６，５−ピロロピペリジンタキキニン受容体アンタゴニスト
本発明は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストおよびタキキニン特にサブスタンスＰのインヒビターとして有用なある種のヒドロキシメチルエーテルヒドロイソインドリン化合物を目的とする。本発明はまた、これらの化合物を有効成分として含む医薬配合物、ならびに、嘔吐、尿失禁、ＬＵＴＳ、抑鬱および不安を含むある種の障害の治療における化合物およびそれらの配合物の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
サブスタンスＰはタキキニンペプチドファミリーに所属する天然存在のウンデカペプチドである。タキキニンペプチドファミリーは、血管外平滑筋組織を速く収縮させる作用があるのでこのように命名された。タキキニンは、保存されたカルボキシル末端配列によって識別される。サブスタンスＰ以外の既知の哺乳類タキキニンは、ニューロキニンＡおよびニューロキニンＢを含む。現用の命名法では、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡおよびニューロキニンＢの受容体をそれぞれニューロキニン−１（ＮＫ−１）、ニューロキニン−２（ＮＫ−２）およびニューロキニン−３（ＮＫ−３）と呼ぶ。
【０００２】
タキキニンおよび特にサブスタンスＰのアンタゴニストは、中枢神経系の障害、侵害受容および疼痛、胃腸障害、膀胱機能障害および呼吸器疾患を含むタキキニン特にサブスタンスＰの過剰な存在を特徴とする臨床状態の治療に有用である。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストおよびタキキニン特にサブスタンスＰのインヒビターとして有用な式（Ｉ）のある種のヒドロキシメチルエーテルヒドロイソインドリン化合物を目的とする。本発明はまた、これらの化合物を有効成分として含む医薬配合物、ならびに、嘔吐、尿失禁、ＬＵＴＳ、抑鬱および不安を含むある種の障害の治療における化合物およびそれらの配合物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
１つの実施態様において、本発明は式
【０００５】
【化１】
の化合物および医薬的に許容されるそれらの塩およびそれらの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを目的とする。式中の、
ＸはＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨもしくはフェニルで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）シクロペンテノン、
（４）ヒドロキシルで置換されていてもよい−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−（ＣＯ）−ＮＨ２、
（６）−（ＣＯ）−ＮＨＣ１−６アルキル、
（７）−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、
（８）−Ｃ１−４アルキル−（ＣＯ）−ＮＨ２、
（９）−Ｃ１−４アルキル−（ＣＯ）−ＮＨＣ１−６アルキル、
（１０）−Ｃ１−４アルキル−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、
（１１）−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（１２）−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１３）
【０００６】
【化２】
【０００７】
（１４）−（ＣＯ）−ＨＥＴ｛ここに、ＨＥＴは、
【０００８】
【化３】
から成る群から選択され、ＲａはＨおよびＣ１−３アルキルから選択され、ＲｂはＨ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＯ）−ＣＨ３および−（ＣＯ）−ＮＨ２から選択される｝
から成る群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はおのおの独立に、
（１）水素、および、
（２）メチル
から成る群から選択され、
Ｒ６は独立に、
（１）水素、および、
（２）フッ素
から成る群から選択される。
【０００９】
この実施態様の下位概念は式Ｉａ：
【００１０】
【化４】
［式中の、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸはこの文中に定義されている］の化合物属または医薬的に許容されるその塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。
【００１１】
この実施態様の下位概念は、式中のＲ１が、
（１）水素、
（２）置換されていないかまたはヒドロキシルもしくはフェニルで置換されたＣ１−３アルキル、
（３）置換されていないかまたはヒドロキシルで置換されたシクロペンタ−２−エン−１−オン、
（４）−（ＣＯ）−Ｃ１−３アルキル、
（５）−（ＣＯ）−ＮＨ２、
（６）−（ＣＯ）−ＮＨＣ１−３アルキル、
（７）−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（Ｃ１−３アルキル）、および、
（８）
【００１２】
【化５】
から成る群から選択され、Ｒ１の選択肢（４）、（６）および（７）のアルキル部分がハロ、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されていてもよい式Ｉの化合物属を含む。
【００１３】
この実施態様の下位概念は、式中のＲ１が、
（１）水素、
（２）シクロペンタ−２−エン−１−オン、
（３）１，２−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（４）２，２−ジメチルプロパノイル、
（５）メチルプロパノイル、
（６）−（ＣＯ）３ＮＨ−（ＣＯ）−、
（７）−（ＣＨ３）２−Ｎ−（ＣＯ）−、および、
（８）
【００１４】
【化６】
から成る群から選択される式Ｉの化合物属を含む。
【００１５】
この実施態様の下位概念は、Ｒ６が水素である式Ｉの化合物属を含む。
【００１６】
この実施態様の下位概念は、Ｒ６がフッ素である式Ｉの化合物属を含む。
【００１７】
この実施態様の下位概念は、Ｒ５が水素である式Ｉの化合物属を含む。
【００１８】
この実施態様の下位概念は、Ｒ５がメチルである式Ｉの化合物属を含む。
【００１９】
この実施態様の下位概念は、式Ｉａ
【００２０】
【化７】
で表され、
式中のＲ１が、
（１）水素、
（２）シクロペンタ−２−エン−１−オン、
（３）１，２−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（４）２，２−ジメチルプロパノイル、
（５）メチルプロパノイル、
（６）−ＣＨ３ＮＨ−（ＣＯ）−、
（７）−（ＣＨ３）２−Ｎ−（ＣＯ）−、および、
（８）
【００２１】
【化８】
から成る群から選択され、
Ｒ６が独立に
（１）水素、および、
（２）フッ素
から成る群から選択され、
Ｒ５が独立に
（１）水素、および、
（２）メチル
から成る群から選択される化合物属または医薬的に許容されるその塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。
【００２２】
この実施態様においてはＸがＮであるのが好ましい。
【００２３】
本発明の具体的実施態様は、この文中の実施例の主題化合物および医薬的に許容されるそれらの塩ならびにそれらの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーから成る群から選択される化合物を含む。
【００２４】
本発明の化合物は１つ以上の非対称中心を含有でき、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個別のジアステレオマーとして存在できる。分子の様々な置換基の種類次第では追加の非対称中心が存在し得る。このような非対称中心のおのおのは独立に２つの光学異性体を生成し、混合物および精製もしくは部分精製化合物の形態の可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に包含されることとする。本発明はこれらの化合物のこのような異性形態すべてを含意する。式Ｉは好ましい立体化学を伴うことなく化合物クラスの構造を示す。
【００２５】
これらのジアステレオマーの個別合成またはそれらのクロマトグラフィー分離はこの文中に開示した方法を適宜修正することによって当業界で公知のように行うことができる。それらの絶対的立体化学は、必要ならば既知の絶対配置の非対称中心を有している試薬で誘導体化される結晶質生成物または結晶質中間体のｘ線結晶学によって決定し得る。所望ならば、化合物のラセミ混合物を分離して個々の鏡像異性体を単離してもよい。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し次いで分別結晶化もしくはクロマトグラフィーのような標準方法によって個々のジアステレオマーに分離する当業界で公知の方法によって行うことができる。カップリング反応はしばしば鏡像異性的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次に、付加されたキラル残基の開裂によってジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換し得る。また、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー方法によって化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、この方法は当業界で公知である。あるいは、光学的に純粋な出発材料または既知の立体配置の試薬を当業界で公知の方法によって使用する立体選択的合成によって化合物の一方の鏡像異性体を得ることもできる。
【００２６】
この文中で検討している化合物にはいくつかの容認される命名法が存在する。
【００２７】
【化９】
【００２８】
たとえば、上の化合物は、“（３ａＲ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＲ）ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート”または“ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＲ）−５−ヒドロキシ−４−フェニルオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート”と命名できる。このコア構造は一般にオクタヒドロイソインドール、ヘキサヒドロイソインドリン、ペルヒドロイソインドリン、ヒドロイソインドリンまたはヒドロイソインドール化合物と呼ばれる。
【００２９】
当業者は理解されるであろうが、この文中に使用したハロゲンまたはハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含意する。同様に、たとえばＣ１−６アルキル中のＣ１−６は１、２、３、４、５または６個の炭素を直鎖状または分枝状配置で有している基を表すと定義される。たとえばＣ１−８アルキルは具体的に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。置換基で独立に置換されていると指定された基は多数のこのような置換基で独立に置換され得る。
【００３０】
“医薬的に許容される塩”という用語は、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含む医薬的に許容される無毒性塩基または酸から製造された塩を表す。無機塩基から誘導された塩はアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が特に好ましい。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在でき、また、水和物の形態でもよい。医薬的に許容される無毒性有機塩基から誘導された塩は第一級、第二級および第三級アミン、天然存在置換アミンを含む置換アミン、環状アミンの塩、ならびに、塩基性イオン交換樹脂、たとえば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は無機および有機の酸を含む医薬的に許容される無毒性酸から製造され得る。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸が特に好ましい。この文中に使用した本発明の化合物という表現が医薬的に許容される塩も含意することは理解されよう。
【００３１】
実施例およびこの文中に開示された化合物の使用によって本発明を実証し得る。本発明の範囲内の具体的化合物は後出の実施例に開示した化合物および医薬的に許容されるそれらの塩とそれらの個々の鏡像異性体またはジアステレオマーから成る群から選択される化合物を含む。
【００３２】
本発明の化合物は、タキキニン特にサブスタンスＰ活性の過剰な存在を特徴とする多様な臨床状態の予防および治療に有用である。すなわち、たとえば過剰なタキキニンおよびサブスタンスＰ活性は中枢神経系の様々な障害に関与する。このような障害は、抑鬱またはより特定的に抑鬱異常症たとえば単一エピソード型もしくは再発型主要鬱病および気分変調異常症または双極性異常症たとえばＩ型双極性異常症、ＩＩ型双極性異常症および循環気質性異常症のような情緒異常症；不安異常症、たとえば、場合により広場恐怖症を伴うパニック異常症、パニック異常症の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症たとえば特定動物恐怖症、社会恐怖症、強迫異常症、外傷後ストレス異常症および急性ストレス異常症を含むストレス異常症、一般的不安異常症；統合失調症および他の精神異常症、たとえば、精神分裂型異常症、分裂情緒型異常症、妄想異常症、一過性精神異常症、共有精神異常症、妄想または幻覚を伴う精神異常症；譫妄、認知症、健忘症、および、他の認識障害または神経変性障害たとえばアルツハイマー病、老人性認知症、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、および、たとえばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病が原因または複数の病因の他の認知症；パーキンソン病および他の錐体外路運動異常症、たとえば、神経遮断薬誘発パーキンソン症、神経遮断薬誘発悪性症候群、神経遮断薬誘発急性ジストニー、神経遮断薬誘発急性アカシジア、神経遮断薬誘発遅発性ジストニーおよび医薬誘発姿勢振戦のような医薬誘発運動異常症；アルコール、アンフェタミン（またはアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬およびエアゾール推進薬、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静薬、催眠薬および不安寛解薬の使用に起因する物質関連異常症（この物質関連異常症は依存および濫用、中毒、禁断、中毒譫妄、禁断譫妄を含む）、持続認知症、精神異常、情緒障害、不安異常症、性機能不全および睡眠障害；癲癇；ダウン症候群；ＭＳおよびＡＬＳのような脱髄疾患、および、他の神経病理学的障害、たとえば、糖尿病および化学療法誘発神経障害のような末梢性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節性もしくは肋間神経痛および他の神経痛；脳梗塞、くも膜下出血または脳浮腫のような急性または慢性の脳血管損傷に起因する脳血管障害を含む。
【００３３】
タキキニンおよび特にサブスタンスＰ活性はまた侵害受容および疼痛にも関与する。したがって本発明の化合物は、たとえば、急性外傷、骨関節炎、リウマトイド関節炎、特に外傷後の筋骨格痛、脊椎痛、筋膜痛症候群、頭痛、会陰切開痛および火傷のような柔軟組織および末梢の損傷を含む顕著な疼痛が存在する疾患および状態、；深部内臓痛たとえば心臓痛、筋肉痛、眼痛、口内筋膜痛たとえば歯痛、腹痛、産婦人科痛たとえば月経困難症および陣痛；神経および根の損傷に関連した疼痛、たとえば、神経捕捉および腕神経叢抜去、切断術、末梢神経障害、疼痛性チック、異型顔面痛、神経根損傷およびくも膜炎のような末梢神経障害に関連した疼痛；しばしば癌痛と呼ばれる癌腫に付随する疼痛；脊髄または脳幹損傷に起因する疼痛のような中枢神経系痛；背下部痛；坐骨神経痛；強直性脊椎炎、痛風；瘢痕痛の予防または治療に効用を有している。
【００３４】
タキキニンおよび特にサブスタンスＰアンタゴニストはまた、呼吸器疾患特に過剰な粘液分泌に関連した呼吸器疾患、たとえば、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症および喘息、成人呼吸窮迫症候群および気管支痙攣；炎症性疾患たとえば炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、骨関節炎、リウマトイド関節炎、掻痒症および日焼け；アレルギーたとえば湿疹および鼻炎；ツタウルシのような過敏性障害；眼疾患、たとえば結膜炎、春季カタルなど；細胞増殖に関連した眼状態、たとえば増殖性硝子体網膜障害；皮膚疾患、たとえば接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹様皮膚炎の治療に効用を有している。
【００３５】
タキキニンおよび特にサブスタンスＰアンタゴニストはまた、乳腫瘍、神経節芽腫、および、小細胞肺癌のような小細胞癌腫を含む新生物の治療に効用を有している。
【００３６】
タキキニンおよび特にサブスタンスＰアンタゴニストはまた、胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃リンパ腫のような胃腸管の炎症性障害および疾患を含む胃腸障害、内臓のニューロン制御に関連した障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸症候群、ならびに、化学療法、放射線、毒素、ウイルスもしくは細菌の感染、妊娠によって誘発される嘔吐のような急性、遅発性または予期性の嘔吐を含む嘔吐、前庭障害たとえば動揺病、めまい、めまい感およびメニエル病、外科手術、偏頭痛、頭蓋内圧変化、胃食道逆流病、胃酸過多、過度の飲食物耽溺、酸性胃、生唾発生性または胃液逆流性の胸やけ、エピソード型、夜間性もしくは食事誘発性の胸やけのような胸やけ、消化不良に効用を有している。
【００３７】
タキキニンおよび特にサブスタンスＰアンタゴニストはまた、ストレス関連身体異常症；肩／腕症候群のような反射性交感神経異栄養症；移植組織拒絶のような有害免疫反応および全身性ループス・エリテマトーデスのような免疫増進または免疫抑制に関連した障害；サイトカイン化学療法に起因する血漿血管外遊出；膀胱炎、膀胱排尿反射亢進、頻尿、尿失禁およびＬＵＴＳのような切迫尿失禁、促迫および頻尿の症状を伴う膀胱活動亢進の予防または治療を含む膀胱機能障害、；硬皮症および好酸性肝蛭症のような線維性疾患および膠原病；狭心症、血管性頭痛、偏頭痛およびレイノー病のような血管拡張および血管痙攣性疾患に起因する血流障害；上記状態特に偏頭痛の疼痛伝播のいずれかに起因または関連した疼痛または侵害受容を含む様々な他の状態の治療に効用を有している。
【００３８】
この文中に使用した“尿失禁”という用語は、哺乳類患者の切迫失禁、緊張性失禁、溢流性失禁、機能性失禁、神経性失禁、前立腺切除後失禁、頻尿、切迫尿意、夜尿、遺尿を含む様々な状態および関連状態を含むこととする。より詳細な実施態様において、下部尿道障害、またはそれに起因する治療標的症状は神経性および非神経性膀胱活動亢進、間質性膀胱炎、前立腺炎、前立腺機能低下および良性前立腺過形成を含む膀胱活動亢進を含むであろう。別の実施態様において、本発明の方法および組成物は下部尿道障害に罹っている患者の過剰な排尿の予防または治療に有効である。
【００３９】
本発明の化合物はまた、上記状態の並存、特に手術後疼痛と手術後嘔吐および吐き気が並存するときの治療に重要である。
【００４０】
本発明の化合物は、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、運動、外科手術、偏頭痛および頭蓋内圧変化によって誘発される嘔吐のような急性、遅発性または予期性嘔吐を含む嘔吐の予防または治療に特に有用である。たとえば本発明の化合物は必要に応じて他の制吐薬と組合せて、高用量シスプラチンを含む中度または高度に催吐性の癌化学療法の初回クールおよび反復クールに付随する急性および遅発性の嘔吐および吐き気を予防するために使用し得る。より特定的には本発明の化合物は、癌化学療法で常用の抗新生物（細胞障害）薬によって誘発される嘔吐、および、他の薬理物質たとえばロリプラムによって誘発される嘔吐の治療に効用を有している。このような化学療法薬の例は、アルキル化薬、たとえば、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネートならびにニトロソウレア、シスプラチンおよびダカルバジンのようなアルキル化作用をもつ他の化合物；代謝拮抗薬、たとえば、葉酸、プリンまたはピリミジンのアンタゴニスト；有糸分裂阻害薬、たとえば、ビンカアルカロイドおよびポドフィロトキシン誘導体；他の細胞障害性抗生物質を含む。化学療法薬の特定例はたとえばＤ．Ｊ．ＳｔｅｗａｒｔによってＮａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｉｎｇ：Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｄｖａｎｃｅｓ，Ｅｄｓ．Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋら，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，ＵＳＡ（１９９１）の１７７−２０３ページ、特に１８８ページに記載されている。常用されている化学療法薬は、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロルエタミン、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシンおよびクロラムブシル［Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｌｌａら， Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ（１９８４）６８（１），１６３−１７２］を含む。
【００４１】
本発明の別の目的は、哺乳動物の時間生物学（日周期リズムの位相変位）効果を達成し日周期リズムの異常を軽減するための本発明化合物の使用を含む。本発明はさらに、哺乳動物の光の位相変位効果を阻止するための本発明の化合物の使用を含む。
【００４２】
本発明の別の目的は、下部尿道症状（ＬＵＴＳ）の治療における本発明の化合物の使用を含む。男性のＬＵＴＳは非限定的に、頻尿、夜尿、乏しい尿流および開始尿流の逡巡または遅延を含む閉塞性（廃棄）および過敏性（蓄積または充満）症状のコンプレックスを含む。ＬＵＴＳは前立腺の肥大および前立腺平滑筋の収縮によって誘発される尿道抵抗の変化に起因すると認識されている。尿道抵抗の増加が生じると尿の流出が制限され膀胱に二次変化が生じる。過敏性膀胱としても知られる不安定な膀胱収縮の特性パターンは形態学的ＢＰＨのある男性でしばしば観察される。
【００４３】
本発明はさらに、哺乳動物の睡眠品質を強化または改善するためならびに睡眠異常および睡眠障害を予防および治療するための本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を目的とする。特に本発明は、睡眠効率の増加および睡眠維持の延長によって睡眠品質を強化または改善する方法を提供する。さらに本発明は、本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩を投与する段階を含む、哺乳動物の睡眠異常および睡眠障害の予防および治療方法を提供する。本発明は、精神生理学的理由、精神異常症（特に不安に関係した）、薬物およびアルコールの使用および濫用（特に禁断期の）、小児期発病ＤＩＭＳ、夜間ミオクローヌスおよび脚不穏症候群および高齢者で見られる非特異的ＲＥＭ障害などに起因する睡眠の開始および維持の異常（不眠症）（“ＤＩＭＳ”）を含む睡眠異常の治療に有用である。
【００４４】
本発明の特に好ましい実施態様は、要治療患者（ヒトまたは動物）への本発明の化合物の投与による嘔吐、尿失禁、抑鬱または不安の治療である。
【００４５】
本発明は、本発明の化合物を医薬担体または希釈剤に組合せる段階を含む、哺乳動物のサブスタンスＰの効果にその受容体部位で拮抗する医薬またはニューロキニン−１受容体を遮断する医薬の製造方法を目的とする。本発明はさらに、本発明の化合物を医薬担体または希釈剤に組合せる段階を含む、哺乳動物の過剰タキキニンに関連した生理学的障害の治療医薬の製造方法を目的とする。
【００４６】
本発明はまた、過剰なタキキニン特にサブスタンスＰに関連した生理学的障害の治療または予防方法を提供する。該方法は、その必要がある患者に本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物をタキキニンを減少させる量で投与する段階を含む。
【００４７】
この文中に使用した“治療”または“治療する”という用語は、上記疾患状態の症状または隠れた原因を抑制、軽減または除去するために当該状態に罹っているかまたはその臨床指標を示す患者（ヒトまたは動物）に本発明の化合物を投与する行為を表す。
【００４８】
“予防”または“予防する”という用語は、上記疾患状態の発症の危険性または可能性を抑制、軽減または除去するために当該状態に罹り易いかまたは疾病素因を有している対象（ヒトまたは動物）に本発明の化合物を投与する行為を表す。
【００４９】
本発明の化合物は、要治療哺乳動物の胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性障害、疼痛または偏頭痛および喘息の治療においてタキキニン特にサブスタンスＰに拮抗するために有用である。この活性は以下のアッセイによって証明できる。
【００５０】
ＣＯＳ中の受容体発現：クローン化したヒトニューロキニン−１受容体（ＮＫ１Ｒ）をＣＯＳ中で一過性に発現させるために、ｐＣＤＭ８（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）からＳａｃＩＩ部位にアンピシリン耐性遺伝子（ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴ ＳＫ＋のヌクレオチド１９７３−２９６４）を挿入することによって誘導した発現ベクターｐＣＤＭ９にヒトＮＫ１ＲのｃＤＮＡをクローニングした。該ベクターは得られた。２０ｕｇのプラスミドＤＮＡを１０，０００，０００のＣＯＳ細胞にトランスフェクションするために、８００ｕｌのトランスフェクションバッファ（１３５ｍＭのＮａＣｌ，１．２ｍＭのＣａＣｌ２，１．２ｍＭのＭｇＣｌ２，２．４ｍＭのＫ２ＨＰＯ４，０．６ｍＭのＫＨ２ＰＯ４，１０ｍＭのブドウ糖，１０ｍＭのヘペス ｐＨ７．４）中、ＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ，Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）を使用し２６０Ｖおよび９５０ｕＦで電気穿孔を行った。結合アッセイを行う前に細胞を１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭのグルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン−ストレプトマイシンおよび９０％のＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）中、５％ＣＯ２、３７℃で３日間インキュベートした。
【００５１】
ＣＨＯ中の安定発現：クローン化ヒトＮＫ１Ｒを発現する安定細胞系を樹立するために、ｃＤＮＡをベクターｐＲｃＣＭＶ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）にサブクローニングした。２０ｕｇのプラスミドＤＮＡをＣＨＯ細胞にトランスフェクションするために、０．６２５ｍｇ／ｍｌのニシン精子ＤＮＡを補充した８００ｕｌのトランスフェクションバッファ中、ＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ）を使用し３００Ｖおよび９５０ｕＦで電気穿孔を行った。トランスフェクト細胞をＣＨＯ培地［１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン−ストレプトマイシン、２ｍＭのグルタミン、１／５００のヒポキサンチン−チミジン（ＡＴＣＣ）、９０％のＩＭＤＭ培地（ＪＲＨ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ，Ｌｅｎｅｘａ，ＩＣＳ）、０．７ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（ＧＩＢＣＯ）］中、５％のＣＯ２および３７℃でコロニーが観察できるようになるまでインキュベートした。各コロニーを分離し増殖させた。最大数のヒトＮＫ１Ｒを有している細胞クローンを薬物スクリーニングのような以後の使用に選択した。
【００５２】
ＣＯＳまたはＣＨＯを用いるアッセイプロトコル：ＣＯＳまたはＣＨＯ細胞中で発現されたヒトＮＫ１Ｒの結合アッセイは、非標識サブスタンスＰまたはヒトＮＫ１Ｒに結合する他のリガンドと競合する放射性標識リガンドとして１２５Ｉ−サブスタンスＰ（１２５Ｉ−ＳＰ，ＤＵ ＰＯＮＴ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用することに基づく。ＣＯＳまたはＣＨＯの単層細胞培養物を非酵素溶液（ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＭＥＤＩＡ，Ｌａｖａｌｌｅｔｔｅ，ＮＪ）によって解離し、適正量の結合用バッファ（５０ｍＭのトリス ｐＨ７．５，５ｍＭのＭｎＣｌ２，１５０ｍＭのＮａＣｌ，０．０４ｍｇ／ｍｌのバシトラシン，０．００４ｍｇ／ｍｌのロイペプチン，０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ，０．０１ｍＭのホスホラミドン）に再浮遊させ、２００ｕｌの細胞浮遊液が約１０，０００ｃｐｍの特異的１２５Ｉ−ＳＰ結合（約５０，０００から２００，０００細胞）を生じるようにした。結合アッセイにおいて、２０ｕｌの１．５から２．５ｎＭの１２５Ｉ−ＳＰおよび２０ｕｌの非標識サブスタンスＰまたは他のいずれかの被験化合物を収容している管に２００ｕｌの細胞を加えた。管を４℃または室温で穏やかに撹拌しながら１時間インキュベートした。０．１％のポリエチレンイミンで予め湿らせたＧＦ／Ｃフィルター（ＢＲＡＮＤＥＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）によって結合放射能を非結合放射能から分離した。フィルターを３ｍｌの洗浄用バッファ（５０ｍＭのトリス ｐＨ７．５，５ｍＭのＭｎＣｌ２，１５０ｍＭのＮａＣｌ）で３回洗浄し、ガンマカウンターによって放射能を測定した。また、ヒトＮＫ１Ｒを発現しているＣＨＯ細胞中でＩＰ３の分解産物であるイノシトール一リン酸の蓄積を測定することによってＮＫ１Ｒによるホスホリパーゼの活性化を測定し得る。ＣＨＯ細胞を１２−ウェルのプレートに２５０，０００細胞／ウェルで播種する。ＣＨＯ培地中で４日間インキュベートした後、細胞に０．０２５ｕＣｉ／ｍｌの３Ｈ−ミオイノシトールを一夜インキュベーションによって充填する。リン酸塩緩衝生理食塩水で洗浄することによって細胞外放射能を除去する。被験化合物添加または不添加でウェルにＬｉＣｌを最終濃度０．１ｍＭで添加し、３７℃でインキュベーションを１５分間継続する。サブスタンスＰを最終濃度０．３ｎＭでウェルに加えてヒトＮＫ１Ｒを活性化する。３７℃で３０分間のインキュベーション後、培地を除去し、０．１ＮのＨＣｌを添加する。各ウェルを４℃で超音波処理し、ＣＨＣｌ３／メタノール（１：１）で抽出する。水相を１ｍｌのＤｏｗｅｘ ＡＧ １Ｘ８イオン交換カラムに加える。カラムを０．１Ｎのギ酸次いで０．０２５Ｍのギ酸アンモニウム−０．１Ｎのギ酸で洗浄する。イノシトール一リン酸を０．２Ｍのギ酸アンモニウム−０．１Ｎのギ酸で溶出させ、ベータカウンターによって定量する。
【００５３】
特に、本発明の化合物のタキキニン受容体アンタゴニスト比活性はこのアッセイによって証明し得る。本発明の化合物は、上記アッセイにおいて、０．０５ｎＭから１０μＭの範囲で活性を有している。後出の実施例は以下の活性を有していることが知見された。
【００５４】
【表１】
【００５５】
本発明化合物の活性はまた、Ｌｅｉら，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０５，２６１−２６２（１９９２）によって開示されたアッセイによって証明し得る。
【００５６】
別のまたは代替的目的によれば、本発明は、体内のタキキニンまたはサブスタンスＰの量を減少させることが必要な対象に投与し得る組成物として使用するための本発明の化合物を提供する。
【００５７】
この文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量または割合で含む生成物、ならびに、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られる生成物を包含することとする。医薬組成物に関するこの用語は、１種以上の有効成分および任意に不活性成分を含む担体を含む生成物、ならびに、いずれか２種以上の成分の組合せ、複合化もしくは凝集、１種以上の成分の解離、または、１種以上の成分の別のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接に得られる生成物を包含することとする。一般的に医薬組成物は有効成分を液体担体または微粉砕固体担体またはその両者に均一および均質に会合させ、次いで必要ならば生成物に所望の配合物の形態を与えることによって製造される。目的有効化合物は疾患の経過または状態に所望の効果を生じるために十分な量で医薬組成物に含まれている。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって調製されたいかなる組成物も包含する。“医薬的に許容される”という表現は、担体、希釈剤または賦形剤が配合物の他の成分と適合性でなければならないこと、および、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００５８】
経口投与予定の医薬組成物は、医薬組成物の製造業界で公知のいずれかの方法に従って調製でき、このような組成物は医薬的にエレガントで服用し易い製剤を提供するために甘味料、着香料、着色料および保存料から成る群から選択された１種以上の補助剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬的に許容される無毒性賦形剤に混合された有効成分を含有している。これらの賦形剤はたとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸のような造粒および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアラビアガムのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤であろう。錠剤は剤皮なしでもよく、または、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせて長期間の持続作用を与えるように公知技術によって剤皮をかけてもよい。経口使用される組成物はまた、有効成分が炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンのような不活性固体希釈剤に混合された硬質ゼラチンカプセル、または、有効成分が水または油性媒体たとえばピーナツ油、液体パラフインもしくはオリーブ油に混合された軟質カプセルの形態で提供されてもよい。
【００５９】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤に混合された有効物質を含有している。油性懸濁液は、有効成分を適当な油に懸濁させることによって配合し得る。水中油型エマルションも使用し得る。水を加えて水性懸濁液を調製するための適当な分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の保存料に混合された有効成分を提供する。
【００６０】
本発明化合物の医薬組成物は水性または油性の注射用滅菌懸濁液の形態でもよい。本発明の化合物は座薬剤の形態で直腸投与されてもよい。外用投与のためには、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを使用し得る。本発明の化合物はまた、吸入によって投与するように配合することもできる。本発明の化合物はまた、当業界で公知の方法により経皮貼付薬によって投与することもできる。
【００６１】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は製薬業界で公知の方法のいずれかによって調製され得る単位剤形で提供できる。“単位剤形”という用語は、患者または患者に薬剤を投与する個人が全用量を収容している単一容器または包装を開くことができ２つ以上の容器または包装から複数の成分を混合する必要のないように全部の有効成分および不活性成分が１つの適当な系に統合された単一用量形態を意味すると理解されたい。単位剤形の典型例は、経口投与用の錠剤またはカプセル、単一用量の注射用バイアル、または、直腸投与用の座薬剤である。単位剤形のこのリストは全く限定的でなく、医薬業界における単位剤形の典型例を示すだけである。
【００６２】
本発明の化合物を含有する組成物はまた、患者または患者に薬剤を投与する個人が実際の剤形を調製できる使用説明書が活性または不活性の成分、担体、希釈剤などの２種以上の成分と共に与えられるキットとして提供され得る。このようなキットは、すべての必要な材料および成分を内包して提供されるか、または、患者もしくは患者に薬剤を投与する個人が自分で入手しなければならない材料もしくは成分を使用もしくは調製するための説明書を内包している。
【００６３】
“医薬的に許容される”は、担体、希釈剤または賦形剤が配合物の他の成分と適合性でなければならないこと、および、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００６４】
化合物“の投与”または“を投与する”という用語は、錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液などの経口剤形、ＩＶ、ＩＭまたはＩＰなどの注射剤形、クリーム、ゼリー、粉末または貼付薬のような経皮剤形、バッカル剤形、吸入粉末、スプレー、懸濁液など、および、直腸坐剤を非限定的に含む治療有効形態の個体の体内に導入できる形態の本発明の化合物を治療有効量で要治療個体に提供する行為を意味する。
【００６５】
“治療有効量”という用語は、適当な組成物および適当な剤形中の上記疾患状態を治療または予防するために十分な本発明の化合物の量を表す。
【００６６】
本発明の化合物は、本発明のタキキニンおよびサブスタンスＰのインヒビターに相補効果を有している別の物質と併用で投与され得る。
【００６７】
従って、嘔吐の予防または治療において、本発明の化合物は、他の制吐薬、特に、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パレノセトロンおよびザチセトロンのような５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、デキサメタゾンのようなコルチコステロイド、または、バクロフェンのようなＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと併用し得る。同様に、偏頭痛の予防または治療のために本発明の化合物は、エルゴタミンまたは５ＨＴ１アゴニスト特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンのような他の抗偏頭痛薬と併用し得る。
【００６８】
抑鬱または不安の治療にために本発明の化合物が、ネルエピネフリン再吸収インヒビター、選択的セロトニン再吸収インヒビター（ＳＳＲＩ）類、モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）類、モノアミンオキシダーゼの可逆性インヒビター（ＲＩＭＡ）類、セロトニンおよびノルアドレナリン再吸収インヒビター（ＳＮＲＩ）類、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、異型抗抑鬱薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストおよび医薬的に許容されるそれらの塩のような他の抗抑鬱薬または抗不安薬と併用できることは理解されよう。肥満症、神経性過食症および強迫摂食障害のような摂食障害の治療または予防のために、本発明の化合物は他の食欲減退薬と併用できる。疼痛または侵害受容または炎症性疾患の治療または予防のために本発明の化合物を抗炎症薬または鎮痛薬、たとえば、アヘン剤アゴニスト、５−リポキシゲナーゼインヒビターのようなリポキシゲナーゼインヒビター、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターのようなシクロオキシゲナーゼインヒビター、インターロイキン−１インヒビターのようなインターロイキンインヒビター、ＮＭＤＡアンタゴニストおよび一酸化窒素インヒビターもしくは一酸化窒素合成インヒビター、非ステロイド系抗炎症薬またはサイトカイン抑制性抗炎症薬と併用できることは理解されよう。
【００６９】
尿失禁およびＬＵＴＳの治療のために、本発明の化合物は、β３アドレナリン受容体（β３ＡＲ）アゴニスト（β３アゴニスト）および／または抗ムスカリン薬および場合によりα−１アドレナリンアンタゴニストまたはステロイドＩＩ型５−アルファ−レダクターゼインヒビターと併用し得る。
【００７０】
本明細書の意図するβ３アゴニストは、Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（３−シクロペンチルプロピル−５−テトラゾロン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
２Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミドを含む。β３アゴニストの適正な日用量は１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇおよび３７５ｍｇを含む。これらのβ３アゴニストはＵＳ ５，５６１，１４２およびＵＳ ６，０１１，０４８で論議されており、開示された通りに製造できる。これらの文献は参照によってここに組込まれるものとする。
【００７１】
本明細書の意図する抗ムスカリン薬は非限定的に、トルテロジン、オキシブチニン、トロスピウム、バミカミド、ソリフェナシン、プロピベリン、Ｓ−オキシブチニン、テミベリン、サンクチュラ、ステイブラ、フェソテロジン、ＳＶＴ４０７７６、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製の２０２４０５、ＴＤ６３０１、ＲＢＸ９８４１、ＤＤＰ２００およびＰＬＤ１７９を含む。参照例：ＵＳ ５，３８２，６００；ＵＳ ３，１７６，０１９；ＵＳ ３，４８０，６２６；ＵＳ ４，５６４，６２１；ＵＳ ５，０９６，８９０；ＵＳ ６，０１７，９２７；ＵＳ ６，１７４，８９６；ＵＳ ５，０３６，０９８；ＵＳ ５，９３２，６０７；ＵＳ ６，７１３，４６４；ＵＳ ６，８５８，６５０；およびＤＤ１０６６４３。同じく参照：ＵＳ ６，１０３，７４７；ＵＳ ６，６３０，１６２；ＵＳ ６，７７０，２９５；ＵＳ ６，９１１，２１７；ＵＳ ５，１６４，１９０；ＵＳ ５，６０１，８３９；ＵＳ ５，８３４，０１０；ＵＳ ６，７４３，４４１；ＷＯ２００２０００６５２；ＷＯ２００４００４１４８５３。これらはまた、トロスピウムクロリド、ダリフェナシンおよびイミダフェナシン（ＫＲＰ−１９７）を含む。当業者には理解されるであろうが、これらの薬剤は標準形態または長期間放出トルテロジン、長期間放出オキシブチニンおよび経皮オキシブチニンのような長期間放出形態で経口または外用投与され得る。
【００７２】
上記に論議した本発明の特徴はその下位概念に、抗ムスカリン薬がトルテロジン、オキシブチニン、トロスピウム、バミカミド、ソリフェナシン、プロピベリン、Ｓ−オキシブチニン、テミベリン、サンクチュラ、ステイブラ、フェソテロジン、ＳＶＴ４０７７６、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製の２０２４０５、ＴＤ６３０１、ＲＢＸ９８４１、ＤＤＰ２００、およびＰＬＤ１７９から選択される属を含む。
【００７３】
上記に論議した本発明の特徴はその下位概念に、抗ムスカリン薬がトロスピウムクロリド、ダリフェナシンおよびイミダフェナシンから成る群から選択される属を含む。
【００７４】
上記に論議した本発明の特徴はその下位概念に、抗ムスカリン薬が、長期間放出トルテロジン、長期間放出オキシブチニンおよび経皮オキシブチニンから成る群から選択される属を含む。
【００７５】
本明細書が意図する５−アルファレダクターゼインヒビターは非限定的に、フィナステリド、ジュタステリド、ツロステリドおよびエプリステリドを含む。
【００７６】
この文中に使用した“フィナステリド”という用語は、４−アザアンドロスト−１−エン−１７−カルボキサミド，Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−オキソ−，（５α，１７β）と命名された化合物を意味する。ＦＤＡが認可したフィナステリドの用量は１ｍｇおよび５ｍｇの１日１回の投与である。
【００７７】
この文中に使用した“ジュタステリド”という用語は、（５α，１７β）−Ｎ−｛２，５ ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−カルボキサミドと命名された化合物を意味する。ＦＤＡが認可したジュタステリドの用量は０．５ｍｇの１日１回の投与である。
【００７８】
本明細書が意図するアルファアドレナリン受容体アンタゴニストはアムスロシン、テラゾシン、ドキサゾシン、アルフゾシン、インドラミンおよびプラジシンから選択される。
【００７９】
この文中に使用した“アムスロシン” （たとえばＦｌｏｍａｘまたは塩酸タムスロシン）という用語は、（−）−（Ｒ）−５−［２−［［２−（Ｏ−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドと命名された化合物およびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。アムスロシンは米国特許４，７０３，０６３に開示されており、また、米国特許４，９８７，１５２の特許請求の範囲に下部尿道機能不全の治療に有用であると記載されている。ＦＤＡの認可用量は、０．４ｍｇの塩酸タムスロシンの１日１回の投与を含む。
【００８０】
この文中に使用した“テラゾシン”という用語は、化合物１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−［（テトラヒドロ−２−フロイル）カルボニル］ピペラジンおよびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。テラゾシンは米国特許４，２５１，５３２に開示されている。ＦＤＡの認可用量は、１、２、５および１０ｍｇの塩酸テラゾシンの１日１回の投与を含む。
【００８１】
この文中に使用した“ドキサゾシン”という用語は、化合物１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニル］−ピペラジンおよびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。ドキサゾシンは米国特許４，１８８，３９０に開示されている。ＦＤＡの認可用量は、１、２、４および８ｍｇのメシル酸ドキサゾシンの１日１回の投与を含む。
【００８２】
この文中に使用した“アルフゾシン” （たとえばＵｒｏｘａｔｒａｌ）という用語は、化合物Ｎ−［３−［（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）メチルアミノ］プロピル］テトラヒドロ−２−フランカルボキサミドおよびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。アルフゾシンは米国特許４，３１５，００７に開示されている。ＦＤＡの認可用量は、１０ｍｇの塩酸アルフゾシンの１日１回の投与を含む。
【００８３】
この文中に使用した“インドラミン”という用語は、化合物Ｎ−［［１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−ピペリジニル］ベンザミンを意味する。インドラミンは米国特許３，５２７，７６１に開示されている
この文中に使用した“プラゾシン”という用語は、式１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−フラニルカルボニル）ピペラジンの化合物およびその溶媒和物を意味する。プラゾシンは、米国特許３，５１１，８３６に開示されている。ＦＤＡの認可用量は、１、２および５ｍｇの塩酸プラゾシンの１日１回の投与を含む。
【００８４】
この文中に記載したいずれかの組合せを使用するとき、本発明の化合物および（１種以上の）別の有効成分の双方が妥当な期間内に患者に投与されることは理解されよう。複数の化合物が同一医薬適格担体中に存在し、従って同時に投与されてもよい。複数の化合物が別々の医薬担体中に存在し、同時に投与される慣用の経口剤形でもよい。“組合せ”という用語はまた、化合物が別々の剤形で提供され順次に投与される場合を表す。したがってたとえば、一方の有効成分を錠剤として投与し、次いで妥当な期間内に第二の有効成分を錠剤または即溶解性経口剤形のような経口剤形として投与してもよい。“即溶解性経口配合物”という用語は、患者の舌に載せると約１０秒以内に溶解する経口デリバリー形態を意味する。
“妥当な期間”という用語は、約１時間を超過しない期間を意味する。すなわち、たとえば第一有効成分を錠剤として供与し、次いで１時間以内に第二有効成分を同種の剤形または医薬の有効デリバリーを提供する別の剤形で投与しなければならない。
【００８５】
本発明の化合物は、最適な薬効を提供する投薬量でこのような治療を有する患者（動物およびヒト）に投与され得る。いずれか特定の適用に使用するための必要用量は、選択された特定化合物または組成物だけでなく投与経路、治療される状態の種類、患者の年齢および体調、併用医薬または患者に指示されている特殊食および当業者が認識できる他の要因に従って患者毎に変更されるであろう。適正投薬量は最終的に担当医の裁量に委ねられる。
【００８６】
過剰のタキキニンに関連した状態の治療において、本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩の適正投薬量レベルは約０．００１から５０ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ、たとえば約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。投薬量範囲は一般に約０．５から１０００ｍｇ／患者／日であり、一回用量としてまたは複数用量として投与され得る。好ましくは投薬量範囲が約０．５ｍｇから５００ｍｇ／患者／日；より好ましくは約０．５ｍｇから２００ｍｇ／患者／日；いっそう好ましくは約５ｍｇから５０ｍｇ／患者／日であろう。投与すべき本発明の化合物または医薬的に許容されるそれらの塩の具体的な投薬量は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇおよび５００ｍｇを含む。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、約０．５ｍｇから１０００ｍｇの有効成分、より好ましくは約０．５ｍｇから５００ｍｇの有効成分、または、０．５ｍｇから２５０ｍｇの有効成分、または、１ｍｇから１００ｍｇの有効成分を含む配合物として提供され得る。過剰タキキニンの治療または予防用の具体的医薬組成物は約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇおよび５００ｍｇの有効成分を含む。
【００８８】
本発明の化合物のいくつかの製造方法を以下の実施例に示す。出発材料および必要な中間体は、いくつかの場合には市販されており、または、文献に記載された手順もしくはこの文中に示した手順で製造できる。すべての１Ｈ ＮＭＲスペクトルは界強度４００または５００ＭＨｚの計測によって得られた。
【００８９】
（実施例１）
【００９０】
【化１０】
【００９１】
３−［（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン
段階Ａ：Ｎ−［（１Ｅ）−（４−フルオロフェニル）メチレン］−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチレンアミン
【００９２】
【化１１】
【００９３】
６０ｍＬの無水エーテル中の４１ｍＬ（４１ｍｍｏｌ，ヘキサン中）のＬＨＭＤＳの撹拌溶液に窒素雰囲気下、０℃で、４．４ｍＬ（４１ｍｍｏｌ）の４−フルオロベンズアルデヒドを添加した。１時間後、この混合物にトリエチルアミン（６．４ｍＬ，４５．５ｍｍｏｌ）およびアセチルクロリド（２．９２ｍＬ，４１ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、冷浴を除去し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。次にＴＭＳＣｌ（５．１９ｍＬ，４１ｍｍｏｌ）を添加して反応停止させた。１０分後、混合物をセライトケーキで濾過して白色固体を濾別した。溶液から揮発分を完全に除去すると、黄色油が標題化合物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ７．８２−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ）。
【００９４】
段階Ｂ：ジメチル（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−３，４−ジカルボキシレート
【００９５】
【化１２】
【００９６】
２０ｍＬのトルエン中のＮ−［（１Ｅ）−（４−フルオロフェニル）メチレン］−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチレンアミン（１．６５ｇ，６．９５ｍｍｏｌ，段階Ａ）およびジメチルフマレート（１．０ｇ，６．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、８０℃の油浴中で１６時間加熱した。真空によってトルエンを除去し、残留物に３５ｍＬのメタノールを添加した。室温で１０分間撹拌後、白色懸濁液を濾過すると、標題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ：３１０（Ｍ＋１）。
【００９７】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【００９８】
【化１３】
【００９９】
５０ｍＬのＴＨＦ中のジメチル（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−３，４−ジカルボキシレート（０．５１ｇ，１．６５ｍｍｏｌ，段階Ｂ）の０℃溶液にＬｉＢＨ４（６．６ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ，２ＮのＴＨＦ溶液）を添加した。次に冷浴を除去し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に１０ｍＬの２ＮのＨＣｌを添加し、室温で２時間撹拌した。次に揮発分を真空下で除去した。残留物をトルエン（３×）で乾燥し、５０ｍＬのＴＨＦおよびＢＨ３ＳＭｅ２（８．２５ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ，２ＮのＴＨＦ溶液）を添加した。混合物をＮ２下、還流まで２時間加熱し、室温に冷却した。揮発分を除去し、残留物を２０ｍＬのエタノールに溶解し、９６℃の油浴で２時間加熱した。揮発分の除去後、残留物をジオキサンおよび水の混合物（１５ｍＬ，２：１容量比）に溶解し、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ，４．９５ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．７２ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２０分後、揮発分を除去し、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３／ＮａＣｌと混練（ｗｏｒｋ ｕｐ）した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２中の０−５％メタノールの勾配溶出系を用いるＨｏｒｉｚｏｎ ＭＰＬＣによって精製すると、標題化合物が得られた。ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１００】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【０１０１】
【化１４】
【０１０２】
１２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３８ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７０ｍＬ，５．０４ｍｍｏｌ）の溶液にＭｓＣｌ（０．２６ｍＬ，３．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５分後、ＮａＨＣＯ３によって反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３／ＮａＣｌと混練した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒の除去後、３０ｍＬのｎ−ブチルアルコールに溶解し、ベンジルアミン（０．７３ｍｌ，６．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０２℃の油浴で７時間加熱した。ＥｔＯＡｃ／ＮａＯＨ／ＮａＣｌと混練し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、０から５０％（メタノール中のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ／２Ｎ ＮＨ３＝１０：１０：１）の勾配溶出系を使用するＨｏｒｉｚｏｎ ＭＰＬＣによって精製すると、標題化合物が得られた。ＭＳ：４１１（Ｍ＋１）．
段階Ｅ：（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０１０３】
【化１５】
【０１０４】
４ＭのＨＣｌを含有する１２ｍＬのジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］［ピリジン−５−カルボキシレート（０．２０ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌し、揮発分を除去すると、標題化合物がＨＣｌ塩として得られた。ＭＳ：３１１（Ｍ＋１）。
【０１０５】
段階Ｆ：（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０１０６】
【化１６】
【０１０７】
３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン（６２．８ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ，中間段階Ｅ）およびＤＭＡＰ（２ｍｇ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１．２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼン酢酸（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍｍｏｌ，０．０５８ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。揮発分を除去し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物が得られた。ＭＳ：５６５（Ｍ＋１）。
【０１０８】
段階Ｇ：（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０１０９】
【化１７】
【０１１０】
１０ｍＬのＭｅＯＨ中の（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン（１１５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，中間段階Ｆ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（８０ｍｇ，２０％Ｐｄオンカーボン）を添加し、混合物を５０ｐｓｉの水素下で１時間振盪した。０．２ミクロンのＰＴＦＥフィルターで濾過した。メタノールの除去後に標題化合物が得られた。ＭＳ：４７５（Ｍ＋１）。
【０１１１】
段階Ｈ：３−［（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン
【０１１２】
【化１８】
【０１１３】
３ｍＬのトルエン中の（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．０３２ｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ一水和物（２．７ｍｇ）および１，３−シクロペンタンジオン（８ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃の油浴中で３時間加熱した。揮発分の除去後、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物が得られた。ＭＳ：５５５（Ｍ＋１）。
【０１１４】
（実施例２、実施例３および実施例４）
３−［（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−５−｛２−［３．５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル｝−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン
【０１１５】
【化１９】
【０１１６】
３−［（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−５−｛２−［３，５−ビス］トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン
２ｍＬのＴＨＦ中の３−［（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン（２７ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（０．１３６ｍｍｏｌ，０．１３６ｍＬ，ＴＨＦ中）を−７８℃添加し、−７８℃で１０分間撹拌した。次にヨードメタン（０．００９５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＨＯＡｃで反応停止させた。揮発分の除去後、逆相ＨＰＬＣによって標題化合物を単離した。第一および第三の画分はモノアルキル化生成物，ＭＳ：５６８（Ｍ＋１）であった。第二画分はジメチル化生成物，ＭＳ：５８３（Ｍ＋１）であった。
【０１１７】
（実施例５）
【０１１８】
【化２０】
【０１１９】
３−｛２−［（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］アセチル｝−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］アセチル｝−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンおよび（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）酢酸から実施例１、段階Ｆの手順によって標題化合物を製造した。ＭＳ：６０２（Ｍ＋１）．
【０１２０】
（実施例６）
【０１２１】
【化２１】
【０１２２】
（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
段階Ａ：｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メチルカルバミッククロリド
【０１２３】
【化２２】
【０１２４】
クロロホルム（１８ｍＬ）中の１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチルエタンアミン（０．５４ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に８ｍＬの水中のＣｓ２ＣＯ３（３．９０ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。０℃のこの懸濁液にホスゲン溶液（４．２ｍＬ，７．９７ｍｍｏｌ，トルエン中に２０％）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、メチレンクロリドで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、標題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），５．７７−５．７８（ｍ，１Ｈ），２．９１および２．８１（ｓ，３Ｈ），１．７２および１．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０１２５】
段階Ｂ：（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０１２６】
【化２３】
【０１２７】
メチレンクロリド（１０ｍＬ）中の｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メチルカルバミッククロリド（０．１８ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ）および（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．０８３ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で７２時間撹拌した。溶媒を除去し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物が得られた。ＭＳ：６０８（Ｍ＋１）．
段階Ｃ：（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０１２８】
【化２４】
【０１２９】
（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドから実施例１の段階Ｇの手順によって標題化合物を製造した。ＭＳ：５１８（Ｍ＋１）。
【０１３０】
段階Ｄ；（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０１３１】
【化２５】
【０１３２】
（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドから実施例１の段階Ｈの手順によって標題化合物を製造した。ＭＳ：５９８（Ｍ＋１）。
【０１３３】
（実施例７）
（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０１３４】
【化２６】
【０１３５】
（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸から実施例１の段階Ｆの手順によって標題化合物を製造した。ＭＳ：６３０（Ｍ＋１）。
【０１３６】
（実施例８）（Ｌ−００１９４６２８６）
【０１３７】
【化２７】
【０１３８】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−２−ベンジル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
段階Ａ：Ｎ−［（１Ｅ）−（２−メチルフェニル）メチレン］−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチレンアミン
【０１３９】
【化２８】
【０１４０】
実施例１の段階Ａに従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ４．７１（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），０．３４（ｓ，９Ｈ）。
【０１４１】
段階Ｂ：ジメチル（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−２−（２−メチルフェニル）−６−オキソピペリジン−３，４−ジカルボキシレート
【０１４２】
【化２９】
【０１４３】
Ｎ−［（１Ｅ）−（２−メチルフェニル）メチレン］−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチレンアミンおよびジメチルフマレートから実施例１の段階Ｂに従って標題化合物を製造した。ＭＳ：３０６（Ｍ＋１）。
【０１４４】
段階Ｃ；ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−２−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１４５】
【化３０】
【０１４６】
ジメチル（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−２−（２−メチルフェニル）−６−オキソピペリジン−３，４−ジカルボキシレートから実施例１の段階Ｃに従って標題化合物を製造した。ＭＳ：３５８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１４７】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【０１４８】
【化３１】
【０１４９】
ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−２−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートから実施例１の段階Ｄに従って標題化合物を製造した。ＭＳ：４０７（Ｍ＋１）。
【０１５０】
段階Ｅ：（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０１５１】
【化３２】
【０１５２】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートから実施例１の段階Ｅに従って標題化合物を製造した。ＭＳ：３０７（Ｍ＋１）。
【０１５３】
段階Ｆ：｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メチルカルバミッククロリド
【０１５４】
【化３３】
【０１５５】
（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチルエタンアミンから実施例６の段階Ａに従って標題化合物を製造した。
【０１５６】
段階Ｇ：（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−２−ベンジル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０１５７】
【化３４】
【０１５８】
メチレンクロリド（５０ｍＬ）中の｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メチルカルバミッククロリド（３．３ｇ，９．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）および（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン（１．５ｇ，４．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で７２時間撹拌した。揮発分の除去後、ヘキサン中の３０から１００％のＥｔＯＡｃの勾配溶出系を使用するＨｏｒｉｚｏｎ ＭＰＬＣによって残留物を精製すると、標題化合物が高速画分として得られた。ＭＳ：６０４（Ｍ＋１）。
【０１５９】
（実施例９）
【０１６０】
【化３５】
【０１６１】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−２−ベンジル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例８，段階Ｇ）から実施例１の段階Ｅと同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：５１４（Ｍ＋１）。
【０１６２】
（実施例１０）
【０１６３】
【化３６】
【０１６４】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２−（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例９）から実施例１の段階Ｅと同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：５９４（Ｍ＋１）。
【０１６５】
（実施例１１および実施例１２）
【０１６６】
【化３７】
【０１６７】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ５−メチル−４−（２−メチルフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２，５（３Ｈ，４Ｈ）−ジカルボキサミド
【０１６８】
【化３８】
【０１６９】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
メチレンクロリド（５ｍＬ）中の（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（２７ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液にクロロアセチルイソシアナート（０．００９ｍＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分後、揮発分を除去し、残留物に１０ｍＬの水を添加した。混合物を１００℃の油浴で１時間加熱した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物が得られた。第一画分はジカルボキサミド，ＭＳ：５５７（Ｍ＋１）である。第二画分はオキサゾロン，ＭＳ：５９７（Ｍ＋１）である。
【０１７０】
（実施例１３）
【０１７１】
【化３９】
【０１７２】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−−５−カルボキサミド
２−プロパノール（３ｍＬ）中の（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（２４ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）およびテトロン酸（１５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で３時間加熱した。揮発分を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物が得られた。ＭＳ：５９６（Ｍ＋１）。
【０１７３】
（実施例１４）
【０１７４】
【化４０】
【０１７５】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−イソプロピル−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
メチレンクロリド（５ｍＬ）中の（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（２０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、アセトン（０．０１１ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈの溶液を室温で１６時間撹拌した。揮発分を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物が得られた。ＭＳ：５５６（Ｍ＋１）。
【０１７６】
（実施例１５および１６）
【０１７７】
【化４１】
【０１７８】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３．４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０１７９】
【化４２】
【０１８０】
［（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−５−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メチル）（アミノ］カルボニル｝−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３．４−ｃ］ピリジン−２−イル］酢酸
２ｍＬのジオキサン中の（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（２５ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、クロロアセトアミド（９ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３３ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃の油浴中で１６時間加熱した。揮発分を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物が得られた。第一画分はアミド，ＭＳ：（５７１）である。第二画分は酸，ＭＳ：５７２（Ｍ＋１）である。
【０１８１】
（実施例１７）
【０１８２】
【化４３】
【０１８３】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例９）および（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパン酸から実施例１の段階Ｆと同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：５８６（Ｍ＋１）。
【０１８４】
（実施例１８）
【０１８５】
【化４４】
【０１８６】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−２−アセチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例９）から実施例１の段階Ｆと同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：５５６（Ｍ＋１）。
【０１８７】
（実施例１９）
【０１８８】
【化４５】
【０１８９】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−２−［（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）カルボニル］−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例９）および１−メチル−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸から実施例１の段階Ｆと同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：６５３（Ｍ＋１）。
【０１９０】
（実施例２０）
【０１９１】
【化４６】
【０１９２】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−２−｛［１−（アミノカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例９）および１−（アミノカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から実施例１の段階Ｆと同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：６６８（Ｍ＋１）。
【０１９３】
（実施例２１）
【０１９４】
【化４７】
【０１９５】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例９）から実施例１４と同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：５９８（Ｍ＋１）。
【０１９６】
（実施例２２）
【０１９７】
【化４８】
【０１９８】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例９）から実施例１４と同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：６３９（Ｍ＋１）。
【０１９９】
（実施例２３）
【０２００】
【化４９】
【０２０１】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−［１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【０２０２】
【化５０】
【０２０３】
ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−２−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートから実施例１の段階Ｄに従って標題化合物を製造した。ＭＳ：４０３（Ｍ＋１）。
【０２０４】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−［３−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル］−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【０２０５】
【化５１】
【０２０６】
５ｍＬのピリジン中のｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（８４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（０．１０４ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）およびＤＡＭＰ（２ｍｇ）の溶液を室温で１時間撹拌した。揮発分を除去し、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−５：９５）によって精製すると標題化合物が得られた。ＭＳ：４４５（Ｍ＋１）。
【０２０７】
段階Ｃ：３−［（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−５−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピルアセテート
【０２０８】
【化５２】
【０２０９】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−［３−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル］−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートから実施例１の段階Ｅおよび実施例８の段階Ｇに従って標題化合物を製造した。ＭＳ：６４２（Ｍ＋１）。
【０２１０】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
３ｍＬのメタノール中の３−［（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−５−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピルアセテート（３２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に３滴の２ＮのＮａＯＨ溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。揮発分を除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物が得られた。ＭＳ：６００（Ｍ＋１）。
【０２１１】
（実施例２４）
【０２１２】
【化５３】
【０２１３】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−２−［１−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−２−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび３−アミノ−２，２−ジメチルプロパンアミドから実施例８の諸段階に従って標題化合物を製造した。ＭＳ：６１３（Ｍ＋１）。
【０２１４】
（実施例２５）
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−２−ベンジル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０２１５】
【化５４】
【０２１６】
実施例８の諸段階に従って標題化合物を製造した。ＭＳ：６２２（Ｍ＋１）。
【０２１７】
（実施例２６）
【０２１８】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０２１９】
【化５５】
【０２２０】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−２−ベンジル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドから実施例１の段階Ｅと同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：５３２（Ｍ＋１）。
【０２２１】
（実施例２７）
【０２２２】
【化５６】
【０２２３】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドから実施例１の段階Ｈと同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：６１２（Ｍ＋１）。
【０２２４】
（実施例２８）
【０２２５】
【化５７】
【０２２６】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
実施例１２と同じ手順で標題化合物を製造した。ＭＳ；６１５（Ｍ＋１）。
【０２２７】
（実施例２９）
【０２２８】
【化５８】
【０２２９】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−（５−オキソ−２，５−シジヒドロフラン−３−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドから実施例１３と同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：６１４（Ｍ＋１）。
【０２３０】
（実施例３０）
【０２３１】
【化５９】
【０２３２】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドから実施例１の段階Ｆと同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：６０４（Ｍ＋１）。
【０２３３】
（実施例３１）
【０２３４】
【化６０】
【０２３５】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドから実施例１の段階Ｆと同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：６０４（Ｍ＋１）．
【０２３６】
（実施例３２）
【０２３７】
【化６１】
【０２３８】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−２−アセチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドから実施例１の段階Ｆと同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：５７４（Ｍ＋１）。
【０２３９】
（実施例３３）
【０２４０】
【化６２】
【０２４１】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドから実施例１の段階Ｆと同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ６１６（Ｍ＋１）。
【０２４２】
（実施例３４）
【０２４３】
【化６３】
【０２４４】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドから実施例１の段階Ｆと同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：６４４（Ｍ＋１）。
【０２４５】
（実施例３５）
【０２４６】
【化６４】
【０２４７】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドから実施例１４と同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：６１６（Ｍ＋１）。
【０２４８】
（実施例３６）
【０２４９】
【化６５】
【０２５０】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドから実施例１４と同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：６５８（Ｍ＋１）。
【０２５１】
本発明をそのいくつかの特定実施態様について記載および説明したが、本発明の要旨および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な応用、変更、修正、置換、削除または追加が可能であることを当業者は理解されるであろう。たとえば、上記の本発明の化合物の処方のいずれかで治療されている哺乳動物の応答性が一様でない結果としてこの文中ら上記した特定投薬量以外の有効投薬量を使用できるであろう。
【技術分野】
【０００１】
サブスタンスＰはタキキニンペプチドファミリーに所属する天然存在のウンデカペプチドである。タキキニンペプチドファミリーは、血管外平滑筋組織を速く収縮させる作用があるのでこのように命名された。タキキニンは、保存されたカルボキシル末端配列によって識別される。サブスタンスＰ以外の既知の哺乳類タキキニンは、ニューロキニンＡおよびニューロキニンＢを含む。現用の命名法では、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡおよびニューロキニンＢの受容体をそれぞれニューロキニン−１（ＮＫ−１）、ニューロキニン−２（ＮＫ−２）およびニューロキニン−３（ＮＫ−３）と呼ぶ。
【０００２】
タキキニンおよび特にサブスタンスＰのアンタゴニストは、中枢神経系の障害、侵害受容および疼痛、胃腸障害、膀胱機能障害および呼吸器疾患を含むタキキニン特にサブスタンスＰの過剰な存在を特徴とする臨床状態の治療に有用である。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストおよびタキキニン特にサブスタンスＰのインヒビターとして有用な式（Ｉ）のある種のヒドロキシメチルエーテルヒドロイソインドリン化合物を目的とする。本発明はまた、これらの化合物を有効成分として含む医薬配合物、ならびに、嘔吐、尿失禁、ＬＵＴＳ、抑鬱および不安を含むある種の障害の治療における化合物およびそれらの配合物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
１つの実施態様において、本発明は式
【０００５】
【化１】
の化合物および医薬的に許容されるそれらの塩およびそれらの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを目的とする。式中の、
ＸはＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨもしくはフェニルで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）シクロペンテノン、
（４）ヒドロキシルで置換されていてもよい−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−（ＣＯ）−ＮＨ２、
（６）−（ＣＯ）−ＮＨＣ１−６アルキル、
（７）−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、
（８）−Ｃ１−４アルキル−（ＣＯ）−ＮＨ２、
（９）−Ｃ１−４アルキル−（ＣＯ）−ＮＨＣ１−６アルキル、
（１０）−Ｃ１−４アルキル−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、
（１１）−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（１２）−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１３）
【０００６】
【化２】
【０００７】
（１４）−（ＣＯ）−ＨＥＴ｛ここに、ＨＥＴは、
【０００８】
【化３】
から成る群から選択され、ＲａはＨおよびＣ１−３アルキルから選択され、ＲｂはＨ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＯ）−ＣＨ３および−（ＣＯ）−ＮＨ２から選択される｝
から成る群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はおのおの独立に、
（１）水素、および、
（２）メチル
から成る群から選択され、
Ｒ６は独立に、
（１）水素、および、
（２）フッ素
から成る群から選択される。
【０００９】
この実施態様の下位概念は式Ｉａ：
【００１０】
【化４】
［式中の、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸはこの文中に定義されている］の化合物属または医薬的に許容されるその塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。
【００１１】
この実施態様の下位概念は、式中のＲ１が、
（１）水素、
（２）置換されていないかまたはヒドロキシルもしくはフェニルで置換されたＣ１−３アルキル、
（３）置換されていないかまたはヒドロキシルで置換されたシクロペンタ−２−エン−１−オン、
（４）−（ＣＯ）−Ｃ１−３アルキル、
（５）−（ＣＯ）−ＮＨ２、
（６）−（ＣＯ）−ＮＨＣ１−３アルキル、
（７）−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（Ｃ１−３アルキル）、および、
（８）
【００１２】
【化５】
から成る群から選択され、Ｒ１の選択肢（４）、（６）および（７）のアルキル部分がハロ、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されていてもよい式Ｉの化合物属を含む。
【００１３】
この実施態様の下位概念は、式中のＲ１が、
（１）水素、
（２）シクロペンタ−２−エン−１−オン、
（３）１，２−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（４）２，２−ジメチルプロパノイル、
（５）メチルプロパノイル、
（６）−（ＣＯ）３ＮＨ−（ＣＯ）−、
（７）−（ＣＨ３）２−Ｎ−（ＣＯ）−、および、
（８）
【００１４】
【化６】
から成る群から選択される式Ｉの化合物属を含む。
【００１５】
この実施態様の下位概念は、Ｒ６が水素である式Ｉの化合物属を含む。
【００１６】
この実施態様の下位概念は、Ｒ６がフッ素である式Ｉの化合物属を含む。
【００１７】
この実施態様の下位概念は、Ｒ５が水素である式Ｉの化合物属を含む。
【００１８】
この実施態様の下位概念は、Ｒ５がメチルである式Ｉの化合物属を含む。
【００１９】
この実施態様の下位概念は、式Ｉａ
【００２０】
【化７】
で表され、
式中のＲ１が、
（１）水素、
（２）シクロペンタ−２−エン−１−オン、
（３）１，２−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（４）２，２−ジメチルプロパノイル、
（５）メチルプロパノイル、
（６）−ＣＨ３ＮＨ−（ＣＯ）−、
（７）−（ＣＨ３）２−Ｎ−（ＣＯ）−、および、
（８）
【００２１】
【化８】
から成る群から選択され、
Ｒ６が独立に
（１）水素、および、
（２）フッ素
から成る群から選択され、
Ｒ５が独立に
（１）水素、および、
（２）メチル
から成る群から選択される化合物属または医薬的に許容されるその塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。
【００２２】
この実施態様においてはＸがＮであるのが好ましい。
【００２３】
本発明の具体的実施態様は、この文中の実施例の主題化合物および医薬的に許容されるそれらの塩ならびにそれらの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーから成る群から選択される化合物を含む。
【００２４】
本発明の化合物は１つ以上の非対称中心を含有でき、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個別のジアステレオマーとして存在できる。分子の様々な置換基の種類次第では追加の非対称中心が存在し得る。このような非対称中心のおのおのは独立に２つの光学異性体を生成し、混合物および精製もしくは部分精製化合物の形態の可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に包含されることとする。本発明はこれらの化合物のこのような異性形態すべてを含意する。式Ｉは好ましい立体化学を伴うことなく化合物クラスの構造を示す。
【００２５】
これらのジアステレオマーの個別合成またはそれらのクロマトグラフィー分離はこの文中に開示した方法を適宜修正することによって当業界で公知のように行うことができる。それらの絶対的立体化学は、必要ならば既知の絶対配置の非対称中心を有している試薬で誘導体化される結晶質生成物または結晶質中間体のｘ線結晶学によって決定し得る。所望ならば、化合物のラセミ混合物を分離して個々の鏡像異性体を単離してもよい。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し次いで分別結晶化もしくはクロマトグラフィーのような標準方法によって個々のジアステレオマーに分離する当業界で公知の方法によって行うことができる。カップリング反応はしばしば鏡像異性的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次に、付加されたキラル残基の開裂によってジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換し得る。また、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー方法によって化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、この方法は当業界で公知である。あるいは、光学的に純粋な出発材料または既知の立体配置の試薬を当業界で公知の方法によって使用する立体選択的合成によって化合物の一方の鏡像異性体を得ることもできる。
【００２６】
この文中で検討している化合物にはいくつかの容認される命名法が存在する。
【００２７】
【化９】
【００２８】
たとえば、上の化合物は、“（３ａＲ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＲ）ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート”または“ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＲ）−５−ヒドロキシ−４−フェニルオクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート”と命名できる。このコア構造は一般にオクタヒドロイソインドール、ヘキサヒドロイソインドリン、ペルヒドロイソインドリン、ヒドロイソインドリンまたはヒドロイソインドール化合物と呼ばれる。
【００２９】
当業者は理解されるであろうが、この文中に使用したハロゲンまたはハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含意する。同様に、たとえばＣ１−６アルキル中のＣ１−６は１、２、３、４、５または６個の炭素を直鎖状または分枝状配置で有している基を表すと定義される。たとえばＣ１−８アルキルは具体的に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。置換基で独立に置換されていると指定された基は多数のこのような置換基で独立に置換され得る。
【００３０】
“医薬的に許容される塩”という用語は、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含む医薬的に許容される無毒性塩基または酸から製造された塩を表す。無機塩基から誘導された塩はアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が特に好ましい。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在でき、また、水和物の形態でもよい。医薬的に許容される無毒性有機塩基から誘導された塩は第一級、第二級および第三級アミン、天然存在置換アミンを含む置換アミン、環状アミンの塩、ならびに、塩基性イオン交換樹脂、たとえば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は無機および有機の酸を含む医薬的に許容される無毒性酸から製造され得る。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸が特に好ましい。この文中に使用した本発明の化合物という表現が医薬的に許容される塩も含意することは理解されよう。
【００３１】
実施例およびこの文中に開示された化合物の使用によって本発明を実証し得る。本発明の範囲内の具体的化合物は後出の実施例に開示した化合物および医薬的に許容されるそれらの塩とそれらの個々の鏡像異性体またはジアステレオマーから成る群から選択される化合物を含む。
【００３２】
本発明の化合物は、タキキニン特にサブスタンスＰ活性の過剰な存在を特徴とする多様な臨床状態の予防および治療に有用である。すなわち、たとえば過剰なタキキニンおよびサブスタンスＰ活性は中枢神経系の様々な障害に関与する。このような障害は、抑鬱またはより特定的に抑鬱異常症たとえば単一エピソード型もしくは再発型主要鬱病および気分変調異常症または双極性異常症たとえばＩ型双極性異常症、ＩＩ型双極性異常症および循環気質性異常症のような情緒異常症；不安異常症、たとえば、場合により広場恐怖症を伴うパニック異常症、パニック異常症の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症たとえば特定動物恐怖症、社会恐怖症、強迫異常症、外傷後ストレス異常症および急性ストレス異常症を含むストレス異常症、一般的不安異常症；統合失調症および他の精神異常症、たとえば、精神分裂型異常症、分裂情緒型異常症、妄想異常症、一過性精神異常症、共有精神異常症、妄想または幻覚を伴う精神異常症；譫妄、認知症、健忘症、および、他の認識障害または神経変性障害たとえばアルツハイマー病、老人性認知症、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、および、たとえばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病が原因または複数の病因の他の認知症；パーキンソン病および他の錐体外路運動異常症、たとえば、神経遮断薬誘発パーキンソン症、神経遮断薬誘発悪性症候群、神経遮断薬誘発急性ジストニー、神経遮断薬誘発急性アカシジア、神経遮断薬誘発遅発性ジストニーおよび医薬誘発姿勢振戦のような医薬誘発運動異常症；アルコール、アンフェタミン（またはアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬およびエアゾール推進薬、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静薬、催眠薬および不安寛解薬の使用に起因する物質関連異常症（この物質関連異常症は依存および濫用、中毒、禁断、中毒譫妄、禁断譫妄を含む）、持続認知症、精神異常、情緒障害、不安異常症、性機能不全および睡眠障害；癲癇；ダウン症候群；ＭＳおよびＡＬＳのような脱髄疾患、および、他の神経病理学的障害、たとえば、糖尿病および化学療法誘発神経障害のような末梢性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節性もしくは肋間神経痛および他の神経痛；脳梗塞、くも膜下出血または脳浮腫のような急性または慢性の脳血管損傷に起因する脳血管障害を含む。
【００３３】
タキキニンおよび特にサブスタンスＰ活性はまた侵害受容および疼痛にも関与する。したがって本発明の化合物は、たとえば、急性外傷、骨関節炎、リウマトイド関節炎、特に外傷後の筋骨格痛、脊椎痛、筋膜痛症候群、頭痛、会陰切開痛および火傷のような柔軟組織および末梢の損傷を含む顕著な疼痛が存在する疾患および状態、；深部内臓痛たとえば心臓痛、筋肉痛、眼痛、口内筋膜痛たとえば歯痛、腹痛、産婦人科痛たとえば月経困難症および陣痛；神経および根の損傷に関連した疼痛、たとえば、神経捕捉および腕神経叢抜去、切断術、末梢神経障害、疼痛性チック、異型顔面痛、神経根損傷およびくも膜炎のような末梢神経障害に関連した疼痛；しばしば癌痛と呼ばれる癌腫に付随する疼痛；脊髄または脳幹損傷に起因する疼痛のような中枢神経系痛；背下部痛；坐骨神経痛；強直性脊椎炎、痛風；瘢痕痛の予防または治療に効用を有している。
【００３４】
タキキニンおよび特にサブスタンスＰアンタゴニストはまた、呼吸器疾患特に過剰な粘液分泌に関連した呼吸器疾患、たとえば、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症および喘息、成人呼吸窮迫症候群および気管支痙攣；炎症性疾患たとえば炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、骨関節炎、リウマトイド関節炎、掻痒症および日焼け；アレルギーたとえば湿疹および鼻炎；ツタウルシのような過敏性障害；眼疾患、たとえば結膜炎、春季カタルなど；細胞増殖に関連した眼状態、たとえば増殖性硝子体網膜障害；皮膚疾患、たとえば接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹様皮膚炎の治療に効用を有している。
【００３５】
タキキニンおよび特にサブスタンスＰアンタゴニストはまた、乳腫瘍、神経節芽腫、および、小細胞肺癌のような小細胞癌腫を含む新生物の治療に効用を有している。
【００３６】
タキキニンおよび特にサブスタンスＰアンタゴニストはまた、胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃リンパ腫のような胃腸管の炎症性障害および疾患を含む胃腸障害、内臓のニューロン制御に関連した障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸症候群、ならびに、化学療法、放射線、毒素、ウイルスもしくは細菌の感染、妊娠によって誘発される嘔吐のような急性、遅発性または予期性の嘔吐を含む嘔吐、前庭障害たとえば動揺病、めまい、めまい感およびメニエル病、外科手術、偏頭痛、頭蓋内圧変化、胃食道逆流病、胃酸過多、過度の飲食物耽溺、酸性胃、生唾発生性または胃液逆流性の胸やけ、エピソード型、夜間性もしくは食事誘発性の胸やけのような胸やけ、消化不良に効用を有している。
【００３７】
タキキニンおよび特にサブスタンスＰアンタゴニストはまた、ストレス関連身体異常症；肩／腕症候群のような反射性交感神経異栄養症；移植組織拒絶のような有害免疫反応および全身性ループス・エリテマトーデスのような免疫増進または免疫抑制に関連した障害；サイトカイン化学療法に起因する血漿血管外遊出；膀胱炎、膀胱排尿反射亢進、頻尿、尿失禁およびＬＵＴＳのような切迫尿失禁、促迫および頻尿の症状を伴う膀胱活動亢進の予防または治療を含む膀胱機能障害、；硬皮症および好酸性肝蛭症のような線維性疾患および膠原病；狭心症、血管性頭痛、偏頭痛およびレイノー病のような血管拡張および血管痙攣性疾患に起因する血流障害；上記状態特に偏頭痛の疼痛伝播のいずれかに起因または関連した疼痛または侵害受容を含む様々な他の状態の治療に効用を有している。
【００３８】
この文中に使用した“尿失禁”という用語は、哺乳類患者の切迫失禁、緊張性失禁、溢流性失禁、機能性失禁、神経性失禁、前立腺切除後失禁、頻尿、切迫尿意、夜尿、遺尿を含む様々な状態および関連状態を含むこととする。より詳細な実施態様において、下部尿道障害、またはそれに起因する治療標的症状は神経性および非神経性膀胱活動亢進、間質性膀胱炎、前立腺炎、前立腺機能低下および良性前立腺過形成を含む膀胱活動亢進を含むであろう。別の実施態様において、本発明の方法および組成物は下部尿道障害に罹っている患者の過剰な排尿の予防または治療に有効である。
【００３９】
本発明の化合物はまた、上記状態の並存、特に手術後疼痛と手術後嘔吐および吐き気が並存するときの治療に重要である。
【００４０】
本発明の化合物は、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、運動、外科手術、偏頭痛および頭蓋内圧変化によって誘発される嘔吐のような急性、遅発性または予期性嘔吐を含む嘔吐の予防または治療に特に有用である。たとえば本発明の化合物は必要に応じて他の制吐薬と組合せて、高用量シスプラチンを含む中度または高度に催吐性の癌化学療法の初回クールおよび反復クールに付随する急性および遅発性の嘔吐および吐き気を予防するために使用し得る。より特定的には本発明の化合物は、癌化学療法で常用の抗新生物（細胞障害）薬によって誘発される嘔吐、および、他の薬理物質たとえばロリプラムによって誘発される嘔吐の治療に効用を有している。このような化学療法薬の例は、アルキル化薬、たとえば、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネートならびにニトロソウレア、シスプラチンおよびダカルバジンのようなアルキル化作用をもつ他の化合物；代謝拮抗薬、たとえば、葉酸、プリンまたはピリミジンのアンタゴニスト；有糸分裂阻害薬、たとえば、ビンカアルカロイドおよびポドフィロトキシン誘導体；他の細胞障害性抗生物質を含む。化学療法薬の特定例はたとえばＤ．Ｊ．ＳｔｅｗａｒｔによってＮａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｉｎｇ：Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｄｖａｎｃｅｓ，Ｅｄｓ．Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋら，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，ＵＳＡ（１９９１）の１７７−２０３ページ、特に１８８ページに記載されている。常用されている化学療法薬は、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロルエタミン、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシンおよびクロラムブシル［Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｌｌａら， Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ（１９８４）６８（１），１６３−１７２］を含む。
【００４１】
本発明の別の目的は、哺乳動物の時間生物学（日周期リズムの位相変位）効果を達成し日周期リズムの異常を軽減するための本発明化合物の使用を含む。本発明はさらに、哺乳動物の光の位相変位効果を阻止するための本発明の化合物の使用を含む。
【００４２】
本発明の別の目的は、下部尿道症状（ＬＵＴＳ）の治療における本発明の化合物の使用を含む。男性のＬＵＴＳは非限定的に、頻尿、夜尿、乏しい尿流および開始尿流の逡巡または遅延を含む閉塞性（廃棄）および過敏性（蓄積または充満）症状のコンプレックスを含む。ＬＵＴＳは前立腺の肥大および前立腺平滑筋の収縮によって誘発される尿道抵抗の変化に起因すると認識されている。尿道抵抗の増加が生じると尿の流出が制限され膀胱に二次変化が生じる。過敏性膀胱としても知られる不安定な膀胱収縮の特性パターンは形態学的ＢＰＨのある男性でしばしば観察される。
【００４３】
本発明はさらに、哺乳動物の睡眠品質を強化または改善するためならびに睡眠異常および睡眠障害を予防および治療するための本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を目的とする。特に本発明は、睡眠効率の増加および睡眠維持の延長によって睡眠品質を強化または改善する方法を提供する。さらに本発明は、本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩を投与する段階を含む、哺乳動物の睡眠異常および睡眠障害の予防および治療方法を提供する。本発明は、精神生理学的理由、精神異常症（特に不安に関係した）、薬物およびアルコールの使用および濫用（特に禁断期の）、小児期発病ＤＩＭＳ、夜間ミオクローヌスおよび脚不穏症候群および高齢者で見られる非特異的ＲＥＭ障害などに起因する睡眠の開始および維持の異常（不眠症）（“ＤＩＭＳ”）を含む睡眠異常の治療に有用である。
【００４４】
本発明の特に好ましい実施態様は、要治療患者（ヒトまたは動物）への本発明の化合物の投与による嘔吐、尿失禁、抑鬱または不安の治療である。
【００４５】
本発明は、本発明の化合物を医薬担体または希釈剤に組合せる段階を含む、哺乳動物のサブスタンスＰの効果にその受容体部位で拮抗する医薬またはニューロキニン−１受容体を遮断する医薬の製造方法を目的とする。本発明はさらに、本発明の化合物を医薬担体または希釈剤に組合せる段階を含む、哺乳動物の過剰タキキニンに関連した生理学的障害の治療医薬の製造方法を目的とする。
【００４６】
本発明はまた、過剰なタキキニン特にサブスタンスＰに関連した生理学的障害の治療または予防方法を提供する。該方法は、その必要がある患者に本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物をタキキニンを減少させる量で投与する段階を含む。
【００４７】
この文中に使用した“治療”または“治療する”という用語は、上記疾患状態の症状または隠れた原因を抑制、軽減または除去するために当該状態に罹っているかまたはその臨床指標を示す患者（ヒトまたは動物）に本発明の化合物を投与する行為を表す。
【００４８】
“予防”または“予防する”という用語は、上記疾患状態の発症の危険性または可能性を抑制、軽減または除去するために当該状態に罹り易いかまたは疾病素因を有している対象（ヒトまたは動物）に本発明の化合物を投与する行為を表す。
【００４９】
本発明の化合物は、要治療哺乳動物の胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性障害、疼痛または偏頭痛および喘息の治療においてタキキニン特にサブスタンスＰに拮抗するために有用である。この活性は以下のアッセイによって証明できる。
【００５０】
ＣＯＳ中の受容体発現：クローン化したヒトニューロキニン−１受容体（ＮＫ１Ｒ）をＣＯＳ中で一過性に発現させるために、ｐＣＤＭ８（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）からＳａｃＩＩ部位にアンピシリン耐性遺伝子（ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴ ＳＫ＋のヌクレオチド１９７３−２９６４）を挿入することによって誘導した発現ベクターｐＣＤＭ９にヒトＮＫ１ＲのｃＤＮＡをクローニングした。該ベクターは得られた。２０ｕｇのプラスミドＤＮＡを１０，０００，０００のＣＯＳ細胞にトランスフェクションするために、８００ｕｌのトランスフェクションバッファ（１３５ｍＭのＮａＣｌ，１．２ｍＭのＣａＣｌ２，１．２ｍＭのＭｇＣｌ２，２．４ｍＭのＫ２ＨＰＯ４，０．６ｍＭのＫＨ２ＰＯ４，１０ｍＭのブドウ糖，１０ｍＭのヘペス ｐＨ７．４）中、ＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ，Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）を使用し２６０Ｖおよび９５０ｕＦで電気穿孔を行った。結合アッセイを行う前に細胞を１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭのグルタミン、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン−ストレプトマイシンおよび９０％のＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）中、５％ＣＯ２、３７℃で３日間インキュベートした。
【００５１】
ＣＨＯ中の安定発現：クローン化ヒトＮＫ１Ｒを発現する安定細胞系を樹立するために、ｃＤＮＡをベクターｐＲｃＣＭＶ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）にサブクローニングした。２０ｕｇのプラスミドＤＮＡをＣＨＯ細胞にトランスフェクションするために、０．６２５ｍｇ／ｍｌのニシン精子ＤＮＡを補充した８００ｕｌのトランスフェクションバッファ中、ＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ）を使用し３００Ｖおよび９５０ｕＦで電気穿孔を行った。トランスフェクト細胞をＣＨＯ培地［１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン−ストレプトマイシン、２ｍＭのグルタミン、１／５００のヒポキサンチン−チミジン（ＡＴＣＣ）、９０％のＩＭＤＭ培地（ＪＲＨ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ，Ｌｅｎｅｘａ，ＩＣＳ）、０．７ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（ＧＩＢＣＯ）］中、５％のＣＯ２および３７℃でコロニーが観察できるようになるまでインキュベートした。各コロニーを分離し増殖させた。最大数のヒトＮＫ１Ｒを有している細胞クローンを薬物スクリーニングのような以後の使用に選択した。
【００５２】
ＣＯＳまたはＣＨＯを用いるアッセイプロトコル：ＣＯＳまたはＣＨＯ細胞中で発現されたヒトＮＫ１Ｒの結合アッセイは、非標識サブスタンスＰまたはヒトＮＫ１Ｒに結合する他のリガンドと競合する放射性標識リガンドとして１２５Ｉ−サブスタンスＰ（１２５Ｉ−ＳＰ，ＤＵ ＰＯＮＴ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用することに基づく。ＣＯＳまたはＣＨＯの単層細胞培養物を非酵素溶液（ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＭＥＤＩＡ，Ｌａｖａｌｌｅｔｔｅ，ＮＪ）によって解離し、適正量の結合用バッファ（５０ｍＭのトリス ｐＨ７．５，５ｍＭのＭｎＣｌ２，１５０ｍＭのＮａＣｌ，０．０４ｍｇ／ｍｌのバシトラシン，０．００４ｍｇ／ｍｌのロイペプチン，０．２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ，０．０１ｍＭのホスホラミドン）に再浮遊させ、２００ｕｌの細胞浮遊液が約１０，０００ｃｐｍの特異的１２５Ｉ−ＳＰ結合（約５０，０００から２００，０００細胞）を生じるようにした。結合アッセイにおいて、２０ｕｌの１．５から２．５ｎＭの１２５Ｉ−ＳＰおよび２０ｕｌの非標識サブスタンスＰまたは他のいずれかの被験化合物を収容している管に２００ｕｌの細胞を加えた。管を４℃または室温で穏やかに撹拌しながら１時間インキュベートした。０．１％のポリエチレンイミンで予め湿らせたＧＦ／Ｃフィルター（ＢＲＡＮＤＥＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）によって結合放射能を非結合放射能から分離した。フィルターを３ｍｌの洗浄用バッファ（５０ｍＭのトリス ｐＨ７．５，５ｍＭのＭｎＣｌ２，１５０ｍＭのＮａＣｌ）で３回洗浄し、ガンマカウンターによって放射能を測定した。また、ヒトＮＫ１Ｒを発現しているＣＨＯ細胞中でＩＰ３の分解産物であるイノシトール一リン酸の蓄積を測定することによってＮＫ１Ｒによるホスホリパーゼの活性化を測定し得る。ＣＨＯ細胞を１２−ウェルのプレートに２５０，０００細胞／ウェルで播種する。ＣＨＯ培地中で４日間インキュベートした後、細胞に０．０２５ｕＣｉ／ｍｌの３Ｈ−ミオイノシトールを一夜インキュベーションによって充填する。リン酸塩緩衝生理食塩水で洗浄することによって細胞外放射能を除去する。被験化合物添加または不添加でウェルにＬｉＣｌを最終濃度０．１ｍＭで添加し、３７℃でインキュベーションを１５分間継続する。サブスタンスＰを最終濃度０．３ｎＭでウェルに加えてヒトＮＫ１Ｒを活性化する。３７℃で３０分間のインキュベーション後、培地を除去し、０．１ＮのＨＣｌを添加する。各ウェルを４℃で超音波処理し、ＣＨＣｌ３／メタノール（１：１）で抽出する。水相を１ｍｌのＤｏｗｅｘ ＡＧ １Ｘ８イオン交換カラムに加える。カラムを０．１Ｎのギ酸次いで０．０２５Ｍのギ酸アンモニウム−０．１Ｎのギ酸で洗浄する。イノシトール一リン酸を０．２Ｍのギ酸アンモニウム−０．１Ｎのギ酸で溶出させ、ベータカウンターによって定量する。
【００５３】
特に、本発明の化合物のタキキニン受容体アンタゴニスト比活性はこのアッセイによって証明し得る。本発明の化合物は、上記アッセイにおいて、０．０５ｎＭから１０μＭの範囲で活性を有している。後出の実施例は以下の活性を有していることが知見された。
【００５４】
【表１】
【００５５】
本発明化合物の活性はまた、Ｌｅｉら，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０５，２６１−２６２（１９９２）によって開示されたアッセイによって証明し得る。
【００５６】
別のまたは代替的目的によれば、本発明は、体内のタキキニンまたはサブスタンスＰの量を減少させることが必要な対象に投与し得る組成物として使用するための本発明の化合物を提供する。
【００５７】
この文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量または割合で含む生成物、ならびに、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られる生成物を包含することとする。医薬組成物に関するこの用語は、１種以上の有効成分および任意に不活性成分を含む担体を含む生成物、ならびに、いずれか２種以上の成分の組合せ、複合化もしくは凝集、１種以上の成分の解離、または、１種以上の成分の別のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接に得られる生成物を包含することとする。一般的に医薬組成物は有効成分を液体担体または微粉砕固体担体またはその両者に均一および均質に会合させ、次いで必要ならば生成物に所望の配合物の形態を与えることによって製造される。目的有効化合物は疾患の経過または状態に所望の効果を生じるために十分な量で医薬組成物に含まれている。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって調製されたいかなる組成物も包含する。“医薬的に許容される”という表現は、担体、希釈剤または賦形剤が配合物の他の成分と適合性でなければならないこと、および、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００５８】
経口投与予定の医薬組成物は、医薬組成物の製造業界で公知のいずれかの方法に従って調製でき、このような組成物は医薬的にエレガントで服用し易い製剤を提供するために甘味料、着香料、着色料および保存料から成る群から選択された１種以上の補助剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬的に許容される無毒性賦形剤に混合された有効成分を含有している。これらの賦形剤はたとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸のような造粒および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアラビアガムのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤であろう。錠剤は剤皮なしでもよく、または、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせて長期間の持続作用を与えるように公知技術によって剤皮をかけてもよい。経口使用される組成物はまた、有効成分が炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンのような不活性固体希釈剤に混合された硬質ゼラチンカプセル、または、有効成分が水または油性媒体たとえばピーナツ油、液体パラフインもしくはオリーブ油に混合された軟質カプセルの形態で提供されてもよい。
【００５９】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤に混合された有効物質を含有している。油性懸濁液は、有効成分を適当な油に懸濁させることによって配合し得る。水中油型エマルションも使用し得る。水を加えて水性懸濁液を調製するための適当な分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の保存料に混合された有効成分を提供する。
【００６０】
本発明化合物の医薬組成物は水性または油性の注射用滅菌懸濁液の形態でもよい。本発明の化合物は座薬剤の形態で直腸投与されてもよい。外用投与のためには、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを使用し得る。本発明の化合物はまた、吸入によって投与するように配合することもできる。本発明の化合物はまた、当業界で公知の方法により経皮貼付薬によって投与することもできる。
【００６１】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は製薬業界で公知の方法のいずれかによって調製され得る単位剤形で提供できる。“単位剤形”という用語は、患者または患者に薬剤を投与する個人が全用量を収容している単一容器または包装を開くことができ２つ以上の容器または包装から複数の成分を混合する必要のないように全部の有効成分および不活性成分が１つの適当な系に統合された単一用量形態を意味すると理解されたい。単位剤形の典型例は、経口投与用の錠剤またはカプセル、単一用量の注射用バイアル、または、直腸投与用の座薬剤である。単位剤形のこのリストは全く限定的でなく、医薬業界における単位剤形の典型例を示すだけである。
【００６２】
本発明の化合物を含有する組成物はまた、患者または患者に薬剤を投与する個人が実際の剤形を調製できる使用説明書が活性または不活性の成分、担体、希釈剤などの２種以上の成分と共に与えられるキットとして提供され得る。このようなキットは、すべての必要な材料および成分を内包して提供されるか、または、患者もしくは患者に薬剤を投与する個人が自分で入手しなければならない材料もしくは成分を使用もしくは調製するための説明書を内包している。
【００６３】
“医薬的に許容される”は、担体、希釈剤または賦形剤が配合物の他の成分と適合性でなければならないこと、および、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００６４】
化合物“の投与”または“を投与する”という用語は、錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液などの経口剤形、ＩＶ、ＩＭまたはＩＰなどの注射剤形、クリーム、ゼリー、粉末または貼付薬のような経皮剤形、バッカル剤形、吸入粉末、スプレー、懸濁液など、および、直腸坐剤を非限定的に含む治療有効形態の個体の体内に導入できる形態の本発明の化合物を治療有効量で要治療個体に提供する行為を意味する。
【００６５】
“治療有効量”という用語は、適当な組成物および適当な剤形中の上記疾患状態を治療または予防するために十分な本発明の化合物の量を表す。
【００６６】
本発明の化合物は、本発明のタキキニンおよびサブスタンスＰのインヒビターに相補効果を有している別の物質と併用で投与され得る。
【００６７】
従って、嘔吐の予防または治療において、本発明の化合物は、他の制吐薬、特に、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パレノセトロンおよびザチセトロンのような５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、デキサメタゾンのようなコルチコステロイド、または、バクロフェンのようなＧＡＢＡＢ受容体アゴニストと併用し得る。同様に、偏頭痛の予防または治療のために本発明の化合物は、エルゴタミンまたは５ＨＴ１アゴニスト特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンのような他の抗偏頭痛薬と併用し得る。
【００６８】
抑鬱または不安の治療にために本発明の化合物が、ネルエピネフリン再吸収インヒビター、選択的セロトニン再吸収インヒビター（ＳＳＲＩ）類、モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）類、モノアミンオキシダーゼの可逆性インヒビター（ＲＩＭＡ）類、セロトニンおよびノルアドレナリン再吸収インヒビター（ＳＮＲＩ）類、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、異型抗抑鬱薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストおよび医薬的に許容されるそれらの塩のような他の抗抑鬱薬または抗不安薬と併用できることは理解されよう。肥満症、神経性過食症および強迫摂食障害のような摂食障害の治療または予防のために、本発明の化合物は他の食欲減退薬と併用できる。疼痛または侵害受容または炎症性疾患の治療または予防のために本発明の化合物を抗炎症薬または鎮痛薬、たとえば、アヘン剤アゴニスト、５−リポキシゲナーゼインヒビターのようなリポキシゲナーゼインヒビター、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターのようなシクロオキシゲナーゼインヒビター、インターロイキン−１インヒビターのようなインターロイキンインヒビター、ＮＭＤＡアンタゴニストおよび一酸化窒素インヒビターもしくは一酸化窒素合成インヒビター、非ステロイド系抗炎症薬またはサイトカイン抑制性抗炎症薬と併用できることは理解されよう。
【００６９】
尿失禁およびＬＵＴＳの治療のために、本発明の化合物は、β３アドレナリン受容体（β３ＡＲ）アゴニスト（β３アゴニスト）および／または抗ムスカリン薬および場合によりα−１アドレナリンアンタゴニストまたはステロイドＩＩ型５−アルファ−レダクターゼインヒビターと併用し得る。
【００７０】
本明細書の意図するβ３アゴニストは、Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（３−シクロペンチルプロピル−５−テトラゾロン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
２Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミドを含む。β３アゴニストの適正な日用量は１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇおよび３７５ｍｇを含む。これらのβ３アゴニストはＵＳ ５，５６１，１４２およびＵＳ ６，０１１，０４８で論議されており、開示された通りに製造できる。これらの文献は参照によってここに組込まれるものとする。
【００７１】
本明細書の意図する抗ムスカリン薬は非限定的に、トルテロジン、オキシブチニン、トロスピウム、バミカミド、ソリフェナシン、プロピベリン、Ｓ−オキシブチニン、テミベリン、サンクチュラ、ステイブラ、フェソテロジン、ＳＶＴ４０７７６、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製の２０２４０５、ＴＤ６３０１、ＲＢＸ９８４１、ＤＤＰ２００およびＰＬＤ１７９を含む。参照例：ＵＳ ５，３８２，６００；ＵＳ ３，１７６，０１９；ＵＳ ３，４８０，６２６；ＵＳ ４，５６４，６２１；ＵＳ ５，０９６，８９０；ＵＳ ６，０１７，９２７；ＵＳ ６，１７４，８９６；ＵＳ ５，０３６，０９８；ＵＳ ５，９３２，６０７；ＵＳ ６，７１３，４６４；ＵＳ ６，８５８，６５０；およびＤＤ１０６６４３。同じく参照：ＵＳ ６，１０３，７４７；ＵＳ ６，６３０，１６２；ＵＳ ６，７７０，２９５；ＵＳ ６，９１１，２１７；ＵＳ ５，１６４，１９０；ＵＳ ５，６０１，８３９；ＵＳ ５，８３４，０１０；ＵＳ ６，７４３，４４１；ＷＯ２００２０００６５２；ＷＯ２００４００４１４８５３。これらはまた、トロスピウムクロリド、ダリフェナシンおよびイミダフェナシン（ＫＲＰ−１９７）を含む。当業者には理解されるであろうが、これらの薬剤は標準形態または長期間放出トルテロジン、長期間放出オキシブチニンおよび経皮オキシブチニンのような長期間放出形態で経口または外用投与され得る。
【００７２】
上記に論議した本発明の特徴はその下位概念に、抗ムスカリン薬がトルテロジン、オキシブチニン、トロスピウム、バミカミド、ソリフェナシン、プロピベリン、Ｓ−オキシブチニン、テミベリン、サンクチュラ、ステイブラ、フェソテロジン、ＳＶＴ４０７７６、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製の２０２４０５、ＴＤ６３０１、ＲＢＸ９８４１、ＤＤＰ２００、およびＰＬＤ１７９から選択される属を含む。
【００７３】
上記に論議した本発明の特徴はその下位概念に、抗ムスカリン薬がトロスピウムクロリド、ダリフェナシンおよびイミダフェナシンから成る群から選択される属を含む。
【００７４】
上記に論議した本発明の特徴はその下位概念に、抗ムスカリン薬が、長期間放出トルテロジン、長期間放出オキシブチニンおよび経皮オキシブチニンから成る群から選択される属を含む。
【００７５】
本明細書が意図する５−アルファレダクターゼインヒビターは非限定的に、フィナステリド、ジュタステリド、ツロステリドおよびエプリステリドを含む。
【００７６】
この文中に使用した“フィナステリド”という用語は、４−アザアンドロスト−１−エン−１７−カルボキサミド，Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−オキソ−，（５α，１７β）と命名された化合物を意味する。ＦＤＡが認可したフィナステリドの用量は１ｍｇおよび５ｍｇの１日１回の投与である。
【００７７】
この文中に使用した“ジュタステリド”という用語は、（５α，１７β）−Ｎ−｛２，５ ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝−３−オキソ−４−アザアンドロスト−１−エン−１７−カルボキサミドと命名された化合物を意味する。ＦＤＡが認可したジュタステリドの用量は０．５ｍｇの１日１回の投与である。
【００７８】
本明細書が意図するアルファアドレナリン受容体アンタゴニストはアムスロシン、テラゾシン、ドキサゾシン、アルフゾシン、インドラミンおよびプラジシンから選択される。
【００７９】
この文中に使用した“アムスロシン” （たとえばＦｌｏｍａｘまたは塩酸タムスロシン）という用語は、（−）−（Ｒ）−５−［２−［［２−（Ｏ−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミドと命名された化合物およびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。アムスロシンは米国特許４，７０３，０６３に開示されており、また、米国特許４，９８７，１５２の特許請求の範囲に下部尿道機能不全の治療に有用であると記載されている。ＦＤＡの認可用量は、０．４ｍｇの塩酸タムスロシンの１日１回の投与を含む。
【００８０】
この文中に使用した“テラゾシン”という用語は、化合物１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−［（テトラヒドロ−２−フロイル）カルボニル］ピペラジンおよびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。テラゾシンは米国特許４，２５１，５３２に開示されている。ＦＤＡの認可用量は、１、２、５および１０ｍｇの塩酸テラゾシンの１日１回の投与を含む。
【００８１】
この文中に使用した“ドキサゾシン”という用語は、化合物１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニル］−ピペラジンおよびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。ドキサゾシンは米国特許４，１８８，３９０に開示されている。ＦＤＡの認可用量は、１、２、４および８ｍｇのメシル酸ドキサゾシンの１日１回の投与を含む。
【００８２】
この文中に使用した“アルフゾシン” （たとえばＵｒｏｘａｔｒａｌ）という用語は、化合物Ｎ−［３−［（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）メチルアミノ］プロピル］テトラヒドロ−２−フランカルボキサミドおよびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。アルフゾシンは米国特許４，３１５，００７に開示されている。ＦＤＡの認可用量は、１０ｍｇの塩酸アルフゾシンの１日１回の投与を含む。
【００８３】
この文中に使用した“インドラミン”という用語は、化合物Ｎ−［［１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−ピペリジニル］ベンザミンを意味する。インドラミンは米国特許３，５２７，７６１に開示されている
この文中に使用した“プラゾシン”という用語は、式１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−フラニルカルボニル）ピペラジンの化合物およびその溶媒和物を意味する。プラゾシンは、米国特許３，５１１，８３６に開示されている。ＦＤＡの認可用量は、１、２および５ｍｇの塩酸プラゾシンの１日１回の投与を含む。
【００８４】
この文中に記載したいずれかの組合せを使用するとき、本発明の化合物および（１種以上の）別の有効成分の双方が妥当な期間内に患者に投与されることは理解されよう。複数の化合物が同一医薬適格担体中に存在し、従って同時に投与されてもよい。複数の化合物が別々の医薬担体中に存在し、同時に投与される慣用の経口剤形でもよい。“組合せ”という用語はまた、化合物が別々の剤形で提供され順次に投与される場合を表す。したがってたとえば、一方の有効成分を錠剤として投与し、次いで妥当な期間内に第二の有効成分を錠剤または即溶解性経口剤形のような経口剤形として投与してもよい。“即溶解性経口配合物”という用語は、患者の舌に載せると約１０秒以内に溶解する経口デリバリー形態を意味する。
“妥当な期間”という用語は、約１時間を超過しない期間を意味する。すなわち、たとえば第一有効成分を錠剤として供与し、次いで１時間以内に第二有効成分を同種の剤形または医薬の有効デリバリーを提供する別の剤形で投与しなければならない。
【００８５】
本発明の化合物は、最適な薬効を提供する投薬量でこのような治療を有する患者（動物およびヒト）に投与され得る。いずれか特定の適用に使用するための必要用量は、選択された特定化合物または組成物だけでなく投与経路、治療される状態の種類、患者の年齢および体調、併用医薬または患者に指示されている特殊食および当業者が認識できる他の要因に従って患者毎に変更されるであろう。適正投薬量は最終的に担当医の裁量に委ねられる。
【００８６】
過剰のタキキニンに関連した状態の治療において、本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩の適正投薬量レベルは約０．００１から５０ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ、たとえば約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。投薬量範囲は一般に約０．５から１０００ｍｇ／患者／日であり、一回用量としてまたは複数用量として投与され得る。好ましくは投薬量範囲が約０．５ｍｇから５００ｍｇ／患者／日；より好ましくは約０．５ｍｇから２００ｍｇ／患者／日；いっそう好ましくは約５ｍｇから５０ｍｇ／患者／日であろう。投与すべき本発明の化合物または医薬的に許容されるそれらの塩の具体的な投薬量は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇおよび５００ｍｇを含む。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、約０．５ｍｇから１０００ｍｇの有効成分、より好ましくは約０．５ｍｇから５００ｍｇの有効成分、または、０．５ｍｇから２５０ｍｇの有効成分、または、１ｍｇから１００ｍｇの有効成分を含む配合物として提供され得る。過剰タキキニンの治療または予防用の具体的医薬組成物は約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇおよび５００ｍｇの有効成分を含む。
【００８８】
本発明の化合物のいくつかの製造方法を以下の実施例に示す。出発材料および必要な中間体は、いくつかの場合には市販されており、または、文献に記載された手順もしくはこの文中に示した手順で製造できる。すべての１Ｈ ＮＭＲスペクトルは界強度４００または５００ＭＨｚの計測によって得られた。
【００８９】
（実施例１）
【００９０】
【化１０】
【００９１】
３−［（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン
段階Ａ：Ｎ−［（１Ｅ）−（４−フルオロフェニル）メチレン］−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチレンアミン
【００９２】
【化１１】
【００９３】
６０ｍＬの無水エーテル中の４１ｍＬ（４１ｍｍｏｌ，ヘキサン中）のＬＨＭＤＳの撹拌溶液に窒素雰囲気下、０℃で、４．４ｍＬ（４１ｍｍｏｌ）の４−フルオロベンズアルデヒドを添加した。１時間後、この混合物にトリエチルアミン（６．４ｍＬ，４５．５ｍｍｏｌ）およびアセチルクロリド（２．９２ｍＬ，４１ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、冷浴を除去し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。次にＴＭＳＣｌ（５．１９ｍＬ，４１ｍｍｏｌ）を添加して反応停止させた。１０分後、混合物をセライトケーキで濾過して白色固体を濾別した。溶液から揮発分を完全に除去すると、黄色油が標題化合物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ７．８２−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ）。
【００９４】
段階Ｂ：ジメチル（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−３，４−ジカルボキシレート
【００９５】
【化１２】
【００９６】
２０ｍＬのトルエン中のＮ−［（１Ｅ）−（４−フルオロフェニル）メチレン］−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチレンアミン（１．６５ｇ，６．９５ｍｍｏｌ，段階Ａ）およびジメチルフマレート（１．０ｇ，６．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、８０℃の油浴中で１６時間加熱した。真空によってトルエンを除去し、残留物に３５ｍＬのメタノールを添加した。室温で１０分間撹拌後、白色懸濁液を濾過すると、標題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ：３１０（Ｍ＋１）。
【００９７】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【００９８】
【化１３】
【００９９】
５０ｍＬのＴＨＦ中のジメチル（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−６−オキソピペリジン−３，４−ジカルボキシレート（０．５１ｇ，１．６５ｍｍｏｌ，段階Ｂ）の０℃溶液にＬｉＢＨ４（６．６ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ，２ＮのＴＨＦ溶液）を添加した。次に冷浴を除去し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に１０ｍＬの２ＮのＨＣｌを添加し、室温で２時間撹拌した。次に揮発分を真空下で除去した。残留物をトルエン（３×）で乾燥し、５０ｍＬのＴＨＦおよびＢＨ３ＳＭｅ２（８．２５ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ，２ＮのＴＨＦ溶液）を添加した。混合物をＮ２下、還流まで２時間加熱し、室温に冷却した。揮発分を除去し、残留物を２０ｍＬのエタノールに溶解し、９６℃の油浴で２時間加熱した。揮発分の除去後、残留物をジオキサンおよび水の混合物（１５ｍＬ，２：１容量比）に溶解し、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ，４．９５ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．７２ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２０分後、揮発分を除去し、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３／ＮａＣｌと混練（ｗｏｒｋ ｕｐ）した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２中の０−５％メタノールの勾配溶出系を用いるＨｏｒｉｚｏｎ ＭＰＬＣによって精製すると、標題化合物が得られた。ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１００】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【０１０１】
【化１４】
【０１０２】
１２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３８ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７０ｍＬ，５．０４ｍｍｏｌ）の溶液にＭｓＣｌ（０．２６ｍＬ，３．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５分後、ＮａＨＣＯ３によって反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３／ＮａＣｌと混練した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒の除去後、３０ｍＬのｎ−ブチルアルコールに溶解し、ベンジルアミン（０．７３ｍｌ，６．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０２℃の油浴で７時間加熱した。ＥｔＯＡｃ／ＮａＯＨ／ＮａＣｌと混練し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、０から５０％（メタノール中のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ／２Ｎ ＮＨ３＝１０：１０：１）の勾配溶出系を使用するＨｏｒｉｚｏｎ ＭＰＬＣによって精製すると、標題化合物が得られた。ＭＳ：４１１（Ｍ＋１）．
段階Ｅ：（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０１０３】
【化１５】
【０１０４】
４ＭのＨＣｌを含有する１２ｍＬのジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］［ピリジン−５−カルボキシレート（０．２０ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌し、揮発分を除去すると、標題化合物がＨＣｌ塩として得られた。ＭＳ：３１１（Ｍ＋１）。
【０１０５】
段階Ｆ：（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０１０６】
【化１６】
【０１０７】
３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン（６２．８ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ，中間段階Ｅ）およびＤＭＡＰ（２ｍｇ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２１．２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼン酢酸（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍｍｏｌ，０．０５８ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。揮発分を除去し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物が得られた。ＭＳ：５６５（Ｍ＋１）。
【０１０８】
段階Ｇ：（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０１０９】
【化１７】
【０１１０】
１０ｍＬのＭｅＯＨ中の（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン（１１５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，中間段階Ｆ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（８０ｍｇ，２０％Ｐｄオンカーボン）を添加し、混合物を５０ｐｓｉの水素下で１時間振盪した。０．２ミクロンのＰＴＦＥフィルターで濾過した。メタノールの除去後に標題化合物が得られた。ＭＳ：４７５（Ｍ＋１）。
【０１１１】
段階Ｈ：３−［（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン
【０１１２】
【化１８】
【０１１３】
３ｍＬのトルエン中の（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．０３２ｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ一水和物（２．７ｍｇ）および１，３−シクロペンタンジオン（８ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃の油浴中で３時間加熱した。揮発分の除去後、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物が得られた。ＭＳ：５５５（Ｍ＋１）。
【０１１４】
（実施例２、実施例３および実施例４）
３−［（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−５−｛２−［３．５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル｝−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン
【０１１５】
【化１９】
【０１１６】
３−［（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−５−｛２−［３，５−ビス］トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン
２ｍＬのＴＨＦ中の３−［（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン（２７ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（０．１３６ｍｍｏｌ，０．１３６ｍＬ，ＴＨＦ中）を−７８℃添加し、−７８℃で１０分間撹拌した。次にヨードメタン（０．００９５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＨＯＡｃで反応停止させた。揮発分の除去後、逆相ＨＰＬＣによって標題化合物を単離した。第一および第三の画分はモノアルキル化生成物，ＭＳ：５６８（Ｍ＋１）であった。第二画分はジメチル化生成物，ＭＳ：５８３（Ｍ＋１）であった。
【０１１７】
（実施例５）
【０１１８】
【化２０】
【０１１９】
３−｛２−［（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］アセチル｝−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］アセチル｝−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンおよび（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）酢酸から実施例１、段階Ｆの手順によって標題化合物を製造した。ＭＳ：６０２（Ｍ＋１）．
【０１２０】
（実施例６）
【０１２１】
【化２１】
【０１２２】
（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
段階Ａ：｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メチルカルバミッククロリド
【０１２３】
【化２２】
【０１２４】
クロロホルム（１８ｍＬ）中の１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチルエタンアミン（０．５４ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に８ｍＬの水中のＣｓ２ＣＯ３（３．９０ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。０℃のこの懸濁液にホスゲン溶液（４．２ｍＬ，７．９７ｍｍｏｌ，トルエン中に２０％）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、メチレンクロリドで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、標題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），５．７７−５．７８（ｍ，１Ｈ），２．９１および２．８１（ｓ，３Ｈ），１．７２および１．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０１２５】
段階Ｂ：（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０１２６】
【化２３】
【０１２７】
メチレンクロリド（１０ｍＬ）中の｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メチルカルバミッククロリド（０．１８ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ）および（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．０８３ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で７２時間撹拌した。溶媒を除去し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物が得られた。ＭＳ：６０８（Ｍ＋１）．
段階Ｃ：（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０１２８】
【化２４】
【０１２９】
（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドから実施例１の段階Ｇの手順によって標題化合物を製造した。ＭＳ：５１８（Ｍ＋１）。
【０１３０】
段階Ｄ；（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０１３１】
【化２５】
【０１３２】
（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドから実施例１の段階Ｈの手順によって標題化合物を製造した。ＭＳ：５９８（Ｍ＋１）。
【０１３３】
（実施例７）
（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０１３４】
【化２６】
【０１３５】
（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸から実施例１の段階Ｆの手順によって標題化合物を製造した。ＭＳ：６３０（Ｍ＋１）。
【０１３６】
（実施例８）（Ｌ−００１９４６２８６）
【０１３７】
【化２７】
【０１３８】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−２−ベンジル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
段階Ａ：Ｎ−［（１Ｅ）−（２−メチルフェニル）メチレン］−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチレンアミン
【０１３９】
【化２８】
【０１４０】
実施例１の段階Ａに従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ４．７１（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），０．３４（ｓ，９Ｈ）。
【０１４１】
段階Ｂ：ジメチル（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−２−（２−メチルフェニル）−６−オキソピペリジン−３，４−ジカルボキシレート
【０１４２】
【化２９】
【０１４３】
Ｎ−［（１Ｅ）−（２−メチルフェニル）メチレン］−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチレンアミンおよびジメチルフマレートから実施例１の段階Ｂに従って標題化合物を製造した。ＭＳ：３０６（Ｍ＋１）。
【０１４４】
段階Ｃ；ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−２−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１４５】
【化３０】
【０１４６】
ジメチル（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−２−（２−メチルフェニル）−６−オキソピペリジン−３，４−ジカルボキシレートから実施例１の段階Ｃに従って標題化合物を製造した。ＭＳ：３５８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１４７】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【０１４８】
【化３１】
【０１４９】
ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−２−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートから実施例１の段階Ｄに従って標題化合物を製造した。ＭＳ：４０７（Ｍ＋１）。
【０１５０】
段階Ｅ：（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０１５１】
【化３２】
【０１５２】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートから実施例１の段階Ｅに従って標題化合物を製造した。ＭＳ：３０７（Ｍ＋１）。
【０１５３】
段階Ｆ：｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メチルカルバミッククロリド
【０１５４】
【化３３】
【０１５５】
（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−メチルエタンアミンから実施例６の段階Ａに従って標題化合物を製造した。
【０１５６】
段階Ｇ：（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−２−ベンジル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０１５７】
【化３４】
【０１５８】
メチレンクロリド（５０ｍＬ）中の｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メチルカルバミッククロリド（３．３ｇ，９．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）および（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン（１．５ｇ，４．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で７２時間撹拌した。揮発分の除去後、ヘキサン中の３０から１００％のＥｔＯＡｃの勾配溶出系を使用するＨｏｒｉｚｏｎ ＭＰＬＣによって残留物を精製すると、標題化合物が高速画分として得られた。ＭＳ：６０４（Ｍ＋１）。
【０１５９】
（実施例９）
【０１６０】
【化３５】
【０１６１】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−２−ベンジル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例８，段階Ｇ）から実施例１の段階Ｅと同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：５１４（Ｍ＋１）。
【０１６２】
（実施例１０）
【０１６３】
【化３６】
【０１６４】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２−（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例９）から実施例１の段階Ｅと同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：５９４（Ｍ＋１）。
【０１６５】
（実施例１１および実施例１２）
【０１６６】
【化３７】
【０１６７】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ５−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ５−メチル−４−（２−メチルフェニル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２，５（３Ｈ，４Ｈ）−ジカルボキサミド
【０１６８】
【化３８】
【０１６９】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
メチレンクロリド（５ｍＬ）中の（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（２７ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液にクロロアセチルイソシアナート（０．００９ｍＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分後、揮発分を除去し、残留物に１０ｍＬの水を添加した。混合物を１００℃の油浴で１時間加熱した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物が得られた。第一画分はジカルボキサミド，ＭＳ：５５７（Ｍ＋１）である。第二画分はオキサゾロン，ＭＳ：５９７（Ｍ＋１）である。
【０１７０】
（実施例１３）
【０１７１】
【化３９】
【０１７２】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２−（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−−５−カルボキサミド
２−プロパノール（３ｍＬ）中の（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（２４ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）およびテトロン酸（１５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で３時間加熱した。揮発分を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物が得られた。ＭＳ：５９６（Ｍ＋１）。
【０１７３】
（実施例１４）
【０１７４】
【化４０】
【０１７５】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−イソプロピル−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
メチレンクロリド（５ｍＬ）中の（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（２０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、アセトン（０．０１１ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈの溶液を室温で１６時間撹拌した。揮発分を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物が得られた。ＭＳ：５５６（Ｍ＋１）。
【０１７６】
（実施例１５および１６）
【０１７７】
【化４１】
【０１７８】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３．４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０１７９】
【化４２】
【０１８０】
［（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−５−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メチル）（アミノ］カルボニル｝−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３．４−ｃ］ピリジン−２−イル］酢酸
２ｍＬのジオキサン中の（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（２５ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、クロロアセトアミド（９ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３３ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃の油浴中で１６時間加熱した。揮発分を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物が得られた。第一画分はアミド，ＭＳ：（５７１）である。第二画分は酸，ＭＳ：５７２（Ｍ＋１）である。
【０１８１】
（実施例１７）
【０１８２】
【化４３】
【０１８３】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例９）および（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）プロパン酸から実施例１の段階Ｆと同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：５８６（Ｍ＋１）。
【０１８４】
（実施例１８）
【０１８５】
【化４４】
【０１８６】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−２−アセチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例９）から実施例１の段階Ｆと同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：５５６（Ｍ＋１）。
【０１８７】
（実施例１９）
【０１８８】
【化４５】
【０１８９】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−２−［（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）カルボニル］−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例９）および１−メチル−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸から実施例１の段階Ｆと同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：６５３（Ｍ＋１）。
【０１９０】
（実施例２０）
【０１９１】
【化４６】
【０１９２】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−２−｛［１−（アミノカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例９）および１−（アミノカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から実施例１の段階Ｆと同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：６６８（Ｍ＋１）。
【０１９３】
（実施例２１）
【０１９４】
【化４７】
【０１９５】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例９）から実施例１４と同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：５９８（Ｍ＋１）。
【０１９６】
（実施例２２）
【０１９７】
【化４８】
【０１９８】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（実施例９）から実施例１４と同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：６３９（Ｍ＋１）。
【０１９９】
（実施例２３）
【０２００】
【化４９】
【０２０１】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−［１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【０２０２】
【化５０】
【０２０３】
ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−２−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートから実施例１の段階Ｄに従って標題化合物を製造した。ＭＳ：４０３（Ｍ＋１）。
【０２０４】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−［３−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル］−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
【０２０５】
【化５１】
【０２０６】
５ｍＬのピリジン中のｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（８４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（０．１０４ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）およびＤＡＭＰ（２ｍｇ）の溶液を室温で１時間撹拌した。揮発分を除去し、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２−５：９５）によって精製すると標題化合物が得られた。ＭＳ：４４５（Ｍ＋１）。
【０２０７】
段階Ｃ：３−［（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−５−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピルアセテート
【０２０８】
【化５２】
【０２０９】
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳＲ，４ＲＳ，７ａＳＲ）−２−［３−（アセチルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル］−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートから実施例１の段階Ｅおよび実施例８の段階Ｇに従って標題化合物を製造した。ＭＳ：６４２（Ｍ＋１）。
【０２１０】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート
３ｍＬのメタノール中の３−［（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−５−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピルアセテート（３２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に３滴の２ＮのＮａＯＨ溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。揮発分を除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物が得られた。ＭＳ：６００（Ｍ＋１）。
【０２１１】
（実施例２４）
【０２１２】
【化５３】
【０２１３】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−２−［１−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−４−（２−メチルフェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−２−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび３−アミノ−２，２−ジメチルプロパンアミドから実施例８の諸段階に従って標題化合物を製造した。ＭＳ：６１３（Ｍ＋１）。
【０２１４】
（実施例２５）
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−２−ベンジル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０２１５】
【化５４】
【０２１６】
実施例８の諸段階に従って標題化合物を製造した。ＭＳ：６２２（Ｍ＋１）。
【０２１７】
（実施例２６）
【０２１８】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０２１９】
【化５５】
【０２２０】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−２−ベンジル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドから実施例１の段階Ｅと同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：５３２（Ｍ＋１）。
【０２２１】
（実施例２７）
【０２２２】
【化５６】
【０２２３】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドから実施例１の段階Ｈと同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：６１２（Ｍ＋１）。
【０２２４】
（実施例２８）
【０２２５】
【化５７】
【０２２６】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
実施例１２と同じ手順で標題化合物を製造した。ＭＳ；６１５（Ｍ＋１）。
【０２２７】
（実施例２９）
【０２２８】
【化５８】
【０２２９】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−（５−オキソ−２，５−シジヒドロフラン−３−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドから実施例１３と同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：６１４（Ｍ＋１）。
【０２３０】
（実施例３０）
【０２３１】
【化５９】
【０２３２】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドから実施例１の段階Ｆと同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：６０４（Ｍ＋１）。
【０２３３】
（実施例３１）
【０２３４】
【化６０】
【０２３５】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドから実施例１の段階Ｆと同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：６０４（Ｍ＋１）．
【０２３６】
（実施例３２）
【０２３７】
【化６１】
【０２３８】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−２−アセチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドから実施例１の段階Ｆと同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：５７４（Ｍ＋１）。
【０２３９】
（実施例３３）
【０２４０】
【化６２】
【０２４１】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−（２，２−ジメチルプロパノイル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドから実施例１の段階Ｆと同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ６１６（Ｍ＋１）。
【０２４２】
（実施例３４）
【０２４３】
【化６３】
【０２４４】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドから実施例１の段階Ｆと同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：６４４（Ｍ＋１）。
【０２４５】
（実施例３５）
【０２４６】
【化６４】
【０２４７】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドから実施例１４と同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：６１６（Ｍ＋１）。
【０２４８】
（実施例３６）
【０２４９】
【化６５】
【０２５０】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミドから実施例１４と同じ方法で標題化合物を製造した。ＭＳ：６５８（Ｍ＋１）。
【０２５１】
本発明をそのいくつかの特定実施態様について記載および説明したが、本発明の要旨および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な応用、変更、修正、置換、削除または追加が可能であることを当業者は理解されるであろう。たとえば、上記の本発明の化合物の処方のいずれかで治療されている哺乳動物の応答性が一様でない結果としてこの文中ら上記した特定投薬量以外の有効投薬量を使用できるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式の化合物
【化１】
［式中、
ＸはＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨもしくはフェニルで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）シクロペンテノン、
（４）ヒドロキシルで置換されていてもよい−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−（ＣＯ）−ＮＨ２、
（６）−（ＣＯ）−ＮＨＣ１−６アルキル、
（７）−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、
（８）−Ｃ１−４アルキル−（ＣＯ）−ＮＨ２、
（９）−Ｃ１−４アルキル−（ＣＯ）−ＮＨＣ１−６アルキル、
（１０）−Ｃ１−４アルキル−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、
（１１）−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（１２）−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１３）
【化２】
（１４）−（ＣＯ）−ＨＥＴ｛ＨＥＴは、
【化３】
から成る群から選択され、ＲａはＨおよびＣ１−３アルキルから選択され、ならびにＲｂはＨ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＯ）−ＣＨ３および−（ＣＯ）−ＮＨ２から選択される。｝
から成る群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はおのおの独立に、
（１）水素、および、
（２）メチル
から成る群から選択され、
Ｒ６は独立に、
（１）水素、および、
（２）フッ素
から成る群から選択される。］
および医薬的に許容されるその塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａの請求項１の化合物
【化４】
［式中の、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸは本文中に定義されている。］
または医薬的に許容されるその塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項３】
Ｒ１が、
（１）水素、
（２）置換されていないかまたはヒドロキシルもしくはフェニルで置換されたＣ１−３アルキル、
（３）置換されていないかまたはヒドロキシルで置換されたシクロペンタ−２−エン−１−オン、
（４）−（ＣＯ）−Ｃ１−３アルキル、
（５）−（ＣＯ）−ＮＨ２、
（６）−（ＣＯ）−ＮＨＣ１−３アルキル、
（７）−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（Ｃ１−３アルキル）、および、
（８）
【化５】
から成る群から選択され、Ｒ１の選択肢（４）、（６）および（７）のアルキル部分がハロ、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
（１）水素、
（２）シクロペンタ−２−エン−１−オン、
（３）１，２−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（４）２，２−ジメチルプロパノイル、
（５）メチルプロパノイル、
（６）−（ＣＯ）３ＮＨ−（ＣＯ）−、
（７）−（ＣＨ３）２−Ｎ−（ＣＯ）−、および、
（８）
【化６】
から成る群から選択される請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が水素である請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ６がフッ素である請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が水素である請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がメチルである請求項１の化合物。
【請求項９】
ＸがＮである請求項１の化合物
【請求項１０】
式Ｉａの請求項１の化合物
【化７】
［式中、
ＸはＮまたはＣＨであり、
Ｒ１が、
（１）水素、
（２）シクロペンタ−２−エン−１−オン、
（３）１，２−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（４）２，２−ジメチルプロパノイル、
（５）メチルプロパノイル、
（６）−ＣＨ３ＮＨ−（ＣＯ）−、
（７）−（ＣＨ３）２−Ｎ−（ＣＯ）−、および、
（８）
【化８】
から成る群から選択され、
Ｒ６が独立に
（１）水素、および、
（２）フッ素
から成る群から選択され、
Ｒ５が独立に
（１）水素、および、
（２）メチル
から成る群から選択される。］
または医薬的に許容される該化合物の塩ならびに該化合物の個々の鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項１１】
ＸがＮである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
【化９】
から成る群から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１３】
不活性担体および請求項１の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１の化合物を治療有効量で要治療患者に投与する段階を含む、疼痛または炎症、偏頭痛、嘔吐、ヘルペス後神経痛、抑鬱、不安または尿失禁およびＬＵＴＳの治療方法。
【請求項１５】
尿失禁またはＬＵＴＳを治療するための請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１の化合物を治療有効量で患者に投与する段階を含む、必要があるある患者のサブスタンスＰの効果に受容体部位で拮抗するかまたはニューロキニン−１受容体を遮断する方法。
【請求項１７】
請求項１の化合物を治療有効量で要治療患者に投与する段階を含む、要治療患者の過剰タキキニンに関連した生理学的障害の治療方法。
【請求項１８】
本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩を医薬担体または希釈剤に組合せる段階を含む、哺乳動物のサブスタンスＰの効果にその受容体部位で拮抗するかまたはニューロキニン−１受容体を遮断する医薬を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式の化合物
【化１】
［式中、
ＸはＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）置換されていないかまたはハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨもしくはフェニルで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）シクロペンテノン、
（４）ヒドロキシルで置換されていてもよい−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−（ＣＯ）−ＮＨ２、
（６）−（ＣＯ）−ＮＨＣ１−６アルキル、
（７）−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、
（８）−Ｃ１−４アルキル−（ＣＯ）−ＮＨ２、
（９）−Ｃ１−４アルキル−（ＣＯ）−ＮＨＣ１−６アルキル、
（１０）−Ｃ１−４アルキル−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、
（１１）−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（１２）−（ＣＯ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１３）
【化２】
（１４）−（ＣＯ）−ＨＥＴ｛ＨＥＴは、
【化３】
から成る群から選択され、ＲａはＨおよびＣ１−３アルキルから選択され、ならびにＲｂはＨ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＯ）−ＣＨ３および−（ＣＯ）−ＮＨ２から選択される。｝
から成る群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はおのおの独立に、
（１）水素、および、
（２）メチル
から成る群から選択され、
Ｒ６は独立に、
（１）水素、および、
（２）フッ素
から成る群から選択される。］
および医薬的に許容されるその塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａの請求項１の化合物
【化４】
［式中の、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸは本文中に定義されている。］
または医薬的に許容されるその塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項３】
Ｒ１が、
（１）水素、
（２）置換されていないかまたはヒドロキシルもしくはフェニルで置換されたＣ１−３アルキル、
（３）置換されていないかまたはヒドロキシルで置換されたシクロペンタ−２−エン−１−オン、
（４）−（ＣＯ）−Ｃ１−３アルキル、
（５）−（ＣＯ）−ＮＨ２、
（６）−（ＣＯ）−ＮＨＣ１−３アルキル、
（７）−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（Ｃ１−３アルキル）、および、
（８）
【化５】
から成る群から選択され、Ｒ１の選択肢（４）、（６）および（７）のアルキル部分がハロ、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
（１）水素、
（２）シクロペンタ−２−エン−１−オン、
（３）１，２−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（４）２，２−ジメチルプロパノイル、
（５）メチルプロパノイル、
（６）−（ＣＯ）３ＮＨ−（ＣＯ）−、
（７）−（ＣＨ３）２−Ｎ−（ＣＯ）−、および、
（８）
【化６】
から成る群から選択される請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が水素である請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ６がフッ素である請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が水素である請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がメチルである請求項１の化合物。
【請求項９】
ＸがＮである請求項１の化合物
【請求項１０】
式Ｉａの請求項１の化合物
【化７】
［式中、
ＸはＮまたはＣＨであり、
Ｒ１が、
（１）水素、
（２）シクロペンタ−２−エン−１−オン、
（３）１，２−オキサゾール−４（５Ｈ）−オン、
（４）２，２−ジメチルプロパノイル、
（５）メチルプロパノイル、
（６）−ＣＨ３ＮＨ−（ＣＯ）−、
（７）−（ＣＨ３）２−Ｎ−（ＣＯ）−、および、
（８）
【化８】
から成る群から選択され、
Ｒ６が独立に
（１）水素、および、
（２）フッ素
から成る群から選択され、
Ｒ５が独立に
（１）水素、および、
（２）メチル
から成る群から選択される。］
または医薬的に許容される該化合物の塩ならびに該化合物の個々の鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項１１】
ＸがＮである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
【化９】
から成る群から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１３】
不活性担体および請求項１の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１の化合物を治療有効量で要治療患者に投与する段階を含む、疼痛または炎症、偏頭痛、嘔吐、ヘルペス後神経痛、抑鬱、不安または尿失禁およびＬＵＴＳの治療方法。
【請求項１５】
尿失禁またはＬＵＴＳを治療するための請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１の化合物を治療有効量で患者に投与する段階を含む、必要があるある患者のサブスタンスＰの効果に受容体部位で拮抗するかまたはニューロキニン−１受容体を遮断する方法。
【請求項１７】
請求項１の化合物を治療有効量で要治療患者に投与する段階を含む、要治療患者の過剰タキキニンに関連した生理学的障害の治療方法。
【請求項１８】
本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩を医薬担体または希釈剤に組合せる段階を含む、哺乳動物のサブスタンスＰの効果にその受容体部位で拮抗するかまたはニューロキニン−１受容体を遮断する医薬を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１０−５３０８７４（Ｐ２０１０−５３０８７４Ａ）
【公表日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１３３６４（Ｐ２０１０−５１３３６４）
【出願日】平成２０年６月１８日（２００８．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６７２７０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００２７７０
【国際公開日】平成２０年１２月３１日（２００８．１２．３１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月１８日（２００８．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６７２７０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００２７７０
【国際公開日】平成２０年１２月３１日（２００８．１２．３１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
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