６−（ピロロピリジニル）−ピリミジン−２−イルアミン誘導体ならびに癌およびＡＩＤＳの処置のためのその使用
式（Ｉ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１で示された意味を有する）で表される化合物は、細胞増殖／細胞活力の阻害剤であり、腫瘍の処置のために用いることができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１で示された意味を有する）で表される化合物は、細胞増殖／細胞活力の阻害剤であり、腫瘍の処置のために用いることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ａまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、Ａ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２または−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＯＲ５を示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎシクロアルキルまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２を示し、
Ｒ４は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎシクロアルキルを示し、
Ｒ５は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルを示し、
【０００２】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよく、
シクロアルキルは、３〜７個のＣ原子を有し、これがさらに１〜６個のＣ原子を有するアルキルにより置換されていてもよい環状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
【０００３】
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２および／またはＳ（Ｏ）ｐＡにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ５、ＳＯ２ＮＲ５、Ｓ（Ｏ）ｐＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換もしくは三置換されている、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、０、１または２を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、それらのすべての比率での混合物に関する。
【背景技術】
【０００４】
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造に用いることができる化合物を見出すとの目的に基づく。
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの塩および／または溶媒和物は、良好に耐容されつつ非常に有用な薬理学的特性を有することが見出された。
特に、これらはアンタゴニストまたはアゴニストとして、細胞増殖／細胞活力(vitality)阻害作用を示す。本発明の化合物はしたがって、腫瘍、腫瘍増殖および／または腫瘍転移を抑制し、かつ／またはこれを処置するために用いることができる。抗増殖作用は、増殖アッセイ／活力アッセイにおいて試験することができる。
【０００５】
他の４−（ピロロピリジニル）ピリミジニル−２−アミン誘導体が、例えばP.M. Fresneda et al.により、Tetrahedron 57 (2001) 2355-2363に記載されている。
他の４−（ピロロピリジニル）ピリミジニル−２−アミン誘導体は、A. KarpovによるUniversity of Heidelberg, April 2005の学位論文にも記載されている。
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル基を有する他のアミノピリジン誘導体が、WO 2004/089913において、炎症性疾患および自己免疫疾患の処置のために記載されている。
【０００６】
したがって、本発明の化合物または薬学的に許容し得るそれらの塩は、例えば腫瘍（例えば肺、膵臓、甲状腺、膀胱、もしくは結腸の腫瘍）などの固体腫瘍、骨髄疾患（例えば骨髄性白血病）または腺腫（例えば結腸絨毛腺腫）を含む、癌の処置のために投与される。
腫瘍はさらに、単球性白血病、脳、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭、および肺の腫瘍を含み、これは肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、および／または乳癌を含む。
化合物はさらに、ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウィルス１型）により誘発される免疫不全症の処置に適する。
【０００７】
癌様過剰増殖性疾患は、脳の癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部の癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病とみなされるものである。特に癌様細胞増殖は、本発明の標的となる疾患である。したがって、本発明は、前述の疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性成分としての本発明の化合物、ならびに前述の疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用、ならびにまた本発明の１種または２種以上の化合物の、このような投与を必要としている患者への投与を含む、前述の疾患の処置方法に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、抗増殖作用を有することが示される。本発明の化合物は、過剰増殖性疾患を有する患者に投与されて、例えば腫瘍増殖を阻害し、リンパ系増殖性疾患に関連する炎症を低減し、または移植拒絶反応もしくは組織修復などによる神経障害を抑制する。本化合物は、予防目的にまたは治療目的に好適である。本明細書において、用語「処置」は、疾患の予防および既に存在する状態の処置の両方を指す。増殖／活力の予防は、本発明の化合物を、顕在している疾患の発症前に、例えば、腫瘍増殖を予防するために、投与することにより達成される。代替的に、化合物は、患者の臨床的症状を安定化または改善することにより、継続している疾患の処置のために用いる。
【０００９】
宿主または患者は、すべての哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属していてもよい。動物モデルは、実験的調査の対象であり、これらはヒト疾患の処置についてのモデルを提供する。
特定の細胞の、本発明の化合物による処置に対する感受性は、in vitro試験により決定可能である。典型的には、細胞の培養物を、種々の濃度の本発明の化合物を用いて、活性剤が細胞死を誘発するかまたは細胞増殖、細胞の活力もしくは移動を阻害するのに十分な時間、通常は約１時間〜１週間の間インキュベートする。in vitro試験は、生検試料からの培養細胞を用いて行うことができる。処置後に残った細胞の量を次に決定する。
【００１０】
用量は、用いる具体的な化合物、具体的な疾患、患者の状態などに応じて変化する。治療用量は、一般に、患者の生活力を維持しつつ、標的組織での望ましくない細胞集団をかなり低下させるのに十分である。処置は一般に、かなりの低下が生じるまで、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の低下まで続けられ、身体で望ましくない細胞が実質的に検出されなくなるまで続けてもよい。
【００１１】
細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の調節解除が関連する、多くの疾患が存在する。対象となる状態としては以下が挙げられるが、これに限定されない。本発明の化合物は、平滑筋細胞および/または炎症細胞の、増殖および血管内膜層への移動が生じて、その血管を通る血流の制限が生じる、種々の状態の処置に好適であり、例えば、新生内膜形成閉塞性病変の例などである。対象の代用血管閉塞性疾患としては、アテローム性動脈硬化症、移植後の冠血管性疾患、静脈グラフトの狭窄症、吻合部周辺再狭窄、血管形成またはステント留置後の再狭窄などである。
【００１２】
式Ｉで表される化合物はまた、プロテインキナーゼ、特にセリン／トレオニンキナーゼタイプのレギュレーター、モジュレーターまたは阻害剤として作用し、これには、とりわけ、ホスホイノシチド依存性キナーゼ（ＰＤＫ）が含まれる。本発明の化合物は、セリン／トレオニンキナーゼＰＤＫ１の阻害において、特定の作用を奏する。
【００１３】
ＰＤＫ１は、ＰＫＢ、ＳＧＫ、Ｓ６ＫおよびＰＫＣアイソフォームを含むＡＧＣプロテインキナーゼ族のサブグループをリン酸化し、活性化させる。これらのキナーゼは、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路に関与し、基本的細胞機能、例えば生存、増殖および分化を制御する。ＰＤＫ１は、このように多様な代謝的、増殖的および生命維持効果の重要なレギュレーターである。
【００１４】
プロテインキナーゼにより発生する疾患は、そのようなプロテインキナーゼの異常な活性または活動亢進により特徴づけられる。異常な活性は：（１）通常はこれらのプロテインキナーゼを発現しない細胞中での発現；（２）望ましくない細胞増殖、例えば癌をもたらす増大したキナーゼ発現；（３）望ましくない細胞増殖、例えば癌および／または対応するプロテインキナーゼの活動亢進をもたらす増大したキナーゼ活性のいずれかに関連がある。活動亢進は、特定のプロテインキナーゼをコードする遺伝子の増幅または細胞増殖性疾患と相関し得る活性レベルの発生のいずれかに関し（即ち、細胞増殖性疾患の１つまたは２つ以上の症状の重篤度はキナーゼレベルの上昇に伴って増大する）、プロテインキナーゼの生物学的利用能はまた、このキナーゼの結合タンパク質のセットの存在または不存在によって影響され得る。
【００１５】
本発明の化合物を用いて処置することができる癌の最も重要なタイプには、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫ならびに腎細胞癌および子宮内膜癌、特にまたＰＴＥＮが突然変異するタイプの癌、とりわけ乳癌、前立腺癌および神経膠芽腫が含まれる。
【００１６】
そのうえ、本発明の化合物を用いて、付加的効果または相乗効果を特定の既存の癌化学療法および放射線療法において達成し、かつ／または特定の既存の癌化学療法および放射線療法の有効性を回復することができる。
【００１７】
本発明はまた、これらの化合物の、光学的活性形態（立体異性体）、塩、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、および水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物という用語は、これらの相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子の付加(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコキシドである。
【００１８】
薬学的に使用可能な誘導体の用語は、例えば、本発明の化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体の用語は、例えばアルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されている、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００１９】
「有効量」の表現は、例えば研究者または医師により、組織、系、動物またはヒトにおいて求められているかまたは所望される、生物学的または医学的応答を生じさせる医薬または薬学的に活性な成分の量を表す。
さらに、「治療有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、または疾患、状態もしくは障害の進行の低減、を有する量を意味する。
「治療有効量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
【００２０】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。
これらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
【００２１】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩に関し、ならびに、請求項１〜１３のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、およびそれらの薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化２】
式中、Ｒ１は、インドール保護基を示し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物を、グアニジンと反応させ、
インドール保護基を同時に、またはその後切断して除去し、
または
【００２２】
ｂ）式Ｉで表される化合物中のラジカルＲ２を、他のＲ２に、
ｉ）アミノ保護基を切断して除去すること、
ｉｉ）イミドを切断してアミンを生成すること、
ｉｉｉ）アルキル化を行うこと
により変換し、
かつ／または式Ｉで表される塩基もしくは酸を、この塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００２３】
明細書中において、ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、明白に別の規定がない限り、式Ｉについて示された意味を有する。
Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
【００２４】
Ａの１または２以上のＣＨ２基もまた、ＯまたはＳ原子および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよい。したがってＡはまた、例えば２−メトキシエチルを示す。
シクロアルキルは好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
【００２５】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルアミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、または２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００２６】
Ａｒは特に好ましくは、非置換であるか、またはＡ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮおよび／またはＣＯＯＲ５により単置換、二置換または三置換されているフェニルを示す。
【００２７】
他の置換基とは関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを示す。
【００２８】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
非置換のＨｅｔは、したがって、また、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示すことができる。
【００２９】
Ｈｅｔは、さらに好ましくは、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換もしくは三置換されている、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環；
さらに特に好ましくは、各々が非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）２および／または＝Ｏにより単置換、二置換もしくは三置換されている、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロ−ピリミジニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−ジヒドロイソインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、チアゾリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリルまたは１，３−ベンゾジオキソリルを示す。
【００３０】
Ｈｅｔは、非常に特に好ましくは、各々が非置換であるか、またはＡ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）２もしくはＦおよび／または＝Ｏにより単置換もしくは二置換もしくは三置換されている、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−ジヒドロイソインドリルもしくは２，３−ジヒドロインドリル、ピラゾリル、ピリジル、フリルまたはイソオキサゾールを示す。
【００３１】
Ｒ１は、好ましくはＨまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒを意味する。
Ｒ２は、Ａ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２または−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＯＲ５、
好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリフルオロメチルフェニル、４−プロピルシクロヘキシル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、１，３−ジオキソイソインドール−２−イルメチル、１，３−ジオキソイソインドール−２−イルエチル、１，３−ジオキソイソインドール−２−イルプロピル、１，３−ジオキソイソインドール−２−イルブチル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピペリジン−４−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、ピロリジン−２−イルエチルまたは３−モルホリン−４−イルプロピル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、アミノフェニル、３−カルボキシプロピル、ニトロフェニル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−カルボキシエチルまたは３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルを示す。
【００３２】
Ｒ３は、好ましくはＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＡｒまたはＨｅｔを示す。
Ｒ４は、好ましくはＨまたはＡを示す。
Ｒ５は、好ましくはＨまたはＡを示す。
【００３３】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒを示し、しかしまたＩを示し、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。
本発明を通して、１回よりも多く出現するすべての基は、同一でも異なっていてもよく、すなわち互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有することができ、したがって種々の立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、これらの形態すべてを包含する。
【００３４】
したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前述の基が前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｌにより表すことができ、これは式Ｉに適合し、ここで、より詳細に表されていない基は、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
【００３５】
Ｉａにおいて、Ｒ１は、Ｈまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒを示し；
Ｉｂにおいて、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリフルオロメチルフェニル、４−プロピルシクロヘキシル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、１，３−ジオキソイソインドール−２−イルメチル、１，３−ジオキソイソインドール−２−イルエチル、１，３−ジオキソイソインドール−２−イルプロピル、１，３−ジオキソイソインドール−２−イルブチル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピペリジン−４−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、ピロリジン−２−イルエチルまたは３−モルホリン−４−イルプロピル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、アミノフェニル、３−カルボキシプロピル、ニトロフェニル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−カルボキシエチルまたは３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルを示し；
【００３６】
Ｉｃにおいて、Ｒ３は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＡｒまたはＨｅｔを示し；
Ｉｄにおいて、Ｒ４は、ＨまたはＡを示し；
Ｉｅにおいて、Ｒ５は、ＨまたはＡを示し；
【００３７】
Ｉｆにおいて、Ａは、１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、酸素により置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよく；
Ｉｇにおいて、Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、酸素により置き換えられていてもよく、かつ／または１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよく；
【００３８】
Ｉｈにおいて、Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮおよび／またはＣＯＯＲ５により単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し；
【００３９】
Ｉｉにおいて、Ｈｅｔは、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換もしくは三置換されている、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し；
【００４０】
Ｉｊにおいて、Ｈｅｔは、各々が非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）２および／または＝Ｏにより単置換もしくは二置換もしくは三置換されている、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロ−ピリミジニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−ジヒドロイソインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、チアゾリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリルまたは１，３−ベンゾジオキソリルを示し；
【００４１】
Ｉｋにおいて、Ｈｅｔは、各々が非置換であるか、またはＡ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）２もしくはＦおよび／または＝Ｏにより単置換もしくは二置換もしくは三置換されている、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−ジヒドロイソインドリルもしくは２，３−ジヒドロインドリル、ピラゾリル、ピリジル、フリルまたはイソキサゾールを示し；
【００４２】
Ｉｌにおいて、Ｒ１は、Ｈまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、Ａ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２または−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＯＲ５を示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ４は、ＨまたはＡを示し、
Ｒ５は、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、酸素により置き換えられていてもよく、かつ／または１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮおよび／またはＣＯＯＲ５により単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
【００４３】
Ｈｅｔは、各々が非置換であるか、またはＡ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）２もしくはＦおよび／または＝Ｏにより単置換もしくは二置換もしくは三置換されている、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−ジヒドロイソインドリルもしくは２，３−ジヒドロインドリル、ピラゾリル、ピリジル、フリルまたはイソキサゾールを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示す；
およびその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、それらのすべての比率での混合物である。
【００４４】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、周知の、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、自体公知であり、ここでは一層詳細には述べない変法を用いてもよい。
【００４５】
式Ｉで表される化合物は好ましくは、式ＩＩで表される化合物をグアニジン塩、例えば炭酸グアニジニウムと反応させることにより、得ることができる。
式ＩＩで表される化合物は一般に知られている。しかしこれらが新規の場合には、これらはそれ自体知られている方法により、調製することができる。
反応は、不活性溶媒中で行い、一般に酸結合剤の存在下において、好ましくはＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下において行う。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの、弱酸の他の塩類の添加もまた有利である。
【００４６】
用いられる条件に依存して、反応時間は、数分〜１４日間の間であり、反応温度は、約−１５℃〜１５０℃、通常４０℃〜１３０℃、特に好ましくは約６０℃〜約１１０℃である。
【００４７】
好適な不活性溶媒は例えば、炭化水素類、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えば、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えば、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えば、アセトンもしくはブタノン；アミド類、例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えば、アセトニトリル；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えば、ギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えば、ニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば、酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
特に好適なのはグリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。
【００４８】
好ましいインドール保護基は、例えば、スルホニル保護基、例えばトシル、メシル、さらにＢＯＣなどの保護基である。
【００４９】
エーテルの切断を、当業者に知られている方法により行う。
エーテル、例えばメチルエーテルの切断の標準的な方法は、三臭化ホウ素を用いることである。
水素化分解的に除去可能な基、例えばベンジルエーテルの切断を、例えば触媒（例えば有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下で水素で処理することにより、切断して除去することができる。ここで好適な溶媒は、上に示したもの、特に例えばアルコール類、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド類、例えばＤＭＦである。水素化分解を、一般的には、約０〜１００℃の温度および約１〜２００ｂａｒの圧力にて、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０ｂａｒにて行う。
【００５０】
エステルを、例えば酢酸を用いて、または水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサンを用いて、０〜１００℃の温度にて鹸化することができる。
窒素上でのアルキル化を、標準の条件下で、当業者に知られているようにして行う。
式Ｉで表される化合物はさらに、これらをその官能性誘導体から、加溶媒分解により、特に加水分解または水素化分解により遊離させて得ることができる。
【００５１】
加溶媒分解または水素化分解に好ましい出発物質は、１つまたは２つ以上の遊離アミノ基および／またはヒドロキシル基の代わりに対応する保護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基を含む物質、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を担持している物質、例えば、式Ｉに適合するが、ＮＨ２基の代わりにＮＨＲ’基（式中、Ｒ’はアミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺを示す）を含むものである。
【００５２】
さらに好ましいのは、ヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を担持している出発物質、例えば、式Ｉに適合するが、ヒドロキシフェニル基の代わりにＲ”Ｏ−フェニル基（式中、Ｒ”はヒドロキシル保護基を示す）を含むものである。
また、多くの−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基が、出発物質の分子中に存在することが可能である。存在する保護基が互いに異なる場合には、多くの場合において、これらを選択的に切断して除去することができる。
【００５３】
「アミノ保護基」の表現は、一般的用語において知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるため、これらの種類および大きさは、さらには重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個のＣ原子を有するものが好ましい。「アシル基」の表現は、本方法に関連して、最も広い意味で理解されるべきである。これは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、ならびに特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基および特にアラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイル、トリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣ；アリールスルホニル、例えばＭｔｒ、Ｐｂｆ、Ｐｍｃである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００５４】
「ヒドロキシル保護基」の表現は、同様に一般的な用語において知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。これらは、所望の化学反応または反応順序の後に再び除去されるため、ヒドロキシル保護基の性質および大きさは、重要ではない；１〜２０個、特に１〜１０個のＣ原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、特に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが、特に好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸におけるＣＯＯＨ基は、それらのｔｅｒｔ−ブチルエステル形態（例えばＡｓｐ（ＯＢｕｔ））において保護されているのが好ましい。
【００５５】
式Ｉで表される化合物を、（用いられる保護基に依存して、）例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、これらの官能性誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒の存在が可能であるが、常には必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、有機、例えばカルボン酸類、例えば酢酸、エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド類、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール類、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールおよび水である。前述の溶媒の混合物が、さらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶媒を加えずに過剰に用いられ、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比率での混合物の形態で用いられる。切断のための反応温度は、有利には約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【００５６】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０℃で切断して除去することができ、ＦＭＯＣ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％溶液を用いて、１５〜３０℃で切断して除去することができる。
【００５７】
水素化分解的に除去可能な保護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）を、例えば、触媒（例えば、有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処理により、切断して除去することができる。ここで、好適な溶媒は、前に示したもの、特に、例えば、アルコール類、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド類、例えばＤＭＦである。水素化分解を、一般的には、約０〜１００℃の温度および約１〜２００ｂａｒの圧力において、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０ｂａｒにおいて行う。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上でギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０℃で、良好に成功する。
【００５８】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において公知の手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から由来し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用の方法により調製される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００５９】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩は、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、酸付加塩を、これらの化合物を薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することにより、生成することができる。
【００６０】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエイト（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【００６１】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩には、第一、第二および第三アミン類、置換アミン類、天然発生置換アミン類もまた含む、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００６２】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて調製することができる。
【００６３】
好ましい前述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００６４】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用の方法で塩の生成を生じることにより、調製する。遊離塩基を、塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することにより、再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、これらの対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のために、当該塩は、他の点では、これらのそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００６５】
述べたように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００６６】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用の方法で塩の生成を生じることにより、調製する。遊離酸を、塩形態を酸と接触させ、慣用の方法で遊離酸を単離することにより、再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、これらの対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のために、当該塩は、他の点では、これらのそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【００６７】
本発明の化合物が、この種類の薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００６８】
上記で述べたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、特に、この塩形態が活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、式Ｉで表される化合物をこの塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが、明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、この活性成分に、初めて、前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を付与することができ、さらに、身体におけるこの治療的有効性に関して、この活性成分の薬力学に対する正の影響を有することができる。
【００６９】
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または、その薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体、それらのすべての比率での混合物、ならびに、任意に賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬に関する。
【００７０】
医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、処置される状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができるか、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位処方物は、活性成分の、前述のような毎日の用量もしくは部分的用量、またはその対応する部分を含むものである。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において周知の方法を用いて製造することができる。
【００７１】
医薬処方物を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与のために適合させることができる。このような処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）またはアジュバント（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることにより、製造することができる。
経口投与に適合する医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして、投与することができる。
【００７２】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。粉末を、化合物を好適な微小サイズに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより、製造する。風味剤、保存剤、分散剤および染料が、同様に存在してもよい。
【００７３】
カプセルを、上記のように粉末混合物を調製し、成形したゼラチン殻にこれを充填することにより、製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。カプセルを服用した後の医薬の有用性を改善するために、崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えもよい。
【００７４】
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。錠剤を、例えば粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより、製剤化する。粉末混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することにより、調製する。粉末混合物を、これを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカシア粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、これをふるいを通して押圧することにより、顆粒化することができる。
【００７５】
顆粒化の代替として、粉末混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、これを崩壊させて、顆粒を形成することができる。顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を直接得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。染料を、これらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別できるようにすることができる。
【００７６】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で調製し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより、製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
【００７７】
経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することにより、調製することができる。
【００７８】
式Ｉで表される化合物および塩、溶媒和物およびこれらの生理学的な官能性誘導体をまた、リポソーム送達系、例えば小さい単層のベシクル(small unilamellar vesicles)、大きい単層のベシクル(large unilamellar vesicles)および多層のベシクル(multilamellar vesicles)の形態で、投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【００７９】
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩、溶媒和物および生理学的な官能性誘導体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。化合物をまた、標的とする医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイル基により置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラートアミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋、または両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【００８０】
経皮的投与用に適合する医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、総括的にPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与用に適合する医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として製剤化することができる。
【００８１】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を製剤化して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。
【００８２】
眼への局所的適用に適合する医薬処方物には、点眼剤が含まれ、ここで、活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
口における局所的適用に適合する医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合する医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【００８３】
担体物質が固体である、鼻腔内投与に適合する医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した粉末を含む容器からの鼻孔を介しての迅速な吸入により、投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは鼻腔内ドロップとしての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【００８４】
吸入による投与に適合する医薬処方物は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより作成し得る。
膣内投与に適合する医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
【００８５】
非経口投与に適合する医薬処方物には、処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になる酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性の、および非水性の無菌注射溶液；ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性の、および非水性の無菌懸濁液が含まれる。処方物を、単一用量または多重用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与し、凍結乾燥した(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵し、したがって使用の直前の、無菌の担体液体、例えば注射目的での水の添加のみが必要であるようにすることができる。レシピに従い製造する注射溶液および懸濁液を、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【００８６】
上で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定の種類に関して当該分野において通例の他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
【００８７】
式Ｉで表される化合物の治療有効量は、例えば、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態、ならびにこの重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師により決定される。しかし、例えば結腸癌または乳癌などの腫瘍性成長の処置のための本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳類）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳類についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり単一用量として、または通常は１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分または６回分）において投与し、したがって合計の毎日の用量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはこの生理学的な官能性誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
【００８８】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）の有効量、
ならびに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分、
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【００８９】
このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、各々は、有効量の式Ｉで表される化合物および／または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）、ならびに、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、有効量の他の医薬活性成分を含む。
【００９０】
使用
本化合物は、哺乳類、特にヒトの、癌疾患の処置および制御における医薬活性成分として好適である。
本発明は式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、癌の処置または予防のための医薬の製造のための使用を包含する。処置に好ましい癌は、脳の癌、尿生殖器癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、および肺癌、腸の癌の群に由来する。癌の好ましい形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、グリア芽細胞腫および乳癌である。
【００９１】
さらに包含されるのは、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、哺乳類における腫瘍誘発性疾患の処置および／または制御のための医薬の製造のための使用であって、この方法においては、本発明の化合物の治療有効量を、かかる処置が必要な病気の哺乳類に投与する。治療量は特定の疾患により変化し、当業者が過度な努力なしに決定することができる。
【００９２】
特に好ましいのは、固形腫瘍である疾患の処置のための使用である。
固形腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、頚部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭、および／または肺の腫瘍の群から選択される。
固形腫瘍はさらに好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、グリア芽細胞腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
【００９３】
さらに好ましいのは、血液および免疫系の腫瘍の処置のため、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の処置のための使用である。
本発明はさらに、本発明の化合物の、骨の病変の処置のための使用であって、骨の病変が、骨肉種、変形性関節症およびくる病の群に由来する、前記使用に関する。
【００９４】
式Ｉで表される化合物はまた、処置する状態に対する特定の有用性のために選択された、他の周知の治療剤と同時に投与してもよい。本化合物はまた、既知の抗癌剤との組合せにも適する。これらの既知の抗癌剤は以下を含む：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性薬、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、およびさらなる血管形成阻害剤。本化合物は、放射線療法と同時の投与に特に適する。
【００９５】
「エストロゲン受容体モジュレータ」とは、メカニズムに関係なく、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻止する化合物を意味する。エストロゲン受容体モジュレータの例としては、限定することなく、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾン、およびＳＨ６４６が挙げられる。
【００９６】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」とは、メカニズムに関係なく、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻止する化合物を意味する。アンドロゲン受容体モジュレータの例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、および酢酸アビラテロンが挙げられる。
「レチノイド受容体モジュレータ」とは、メカニズムに関係なく、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻止する化合物を意味する。このようなレチノイド受容体モジュレータの例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。
【００９７】
「細胞毒性薬」とは、主に細胞の機能に対する直接作用により細胞死をもたらすか、または細胞有糸分裂を抑制もしくは妨害する化合物を意味し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、微小管阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む。
【００９８】
細胞毒性薬の例としては、限定することなく、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、四塩化（トランス，トランス，トランス）ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］、ジアリジジニルスペルミン（diarisidinylspermine）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（WO 00/50032参照）が挙げられる。
【００９９】
微小管阻害剤の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３'，４'−ジデヒドロ−４'−デオキシ−８'−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０１００】
トポイソメラーゼ阻害剤は、例えば、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３'，４'−Ｏ−エキソベンジリデンチャートロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３'，４'：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオン、ルートテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］−アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナである。
【０１０１】
「抗増殖剤」としては、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチドおよび、代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキセド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デキオシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、
【０１０２】
アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、および３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンが挙げられる。「抗増殖剤」はさらに、増殖因子に対するモノクローナル抗体であって、トラスツズマブなどの「血管形成阻害薬」として挙げられているもの、およびｐ５３などの腫瘍抑圧遺伝子で、組換えウィルス媒介性遺伝子導入により送達できるものを除く、前記モノクローナル抗体を含む（例えば、米国特許第6,069,134号参照）。
【０１０３】
薬理学的阻害剤のin vitroでの腫瘍細胞の増殖／活力に対する作用の証明
１．０ 背景
本実験の説明において、腫瘍細胞増殖／腫瘍細胞活力の活性成分による阻害について記載する。細胞は、好適な細胞密度でマイクロタイタープレート（９６ウェル形態）に播種し、試験物質を一連の濃度系列で加える。血清含有培地中でさらに４日間培養した後、腫瘍細胞増殖／腫瘍細胞活力をAlamar Blue試験系を用いて決定することができる。
【０１０４】
２．０ 実験手順
２．１ 細胞培養
例えば、市販の結腸癌株、卵巣細胞株、前立腺細胞株または乳腺細胞株など。
細胞を培地中で培養する。数日間の間隔で、細胞を培養皿からトリプシン溶液を用いて取り出し、新鮮な培地に好適な希釈で播種する。細胞は、３７℃および１０％ＣＯ２で培養する。
【０１０５】
２．２ 細胞の播種
培養／ウェル当たり所定数の細胞（例えば２０００個の細胞）を、１８０μｌの培養培地容量にて、マルチチャネルピペットを用いてマイクロタイタープレート（９６ウェル細胞培養プレート）に播種する。次に細胞を、ＣＯ２インキュベーター内で培養する（３７℃および１０％ＣＯ２）。
【０１０６】
２．３ 試験物質の添加
試験物質は、例えばＤＭＳＯなどに溶解し、続いて細胞培養培地中の対応する濃度で（必要に応じて希釈系列において）使用する。希釈ステップは、活性成分の有効性および所望の濃度範囲により適合させることができる。細胞培養培地を、対応する濃度において試験物質に加える。試験物質の細胞への添加は、細胞播種と同じ日に行うことができる。そのために、各々のケースにおいて、前希釈プレートから２０μｌの物質溶液を培養／ウェルに加える。細胞を、３７℃および１０％ＣＯ２でさらに４日間培養する。
【０１０７】
２．４ 色反応の測定
各々のケースにおいて、１ウェル当たり２０μｌのAlamar Blue試薬を加え、マイクロタイタープレートを、例えばさらに７時間、ＣＯ２インキュベーター内で培養する（３７℃および１０％ＣＯ２にて）。プレートを、５４０ｎｍの波長において蛍光フィルターを用いてリーダーで測定する。プレートは、測定の直前にゆっくり振盪してもよい。
【０１０８】
３．評価
培地対照（細胞および試験物質なし）の吸収値を、全ての他の吸収値から差し引く。対照（試験物質なしの細胞）を１００％に設定し、全ての他の吸収値をこれとの相対値（例えば対照に対する％として）として設定する：
計算：
【数１】
ＩＣ５０値（５０％阻害）は、例えばＲＳ１などの統計プログラムを用いて決定する。
本発明の化合物のＩＣ５０データを表１に示す。
【０１０９】
４．０ ＰＤＫ１の阻害についての試験
実験バッチを、フラッシュプレートシステムにおいて、３８４ウェル／マイクロタイタープレートを用いて行う。
各々のケースにおいて、１ウェル当たり５０μｌの慣用の実験溶液中のＰＤＫ１試料、Ｈｉｓ６−ＰＤＫ１（Δ１−５０）（３．４ｎＭ）、ＰＤＫ１基質ビオチン−ｂＡ−ｂＡ−ＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ（４００ｎＭ）、４μＭのＡＴＰ（０．２μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを有する）および試験物質を、３０℃にて６０分間インキュベートする。試験物質を、対応する濃度において（必要に応じて希釈系列において）用いる。対照は、試験物質なしで行う。反応を、標準的な方法を用いて停止し、洗浄する。キナーゼの活性を、トップカウント(top count)において導入された放射活性により測定する。非特異性キナーゼ反応（ブランク値）を決定するために、実験バッチを、１００ｎＭのスタウロスポリンの存在下で行う。
【０１１０】
５．０ 評価
ブランク値（スタウロスポリンの存在下で試験物質を用いない）の放射活性（分当たりの分解）を、全ての他の放射活性値から差し引く。対照（試験物質を有しないキナーゼ活性）を、１００パーセントに等しいと設定し、全ての他の放射活性値（ブランク値を差し引いた後）を、それに関連して設定して表す（例えば対照に対する％において）。
計算：
【数２】
【０１１１】
ＩＣ５０値（５０％阻害）を、統計プログラム、例えばＲＳ１の補助により決定する。本発明の化合物のＩＣ５０データを、表１に示す。
【０１１２】
【表１】
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）
（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１３】
ＨＰＬＣ勾配系
カラム：
ChromolithPerformance RP-18e (Merck KGaA, Cat. 1.02129.0001)
溶出液：
溶出液Ａ：０．１Ｍ水性ＮａＨ２ＰＯ４
溶出液Ｂ：アセトニトリル＋１０％水
流速：４ｍｌ／分
勾配：
０分 １％のＢ
１分 １％のＢ
７分 ９９％のＢ
８分 ９９％のＢ
【０１１４】
例１
４−ブチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化３】
【０１１５】
１．１ ５２６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）および５７．２ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）を、５．１６ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）の３−ヨードピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液に加える。一酸化炭素を、オートクレーブ装置中のこの溶液中に通じる。次いで、１．８５ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）の１−ヘキシンおよび１．５２ｇ（１５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、加える。反応混合物を、オートクレーブ装置中で４８時間、１気圧の一酸化炭素の圧力下で撹拌する。反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、水性相をジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、石油エーテル／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：３−ヘプト−２−イノイルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、無色油として；ＥＳＩ ３２７。
【０１１６】
１．２ ２７８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを、３１４ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の３−ヘプト−２−イノイルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１３０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の炭酸グアニジンを２ｍｌのエチレングリコールモノメチルエーテルに溶解した溶液に加え、混合物を沸騰にて２４時間加熱する。冷却後、混合物を水と酢酸エチルとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を、分取ＨＰＬＣを用いてクロマトグラフィー分離し、４−ブチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１」）を無色固体として得る；ＥＳＩ ２６９；
【０１１７】
【数３】
【０１１８】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表２】
【０１１９】
【表３】
【０１２０】
例２
４−エチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ５」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化４】
【０１２１】
２．１ ５．６ｇ（４２．０ｍｍｏｌ）の三塩化アルミニウムを、１．０ｇ（８．４７ｍｍｏｌ）のピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを１００ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液に加え、混合物を室温にて２時間撹拌する。ジクロロメタンに溶解した５２ｍｌ（０．２Ｍ、１０．０９ｍｍｏｌ）の塩化ペント−２−イノイルを、次に反応溶液にゆっくりと滴加する。混合物を、室温にてさらに１６時間放置して撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を、中性になるまで反応混合物に加え、アルミニウム塩沈殿物を吸引により濾別する。水性相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出する。混ぜ合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、さらに精製せずに次の反応において用いる。１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ペント−２−イン−１−オン（純度７４％）が、無色油として得られる；ＥＳＩ １９９。
【０１２２】
２．２ ２．１ｇ（１５．１２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、６００ｍｇ（３．０３ｍｍｏｌ）の（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ペント−２−イン−１−オンおよび６６０ｍｇ（３．６６ｍｍｏｌ）の炭酸グアニジンを１０ｍｌのエチレングリコールモノメチルエーテルに溶解した溶液に加え、混合物を沸騰にて４時間加熱する。冷却後、混合物を水と酢酸エチルとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を、分取ＨＰＬＣを用いてクロマトグラフィー分離し、４−エチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ５」）を無色固体として得る；ＥＳＩ ２４０；
【０１２３】
【数４】
【０１２４】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表４】
【０１２５】
【表５】
【０１２６】
【表６】
【０１２７】
例３
４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−ブチルピリミジン−２−イルアミン（「Ａ７」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化５】
【０１２８】
３．１ １．０４ｇ（５．００ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−７−アザインドールを、窒素の下で２５ｍｌの１，２−ジメトキシエタンに溶解し、０℃に冷却する。次に、０．４４ｍｌ（５．００ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを、０℃にて滴加し、反応混合物を沸騰にて２時間加熱する。３５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、１０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、０．５９ｍｌ（５．００ｍｍｏｌ）の１−ヘキシンおよび１．３８ｍｌ（１０．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、次に連続的に加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で希釈し、２０ｍｌのジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、石油エーテル／酢酸エチルでのシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ヘプト−２−イン−１−オン、橙黄色油として；ＥＳＩ ３１７。
【０１２９】
３．２ 炭酸グアニジニウムを用いて４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−ブチルピリミジン−２−イルアミン（「Ａ７」）（無色結晶；ＥＳＩ ３５８）を得る環化を、例１と同様にして行う。
【０１３０】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表７】
【０１３１】
例４
４−ヒドロキシメチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１１」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化６】
【０１３２】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表８】
【０１３３】
例５
２−［２−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルメチル］イソインドール−１，３−ジオン（「Ａ１２」）、
４−アミノメチル−６−（ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１５」）および
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１８」）
の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化７】
【０１３４】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表９】
【０１３５】
例６
４−（ピロリジン−１−イルプロピル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２０」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化８】
【０１３６】
例７
４−（ピペリジン−４−イルメチル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２１」）および４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２２」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化９】
【０１３７】
中間体４−プロプ−２−イニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製を、WO00/59503（２１５頁）に記載されているように行う。
【０１３８】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表１０】
【０１３９】
例８
４−エチル−６−｛５−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミンの調製を、以下のスキームに従って行う。
【化１０】
【０１４０】
８．１ １．００ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−７−アザインドール、２．００ｇ（９．１ｍｍｏｌ）の１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル、３００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＰｄ［（ＰＰｈ３）］４および９ｍｌのＮａ２ＣＯ３（２Ｍ溶液として添加）を１２ｍｌのＤＭＦに懸濁させた懸濁液を、１２０℃にてマイクロ波条件下で３０分間加熱する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製し、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを黄色固体として得る。ＥＳＩ １９９。
【０１４１】
８．２ １．１２５ｇ（４．４ｍｍｏｌ）のヨウ素を１６ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液を、９０１ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）の５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび６２０ｍｇ（１１．１ｍｍｏｌ）のＫＯＨを１２ｍｌのＤＭＦに懸濁させた懸濁液に、ＲＴにてゆっくりと滴加する。添加が完了した際に、混合物をＲＴにてさらに３０分間撹拌する。その後、反応混合物を、３００ｍｌの氷冷した飽和亜硫酸ナトリウム溶液中に注入する。黄色沈殿物を吸引により濾別し、１０ｍｌの氷冷水で洗浄する。濾過残留物を乾燥し、３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンをベージュ色結晶として得る。ＥＳＩ ３２５。
【０１４２】
８．３ ０．３ｍｌ（２．２８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび９ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを、２３８ｍｇ（０．７３６ｍｍｏｌ）の３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを２ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液に加える。０．１５８ｍｌ（０．７８３ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを２．５ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液を、その後反応溶液に滴加する。混合物を、ＲＴにて１６時間撹拌する。反応混合物を、５ｍｌの飽和亜硫酸ナトリウム溶液で２回および水で１回抽出する。混ぜ合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、固体を分離し、溶媒を真空において除去する。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上で分離し、３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを茶色のゲル形態の物質として得る。ＥＳＩ ４２５。
【０１４３】
８．４ ６９ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）および１９ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）を、４１７ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の５−メチルピラゾロ−３−ヨードピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを７．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液に加える。一酸化炭素を、オートクレーブ装置中のこの溶液中に通じる。３１５ｍｇ（０．１４５ｍｍｏｌ）の２−ペント−４−イニルイソインドール−１，３−ジオンおよび０．１３７ｍｌ（０．９２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、次に加える。反応混合物を、オートクレーブ装置中で４日間、５ｂａｒの一酸化炭素の圧力の下で撹拌する。反応混合物を真空において蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、２−｛６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−オキソヘクス−４−イニル｝イソインドール−１，３−ジオンを黄色固体として得る；ＥＳＩ ４３８。
【０１４４】
８．５ ０．９２ｍｌ（６．７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、１１６ｍｇ（０．２６５ｍｍｏｌ）の２−｛６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−オキソヘクス−４−イニル｝イソインドール−１，３−ジオンおよび７０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の炭酸グアニジンを４ｍｌのエチレングリコールモノメチルエーテルに溶解した溶液に加え、混合物を沸騰にて６時間加熱する。冷却後、混合物を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、２−（３−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝プロピル）イソインドール−１，３−ジオンを茶色固体として得る；ＥＳＩ ４７９、ＥＭＤ １１８３５８６。
【０１４５】
８．６ ０．００３ｍｌ（０．０６ｍｍｏｌ）の水酸化ヒドラジニウムを、２９ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の２−（３−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝プロピル）イソインドール−１，３−ジオンを０．５ｍｌのメタノールに溶解した溶液に、ＲＴにて加える。反応溶液を、５分間６０℃にてマイクロ波中で加熱する。反応混合物を真空において蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、４−（３−アミノプロピル）−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミンを黄色固体として得る。ＥＳＩ ３４９。
【０１４６】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表１１】
【０１４７】
例９
４−エチル−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミンの調製を、以下のスキームに従って行う。
【化１１】
【０１４８】
ＥＭＤ １１２６６００の調製を、例２と同様にして行う。
５０ｍｇ（０．１５７ｍｍｏｌ）の４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−エチルピリミジン−２−イルアミン、５６ｍｇ（０．２８２ｍｍｏｌ）のメチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル、９ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および０．４５ｍｌの２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（０．９００ｍｍｏｌ）を０．６ｍｌのＤＭＦに懸濁させた懸濁液を、３０分間１２０℃にてマイクロ波中で加熱する。反応混合物を濾過し、フィルターケークをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空において蒸発させる。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、４−エチル−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミンを無色固体として得る。ＥＳＩ ３２０。
【０１４９】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表１２】
【０１５０】
【表１３】
【０１５１】
【表１４】
【０１５２】
【表１５】
【０１５３】
【表１６】
【０１５４】
【表１７】
【０１５５】
【表１８】
【０１５６】
表１
腫瘍細胞の増殖／活力の阻害／ＰＤＫ１の阻害
本発明の化合物のＩＣ５０
【表１９】
【０１５７】
以下の例は医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉの活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１５８】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉの活性成分と１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターの混合物を溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１５９】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１６０】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉ活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１６１】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉの活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ａまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、Ａ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２または−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＯＲ５を示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎシクロアルキルまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２を示し、
Ｒ４は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎシクロアルキルを示し、
Ｒ５は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルを示し、
【０００２】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよく、
シクロアルキルは、３〜７個のＣ原子を有し、これがさらに１〜６個のＣ原子を有するアルキルにより置換されていてもよい環状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
【０００３】
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２および／またはＳ（Ｏ）ｐＡにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ５、ＳＯ２ＮＲ５、Ｓ（Ｏ）ｐＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換もしくは三置換されている、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、０、１または２を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、それらのすべての比率での混合物に関する。
【背景技術】
【０００４】
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造に用いることができる化合物を見出すとの目的に基づく。
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの塩および／または溶媒和物は、良好に耐容されつつ非常に有用な薬理学的特性を有することが見出された。
特に、これらはアンタゴニストまたはアゴニストとして、細胞増殖／細胞活力(vitality)阻害作用を示す。本発明の化合物はしたがって、腫瘍、腫瘍増殖および／または腫瘍転移を抑制し、かつ／またはこれを処置するために用いることができる。抗増殖作用は、増殖アッセイ／活力アッセイにおいて試験することができる。
【０００５】
他の４−（ピロロピリジニル）ピリミジニル−２−アミン誘導体が、例えばP.M. Fresneda et al.により、Tetrahedron 57 (2001) 2355-2363に記載されている。
他の４−（ピロロピリジニル）ピリミジニル−２−アミン誘導体は、A. KarpovによるUniversity of Heidelberg, April 2005の学位論文にも記載されている。
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル基を有する他のアミノピリジン誘導体が、WO 2004/089913において、炎症性疾患および自己免疫疾患の処置のために記載されている。
【０００６】
したがって、本発明の化合物または薬学的に許容し得るそれらの塩は、例えば腫瘍（例えば肺、膵臓、甲状腺、膀胱、もしくは結腸の腫瘍）などの固体腫瘍、骨髄疾患（例えば骨髄性白血病）または腺腫（例えば結腸絨毛腺腫）を含む、癌の処置のために投与される。
腫瘍はさらに、単球性白血病、脳、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭、および肺の腫瘍を含み、これは肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、および／または乳癌を含む。
化合物はさらに、ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウィルス１型）により誘発される免疫不全症の処置に適する。
【０００７】
癌様過剰増殖性疾患は、脳の癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部の癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病とみなされるものである。特に癌様細胞増殖は、本発明の標的となる疾患である。したがって、本発明は、前述の疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性成分としての本発明の化合物、ならびに前述の疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用、ならびにまた本発明の１種または２種以上の化合物の、このような投与を必要としている患者への投与を含む、前述の疾患の処置方法に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、抗増殖作用を有することが示される。本発明の化合物は、過剰増殖性疾患を有する患者に投与されて、例えば腫瘍増殖を阻害し、リンパ系増殖性疾患に関連する炎症を低減し、または移植拒絶反応もしくは組織修復などによる神経障害を抑制する。本化合物は、予防目的にまたは治療目的に好適である。本明細書において、用語「処置」は、疾患の予防および既に存在する状態の処置の両方を指す。増殖／活力の予防は、本発明の化合物を、顕在している疾患の発症前に、例えば、腫瘍増殖を予防するために、投与することにより達成される。代替的に、化合物は、患者の臨床的症状を安定化または改善することにより、継続している疾患の処置のために用いる。
【０００９】
宿主または患者は、すべての哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属していてもよい。動物モデルは、実験的調査の対象であり、これらはヒト疾患の処置についてのモデルを提供する。
特定の細胞の、本発明の化合物による処置に対する感受性は、in vitro試験により決定可能である。典型的には、細胞の培養物を、種々の濃度の本発明の化合物を用いて、活性剤が細胞死を誘発するかまたは細胞増殖、細胞の活力もしくは移動を阻害するのに十分な時間、通常は約１時間〜１週間の間インキュベートする。in vitro試験は、生検試料からの培養細胞を用いて行うことができる。処置後に残った細胞の量を次に決定する。
【００１０】
用量は、用いる具体的な化合物、具体的な疾患、患者の状態などに応じて変化する。治療用量は、一般に、患者の生活力を維持しつつ、標的組織での望ましくない細胞集団をかなり低下させるのに十分である。処置は一般に、かなりの低下が生じるまで、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の低下まで続けられ、身体で望ましくない細胞が実質的に検出されなくなるまで続けてもよい。
【００１１】
細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の調節解除が関連する、多くの疾患が存在する。対象となる状態としては以下が挙げられるが、これに限定されない。本発明の化合物は、平滑筋細胞および/または炎症細胞の、増殖および血管内膜層への移動が生じて、その血管を通る血流の制限が生じる、種々の状態の処置に好適であり、例えば、新生内膜形成閉塞性病変の例などである。対象の代用血管閉塞性疾患としては、アテローム性動脈硬化症、移植後の冠血管性疾患、静脈グラフトの狭窄症、吻合部周辺再狭窄、血管形成またはステント留置後の再狭窄などである。
【００１２】
式Ｉで表される化合物はまた、プロテインキナーゼ、特にセリン／トレオニンキナーゼタイプのレギュレーター、モジュレーターまたは阻害剤として作用し、これには、とりわけ、ホスホイノシチド依存性キナーゼ（ＰＤＫ）が含まれる。本発明の化合物は、セリン／トレオニンキナーゼＰＤＫ１の阻害において、特定の作用を奏する。
【００１３】
ＰＤＫ１は、ＰＫＢ、ＳＧＫ、Ｓ６ＫおよびＰＫＣアイソフォームを含むＡＧＣプロテインキナーゼ族のサブグループをリン酸化し、活性化させる。これらのキナーゼは、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路に関与し、基本的細胞機能、例えば生存、増殖および分化を制御する。ＰＤＫ１は、このように多様な代謝的、増殖的および生命維持効果の重要なレギュレーターである。
【００１４】
プロテインキナーゼにより発生する疾患は、そのようなプロテインキナーゼの異常な活性または活動亢進により特徴づけられる。異常な活性は：（１）通常はこれらのプロテインキナーゼを発現しない細胞中での発現；（２）望ましくない細胞増殖、例えば癌をもたらす増大したキナーゼ発現；（３）望ましくない細胞増殖、例えば癌および／または対応するプロテインキナーゼの活動亢進をもたらす増大したキナーゼ活性のいずれかに関連がある。活動亢進は、特定のプロテインキナーゼをコードする遺伝子の増幅または細胞増殖性疾患と相関し得る活性レベルの発生のいずれかに関し（即ち、細胞増殖性疾患の１つまたは２つ以上の症状の重篤度はキナーゼレベルの上昇に伴って増大する）、プロテインキナーゼの生物学的利用能はまた、このキナーゼの結合タンパク質のセットの存在または不存在によって影響され得る。
【００１５】
本発明の化合物を用いて処置することができる癌の最も重要なタイプには、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫ならびに腎細胞癌および子宮内膜癌、特にまたＰＴＥＮが突然変異するタイプの癌、とりわけ乳癌、前立腺癌および神経膠芽腫が含まれる。
【００１６】
そのうえ、本発明の化合物を用いて、付加的効果または相乗効果を特定の既存の癌化学療法および放射線療法において達成し、かつ／または特定の既存の癌化学療法および放射線療法の有効性を回復することができる。
【００１７】
本発明はまた、これらの化合物の、光学的活性形態（立体異性体）、塩、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、および水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物という用語は、これらの相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子の付加(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコキシドである。
【００１８】
薬学的に使用可能な誘導体の用語は、例えば、本発明の化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体の用語は、例えばアルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されている、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００１９】
「有効量」の表現は、例えば研究者または医師により、組織、系、動物またはヒトにおいて求められているかまたは所望される、生物学的または医学的応答を生じさせる医薬または薬学的に活性な成分の量を表す。
さらに、「治療有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、または疾患、状態もしくは障害の進行の低減、を有する量を意味する。
「治療有効量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
【００２０】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。
これらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
【００２１】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩に関し、ならびに、請求項１〜１３のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、およびそれらの薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化２】
式中、Ｒ１は、インドール保護基を示し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物を、グアニジンと反応させ、
インドール保護基を同時に、またはその後切断して除去し、
または
【００２２】
ｂ）式Ｉで表される化合物中のラジカルＲ２を、他のＲ２に、
ｉ）アミノ保護基を切断して除去すること、
ｉｉ）イミドを切断してアミンを生成すること、
ｉｉｉ）アルキル化を行うこと
により変換し、
かつ／または式Ｉで表される塩基もしくは酸を、この塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００２３】
明細書中において、ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、明白に別の規定がない限り、式Ｉについて示された意味を有する。
Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
【００２４】
Ａの１または２以上のＣＨ２基もまた、ＯまたはＳ原子および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよい。したがってＡはまた、例えば２−メトキシエチルを示す。
シクロアルキルは好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
【００２５】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルアミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、または２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００２６】
Ａｒは特に好ましくは、非置換であるか、またはＡ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮおよび／またはＣＯＯＲ５により単置換、二置換または三置換されているフェニルを示す。
【００２７】
他の置換基とは関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを示す。
【００２８】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
非置換のＨｅｔは、したがって、また、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示すことができる。
【００２９】
Ｈｅｔは、さらに好ましくは、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換もしくは三置換されている、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環；
さらに特に好ましくは、各々が非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）２および／または＝Ｏにより単置換、二置換もしくは三置換されている、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロ−ピリミジニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−ジヒドロイソインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、チアゾリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリルまたは１，３−ベンゾジオキソリルを示す。
【００３０】
Ｈｅｔは、非常に特に好ましくは、各々が非置換であるか、またはＡ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）２もしくはＦおよび／または＝Ｏにより単置換もしくは二置換もしくは三置換されている、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−ジヒドロイソインドリルもしくは２，３−ジヒドロインドリル、ピラゾリル、ピリジル、フリルまたはイソオキサゾールを示す。
【００３１】
Ｒ１は、好ましくはＨまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒを意味する。
Ｒ２は、Ａ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２または−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＯＲ５、
好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリフルオロメチルフェニル、４−プロピルシクロヘキシル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、１，３−ジオキソイソインドール−２−イルメチル、１，３−ジオキソイソインドール−２−イルエチル、１，３−ジオキソイソインドール−２−イルプロピル、１，３−ジオキソイソインドール−２−イルブチル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピペリジン−４−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、ピロリジン−２−イルエチルまたは３−モルホリン−４−イルプロピル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、アミノフェニル、３−カルボキシプロピル、ニトロフェニル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−カルボキシエチルまたは３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルを示す。
【００３２】
Ｒ３は、好ましくはＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＡｒまたはＨｅｔを示す。
Ｒ４は、好ましくはＨまたはＡを示す。
Ｒ５は、好ましくはＨまたはＡを示す。
【００３３】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒを示し、しかしまたＩを示し、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。
本発明を通して、１回よりも多く出現するすべての基は、同一でも異なっていてもよく、すなわち互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有することができ、したがって種々の立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、これらの形態すべてを包含する。
【００３４】
したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前述の基が前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｌにより表すことができ、これは式Ｉに適合し、ここで、より詳細に表されていない基は、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
【００３５】
Ｉａにおいて、Ｒ１は、Ｈまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒを示し；
Ｉｂにおいて、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリフルオロメチルフェニル、４−プロピルシクロヘキシル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、１，３−ジオキソイソインドール−２−イルメチル、１，３−ジオキソイソインドール−２−イルエチル、１，３−ジオキソイソインドール−２−イルプロピル、１，３−ジオキソイソインドール−２−イルブチル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピペリジン−４−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、ピロリジン−２−イルエチルまたは３−モルホリン−４−イルプロピル、３−ピペラジン−１−イルプロピル、アミノフェニル、３−カルボキシプロピル、ニトロフェニル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−カルボキシエチルまたは３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルを示し；
【００３６】
Ｉｃにおいて、Ｒ３は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＡｒまたはＨｅｔを示し；
Ｉｄにおいて、Ｒ４は、ＨまたはＡを示し；
Ｉｅにおいて、Ｒ５は、ＨまたはＡを示し；
【００３７】
Ｉｆにおいて、Ａは、１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、酸素により置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよく；
Ｉｇにおいて、Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、酸素により置き換えられていてもよく、かつ／または１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよく；
【００３８】
Ｉｈにおいて、Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮおよび／またはＣＯＯＲ５により単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し；
【００３９】
Ｉｉにおいて、Ｈｅｔは、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換もしくは三置換されている、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し；
【００４０】
Ｉｊにおいて、Ｈｅｔは、各々が非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）２および／または＝Ｏにより単置換もしくは二置換もしくは三置換されている、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロ−ピリミジニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−ジヒドロイソインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、チアゾリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリルまたは１，３−ベンゾジオキソリルを示し；
【００４１】
Ｉｋにおいて、Ｈｅｔは、各々が非置換であるか、またはＡ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）２もしくはＦおよび／または＝Ｏにより単置換もしくは二置換もしくは三置換されている、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−ジヒドロイソインドリルもしくは２，３−ジヒドロインドリル、ピラゾリル、ピリジル、フリルまたはイソキサゾールを示し；
【００４２】
Ｉｌにおいて、Ｒ１は、Ｈまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、Ａ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２または−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＯＲ５を示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ４は、ＨまたはＡを示し、
Ｒ５は、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、酸素により置き換えられていてもよく、かつ／または１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮおよび／またはＣＯＯＲ５により単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
【００４３】
Ｈｅｔは、各々が非置換であるか、またはＡ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）２もしくはＦおよび／または＝Ｏにより単置換もしくは二置換もしくは三置換されている、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−ジヒドロイソインドリルもしくは２，３−ジヒドロインドリル、ピラゾリル、ピリジル、フリルまたはイソキサゾールを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示す；
およびその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、それらのすべての比率での混合物である。
【００４４】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、周知の、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、自体公知であり、ここでは一層詳細には述べない変法を用いてもよい。
【００４５】
式Ｉで表される化合物は好ましくは、式ＩＩで表される化合物をグアニジン塩、例えば炭酸グアニジニウムと反応させることにより、得ることができる。
式ＩＩで表される化合物は一般に知られている。しかしこれらが新規の場合には、これらはそれ自体知られている方法により、調製することができる。
反応は、不活性溶媒中で行い、一般に酸結合剤の存在下において、好ましくはＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下において行う。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの、弱酸の他の塩類の添加もまた有利である。
【００４６】
用いられる条件に依存して、反応時間は、数分〜１４日間の間であり、反応温度は、約−１５℃〜１５０℃、通常４０℃〜１３０℃、特に好ましくは約６０℃〜約１１０℃である。
【００４７】
好適な不活性溶媒は例えば、炭化水素類、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えば、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えば、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えば、アセトンもしくはブタノン；アミド類、例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えば、アセトニトリル；スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えば、ギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えば、ニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば、酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
特に好適なのはグリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。
【００４８】
好ましいインドール保護基は、例えば、スルホニル保護基、例えばトシル、メシル、さらにＢＯＣなどの保護基である。
【００４９】
エーテルの切断を、当業者に知られている方法により行う。
エーテル、例えばメチルエーテルの切断の標準的な方法は、三臭化ホウ素を用いることである。
水素化分解的に除去可能な基、例えばベンジルエーテルの切断を、例えば触媒（例えば有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下で水素で処理することにより、切断して除去することができる。ここで好適な溶媒は、上に示したもの、特に例えばアルコール類、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド類、例えばＤＭＦである。水素化分解を、一般的には、約０〜１００℃の温度および約１〜２００ｂａｒの圧力にて、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０ｂａｒにて行う。
【００５０】
エステルを、例えば酢酸を用いて、または水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサンを用いて、０〜１００℃の温度にて鹸化することができる。
窒素上でのアルキル化を、標準の条件下で、当業者に知られているようにして行う。
式Ｉで表される化合物はさらに、これらをその官能性誘導体から、加溶媒分解により、特に加水分解または水素化分解により遊離させて得ることができる。
【００５１】
加溶媒分解または水素化分解に好ましい出発物質は、１つまたは２つ以上の遊離アミノ基および／またはヒドロキシル基の代わりに対応する保護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基を含む物質、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を担持している物質、例えば、式Ｉに適合するが、ＮＨ２基の代わりにＮＨＲ’基（式中、Ｒ’はアミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺを示す）を含むものである。
【００５２】
さらに好ましいのは、ヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を担持している出発物質、例えば、式Ｉに適合するが、ヒドロキシフェニル基の代わりにＲ”Ｏ−フェニル基（式中、Ｒ”はヒドロキシル保護基を示す）を含むものである。
また、多くの−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基が、出発物質の分子中に存在することが可能である。存在する保護基が互いに異なる場合には、多くの場合において、これらを選択的に切断して除去することができる。
【００５３】
「アミノ保護基」の表現は、一般的用語において知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるため、これらの種類および大きさは、さらには重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個のＣ原子を有するものが好ましい。「アシル基」の表現は、本方法に関連して、最も広い意味で理解されるべきである。これは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、ならびに特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基および特にアラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイル、トリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣ；アリールスルホニル、例えばＭｔｒ、Ｐｂｆ、Ｐｍｃである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００５４】
「ヒドロキシル保護基」の表現は、同様に一般的な用語において知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。これらは、所望の化学反応または反応順序の後に再び除去されるため、ヒドロキシル保護基の性質および大きさは、重要ではない；１〜２０個、特に１〜１０個のＣ原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、特に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが、特に好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸におけるＣＯＯＨ基は、それらのｔｅｒｔ−ブチルエステル形態（例えばＡｓｐ（ＯＢｕｔ））において保護されているのが好ましい。
【００５５】
式Ｉで表される化合物を、（用いられる保護基に依存して、）例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、これらの官能性誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒の存在が可能であるが、常には必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、有機、例えばカルボン酸類、例えば酢酸、エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド類、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール類、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールおよび水である。前述の溶媒の混合物が、さらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶媒を加えずに過剰に用いられ、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比率での混合物の形態で用いられる。切断のための反応温度は、有利には約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【００５６】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０℃で切断して除去することができ、ＦＭＯＣ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％溶液を用いて、１５〜３０℃で切断して除去することができる。
【００５７】
水素化分解的に除去可能な保護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）を、例えば、触媒（例えば、有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処理により、切断して除去することができる。ここで、好適な溶媒は、前に示したもの、特に、例えば、アルコール類、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド類、例えばＤＭＦである。水素化分解を、一般的には、約０〜１００℃の温度および約１〜２００ｂａｒの圧力において、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０ｂａｒにおいて行う。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上でギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０℃で、良好に成功する。
【００５８】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において公知の手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から由来し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用の方法により調製される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００５９】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩は、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、酸付加塩を、これらの化合物を薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することにより、生成することができる。
【００６０】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエイト（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【００６１】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩には、第一、第二および第三アミン類、置換アミン類、天然発生置換アミン類もまた含む、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００６２】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて調製することができる。
【００６３】
好ましい前述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００６４】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用の方法で塩の生成を生じることにより、調製する。遊離塩基を、塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することにより、再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、これらの対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のために、当該塩は、他の点では、これらのそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００６５】
述べたように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００６６】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用の方法で塩の生成を生じることにより、調製する。遊離酸を、塩形態を酸と接触させ、慣用の方法で遊離酸を単離することにより、再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、これらの対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のために、当該塩は、他の点では、これらのそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【００６７】
本発明の化合物が、この種類の薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００６８】
上記で述べたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、特に、この塩形態が活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、式Ｉで表される化合物をこの塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが、明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、この活性成分に、初めて、前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を付与することができ、さらに、身体におけるこの治療的有効性に関して、この活性成分の薬力学に対する正の影響を有することができる。
【００６９】
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または、その薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物、および立体異性体、それらのすべての比率での混合物、ならびに、任意に賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬に関する。
【００７０】
医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、処置される状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができるか、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位処方物は、活性成分の、前述のような毎日の用量もしくは部分的用量、またはその対応する部分を含むものである。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において周知の方法を用いて製造することができる。
【００７１】
医薬処方物を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与のために適合させることができる。このような処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）またはアジュバント（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることにより、製造することができる。
経口投与に適合する医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして、投与することができる。
【００７２】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。粉末を、化合物を好適な微小サイズに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより、製造する。風味剤、保存剤、分散剤および染料が、同様に存在してもよい。
【００７３】
カプセルを、上記のように粉末混合物を調製し、成形したゼラチン殻にこれを充填することにより、製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。カプセルを服用した後の医薬の有用性を改善するために、崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えもよい。
【００７４】
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。錠剤を、例えば粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより、製剤化する。粉末混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することにより、調製する。粉末混合物を、これを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカシア粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、これをふるいを通して押圧することにより、顆粒化することができる。
【００７５】
顆粒化の代替として、粉末混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、これを崩壊させて、顆粒を形成することができる。顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を直接得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。染料を、これらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別できるようにすることができる。
【００７６】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で調製し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより、製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
【００７７】
経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することにより、調製することができる。
【００７８】
式Ｉで表される化合物および塩、溶媒和物およびこれらの生理学的な官能性誘導体をまた、リポソーム送達系、例えば小さい単層のベシクル(small unilamellar vesicles)、大きい単層のベシクル(large unilamellar vesicles)および多層のベシクル(multilamellar vesicles)の形態で、投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【００７９】
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩、溶媒和物および生理学的な官能性誘導体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。化合物をまた、標的とする医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイル基により置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラートアミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋、または両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【００８０】
経皮的投与用に適合する医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、総括的にPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与用に適合する医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として製剤化することができる。
【００８１】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を製剤化して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。
【００８２】
眼への局所的適用に適合する医薬処方物には、点眼剤が含まれ、ここで、活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
口における局所的適用に適合する医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合する医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【００８３】
担体物質が固体である、鼻腔内投与に適合する医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した粉末を含む容器からの鼻孔を介しての迅速な吸入により、投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは鼻腔内ドロップとしての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【００８４】
吸入による投与に適合する医薬処方物は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより作成し得る。
膣内投与に適合する医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
【００８５】
非経口投与に適合する医薬処方物には、処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になる酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性の、および非水性の無菌注射溶液；ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性の、および非水性の無菌懸濁液が含まれる。処方物を、単一用量または多重用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与し、凍結乾燥した(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵し、したがって使用の直前の、無菌の担体液体、例えば注射目的での水の添加のみが必要であるようにすることができる。レシピに従い製造する注射溶液および懸濁液を、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【００８６】
上で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定の種類に関して当該分野において通例の他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
【００８７】
式Ｉで表される化合物の治療有効量は、例えば、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態、ならびにこの重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師により決定される。しかし、例えば結腸癌または乳癌などの腫瘍性成長の処置のための本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳類）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳類についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり単一用量として、または通常は１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分または６回分）において投与し、したがって合計の毎日の用量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはこの生理学的な官能性誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
【００８８】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）の有効量、
ならびに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分、
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【００８９】
このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、各々は、有効量の式Ｉで表される化合物および／または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）、ならびに、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、有効量の他の医薬活性成分を含む。
【００９０】
使用
本化合物は、哺乳類、特にヒトの、癌疾患の処置および制御における医薬活性成分として好適である。
本発明は式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、癌の処置または予防のための医薬の製造のための使用を包含する。処置に好ましい癌は、脳の癌、尿生殖器癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、および肺癌、腸の癌の群に由来する。癌の好ましい形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、グリア芽細胞腫および乳癌である。
【００９１】
さらに包含されるのは、式Ｉで表される化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、哺乳類における腫瘍誘発性疾患の処置および／または制御のための医薬の製造のための使用であって、この方法においては、本発明の化合物の治療有効量を、かかる処置が必要な病気の哺乳類に投与する。治療量は特定の疾患により変化し、当業者が過度な努力なしに決定することができる。
【００９２】
特に好ましいのは、固形腫瘍である疾患の処置のための使用である。
固形腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、頚部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭、および／または肺の腫瘍の群から選択される。
固形腫瘍はさらに好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、グリア芽細胞腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
【００９３】
さらに好ましいのは、血液および免疫系の腫瘍の処置のため、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の処置のための使用である。
本発明はさらに、本発明の化合物の、骨の病変の処置のための使用であって、骨の病変が、骨肉種、変形性関節症およびくる病の群に由来する、前記使用に関する。
【００９４】
式Ｉで表される化合物はまた、処置する状態に対する特定の有用性のために選択された、他の周知の治療剤と同時に投与してもよい。本化合物はまた、既知の抗癌剤との組合せにも適する。これらの既知の抗癌剤は以下を含む：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性薬、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、およびさらなる血管形成阻害剤。本化合物は、放射線療法と同時の投与に特に適する。
【００９５】
「エストロゲン受容体モジュレータ」とは、メカニズムに関係なく、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻止する化合物を意味する。エストロゲン受容体モジュレータの例としては、限定することなく、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾン、およびＳＨ６４６が挙げられる。
【００９６】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」とは、メカニズムに関係なく、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻止する化合物を意味する。アンドロゲン受容体モジュレータの例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、および酢酸アビラテロンが挙げられる。
「レチノイド受容体モジュレータ」とは、メカニズムに関係なく、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻止する化合物を意味する。このようなレチノイド受容体モジュレータの例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。
【００９７】
「細胞毒性薬」とは、主に細胞の機能に対する直接作用により細胞死をもたらすか、または細胞有糸分裂を抑制もしくは妨害する化合物を意味し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、微小管阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む。
【００９８】
細胞毒性薬の例としては、限定することなく、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、四塩化（トランス，トランス，トランス）ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］、ジアリジジニルスペルミン（diarisidinylspermine）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（WO 00/50032参照）が挙げられる。
【００９９】
微小管阻害剤の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３'，４'−ジデヒドロ−４'−デオキシ−８'−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０１００】
トポイソメラーゼ阻害剤は、例えば、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３'，４'−Ｏ−エキソベンジリデンチャートロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３'，４'：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオン、ルートテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］−アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナである。
【０１０１】
「抗増殖剤」としては、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチドおよび、代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキセド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デキオシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、
【０１０２】
アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、および３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンが挙げられる。「抗増殖剤」はさらに、増殖因子に対するモノクローナル抗体であって、トラスツズマブなどの「血管形成阻害薬」として挙げられているもの、およびｐ５３などの腫瘍抑圧遺伝子で、組換えウィルス媒介性遺伝子導入により送達できるものを除く、前記モノクローナル抗体を含む（例えば、米国特許第6,069,134号参照）。
【０１０３】
薬理学的阻害剤のin vitroでの腫瘍細胞の増殖／活力に対する作用の証明
１．０ 背景
本実験の説明において、腫瘍細胞増殖／腫瘍細胞活力の活性成分による阻害について記載する。細胞は、好適な細胞密度でマイクロタイタープレート（９６ウェル形態）に播種し、試験物質を一連の濃度系列で加える。血清含有培地中でさらに４日間培養した後、腫瘍細胞増殖／腫瘍細胞活力をAlamar Blue試験系を用いて決定することができる。
【０１０４】
２．０ 実験手順
２．１ 細胞培養
例えば、市販の結腸癌株、卵巣細胞株、前立腺細胞株または乳腺細胞株など。
細胞を培地中で培養する。数日間の間隔で、細胞を培養皿からトリプシン溶液を用いて取り出し、新鮮な培地に好適な希釈で播種する。細胞は、３７℃および１０％ＣＯ２で培養する。
【０１０５】
２．２ 細胞の播種
培養／ウェル当たり所定数の細胞（例えば２０００個の細胞）を、１８０μｌの培養培地容量にて、マルチチャネルピペットを用いてマイクロタイタープレート（９６ウェル細胞培養プレート）に播種する。次に細胞を、ＣＯ２インキュベーター内で培養する（３７℃および１０％ＣＯ２）。
【０１０６】
２．３ 試験物質の添加
試験物質は、例えばＤＭＳＯなどに溶解し、続いて細胞培養培地中の対応する濃度で（必要に応じて希釈系列において）使用する。希釈ステップは、活性成分の有効性および所望の濃度範囲により適合させることができる。細胞培養培地を、対応する濃度において試験物質に加える。試験物質の細胞への添加は、細胞播種と同じ日に行うことができる。そのために、各々のケースにおいて、前希釈プレートから２０μｌの物質溶液を培養／ウェルに加える。細胞を、３７℃および１０％ＣＯ２でさらに４日間培養する。
【０１０７】
２．４ 色反応の測定
各々のケースにおいて、１ウェル当たり２０μｌのAlamar Blue試薬を加え、マイクロタイタープレートを、例えばさらに７時間、ＣＯ２インキュベーター内で培養する（３７℃および１０％ＣＯ２にて）。プレートを、５４０ｎｍの波長において蛍光フィルターを用いてリーダーで測定する。プレートは、測定の直前にゆっくり振盪してもよい。
【０１０８】
３．評価
培地対照（細胞および試験物質なし）の吸収値を、全ての他の吸収値から差し引く。対照（試験物質なしの細胞）を１００％に設定し、全ての他の吸収値をこれとの相対値（例えば対照に対する％として）として設定する：
計算：
【数１】
ＩＣ５０値（５０％阻害）は、例えばＲＳ１などの統計プログラムを用いて決定する。
本発明の化合物のＩＣ５０データを表１に示す。
【０１０９】
４．０ ＰＤＫ１の阻害についての試験
実験バッチを、フラッシュプレートシステムにおいて、３８４ウェル／マイクロタイタープレートを用いて行う。
各々のケースにおいて、１ウェル当たり５０μｌの慣用の実験溶液中のＰＤＫ１試料、Ｈｉｓ６−ＰＤＫ１（Δ１−５０）（３．４ｎＭ）、ＰＤＫ１基質ビオチン−ｂＡ−ｂＡ−ＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ（４００ｎＭ）、４μＭのＡＴＰ（０．２μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを有する）および試験物質を、３０℃にて６０分間インキュベートする。試験物質を、対応する濃度において（必要に応じて希釈系列において）用いる。対照は、試験物質なしで行う。反応を、標準的な方法を用いて停止し、洗浄する。キナーゼの活性を、トップカウント(top count)において導入された放射活性により測定する。非特異性キナーゼ反応（ブランク値）を決定するために、実験バッチを、１００ｎＭのスタウロスポリンの存在下で行う。
【０１１０】
５．０ 評価
ブランク値（スタウロスポリンの存在下で試験物質を用いない）の放射活性（分当たりの分解）を、全ての他の放射活性値から差し引く。対照（試験物質を有しないキナーゼ活性）を、１００パーセントに等しいと設定し、全ての他の放射活性値（ブランク値を差し引いた後）を、それに関連して設定して表す（例えば対照に対する％において）。
計算：
【数２】
【０１１１】
ＩＣ５０値（５０％阻害）を、統計プログラム、例えばＲＳ１の補助により決定する。本発明の化合物のＩＣ５０データを、表１に示す。
【０１１２】
【表１】
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）
（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１３】
ＨＰＬＣ勾配系
カラム：
ChromolithPerformance RP-18e (Merck KGaA, Cat. 1.02129.0001)
溶出液：
溶出液Ａ：０．１Ｍ水性ＮａＨ２ＰＯ４
溶出液Ｂ：アセトニトリル＋１０％水
流速：４ｍｌ／分
勾配：
０分 １％のＢ
１分 １％のＢ
７分 ９９％のＢ
８分 ９９％のＢ
【０１１４】
例１
４−ブチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化３】
【０１１５】
１．１ ５２６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）および５７．２ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）を、５．１６ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）の３−ヨードピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液に加える。一酸化炭素を、オートクレーブ装置中のこの溶液中に通じる。次いで、１．８５ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）の１−ヘキシンおよび１．５２ｇ（１５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、加える。反応混合物を、オートクレーブ装置中で４８時間、１気圧の一酸化炭素の圧力下で撹拌する。反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、水性相をジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、石油エーテル／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：３−ヘプト−２−イノイルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、無色油として；ＥＳＩ ３２７。
【０１１６】
１．２ ２７８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを、３１４ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の３−ヘプト−２−イノイルピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１３０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の炭酸グアニジンを２ｍｌのエチレングリコールモノメチルエーテルに溶解した溶液に加え、混合物を沸騰にて２４時間加熱する。冷却後、混合物を水と酢酸エチルとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を、分取ＨＰＬＣを用いてクロマトグラフィー分離し、４−ブチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１」）を無色固体として得る；ＥＳＩ ２６９；
【０１１７】
【数３】
【０１１８】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表２】
【０１１９】
【表３】
【０１２０】
例２
４−エチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ５」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化４】
【０１２１】
２．１ ５．６ｇ（４２．０ｍｍｏｌ）の三塩化アルミニウムを、１．０ｇ（８．４７ｍｍｏｌ）のピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを１００ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液に加え、混合物を室温にて２時間撹拌する。ジクロロメタンに溶解した５２ｍｌ（０．２Ｍ、１０．０９ｍｍｏｌ）の塩化ペント−２−イノイルを、次に反応溶液にゆっくりと滴加する。混合物を、室温にてさらに１６時間放置して撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を、中性になるまで反応混合物に加え、アルミニウム塩沈殿物を吸引により濾別する。水性相を分離し、ジクロロメタンで２回抽出する。混ぜ合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、さらに精製せずに次の反応において用いる。１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ペント−２−イン−１−オン（純度７４％）が、無色油として得られる；ＥＳＩ １９９。
【０１２２】
２．２ ２．１ｇ（１５．１２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、６００ｍｇ（３．０３ｍｍｏｌ）の（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ペント−２−イン−１−オンおよび６６０ｍｇ（３．６６ｍｍｏｌ）の炭酸グアニジンを１０ｍｌのエチレングリコールモノメチルエーテルに溶解した溶液に加え、混合物を沸騰にて４時間加熱する。冷却後、混合物を水と酢酸エチルとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を、分取ＨＰＬＣを用いてクロマトグラフィー分離し、４−エチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ５」）を無色固体として得る；ＥＳＩ ２４０；
【０１２３】
【数４】
【０１２４】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表４】
【０１２５】
【表５】
【０１２６】
【表６】
【０１２７】
例３
４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−ブチルピリミジン−２−イルアミン（「Ａ７」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化５】
【０１２８】
３．１ １．０４ｇ（５．００ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−７−アザインドールを、窒素の下で２５ｍｌの１，２−ジメトキシエタンに溶解し、０℃に冷却する。次に、０．４４ｍｌ（５．００ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを、０℃にて滴加し、反応混合物を沸騰にて２時間加熱する。３５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、１０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、０．５９ｍｌ（５．００ｍｍｏｌ）の１−ヘキシンおよび１．３８ｍｌ（１０．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、次に連続的に加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で希釈し、２０ｍｌのジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、石油エーテル／酢酸エチルでのシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離する：１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ヘプト−２−イン−１−オン、橙黄色油として；ＥＳＩ ３１７。
【０１２９】
３．２ 炭酸グアニジニウムを用いて４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−ブチルピリミジン−２−イルアミン（「Ａ７」）（無色結晶；ＥＳＩ ３５８）を得る環化を、例１と同様にして行う。
【０１３０】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表７】
【０１３１】
例４
４−ヒドロキシメチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１１」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化６】
【０１３２】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表８】
【０１３３】
例５
２−［２−アミノ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルメチル］イソインドール−１，３−ジオン（「Ａ１２」）、
４−アミノメチル−６−（ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１５」）および
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６−（ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１８」）
の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化７】
【０１３４】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表９】
【０１３５】
例６
４−（ピロリジン−１−イルプロピル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２０」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化８】
【０１３６】
例７
４−（ピペリジン−４−イルメチル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２１」）および４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２２」）の調製を、以下のスキームと同様にして行う。
【化９】
【０１３７】
中間体４−プロプ−２−イニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製を、WO00/59503（２１５頁）に記載されているように行う。
【０１３８】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表１０】
【０１３９】
例８
４−エチル−６−｛５−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルアミンの調製を、以下のスキームに従って行う。
【化１０】
【０１４０】
８．１ １．００ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−７−アザインドール、２．００ｇ（９．１ｍｍｏｌ）の１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル、３００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＰｄ［（ＰＰｈ３）］４および９ｍｌのＮａ２ＣＯ３（２Ｍ溶液として添加）を１２ｍｌのＤＭＦに懸濁させた懸濁液を、１２０℃にてマイクロ波条件下で３０分間加熱する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製し、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを黄色固体として得る。ＥＳＩ １９９。
【０１４１】
８．２ １．１２５ｇ（４．４ｍｍｏｌ）のヨウ素を１６ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液を、９０１ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）の５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび６２０ｍｇ（１１．１ｍｍｏｌ）のＫＯＨを１２ｍｌのＤＭＦに懸濁させた懸濁液に、ＲＴにてゆっくりと滴加する。添加が完了した際に、混合物をＲＴにてさらに３０分間撹拌する。その後、反応混合物を、３００ｍｌの氷冷した飽和亜硫酸ナトリウム溶液中に注入する。黄色沈殿物を吸引により濾別し、１０ｍｌの氷冷水で洗浄する。濾過残留物を乾燥し、３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンをベージュ色結晶として得る。ＥＳＩ ３２５。
【０１４２】
８．３ ０．３ｍｌ（２．２８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび９ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを、２３８ｍｇ（０．７３６ｍｍｏｌ）の３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを２ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液に加える。０．１５８ｍｌ（０．７８３ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを２．５ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液を、その後反応溶液に滴加する。混合物を、ＲＴにて１６時間撹拌する。反応混合物を、５ｍｌの飽和亜硫酸ナトリウム溶液で２回および水で１回抽出する。混ぜ合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、固体を分離し、溶媒を真空において除去する。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上で分離し、３−ヨード−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを茶色のゲル形態の物質として得る。ＥＳＩ ４２５。
【０１４３】
８．４ ６９ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）および１９ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）を、４１７ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の５−メチルピラゾロ−３−ヨードピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを７．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液に加える。一酸化炭素を、オートクレーブ装置中のこの溶液中に通じる。３１５ｍｇ（０．１４５ｍｍｏｌ）の２−ペント−４−イニルイソインドール−１，３−ジオンおよび０．１３７ｍｌ（０．９２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、次に加える。反応混合物を、オートクレーブ装置中で４日間、５ｂａｒの一酸化炭素の圧力の下で撹拌する。反応混合物を真空において蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、２−｛６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−オキソヘクス−４−イニル｝イソインドール−１，３−ジオンを黄色固体として得る；ＥＳＩ ４３８。
【０１４４】
８．５ ０．９２ｍｌ（６．７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、１１６ｍｇ（０．２６５ｍｍｏｌ）の２−｛６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−オキソヘクス−４−イニル｝イソインドール−１，３−ジオンおよび７０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の炭酸グアニジンを４ｍｌのエチレングリコールモノメチルエーテルに溶解した溶液に加え、混合物を沸騰にて６時間加熱する。冷却後、混合物を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、２−（３−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝プロピル）イソインドール−１，３−ジオンを茶色固体として得る；ＥＳＩ ４７９、ＥＭＤ １１８３５８６。
【０１４５】
８．６ ０．００３ｍｌ（０．０６ｍｍｏｌ）の水酸化ヒドラジニウムを、２９ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の２−（３−｛２−アミノ−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝プロピル）イソインドール−１，３−ジオンを０．５ｍｌのメタノールに溶解した溶液に、ＲＴにて加える。反応溶液を、５分間６０℃にてマイクロ波中で加熱する。反応混合物を真空において蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、４−（３−アミノプロピル）−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミンを黄色固体として得る。ＥＳＩ ３４９。
【０１４６】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表１１】
【０１４７】
例９
４−エチル−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミンの調製を、以下のスキームに従って行う。
【化１１】
【０１４８】
ＥＭＤ １１２６６００の調製を、例２と同様にして行う。
５０ｍｇ（０．１５７ｍｍｏｌ）の４−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−エチルピリミジン−２−イルアミン、５６ｍｇ（０．２８２ｍｍｏｌ）のメチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル、９ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および０．４５ｍｌの２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（０．９００ｍｍｏｌ）を０．６ｍｌのＤＭＦに懸濁させた懸濁液を、３０分間１２０℃にてマイクロ波中で加熱する。反応混合物を濾過し、フィルターケークをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空において蒸発させる。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、４−エチル−６−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルアミンを無色固体として得る。ＥＳＩ ３２０。
【０１４９】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表１２】
【０１５０】
【表１３】
【０１５１】
【表１４】
【０１５２】
【表１５】
【０１５３】
【表１６】
【０１５４】
【表１７】
【０１５５】
【表１８】
【０１５６】
表１
腫瘍細胞の増殖／活力の阻害／ＰＤＫ１の阻害
本発明の化合物のＩＣ５０
【表１９】
【０１５７】
以下の例は医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉの活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１５８】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉの活性成分と１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターの混合物を溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１５９】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１６０】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉ活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１６１】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉの活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ａまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、Ａ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２または−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＯＲ５を示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎシクロアルキルまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２を示し、
Ｒ４は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎシクロアルキルを示し、
Ｒ５は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよく、
シクロアルキルは、３〜７個のＣ原子を有し、これがさらに１〜６個のＣ原子を有するアルキルにより置換されていてもよい環状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２および／またはＳ（Ｏ）ｐＡにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ５、ＳＯ２ＮＲ５、Ｓ（Ｏ）ｐＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換または三置換されている、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、０、１または２を示す、
で表される化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらのすべての比率での混合物。
【請求項２】
Ｒ１がＨまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒを示す、
請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらのすべての比率での混合物。
【請求項３】
Ｒ３がＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＡｒまたはＨｅｔを示す、
請求項１または２に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらのすべての比率での混合物。
【請求項４】
Ｒ４がＨまたはＡを示す、
請求項１、２または３に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらのすべての比率での混合物。
【請求項５】
Ｒ５がＨまたはＡを示す、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらのすべての比率での混合物。
【請求項６】
Ａが、１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基が、酸素により置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置き換えられていてもよい、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらのすべての比率での混合物。
【請求項７】
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基が、酸素により置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置き換えられていてもよい、
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらのすべての比率での混合物。
【請求項８】
Ａｒが、非置換であるか、またはＡ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮおよび／またはＣＯＯＲ５により単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示す、
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらのすべての比率での混合物。
【請求項９】
Ｈｅｔが、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換もしくは三置換されている、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示す、
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらのすべての比率での混合物。
【請求項１０】
Ｈｅｔが、各々が非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）２および／または＝Ｏにより単置換、二置換もしくは三置換されている、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロ−ピリミジニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−ジヒドロイソインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、チアゾリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリルまたは１，３−ベンゾジオキソリルを示す、
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらのすべての比率での混合物。
【請求項１１】
Ｈｅｔが、各々が非置換であるか、またはＡ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）２もしくはＦおよび／または＝Ｏにより単置換もしくは二置換もしくは三置換されている、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−ジヒドロイソインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、ピラゾリル、ピリジル、フリルまたはイソキサゾールを示す、
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらのすべての比率での混合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｈまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒを示し、
Ｒ２が、Ａ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２または−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＯＲ５を示し、
Ｒ３が、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ４が、ＨまたはＡを示し、
Ｒ５が、ＨまたはＡを示し、
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基が、酸素により置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置き換えられていてもよく、
Ａｒが、非置換であるか、またはＡ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮおよび／またはＣＯＯＲ５により単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔが、各々が非置換であるか、またはＡ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）２もしくはＦおよび／または＝Ｏにより単置換、二置換もしくは三置換されている、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−ジヒドロイソインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、ピラゾリル、ピリジル、フリルまたはイソキサゾールを示し、
ｎが、０、１、２、３または４を示す、
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらのすべての比率での混合物。
【請求項１３】
以下の群
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらのすべての比率での混合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、あるいはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化２】
式中、Ｒ１は、インドール保護基を示し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物を、グアニジンと反応させ、
インドール保護基を同時に、またはその後切断して除去し、
または
ｂ）式Ｉで表される化合物中のラジカルＲ２を、他のＲ２に、
ｉ）アミノ保護基を切断して除去すること、
ｉｉ）イミドを切断してアミンを生成すること、
ｉｉｉ）アルキル化を行うこと
により変換し、
かつ／または
式Ｉで表される塩基もしくは酸を、この塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／またはその薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、および／またはそれらのすべての比率での混合物、ならびに、任意に賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、それらのすべての比率での混合物の、腫瘍、腫瘍増殖、腫瘍転移および／またはＡＩＤＳの処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項１７】
腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、頚部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖器、リンパ系、喉頭、および／または肺の腫瘍の群に由来する、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、結腸癌、グリア芽細胞腫、および／または乳癌の群に由来する、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
腫瘍が、血液および免疫系の腫瘍である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項１６に記載の使用。
【請求項２１】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、腫瘍の処置のための医薬の製造のための使用であって、式Ｉで表される化合物の治療有効量を、１）エストロゲン受容体モジュレータ、２）アンドロゲン受容体モジュレータ、３）レチノイド受容体モジュレータ、４）細胞毒性薬、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、および１０）さらなる血管形成阻害剤、の群からの化合物と組み合わせて投与する、前記使用。
【請求項２２】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、腫瘍の処置のための医薬の製造のための使用であって、式Ｉで表される化合物の治療有効量を、放射線治療および１）エストロゲン受容体モジュレータ、２）アンドロゲン受容体モジュレータ、３）レチノイド受容体モジュレータ、４）細胞毒性薬、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、および１０）さらなる血管形成阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与する、前記使用。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ａまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒを示し、
Ｒ２は、Ａ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２または−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＯＲ５を示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎシクロアルキルまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２を示し、
Ｒ４は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎシクロアルキルを示し、
Ｒ５は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよく、
シクロアルキルは、３〜７個のＣ原子を有し、これがさらに１〜６個のＣ原子を有するアルキルにより置換されていてもよい環状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２および／またはＳ（Ｏ）ｐＡにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ５、ＳＯ２ＮＲ５、Ｓ（Ｏ）ｐＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換または三置換されている、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示し、
ｐは、０、１または２を示す、
で表される化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらのすべての比率での混合物。
【請求項２】
Ｒ１がＨまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒを示す、
請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらのすべての比率での混合物。
【請求項３】
Ｒ３がＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＡｒまたはＨｅｔを示す、
請求項１または２に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらのすべての比率での混合物。
【請求項４】
Ｒ４がＨまたはＡを示す、
請求項１、２または３に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらのすべての比率での混合物。
【請求項５】
Ｒ５がＨまたはＡを示す、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらのすべての比率での混合物。
【請求項６】
Ａが、１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基が、酸素により置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置き換えられていてもよい、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらのすべての比率での混合物。
【請求項７】
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基が、酸素により置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置き換えられていてもよい、
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらのすべての比率での混合物。
【請求項８】
Ａｒが、非置換であるか、またはＡ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮおよび／またはＣＯＯＲ５により単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示す、
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらのすべての比率での混合物。
【請求項９】
Ｈｅｔが、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換もしくは三置換されている、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示す、
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらのすべての比率での混合物。
【請求項１０】
Ｈｅｔが、各々が非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）２および／または＝Ｏにより単置換、二置換もしくは三置換されている、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロ−ピリミジニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−ジヒドロイソインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、チアゾリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリルまたは１，３−ベンゾジオキソリルを示す、
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらのすべての比率での混合物。
【請求項１１】
Ｈｅｔが、各々が非置換であるか、またはＡ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）２もしくはＦおよび／または＝Ｏにより単置換もしくは二置換もしくは三置換されている、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−ジヒドロイソインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、ピラゾリル、ピリジル、フリルまたはイソキサゾールを示す、
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらのすべての比率での混合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｈまたは−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒを示し、
Ｒ２が、Ａ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎシクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２または−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＯＲ５を示し、
Ｒ３が、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
Ｒ４が、ＨまたはＡを示し、
Ｒ５が、ＨまたはＡを示し、
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基が、酸素により置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置き換えられていてもよく、
Ａｒが、非置換であるか、またはＡ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＮおよび／またはＣＯＯＲ５により単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔが、各々が非置換であるか、またはＡ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）２もしくはＦおよび／または＝Ｏにより単置換、二置換もしくは三置換されている、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、３，４−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−ジヒドロイソインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、ピラゾリル、ピリジル、フリルまたはイソキサゾールを示し、
ｎが、０、１、２、３または４を示す、
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらのすべての比率での混合物。
【請求項１３】
以下の群
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはそれらのすべての比率での混合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、あるいはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化２】
式中、Ｒ１は、インドール保護基を示し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物を、グアニジンと反応させ、
インドール保護基を同時に、またはその後切断して除去し、
または
ｂ）式Ｉで表される化合物中のラジカルＲ２を、他のＲ２に、
ｉ）アミノ保護基を切断して除去すること、
ｉｉ）イミドを切断してアミンを生成すること、
ｉｉｉ）アルキル化を行うこと
により変換し、
かつ／または
式Ｉで表される塩基もしくは酸を、この塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物、および／またはその薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、および／またはそれらのすべての比率での混合物、ならびに、任意に賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、それらのすべての比率での混合物の、腫瘍、腫瘍増殖、腫瘍転移および／またはＡＩＤＳの処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項１７】
腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、頚部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖器、リンパ系、喉頭、および／または肺の腫瘍の群に由来する、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、結腸癌、グリア芽細胞腫、および／または乳癌の群に由来する、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
腫瘍が、血液および免疫系の腫瘍である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項１６に記載の使用。
【請求項２１】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、腫瘍の処置のための医薬の製造のための使用であって、式Ｉで表される化合物の治療有効量を、１）エストロゲン受容体モジュレータ、２）アンドロゲン受容体モジュレータ、３）レチノイド受容体モジュレータ、４）細胞毒性薬、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、および１０）さらなる血管形成阻害剤、の群からの化合物と組み合わせて投与する、前記使用。
【請求項２２】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、腫瘍の処置のための医薬の製造のための使用であって、式Ｉで表される化合物の治療有効量を、放射線治療および１）エストロゲン受容体モジュレータ、２）アンドロゲン受容体モジュレータ、３）レチノイド受容体モジュレータ、４）細胞毒性薬、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、および１０）さらなる血管形成阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与する、前記使用。
【公表番号】特表２０１０−５３０３７６（Ｐ２０１０−５３０３７６Ａ）
【公表日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１２５４４（Ｐ２０１０−５１２５４４）
【出願日】平成２０年５月２３日（２００８．５．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００４１５１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５５０００
【国際公開日】平成２０年１２月２４日（２００８．１２．２４）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月２３日（２００８．５．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００４１５１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５５０００
【国際公開日】平成２０年１２月２４日（２００８．１２．２４）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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