７，８−飽和−４，５−エポキシ−モルフィナニウム類似体の（Ｓ）−Ｎ−立体異性体
７，８−飽和−４，５−エポキシ−モルフィナニウム類似体の新規（Ｓ）−Ｎ−立体異性体を開示する。７，８−飽和−４，５−エポキシ−モルフィナニウム類似体の新規（Ｓ）−Ｎ−立体異性体を含有する医薬組成、およびそれらの医薬的使用のための方法も開示する。そのような類似体は、様々な疾患の中でも特に、消化管の運動亢進症を治療する際に有用であるとして開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ（ｃ）の窒素に関して（Ｓ）配置の単離化合物、
もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態であって、
式Ｉ（ｃ）中、
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ２６、ハロゲン化物、シリル、ヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、またはそれらの置換部分であるか、
またはＲ１およびＲ２は、結合して、Ｒ１９、ベンゾ縮合環、または５〜６員のヘテロアリール縮合環に従って置換され得るＣ３−Ｃ６カルボシクル縮合環を形成することもでき、
Ｒ３は、Ｈ、シリル、ＣＯ２Ｒ１９、ＳＯ２Ｒ１９、Ｂ（ＯＲ２６）２；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）カルボシクル；
０−３Ｒ２０で置換されたアリール；
Ｃ１−Ｃ３アシルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ，ＯＲ２６、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）カルボシクル；
０−３Ｒ２０で置換されたアリールであり、
Ｒ６は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ２６、＝（Ｒ１９）（Ｒ１９′）、＝（０−３Ｒ２０で置換されたヘテロ環）、＝（０−３Ｒ２０で置換されたＣ３−Ｃ７環）；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）カルボシクル；
０−３Ｒ２０で置換されたアリール；
アミン、アミド、スルホンアミド、またはエステルであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、ヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、０−３Ｒ２０を有するヘテロ環、０−３Ｒ２０を有するアルキルアリール、０−３Ｒ２０を有するアリールアルキル、またはそれらの置換部分、あるいは、
（式中、Ｘは結合、＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１９）、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）、ＣＯＮ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯＮ（Ｒ１９′）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（＝ＮＲ１９′）Ｎ（Ｒ１９″）、ＣＯＯである）であるか、
またはＲ７およびＲ８が結合されて、Ｒ１９、ベンゾ縮合環、５、６、または５〜６員アリールあるいは０−３Ｒ２０を有するヘテロアリールに従って置換され得るカルボシクル縮合環を形成し、
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２６、ＮＲ２２Ｒ２３ＳＲ２５、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、ＳＯ２Ｒ２５、０−３Ｒ２０を有するヘテロ環、０−３Ｒ２０を有するアルキルアリール、０−３Ｒ２０を有するアリールアルキル、
（式中、Ｘは結合、＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１９）、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）、ＣＯＮ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯＮ（Ｒ１９′）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（＝ＮＲ１９′）Ｎ（Ｒ１９″）、ＣＯＯである）、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）カルボシクル；
０−３Ｒ２０で置換されたアリール；アリールオキシ、アシルオキシであるか、
または第四級窒素に関するその配置によって、Ｒ１４はＲ１８と結合されて、Ｏ縮合環またはＣ３−Ｃ６カルボシクル縮合環を形成することができ、
Ｒ１７およびＲ１８は、置換され得るＣ１−Ｃ６ヒドロカルビルであり、Ｒ１８がメチルである場合、Ｒ１７はアリル、０−３Ｒ２０を有するヘテロ環、０−３Ｒ２０を有するアルキルアリール、０−３Ｒ２０を有するアリールアルキル、
（式中、Ｘは、結合、＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１９）、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）、ＣＯＮ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯＮ（Ｒ１９′）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（＝ＮＲ１９′）Ｎ（Ｒ１９″）、ＣＯＯである）ではなく、
Ｒ１９は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＲ２４、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、０−３Ｒ２０で置換されたアリール；
０−３Ｒ２１で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクル；
０−３Ｒ２１で置換されたアリール；または
窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環から独立して選択され、前記５〜１０員ヘテロ環は、０−３Ｒ２１で置換され、
Ｒ２０は、各発生時に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、アセチル、ＯＲ２５、ＸＲ２５、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立して選択され、
Ｒ２１は、各発生時に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＦ３、アセチル、ＯＲ２５、ＸＲ２５、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−であるか、または、ＮＲ２２Ｒ２３が、ピペリジニル、ホモピペリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、およびモルホリニルから成る群より選択される複素環であり得、
Ｒ２２は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルアリール、およびアリールアルキル；
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立して選択され、
Ｒ２３は、各発生時に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルアリール、ハロアルキル、アリールアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立して選択され、
Ｒ２４は、各発生時に、Ｈ、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシアルキルから独立して選択され、
Ｒ２５は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
Ｒ２６は、各発生時に、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３；
０−３Ｒ２１で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクル；
０−３Ｒ２１で置換されたアリール；または
窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環から独立して選択され、前記５〜１０員ヘテロ環は、０−３Ｒ２１で置換され、
Ｘ−は陰イオンである、単離化合物。
【請求項２】
式Ｉの窒素に関して（Ｓ）配置の単離化合物、
もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態であって、
式Ｉ中、
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ２６、ハロゲン化物、シリル；ヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、またはその置換部分であるか、またはＲ１およびＲ２は結合して、Ｒ１９、ベンゾ縮合環、あるいは５〜６員のヘテロアリール縮合環に従って置換され得るＣ３−Ｃ６カルボシクル縮合環を形成することもでき、
Ｒ３は、Ｈ、シリル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）カルボシクル；
０−３Ｒ２０で置換されたアリール；
Ｃ１−Ｃ３アシルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２６、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）カルボシクル；
０−３Ｒ２０で置換されたアリールであり、
Ｒ６は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ２６；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）カルボシクル；
０−３Ｒ２０で置換されたアリール；
アミン、アミド、スルホンアミド、またはエステルであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、ヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、またはその置換部分であるか、またはＲ７およびＲ８は結合して、Ｒ１９、ベンゾ縮合環、あるいは５〜６員のヘテロアリール縮合環に従って置換され得るカルボシクル縮合環を形成し、
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２６、ＮＲ２２Ｒ２３ＳＲ２５、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、ＳＯ２Ｒ２５；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）カルボシクル；
０−３Ｒ２０で置換されたアリール；アリールオキシ、アシルオキシであるか、
もしくは第四級窒素に関するその配置によって、Ｒ１４はＲ１７またはＲ１８と結合し、Ｏ縮合環またはＣ３−Ｃ６カルボシクル縮合環を形成することができ、
Ｒ１７およびＲ１８は、置換され得るＣ１−Ｃ６ヒドロカルビルであって、Ｒ１８がメチルである場合は、Ｒ１７がアリルではなく、
Ｒ１９は、各発生時に、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＲ２４、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３；
０−３Ｒ２１で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクル；
０−３Ｒ２１で置換されたアリール；または
窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環から独立して選択され、前記５〜１０員ヘテロ環は、０−３Ｒ２１で置換され、
Ｒ２０は、各発生時に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、アセチル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立して選択され、
Ｒ２１は、各発生時に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＦ３、アセチル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立して選択されるか、または
ＮＲ２２Ｒ２３は、ピペリジニル、ホモピペリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、およびモルホリニルから成る群より選択される複素環であり得、
Ｒ２２は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立して選択され、
Ｒ２３は、各発生時に、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立して選択され、
Ｒ２４は、各発生時に、Ｈ、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシアルキルから独立して選択され、
Ｒ２５は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
Ｒ２６は、各発生時に、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３；
０−３Ｒ２１で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクル；
０−３Ｒ２１で置換されたアリール；または
窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環から独立して選択され、前記５〜１０員ヘテロ環は、０−３Ｒ２１で置換され、
Ｘ−は陰イオンである、単離化合物。
【請求項３】
前記陰イオンが、ハロゲン化物、硫酸、リン酸、硝酸、または陰イオン電荷有機種である、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態。
【請求項４】
前記ハロゲン化物が臭化物である、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態。
【請求項５】
前記ハロゲン化物がヨウ化物である、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態。
【請求項６】
少なくとも９０％の純度を有する、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態。
【請求項７】
少なくとも９５％の純度を有する、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態。
【請求項８】
結晶形を含む、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態。
【請求項９】
結晶形を含む、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態。
【請求項１０】
前記Ｓ−配置は、前記第四級窒素に関して９５％の純度である、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態。
【請求項１１】
前記Ｓ−配置は、第四級窒素に関して９８％の純度である、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態。
【請求項１２】
前記Ｓ−配置は、前記第四級窒素に関して９９．５％の純度である、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態。
【請求項１３】
前記Ｓ−配置は、前記第四級窒素に関して９９．８％の純度である、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態。
【請求項１４】
請求項２に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態を含む組成物であって、前記Ｓ−配置が、前記第四級窒素に関して９９．８％の純度である、組成物。
【請求項１５】
前記組成物が溶液である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が固体である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
治療有効量の請求項２に記載の化合物、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物が経口製剤である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、放出制御または徐放性製剤である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記組成物が局所製剤である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記組成物が凍結乾燥される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記組成物が坐薬である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１７に記載の医薬組成物を含有する吸入器。
【請求項２４】
請求項１７に記載の医薬組成物を含有する鼻腔用スプレー装置。
【請求項２５】
請求項２に記載の化合物の成分以外の治療薬をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記治療薬がオピオイドアゴニストである、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記オピオイドが、アルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン、ブレマゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルフィン（ヘロイン）、飽和コデイン、ジフェノキシレート、フェドトジン、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レバロルファン、レボメタジル酢酸、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン（ペチジン）、メサドン、モルヒネ、モルヒネ−６−グルクロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トリメブチン、トラマドール、およびそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記オピオイドまたはオピオイドアゴニストが、実質的に中枢神経系（ＣＮＳ）活性を有しない、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記治療薬が、オピオイド、オピオイドアゴニスト、またはオピオイドアンタゴニストでない、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記治療薬が、非オピオイド鎮痛剤／抗利尿薬、抗ウイルス物質、抗生物質、抗真菌薬、抗菌剤、防腐剤、抗原虫薬、抗寄生虫薬、抗炎症剤、血管収縮薬、局所麻酔薬、抗下痢薬、抗痛覚過敏薬、またはそれらの組み合わせである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記治療薬が、ロペラミド、ロペラミド類似体、ロペラミドのＮ−オキシドである抗下痢薬、およびその類似体、代謝物およびプロドラッグ、ジフェノキシレート、シサプリド、制酸薬、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、ポリカルボフィル、シメチコン、ヒヨスチアミン、アトロピン、フラゾリドン、ジフェノキシン、オクトレオチド、ランソプラゾール、カオリン、ペクチン、活性炭、スルファグアニジン、スクシニルスルファチアゾール、フタリルスルファチアゾール、アルミン酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次クエン酸ビスマス、クエン酸ビスマス、二クエン酸ビスマス酸三カリウム、酒石酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマスおよび次没食子酸ビスマス、アヘンチンキ（パレゴリック）、漢方薬、植物由来の抗下痢薬またはそれらの組み合わせである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記治療薬が、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である抗炎症剤、腫瘍壊死因子抑制剤、バシリキシマブ、ダクリズマブ、インフリキシマブ、ミコエノレート、モフェチル、アゾチオプリン、タクロリムス、ステロイド、スルファサラジン、オルサラジン、メサルアミン、またはそれらの組み合わせである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記治療薬が抗ウイルス薬である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記治療薬が抗菌剤である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記治療薬が抗痛覚過敏薬である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
被験体の下痢を抑制するための方法であって、請求項１７に記載の医薬組成物を、下痢を治療または予防するために有効な量で、そのような治療を必要とする被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項３７】
請求項２に記載の化合物の（Ｓ）−Ｎ−立体異性体ではない抗下痢薬を前記被験体に投与するステップをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
請求項２に記載の化合物の（Ｓ）−Ｎ−立体異性体ではない前記抗下痢薬が、オピオイドまたはオピオイドアゴニストである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記被験体の回腸瘻または結腸瘻からの排出量を低減する方法であって、請求項１７に記載の医薬組成物を、回腸瘻または結腸瘻からの排出量を低減するために有効な量で、そのような低減を必要とする前記被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項４０】
被験体の回腸瘻または結腸瘻からの排出率を低減する方法であって、請求項１７に記載の医薬組成物を、回腸瘻または結腸瘻からの排出率を低減するために有効な量で、そのような低減を必要とする前記被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項４１】
胃腸運動を抑制する治療を必要とする被験体の胃腸運動を抑制するための方法であって、請求項１７に記載の医薬組成物を、被験体における胃腸運動を抑制するために有効な量で、前記被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項４２】
オピオイドまたはオピオイドアゴニストを前記被験体に投与するステップをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
過敏性腸症候群を治療するための方法であって、請求項１７に記載の医薬組成物を、過敏性腸症候群の少なくとも１つの症状を緩和するために有効な量で、そのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項４４】
被験体の疼痛を抑制するための方法であって、請求項１７に記載の前記医薬組成物を、前記疼痛を予防または治療するために十分な量で投与するステップを含む、方法。
【請求項４５】
前記組成物における請求項２に記載の化合物の（Ｓ）−Ｎ−立体異性体以外の治療薬を、前記被験体に投与するステップをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記組成物における請求項２に記載の化合物の（Ｓ）−Ｎ−立体異性体以外の前記治療薬がオピオイドである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記組成物における請求項２に記載の化合物の（Ｓ）−Ｎ−立体異性体以外の前記治療薬が、抗ウイルス物質、抗生物質、抗真菌薬、抗菌剤、防腐剤、抗原虫薬、抗寄生虫薬、抗炎症剤、血管収縮薬、局所麻酔薬、抗下痢薬または抗痛覚過敏薬である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記疼痛が末梢性痛覚過敏症である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記医薬組成物が、前記疼痛の部位に対して局所的に投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
前記投与が関節内である、請求項４４に記載の方法。
【請求項５１】
前記投与が全身的である、請求項４４に記載の方法。
【請求項５２】
前記投与が局所的である、請求項４４に記載の方法。
【請求項５３】
前記組成物が眼に投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５４】
被験体の炎症を抑制するための方法であって、請求項１７に記載の医薬組成物を、炎症を抑制するために有効な量で、それを必要とする被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項５５】
前記組成物における請求項２に記載の化合物の（Ｓ）−Ｎ−立体異性体以外の治療薬を前記被験体に投与するステップをさらに含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
請求項２に記載の化合物の（Ｓ）−Ｎ−立体異性体以外の治療薬が、抗炎症剤である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
被験体の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生成を抑制する方法であって、ＴＮＦ生成抑制量の請求項１７に記載の医薬組成物を含む組成物を被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項５８】
請求項１７に記載の医薬組成物を含む密閉容器および使用説明書を含有するパッケージを含むキット。
【請求項５９】
相溶性治療薬の組み合わせをさらに含み、前記治療薬のうちの１つが、末梢オピオイドアンタゴニストである、請求項５８に記載のキット。
【請求項６０】
前記末梢オピオイドアンタゴニストが、前記化合物の対照物（Ｒ）−Ｎ−立体異性体である、請求項１７に記載の方法。
【請求項６１】
請求項２に記載の（Ｓ）化合物を含む組成物であって、検出限界０．０２％および定量限界０．０５％においてＨＰＬＣ検出可能な対照物（Ｒ）−立体異性体を含んでいない組成物。
【請求項６２】
式Ｉａの窒素に関して（Ｓ）配置の単離化合物であって、
式Ｉａ中、
Ｒ１７およびＲ１８は、代替として、互いに関して（ａ）または（ｂ）から選択され、
（ａ）非置換または非ハロゲン置換：Ｃ４−Ｃ８（シクロアルキル）アルキルまたは（シクロアルケニル）アルキル、（シクロヘテリル）アルキル、（シクロアリール）アルキル、Ｃ４−Ｃ６（シクロアルキル）アルキルまたは（シクロアルケニル）アルキル、（シクロヘテリル）アルキル、（シクロアリール）アルキル、
（ｂ）置換または非置換直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、またはＣ３−アルキニル、
（ｂ）がメチルとして選択され、Ｒ６が＝Ｏである場合は、（ａ）は非置換（シクロプロピル）メチルではなく、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、または任意の環状環であるか、またはＲ７とともに環状環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン化物、アリールアミド、アミノ、Ｎ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−アルキルアリール、Ｎ−シクロアルキルアルキル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、アルコキシ、アリールオキシ、またはアリール−アルコキシであるか、またはＲ１７またはＲ１８とともに環状環を形成し、
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ハロゲン化物、アルコキシ、アルキル、またはアリールであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ３アシル−シリルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｘ−は陰イオンである、単離化合物。
【請求項６３】
式Ｉｂの窒素に関して（Ｓ）配置の単離化合物であって、
式Ｉｂ中、
Ｒ１７およびＲ１８は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６ヒドロカルビルであり、Ｒ６が＝Ｏとして選択される場合、そのうちの少なくとも１つはメチルではなく、他がシクロプロピルメチルであり、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２５、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−Ｎ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキル、＝ＣＲ′Ｒ″であり、Ｒ′およびＲ″は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルあるいは任意の環であるか、またはＲ６はＲ７とともに環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈまたはヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アルコキシ、アミン、アミド、ヒドロキシ、またはそれらの置換部分であり、
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン化物、Ｎ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−アルキルアリール、Ｎ−シクロアルキルアルキル、ＳＲ２５、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、ＳＯ２Ｒ２５、アルコキシ、アリールオキシ、またはアリールアルコキシであるか、またはＲ１７またはＲ１８とともに環を形成し、
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ハロゲン化物、アルコキシ、アルキル、またはアリールであり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、Ｃ１−Ｃ３アシル、シリルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｒ２５は、アルキル、アリール、アリールアルキルであり、
Ｘ−は陰イオンである、単離化合物。
【請求項１】
式Ｉ（ｃ）の窒素に関して（Ｓ）配置の単離化合物、
もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態であって、
式Ｉ（ｃ）中、
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ２６、ハロゲン化物、シリル、ヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、またはそれらの置換部分であるか、
またはＲ１およびＲ２は、結合して、Ｒ１９、ベンゾ縮合環、または５〜６員のヘテロアリール縮合環に従って置換され得るＣ３−Ｃ６カルボシクル縮合環を形成することもでき、
Ｒ３は、Ｈ、シリル、ＣＯ２Ｒ１９、ＳＯ２Ｒ１９、Ｂ（ＯＲ２６）２；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）カルボシクル；
０−３Ｒ２０で置換されたアリール；
Ｃ１−Ｃ３アシルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ，ＯＲ２６、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）カルボシクル；
０−３Ｒ２０で置換されたアリールであり、
Ｒ６は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ２６、＝（Ｒ１９）（Ｒ１９′）、＝（０−３Ｒ２０で置換されたヘテロ環）、＝（０−３Ｒ２０で置換されたＣ３−Ｃ７環）；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）カルボシクル；
０−３Ｒ２０で置換されたアリール；
アミン、アミド、スルホンアミド、またはエステルであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、ヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、０−３Ｒ２０を有するヘテロ環、０−３Ｒ２０を有するアルキルアリール、０−３Ｒ２０を有するアリールアルキル、またはそれらの置換部分、あるいは、
（式中、Ｘは結合、＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１９）、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）、ＣＯＮ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯＮ（Ｒ１９′）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（＝ＮＲ１９′）Ｎ（Ｒ１９″）、ＣＯＯである）であるか、
またはＲ７およびＲ８が結合されて、Ｒ１９、ベンゾ縮合環、５、６、または５〜６員アリールあるいは０−３Ｒ２０を有するヘテロアリールに従って置換され得るカルボシクル縮合環を形成し、
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２６、ＮＲ２２Ｒ２３ＳＲ２５、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、ＳＯ２Ｒ２５、０−３Ｒ２０を有するヘテロ環、０−３Ｒ２０を有するアルキルアリール、０−３Ｒ２０を有するアリールアルキル、
（式中、Ｘは結合、＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１９）、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）、ＣＯＮ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯＮ（Ｒ１９′）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（＝ＮＲ１９′）Ｎ（Ｒ１９″）、ＣＯＯである）、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）カルボシクル；
０−３Ｒ２０で置換されたアリール；アリールオキシ、アシルオキシであるか、
または第四級窒素に関するその配置によって、Ｒ１４はＲ１８と結合されて、Ｏ縮合環またはＣ３−Ｃ６カルボシクル縮合環を形成することができ、
Ｒ１７およびＲ１８は、置換され得るＣ１−Ｃ６ヒドロカルビルであり、Ｒ１８がメチルである場合、Ｒ１７はアリル、０−３Ｒ２０を有するヘテロ環、０−３Ｒ２０を有するアルキルアリール、０−３Ｒ２０を有するアリールアルキル、
（式中、Ｘは、結合、＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１９）、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）、ＣＯＮ（Ｒ１９）、Ｎ（Ｒ１９）ＣＯＮ（Ｒ１９′）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（＝ＮＲ１９′）Ｎ（Ｒ１９″）、ＣＯＯである）ではなく、
Ｒ１９は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＲ２４、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、０−３Ｒ２０で置換されたアリール；
０−３Ｒ２１で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクル；
０−３Ｒ２１で置換されたアリール；または
窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環から独立して選択され、前記５〜１０員ヘテロ環は、０−３Ｒ２１で置換され、
Ｒ２０は、各発生時に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、アセチル、ＯＲ２５、ＸＲ２５、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立して選択され、
Ｒ２１は、各発生時に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＦ３、アセチル、ＯＲ２５、ＸＲ２５、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−であるか、または、ＮＲ２２Ｒ２３が、ピペリジニル、ホモピペリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、およびモルホリニルから成る群より選択される複素環であり得、
Ｒ２２は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルアリール、およびアリールアルキル；
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立して選択され、
Ｒ２３は、各発生時に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルアリール、ハロアルキル、アリールアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立して選択され、
Ｒ２４は、各発生時に、Ｈ、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシアルキルから独立して選択され、
Ｒ２５は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
Ｒ２６は、各発生時に、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３；
０−３Ｒ２１で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクル；
０−３Ｒ２１で置換されたアリール；または
窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環から独立して選択され、前記５〜１０員ヘテロ環は、０−３Ｒ２１で置換され、
Ｘ−は陰イオンである、単離化合物。
【請求項２】
式Ｉの窒素に関して（Ｓ）配置の単離化合物、
もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態であって、
式Ｉ中、
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ２６、ハロゲン化物、シリル；ヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、またはその置換部分であるか、またはＲ１およびＲ２は結合して、Ｒ１９、ベンゾ縮合環、あるいは５〜６員のヘテロアリール縮合環に従って置換され得るＣ３−Ｃ６カルボシクル縮合環を形成することもでき、
Ｒ３は、Ｈ、シリル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）カルボシクル；
０−３Ｒ２０で置換されたアリール；
Ｃ１−Ｃ３アシルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２６、
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）カルボシクル；
０−３Ｒ２０で置換されたアリールであり、
Ｒ６は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ２６；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）カルボシクル；
０−３Ｒ２０で置換されたアリール；
アミン、アミド、スルホンアミド、またはエステルであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、ヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、またはその置換部分であるか、またはＲ７およびＲ８は結合して、Ｒ１９、ベンゾ縮合環、あるいは５〜６員のヘテロアリール縮合環に従って置換され得るカルボシクル縮合環を形成し、
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２６、ＮＲ２２Ｒ２３ＳＲ２５、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、ＳＯ２Ｒ２５；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル；
０−３Ｒ１９で置換された（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル；
０−３Ｒ２０で置換された（Ｃ３−Ｃ１０）カルボシクル；
０−３Ｒ２０で置換されたアリール；アリールオキシ、アシルオキシであるか、
もしくは第四級窒素に関するその配置によって、Ｒ１４はＲ１７またはＲ１８と結合し、Ｏ縮合環またはＣ３−Ｃ６カルボシクル縮合環を形成することができ、
Ｒ１７およびＲ１８は、置換され得るＣ１−Ｃ６ヒドロカルビルであって、Ｒ１８がメチルである場合は、Ｒ１７がアリルではなく、
Ｒ１９は、各発生時に、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＲ２４、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３；
０−３Ｒ２１で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクル；
０−３Ｒ２１で置換されたアリール；または
窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環から独立して選択され、前記５〜１０員ヘテロ環は、０−３Ｒ２１で置換され、
Ｒ２０は、各発生時に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、アセチル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立して選択され、
Ｒ２１は、各発生時に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＦ３、アセチル、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ハロアルキル−Ｓ−から独立して選択されるか、または
ＮＲ２２Ｒ２３は、ピペリジニル、ホモピペリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、およびモルホリニルから成る群より選択される複素環であり得、
Ｒ２２は、各発生時に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立して選択され、
Ｒ２３は、各発生時に、
Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−から独立して選択され、
Ｒ２４は、各発生時に、Ｈ、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシアルキルから独立して選択され、
Ｒ２５は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
Ｒ２６は、各発生時に、
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３；
０−３Ｒ２１で置換されたＣ３−Ｃ１０カルボシクル；
０−３Ｒ２１で置換されたアリール；または
窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロ環から独立して選択され、前記５〜１０員ヘテロ環は、０−３Ｒ２１で置換され、
Ｘ−は陰イオンである、単離化合物。
【請求項３】
前記陰イオンが、ハロゲン化物、硫酸、リン酸、硝酸、または陰イオン電荷有機種である、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態。
【請求項４】
前記ハロゲン化物が臭化物である、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態。
【請求項５】
前記ハロゲン化物がヨウ化物である、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態。
【請求項６】
少なくとも９０％の純度を有する、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態。
【請求項７】
少なくとも９５％の純度を有する、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態。
【請求項８】
結晶形を含む、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態。
【請求項９】
結晶形を含む、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態。
【請求項１０】
前記Ｓ−配置は、前記第四級窒素に関して９５％の純度である、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態。
【請求項１１】
前記Ｓ−配置は、第四級窒素に関して９８％の純度である、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態。
【請求項１２】
前記Ｓ−配置は、前記第四級窒素に関して９９．５％の純度である、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態。
【請求項１３】
前記Ｓ−配置は、前記第四級窒素に関して９９．８％の純度である、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態。
【請求項１４】
請求項２に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態を含む組成物であって、前記Ｓ−配置が、前記第四級窒素に関して９９．８％の純度である、組成物。
【請求項１５】
前記組成物が溶液である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が固体である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
治療有効量の請求項２に記載の化合物、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物が経口製剤である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、放出制御または徐放性製剤である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記組成物が局所製剤である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記組成物が凍結乾燥される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記組成物が坐薬である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１７に記載の医薬組成物を含有する吸入器。
【請求項２４】
請求項１７に記載の医薬組成物を含有する鼻腔用スプレー装置。
【請求項２５】
請求項２に記載の化合物の成分以外の治療薬をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記治療薬がオピオイドアゴニストである、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記オピオイドが、アルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン、ブレマゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルフィン（ヘロイン）、飽和コデイン、ジフェノキシレート、フェドトジン、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レバロルファン、レボメタジル酢酸、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン（ペチジン）、メサドン、モルヒネ、モルヒネ−６−グルクロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トリメブチン、トラマドール、およびそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記オピオイドまたはオピオイドアゴニストが、実質的に中枢神経系（ＣＮＳ）活性を有しない、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記治療薬が、オピオイド、オピオイドアゴニスト、またはオピオイドアンタゴニストでない、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記治療薬が、非オピオイド鎮痛剤／抗利尿薬、抗ウイルス物質、抗生物質、抗真菌薬、抗菌剤、防腐剤、抗原虫薬、抗寄生虫薬、抗炎症剤、血管収縮薬、局所麻酔薬、抗下痢薬、抗痛覚過敏薬、またはそれらの組み合わせである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記治療薬が、ロペラミド、ロペラミド類似体、ロペラミドのＮ−オキシドである抗下痢薬、およびその類似体、代謝物およびプロドラッグ、ジフェノキシレート、シサプリド、制酸薬、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、ポリカルボフィル、シメチコン、ヒヨスチアミン、アトロピン、フラゾリドン、ジフェノキシン、オクトレオチド、ランソプラゾール、カオリン、ペクチン、活性炭、スルファグアニジン、スクシニルスルファチアゾール、フタリルスルファチアゾール、アルミン酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次クエン酸ビスマス、クエン酸ビスマス、二クエン酸ビスマス酸三カリウム、酒石酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマスおよび次没食子酸ビスマス、アヘンチンキ（パレゴリック）、漢方薬、植物由来の抗下痢薬またはそれらの組み合わせである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記治療薬が、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である抗炎症剤、腫瘍壊死因子抑制剤、バシリキシマブ、ダクリズマブ、インフリキシマブ、ミコエノレート、モフェチル、アゾチオプリン、タクロリムス、ステロイド、スルファサラジン、オルサラジン、メサルアミン、またはそれらの組み合わせである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記治療薬が抗ウイルス薬である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記治療薬が抗菌剤である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記治療薬が抗痛覚過敏薬である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
被験体の下痢を抑制するための方法であって、請求項１７に記載の医薬組成物を、下痢を治療または予防するために有効な量で、そのような治療を必要とする被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項３７】
請求項２に記載の化合物の（Ｓ）−Ｎ−立体異性体ではない抗下痢薬を前記被験体に投与するステップをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
請求項２に記載の化合物の（Ｓ）−Ｎ−立体異性体ではない前記抗下痢薬が、オピオイドまたはオピオイドアゴニストである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記被験体の回腸瘻または結腸瘻からの排出量を低減する方法であって、請求項１７に記載の医薬組成物を、回腸瘻または結腸瘻からの排出量を低減するために有効な量で、そのような低減を必要とする前記被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項４０】
被験体の回腸瘻または結腸瘻からの排出率を低減する方法であって、請求項１７に記載の医薬組成物を、回腸瘻または結腸瘻からの排出率を低減するために有効な量で、そのような低減を必要とする前記被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項４１】
胃腸運動を抑制する治療を必要とする被験体の胃腸運動を抑制するための方法であって、請求項１７に記載の医薬組成物を、被験体における胃腸運動を抑制するために有効な量で、前記被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項４２】
オピオイドまたはオピオイドアゴニストを前記被験体に投与するステップをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
過敏性腸症候群を治療するための方法であって、請求項１７に記載の医薬組成物を、過敏性腸症候群の少なくとも１つの症状を緩和するために有効な量で、そのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項４４】
被験体の疼痛を抑制するための方法であって、請求項１７に記載の前記医薬組成物を、前記疼痛を予防または治療するために十分な量で投与するステップを含む、方法。
【請求項４５】
前記組成物における請求項２に記載の化合物の（Ｓ）−Ｎ−立体異性体以外の治療薬を、前記被験体に投与するステップをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記組成物における請求項２に記載の化合物の（Ｓ）−Ｎ−立体異性体以外の前記治療薬がオピオイドである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記組成物における請求項２に記載の化合物の（Ｓ）−Ｎ−立体異性体以外の前記治療薬が、抗ウイルス物質、抗生物質、抗真菌薬、抗菌剤、防腐剤、抗原虫薬、抗寄生虫薬、抗炎症剤、血管収縮薬、局所麻酔薬、抗下痢薬または抗痛覚過敏薬である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記疼痛が末梢性痛覚過敏症である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記医薬組成物が、前記疼痛の部位に対して局所的に投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
前記投与が関節内である、請求項４４に記載の方法。
【請求項５１】
前記投与が全身的である、請求項４４に記載の方法。
【請求項５２】
前記投与が局所的である、請求項４４に記載の方法。
【請求項５３】
前記組成物が眼に投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項５４】
被験体の炎症を抑制するための方法であって、請求項１７に記載の医薬組成物を、炎症を抑制するために有効な量で、それを必要とする被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項５５】
前記組成物における請求項２に記載の化合物の（Ｓ）−Ｎ−立体異性体以外の治療薬を前記被験体に投与するステップをさらに含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
請求項２に記載の化合物の（Ｓ）−Ｎ−立体異性体以外の治療薬が、抗炎症剤である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
被験体の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生成を抑制する方法であって、ＴＮＦ生成抑制量の請求項１７に記載の医薬組成物を含む組成物を被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項５８】
請求項１７に記載の医薬組成物を含む密閉容器および使用説明書を含有するパッケージを含むキット。
【請求項５９】
相溶性治療薬の組み合わせをさらに含み、前記治療薬のうちの１つが、末梢オピオイドアンタゴニストである、請求項５８に記載のキット。
【請求項６０】
前記末梢オピオイドアンタゴニストが、前記化合物の対照物（Ｒ）−Ｎ−立体異性体である、請求項１７に記載の方法。
【請求項６１】
請求項２に記載の（Ｓ）化合物を含む組成物であって、検出限界０．０２％および定量限界０．０５％においてＨＰＬＣ検出可能な対照物（Ｒ）−立体異性体を含んでいない組成物。
【請求項６２】
式Ｉａの窒素に関して（Ｓ）配置の単離化合物であって、
式Ｉａ中、
Ｒ１７およびＲ１８は、代替として、互いに関して（ａ）または（ｂ）から選択され、
（ａ）非置換または非ハロゲン置換：Ｃ４−Ｃ８（シクロアルキル）アルキルまたは（シクロアルケニル）アルキル、（シクロヘテリル）アルキル、（シクロアリール）アルキル、Ｃ４−Ｃ６（シクロアルキル）アルキルまたは（シクロアルケニル）アルキル、（シクロヘテリル）アルキル、（シクロアリール）アルキル、
（ｂ）置換または非置換直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、またはＣ３−アルキニル、
（ｂ）がメチルとして選択され、Ｒ６が＝Ｏである場合は、（ａ）は非置換（シクロプロピル）メチルではなく、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、または任意の環状環であるか、またはＲ７とともに環状環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン化物、アリールアミド、アミノ、Ｎ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−アルキルアリール、Ｎ−シクロアルキルアルキル、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、アルコキシ、アリールオキシ、またはアリール−アルコキシであるか、またはＲ１７またはＲ１８とともに環状環を形成し、
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ハロゲン化物、アルコキシ、アルキル、またはアリールであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ３アシル−シリルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｘ−は陰イオンである、単離化合物。
【請求項６３】
式Ｉｂの窒素に関して（Ｓ）配置の単離化合物であって、
式Ｉｂ中、
Ｒ１７およびＲ１８は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６ヒドロカルビルであり、Ｒ６が＝Ｏとして選択される場合、そのうちの少なくとも１つはメチルではなく、他がシクロプロピルメチルであり、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２５、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−Ｎ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、アシルオキシ、アルコキシ、アルキル、＝ＣＲ′Ｒ″であり、Ｒ′およびＲ″は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルあるいは任意の環であるか、またはＲ６はＲ７とともに環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、Ｈまたはヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アルコキシ、アミン、アミド、ヒドロキシ、またはそれらの置換部分であり、
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン化物、Ｎ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−アルキルアリール、Ｎ−シクロアルキルアルキル、ＳＲ２５、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、ＳＯ２Ｒ２５、アルコキシ、アリールオキシ、またはアリールアルコキシであるか、またはＲ１７またはＲ１８とともに環を形成し、
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨ、ハロゲン化物、アルコキシ、アルキル、またはアリールであり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、Ｃ１−Ｃ３アシル、シリルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、またはアリールオキシであり、
Ｒ２５は、アルキル、アリール、アリールアルキルであり、
Ｘ−は陰イオンである、単離化合物。
【図１ａ】
【図１ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図１ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１０−５１０３２５（Ｐ２０１０−５１０３２５Ａ）
【公表日】平成２２年４月２日（２０１０．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３８５１３（Ｐ２００９−５３８５１３）
【出願日】平成１９年１１月２１日（２００７．１１．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８５４２０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３６８６５
【国際公開日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【出願人】（５０９１４３８５９）プロジェニックス ファーマスーティカルス インコーポレーテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月２日（２０１０．４．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月２１日（２００７．１１．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８５４２０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３６８６５
【国際公開日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【出願人】（５０９１４３８５９）プロジェニックス ファーマスーティカルス インコーポレーテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
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