用に関するものである。更なる態様では、本発明は、ＳＲＩの治療効果の早期発現を増強および／または提供することに有用な医薬組成物の調製のための５−ＨＴＰの使用に関するものである。
【００９３】
なお更なる態様では、本発明は、ＳＲＩに応答性の病気または障害の治療方法に関するものであり、それを必要とするヒト患者に５−ＨＴＰとＳＲＩを投与することを含む。
【００９４】
本発明の更なる態様は、ＳＲＩの治療効果に応答性の病気または障害の治療に対する医薬組成物の調製のための５−ＨＴＰとＳＲＩの使用に関するものである。
【００９５】
別の態様では、本発明は、ＳＲＩで治療すべき、または治療を受けている個体の治療のための医薬組成物の調製のための５−ＨＴＰの使用に関するものであり、前記個体は、ＳＲＩの治療効果に応答性の病気または障害を患っている。いくつかの態様では、本発明は、ＳＲＩで治療すべき、または治療を受けている個体の治療のためのキットの調製のための５−ＨＴＰの使用に関するものであり、前記個体は、ＳＲＩの治療効果に応答性の病気または障害を患っている。
【００９６】
他の実施形態では、本発明はＳＲＩの治療効果の早期発現を増大および／または提供する方法に関し、該方法はＳＲＩで治療すべき、または治療を受けているヒト患者に５−ＨＴＰを投与することを含む。
【００９７】
別の実施形態で、本明細書に記載された医薬組成物は、うつ病、不安障害および他の情動障害、過食症、食欲不振および肥満などの摂食障害、恐怖症、気分変調症、月経前症候群、認知障害、衝動調節障害、注意欠陥多動性障害、ならびに薬物乱用、特にうつ病の治療において使用される。
【００９８】
更なる実施形態では、本明細書に記載された医薬組成物は、不安障害の治療において使用され、全般性不安障害、パニック不安障害、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害または社会不安障害を含む。
【実施例】
【００９９】
（実験の詳細）
マウス強制水泳試験
雄のＮＭＲＩ／ＢＯＭマウス（１８ｇ〜２５ｇ；Ｂｏｍｈｏｌｔｇａａｒｄ、デンマーク）を使用した。マウスは、複数のプラスチック製ケージ（３５×３０×１２ｃｍ）でそれぞれ１０匹、飼育し、試験前に少なくとも１週間、その動物施設に馴化させた。室温（２１＋／−２℃）、相対湿度（５５＋／−５％）、および換気（１時間につき１６回）は、自動的に制御された。動物は、試験前は市販品の食料ペレットと水道水を自由に摂取した。
【０１００】
空間的に拘束された容器の中での水泳を強制されたマウスは、特徴的な不動姿勢を示す。抗うつ剤での前処置は、この結果を打ち消す。この試験はＳａｎｃｈｅｚおよびＭｅｉｅｒ（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２９：１９７−２０５；１９９７）により詳細に記載されている通りに実施された。簡潔に言うと、６つの水泳ユニットを有する完全自動化試験システム（マウスが予め入れられている１２００ｍｌの汚れた水（２３〜２５℃）で満たした２０００ｍｌのガラス製広口瓶）を使用した。不動の評価は、画像解析により行った。
【０１０１】
薬物またはビヒクル処置の３０分後に、マウスは５−ＨＴＰで処置され、２０分後、マウスは前記ガラス瓶に入れられ、合計６分間水中に放置した。最後の３分間における不動の積算継続時間を測定した。１用量あたり合計９〜１８匹のマウスの試験を行った。
ラット微小透析
自由行動のラットでの微小透析を、Ｍｏｒｋ，Ａ．，Ｋｒｅｉｌｇａａｒｄ，Ｍ．およびＳａｎｃｈｅｚ，Ｃ．（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００３ Ａｕｇ，４５（２）：１６７−７３）により詳細に記載されている通りに行い、細胞外セロトニン濃度に関するエスシタロプラムとフルオキセチン単独、または５−ＨＴＰ（２５ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）との併用による効果を研究した。
【０１０２】
簡潔に述べると、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、外科的に脳内ガイドカニューレを挿入することにより微小透析の調製がされた。微小透析プローブは、ガイドカニューレを通して挿入された。濾過されたリンゲル液（１４６ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１．２ｍＭのＣａＣｌ２）による微小透析プローブの灌流が、プローブを挿入する前に行われ、実験が継続している間、前頭皮質へ１μｌ／分の一定流量で灌流を継続した。動物が安定した後で、試験は、試験化合物（エスシタロプラム０．５ｍｇ／ｋｇ、皮下投与またはフルオキセチン１０ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）の注入により開始された。２０分毎のサンプリング計画が、実験を通して使われた。５−ＨＴＰ（２５ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）は、試験化合物の注入後６０分に注射された。透析液中の５−ＨＴ濃度は、電気化学的検出を備えたＨＰＬＣによって各サンプルで測定された。
マウスのガラス玉覆い隠し行動
雄のＢＡＬＢ／ｃＢｙＪマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ ｌａｂｓ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）は、到着次第（その時点では、マウスは生後７〜８週齢であった）、５匹／ケージで飼育された。試験（午前６時には明るくする）の前に少なくとも１週間の標準的な実験室条件の下で、動物を飼育施設に馴化させた。
【０１０３】
１時間の試験室への馴化後に、動物はビヒクル（生理食塩水）またはエスシタロプラム（０．０６２５、０．１２５、または０．２５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）のどちらかを投与された。３０分後に、動物は、ビヒクルまたは５−ＨＴＰ（２．５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）の注射を受けた。２回目の注射の１５分後に、動物は、それぞれ１０個のガラス玉が２つの並列した列に置かれた（つまり合計２０個）アスペンパイン（Ａｓｐｅｎ Ｐｉｎｅ）の木屑が敷き詰められた新しいケージの中に個別に入れられた。３０分が経過したあと、マウスはそれらの試験ケージから取り出されて、それらのホームケージに戻された。完全に見えるガラス玉（木屑で覆われている部分が２／３未満）の数を計数し、それを２０個から引算して覆われたガラス玉の数とした。
ラット脳シナプトソーム中での３Ｈ−セロトニン取り込みの阻害
セロトニントランスポーターの主要な高親和性結合部位で化合物を試験するために、すなわち化合物がセロトニン再取り込み阻害剤であるかどうかを決定するために、セロトニン（５−ＨＴ）の取り込みの阻害が測定された。
【０１０４】
以下の方法によって、試験化合物によるラット脳シナプトソームでの３Ｈ−セロトニン（３Ｈ−５−ＨＴ）（１０ｎＭ）の取り込みの阻害は、インビトロで測定される。特定のＳＲＩに対するセロトニン取り込みの方法、およびまたその結果は、Ｈｙｔｔｅｌ，Ｊ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９７８，６０：１３−１８；Ｈｙｔｔｅｌ，Ｊ．，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．＆ Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈａｉｔ．１９８２，６：２７７−２９５；Ｈｙｔｔｅｌ，Ｊ．＆ Ｌａｒｓｅｎ，Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘ．１９８５，５６（ｓｕｐｐｌ．１）：１４６−１５３；Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｃ．ａｎｄ Ｈｙｔｔｅｌ，Ｊ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９９４，２６４：２４１−２４７；およびＢｏｇｅｓｏ，Ｋ．らの米国特許第４，９４３，５９０号（発行日：１９９０年７月２４日）に記載されている。
手順：雄のＷｉｓｔａｒ（Ｍｏｌ：Ｗｉｓｔ）ラット（１２５〜２５０ｇ）は、断頭および除血により屠殺される。脳組織（小脳を除く）は、ニアラミド１ｍＭを含む蔗糖の氷冷０．３２Ｍの４０容量（ｗ／ｖ）中で穏やかに均質化される（ガラス製テフロンホモジナイザー）。Ｐ２画分（シナプトソーム画分）は、遠心分離（６００×ｇ、１０分間と２５０００×ｇ、５５分間、４℃）し、改変Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）の８００容量中に懸濁して得られる。
【０１０５】
氷上のシナプトソーム懸濁液（５ｍｇの元の組織）の４００μｌに、水中１００μｌの試験化合物を加える。３７℃で５分間のプレインキュベーション後、３Ｈ−５−ＨＴ（最終濃度１０ｎＭ）の１００μｌを加え、サンプルを３７℃で１０分間インキュベーションする。インキュベーションは、非標識５−ＨＴの１０μＭを含む５ｍｌの緩衝液で洗浄しながらＷｈａｔｍａｎのＧＦ／Ｆフィルタにより真空下でサンプルを濾過して終了する。濾液は計数バイアルに入れ、適切なシンチレーション液（例えばＰｉｃｏｆｌｕｏｒ（登録商標）Ｉ５ Ｐａｃｋａｒｄ）４ｍｌを加える。１時間振盪し、２時間、暗所に保管した後、放射能量（ｃｐｍ）は、液体シンチレーション計数法で測定される。取り込みは、１０μＭの試験化合物の存在下で測定された非特異的結合および受動輸送を引くことによって得られる。測定されたｃｐｍは、試験化合物濃度に対してプロットされ、最適Ｓ形曲線が描かれる。取り込み阻害効力は、ｎＭ（対数関数的手段）のＩＣ５０値として表される。２つの完全な濃度−応答曲線は、試験化合物の５種類の濃度を使って３回測定することができる。ＩＣ５０値は、取り込みが、対照サンプルでの全取り込みから１０μＭ試験化合物の存在下での非特異的結合および取り込みを引いた５０％であるときの濃度として決定される。
【０１０６】
このように、明細書と特許請求の範囲で使われるように、セロトニントランスポーターの主要結合部位において高親和性で結合する、すなわちより強い取り込み阻害効力を有するセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）は、約５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物として上記試験により決定される。
【０１０７】
なお更なる実施形態では、約１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有するセロトニントランスポーターの主要結合部位と結合するＳＲＩは、更により強い取り込み阻害効力を有する。
セロトニントランスポーターのアロステリック調節
タンパク質のアロステリック部位は、更なる結合部位であり、主要なリガンド結合部位とは別である。リガンドとリガンド結合部位との結合を調節する、例えば、増加および／または安定化する化合物は、一般にアロステリック機構によって作用すると考えられる。
【０１０８】
特定の理論に束縛されることを望むものではないが、セロトニントランスポーターは、少なくとも２つの別々の結合部位を有すると考えられる：セロトニン再取り込み阻害を媒介する主要な高親和性結合部位、および主要部位でのリガンドの結合をアロステリックに調節する１つ以上の低親和性結合部位（Ｐｌｅｎｇｅ，Ｐ．，ａｎｄ Ｍｅｌｌｅｒｕｐ，Ｅ．Ｔ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５ Ｄｅｃ １０；１１９（１−２）：１−８；Ｗｅｎｎｏｇｌｅ，Ｌ．Ｐ．ａｎｄ Ｍｅｙｅｒｓｏｎ，Ｌ．Ｒ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９８５ Ａｐｒ ２２；３６（１６）：１５４１−５０）。
【０１０９】
ＳＥＲＴ上でのアロステリック結合部位へのエスシタロプラムの結合は、いくつかの研究で証明されてきた。エスシタロプラムの、ＣＯＳ−１細胞膜中に発現されたヒトのセロトニントランスポーターとの相互作用に関する研究は、エスシタロプラムが第２の低親和性アロステリック部位と結合して、トランスポーターからの３Ｈ−エスシタロプラム（高親和性主要部位と排他的に結合する濃度で使用される）の解離速度を遅らせることを証明した；つまり、エスシタロプラムは、エスシタロプラム：セロトニントランスポーター複合体に対して安定化／自己強化効果を有しているように見える。エスシタロプラムの効果は、濃度依存性である（Ｃｈｅｎ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５ Ｍａｒ；１５（２）：１９３−８）。
【０１１０】
エスシタロプラムに加えて、パロキセチン、セルトラリン、フルオキセチン、ベンラファキシン、デュロキセチン、およびセロトニンの、ＣＯＳ−１細胞膜で発現されるヒトのセロトニントランスポーターの高親和性および低親和性結合部位との相互作用が研究されてきた（Ｃｈｅｎ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ
Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５ Ｍａｒ；１５（２）：１９３−８）。その研究によれば、パロキセチンは、エスシタロプラムより弱いが、３Ｈ−パロキセチン：ヒトのセロトニントランスポーター複合体を主要な高親和性部位で安定化させたことが示唆された。セルトラリン、フルオキセチン、ベンラファキシン、およびデュロキセチンは、セロトニントランスポーター上の主要な結合部位へのそれらの結合に関して殆ど安定化の効果を有しないか、全く効果を有しなかった（Ｃｈｅｎ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５ Ｍａｒ；１５（２）：１９３−８）。
【０１１１】
化合物がアロステリック機構によって作用するかどうかは、インビトロでの解離実験で測定することができる。解離結合実験は、タンパク質の放射性リガンドの「オフ率」（ｋｏｆｆ）を測定する。放射性リガンドとトランスポータータンパク質を結合させた後（すなわち、複合体を形成する）、リガンドを加えて放射性リガンドが更にトランスポーターに結合するのをブロックし、それにより解離速度を測定することができる。結合（放射性リガンド：トランスポーター複合体の放射能により測定される）は、種々の時間に測定されて放射性リガンドのトランスポーターからの解離速度を測定する。解離速度定数は、結合複合体の半減期を測定するのに用いることができる。半減期の測定は、化合物がヒトＳＥＲＴのアロステリックモジュレータであるかどうかを確かめるのに用いることができる。
【０１１２】
当業者は、化合物、特にＳＲＩが、以下のパラグラフで記述される方法により、化合物のＺ−因子を測定することによって、本出願の特許請求の範囲において詳述されるヒトのセロトニントランスポーター（ｈＳＥＲＴ）のアロステリックモジュレータであるかどうかを測定することができる。
【０１１３】
最初に解離速度を測定するために、ｈＳＥＲＴ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ．Ｎｏ．Ｘ７０６９７）で一過性にトランスフェクションされたＣＯＳ−１細胞から分離した膜は、標準的な方法によって調製される。トランスフェクションの方法は、また、当技術分野において周知の技術でもある。以下、同じトランスフェクション方法を使用した少なくとも３つの独立したトランスフェクションから、アッセイは２回実施される。
【０１１４】
最初に、放射性リガンド／ｈＳＥＲＴ複合体は、緩衝液（５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４；１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ）中、４℃でｈＳＥＲＴを発現する膜調製物と放射性リガンド（放射性同位元素で標識された試験化合物）の３０分間のインキュベーションの過程で形成される。放射性リガンドは、放射性リガンドに対するＫｄ値の約１０倍の濃度で存在する。（Ｋｄ値は、同じ緩衝液中で予め測定される）。
【０１１５】
放射性リガンド／ｈＳＥＲＴ複合体は、同じ緩衝液中で３０倍希釈される。別の実験では、放射性リガンド／ｈＳＥＲＴ複合体は、試験化合物（非標識、非放射能標識）を含む同じ緩衝液中で３０倍希釈される。試験化合物の有無にかかわらず、緩衝液中で希釈される放射性リガンド／ｈＳＥＲＴ複合体のインキュベーションは、２０℃で時間間隔の増加のために継続する。各時間間隔（例えば１０分、２０分、３０分、その他）で、サンプルはインキュベーションから採取され、反応は細胞採取器上でＧＦ／Ｃガラス繊維フィルタでの濾過によって終了させる。各サンプルに対して蓄積された放射能は、Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｅｌｌマイクロプレートシンチレーションカウンターを使ってプレートの直接計数により測定される。放射能は、結合していることを表し、ｆｍｏｌ複合体／ｍｇ膜で表記される。各サンプルに対する結合は、増加時間に対してプロットされて解離速度を決定する。放射性リガンド（ｋｏｆｆ）の解離速度は、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭプログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して非線形回帰法によって決定される。解離半減期（ｔ１／２）は、０．６９３０２／ｋｏｆｆによって計算されて、時間の単位で表わされる。
【０１１６】
放射性リガンド／ｈＳＥＲＴ複合体の解離半減期（分で表される）は、解離緩衝液（例えば、試験化合物の１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、および５０μＭ）中での試験化合物の増加濃度に対してプロットされる。このプロットの傾斜は、Ｚ−因子と呼ばれる。Ｚ−因子は、少なくとも４つの独立した測定から計算される。Ｚ−因子は、放射性リガンド／ｈＳＥＲＴ複合体の安定化の程度の尺度である。０（ゼロ）を超えるＺ−因子は、陽性のアロステリックモジュレータを示す。このように、明細書および特許請求の範囲において使われるように、アロステリックモジュレータは、上記の試験で測定された０（ゼロ）を超えるＺ−因子を有する化合物と定義される。
【０１１７】
１）約５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有するセロトニントランスポーターの主要結合部位に結合し、そして２）０（ゼロ）を超えるＺ−因子を有するセロトニントランスポーターのアロステリック部位に結合する、本発明の化合物は、セロトニン二重作用化合物であると考えられる。これらの化合物は、高親和性を有するセロトニントランスポーターの主要結合部位と結合して、すなわち、より強い取り込み阻害効力を有し、また、セロトニントランスポーターのアロステリック部位と結合して主要部位でのリガンドの結合を安定化するか、または調節して、さらに５−ＨＴ再取り込みの阻害を強化する。セロトニン二重作用化合物は、また、アロステリックセロトニン再取り込み阻害剤またはＡＳＲＩとしても知られている。
【０１１８】
なお更なる実施形態では、セロトニン二重作用化合物は、約１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有するセロトニントランスポーターの主要結合部位と更なる結合をする。
【０１１９】
セロトニン二重作用化合物の上記の定義を更に説明するために、非限定的な例として、Ｒ−シタロプラムは、セロトニン二重作用化合物の定義に入らない。その理由は、Ｒ−シタロプラムは、５０ｎＭを超える報告されたＩＣ５０値を有するセロトニントランスポーターの主要な結合部位と結合するからである。例えば、Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００３；１６７：３５３−３６２を参照されたい。
結果および検討
マウスの強制水泳試験では、ＳＲＩ単独および５−ＨＴＰとの併用に対するＥＤ５０値の変化により表１で反映されるように、マウスの強制水泳試験におけるＳＲＩの効果が、５−ＨＴＰの併用投与によって増強されたことは予想外であった。５−ＨＴＰの増強効果（ＳＲＩ単独およびＳＲＩと５−ＨＴＰとの併用に対するＥＤ５０値間の比率として表記される）は、他のＳＲＩに対するよりもアロステリックモジュレータであるエスシタロプラムおよびパロキセチンに対してより顕著であった（表１の右欄）。
【０１２０】
【表１】
【０１２１】
マウス強制水泳試験の５−ＨＴＰの最小有効用量は、１０ｍｇ／ｋｇであり、最大増強効果は、５０ｍｇ／ｋｇの５−ＨＴＰと臨床的に有効濃度に相当する用量でのエスシタロプラムとの併用で達成された。
【０１２２】
マウス強制水泳試験では、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇの用量での５−ＨＴＰの併用投与は、臨床的に適切な血漿濃度を生成する用量（０．５ｍｇ／ｋｇ）でエスシタロプラムへの応答を著しく増強する（Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｃ．ａｎｄ Ｋｒｅｉｌｇａａｒｄ、Ｍ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ．２００４ Ｆｅｂ；７７（２）：３９１−８）。５−ＨＴＰの２５ｍｇ／ｋｇと５０ｍｇ／ｋｇの用量（それら単独では、マウス強制水泳試験で効果がない）は、それぞれ１７ｎｇ／ｍｌおよび４１ｎｇ／ｍｌのマウス血漿濃度に相当する（Ｍａｇｎｕｓｓｅｎ，Ｉ．，Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ（Ｃｏｐｅｎｈ）．１９８４ Ｓｅｐ；５５（３）：１９９−２０２）。ヒトでは、５−ＨＴＰはうつ病の徴候を改善するのに効果的であることが示された（総説に関しては、Ｂｉｒｄｓａｌｌ，Ｔ．Ｃ．，Ａｌｔｅｒｍ Ｍｅｄ Ｒｅｖ．１９８８ Ａｕｇ；３（４）：２７１−８０を参照されたい）。この適応症に対して、５−ＨＴＰの１００ｍｇ〜２００ｍｇの典型的な用量は、５０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌの血漿濃度をもたらす（Ｇｉｊｓｍａｎ、Ｈ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２ Ａｐｒ，２２（２）：１８３−９）。このように、マウス強制水泳試験でのエスシタロプラムの有効性に関する５−ＨＴＰの著しい増強効果は、ヒトでの臨床的有効性を達成するのに必要な濃度よりも少なくとも３倍低い血漿濃度で達成される。したがって、ヒトに投与される約３４ｍｇ（３０ｍｇ〜３５ｍｇ）の５−ＨＴＰの用量は、約１７ｎｇ／ｍｌの血漿濃度を達成し、このように更にエスシタロプラムを増強することが可能である。更に、５−ＨＴＰの２．５倍低用量、すなわち約１３ｍｇ（１０ｍｇ〜１５ｍｇ）の用量は、エスシタロプラムの強い増強効果を依然として達成することが可能である。
【０１２３】
非アロステリックＳＲＩと比較したアロステリックモジュレータのより大きな５−ＨＴＰ増強効果は、ラット微小透析モデルにおいて機械的レベルで確認される。前頭皮質で細胞外５−ＨＴの増加として測定された５−ＨＴＰ増強効果は、フルオキセチン（図１）（アロステリックモジュレータではないと考えられる）の場合より、アロステリックモジュレータであるエスシタロプラムの場合に劇的に高い。
【０１２４】
マウスのガラス玉覆い隠し行動のアッセイにおいて、エスシタロプラム（５−ＨＴＰなしでの０．２５ｍｇ／ｋｇ用量の腹腔内投与）は、有効ではない。しかしながら、０．０６２５ｍｇ／ｋｇ〜０．２５ｍｇ／ｋｇのエスシタロプラムで処置されたマウスに、５−ＨＴＰの２．５ｍｇ／ｋｇが投与される場合は、ガラス玉覆い隠しにおいて有意の減少が観察された。この用量での５−ＨＴＰ単独での挙動効果はない。０．０６２５ｍｇ／ｋｇ〜０．２５ｍｇ／ｋｇのエスシタロプラム用量範囲で達成される血漿濃度は、臨床的有効性を達成するのに必要なものよりも十分に低い血漿濃度とトランスポーター占有率に相当する（Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｃ．ａｎｄ Ｋｒｅｉｌｇａａｒｄ，Ｍ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ．２００４ Ｆｅｂ；７７（２）：３９１−８；Ｌａｒｓｅｎ，Ａ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ．２００４，１４１：１０１５−２３）。約７０％の受容体占有率に相当する、エスシタロプラムに関する臨床的に使用される用量範囲（Ｋｌｅｉｎ，Ｎ．ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００５，１５（Ｓｕｐｐｌ ３）：Ｓ３８７）は、５ｍｇ〜２０ｍｇのエスシタロプラムである。このように、有意の相乗効果が、両方の化合物の臨床的に使用される用量より少ない用量でもエスシタロプラムと５−ＨＴＰとの間で達成される。
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１】エスシタロプラムおよびフルオキセチン単独ならびに５−ＨＴＰとの併用の、自由行動ラットでの前頭皮質の細胞外５−ＨＴに関する効果である。エスシタロプラム（０．５ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）（ｎ＝７）またはフルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）（ｎ＝６）を注射して６０分後に、５−ＨＴＰ（２５ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）がラットに投与された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改善された効能を有する、５−ヒドロキシトリプトファンとセロトニン再取り込み阻害剤の組み合わせを含む併用療法と医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）は、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）への直接的な前駆体である。インビボで、５−ＨＴＰは脱炭酸されて５−ＨＴを生成する。脳での５−ＨＴの濃度は、中枢神経系（ＣＮＳ）における５−ＨＴＰの濃度に依存する。血液脳関門を通過して５−ＨＴＰを輸送するためには何らの輸送分子も必要ではない。５−ＨＴＰは脳でセロトニンの産生を増加することが臨床的に示され、したがって、５−ＨＴＰ投与は軽いまたは中程度のうつ病患者の治療法として提案されてきた（総説に関しては、非特許文献１；および非特許文献２を参照されたい）。
【０００３】
セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）は、情動障害、特にうつ病の治療における第１選択療法となっている。その理由は、古典的な三環系抗うつ薬と比較して、それらが有効であり、十分に寛容性であり、好ましい安全性プロファイルを有するからである。
【０００４】
しかしながら、患者へのその利点は別として、有害な副作用のある程度の危険性をも伴わない薬物治療法は、実際には存在しない。５−ＨＴＰ単剤療法は、ヒト患者での一般試験で胃腸の副作用（吐き気、嘔吐、下痢）および精神病理学的な副作用（急性不安神経症、軽躁病）を随伴していた（非特許文献３；非特許文献４）。５−ＨＴＰ投与は、好酸球増多筋痛症候群の潜在的な原因として関与することが示された（総説については、非特許文献５を参照されたい）。副作用のこれらの危険性を管理する１つのアプローチは、５−ＨＴＰの服用量を下げることであってもよい。
【０００５】
ＳＲＩに関して、ＳＲＩの既知の利益に対して比較検討すべき、また管理すべき潜在性の副作用は、性機能障害と睡眠障害を含む場合がある。多くの患者が、ＳＲＩ単剤療法の過程で治療効果の遅れた発現を経験する。うつ病と不安障害に関する更なる臨床研究は、ＳＲＩ単剤療法で１クラスとして処置された患者の３０％超が非応答であることを示している。
【０００６】
様々な動物モデルで５−ＨＴＰが投与されるとき、種々のＳＲＩの異なる増強効果についての観察が注目された。例えば、非特許文献６は、Ｌ，５−ＨＴＰの準有効用量が隔離誘発攻撃性マウスモデルでシタロプラムとパロキセチンの抗攻撃性効果を大いに増強したことを観察した。
【０００７】
非特許文献７は、また、不安に対する超音波啼鳴ラットモデルで、Ｌ，５−ＨＴＰのシタロプラムまたはエスシタロプラムとの併用投与を試験した。ラットでのパニック不安を擬似化するために超音波啼鳴が理論付けされたそのモデルでは、Ｌ，５−ＨＴＰのシタロプラムとの併用処置に対する抗不安薬の応答はわずかに弱められたが、Ｌ，５−ＨＴＰのエスシタロプラムとの併用処置に対して、抗不安薬の応答は著しく強化されたことが観察された。Ｒ−シタロプラムでの併用処置は、対照と比較して超音波啼鳴の著しい増加をもたらした。
【非特許文献１】Ｍｅｙｅｒｓ，Ｓ．，Ａｌｔｅｒｎ Ｍｅｄ Ｒｅｖ．２０００ Ｆｅｂ，５（１）：６４−７１
【非特許文献２】Ｂｉｒｄｓａｌｌ，Ｔ．Ｃ．，Ａｌｔｅｒｎ Ｍｅｄ Ｒｅｖ．１９９８ Ａｕｇ；３（４）：２７１−８０
【非特許文献３】Ｚｍｉｌａｃｈｅｒ，Ｋ．，Ｂａｔｔｅｇａｙ，Ｒ．ａｎｄ Ｇａｓｔｐａｒ，Ｍ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ．１９８８，２０（１）：２８−３５
【非特許文献４】Ｇｉｊｓｍａｎ，Ｈ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２ Ａｐｒ，２２（２）：１８３−９
【非特許文献５】Ｄａｓ，Ｙ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｌｅｔｔ．２００４ Ａｐｒ １５；１５０（１）：１１１−２２
【非特許文献６】Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｃ．ａｎｄ Ｈｙｔｔｅｌ，Ｊ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９４）２６４：２４１−２４７
【非特許文献７】Ｃ．Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００３）４６４：１５５−１５８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、患者は５−ＨＴＰの低用量の投与により利益を得ることができる。また、患者は、ＳＲＩの低用量の投与からも利益を得ることができる。さらにまた、ＳＲＩに応答しない患者は、ＳＲＩと５−ＨＴＰの併用療法から利益を得ることができる。そのような併用療法は、ＳＲＩまたは５−ＨＴＰのどちらかの低用量を含むが、ＳＲＩまたは５−ＨＴＰでの単剤療法より大きな有効性または治療効果の早期の発現を達成し得る。
【０００９】
本発明の目的は、（ｉ）約１ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファン；および（ｉｉ）セロトニン再取り込み阻害剤を含む医薬組成物を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、また、（ｉ）セロトニン再取り込み阻害剤の準臨床用量；および（ｉｉ）５−ヒドロキシトリプトファンを含む医薬組成物を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、（ｉ）セロトニン再取り込み阻害剤および（ｉｉ）５−ヒドロキシトリプトファンを含む医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、５−ヒドロキシトリプトファンおよびセロトニン再取り込み阻害剤を含む医薬組成物に関する。
【００１３】
本明細書で使用する場合、「準臨床用量」は、本出願の優先権出願日の時点で、市場での販売のための単剤療法として政府規制機関により承認されている最低用量より少ない用量を意味するものとする。
【００１４】
本明細書で使用する場合、「アロステリックモジュレータ」は、０（ゼロ）を超えるＺ−因子を有するＳＲＩを意味し、それは本明細書で記述される方法により測定されるものとする。
【００１５】
本明細書で使用する場合、「セロトニン二重作用化合物」は、本明細書で記述される方法により測定されるように、１）約５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有するセロトニントランスポーターの主要な結合部位に結合し、および２）ゼロ（０）を超えるＺ−因子を有するセロトニントランスポーターのアロステリック部位に結合する、の両方を示す化合物を意味するものとする。更なる実施形態では、セロトニン二重作用化合物は、約１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有するセロトニントランスポーターの主要な結合部位と更に結合する。
【００１６】
５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）は、アミノ酸Ｌ−トリプトファンから体内で天然に産生される芳香族アミノ酸である。５−ＨＴＰは、５−ＨＴに対する直接的な前駆体である。５−ＨＴＰの式は、式Ｉとして下記に示される。
【００１７】
【化１】
【００１８】
５−ＨＴＰは、また、２−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロパン酸（Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ３）としても知られている。発明の詳細な説明と特許請求の範囲にわたって、「５−ＨＴＰ」と「５−ヒドロキシトリプトファン」は、アミノ酸５−ヒドロキシトリプトファンの任意の形態を含むように意図され、それは塩基（双性イオン）、医薬的に許容可能な塩、その塩基または塩の水和物もしくは溶媒和物を含み、同様に無水物、および無定形、または結晶形態を含む。本明細書で使用する場合、「医薬的に許容可能な塩」は、医薬的に許容可能な酸または塩基との塩を含む。５−ＨＴＰに関して、そのような塩は、医薬的に許容可能な塩基、特に強塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化アンモニウムなど）とで形成することが可能である。５−ＨＴＰのそのような塩は、また、医薬的に許容可能な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸など）とで形成することができる。したがって、５−ＨＴＰは、酸付加塩の形態で、または双性イオン水和物、双性イオン一水和物、もしくは双性イオン無水物の形態で使用することができる。
【００１９】
本発明の目的のためには、５−ＨＴＰは、ラセミ体の混合物、または実質的に純粋なＤ−エナンチオマーとしてＤ−５−ヒドロキシトリプトファン、または実質的に純粋なＬ−エナンチオマーとしてＬ−５−ヒドロキシトリプトファンであってもよい。
【００２０】
本発明の一態様は、ＳＲＩとの併用療法に使用するための５−ＨＴＰを含む医薬組成物に関する。
【００２１】
本発明の別の態様は、（ｉ）約１ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファン；および（ｉｉ）セロトニン再取り込み阻害剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
本明細書に記述される本発明によれば、５−ＨＴＰは、セロトニン再取り込み阻害剤の治療効果の早期発現を増大および／または提供するのに使用されてもよい。さらに、本発明の一部として、併用療法で使用される場合、より低用量な５−ＨＴＰは、ＳＲＩの治療効果の早期発現を増大および／または提供することができる。本発明の一実施形態では、約１ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰは、ＳＲＩと併用投与される。本発明の別の実施形態では、約３ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰが、ＳＲＩと併用投与される。本発明のさらに別の一実施形態では、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰが、ＳＲＩと併用投与される。
【００２３】
本明細書で使用される場合、増大はＳＲＩの治療効果を改善および／またはその効果を増強することを意味するものとする。
【００２４】
セロトニン再取り込み阻害効果を有する多くの化合物が、文献に記述されている。セロトニントランスポーターの主要リガンド結合部位と結合して中枢神経系（ＣＮＳ）でのセロトニン再取り込みを阻害することにより、主としてまたは部分的にその治療効果を発揮する任意の薬理活性化合物は、５−ＨＴＰによる増大から利益を受けることができる。
【００２５】
以下のリストは、５−ＨＴＰによる増強または併用投与から利益を受け得る多くのセロトニン再取り込み阻害剤を含む：シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、Ｒ−フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、デシプラミン、ピランダミン、ダゼピニル、ネフォパム、ベフラリン、フェゾラミン、フェモキセチン、クロミプラミン、シアノイミプラミン、リトキセチン、セリクラミン、セプロキセチン、ＷＹ２７５８７、ＷＹ２７８６６、イメルジン、イフォキセチン、チフルカルビン、ビクァリン、ミルナシプラン、バジナプリン、ＹＭ９２２、Ｓ３３００５、Ｆ９８２１４−ＴＡ、ＯＰＣ１４５２３、アラプロクラート、シアノドテピン、トリミプラミン、キヌプラミン、ドチエピン、アモキサピン、ニトロキサゼピン、ＭｃＮ５６５２、ＭｃＮ５７０７、Ｏ１７７、Ｏｒｇ６５８２、Ｏｒｇ６９９７、Ｏｒｇ６９０６、アミトリプチリン、アミトリプチリンＮ−オキシド、ノルトリプチリン、ＣＬ２５５．６６３、ピルリンドール、インダトラリン、ＬＹ１１３．８２１、ＬＹ２１４．２８１、ＣＧＰ６０８５Ａ、ＲＵ２５．５９１、ナパメゾール、ジクロフェンシン、トラゾドン、ＥＭＤ６８．８４３、ＢＭＹ４２．５６９、ＮＳ２３８９、セルクロレミン、ニトロキパジン、アデメチオニン、シブトラミン、クロボキサミン、デスメチルスビトラミン、ジデスメチルスビトラミン、クロボキサミンビラゾドン、Ｎ−［（１−［（６−フルオロ−２−ナフタレニル）メチル］−４−ピペリジニル）アミノ］カルボニル］−３−ピリジンカルボキサミド、［トランス−６−（２−クロロフェニル）−１，２，３，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピロロ−（２，１−ａ）イソキノリン］（ＭｃＮ５７０７）、（ｄｌ−４−エキソ−アミノ−８−クロロ−ベンゾ−（ｂ）−ビシクロ［３．３．１］ノナ−２−６α（１０α）−ジエン塩酸塩）（Ｏｒｇ６９９７）、（ｄｌ）−（５α，８α，９α）−５，８，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メタノベンゾシクロオクテン−８−アミン塩酸塩（Ｏｒｇ６９０６）、−［２−［４（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−３−イソプロピル−６−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド（ＬＹ３９３５５８）、［４−（５，６−ジメチル−２−ベンゾフラニル）−ピペリジン］（ＣＧＰ６０８５）、ジメチル−［５−（４−ニトロ−フェノキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル］アミン（ＲＵ２５．５９１）、
【００２６】
【化２】
【００２７】
一実施形態において、セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンまたはこれらの化合物の任意の医薬的に許容可能な塩から選択される。
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）」は、モノアミントランスポーターの阻害剤を意味し、これは、インビトロでの再取り込み阻害効力で測定した場合、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）においてノルエピネフリントランスポーターより強い阻害効果を有する。
【００２９】
ＳＳＲＩは、一群のセロトニン再取り込み阻害剤の一部として考慮されるべきであり、したがって本発明に従って使用することが可能である。このように、更なる実施形態では、ＳＲＩはシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、またはパロキセチンなどのＳＳＲＩであってもよい。
【００３０】
上記の化合物は、ラセミ体または純粋なエナンチオマーの形態で使用され得る。本発明のいくつかの実施形態では、シタロプラムは、ラセミ体、または（Ｒ）−（−）−エナンチオマー（Ｒ−シタロプラム）およびＳ−（＋）−エナンチオマー（Ｓ−シタロプラム）のラセミ混合物の形態である。
【００３１】
別の実施形態では、Ｓ−シタロプラム（別名エスシタロプラム）は、純粋なエナンチオマーである。エスシタロプラムのＩＵＰＡＣ名は、Ｓ−（＋）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フタランカルボニトリルオキサラートである。
【００３２】
別の実施形態において、パロキセチンは純粋なエナンチオマーである。パロキセチンのＩＵＰＡＣ名は、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジンである。
【００３３】
上記の化合物は、遊離塩基の形態で、または医薬的に許容可能な塩（例えば酸付加塩など）の形態で使用されることができ、後者は塩基の形態を適切な酸と反応させることにより得ることができる。上記で特定されたセロトニン再取り込み阻害剤の各々は、個別の実施形態であることが意図される。したがって、各々の化合物は、個別に請求することが可能である。
【００３４】
例えば、シタロプラムは、臭化水素酸塩または遊離塩基の形態で使用されてもよい；エスシタロプラムは、シュウ酸塩、臭化水素酸塩、または遊離塩基の形態で使用されてもよい；フルオキセチンおよびセルトラリンは、塩酸塩の形態で使用されてもよい；パロキセチンは、塩酸塩またはメシル酸塩の形態で使用されてもよい；およびフルボキサミンは、マレイン酸塩の形態で使用されてもよい。
【００３５】
本発明の別の実施形態では、ＳＲＩはアロステリックモジュレータであってもよい。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「アロステリックモジュレータ」は、０（ゼロ）より大きいＺ−因子を有するＳＲＩを意味し、それは本明細書に記述される方法により測定されるものとする。
【００３７】
更なる実施形態では、アロステリックモジュレータは、エスシタロプラムおよびパロキセチンから選択されてよい。
【００３８】
なお更なる実施形態では、ＳＲＩは、セロトニン二重作用化合物であってもよい。
【００３９】
本明細書で定義される場合、「セロトニン二重作用化合物」は、本明細書で記述された方法により測定された場合に、１）約５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有するセロトニントランスポーターの主要結合部位に結合する、および２）ゼロ（０）より大きいＺ−因子を有するセロトニントランスポーターのアロステリック部位に結合する、の両方を示す化合物を意味するものとする。
【００４０】
更なる実施形態では、セロトニン二重作用化合物は、約１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有するセロトニントランスポーターの主要結合部位と更に結合する。
【００４１】
別の実施形態では、セロトニン二重作用化合物は、エスシタロプラムおよびパロキセチンから選択されてよい。
【００４２】
上記したように、５−ＨＴＰとＳＲＩによる組み合わせは、中枢神経系に対して予想外の相乗効果を示す。このように、本発明の一実施形態では、単剤療法で通常使用されるよりも低用量の５−ＨＴＰが、単剤療法で通常使用されるセロトニン再取り込み阻害剤の用量と併用されて、５−ＨＴ産生を増強し、それによってセロトニン再取り込み阻害剤の治療効果の早期発現を提供することが可能である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、併用療法において使用される５−ＨＴＰの量は、１日当たり約１ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲、例えば、約３ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、または約１０ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の範囲であってよい。本発明の医薬組成物は、したがって、約１ｍｇ〜約７５ｍｇの５−ＨＴＰ、例えば約３ｍｇ〜約５０ｍｇの５−ＨＴＰ、または約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの５−ＨＴＰを含むことができる。
【００４４】
本明細書で上記に具体的に記述されたＳＳＲＩとアロステリックモジュレータを含む、セロトニン再取り込み阻害剤、およびセロトニン二重作用化合物は、分子量および活性の両方において異なる。その結果として、併用療法において使われる、セロトニン再取り込み阻害剤およびセロトニン二重作用化合物の量は、前記セロトニン再取り込み阻害剤の性質に依存する。一実施形態では、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン二重作用化合物、ＳＳＲＩまたはアロステリックモジュレータは、治療有効量で投与される。
【００４５】
本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、エスシタロプラムの治療有効量を含む。本発明の更なる実施形態では、医薬組成物はエスシタロプラムの５ｍｇ〜３０ｍｇを含む。また、本発明には、それを必要とする患者へのそのような医薬組成物の投与が含まれ、それによりエスシタロプラムの１日当たりの用量範囲は５ｍｇ／日〜３０ｍｇ／日である。
【００４６】
本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、パロキセチンの治療有効量を含む。本発明の更なる実施形態では、医薬組成物は、パロキセチンの１０ｍｇ〜６０ｍｇを含む。また、本発明には、それを必要とする患者へのそのような医薬組成物の投与が含まれ、それによりパロキセチンの１日当たりの用量範囲は１０ｍｇ／日〜６０ｍｇ／日である。
【００４７】
本発明によれば、単剤療法で通常使われる５−ＨＴＰとＳＲＩの準臨床用量を使用する併用療法は、従来のＳＲＩでの単剤療法で応答がないかなりの数の患者において、有益な中枢神経系効果が得られるという利点を有することができる。
【００４８】
ＳＲＩの準臨床用量は、５−ＨＴＰと組み合わせて使用され、ＳＲＩの治療効果の早期発現を増大および／または提供することが可能であることが予想外に示された。
【００４９】
本発明の更なる態様では、５−ＨＴＰとセロトニン再取り込み阻害剤の準臨床用量を使用する併用療法は、治療効果を増大するためおよび／または単剤療法で使われる大量のＳＲＩに伴う副作用を減らすために使用することができる。
【００５０】
したがって、本発明の一態様は、（ｉ）セロトニン再取り込み阻害剤の準臨床用量；および（ｉｉ）５−ヒドロキシトリプトファンを含む医薬組成物に関する。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「準臨床用量」は、本特許出願の優先権出願日の時点で、政府規制機関による市販のための単剤療法として承認された最低用量に満たない量の用量を意味するものとする。
【００５２】
本発明の更なる実施形態では、併用療法において使用される５−ＨＴＰの量は、約１ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日、例えば約２５ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、または、約５０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日であってよい。したがって、本発明の医薬組成物は、約１ｍｇ〜約６００ｍｇ、例えば約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの５−ＨＴＰを含んでよい。
【００５３】
別の実施形態では、セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンまたはこれらの化合物の任意の医薬的に許容可能な塩から選択される。
【００５４】
更なる実施形態において、ＳＲＩは、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、またはパロキセチンなどのＳＳＲＩであってもよい。
【００５５】
本発明の別の実施形態では、ＳＲＩはアロステリックモジュレータであってもよい。
【００５６】
更なる実施形態では、アロステリックモジュレータは、エスシタロプラムおよびパロキセチンから選択されてよい。
【００５７】
他の実施形態では、ＳＲＩはセロトニン二重作用化合物であってもよい。さらに他の実施形態では、セロトニン二重作用化合物は、エスシタロプラムおよびパロキセチンから選択されてもよい。
【００５８】
したがって、本発明の一実施形態は、アロステリックモジュレータの準臨床用量と５−ＨＴＰを含む医薬組成物を包含し、その組成物は、約１ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。別の実施形態は、セロトニン二重作用化合物の準臨床用量と５−ＨＴＰを含む医薬組成物を包含し、その組成物は、約１ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。また本発明には、それを必要とする患者へのそのような医薬組成物の投与も含まれ、それにより１日当たりの用量範囲は、約１ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日、または約２５ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、または約５０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日である。
【００５９】
本発明の一態様では、医薬組成物は、エスシタロプラムの準臨床用量を含む。例えば、医薬組成物は５ｍｇ未満の量のエスシタロプラムを含んでもよい。
【００６０】
本発明のさらに別の態様では、医薬組成物は、５ｍｇ未満の量のエスシタロプラムおよび約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、５ｍｇ未満の量のエスシタロプラムおよび約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。本発明の更なる別の実施形態では、医薬組成物は、５ｍｇ未満の量のエスシタロプラムおよび約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。
【００６１】
本発明の更なる実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ〜約４．９ｍｇの量のエスシタロプラムを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．５ｍｇ〜約４．５ｍｇの量のエスシタロプラムを含む。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、約１ｍｇ〜約４ｍｇの量のエスシタロプラムを含む。
【００６２】
本発明の一態様では、医薬組成物は、パロキセチンの準臨床用量を含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、１０ｍｇ未満の量のパロキセチンを含む。
【００６３】
本発明の別の態様では、医薬組成物は、１０ｍｇ未満の量のパロキセチンおよび約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、１０ｍｇ未満の量のパロキセチンおよび約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。本発明の更なる別の態様では、医薬組成物は、１０ｍｇ未満の量のパロキセチンおよび約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。
【００６４】
本発明の更なる実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍｇ〜約９．９ｍｇの量のパロキセチンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．５ｍｇ〜約９．５ｍｇの量のパロキセチンを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ〜約９ｍｇの量のパロキセチンを含む。
【００６５】
本発明の別の態様は、（ｉ）セロトニン再取り込み阻害剤；および（ｉｉ）５−ヒドロキシトリプトファンを含む医薬組成物に関する。
【００６６】
本発明の更なる実施形態では、併用療法において使われる５−ＨＴＰの量は、約１ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日、例えば約２５ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、または、約５０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日の範囲でよい。したがって、本発明の医薬組成物は、約１ｍｇ〜約６００ｍｇ、例えば約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの５−ＨＴＰを含んでよい。
【００６７】
別の実施形態では、セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンまたはこれらの化合物の任意の医薬的に許容可能な塩から選択される。
【００６８】
更なる実施形態では、ＳＲＩはシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、またはパロキセチンなどのＳＳＲＩであってもよい。
【００６９】
本発明の別の実施形態では、ＳＲＩはアロステリックモジュレータであってもよい。
【００７０】
更なる実施形態では、アロステリックモジュレータは、エスシタロプラムおよびパロキセチンから選択されてもよい。
【００７１】
他の実施形態では、ＳＲＩは、セロトニン二重作用化合物であってもよい。さらに他の実施形態では、セロトニン二重作用化合物は、エスシタロプラムおよびパロキセチンから選択されてもよい。
【００７２】
したがって、本発明の一実施形態は、アロステリックモジュレータと５−ＨＴＰを含む医薬組成物を含み、その組成物は、約１ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。また、本発明には、それを必要とする患者へのそのような医薬組成物の投与も含まれ、したがって１日当たりの用量範囲は、約１ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日、または約２５ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、または約５０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日である。
【００７３】
本発明の一態様では、医薬組成物はエスシタロプラムを含む。例えば、医薬組成物は、約５ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲の量のエスシタロプラムを含むことができる。
【００７４】
本発明の更に別の態様では、医薬組成物は、約５ｍｇ〜約３０ｍｇの量のエスシタロプラムおよび約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇ〜約３０ｍｇの量のエスシタロプラムおよび約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。本発明の更に別の実施形態では、医薬組成物は、約５ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲の量のエスシタロプラムおよび約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。
【００７５】
本発明の一態様では、医薬組成物はパロキセチンを含む。本発明の一態様では、医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲の量のパロキセチンを含む。
【００７６】
本発明の別の態様では、医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量のパロキセチンおよび約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量のパロキセチンおよび約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。本発明の更なる別の実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量のパロキセチンおよび約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含む。
【００７７】
５−ＨＴＰをセロトニンに分解する芳香族アミノ酸脱炭酸酵素は、生体内に広く分布している。末梢性脱炭酸阻害剤は、５−ＨＴＰと併用投与されて５−ＨＴＰのセロトニンへの分解を阻害することができる。
【００７８】
したがって、医薬組成物は、末梢性脱炭酸阻害剤をさらに含むことができる。末梢性脱炭酸阻害剤は、限定されるものではないが、カルビドパ、Ｌ−α−メチルドパ、モノフルオロメチルドパ、ジフルオロメチルドパおよびベンセラジドを含む。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の量のカルビドパを含むことができる。
【００８０】
本発明によれば、本明細書に記述された医薬組成物は、任意の適切な方法、例えば、経口的にまたは非経口的に投与されることが可能であり、そのような投与のための適切な形態、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤または注射用の溶液もしくは分散液の形態で存在し得る。本発明の一実施形態では、適切には組成物は固形の医薬物の形態で、錠剤またはカプセル剤として、または注射用のための懸濁液、溶液もしくは分散液の形態で投与される。
【００８１】
固形医薬組成物の調製のための方法は、当技術分野において周知である。したがって、例えば、錠剤は、有効成分を通常のアジュバントおよび／または希釈剤と混合し、次いで混合物を便利な錠剤機で圧縮することによって調製することができる。アジュバントまたは希釈剤の例としては、以下のものを含む：コーンスターチ、ラクトース、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ガムなど。着色剤、芳香剤、防腐剤などの他のアジュバントまたは添加物もまた、それらが有効成分と相容性であるならば、使用されてもよい。
【００８２】
医薬組成物は、経口服用形態として請求された本発明の一部として、固形服用形態、一般的に錠剤またはカプセル剤など、または液体の経口服用形態として投与することができる。本明細書で記述される医薬組成物は、単位用量形態（例えば、錠剤またはカプセル剤）で最も便利に投与される。例えば、そのような錠剤またはカプセル剤は、約１ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰを含むことができる。
【００８３】
本発明の医薬組成物を調製するために、５−ＨＴＰおよび／またはセロトニン再取り込み阻害剤の適切な量は、塩の形態または塩基の形態で、医薬的に許容可能な担体との密な混合物中に配合され、投与のために望まれる形態に依存して多様な形態を取ることができる。それらの医薬組成物は、経口投与、経直腸投与、経皮投与または非経口注射による投与に適した単位用量形態であってよい。例えば、経口服用形態の組成物の調製では、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の任意の医薬媒体が、経口用液体製剤の形態に配合されてもよい。経口用の液体製剤は、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤とすることができる。経口服用形態の組成物の調製の際には、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの通常の医薬媒体の任意のものが固形担体の形態に配合されてよい。経口固形製剤は、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤であってよい。投与の容易性から、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口服用形態であり、その場合には固形医薬担体が使用されるであろう。
【００８４】
投与の容易性および用量の均一性のために、前記医薬組成物を単位用量形態に製剤化することは特に有利である。本明細書において用いられる場合、単位用量形態は、単位用量として適切な物理的に別個の単位を表し、各単位は必要な医薬担体と一緒に、所望の治療効果を実現するために計算された５−ＨＴＰおよび／またはセロトニン再取り込み阻害剤の所定量を含む。単位用量形態の例としては、錠剤（刻み目を付けた被覆錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末小包、ウエハー、注射用溶液または懸濁剤など、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００８５】
５−ＨＴＰは、５−ＨＴＰの投与とＳＲＩの投与との間の時間が、成分が中枢神経系に相乗的に作用することができる時間であるということを条件として、ＳＲＩの投与の前、投与の間、または投与の後に投与することができる。５−ＨＴＰおよびＳＲＩの同時投与を想定する場合には、ＳＲＩおよび５−ＨＴＰの両方を含む単一の組成物が特に都合がよい可能性がある。あるいはまた、セロトニン再取り込み阻害剤および５−ＨＴＰは、適切な組成物の形態で別々に投与することができる。そのような医薬組成物は、末梢性脱炭酸阻害剤をさらに含んでもよい。その組成物は、上記で記載したように調製されてよい。このように、そのような組成物は、ＳＲＩと末梢性脱炭酸阻害剤（例えばカルビドパなど）を含むことができる。他の組成物は、５−ＨＴＰと末梢性脱炭酸阻害剤（例えばカルビドパなど）を含んでもよい。そのような組成物は、単一錠剤などの形態で同時に、あるいは別の組成物または錠剤などの形態で別々に投与されてもよい。
【００８６】
本発明はまた、精神医学の薬物療法において同時に、別々にまたは連続的に使用するための配合剤として５−ＨＴＰおよびＳＲＩを含む。そのような組成物は、例えば、５−ＨＴＰを含む個別の単位用量形態およびＳＲＩの個別の単位用量形態を含むキットであって、全てが同一の容器またはパック、例えばブリスターパックに含まれるキットを含むことができる。そのような医薬組成物は、末梢性脱炭酸阻害剤を更に含んでもよい。上記の組成物は、ここに記述される本発明のどんな態様とも調和して作成される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、本発明はＳＲＩの準臨床用量と５−ＨＴＰを含むキットに関するものである。いくつかの実施形態において、本発明はセロトニン再取り込み阻害剤の準臨床用量と、約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量、または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰとを含むキットに関する。
【００８８】
いくつかの実施形態において、本発明はＳＲＩと、約１ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の量、約３ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量または約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰとを含むキットに関する。
【００８９】
他の実施形態では、本発明はＳＲＩと５−ＨＴＰを含むキットに関する。いくつかの実施形態において、本発明はＳＲＩと、約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ＨＴＰとを含むキットに関する。
【００９０】
他の態様では、本発明は、情動障害の治療のための併用療法で使用するために５−ＨＴＰとＳＲＩを含む、本明細書に記載される医薬組成物に関するものである。本発明の別の態様では、本発明は、うつ病の治療のための併用療法において使用するために５−ＨＴＰとＳＲＩを含む、本明細書に記載される医薬組成物に関するものである。更に別の態様では、本発明は、不安障害の治療のための併用療法において使用するために５−ＨＴＰとＳＲＩを含む、本明細書に記載される医薬組成物に関するものである。
【００９１】
そのような医薬組成物は、末梢性脱炭酸阻害剤を更に含んでもよい。
【００９２】
他の態様では、本発明は、ＳＲＩと併用すべき医薬組成物を調製するための５−ＨＴＰの使用に関するものである。更なる態様では、本発明は、ＳＲＩの治療効果の早期発現を増強および／または提供することに有用な医薬組成物の調製のための５−ＨＴＰの使用に関するものである。
【００９３】
なお更なる態様では、本発明は、ＳＲＩに応答性の病気または障害の治療方法に関するものであり、それを必要とするヒト患者に５−ＨＴＰとＳＲＩを投与することを含む。
【００９４】
本発明の更なる態様は、ＳＲＩの治療効果に応答性の病気または障害の治療に対する医薬組成物の調製のための５−ＨＴＰとＳＲＩの使用に関するものである。
【００９５】
別の態様では、本発明は、ＳＲＩで治療すべき、または治療を受けている個体の治療のための医薬組成物の調製のための５−ＨＴＰの使用に関するものであり、前記個体は、ＳＲＩの治療効果に応答性の病気または障害を患っている。いくつかの態様では、本発明は、ＳＲＩで治療すべき、または治療を受けている個体の治療のためのキットの調製のための５−ＨＴＰの使用に関するものであり、前記個体は、ＳＲＩの治療効果に応答性の病気または障害を患っている。
【００９６】
他の実施形態では、本発明はＳＲＩの治療効果の早期発現を増大および／または提供する方法に関し、該方法はＳＲＩで治療すべき、または治療を受けているヒト患者に５−ＨＴＰを投与することを含む。
【００９７】
別の実施形態で、本明細書に記載された医薬組成物は、うつ病、不安障害および他の情動障害、過食症、食欲不振および肥満などの摂食障害、恐怖症、気分変調症、月経前症候群、認知障害、衝動調節障害、注意欠陥多動性障害、ならびに薬物乱用、特にうつ病の治療において使用される。
【００９８】
更なる実施形態では、本明細書に記載された医薬組成物は、不安障害の治療において使用され、全般性不安障害、パニック不安障害、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害または社会不安障害を含む。
【実施例】
【００９９】
（実験の詳細）
マウス強制水泳試験
雄のＮＭＲＩ／ＢＯＭマウス（１８ｇ〜２５ｇ；Ｂｏｍｈｏｌｔｇａａｒｄ、デンマーク）を使用した。マウスは、複数のプラスチック製ケージ（３５×３０×１２ｃｍ）でそれぞれ１０匹、飼育し、試験前に少なくとも１週間、その動物施設に馴化させた。室温（２１＋／−２℃）、相対湿度（５５＋／−５％）、および換気（１時間につき１６回）は、自動的に制御された。動物は、試験前は市販品の食料ペレットと水道水を自由に摂取した。
【０１００】
空間的に拘束された容器の中での水泳を強制されたマウスは、特徴的な不動姿勢を示す。抗うつ剤での前処置は、この結果を打ち消す。この試験はＳａｎｃｈｅｚおよびＭｅｉｅｒ（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２９：１９７−２０５；１９９７）により詳細に記載されている通りに実施された。簡潔に言うと、６つの水泳ユニットを有する完全自動化試験システム（マウスが予め入れられている１２００ｍｌの汚れた水（２３〜２５℃）で満たした２０００ｍｌのガラス製広口瓶）を使用した。不動の評価は、画像解析により行った。
【０１０１】
薬物またはビヒクル処置の３０分後に、マウスは５−ＨＴＰで処置され、２０分後、マウスは前記ガラス瓶に入れられ、合計６分間水中に放置した。最後の３分間における不動の積算継続時間を測定した。１用量あたり合計９〜１８匹のマウスの試験を行った。
ラット微小透析
自由行動のラットでの微小透析を、Ｍｏｒｋ，Ａ．，Ｋｒｅｉｌｇａａｒｄ，Ｍ．およびＳａｎｃｈｅｚ，Ｃ．（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００３ Ａｕｇ，４５（２）：１６７−７３）により詳細に記載されている通りに行い、細胞外セロトニン濃度に関するエスシタロプラムとフルオキセチン単独、または５−ＨＴＰ（２５ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）との併用による効果を研究した。
【０１０２】
簡潔に述べると、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、外科的に脳内ガイドカニューレを挿入することにより微小透析の調製がされた。微小透析プローブは、ガイドカニューレを通して挿入された。濾過されたリンゲル液（１４６ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１．２ｍＭのＣａＣｌ２）による微小透析プローブの灌流が、プローブを挿入する前に行われ、実験が継続している間、前頭皮質へ１μｌ／分の一定流量で灌流を継続した。動物が安定した後で、試験は、試験化合物（エスシタロプラム０．５ｍｇ／ｋｇ、皮下投与またはフルオキセチン１０ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）の注入により開始された。２０分毎のサンプリング計画が、実験を通して使われた。５−ＨＴＰ（２５ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）は、試験化合物の注入後６０分に注射された。透析液中の５−ＨＴ濃度は、電気化学的検出を備えたＨＰＬＣによって各サンプルで測定された。
マウスのガラス玉覆い隠し行動
雄のＢＡＬＢ／ｃＢｙＪマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ ｌａｂｓ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）は、到着次第（その時点では、マウスは生後７〜８週齢であった）、５匹／ケージで飼育された。試験（午前６時には明るくする）の前に少なくとも１週間の標準的な実験室条件の下で、動物を飼育施設に馴化させた。
【０１０３】
１時間の試験室への馴化後に、動物はビヒクル（生理食塩水）またはエスシタロプラム（０．０６２５、０．１２５、または０．２５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）のどちらかを投与された。３０分後に、動物は、ビヒクルまたは５−ＨＴＰ（２．５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）の注射を受けた。２回目の注射の１５分後に、動物は、それぞれ１０個のガラス玉が２つの並列した列に置かれた（つまり合計２０個）アスペンパイン（Ａｓｐｅｎ Ｐｉｎｅ）の木屑が敷き詰められた新しいケージの中に個別に入れられた。３０分が経過したあと、マウスはそれらの試験ケージから取り出されて、それらのホームケージに戻された。完全に見えるガラス玉（木屑で覆われている部分が２／３未満）の数を計数し、それを２０個から引算して覆われたガラス玉の数とした。
ラット脳シナプトソーム中での３Ｈ−セロトニン取り込みの阻害
セロトニントランスポーターの主要な高親和性結合部位で化合物を試験するために、すなわち化合物がセロトニン再取り込み阻害剤であるかどうかを決定するために、セロトニン（５−ＨＴ）の取り込みの阻害が測定された。
【０１０４】
以下の方法によって、試験化合物によるラット脳シナプトソームでの３Ｈ−セロトニン（３Ｈ−５−ＨＴ）（１０ｎＭ）の取り込みの阻害は、インビトロで測定される。特定のＳＲＩに対するセロトニン取り込みの方法、およびまたその結果は、Ｈｙｔｔｅｌ，Ｊ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９７８，６０：１３−１８；Ｈｙｔｔｅｌ，Ｊ．，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．＆ Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈａｉｔ．１９８２，６：２７７−２９５；Ｈｙｔｔｅｌ，Ｊ．＆ Ｌａｒｓｅｎ，Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘ．１９８５，５６（ｓｕｐｐｌ．１）：１４６−１５３；Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｃ．ａｎｄ Ｈｙｔｔｅｌ，Ｊ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９９４，２６４：２４１−２４７；およびＢｏｇｅｓｏ，Ｋ．らの米国特許第４，９４３，５９０号（発行日：１９９０年７月２４日）に記載されている。
手順：雄のＷｉｓｔａｒ（Ｍｏｌ：Ｗｉｓｔ）ラット（１２５〜２５０ｇ）は、断頭および除血により屠殺される。脳組織（小脳を除く）は、ニアラミド１ｍＭを含む蔗糖の氷冷０．３２Ｍの４０容量（ｗ／ｖ）中で穏やかに均質化される（ガラス製テフロンホモジナイザー）。Ｐ２画分（シナプトソーム画分）は、遠心分離（６００×ｇ、１０分間と２５０００×ｇ、５５分間、４℃）し、改変Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）の８００容量中に懸濁して得られる。
【０１０５】
氷上のシナプトソーム懸濁液（５ｍｇの元の組織）の４００μｌに、水中１００μｌの試験化合物を加える。３７℃で５分間のプレインキュベーション後、３Ｈ−５−ＨＴ（最終濃度１０ｎＭ）の１００μｌを加え、サンプルを３７℃で１０分間インキュベーションする。インキュベーションは、非標識５−ＨＴの１０μＭを含む５ｍｌの緩衝液で洗浄しながらＷｈａｔｍａｎのＧＦ／Ｆフィルタにより真空下でサンプルを濾過して終了する。濾液は計数バイアルに入れ、適切なシンチレーション液（例えばＰｉｃｏｆｌｕｏｒ（登録商標）Ｉ５ Ｐａｃｋａｒｄ）４ｍｌを加える。１時間振盪し、２時間、暗所に保管した後、放射能量（ｃｐｍ）は、液体シンチレーション計数法で測定される。取り込みは、１０μＭの試験化合物の存在下で測定された非特異的結合および受動輸送を引くことによって得られる。測定されたｃｐｍは、試験化合物濃度に対してプロットされ、最適Ｓ形曲線が描かれる。取り込み阻害効力は、ｎＭ（対数関数的手段）のＩＣ５０値として表される。２つの完全な濃度−応答曲線は、試験化合物の５種類の濃度を使って３回測定することができる。ＩＣ５０値は、取り込みが、対照サンプルでの全取り込みから１０μＭ試験化合物の存在下での非特異的結合および取り込みを引いた５０％であるときの濃度として決定される。
【０１０６】
このように、明細書と特許請求の範囲で使われるように、セロトニントランスポーターの主要結合部位において高親和性で結合する、すなわちより強い取り込み阻害効力を有するセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）は、約５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物として上記試験により決定される。
【０１０７】
なお更なる実施形態では、約１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有するセロトニントランスポーターの主要結合部位と結合するＳＲＩは、更により強い取り込み阻害効力を有する。
セロトニントランスポーターのアロステリック調節
タンパク質のアロステリック部位は、更なる結合部位であり、主要なリガンド結合部位とは別である。リガンドとリガンド結合部位との結合を調節する、例えば、増加および／または安定化する化合物は、一般にアロステリック機構によって作用すると考えられる。
【０１０８】
特定の理論に束縛されることを望むものではないが、セロトニントランスポーターは、少なくとも２つの別々の結合部位を有すると考えられる：セロトニン再取り込み阻害を媒介する主要な高親和性結合部位、および主要部位でのリガンドの結合をアロステリックに調節する１つ以上の低親和性結合部位（Ｐｌｅｎｇｅ，Ｐ．，ａｎｄ Ｍｅｌｌｅｒｕｐ，Ｅ．Ｔ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５ Ｄｅｃ １０；１１９（１−２）：１−８；Ｗｅｎｎｏｇｌｅ，Ｌ．Ｐ．ａｎｄ Ｍｅｙｅｒｓｏｎ，Ｌ．Ｒ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９８５ Ａｐｒ ２２；３６（１６）：１５４１−５０）。
【０１０９】
ＳＥＲＴ上でのアロステリック結合部位へのエスシタロプラムの結合は、いくつかの研究で証明されてきた。エスシタロプラムの、ＣＯＳ−１細胞膜中に発現されたヒトのセロトニントランスポーターとの相互作用に関する研究は、エスシタロプラムが第２の低親和性アロステリック部位と結合して、トランスポーターからの３Ｈ−エスシタロプラム（高親和性主要部位と排他的に結合する濃度で使用される）の解離速度を遅らせることを証明した；つまり、エスシタロプラムは、エスシタロプラム：セロトニントランスポーター複合体に対して安定化／自己強化効果を有しているように見える。エスシタロプラムの効果は、濃度依存性である（Ｃｈｅｎ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５ Ｍａｒ；１５（２）：１９３−８）。
【０１１０】
エスシタロプラムに加えて、パロキセチン、セルトラリン、フルオキセチン、ベンラファキシン、デュロキセチン、およびセロトニンの、ＣＯＳ−１細胞膜で発現されるヒトのセロトニントランスポーターの高親和性および低親和性結合部位との相互作用が研究されてきた（Ｃｈｅｎ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ
Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５ Ｍａｒ；１５（２）：１９３−８）。その研究によれば、パロキセチンは、エスシタロプラムより弱いが、３Ｈ−パロキセチン：ヒトのセロトニントランスポーター複合体を主要な高親和性部位で安定化させたことが示唆された。セルトラリン、フルオキセチン、ベンラファキシン、およびデュロキセチンは、セロトニントランスポーター上の主要な結合部位へのそれらの結合に関して殆ど安定化の効果を有しないか、全く効果を有しなかった（Ｃｈｅｎ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５ Ｍａｒ；１５（２）：１９３−８）。
【０１１１】
化合物がアロステリック機構によって作用するかどうかは、インビトロでの解離実験で測定することができる。解離結合実験は、タンパク質の放射性リガンドの「オフ率」（ｋｏｆｆ）を測定する。放射性リガンドとトランスポータータンパク質を結合させた後（すなわち、複合体を形成する）、リガンドを加えて放射性リガンドが更にトランスポーターに結合するのをブロックし、それにより解離速度を測定することができる。結合（放射性リガンド：トランスポーター複合体の放射能により測定される）は、種々の時間に測定されて放射性リガンドのトランスポーターからの解離速度を測定する。解離速度定数は、結合複合体の半減期を測定するのに用いることができる。半減期の測定は、化合物がヒトＳＥＲＴのアロステリックモジュレータであるかどうかを確かめるのに用いることができる。
【０１１２】
当業者は、化合物、特にＳＲＩが、以下のパラグラフで記述される方法により、化合物のＺ−因子を測定することによって、本出願の特許請求の範囲において詳述されるヒトのセロトニントランスポーター（ｈＳＥＲＴ）のアロステリックモジュレータであるかどうかを測定することができる。
【０１１３】
最初に解離速度を測定するために、ｈＳＥＲＴ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ．Ｎｏ．Ｘ７０６９７）で一過性にトランスフェクションされたＣＯＳ−１細胞から分離した膜は、標準的な方法によって調製される。トランスフェクションの方法は、また、当技術分野において周知の技術でもある。以下、同じトランスフェクション方法を使用した少なくとも３つの独立したトランスフェクションから、アッセイは２回実施される。
【０１１４】
最初に、放射性リガンド／ｈＳＥＲＴ複合体は、緩衝液（５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４；１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ）中、４℃でｈＳＥＲＴを発現する膜調製物と放射性リガンド（放射性同位元素で標識された試験化合物）の３０分間のインキュベーションの過程で形成される。放射性リガンドは、放射性リガンドに対するＫｄ値の約１０倍の濃度で存在する。（Ｋｄ値は、同じ緩衝液中で予め測定される）。
【０１１５】
放射性リガンド／ｈＳＥＲＴ複合体は、同じ緩衝液中で３０倍希釈される。別の実験では、放射性リガンド／ｈＳＥＲＴ複合体は、試験化合物（非標識、非放射能標識）を含む同じ緩衝液中で３０倍希釈される。試験化合物の有無にかかわらず、緩衝液中で希釈される放射性リガンド／ｈＳＥＲＴ複合体のインキュベーションは、２０℃で時間間隔の増加のために継続する。各時間間隔（例えば１０分、２０分、３０分、その他）で、サンプルはインキュベーションから採取され、反応は細胞採取器上でＧＦ／Ｃガラス繊維フィルタでの濾過によって終了させる。各サンプルに対して蓄積された放射能は、Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｅｌｌマイクロプレートシンチレーションカウンターを使ってプレートの直接計数により測定される。放射能は、結合していることを表し、ｆｍｏｌ複合体／ｍｇ膜で表記される。各サンプルに対する結合は、増加時間に対してプロットされて解離速度を決定する。放射性リガンド（ｋｏｆｆ）の解離速度は、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭプログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して非線形回帰法によって決定される。解離半減期（ｔ１／２）は、０．６９３０２／ｋｏｆｆによって計算されて、時間の単位で表わされる。
【０１１６】
放射性リガンド／ｈＳＥＲＴ複合体の解離半減期（分で表される）は、解離緩衝液（例えば、試験化合物の１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ、４０μＭ、および５０μＭ）中での試験化合物の増加濃度に対してプロットされる。このプロットの傾斜は、Ｚ−因子と呼ばれる。Ｚ−因子は、少なくとも４つの独立した測定から計算される。Ｚ−因子は、放射性リガンド／ｈＳＥＲＴ複合体の安定化の程度の尺度である。０（ゼロ）を超えるＺ−因子は、陽性のアロステリックモジュレータを示す。このように、明細書および特許請求の範囲において使われるように、アロステリックモジュレータは、上記の試験で測定された０（ゼロ）を超えるＺ−因子を有する化合物と定義される。
【０１１７】
１）約５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有するセロトニントランスポーターの主要結合部位に結合し、そして２）０（ゼロ）を超えるＺ−因子を有するセロトニントランスポーターのアロステリック部位に結合する、本発明の化合物は、セロトニン二重作用化合物であると考えられる。これらの化合物は、高親和性を有するセロトニントランスポーターの主要結合部位と結合して、すなわち、より強い取り込み阻害効力を有し、また、セロトニントランスポーターのアロステリック部位と結合して主要部位でのリガンドの結合を安定化するか、または調節して、さらに５−ＨＴ再取り込みの阻害を強化する。セロトニン二重作用化合物は、また、アロステリックセロトニン再取り込み阻害剤またはＡＳＲＩとしても知られている。
【０１１８】
なお更なる実施形態では、セロトニン二重作用化合物は、約１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有するセロトニントランスポーターの主要結合部位と更なる結合をする。
【０１１９】
セロトニン二重作用化合物の上記の定義を更に説明するために、非限定的な例として、Ｒ−シタロプラムは、セロトニン二重作用化合物の定義に入らない。その理由は、Ｒ−シタロプラムは、５０ｎＭを超える報告されたＩＣ５０値を有するセロトニントランスポーターの主要な結合部位と結合するからである。例えば、Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００３；１６７：３５３−３６２を参照されたい。
結果および検討
マウスの強制水泳試験では、ＳＲＩ単独および５−ＨＴＰとの併用に対するＥＤ５０値の変化により表１で反映されるように、マウスの強制水泳試験におけるＳＲＩの効果が、５−ＨＴＰの併用投与によって増強されたことは予想外であった。５−ＨＴＰの増強効果（ＳＲＩ単独およびＳＲＩと５−ＨＴＰとの併用に対するＥＤ５０値間の比率として表記される）は、他のＳＲＩに対するよりもアロステリックモジュレータであるエスシタロプラムおよびパロキセチンに対してより顕著であった（表１の右欄）。
【０１２０】
【表１】
【０１２１】
マウス強制水泳試験の５−ＨＴＰの最小有効用量は、１０ｍｇ／ｋｇであり、最大増強効果は、５０ｍｇ／ｋｇの５−ＨＴＰと臨床的に有効濃度に相当する用量でのエスシタロプラムとの併用で達成された。
【０１２２】
マウス強制水泳試験では、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇの用量での５−ＨＴＰの併用投与は、臨床的に適切な血漿濃度を生成する用量（０．５ｍｇ／ｋｇ）でエスシタロプラムへの応答を著しく増強する（Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｃ．ａｎｄ Ｋｒｅｉｌｇａａｒｄ、Ｍ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ．２００４ Ｆｅｂ；７７（２）：３９１−８）。５−ＨＴＰの２５ｍｇ／ｋｇと５０ｍｇ／ｋｇの用量（それら単独では、マウス強制水泳試験で効果がない）は、それぞれ１７ｎｇ／ｍｌおよび４１ｎｇ／ｍｌのマウス血漿濃度に相当する（Ｍａｇｎｕｓｓｅｎ，Ｉ．，Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ（Ｃｏｐｅｎｈ）．１９８４ Ｓｅｐ；５５（３）：１９９−２０２）。ヒトでは、５−ＨＴＰはうつ病の徴候を改善するのに効果的であることが示された（総説に関しては、Ｂｉｒｄｓａｌｌ，Ｔ．Ｃ．，Ａｌｔｅｒｍ Ｍｅｄ Ｒｅｖ．１９８８ Ａｕｇ；３（４）：２７１−８０を参照されたい）。この適応症に対して、５−ＨＴＰの１００ｍｇ〜２００ｍｇの典型的な用量は、５０ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌの血漿濃度をもたらす（Ｇｉｊｓｍａｎ、Ｈ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２ Ａｐｒ，２２（２）：１８３−９）。このように、マウス強制水泳試験でのエスシタロプラムの有効性に関する５−ＨＴＰの著しい増強効果は、ヒトでの臨床的有効性を達成するのに必要な濃度よりも少なくとも３倍低い血漿濃度で達成される。したがって、ヒトに投与される約３４ｍｇ（３０ｍｇ〜３５ｍｇ）の５−ＨＴＰの用量は、約１７ｎｇ／ｍｌの血漿濃度を達成し、このように更にエスシタロプラムを増強することが可能である。更に、５−ＨＴＰの２．５倍低用量、すなわち約１３ｍｇ（１０ｍｇ〜１５ｍｇ）の用量は、エスシタロプラムの強い増強効果を依然として達成することが可能である。
【０１２３】
非アロステリックＳＲＩと比較したアロステリックモジュレータのより大きな５−ＨＴＰ増強効果は、ラット微小透析モデルにおいて機械的レベルで確認される。前頭皮質で細胞外５−ＨＴの増加として測定された５−ＨＴＰ増強効果は、フルオキセチン（図１）（アロステリックモジュレータではないと考えられる）の場合より、アロステリックモジュレータであるエスシタロプラムの場合に劇的に高い。
【０１２４】
マウスのガラス玉覆い隠し行動のアッセイにおいて、エスシタロプラム（５−ＨＴＰなしでの０．２５ｍｇ／ｋｇ用量の腹腔内投与）は、有効ではない。しかしながら、０．０６２５ｍｇ／ｋｇ〜０．２５ｍｇ／ｋｇのエスシタロプラムで処置されたマウスに、５−ＨＴＰの２．５ｍｇ／ｋｇが投与される場合は、ガラス玉覆い隠しにおいて有意の減少が観察された。この用量での５−ＨＴＰ単独での挙動効果はない。０．０６２５ｍｇ／ｋｇ〜０．２５ｍｇ／ｋｇのエスシタロプラム用量範囲で達成される血漿濃度は、臨床的有効性を達成するのに必要なものよりも十分に低い血漿濃度とトランスポーター占有率に相当する（Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｃ．ａｎｄ Ｋｒｅｉｌｇａａｒｄ，Ｍ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ．２００４ Ｆｅｂ；７７（２）：３９１−８；Ｌａｒｓｅｎ，Ａ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ．２００４，１４１：１０１５−２３）。約７０％の受容体占有率に相当する、エスシタロプラムに関する臨床的に使用される用量範囲（Ｋｌｅｉｎ，Ｎ．ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００５，１５（Ｓｕｐｐｌ ３）：Ｓ３８７）は、５ｍｇ〜２０ｍｇのエスシタロプラムである。このように、有意の相乗効果が、両方の化合物の臨床的に使用される用量より少ない用量でもエスシタロプラムと５−ＨＴＰとの間で達成される。
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１】エスシタロプラムおよびフルオキセチン単独ならびに５−ＨＴＰとの併用の、自由行動ラットでの前頭皮質の細胞外５−ＨＴに関する効果である。エスシタロプラム（０．５ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）（ｎ＝７）またはフルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）（ｎ＝６）を注射して６０分後に、５−ＨＴＰ（２５ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）がラットに投与された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）セロトニン二重作用化合物である、セロトニン再取り込み阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩；および（ｉｉ）５−ヒドロキシトリプトファンを含む、医薬組成物。
【請求項２】
セロトニン再取り込み阻害剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
セロトニン再取り込み阻害剤が、エスシタロプラムおよびパロキセチン、またはその医薬的に許容可能な塩から成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、約１ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が、（ｉ）約５ｍｇ〜約３０ｍｇの量のエスシタロプラム、またはその医薬的に許容可能な塩、および（ｉｉ）約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、（ｉ）約５ｍｇ〜約３０ｍｇの量のエスシタロプラム、またはその医薬的に許容可能な塩、および（ｉｉ）約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、（ｉ）約５ｍｇ〜約３０ｍｇの量のエスシタロプラム、またはその医薬的に許容可能な塩、および（ｉｉ）約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、（ｉ）約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量のパロキセチン、またはその医薬的に許容可能な塩、および（ｉｉ）約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、（ｉ）約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量のパロキセチン、またはその医薬的に許容可能な塩、および（ｉｉ）約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、（ｉ）約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量のパロキセチン、またはその医薬的に許容可能な塩、および（ｉｉ）約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、約０．１ｍｇ〜約４．９ｍｇなどの５ｍｇ未満の量のエスシタロプラム、またはその医薬的に許容可能な塩を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、約０．１ｍｇ〜約９．９ｍｇなどの１０ｍｇ未満の量のパロキセチン、またはその医薬的に許容可能な塩を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項１６】
末梢性脱炭酸阻害剤を更に含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
末梢性脱炭酸阻害剤が、カルビドパである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の量のカルビドパを含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、錠剤およびカプセル剤から成る群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
うつ病および不安などの情動障害の治療のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項２１】
うつ病および不安などの情動障害の治療のためにそれを必要とするヒト患者に投与される医薬組成物の調製のための、（ｉ）セロトニン二重作用化合物であるセロトニン再取り込み阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩および（ｉｉ）５−ヒドロキシトリプトファンの使用。
【請求項２２】
セロトニン再取り込み阻害剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
セロトニン再取り込み阻害剤が、エスシタロプラムおよびパロキセチン、またはその医薬的に許容可能な塩から成る群から選択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
５−ヒドロキシトリプトファンが、約１ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の量で投与される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
５−ヒドロキシトリプトファンが、約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２６】
５−ヒドロキシトリプトファンが、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２７】
５−ヒドロキシトリプトファンが約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２８】
（ｉ）エスシタロプラム、またはその医薬的に許容可能な塩が、約５ｍｇ〜約３０ｍｇの量で投与され、および（ｉｉ）５−ヒドロキシトリプトファンが、約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２９】
（ｉ）エスシタロプラム、またはその医薬的に許容可能な塩が、約５ｍｇ〜約３０ｍｇの量で投与され、および（ｉｉ）５−ヒドロキシトリプトファンが、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項２３に記載の使用。
【請求項３０】
（ｉ）エスシタロプラム、またはその医薬的に許容可能な塩が、約５ｍｇ〜約３０ｍｇの量で投与され、および（ｉｉ）５−ヒドロキシトリプトファンが、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項２３に記載の使用。
【請求項３１】
（ｉ）パロキセチン、またはその医薬的に許容可能な塩が、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で投与され、および（ｉｉ）５−ヒドロキシトリプトファンが、約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項２３に記載の使用。
【請求項３２】
（ｉ）パロキセチン、またはその医薬的に許容可能な塩が、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で投与され、および（ｉｉ）５−ヒドロキシトリプトファンが、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項２３に記載の使用。
【請求項３３】
（ｉ）パロキセチン、またはその医薬的に許容可能な塩が、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で投与され、および（ｉｉ）５−ヒドロキシトリプトファンが、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項２３に記載の使用。
【請求項３４】
エスシタロプラム、またはその医薬的に許容可能な塩が、約０．１ｍｇ〜約４．９ｍｇなどの５ｍｇ未満の量で投与される、請求項２３に記載の使用。
【請求項３５】
パロキセチン、またはその医薬的に許容可能な塩が、約０．１ｍｇ〜約９．９ｍｇなどの１０ｍｇ未満の量で投与される、請求項２３に記載の使用。
【請求項３６】
セロトニン再取り込み阻害剤および５−ヒドロキシトリプトファンが、単位用量形態で投与される、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３７】
前記単位用量形態が、錠剤およびカプセル剤から成る群から選択される、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
セロトニン再取り込み阻害剤および５−ヒドロキシトリプトファンが、別個の単位用量形態で投与される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３９】
前記別個の単位用量形態が、錠剤およびカプセル剤から成る群から選択される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記別個の単位用量形態が、同時に、別々にまたは順番に投与される、請求項３８または３９に記載の使用。
【請求項４１】
末梢性脱炭酸阻害剤を更に含む、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４２】
末梢性脱炭酸阻害剤が、カルビドパである、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
カルビドパが約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の量で投与される、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
セロトニン再取り込み阻害剤、５−ヒドロキシトリプトファンおよび末梢性脱炭酸阻害剤が、単位用量形態で投与される、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４５】
前記単位用量形態が、錠剤およびカプセル剤から成る群から選択される、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
セロトニン再取り込み阻害剤、５−ヒドロキシトリプトファンおよび末梢性脱炭酸阻害剤が、別個の単位用量形態で投与される、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４７】
前記別個の単位用量形態が、錠剤およびカプセル剤から成る群から選択される、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
前記別個の単位用量形態が、同時に、別々にまたは順番に投与される、請求項４６または４７に記載の使用。
【請求項１】
（ｉ）セロトニン二重作用化合物である、セロトニン再取り込み阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩；および（ｉｉ）５−ヒドロキシトリプトファンを含む、医薬組成物。
【請求項２】
セロトニン再取り込み阻害剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
セロトニン再取り込み阻害剤が、エスシタロプラムおよびパロキセチン、またはその医薬的に許容可能な塩から成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、約１ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が、（ｉ）約５ｍｇ〜約３０ｍｇの量のエスシタロプラム、またはその医薬的に許容可能な塩、および（ｉｉ）約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、（ｉ）約５ｍｇ〜約３０ｍｇの量のエスシタロプラム、またはその医薬的に許容可能な塩、および（ｉｉ）約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、（ｉ）約５ｍｇ〜約３０ｍｇの量のエスシタロプラム、またはその医薬的に許容可能な塩、および（ｉｉ）約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、（ｉ）約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量のパロキセチン、またはその医薬的に許容可能な塩、および（ｉｉ）約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、（ｉ）約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量のパロキセチン、またはその医薬的に許容可能な塩、および（ｉｉ）約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、（ｉ）約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量のパロキセチン、またはその医薬的に許容可能な塩、および（ｉｉ）約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量の５−ヒドロキシトリプトファンを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、約０．１ｍｇ〜約４．９ｍｇなどの５ｍｇ未満の量のエスシタロプラム、またはその医薬的に許容可能な塩を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、約０．１ｍｇ〜約９．９ｍｇなどの１０ｍｇ未満の量のパロキセチン、またはその医薬的に許容可能な塩を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項１６】
末梢性脱炭酸阻害剤を更に含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
末梢性脱炭酸阻害剤が、カルビドパである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の量のカルビドパを含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、錠剤およびカプセル剤から成る群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
うつ病および不安などの情動障害の治療のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項２１】
うつ病および不安などの情動障害の治療のためにそれを必要とするヒト患者に投与される医薬組成物の調製のための、（ｉ）セロトニン二重作用化合物であるセロトニン再取り込み阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩および（ｉｉ）５−ヒドロキシトリプトファンの使用。
【請求項２２】
セロトニン再取り込み阻害剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
セロトニン再取り込み阻害剤が、エスシタロプラムおよびパロキセチン、またはその医薬的に許容可能な塩から成る群から選択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
５−ヒドロキシトリプトファンが、約１ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の量で投与される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
５−ヒドロキシトリプトファンが、約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２６】
５−ヒドロキシトリプトファンが、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２７】
５−ヒドロキシトリプトファンが約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２８】
（ｉ）エスシタロプラム、またはその医薬的に許容可能な塩が、約５ｍｇ〜約３０ｍｇの量で投与され、および（ｉｉ）５−ヒドロキシトリプトファンが、約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２９】
（ｉ）エスシタロプラム、またはその医薬的に許容可能な塩が、約５ｍｇ〜約３０ｍｇの量で投与され、および（ｉｉ）５−ヒドロキシトリプトファンが、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項２３に記載の使用。
【請求項３０】
（ｉ）エスシタロプラム、またはその医薬的に許容可能な塩が、約５ｍｇ〜約３０ｍｇの量で投与され、および（ｉｉ）５−ヒドロキシトリプトファンが、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項２３に記載の使用。
【請求項３１】
（ｉ）パロキセチン、またはその医薬的に許容可能な塩が、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で投与され、および（ｉｉ）５−ヒドロキシトリプトファンが、約１ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項２３に記載の使用。
【請求項３２】
（ｉ）パロキセチン、またはその医薬的に許容可能な塩が、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で投与され、および（ｉｉ）５−ヒドロキシトリプトファンが、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項２３に記載の使用。
【請求項３３】
（ｉ）パロキセチン、またはその医薬的に許容可能な塩が、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で投与され、および（ｉｉ）５−ヒドロキシトリプトファンが、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項２３に記載の使用。
【請求項３４】
エスシタロプラム、またはその医薬的に許容可能な塩が、約０．１ｍｇ〜約４．９ｍｇなどの５ｍｇ未満の量で投与される、請求項２３に記載の使用。
【請求項３５】
パロキセチン、またはその医薬的に許容可能な塩が、約０．１ｍｇ〜約９．９ｍｇなどの１０ｍｇ未満の量で投与される、請求項２３に記載の使用。
【請求項３６】
セロトニン再取り込み阻害剤および５−ヒドロキシトリプトファンが、単位用量形態で投与される、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３７】
前記単位用量形態が、錠剤およびカプセル剤から成る群から選択される、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
セロトニン再取り込み阻害剤および５−ヒドロキシトリプトファンが、別個の単位用量形態で投与される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３９】
前記別個の単位用量形態が、錠剤およびカプセル剤から成る群から選択される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記別個の単位用量形態が、同時に、別々にまたは順番に投与される、請求項３８または３９に記載の使用。
【請求項４１】
末梢性脱炭酸阻害剤を更に含む、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４２】
末梢性脱炭酸阻害剤が、カルビドパである、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
カルビドパが約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の量で投与される、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
セロトニン再取り込み阻害剤、５−ヒドロキシトリプトファンおよび末梢性脱炭酸阻害剤が、単位用量形態で投与される、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４５】
前記単位用量形態が、錠剤およびカプセル剤から成る群から選択される、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
セロトニン再取り込み阻害剤、５−ヒドロキシトリプトファンおよび末梢性脱炭酸阻害剤が、別個の単位用量形態で投与される、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４７】
前記別個の単位用量形態が、錠剤およびカプセル剤から成る群から選択される、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
前記別個の単位用量形態が、同時に、別々にまたは順番に投与される、請求項４６または４７に記載の使用。
【図１】
【公表番号】特表２０１０−５２６８０４（Ｐ２０１０−５２６８０４Ａ）
【公表日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０７３６８（Ｐ２０１０−５０７３６８）
【出願日】平成１９年５月１１日（２００７．５．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１１３６２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４０４４８
【国際公開日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５９１１４３０６５）ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット (129)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月１１日（２００７．５．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１１３６２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４０４４８
【国際公開日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５９１１４３０６５）ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット (129)
【Ｆターム（参考）】
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