８−［｛１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンの塩酸塩およびその調製プロセス
【課題】薬学的に有用な塩と、薬学的に有用な塩を調製するための新規プロセスを提供すること。
【解決手段】式Ｉで表される（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１）７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性塩酸塩およびトシル酸塩形態とその調製方法が開示される。本発明の別の態様は、回折角（２θ、すべての値は±０．２の精度を示す）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される、表Ｉに示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式ＩＩの塩酸塩一水和物化合物）の結晶性塩酸塩一水和物形態の提供である。
【解決手段】式Ｉで表される（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１）７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性塩酸塩およびトシル酸塩形態とその調製方法が開示される。本発明の別の態様は、回折角（２θ、すべての値は±０．２の精度を示す）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される、表Ｉに示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式ＩＩの塩酸塩一水和物化合物）の結晶性塩酸塩一水和物形態の提供である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は一般的に、薬学的に有用な塩と、薬学的に有用な塩を調製するための新規プロセスとに関する。具体的には、８−［｛１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンの薬学的に有用な塩を合成するための新規プロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
ジアザスピロデカン−２−オン、具体的には、８−［｛１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、例えば、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉの化合物）の調製物は、全体が参考として本願で援用される、特許文献１（’３２０号特許、２００６年５月２３日発行）に開示されている。
【０００３】
【化１５】
’３２０号特許に開示される新規化合物は、タキキニン化合物に分類されており、神経ペプチドニューロキニン−１受容体の拮抗薬（本願では便宜上「ＮＫ−１受容体拮抗薬」と称する）である。
【０００４】
’３２０号特許に記載される化合物は、タキキニン化合物に分類され、また神経ペプチドニューロキニン−１受容体（本願では、「ＮＫ−１受容体」）の拮抗薬である。これには、例えば、全体が参考として本願で援用される、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３、ならびに以下の刊行物（特許文献２；特許文献３（１９９８年）；特許文献４（１９９７年）；特許文献５（１９９５年）、特許文献６（１９９４年）、および特許文献７（１９９４年））のそれぞれに記載されるものがある。
【０００５】
「ＮＫ−１」受容体拮抗薬は、例えば疼痛、炎症、片頭痛、嘔吐および痛覚の治療に有用な治療剤であることが明らかにされている。前述の’３２０号特許に開示されている新規ＮＫ−１化合物には、化学療法に伴う悪心および嘔吐（化学療法に伴う悪心および嘔吐、ＣＩＮＥ）の治療に有用である式Ｉの化合物が含まれる。嘔吐および悪心は、化学療法を提供する際の問題となってきた。例えばシスプラチン、カルボプラチンおよびテモゾロマイドなどの化学療法剤は、急性および遅発性の悪心および嘔吐を伴っていた。例えば、テモゾロマイドとオンダンセトロンの併用投与について記載する特許文献８に記載されているように、化学療法剤を抗嘔吐薬とともに投与することが知られているが、このような療法は、遅発性悪心および嘔吐の予防には有効でない。
【０００６】
’３２０号特許で報告されているように、式Ｉの化合物は、ＴＬＣおよびＧＣ／ＭＳ法を特徴としていた。’３２０号特許に記載の方法では、式Ｉの化合物の非晶質白色泡沫形態が得られた。遊離塩基を結晶化する試みが繰り返されているが、結晶性物質は得られていない。
一般的に、治療活性を有すると認識されている化合物は、医薬用の高純度の形態で提供されなければならない。さらに、薬剤に組み入れるために容易に取り扱え、薬剤に組み入れた時に化合物が化学分解されにくい十分に頑強な性質を有し、それによって薬剤に長い貯蔵寿命をもたらすような形態で、医薬用の化合物を提供することが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第７，０４９，３２０号明細書
【特許文献２】国際公開第０５／１００３５８号パンフレット
【特許文献３】米国特許第５，７６０，０１８号明細書
【特許文献４】米国特許第５，６２０，９８９号明細書
【特許文献５】国際公開第９５／１９３４４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９４／１３６３９号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９４／１０１６５号パンフレット
【特許文献８】米国特許第５，９３９，０９８号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｗｕ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５６， ３０４３−３０５１ （２０００）
【非特許文献２】Ｒｏｍｂｏｕｔｓ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４２，７３９７−７３９９ （２００１）
【非特許文献３】Ｒｏｇｉｅｒｓ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５７， ８９７１−８９８１ （２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記を考慮すると、望まれているのは、治療剤を高純度の形態で提供するのに適した治療剤の形態である。また、取扱いや保管がなされる環境条件での劣化に対して頑強な治療剤の形態も望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
これらおよびその他の目的が本発明により有利に提供され、一態様において、本発明は、例えば結晶性一水和物などの、結晶性であり、場合により１つ以上の溶媒分子を組み込む式Ｉの化合物の塩形態を提供する。いくつかの実施形態においては、塩酸塩およびトシル酸塩から化合物Ｉの塩形態を選択することが好ましく、式Ｉの化合物の塩酸塩一水和物形態であることがより好ましい。
【００１１】
本発明の別の態様は、回折角（２θ、すべての値は±０．２の精度を示す）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される、表Ｉに示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式ＩＩの塩酸塩一水和物化合物）の結晶性塩酸塩一水和物形態の提供である。
【００１２】
【化１６】
【００１３】
【化１７】
本発明の別の態様は、回折角（２θ）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される、表ＩＩに示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性無水塩酸塩形態（無水塩酸Ｉ型）の提供である。
【００１４】
【化１８】
本発明の別の態様は、回折角（２θ）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される、表ＩＩＩに示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性無水塩酸塩形態（無水塩酸ＩＩ型）の提供である。
【００１５】
【化１９】
本発明の別の態様は、回折角（２θ）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される、表ＩＶに示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性トシル酸塩形態（トシル酸Ｉ型）の提供である。
【００１６】
【化２０】
本発明の別の態様は、回折角（２θ）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される、表Ｖに示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性トシル酸塩形態（トシル酸ＩＩ型）の提供である。
【００１７】
【化２１】
本発明の別の態様は、回折角（２θ）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される、表ＶＩに示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性トシル酸塩形態（トシル酸ＩＩＩ型）の提供である。
【００１８】
【化２２】
本発明の別の態様は、回折角（２θ）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される表ＶＩＩに示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性トシル酸塩形態（トシル酸ＩＶ型）の提供である。
【００１９】
【化２３】
本発明の別の態様は、塩酸塩一水和物Ｉ型、無水塩酸塩Ｉ型およびＩＩ型、トシル酸塩Ｉ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型から選択される（（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉの化合物）の少なくとも１つの結晶性塩形態を含有する医薬組成物の提供、ならびに式Ｉの化合物の結晶性塩形態の１つ以上を含有する薬剤を投与することによって、悪心よび嘔吐を治療および／または予防する方法の提供である。いくつかの実施形態においては、本発明にしたがって調製される式Ｉの化合物の塩を、他の治療剤、例えば化学療法剤（例えばテモゾロマイドおよびシスプラチン、好ましくはテモゾロマイド）と併用投与することが好ましい。
【００２０】
いくつかの実施形態においては、別個の剤形に含有される他の治療剤の同時期投与および同時投与から選択される投与計画で他の治療剤を投与することが好ましい。いくつかの実施形態においては、本発明の少なくとも１つの塩を１つ以上の治療剤とともに含有する剤形を使用した同時投与によって、他の治療剤を本発明の塩とともに投与することが望ましい。
いくつかの実施形態においては、悪心および嘔吐の治療および／または予防において、治療上有効な血清中濃度の式Ｉの化合物またはその塩を提供する量で、結晶性塩酸塩一水和物Ｉ型の（５Ｓ，８Ｓ）−８−［［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシメチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを含む薬剤を投与することによって療法を提供することが好ましい。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
回折角（２θ）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される以下のＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【化２】
化合物（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉ）の結晶性Ｉ型一水和物塩酸塩形態。
【化１】
（項目２）
回折角（２θ）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される以下のＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【化４】
（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉ）の結晶性無水Ｉ型塩酸塩形態。
【化３】
（項目３）
回折角（２θ）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される以下のＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【化６】
（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉ）の結晶性無水ＩＩ型塩酸塩形態。
【化５】
（項目４）
回折角（２θ）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される以下のＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【化８】
８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉ）の結晶性Ｉ型トシル酸塩形態。
【化７】
（項目５）
回折角（２θ）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される以下のＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【化９】
（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性ＩＩ型トシル酸塩形態。
（項目６）
回折角（２θ）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される以下のＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【化１０】
（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性ＩＩＩ型トシル酸塩形態。
（項目７）
回折角（２θ）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される以下のＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【化１１】
（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性ＩＶ型トシル酸塩形態。
（項目８）
格子「ｄ」間隔（オングストローム）および相対ピーク強度（「ＲＩ」、Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱として示され、これらはそれぞれＶ＝極、Ｄ＝拡散によって、例えばＶＳ＝極強、ＶＷＤ＝極弱拡散のように修飾される場合がある）で表される以下のＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【化１３】
（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉ）の結晶性Ｉ型塩酸塩一水和物形態。
【化１２】
（項目９）
項目１〜８のいずれかに記載の結晶性塩と、薬学的に許容される担体と、場合により１つ以上の他の治療剤とを含む医薬組成物。
（項目１０）
化学療法剤もさらに含む、項目９に記載の組成物。
（項目１１）
上記化学療法剤がテモゾロマイドである、項目１０に記載の組成物。
（項目１２）
哺乳類の嘔吐および／または悪心を治療および／または予防する方法であって、項目１〜８のいずれかに記載の結晶性塩を含む薬剤を治療有効量上記哺乳類に投与する手順を含む、方法。
（項目１３）
哺乳類の嘔吐および／または悪心を治療および／または予防する方法であって、項目９に記載の組成物を治療有効量上記哺乳類に投与する手順を含む、方法。
（項目１４）
哺乳類の嘔吐および／または悪心を治療および／または予防する方法であって、項目１０に記載の組成物を治療有効量上記哺乳類に投与する手順を含む、方法。
（項目１５）
式Ｉの化合物のエタノール溶液を塩酸およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択される酸で処理することによって調製される、化合物（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉ）の塩。
【化１４】
（項目１６）
化学療法剤もさらに含む項目１に記載の製剤。
（項目１７）
上記化学療法剤がテモゾロマイドである、項目１６に記載の製剤。
（項目１８）
化学療法を必要とする罹患体に項目１７または１８のいずれかに記載の製剤を投与することによって、化学療法とともに遅発性嘔吐および／または遅発性悪心に対する療法を提供する方法。
（項目１９）
化学療法剤の同時期投与もさらに含む、項目１２に記載の治療方法。
（項目２０）
上記化学療法剤がテモゾロマイドである、項目１９に記載の治療方法。
（項目２１）
１つ以上の他の治療剤と組み合わせた、項目９に記載の組成物。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】式Ｉの化合物の結晶性塩酸塩一水和物形態の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す［縦軸：強度ＣＰＳ、個数（平方根））；横軸：２シータ（２θ）（度）］。
【図２】式Ｉの化合物の結晶性塩酸塩一水和物形態の特徴的な赤外線スペクトルを示す［縦軸：透過率（％）；横軸：波数（ｃｍ−１）］。
【図３】式Ｉの化合物の結晶性塩酸塩一水和物形態の特徴的なラマンスペクトルを示す［横軸：ラマンシフト（毎センチメートル）；縦軸：バックグラウンドに対する相対強度］。
【図４】式Ｉの化合物の結晶性塩酸塩一水和物形態の特徴的な示差走査熱量測定サーモグラムを示す［縦軸：熱流（ｃａｌ／秒／ｇ）；横軸：温度（℃）］。
【図５】式Ｉの化合物の結晶性無水塩酸塩Ｉ型の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す［縦軸：強度（ＣＰＳ、個数（平方根））；横軸：２シータ（（２θ）度）］。
【図６】式Ｉの化合物の結晶性無水塩酸塩ＩＩ型の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す［縦軸：強度（ＣＰＳ、個数（平方根））；横軸：２シータ（（２θ）度）］。
【図７】式Ｉの化合物の結晶性無水塩酸塩ＩＩ型の特徴的な赤外線スペクトルを示す［縦軸：透過率（％）；横軸：波数（ｃｍ−１）］。
【図８】式Ｉの化合物の結晶性無水塩酸塩ＩＩ型の特徴的なラマンスペクトルを示す［横軸：ラマンシフト（毎センチメートル）；縦軸：バックグラウンドに対する相対強度］。
【図９】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩Ｉ型の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す［縦軸：強度（ＣＰＳ、個数（平方根））；横軸：２シータ（（２θ）度）］。
【図１０】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩Ｉ型の特徴的な赤外線スペクトルを示す［縦軸：透過率（％）；横軸：波数（ｃｍ−１）］。
【図１１】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩Ｉ型の特徴的なラマンスペクトルを示す［横軸：ラマンシフト（毎センチメートル）；縦軸：バックグラウンドに対する相対強度］。
【図１２】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩ型（アセトニトリルから結晶化）の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す［縦軸：強度（ＣＰＳ、個数（平方根））；横軸：２シータ（（２θ）度）］。
【図１３】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩＩ型（ヘキサン溶媒和物）の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す［縦軸：強度（ＣＰＳ、個数（平方根））；横軸：２シータ（（２θ）度）］。
【図１４】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＶ型（ＴＨＦ溶媒和物）の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す［縦軸：強度（ＣＰＳ、個数（平方根））；横軸：２シータ（（２θ）度）］。
【図１５】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩ型（アセトニトリルから結晶化）の特徴的な赤外線スペクトルを示す［縦軸：透過率（％）；横軸：波数（ｃｍ−１）］。
【図１６】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩ型（アセトニトリルから結晶化）の特徴的なラマンスペクトルを示す［横軸：ラマンシフト（毎センチメートル）；縦軸：バックグラウンドに対する相対強度］。
【図１７】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＶ型（ＴＨＦ溶媒和物）の特徴的な赤外線スペクトルを示す［縦軸：透過率（％）；横軸：波数（ｃｍ−１）］。
【図１８】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＶ型（ＴＨＦ溶媒和物）の特徴的なラマンスペクトルを示す［横軸：ラマンシフト（毎センチメートル）；縦軸：バックグラウンドに対する相対強度］。
【図１９】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩Ｉ型の特徴的な示差走査熱量測定サーモグラムを示す［縦軸：熱流（ｃａｌ／秒／ｇ）；横軸：温度（℃）］。
【図２０】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩ型（アセトニトリルから結晶化）の特徴的な示差走査熱量測定サーモグラムを示す［縦軸：熱流（ｃａｌ／秒／ｇ）；横軸：温度（℃）］。
【図２１】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩＩ型（ヘキサン溶媒和物）の特徴的な示差走査熱量測定サーモグラムを示す［縦軸：熱流（ｃａｌ／秒／ｇ）；横軸：温度（℃）］。
【図２２】式Ｉの化合物の塩酸塩の特徴的な溶液プロトンＮＭＲスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉの化合物）
【００２３】
【化２４】
の塩形態は、悪心および嘔吐の治療に有益な治療剤を提供する。薬剤の提供に有用な物理的および化学的特性を有する、式ＩＩの一水和物塩酸塩（上記）および種々のトシル酸塩を含めた、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシメチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉの化合物）の塩の調製物については、それぞれの全体が参考として本願で援用される、米国特許出願第６０／７８９，２８０号および第６０／７８９，５１３号に開示されている。
【００２４】
細胞障害性化学療法の最も消耗性の高い副作用の２つが悪心と嘔吐である。これには、急性期の化学療法に伴う悪心および嘔吐（ＣＩＮＥ）と、遅延期ＣＩＮＥとがある。急性期ＣＩＮＥは化学療法施行後２４時間以内に発生し、遅延期ＣＩＮＥは化学療法施行後２日から５日の間に発現する。急性期ＣＩＮＥは、５ＨＴ３受容体拮抗薬をコルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）としばしば組み合わせて投与することによって管理されてきたが、この治療は遅延期ＣＩＮＥの管理には有効でなかった。急性期ＣＩＮＥと遅延期ＣＩＮＥは異なる生理現象に起因すると考えられている。また、ＮＫ−１受容体拮抗薬（例えば、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシメチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの塩）を単独で、あるいはコルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）および／または５ＨＴ３受容体拮抗薬（例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、パロノセトロン、ドラセトロン、またはトロピセトロン）の内の１つ以上と組み合わせて投与することにより、ヒトのＣＩＮＥの治療に有効な療法が提供されると考えられている。
【００２５】
（５Ｓ，８Ｓ）−８−［［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシメチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの塩は、ＣＩＮＥおよびＮＫ−１阻害剤の投与による治療に適したその他の病態、例えば別の原因要素による悪心および／または嘔吐（例えば、動揺病や早朝嘔吐）を処置するための療法の提供に有用である。場合により、本発明の塩の内の１つを含有する製剤は、有効な投薬量で投与された時に、また場合により５ＨＴ３受容体拮抗薬（例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、パロノセトロン、ドラセトロン、またはトロピセトロン）および／または１つ以上のコルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）を含有する別個の薬剤とともに投与された時に、ＣＩＮＥの管理に有用となる。場合により、本発明の塩を含有する製剤は、急性期および遅延期の両ＣＩＮＥの治療で療法を提供する際に、５ＨＴ３受容体拮抗薬（例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、パロノセトロン、ドラセトロン、またはトロピセトロン）および／または１つ以上のコルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）もさらに含んでよい。
【００２６】
本発明はさらに、悪心および／または嘔吐を治療する方法も提供する。式Ｉの化合物の塩を含む薬剤は、いずれかの原因による（例えば、化学療法や放射線療法に起因する、術後回復期に生じる、動揺病に起因する、早朝嘔吐に起因する、ならびに内耳障害および感染に起因する）悪心および嘔吐に対する抗悪心および抗嘔吐治療の提供に有用であると考えられている。しかしながら、式Ｉの化合物は、化学療法や放射線治療に伴う、および術後回復期に生じる遅発性悪心および／または嘔吐に対する抗悪心および／または抗嘔吐治療の提供に最も有利に利用されると考えられている。いくつかの実施形態においては、本発明にしたがって調製される式Ｉの化合物の塩、あるいはその塩を含有する医薬組成物と、他の治療剤、例えば化学療法剤（例えば、テモゾロマイドおよびシスプラチン、好ましくはテモゾロマイド）との組み合わせを提供することが好ましい。
【００２７】
本願で使用される組み合わせには、単一剤形で投与するために医薬組成物中に物理的に混合された治療剤と；１つ以上の容器内に複数の治療剤を含有する薬剤またはキットと；例えば本願に記載されるような複数の治療剤の同時期または同時投与によって、治療上有効な濃度の式Ｉの化合物と他の治療剤とを提供する手順を含む療法の提供とが含まれる。キットの組み合わせが提供される場合には、一般的に複数の薬剤が、このような療法を必要とする罹患体への投与時に、薬剤に含有される治療有効量の活性医薬成分を提供するような形態で供給される。
【００２８】
併用投与は、他の治療剤の同時期投与、すなわち本発明の塩形態の内の１つ以上を含む薬剤の投与前、投与中または投与後に第２の薬剤を投与することであり、この場合、第２の薬剤は、１つ以上の他の剤形で１つ以上の他の治療剤を含有する。他の治療剤の併用投与はまた、単一剤形に含有される複数の治療剤の同時投与によっても実施できる。後者の投与体系の例には、１つ以上の他の治療剤、例えば５ＨＴ−３阻害剤または化学療法剤（例えばテモゾロマイド）とともに、本発明の１つ以上の塩を含有するカプセル剤形がある。複数の治療剤を含有する一部の剤形では、単一の原薬の代わりにすべての治療剤の混合物を製剤に導入する（例えば、本発明の塩の代わりにすべての原薬の混合物を剤形に含有させる）ことによって、剤形に含有される製剤を調製することが好ましい。
【００２９】
別個の薬剤として投与されるのであっても、本発明の製剤中に含まれるのであっても、５ＨＴ３受容体拮抗薬が使用される場合は、オンダンセトロン、グラニセトロン、パロノセトロン、ドラセトロン、およびトロピセトロンから選択されるのが好ましく、また別個の薬剤としてであっても、本発明の製剤中に含まれるのであっても、コルチコステロイドが使用される場合は、デキサメタゾンから選択されるのが好ましい。
【００３０】
本製剤はまた、他の治療剤、例えば化学療法剤（例えばテモゾロマイド）を含有して、化学療法と、このような化学療法剤投与に伴う悪心および／または嘔吐の軽減および／または予防とを施行するための単一の薬剤を提供することもできる。テモゾロマイドの投薬量レベルの例については、米国特許第５，９３９，０９８号（’０９８号特許、１９９９年８月１７日発行）、欧州特許第０８５８３４１Ｂ１号（’３４１号特許、２００１年１０月２４日付与）、および米国特許出願公開第２００６／０１００１８８号（’１８８号広報、２００６年５月１１日公開）に記載されている。’０９８号特許と’３４１号特許のそれぞれには、化学療法に伴う即時型悪心および嘔吐に対する療法を提供するためのテモゾロマイドと５ＨＴ３阻害剤との併用投与について記載されている。’１８８号広報の表１および２（第２〜３ページ）には、テモゾロマイド投与のための詳細な投与計画が記載されている。
【００３１】
また、本薬剤は、咳、早朝嘔吐、ならびに動揺病に起因する悪心および／または嘔吐を含むこれらに限定されない、ＮＫ‐１阻害剤の投与による治療に適した他の病態の治療に有用であるとも考えられている。
【００３２】
本発明の化合物が抗悪心および抗嘔吐治療の提供に有用であるだけでなく、本願に開示される塩形態は、前記化合物の遊離塩基形態に比べて極性溶媒中での溶解度が高いことに関する処理上の利点を有するが、これらの利点は有用な薬剤の提供において有益である。さらに、トシル酸塩および塩酸塩のそれぞれは、前記化合物の非晶質形態に比べて以下の利点を有する形態で式Ｉの化合物を提供する１つ以上の結晶性形態を有する：より少ない不純物含有量およびより均一な製品品質、すなわちより均一な色、溶解速度、および取扱いの容易さを含めたより均一な物理的特徴；ならびに薬剤に組み込まれた時のより長期間の安定性。
【００３３】
以下で詳述する通り、本願に記載される式Ｉの化合物の結晶性塩形態のそれぞれは、それぞれの塩形態の特徴的なＸ線回折パターン（図１、図５、図６、図９および図１２〜１４を参照）、特徴的な赤外線スペクトル（図３、図８、図１１、図１６および図１８を参照）、および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析によるサーモグラム（図４、図１９、図２０および図２１）の内の１つ以上を検討することによって、互いに、また非晶質と容易に区別することができる。
【００３４】
本発明者等は、驚くべきことに、式Ｉのジアザスピロデカン−２−オンが、式Ｉの化合物のトシル酸塩を形成するためのｐ−トルエンスルホン酸
【００３５】
【化２５】
および式Ｉの化合物の塩酸塩を形成するための塩酸（ＨＣｌ）（例えば、式ＩＩの塩酸塩一水和物）から選択される無機酸によって沈殿させることができることを発見した。意外にも、これらの塩は、場合により結晶構造中に存在するプロトン化した式Ｉの化合物の各分子の結晶構造中に１つ以上の溶媒分子を含む結晶性固体形態で沈殿させることができる。結晶構造の一部を形成できると本発明者等が認めた好適な溶媒分子の例には、水、ヘキサン、およびアセトニトリルがある。
【００３６】
本発明の塩は、それらの物理的特性において遊離塩基よりも優るいくつかの驚くべき利点（例えば化合物を粉砕、微粉化、および可溶化する能力）を有する。本発明の塩は、望ましい溶解度と取扱い性を有することに加えて、熱力学的に頑強であるため、薬剤中に容易に組み込まれ、多様な環境条件下で安定した塩形態で式Ｉの化合物を提供することが判明している。
【００３７】
既知の通り、通常治療剤は、約ｐＨ１から約ｐＨ７のｐＨ範囲にわたって水溶解度が約１０ｍｇ／ｍＬ未満の時に、低い吸収率を示す。さらに、経口投与された治療剤がこのｐＨ範囲内で約１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を示す場合は、経口投与された薬剤中で溶解度と吸収とが関連しているため、通常このような治療剤は溶解率が限定された吸収を示す。したがって、これらの塩の溶解特性の改善は、式Ｉの化合物を治療剤として送達するように意図された経口投与形態の薬剤を提供するために重要である。本発明の一部の塩は、これらの望ましい改善された溶解特性に加えて、以下に詳述するような有利な物理的特性を示す。
【００３８】
一般的に、本発明の塩は、以下の方法にしたがって、式Ｉの化合物と、トルエンスルホン酸および塩酸から選択される酸とから調製される場合がある：
ｉ）攪拌しながら、容器内の無水エタノール約３ｍＬに０．１ｇ量の式Ｉの化合物（約０．２ｍＭｏｌ）と相当量（０．２ｍＭｏｌ）の選択される酸とを溶解する；
ｉｉ）続けて攪拌しながら、混合物が混濁するまで無水ジエチルエーテルを混合物に滴下する；
ｉｉｉ）混濁を除去するのにちょうど十分な量の無水エタノールを混濁した混合物に添加する（通常は数滴）；
ｉｖ）攪拌を停止し、通気孔を有するアルミニウム箔で容器を覆い、２４〜４８時間静止放置すると、この期間に固体が沈殿する；
ｖ）静止期の終わりに、固体を濾過によって回収し、溶媒で洗浄してから、まず空気中で約１〜約１８時間乾燥させ、その後ハウスバキューム下で周囲温度にて一晩真空乾燥させ、式Ｉの化合物の塩を生成する。
【００３９】
一部の塩では、以下の一般的な方法にしたがって、溶媒和物形態の種々の結晶が調製される。上記の方法による反応性結晶化、あるいは上述の一般的な方法を使用してまず非晶質材料として沈殿させた後、その非晶質塩のスラリーに種晶を加えることによって結晶化させた塩の再結晶化によって調製される塩の試料を計量してバイアルに加える（通常は約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ）。エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、水、トルエン、酢酸エチル、塩化メチレン、およびヘキサンから選択される、固体を完全に浸漬するのに十分な量の溶媒をバイアルに添加する。固体と溶媒は、溶媒和結晶を提供するのに十分な期間（例えば、約７日間）にわたり周囲条件下で攪拌する。溶媒和結晶が調製されたら、懸濁した溶媒和結晶を粉末Ｘ線回折分光計で使用するために試料ホルダー上に滴下し、空気乾燥させる。次に、これらの試料を本願に記載の方法にしたがってＸ線分光法で分析する。式Ｉの化合物の発明の塩を調製するための他の方法を、以下に記載および例示する。
【００４０】
（分析方法）
式Ｉの化合物の結晶性塩形態のそれぞれについて、Ｘ線粉末回折分光法（ＰＸＲＤ）、赤外線分光法（ＩＲ）、およびラマン分光法（ラマン）を含む１つ以上の技法によって特徴を明らかにする。また、化合物Ｉの選択した塩形態を示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によっても分析し、および／またはさらに溶解度試験および安定性試験を含む物理的方法によっても特徴を明らかにする。
【００４１】
（Ｘ線粉末回折分光法）
以下の方法の内の１つを使用して、試料に対してＸ線粉末回折分光法を実施した。上述の方法にしたがって調製される溶媒和物に対しては、以下の方法にしたがってＲｉｇａｋｕ分光計で分析を行った。
【００４２】
Ｒｉｇａｋｕ Ｍｉｎｉｆｌｅｘ分光計を使用して得られた試料の分析には、以下の方法を使用した（ＰＸＲＤ法Ｉ）。ＰＸＲＤ法Ｉで分析する試料を低バックグラウンドプレート上に軽く詰めた。試料を周囲温度および湿度を有する室内環境に暴露した。Ｒｉｇａｋｕ分光計には、試料を５４ｒｐｍで回転させる６プレート回転台を装備し、試料試験における結晶の優先配向を最低限に抑えた。Ｒｉｇａｋｕ分光計にはまた、Ｋα２フィルタを備えずに使用される銅Ｋα線源も装備した。分光計にはまた、可変発散スリットと０．３ｍｍ受光スリットも装備した。走査範囲は２．０〜４０°２θで実施した。計器較正は１１１面のＣｕ Ｋα１ピークを使用して検証した。走査中、ステップ継続時間０．６秒間でステップサイズは０．０２度であった。データ分析は、Ｊａｄｅ Ｐｌｕｓ（リリース５．０．２６）分析ソフトウェアを使用して行った。データは、Ｓａｖｉｔｚｋｙ−Ｇｏｌａｙ放物線フィルタにより１１点で平滑化した。通常「ｄ」間隔値は±０．０４Ａ以内の精度である。
【００４３】
２００２年に製造されたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計を使用して、一部の試料にＸ線粉末回折分光法分析を実施した（ＰＸＲＤ法ＩＩ）。Ｂｒｕｋｅｒ回折計には、ＧＯＥＢＥＬビーム集束ミラーと固定ラジアルソーラースリットを装備したＰＳＤ検出器を使用した並列光学構成を装備した。Ｂｒｕｋｅｒ回折計は、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＴＴＫ４５０温度ステージとともに使用した。放射線源は銅（Ｋα）である。発散スリットは０．６ｍｍに固定する。Ｂｒｕｋｅｒ回折計は、トップローディング式黄銅ブロック試料ホルダーを使用した。ＰＳＤ高速走査を使用して、４．０°から３９．９°までを走査した。回折パターンを得るために、試料を試料ホルダーに装填し、ガラス製顕微鏡スライドと水平にした。試料チャンバは、２５℃、３０℃または１２０℃に温度を設定し、周囲湿度で、窒素でパージせず、真空にしなかった。計器較正はマイカ基準を使用して検証した。走査中、ステップ継続時間０．５から１０秒間で、ステップサイズは０．０１３°から０．０２°であった。データ分析は、ＥＶＡ分析ソフトウェア（バージョン７．０．０．１、Ｂｒｕｋｅｒ（登録商標）提供、ＳＯＣＡＢＩＭ（登録商標）作成）を使用して行った。データはこのソフトウェアにより０．１〜０．１５で平滑化した。
【００４４】
上述の方法にしたがって調製される溶媒和物試料を除き、Ｘ線粉末回折（「ＰＸＲＤ」）による分析用の試料は、あらゆる形態変化を防ぐために最低限の調製がなされた。試料粒子は、平滑な表面を形成して凝集しないように、試料ホルダー内に軽く詰めた。上述の方法にしたがって調製される溶媒和試料以外に対しては、溶剤、乾燥またはその他の調製手順を使用しなかった。
【００４５】
（赤外線分光法）
試料は、Ａｖａｔａｒ Ｓｍａｒｔ Ｍｉｒａｃｌｅ Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ Ｔｏｔａｌ Ｒｅｆｌｅｃｔｒａｎｃｅ（ＡＴＲ）試料コンパートメントを装備したＮｉｃｏｌｅｔ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＮＥＸＵＳ ６７０ ＦＴＩＲを使用した減衰全反射（ＡＴＲ）赤外線分光法を使用して特徴を明らかにした。スペクトルは以下のパラメータを使用して収集した：ＤＴＧＳ ＫＢｒ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ；ＫＢｒビームスプリッタ；走査範囲６００ｃｍ−１〜４０００ｃｍ−１；絞り設定１００；分解能２；試料１つにつき走査１００回。分析は、バックグラウンドスペクトルを収集した後、対照標準または微粒子試料（通常は３ｍｇ〜５ｍｇの試料）をＡＴＲ結晶上に設置し、製造元の推奨にしたがって計器の加圧アームで試料に力を印加することによって実施した。次に、製造元のプロプライエタリソフトウェアを使用して、バックグラウンドと試料のスペクトルの比率として、検体（対照または試料）のスペクトルを得た。
【００４６】
（ラマン分光法）
本発明の塩酸塩およびトシル酸塩のラマン分光分析（ラマン）は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｎｉｃｏｌｅｔ Ａｌｍｅｇａ分散ラマン分光計の高分解能モードで実施した。試料をＮＭＲ試料管に入れ、以下の条件下でスペクトルを得た：走査範囲４０００ｃｍ−１〜９０ｃｍ−１；露光時間１．０秒；試料１００個およびバックグラウンド露光１００回；励起レーザ７８５ｎｍ／パワーレベル１００％／平行レーザ偏光；格子１２００本／ｍｍ；１００ミクロンスリット；カメラ温度−５０℃。
【００４７】
（示差走査熱量測定）
熱量測定試験は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの変調示差走査熱量計（ＤＳＣ）を使用して実施した。ＤＳＣ走査は、流速４０ｍＬ／分の窒素流下、開放型アルミニウムパン内で加熱速度１０℃／分にて行った。
【００４８】
溶解度試験は、過剰の化合物を対象溶媒のアリコートに加え、選択される温度条件（通常は周囲温度）下でスラリーを平衡化した。溶媒が水の場合は、塩酸および水酸化ナトリウムでｐＨを所望の値に調整した。スラリー混合物が平衡化したら、上澄みから余分な固形分を遠心分離（水）または濾過（その他すべての溶媒）し、希釈した上澄み液のアリコートのＨＰＬＣ分析を使用して、溶解した化合物の量を定量化した。溶媒は医薬品グレードのものを使用した。
【００４９】
化学的安定性試験は、対象塩形態のアリコートに対して、正確に計量した式Ｉの化合物の塩形態の試料をポリエチレン袋に入れて実施した。袋詰めした試料を、金属キャップを取り付けたファイバーボードの管に入れ、所定の湿度および温度条件下で所定の期間保管した。分析は、バイアルの内容物を溶解し、ＨＰＬＣ分析を使用して溶質の量を定量化することによって実施した。指定がある場合は、所定の条件下で、ポリエチレン袋の代わりに蓋をしたアンバーのバイアル内でアリコートを保管した。
【実施例】
【００５０】
式Ｉの化合物の塩酸塩およびトシル酸塩形態を下記のように調製した。後述する通り、式Ｉの化合物塩形態のそれぞれについて、上で詳述した技法を使用して、Ｘ線粉末回折分光法、赤外線分光法、およびラマン分光法を含む種々の分光法により特徴を明らかにした。選択した塩形態の安定性、溶解度およびその他の改善された物理的特性を分析したが、一部の塩については示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による分析も行った。それ以外の記載がない限り、本願に記載の反応性結晶化、再結晶化およびスラリー化方法はすべて、特定のグレード（特別の指定のない限り、一般的には医薬品または食品グレード）の市販の溶媒中で実施し、（特別の指定のない限り）入手したまま使用した。
【００５１】
以下の実施例に記載の式Ｉの化合物の塩の調製において使用するのに好適な式Ｉの化合物の調製物（遊離塩基）は、’３２０号特許に開示される方法、または式ＩＩＩの化合物を使用する本願に記載の方法のいずれかによって得た。
【００５２】
本願に記載の塩の調製で使用する式Ｉの化合物である（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを調製するのに好適な一方法は、全体が参考として本願で援用される、前述の米国特許第７，０４９，３２０号（’３２０号特許）に記載されているが、ここでは式Ｉの化合物の前駆物質として化合物６１を使用している（’３２０号特許の段落番号００９８、１行目〜段落番号０１００、１０行目を参照）。
【００５３】
本発明による塩の調製で使用する式Ｉの化合物はまた、代理人整理番号ＣＤ０６６２８ＵＳ０１として２００７年３月２２日に申請の出願に記載の方法にしたがっても好適に調製される場合もあるが、この方法は、式ＩＩＩの化合物のトルエン溶液をメチルスルホン酸で処理することによって、式ＩＩＩの化合物のメシル酸塩を沈殿させる手順を含む。金属亜鉛の存在下で式ＩＩＩの化合物を酢酸で処理することによって、式ＩＩＩの化合物の環化と硝酸還元が同時に行われ、式Ｉの化合物の遊離塩基が得られる。
【００５４】
【化２６】
以下の実施例では、式ＩＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換する上述のプロセスを説明する。容器に、式ＩＩＩの化合物のメシル酸塩（代理人整理番号ＣＤ０６２２８Ｌ０１ＵＳとして２００７年３月２０日に申請の特許出願に記載の方法にしたがって調製される式ＩＩＩの化合物のメシル酸塩の沈殿によって得られる）８．１４ｋｇを入れた。攪拌しながら、式ＩＩＩの化合物の塩を濃酢酸８２Ｌに溶解し、溶液の温度を約２５℃〜約３０℃に調節した。反応器のパージと通気を３回行うことによって、不活性窒素雰囲気下で別の反応器に亜鉛末１２．２ｋｇを加えた。次に不活性雰囲気を維持しながら、濃酢酸４２Ｌで亜鉛末を覆った。不活性雰囲気を維持しつつ、亜鉛末／酢酸混合物を攪拌して、実質的にすべての亜鉛末を懸濁状態に維持し、反応容器内の温度が約６０℃を超えないように維持する速度で、式ＩＩＩの化合物の酢酸溶液をゆっくりと添加し始めた。式ＩＩＩの化合物の溶液をすべて添加したら、反応容器の温度を約５５℃〜約６０℃に維持した。反応混合物の温度を維持し、激しい攪拌を続け、実質的にすべての式ＩＩＩの化合物が消費されたことを反応混合物の試料が示すまで、亜鉛の懸濁を維持した。
【００５５】
反応が完了した（反応混合物中に存在する非環化物質が約５モル％未満）ことを試料が示したら、反応混合物を約３０℃〜約２０℃の温度に冷却した。反応混合物が冷却されたら、濾過助剤（Ｈｙｆｌｏ）約４．１２ｋｇで濾過した。濾過ケーキをトルエン７０Ｌのアリコート２回で洗浄し、既に得てあった濾液と混合した。混合した洗浄液と濾液を、圧力約８０ｍｂａｒ〜約１２０ｍｂａｒ、温度約３０℃〜約６０℃で真空蒸留した。このようにして得られた残渣を不活性雰囲気下で維持し、周囲温度でトルエン４１Ｌ中に再溶解した。
【００５６】
残渣のトルエン溶液を、２Ｎ塩酸水溶液４５Ｌで、次いで９重量％の炭酸ナトリウム水溶液（Ｈ２Ｏ ８２Ｌ中Ｎａ２ＣＯ３ ８ｋｇ）８０Ｌで、次いで１０重量％の塩化ナトリウム水溶液（Ｈ２Ｏ ２１Ｌ中ＮａＣｌ ２．２ｋｇ）２２Ｌアリコート（連続２回）で順次洗浄した。洗浄計画の完了後、トルエン上澄み溶液を０．２ミクロンのインラインフィルターで濾過した。フィルタをさらに４Ｌのトルエンでリンスし、これを式Ｉの遊離塩基化合物を含有する上澄み液と混合した。
【００５７】
（式ＩＩＩの化合物反応混合物からの塩酸塩一水和物Ｉ型の直接提供）
上述のように式ＩＩＩの化合物から調製した式Ｉの遊離塩基化合物を含有する上澄みを反応器に入れ、温度２０℃〜約２５℃に維持した。式Ｉの化合物の塩酸塩一水和物の種晶を約０．００４ｋｇの量で上澄みに添加した。溶液に種晶を添加した後、濃塩酸水溶液（３７％）１．７Ｌと、約５体積％のイソプロパノールを含有するエタノール（ＴｈｏｍｍｅｎのＦｉｎｅ Ｓｐｉｒｉｔ（登録商標））１．２Ｌとを約２０分間かけて添加した。混合物を約３０分間攪拌した。攪拌を継続し、混合物を冷却して、温度０℃〜約５℃に維持した。冷却した混合物をさらに３５分間攪拌した。攪拌期間の終了時に、このようにして得られた結晶をＮｏ．１４８フィルタで真空濾過することによって単離し、トルエンとメチル第三ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）の１：１（体積比）混合物５Ｌのアリコートで連続５回、次いでＭＴＢＥ １０Ｌのアリコート１回分を含有する最終洗浄液で洗浄した。
【００５８】
沈殿した一水和物塩酸塩Ｉ型の結晶をフィルタから回収し、残留溶媒（ＭＴＢＥ、エタノール、トルエンおよび水）の所望の値が得られるまで、真空オーブンで約４０℃〜約４５℃にて乾燥させた。
【００５９】
（式Ｉの化合物の塩酸塩）
上記の一般的な方法にしたがって、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉの化合物）の溶液を塩酸で処理することによって調製される式Ｉの化合物の非晶質塩酸塩形態は、式Ｉの化合物の塩の３つの結晶性形態に変換できることが判明した。
【００６０】
（式Ｉの化合物の結晶性一水和物塩酸塩Ｉ型）
結晶性一水和物塩酸塩Ｉ型は、１当量の（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（’３２０号特許に記載の方法にしたがって調製した式Ｉの化合物）を最小限のエタノールまたはメタノールに溶解し、この溶液に１当量の塩酸を添加することによって、式Ｉの化合物から直接調製した。塩酸の添加に続いて、式Ｉの化合物の一水和物塩酸塩形態の結晶が溶液から析出するまで、攪拌しながら溶液に水を滴下した。結晶を濾過によって上澄み液から分離し、エタノールで洗浄した後、真空乾燥させた。
【００６１】
塩酸塩が、上述の式ＩＩＩの化合物の反応から直接得られた式Ｉの化合物の遊離塩基の沈殿によって得られたのであっても、あるいは’３２０号特許に記載の方法により得られたのであっても、あるいは別の方法に得られたのであっても、式Ｉの化合物の塩酸塩は、以下の方法にしたがって再結晶化し、以下の方法にしたがって一水和物塩酸塩結晶Ｉ型を得ることができる。窒素ブランケット下で、上述のように調製される式Ｉの化合物の一水和物塩酸塩Ｉ型１４．５４ｋｇを容器に添加した。Ｆｉｎｅ Ｓｐｉｒｉｔｓ（登録商標）（５重量％のイソプロパノールを含むエタノール）３５Ｌ、水３５Ｌ、濃塩酸（３７％）０．３Ｌを含有する混合物を攪拌しながら添加することによって、結晶を懸濁させた。攪拌を継続しながら、懸濁液を加熱還流させた（約７８℃〜８５℃）。溶液が透明になると、Ｎｏ．３フィルタで第２の容器に濾過した。フィルタをＦｉｎｅ Ｓｐｉｒｉｔｓ（登録商標）１０Ｌと水３２Ｌとを含有する温度約６０℃〜約７０℃の水／エタノール混合物でリンスし、リンス液を濾過液に添加した。混合したリンス液と濾液の温度は７３℃（±１℃）で安定させ、一水和物塩酸塩Ｉ型の種晶０．１１５ｋｇを攪拌しながら添加した。攪拌を続けながら、さらに約２０分間、温度約７３℃を維持した。次に、溶液を約０．５℃／分の速度で温度０℃〜５℃まで冷却し、濃厚懸濁液が徐々に形成される間、攪拌しながら３３分間この温度に維持した。この期間の終了時に、Ｎｏ．１１０フィルタで濾過することによって、懸濁液から結晶を分離した。冷却して温度０℃〜５℃に維持してあったエタノール／水混合物（エタノールと水の体積比４０：６０）１４．５Ｌでフィルタを洗浄した。フィルタから結晶を回収し、温度３５℃〜４０℃に維持した真空乾燥器で約１５時間乾燥させた。
【００６２】
図１〜４では、前述のように、Ｘ線、赤外線、およびラマン分光法によって、またＤＳＣによって、上で調製した式Ｉの化合物の一水和物塩酸塩Ｉ型を分析した。以下の表ＶＩＩＩには、度２シータ（°２θ）で表す回折角で表される、図１に示すＸ線粉末回折スペクトルの特徴的な１２のピークと、対応する「ｄ」間隔（オングストローム（Ａ））と、シグナルの相対強度（「ＲＩ」、表記法：Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱；Ｖ＝極、Ｄ＝拡散）とが列挙されている。
【００６３】
【化２７】
【００６４】
【化２８】
表ＶＩＩＩに示す式Ｉの化合物の一水和物塩酸塩の特徴を示すピークの中で、最も特徴的な８つのピークは、１２．９、１６．１、１８．４、１８．７、１９．８、２１．６、２３．５、および２４．０に相当する回折角（°２θ）で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、１６．１、１８．４、２１．６、および２３．５に相当する回折角（°２θ）で現れるものである。
【００６５】
図２には、上述の方法にしたがって得られた、式Ｉの化合物の結晶性一水和物塩酸塩Ｉ型の透過赤外線スペクトルが示されている。図２に示す結晶性一水和物塩酸塩Ｉ型の最も特徴的な１２のピークが、以下の表ＩＸに列挙されており、隣接する列には、列挙した各ピークの相対吸収強度が、Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱とした表記法を使用して列挙されている。
【００６６】
【化２９】
【００６７】
【化３０】
表ＩＸに示す特徴的なピークの中で、化合物の最も特徴的な８つのピークは、１６９３、１２７７、１１６７、１１４１、１１３０、１０９４、７０３、および６８２毎センチメートル（ｃｍ−１）で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、１６９３、１２７７、１１６７、および６８２ｃｍ−１で現れるものである。
【００６８】
図３には、式Ｉの化合物の一水和物塩酸塩Ｉ型のラマンスペクトルが示されている。図３のスペクトルの最も特徴的な１２の散乱ピークが、表Ｘ（下記）に列挙されている（毎センチメートル、ｃｍ−１）。列挙した各ピークに隣接する列には、各ピークの相対吸収強度が、Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱、Ｖ＝極、Ｂ＝広域とした表記法で示されている。
【００６９】
【化３１】
表Ｘに示す特徴的なピークの中で、化合物の最も特徴的な８つのピークは、３６９５、３６９０、３６２５、１６０４、１０３２、９９７、７２４、および６１６ｃｍ−１で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、３６９５、１０３２、９９７、および７２４ｃｍ−１で現れるものである。
【００７０】
図２２には、重水素化ジメチルスルホキシドに溶解した塩の約１２ｍｇ／ｍＬ溶液を分析することによって得られた、式Ｉの化合物の一水和物塩酸塩Ｉ型のプロトンＮＭＲスペクトルが示されている。スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ−５００ ＮＭＲ分光計を使用して２５℃にて溶液を分析することによって得た。表ＸＩには、ＴＭＳに関するスペクトルの特徴的なピークがｐｐｍで列挙されている。７．３ｐｐｍ〜８．０ｐｐｍの範囲は、一置換芳香環および対称性三置換芳香環で予測されるピークを有する。８．５ｐｐｍ〜１０．８ｐｐｍの範囲は、塩酸塩を形成するプロトン化アミンを含めた３つのアミンのピークと一致する。２．８〜４．８ｐｐｍの範囲は、窒素または酸素と隣接する５つの脂肪族プロトンと一致する。１．３ｐｐｍ〜２．６ｐｐｍの範囲は、残りの８つの脂肪族プロトンと一致し、１．４ｐｐｍの二重線は、メチル基と一致する。
【００７１】
【化３２】
式Ｉの化合物の結晶性一水和物塩酸塩Ｉ型は、上述の方法にしたがって、示差走査熱量測定によって分析した。図４には、この分析から得られたＤＳＣサーモグラムが示されている。図４のＤＳＣサーモグラムは、約１０１℃を中心とする幅広い吸熱と、約１５０℃を中心とする第２の吸熱と、約２０７℃を中心とする第３の吸熱とを含む。第１の吸熱は、結晶性一水和物Ｉ型の脱水に相当し、相当する無水塩酸塩Ｉ型を生成する。第２の吸熱は、無水塩Ｉ型の溶融に相当し（約１５０℃）、これは溶融中に分解して無水塩酸塩ＩＩ型を生成する。約２０７℃での第３の吸熱は、無水塩ＩＩ型の融点に相当する。
【００７２】
本発明者等は、一水和物塩酸塩Ｉ型が無水塩酸塩Ｉ型の分解点よりも低い温度で脱水された時に、その後周囲条件の温度と湿度下で無水塩Ｉ型を保存すると、結晶が一水和物形態に戻ることを見出した。上述の方法による安定性試験では、式Ｉの化合物の一水和物塩酸塩Ｉ型が、周囲温度および相対湿度約５％〜約９５％の条件下で分解または脱水しないことが示された。
【００７３】
無水塩Ｉ型の試料は、式Ｉの化合物の一水和物塩酸塩Ｉ型を窒素流下、７０℃を超える温度で加熱することにより調製した。無水塩Ｉ型はＸ線粉末回折分光法によって分析した。図５には、式Ｉの化合物の無水塩酸塩Ｉ型のＸ線粉末回折スペクトルが示されている。以下の表ＸＩＩには、度２シータ（°２θ）で表す回折角で表される、図５に示すスペクトルの特徴的な１２のピークと、対応する「ｄ」間隔（オングストローム、Ａ）と、シグナルの相対強度（「ＲＩ」、表記法：Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱；Ｖ＝極、Ｄ＝拡散）とが列挙されている。
【００７４】
【化３３】
【００７５】
【化３４】
表ＸＩＩに示す式Ｉの化合物の無水塩酸塩Ｉ型の特徴を示すピークの中で、最も特徴的な８つのピークは、１２．９、１４．３、１５．４、１７．３、１９．９、２０．２、２３．０、および２４．０に相当する回折角（°２θ）で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、１２．９、１５．４、１７．３、および２０．２に相当する回折角（°２θ）で現れるものである。
【００７６】
図６には、無水塩酸塩Ｉ型をその分解点を超えて加熱することによって調製される式Ｉの化合物の無水塩酸塩ＩＩ型のＸ線粉末回折スペクトルが示されている。以下の表ＸＩＩＩには、度２シータ（°２θ）で表す回折角で表される、図６に示すＸ線粉末回折スペクトルの特徴的な１２のピークと、対応する「ｄ」間隔（オングストローム、Ａ）と、シグナルの相対強度（「ＲＩ」、表記法：Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱；Ｂ＝広域、Ｖ＝極、Ｄ＝拡散）が列挙されている。
【００７７】
【化３５】
【００７８】
【化３６】
表ＸＩＩＩに示す式Ｉの化合物の無水塩酸塩ＩＩ型の特徴を示すピークの中で、最も特徴的な８つのピークは、７．０、９．０、１０．４、１２．６、１３．７、１７．３、２０．２、および２２．４に相当する回折角（°２θ）で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、７．０、９．０、１２．６、および２０．２に相当する回折角（°２θ）で現れるものである。
【００７９】
図７には、前述の方法にしたがって得られた式Ｉの化合物の結晶性無水塩酸塩ＩＩ型形態の透過赤外線スペクトルが示されている。結晶性一水和物の最も特徴的な１２のピークが、以下の表ＸＩＶに列挙されており、隣接する列には、列挙した各ピークの相対吸収強度が、Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱とした表記法を使用して列挙されている。
【００８０】
【化３７】
【００８１】
【化３８】
表ＸＩＶに示す特徴的なピークの中で、化合物の最も特徴的な８つのピークは、１６９４、１５９７、１２７６、１１６６、１１２０、８９８、７０４、および６８２毎センチメートル（ｃｍ−１）で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、１６９４、１２７６、８９８、および６８２ｃｍ−１で現れるものである。
【００８２】
図８には、前述の方法にしたがって得られた式Ｉの化合物の無水塩酸塩ＩＩ型形態のラマンスペクトルが示されている。以下の表ＸＶには、図８のスペクトルに示す化合物の最も特徴的な１２の散乱ピーク（毎センチメートル、ｃｍ−１）が列挙されている。列挙したピークに隣接する列には、各ピークの相対吸収強度が、Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱、Ｖ＝極、Ｂ＝広域とした表記法で記載されている。
【００８３】
【化３９】
表ＸＶに示す特徴的なピークの中で、化合物の最も特徴的な８つのピークは、１６９４、１６０７、１４５６、１３８２、１００１、７２９、６１８、および２７７ｃｍ−１で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、１６０７、１００１、７２９、および２７７ｃｍ−１で現れるものである。
【００８４】
上述の方法にしたがって行った溶解度試験では、式Ｉの化合物の一水和物塩酸塩Ｉ型が、ｐＨ４以下（より酸性）で少なくとも約１．０ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有し、以下の表ＸＶＩに示す医薬品溶媒中、周囲温度にて、記載の溶解度を有することが判明した。
【００８５】
【化４０】
また、ポリエチレン袋に入れた試料について、前述の方法を使用して、式Ｉの化合物の結晶性一水和物塩酸塩形態の安定性も試験した。この試験は、以下の条件に試料を暴露することによって行った：（ａ）相対湿度（ＲＨ）６０％、４℃にて１２ヶ月間、２５℃にて１８ヶ月間、５０℃にて１ヶ月間；（ｂ）４０℃、相対湿度（ＲＨ）７５％にて１２週間；（ｃ）７０℃、周囲湿度にて１時間。また、結晶性一水和物塩酸塩Ｉ型の試料を、１サイクルのＩＣＨのＵＶ／Ｖｉｓ光ストレス条件でも試験した。これらの試験では、式Ｉの化合物の結晶性一水和物塩酸塩Ｉ型が、室温、相対湿度約５％〜約９５％で安定しており、最高約７０℃で安定しており、また光ストレス条件下で安定していることが明らかにされた。
【００８６】
（式Ｉの化合物のトシル酸塩）
本願に記載のプロセスにしたがって、式Ｉの化合物のトシル酸塩の４つの形態を調製した。
【００８７】
（トシル酸塩Ｉ型）
式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩Ｉ型は、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉの化合物）１ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸３８０ｍｇをバイアル中の無水エタノール４ｍＬに溶解することによって調製した。この溶液に無水ジエチルエーテル３０ｍＬを添加した。混合物を、透明になるまでさらにエタノールを滴下して滴定した。混合物を含むバイアルを覆い（通気孔の空いた覆いで）、周囲条件下に４８時間静置し、その間に式Ｉの化合物のトシル酸塩Ｉ型の結晶が沈殿した。沈殿した結晶を濾過によって単離し、ジエチルエーテルのアリコートで洗浄して、空気中で乾燥させた。次いで結晶を収集し、ハウスバキューム下で一晩真空乾燥させた。
【００８８】
図９〜１１および図１９では、このようにして得られた式Ｉの化合物のトシル酸塩Ｉ型形態に関して、前述の方法にしたがって、Ｘ線粉末回折、赤外線、およびラマン分光法によって、またＤＳＣによって特徴を明らかにした。以下の表ＸＶＩＩには、度２シータ（°２θ、値は＋／−０．０２（°２θ）で示す）で表す回折角で表される、図９に示すＸ線粉末回折スペクトルの特徴的な１２のピークと、対応する「ｄ」間隔（オングストローム（Ａ）、＋／−０．０４Ａで示す）と、シグナルの相対強度（「ＲＩ」、表記法：Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱；Ｂ＝広域、Ｖ＝極、Ｄ＝拡散）が列挙されている。
【００８９】
【化４１】
【００９０】
【化４２】
表ＸＶＩＩに示す式Ｉの化合物のトシル酸塩Ｉ型形態に特徴的なピークの中で、最も特徴的な８つのピークは、９．４、１２．８、１５．１、１８．０、２０．０、２１．０、２１．７、および２５．３に相当する回折角（°２θ）で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、９．４、２０．０、２１．０、および２５．３に相当する回折角（°２θ）で現れるものである。
【００９１】
図１０には、前述の方法を使用して得られた式Ｉの化合物のトシル酸塩Ｉ型形態の透過赤外線スペクトルが示されている。以下の表ＸＶＩＩＩには、結晶性トシル酸塩Ｉ型の最も特徴的な１２のピークが列挙されており、隣接する列には、列挙した各ピークの相対吸収強度が、Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱、Ｖ＝極とした表記法を使用して特定されている。
【００９２】
【化４３】
【００９３】
【化４４】
表ＸＶＩＩＩに示す特徴的なピークの中で、化合物の最も特徴的な８つのピークは、１６６８、１２７５、１１５７、１１２５、１０３２、１００９、８９９、および６８１毎センチメートル（ｃｍ−１）で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、１２７５、１１２５、１０３２、および６８１ｃｍ−１で現れるものである。
【００９４】
図１１には、式Ｉの化合物のトシル酸塩Ｉ型形態のラマンスペクトルが示されている。以下の表ＸＩＸには、化合物の最も特徴的な１２の散乱ピーク（毎センチメートル、（ｃｍ−１））が列挙されている。表ＸＩＸに列挙した各ピークに隣接する列には、各ピークの相対吸収強度が、Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱、Ｖ＝極、Ｂ＝広域とした表記法で列挙されている。
【００９５】
【化４５】
【００９６】
【化４６】
表ＸＩＸに示す特徴的なピークの中で、化合物の最も特徴的な８つのピークは、３６９５、３２５０、１１１７、１０２６、９９６、７９３、７２７、および６１５ｃｍ−１で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、３２５０、１１１７、９９６、および７２７ｃｍ−１で現れるものである。
【００９７】
式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩Ｉ型形態は、前述の方法を使用して、示差走査熱量測定によって分析した。図１９には、それによって得られたＤＳＣサーモグラムが示されている。このＤＳＣサーモグラムは、約２１８℃を中心とする単一の鋭い吸熱が含まれるが、これは式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩Ｉ型形態の融点である。
【００９８】
上述の方法にしたがって行った溶解度試験では、式Ｉの化合物のトシル酸塩Ｉ型が、ｐＨ４以内（より酸性）で最高０．３８ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有し、以下の表ＸＸに示す医薬品溶媒中、周囲温度で以下の溶解度を有することが判明した。
【００９９】
【化４７】
式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩Ｉ型形態の安定性は、計量した量の塩を透明のガラス製バイアルに入れ、記載の条件下で保存することによって試験した。定期的にバイアルを取り外し、内容物の化合物の分解を調べた。そのため、トシル酸塩Ｉ型の試料は、以下の条件に暴露した：（ａ）４０℃、相対湿度（ＲＨ）７５％にて４週間；（ｂ）５０℃、周囲相対湿度にて４週間；（ｃ）７０℃にて１時間。トシル酸塩Ｉ型の試料は、１サイクルのＩＣＨのＵＶ／Ｖｉｓ光ストレス条件で別個に試験した。これらの試験では、式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩Ｉ型形態がすべての試験条件下で安定していることを明らかにする。
【０１００】
（トシル酸塩ＩＩ型）
本願に記載の一般的なスラリー化方法を使用して、前述の方法にしたがって調製される結晶性トシル酸塩Ｉ型をアセトニトリル（ＡＣＮ）中でスラリー化することによって、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンのトシル酸塩ＩＩ型（式Ｉの化合物のトシル酸塩ＩＩ型）を調製した。図１２、図１５および図１６では、式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩ型形態について、Ｘ線粉末回折、赤外線、およびラマン分光法によって特徴を明らかにし、ＤＳＣによって分析を行った。
【０１０１】
図１２には、本願に記載の一般的な方法を使用して得られた式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩ型形態のＸ線粉末回折スペクトルが示されている。以下の表ＸＸＩには、図１２に示すＸ線粉末回折スペクトルの特徴的な１２のピークが列挙されている。表ＸＸＩには、度２シータ（°２θ）で表す回折角で表される特徴的なピークと、対応する「ｄ」間隔（オングストローム（Ａ））と、シグナルの相対強度（「ＲＩ」、表記法：Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱；Ｂ＝広域、Ｖ＝極、Ｄ＝拡散）とが列挙されている。
【０１０２】
【化４８】
【０１０３】
【化４９】
表ＸＸＩに示す式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩ型形態に特徴的なピークの中で、最も特徴的な８つのピークは、５．０、９．１、１０．０、１３．２、１３．６、１４．９、１９．７、および２３．０に相当する回折角（°２θ）で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、５．０、１０．０、１３．６、および１９．７に相当する回折角（°２θ）で現れるものである。
【０１０４】
図１５には、前述の方法を使用して得られた式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩ型形態の透過赤外線スペクトルが示されている。以下の表ＸＸＩＩには、図１５に示す結晶性トシル酸塩ＩＩ型のスペクトルの最も特徴的な１２のピークが列挙されており、列挙した各ピークに隣接する列には、列挙した各ピークの相対吸収強度が、Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱、Ｂ＝広域、Ｖ＝極とした表記法を使用して表されている。
【０１０５】
【化５０】
【０１０６】
【化５１】
表ＸＸＩＩに示す特徴的なピークの中で、化合物の最も特徴的な８つのピークは、１６７１、１６２５、１２７６、１１５８、１１１９、１０３２、１０１０、８９８、８１６、７７０、７０５、および６８０毎センチメートル（ｃｍ−１）で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、１６７１、１２７６、１１１９、および６８０ｃｍ−１で現れるものである。
【０１０７】
図１６には、前述の方法を使用して得られた式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩ型形態のラマンスペクトルが示されている。表ＸＸＩＩＩには、図１６に示す最も特徴的な１２の散乱ピーク（毎センチメートル、ｃｍ−１）が列挙されている。表ＸＸＩＩＩは、各ピークの相対吸収強度が、Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱、Ｖ＝極、Ｂ＝広域とした表記法で表している。
【０１０８】
【化５２】
【０１０９】
【化５３】
表ＸＸＩＩＩに示す特徴的なピークの中で、化合物の最も特徴的な８つのピークは、１６０８、１１２６、１０３７、１００３、８０２、７３１、２９０、１５２ｃｍ−１で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、１１２６、１０３７、１００３、および８０２ｃｍ−１で現れるものである。
【０１１０】
式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩ型形態は、前述の一般的な方法を使用して、示差走査熱量測定によっても分析した。このようにして得られたＤＳＣサーモグラムは、図２０に示されている。図２０では、ＤＳＣサーモグラムが、２つの広域の吸熱を含んでおり、１つは約５２℃を中心としたものであり、これは結晶化溶媒の喪失に起因している。第２の広域の吸熱は、約１４３℃を中心としており、これは溶媒が除去された後に残留した塩形態の溶融および分解に起因している。
【０１１１】
（トシル酸塩ＩＩＩ型）
本願に記載の一般的なスラリー化方法を使用して、前述のように調製される結晶性トシル酸塩Ｉ型をヘキサン中でスラリー化することによって、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉの化合物）のトシル酸塩ＩＩＩ型を調製した。図１３および図２１では、式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩＩ型形態について、上述の方法を使用して、Ｘ線粉末回折分光法によって特徴を明らかにし、ＤＳＣによって分析を行った。
【０１１２】
以下の表ＸＸＩＶには、度２シータ（°２θ）で表す回折角で表される、図１３に示すＸ線粉末回折スペクトルの特徴的な１２のピークと、対応する「ｄ」間隔（オングストローム（Ａ））と、シグナルの相対強度（「ＲＩ」、表記法：Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｂ＝広域、Ｗ＝弱、Ｖ＝極、Ｄ＝拡散）とが列挙されている。
【０１１３】
【化５４】
表ＸＸＩＶに示す式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩＩ型形態に特徴的なピークの中で、最も特徴的な８つのピークは、６．３、９．７、１２．６、１６．７、１７．２、２０．２、２０．７、および２２．２に相当する回折角（°２θ）で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、６．３、９．７、２０．２、および２２．２に相当する回折角（°２θ）で現れるものである。
【０１１４】
図２１には、前述の方法を使用して得られた式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩＩ型形態のＤＳＣ分析から得られたＤＳＣサーモグラムが示されている。このＤＳＣサーモグラムは、約１３０℃を中心とする広域の吸熱を含むが、これは結晶化溶媒の喪失と、溶媒喪失後に残留した結晶性物質の分解に起因している。
【０１１５】
（トシル酸塩ＩＶ型）
本願に記載の一般的なスラリー化方法を使用して、前述のように調製される結晶性トシル酸塩Ｉ型をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でスラリー化して、ＴＨＦ溶媒和物を得ることによって、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉの化合物）のトシル酸塩ＩＶ型を調製した。図１４、図１７、および図１８では、式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＶ型形態について、Ｘ線粉末回折、赤外線、およびラマン分光法によって特徴を明らかにした。
【０１１６】
図１４には、本願に記載の一般的な方法を使用して得られた式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＶ型形態のＸ線粉末回折スペクトルが示されている。以下の表ＸＸＶには、度２シータ（°２θ）で表す回折角で表される、図１４に示すＸ線粉末回折スペクトルの特徴的な１２のピークと、対応する「ｄ」間隔（オングストローム（Ａ））と、シグナルの相対強度（「ＲＩ」、表記法：Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｂ＝広域、Ｗ＝弱、Ｖ＝極、Ｄ＝拡散）とが列挙されている。
【０１１７】
【化５５】
【０１１８】
【化５６】
表ＸＸＶに示す式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＶ型形態に特徴的なピークの中で、最も特徴的な８つのピークは、６．１、７．３、９．６、１３．３、１６．９、１８．８、２０．９、および２２．０に相当する回折角（°２θ）で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、６．１、９．６、２０．９、および２２．０に相当する回折角（°２θ）で現れるものである。
【０１１９】
図１７には、本願に記載の方法を使用して得られた式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＶ型形態の透過赤外線スペクトルが示されている。以下の表ＸＸＶＩには、結晶性トシル酸塩ＩＶ型の最も特徴的な１２のピークが列挙されており、隣接する列には、列挙した各ピークの相対吸収強度が、Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱、Ｂ＝広域、Ｖ＝極とした表記法を使用して表されている。
【０１２０】
【化５７】
【０１２１】
【化５８】
表ＸＸＶＩに示す特徴的なピークの中で、化合物の最も特徴的な８つのピークは、１６７３、１２７７、１１７２、１１２１、１０２９、１００７、８９８、および６６５毎センチメートル（ｃｍ−１）で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、１２７７、１１２１、１００７、および６６５ｃｍ−１で現れるものである。
【０１２２】
図１８には、前述の方法を使用して得られた式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＶ型形態のラマンスペクトルが示されている。表ＸＸＶＩＩには、図１８に示すラマンスペクトルで最も特徴的な１２の散乱ピークが列挙されており、隣接する列には、列挙した各ピークの強度が、Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱、Ｖ＝極、Ｂ＝広域とした表記法で表されている。
【０１２３】
【化５９】
表ＸＸＶＩＩに示す特徴的なピークの中で、化合物の最も特徴的な８つのピークは、１６０４、１４５０、１３８３、１２０７、１１２０、１００３、８００、および２８９ｃｍ−１で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、１６０４、１００３、８００、および２８９ｃｍ−１で現れるものである。
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は一般的に、薬学的に有用な塩と、薬学的に有用な塩を調製するための新規プロセスとに関する。具体的には、８−［｛１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンの薬学的に有用な塩を合成するための新規プロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
ジアザスピロデカン−２−オン、具体的には、８−［｛１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、例えば、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉの化合物）の調製物は、全体が参考として本願で援用される、特許文献１（’３２０号特許、２００６年５月２３日発行）に開示されている。
【０００３】
【化１５】
’３２０号特許に開示される新規化合物は、タキキニン化合物に分類されており、神経ペプチドニューロキニン−１受容体の拮抗薬（本願では便宜上「ＮＫ−１受容体拮抗薬」と称する）である。
【０００４】
’３２０号特許に記載される化合物は、タキキニン化合物に分類され、また神経ペプチドニューロキニン−１受容体（本願では、「ＮＫ−１受容体」）の拮抗薬である。これには、例えば、全体が参考として本願で援用される、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３、ならびに以下の刊行物（特許文献２；特許文献３（１９９８年）；特許文献４（１９９７年）；特許文献５（１９９５年）、特許文献６（１９９４年）、および特許文献７（１９９４年））のそれぞれに記載されるものがある。
【０００５】
「ＮＫ−１」受容体拮抗薬は、例えば疼痛、炎症、片頭痛、嘔吐および痛覚の治療に有用な治療剤であることが明らかにされている。前述の’３２０号特許に開示されている新規ＮＫ−１化合物には、化学療法に伴う悪心および嘔吐（化学療法に伴う悪心および嘔吐、ＣＩＮＥ）の治療に有用である式Ｉの化合物が含まれる。嘔吐および悪心は、化学療法を提供する際の問題となってきた。例えばシスプラチン、カルボプラチンおよびテモゾロマイドなどの化学療法剤は、急性および遅発性の悪心および嘔吐を伴っていた。例えば、テモゾロマイドとオンダンセトロンの併用投与について記載する特許文献８に記載されているように、化学療法剤を抗嘔吐薬とともに投与することが知られているが、このような療法は、遅発性悪心および嘔吐の予防には有効でない。
【０００６】
’３２０号特許で報告されているように、式Ｉの化合物は、ＴＬＣおよびＧＣ／ＭＳ法を特徴としていた。’３２０号特許に記載の方法では、式Ｉの化合物の非晶質白色泡沫形態が得られた。遊離塩基を結晶化する試みが繰り返されているが、結晶性物質は得られていない。
一般的に、治療活性を有すると認識されている化合物は、医薬用の高純度の形態で提供されなければならない。さらに、薬剤に組み入れるために容易に取り扱え、薬剤に組み入れた時に化合物が化学分解されにくい十分に頑強な性質を有し、それによって薬剤に長い貯蔵寿命をもたらすような形態で、医薬用の化合物を提供することが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第７，０４９，３２０号明細書
【特許文献２】国際公開第０５／１００３５８号パンフレット
【特許文献３】米国特許第５，７６０，０１８号明細書
【特許文献４】米国特許第５，６２０，９８９号明細書
【特許文献５】国際公開第９５／１９３４４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９４／１３６３９号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９４／１０１６５号パンフレット
【特許文献８】米国特許第５，９３９，０９８号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｗｕ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５６， ３０４３−３０５１ （２０００）
【非特許文献２】Ｒｏｍｂｏｕｔｓ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４２，７３９７−７３９９ （２００１）
【非特許文献３】Ｒｏｇｉｅｒｓ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５７， ８９７１−８９８１ （２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記を考慮すると、望まれているのは、治療剤を高純度の形態で提供するのに適した治療剤の形態である。また、取扱いや保管がなされる環境条件での劣化に対して頑強な治療剤の形態も望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
これらおよびその他の目的が本発明により有利に提供され、一態様において、本発明は、例えば結晶性一水和物などの、結晶性であり、場合により１つ以上の溶媒分子を組み込む式Ｉの化合物の塩形態を提供する。いくつかの実施形態においては、塩酸塩およびトシル酸塩から化合物Ｉの塩形態を選択することが好ましく、式Ｉの化合物の塩酸塩一水和物形態であることがより好ましい。
【００１１】
本発明の別の態様は、回折角（２θ、すべての値は±０．２の精度を示す）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される、表Ｉに示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式ＩＩの塩酸塩一水和物化合物）の結晶性塩酸塩一水和物形態の提供である。
【００１２】
【化１６】
【００１３】
【化１７】
本発明の別の態様は、回折角（２θ）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される、表ＩＩに示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性無水塩酸塩形態（無水塩酸Ｉ型）の提供である。
【００１４】
【化１８】
本発明の別の態様は、回折角（２θ）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される、表ＩＩＩに示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性無水塩酸塩形態（無水塩酸ＩＩ型）の提供である。
【００１５】
【化１９】
本発明の別の態様は、回折角（２θ）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される、表ＩＶに示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性トシル酸塩形態（トシル酸Ｉ型）の提供である。
【００１６】
【化２０】
本発明の別の態様は、回折角（２θ）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される、表Ｖに示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性トシル酸塩形態（トシル酸ＩＩ型）の提供である。
【００１７】
【化２１】
本発明の別の態様は、回折角（２θ）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される、表ＶＩに示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性トシル酸塩形態（トシル酸ＩＩＩ型）の提供である。
【００１８】
【化２２】
本発明の別の態様は、回折角（２θ）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される表ＶＩＩに示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性トシル酸塩形態（トシル酸ＩＶ型）の提供である。
【００１９】
【化２３】
本発明の別の態様は、塩酸塩一水和物Ｉ型、無水塩酸塩Ｉ型およびＩＩ型、トシル酸塩Ｉ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型から選択される（（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉの化合物）の少なくとも１つの結晶性塩形態を含有する医薬組成物の提供、ならびに式Ｉの化合物の結晶性塩形態の１つ以上を含有する薬剤を投与することによって、悪心よび嘔吐を治療および／または予防する方法の提供である。いくつかの実施形態においては、本発明にしたがって調製される式Ｉの化合物の塩を、他の治療剤、例えば化学療法剤（例えばテモゾロマイドおよびシスプラチン、好ましくはテモゾロマイド）と併用投与することが好ましい。
【００２０】
いくつかの実施形態においては、別個の剤形に含有される他の治療剤の同時期投与および同時投与から選択される投与計画で他の治療剤を投与することが好ましい。いくつかの実施形態においては、本発明の少なくとも１つの塩を１つ以上の治療剤とともに含有する剤形を使用した同時投与によって、他の治療剤を本発明の塩とともに投与することが望ましい。
いくつかの実施形態においては、悪心および嘔吐の治療および／または予防において、治療上有効な血清中濃度の式Ｉの化合物またはその塩を提供する量で、結晶性塩酸塩一水和物Ｉ型の（５Ｓ，８Ｓ）−８−［［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシメチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを含む薬剤を投与することによって療法を提供することが好ましい。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
回折角（２θ）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される以下のＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【化２】
化合物（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉ）の結晶性Ｉ型一水和物塩酸塩形態。
【化１】
（項目２）
回折角（２θ）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される以下のＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【化４】
（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉ）の結晶性無水Ｉ型塩酸塩形態。
【化３】
（項目３）
回折角（２θ）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される以下のＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【化６】
（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉ）の結晶性無水ＩＩ型塩酸塩形態。
【化５】
（項目４）
回折角（２θ）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される以下のＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【化８】
８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉ）の結晶性Ｉ型トシル酸塩形態。
【化７】
（項目５）
回折角（２θ）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される以下のＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【化９】
（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性ＩＩ型トシル酸塩形態。
（項目６）
回折角（２θ）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される以下のＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【化１０】
（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性ＩＩＩ型トシル酸塩形態。
（項目７）
回折角（２θ）、格子「ｄ」間隔（オングストローム）、および相対ピーク強度（「ＲＩ」）で表される以下のＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【化１１】
（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの結晶性ＩＶ型トシル酸塩形態。
（項目８）
格子「ｄ」間隔（オングストローム）および相対ピーク強度（「ＲＩ」、Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱として示され、これらはそれぞれＶ＝極、Ｄ＝拡散によって、例えばＶＳ＝極強、ＶＷＤ＝極弱拡散のように修飾される場合がある）で表される以下のＸ線粉末回折パターンを特徴とする：
【化１３】
（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉ）の結晶性Ｉ型塩酸塩一水和物形態。
【化１２】
（項目９）
項目１〜８のいずれかに記載の結晶性塩と、薬学的に許容される担体と、場合により１つ以上の他の治療剤とを含む医薬組成物。
（項目１０）
化学療法剤もさらに含む、項目９に記載の組成物。
（項目１１）
上記化学療法剤がテモゾロマイドである、項目１０に記載の組成物。
（項目１２）
哺乳類の嘔吐および／または悪心を治療および／または予防する方法であって、項目１〜８のいずれかに記載の結晶性塩を含む薬剤を治療有効量上記哺乳類に投与する手順を含む、方法。
（項目１３）
哺乳類の嘔吐および／または悪心を治療および／または予防する方法であって、項目９に記載の組成物を治療有効量上記哺乳類に投与する手順を含む、方法。
（項目１４）
哺乳類の嘔吐および／または悪心を治療および／または予防する方法であって、項目１０に記載の組成物を治療有効量上記哺乳類に投与する手順を含む、方法。
（項目１５）
式Ｉの化合物のエタノール溶液を塩酸およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択される酸で処理することによって調製される、化合物（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉ）の塩。
【化１４】
（項目１６）
化学療法剤もさらに含む項目１に記載の製剤。
（項目１７）
上記化学療法剤がテモゾロマイドである、項目１６に記載の製剤。
（項目１８）
化学療法を必要とする罹患体に項目１７または１８のいずれかに記載の製剤を投与することによって、化学療法とともに遅発性嘔吐および／または遅発性悪心に対する療法を提供する方法。
（項目１９）
化学療法剤の同時期投与もさらに含む、項目１２に記載の治療方法。
（項目２０）
上記化学療法剤がテモゾロマイドである、項目１９に記載の治療方法。
（項目２１）
１つ以上の他の治療剤と組み合わせた、項目９に記載の組成物。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】式Ｉの化合物の結晶性塩酸塩一水和物形態の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す［縦軸：強度ＣＰＳ、個数（平方根））；横軸：２シータ（２θ）（度）］。
【図２】式Ｉの化合物の結晶性塩酸塩一水和物形態の特徴的な赤外線スペクトルを示す［縦軸：透過率（％）；横軸：波数（ｃｍ−１）］。
【図３】式Ｉの化合物の結晶性塩酸塩一水和物形態の特徴的なラマンスペクトルを示す［横軸：ラマンシフト（毎センチメートル）；縦軸：バックグラウンドに対する相対強度］。
【図４】式Ｉの化合物の結晶性塩酸塩一水和物形態の特徴的な示差走査熱量測定サーモグラムを示す［縦軸：熱流（ｃａｌ／秒／ｇ）；横軸：温度（℃）］。
【図５】式Ｉの化合物の結晶性無水塩酸塩Ｉ型の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す［縦軸：強度（ＣＰＳ、個数（平方根））；横軸：２シータ（（２θ）度）］。
【図６】式Ｉの化合物の結晶性無水塩酸塩ＩＩ型の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す［縦軸：強度（ＣＰＳ、個数（平方根））；横軸：２シータ（（２θ）度）］。
【図７】式Ｉの化合物の結晶性無水塩酸塩ＩＩ型の特徴的な赤外線スペクトルを示す［縦軸：透過率（％）；横軸：波数（ｃｍ−１）］。
【図８】式Ｉの化合物の結晶性無水塩酸塩ＩＩ型の特徴的なラマンスペクトルを示す［横軸：ラマンシフト（毎センチメートル）；縦軸：バックグラウンドに対する相対強度］。
【図９】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩Ｉ型の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す［縦軸：強度（ＣＰＳ、個数（平方根））；横軸：２シータ（（２θ）度）］。
【図１０】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩Ｉ型の特徴的な赤外線スペクトルを示す［縦軸：透過率（％）；横軸：波数（ｃｍ−１）］。
【図１１】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩Ｉ型の特徴的なラマンスペクトルを示す［横軸：ラマンシフト（毎センチメートル）；縦軸：バックグラウンドに対する相対強度］。
【図１２】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩ型（アセトニトリルから結晶化）の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す［縦軸：強度（ＣＰＳ、個数（平方根））；横軸：２シータ（（２θ）度）］。
【図１３】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩＩ型（ヘキサン溶媒和物）の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す［縦軸：強度（ＣＰＳ、個数（平方根））；横軸：２シータ（（２θ）度）］。
【図１４】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＶ型（ＴＨＦ溶媒和物）の特徴的なＸ線粉末回折パターンを示す［縦軸：強度（ＣＰＳ、個数（平方根））；横軸：２シータ（（２θ）度）］。
【図１５】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩ型（アセトニトリルから結晶化）の特徴的な赤外線スペクトルを示す［縦軸：透過率（％）；横軸：波数（ｃｍ−１）］。
【図１６】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩ型（アセトニトリルから結晶化）の特徴的なラマンスペクトルを示す［横軸：ラマンシフト（毎センチメートル）；縦軸：バックグラウンドに対する相対強度］。
【図１７】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＶ型（ＴＨＦ溶媒和物）の特徴的な赤外線スペクトルを示す［縦軸：透過率（％）；横軸：波数（ｃｍ−１）］。
【図１８】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＶ型（ＴＨＦ溶媒和物）の特徴的なラマンスペクトルを示す［横軸：ラマンシフト（毎センチメートル）；縦軸：バックグラウンドに対する相対強度］。
【図１９】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩Ｉ型の特徴的な示差走査熱量測定サーモグラムを示す［縦軸：熱流（ｃａｌ／秒／ｇ）；横軸：温度（℃）］。
【図２０】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩ型（アセトニトリルから結晶化）の特徴的な示差走査熱量測定サーモグラムを示す［縦軸：熱流（ｃａｌ／秒／ｇ）；横軸：温度（℃）］。
【図２１】式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩＩ型（ヘキサン溶媒和物）の特徴的な示差走査熱量測定サーモグラムを示す［縦軸：熱流（ｃａｌ／秒／ｇ）；横軸：温度（℃）］。
【図２２】式Ｉの化合物の塩酸塩の特徴的な溶液プロトンＮＭＲスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉの化合物）
【００２３】
【化２４】
の塩形態は、悪心および嘔吐の治療に有益な治療剤を提供する。薬剤の提供に有用な物理的および化学的特性を有する、式ＩＩの一水和物塩酸塩（上記）および種々のトシル酸塩を含めた、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシメチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉの化合物）の塩の調製物については、それぞれの全体が参考として本願で援用される、米国特許出願第６０／７８９，２８０号および第６０／７８９，５１３号に開示されている。
【００２４】
細胞障害性化学療法の最も消耗性の高い副作用の２つが悪心と嘔吐である。これには、急性期の化学療法に伴う悪心および嘔吐（ＣＩＮＥ）と、遅延期ＣＩＮＥとがある。急性期ＣＩＮＥは化学療法施行後２４時間以内に発生し、遅延期ＣＩＮＥは化学療法施行後２日から５日の間に発現する。急性期ＣＩＮＥは、５ＨＴ３受容体拮抗薬をコルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）としばしば組み合わせて投与することによって管理されてきたが、この治療は遅延期ＣＩＮＥの管理には有効でなかった。急性期ＣＩＮＥと遅延期ＣＩＮＥは異なる生理現象に起因すると考えられている。また、ＮＫ−１受容体拮抗薬（例えば、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシメチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの塩）を単独で、あるいはコルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）および／または５ＨＴ３受容体拮抗薬（例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、パロノセトロン、ドラセトロン、またはトロピセトロン）の内の１つ以上と組み合わせて投与することにより、ヒトのＣＩＮＥの治療に有効な療法が提供されると考えられている。
【００２５】
（５Ｓ，８Ｓ）−８−［［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシメチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの塩は、ＣＩＮＥおよびＮＫ−１阻害剤の投与による治療に適したその他の病態、例えば別の原因要素による悪心および／または嘔吐（例えば、動揺病や早朝嘔吐）を処置するための療法の提供に有用である。場合により、本発明の塩の内の１つを含有する製剤は、有効な投薬量で投与された時に、また場合により５ＨＴ３受容体拮抗薬（例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、パロノセトロン、ドラセトロン、またはトロピセトロン）および／または１つ以上のコルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）を含有する別個の薬剤とともに投与された時に、ＣＩＮＥの管理に有用となる。場合により、本発明の塩を含有する製剤は、急性期および遅延期の両ＣＩＮＥの治療で療法を提供する際に、５ＨＴ３受容体拮抗薬（例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、パロノセトロン、ドラセトロン、またはトロピセトロン）および／または１つ以上のコルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）もさらに含んでよい。
【００２６】
本発明はさらに、悪心および／または嘔吐を治療する方法も提供する。式Ｉの化合物の塩を含む薬剤は、いずれかの原因による（例えば、化学療法や放射線療法に起因する、術後回復期に生じる、動揺病に起因する、早朝嘔吐に起因する、ならびに内耳障害および感染に起因する）悪心および嘔吐に対する抗悪心および抗嘔吐治療の提供に有用であると考えられている。しかしながら、式Ｉの化合物は、化学療法や放射線治療に伴う、および術後回復期に生じる遅発性悪心および／または嘔吐に対する抗悪心および／または抗嘔吐治療の提供に最も有利に利用されると考えられている。いくつかの実施形態においては、本発明にしたがって調製される式Ｉの化合物の塩、あるいはその塩を含有する医薬組成物と、他の治療剤、例えば化学療法剤（例えば、テモゾロマイドおよびシスプラチン、好ましくはテモゾロマイド）との組み合わせを提供することが好ましい。
【００２７】
本願で使用される組み合わせには、単一剤形で投与するために医薬組成物中に物理的に混合された治療剤と；１つ以上の容器内に複数の治療剤を含有する薬剤またはキットと；例えば本願に記載されるような複数の治療剤の同時期または同時投与によって、治療上有効な濃度の式Ｉの化合物と他の治療剤とを提供する手順を含む療法の提供とが含まれる。キットの組み合わせが提供される場合には、一般的に複数の薬剤が、このような療法を必要とする罹患体への投与時に、薬剤に含有される治療有効量の活性医薬成分を提供するような形態で供給される。
【００２８】
併用投与は、他の治療剤の同時期投与、すなわち本発明の塩形態の内の１つ以上を含む薬剤の投与前、投与中または投与後に第２の薬剤を投与することであり、この場合、第２の薬剤は、１つ以上の他の剤形で１つ以上の他の治療剤を含有する。他の治療剤の併用投与はまた、単一剤形に含有される複数の治療剤の同時投与によっても実施できる。後者の投与体系の例には、１つ以上の他の治療剤、例えば５ＨＴ−３阻害剤または化学療法剤（例えばテモゾロマイド）とともに、本発明の１つ以上の塩を含有するカプセル剤形がある。複数の治療剤を含有する一部の剤形では、単一の原薬の代わりにすべての治療剤の混合物を製剤に導入する（例えば、本発明の塩の代わりにすべての原薬の混合物を剤形に含有させる）ことによって、剤形に含有される製剤を調製することが好ましい。
【００２９】
別個の薬剤として投与されるのであっても、本発明の製剤中に含まれるのであっても、５ＨＴ３受容体拮抗薬が使用される場合は、オンダンセトロン、グラニセトロン、パロノセトロン、ドラセトロン、およびトロピセトロンから選択されるのが好ましく、また別個の薬剤としてであっても、本発明の製剤中に含まれるのであっても、コルチコステロイドが使用される場合は、デキサメタゾンから選択されるのが好ましい。
【００３０】
本製剤はまた、他の治療剤、例えば化学療法剤（例えばテモゾロマイド）を含有して、化学療法と、このような化学療法剤投与に伴う悪心および／または嘔吐の軽減および／または予防とを施行するための単一の薬剤を提供することもできる。テモゾロマイドの投薬量レベルの例については、米国特許第５，９３９，０９８号（’０９８号特許、１９９９年８月１７日発行）、欧州特許第０８５８３４１Ｂ１号（’３４１号特許、２００１年１０月２４日付与）、および米国特許出願公開第２００６／０１００１８８号（’１８８号広報、２００６年５月１１日公開）に記載されている。’０９８号特許と’３４１号特許のそれぞれには、化学療法に伴う即時型悪心および嘔吐に対する療法を提供するためのテモゾロマイドと５ＨＴ３阻害剤との併用投与について記載されている。’１８８号広報の表１および２（第２〜３ページ）には、テモゾロマイド投与のための詳細な投与計画が記載されている。
【００３１】
また、本薬剤は、咳、早朝嘔吐、ならびに動揺病に起因する悪心および／または嘔吐を含むこれらに限定されない、ＮＫ‐１阻害剤の投与による治療に適した他の病態の治療に有用であるとも考えられている。
【００３２】
本発明の化合物が抗悪心および抗嘔吐治療の提供に有用であるだけでなく、本願に開示される塩形態は、前記化合物の遊離塩基形態に比べて極性溶媒中での溶解度が高いことに関する処理上の利点を有するが、これらの利点は有用な薬剤の提供において有益である。さらに、トシル酸塩および塩酸塩のそれぞれは、前記化合物の非晶質形態に比べて以下の利点を有する形態で式Ｉの化合物を提供する１つ以上の結晶性形態を有する：より少ない不純物含有量およびより均一な製品品質、すなわちより均一な色、溶解速度、および取扱いの容易さを含めたより均一な物理的特徴；ならびに薬剤に組み込まれた時のより長期間の安定性。
【００３３】
以下で詳述する通り、本願に記載される式Ｉの化合物の結晶性塩形態のそれぞれは、それぞれの塩形態の特徴的なＸ線回折パターン（図１、図５、図６、図９および図１２〜１４を参照）、特徴的な赤外線スペクトル（図３、図８、図１１、図１６および図１８を参照）、および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析によるサーモグラム（図４、図１９、図２０および図２１）の内の１つ以上を検討することによって、互いに、また非晶質と容易に区別することができる。
【００３４】
本発明者等は、驚くべきことに、式Ｉのジアザスピロデカン−２−オンが、式Ｉの化合物のトシル酸塩を形成するためのｐ−トルエンスルホン酸
【００３５】
【化２５】
および式Ｉの化合物の塩酸塩を形成するための塩酸（ＨＣｌ）（例えば、式ＩＩの塩酸塩一水和物）から選択される無機酸によって沈殿させることができることを発見した。意外にも、これらの塩は、場合により結晶構造中に存在するプロトン化した式Ｉの化合物の各分子の結晶構造中に１つ以上の溶媒分子を含む結晶性固体形態で沈殿させることができる。結晶構造の一部を形成できると本発明者等が認めた好適な溶媒分子の例には、水、ヘキサン、およびアセトニトリルがある。
【００３６】
本発明の塩は、それらの物理的特性において遊離塩基よりも優るいくつかの驚くべき利点（例えば化合物を粉砕、微粉化、および可溶化する能力）を有する。本発明の塩は、望ましい溶解度と取扱い性を有することに加えて、熱力学的に頑強であるため、薬剤中に容易に組み込まれ、多様な環境条件下で安定した塩形態で式Ｉの化合物を提供することが判明している。
【００３７】
既知の通り、通常治療剤は、約ｐＨ１から約ｐＨ７のｐＨ範囲にわたって水溶解度が約１０ｍｇ／ｍＬ未満の時に、低い吸収率を示す。さらに、経口投与された治療剤がこのｐＨ範囲内で約１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を示す場合は、経口投与された薬剤中で溶解度と吸収とが関連しているため、通常このような治療剤は溶解率が限定された吸収を示す。したがって、これらの塩の溶解特性の改善は、式Ｉの化合物を治療剤として送達するように意図された経口投与形態の薬剤を提供するために重要である。本発明の一部の塩は、これらの望ましい改善された溶解特性に加えて、以下に詳述するような有利な物理的特性を示す。
【００３８】
一般的に、本発明の塩は、以下の方法にしたがって、式Ｉの化合物と、トルエンスルホン酸および塩酸から選択される酸とから調製される場合がある：
ｉ）攪拌しながら、容器内の無水エタノール約３ｍＬに０．１ｇ量の式Ｉの化合物（約０．２ｍＭｏｌ）と相当量（０．２ｍＭｏｌ）の選択される酸とを溶解する；
ｉｉ）続けて攪拌しながら、混合物が混濁するまで無水ジエチルエーテルを混合物に滴下する；
ｉｉｉ）混濁を除去するのにちょうど十分な量の無水エタノールを混濁した混合物に添加する（通常は数滴）；
ｉｖ）攪拌を停止し、通気孔を有するアルミニウム箔で容器を覆い、２４〜４８時間静止放置すると、この期間に固体が沈殿する；
ｖ）静止期の終わりに、固体を濾過によって回収し、溶媒で洗浄してから、まず空気中で約１〜約１８時間乾燥させ、その後ハウスバキューム下で周囲温度にて一晩真空乾燥させ、式Ｉの化合物の塩を生成する。
【００３９】
一部の塩では、以下の一般的な方法にしたがって、溶媒和物形態の種々の結晶が調製される。上記の方法による反応性結晶化、あるいは上述の一般的な方法を使用してまず非晶質材料として沈殿させた後、その非晶質塩のスラリーに種晶を加えることによって結晶化させた塩の再結晶化によって調製される塩の試料を計量してバイアルに加える（通常は約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ）。エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、水、トルエン、酢酸エチル、塩化メチレン、およびヘキサンから選択される、固体を完全に浸漬するのに十分な量の溶媒をバイアルに添加する。固体と溶媒は、溶媒和結晶を提供するのに十分な期間（例えば、約７日間）にわたり周囲条件下で攪拌する。溶媒和結晶が調製されたら、懸濁した溶媒和結晶を粉末Ｘ線回折分光計で使用するために試料ホルダー上に滴下し、空気乾燥させる。次に、これらの試料を本願に記載の方法にしたがってＸ線分光法で分析する。式Ｉの化合物の発明の塩を調製するための他の方法を、以下に記載および例示する。
【００４０】
（分析方法）
式Ｉの化合物の結晶性塩形態のそれぞれについて、Ｘ線粉末回折分光法（ＰＸＲＤ）、赤外線分光法（ＩＲ）、およびラマン分光法（ラマン）を含む１つ以上の技法によって特徴を明らかにする。また、化合物Ｉの選択した塩形態を示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によっても分析し、および／またはさらに溶解度試験および安定性試験を含む物理的方法によっても特徴を明らかにする。
【００４１】
（Ｘ線粉末回折分光法）
以下の方法の内の１つを使用して、試料に対してＸ線粉末回折分光法を実施した。上述の方法にしたがって調製される溶媒和物に対しては、以下の方法にしたがってＲｉｇａｋｕ分光計で分析を行った。
【００４２】
Ｒｉｇａｋｕ Ｍｉｎｉｆｌｅｘ分光計を使用して得られた試料の分析には、以下の方法を使用した（ＰＸＲＤ法Ｉ）。ＰＸＲＤ法Ｉで分析する試料を低バックグラウンドプレート上に軽く詰めた。試料を周囲温度および湿度を有する室内環境に暴露した。Ｒｉｇａｋｕ分光計には、試料を５４ｒｐｍで回転させる６プレート回転台を装備し、試料試験における結晶の優先配向を最低限に抑えた。Ｒｉｇａｋｕ分光計にはまた、Ｋα２フィルタを備えずに使用される銅Ｋα線源も装備した。分光計にはまた、可変発散スリットと０．３ｍｍ受光スリットも装備した。走査範囲は２．０〜４０°２θで実施した。計器較正は１１１面のＣｕ Ｋα１ピークを使用して検証した。走査中、ステップ継続時間０．６秒間でステップサイズは０．０２度であった。データ分析は、Ｊａｄｅ Ｐｌｕｓ（リリース５．０．２６）分析ソフトウェアを使用して行った。データは、Ｓａｖｉｔｚｋｙ−Ｇｏｌａｙ放物線フィルタにより１１点で平滑化した。通常「ｄ」間隔値は±０．０４Ａ以内の精度である。
【００４３】
２００２年に製造されたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計を使用して、一部の試料にＸ線粉末回折分光法分析を実施した（ＰＸＲＤ法ＩＩ）。Ｂｒｕｋｅｒ回折計には、ＧＯＥＢＥＬビーム集束ミラーと固定ラジアルソーラースリットを装備したＰＳＤ検出器を使用した並列光学構成を装備した。Ｂｒｕｋｅｒ回折計は、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＴＴＫ４５０温度ステージとともに使用した。放射線源は銅（Ｋα）である。発散スリットは０．６ｍｍに固定する。Ｂｒｕｋｅｒ回折計は、トップローディング式黄銅ブロック試料ホルダーを使用した。ＰＳＤ高速走査を使用して、４．０°から３９．９°までを走査した。回折パターンを得るために、試料を試料ホルダーに装填し、ガラス製顕微鏡スライドと水平にした。試料チャンバは、２５℃、３０℃または１２０℃に温度を設定し、周囲湿度で、窒素でパージせず、真空にしなかった。計器較正はマイカ基準を使用して検証した。走査中、ステップ継続時間０．５から１０秒間で、ステップサイズは０．０１３°から０．０２°であった。データ分析は、ＥＶＡ分析ソフトウェア（バージョン７．０．０．１、Ｂｒｕｋｅｒ（登録商標）提供、ＳＯＣＡＢＩＭ（登録商標）作成）を使用して行った。データはこのソフトウェアにより０．１〜０．１５で平滑化した。
【００４４】
上述の方法にしたがって調製される溶媒和物試料を除き、Ｘ線粉末回折（「ＰＸＲＤ」）による分析用の試料は、あらゆる形態変化を防ぐために最低限の調製がなされた。試料粒子は、平滑な表面を形成して凝集しないように、試料ホルダー内に軽く詰めた。上述の方法にしたがって調製される溶媒和試料以外に対しては、溶剤、乾燥またはその他の調製手順を使用しなかった。
【００４５】
（赤外線分光法）
試料は、Ａｖａｔａｒ Ｓｍａｒｔ Ｍｉｒａｃｌｅ Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ Ｔｏｔａｌ Ｒｅｆｌｅｃｔｒａｎｃｅ（ＡＴＲ）試料コンパートメントを装備したＮｉｃｏｌｅｔ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＮＥＸＵＳ ６７０ ＦＴＩＲを使用した減衰全反射（ＡＴＲ）赤外線分光法を使用して特徴を明らかにした。スペクトルは以下のパラメータを使用して収集した：ＤＴＧＳ ＫＢｒ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ；ＫＢｒビームスプリッタ；走査範囲６００ｃｍ−１〜４０００ｃｍ−１；絞り設定１００；分解能２；試料１つにつき走査１００回。分析は、バックグラウンドスペクトルを収集した後、対照標準または微粒子試料（通常は３ｍｇ〜５ｍｇの試料）をＡＴＲ結晶上に設置し、製造元の推奨にしたがって計器の加圧アームで試料に力を印加することによって実施した。次に、製造元のプロプライエタリソフトウェアを使用して、バックグラウンドと試料のスペクトルの比率として、検体（対照または試料）のスペクトルを得た。
【００４６】
（ラマン分光法）
本発明の塩酸塩およびトシル酸塩のラマン分光分析（ラマン）は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｎｉｃｏｌｅｔ Ａｌｍｅｇａ分散ラマン分光計の高分解能モードで実施した。試料をＮＭＲ試料管に入れ、以下の条件下でスペクトルを得た：走査範囲４０００ｃｍ−１〜９０ｃｍ−１；露光時間１．０秒；試料１００個およびバックグラウンド露光１００回；励起レーザ７８５ｎｍ／パワーレベル１００％／平行レーザ偏光；格子１２００本／ｍｍ；１００ミクロンスリット；カメラ温度−５０℃。
【００４７】
（示差走査熱量測定）
熱量測定試験は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの変調示差走査熱量計（ＤＳＣ）を使用して実施した。ＤＳＣ走査は、流速４０ｍＬ／分の窒素流下、開放型アルミニウムパン内で加熱速度１０℃／分にて行った。
【００４８】
溶解度試験は、過剰の化合物を対象溶媒のアリコートに加え、選択される温度条件（通常は周囲温度）下でスラリーを平衡化した。溶媒が水の場合は、塩酸および水酸化ナトリウムでｐＨを所望の値に調整した。スラリー混合物が平衡化したら、上澄みから余分な固形分を遠心分離（水）または濾過（その他すべての溶媒）し、希釈した上澄み液のアリコートのＨＰＬＣ分析を使用して、溶解した化合物の量を定量化した。溶媒は医薬品グレードのものを使用した。
【００４９】
化学的安定性試験は、対象塩形態のアリコートに対して、正確に計量した式Ｉの化合物の塩形態の試料をポリエチレン袋に入れて実施した。袋詰めした試料を、金属キャップを取り付けたファイバーボードの管に入れ、所定の湿度および温度条件下で所定の期間保管した。分析は、バイアルの内容物を溶解し、ＨＰＬＣ分析を使用して溶質の量を定量化することによって実施した。指定がある場合は、所定の条件下で、ポリエチレン袋の代わりに蓋をしたアンバーのバイアル内でアリコートを保管した。
【実施例】
【００５０】
式Ｉの化合物の塩酸塩およびトシル酸塩形態を下記のように調製した。後述する通り、式Ｉの化合物塩形態のそれぞれについて、上で詳述した技法を使用して、Ｘ線粉末回折分光法、赤外線分光法、およびラマン分光法を含む種々の分光法により特徴を明らかにした。選択した塩形態の安定性、溶解度およびその他の改善された物理的特性を分析したが、一部の塩については示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による分析も行った。それ以外の記載がない限り、本願に記載の反応性結晶化、再結晶化およびスラリー化方法はすべて、特定のグレード（特別の指定のない限り、一般的には医薬品または食品グレード）の市販の溶媒中で実施し、（特別の指定のない限り）入手したまま使用した。
【００５１】
以下の実施例に記載の式Ｉの化合物の塩の調製において使用するのに好適な式Ｉの化合物の調製物（遊離塩基）は、’３２０号特許に開示される方法、または式ＩＩＩの化合物を使用する本願に記載の方法のいずれかによって得た。
【００５２】
本願に記載の塩の調製で使用する式Ｉの化合物である（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを調製するのに好適な一方法は、全体が参考として本願で援用される、前述の米国特許第７，０４９，３２０号（’３２０号特許）に記載されているが、ここでは式Ｉの化合物の前駆物質として化合物６１を使用している（’３２０号特許の段落番号００９８、１行目〜段落番号０１００、１０行目を参照）。
【００５３】
本発明による塩の調製で使用する式Ｉの化合物はまた、代理人整理番号ＣＤ０６６２８ＵＳ０１として２００７年３月２２日に申請の出願に記載の方法にしたがっても好適に調製される場合もあるが、この方法は、式ＩＩＩの化合物のトルエン溶液をメチルスルホン酸で処理することによって、式ＩＩＩの化合物のメシル酸塩を沈殿させる手順を含む。金属亜鉛の存在下で式ＩＩＩの化合物を酢酸で処理することによって、式ＩＩＩの化合物の環化と硝酸還元が同時に行われ、式Ｉの化合物の遊離塩基が得られる。
【００５４】
【化２６】
以下の実施例では、式ＩＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換する上述のプロセスを説明する。容器に、式ＩＩＩの化合物のメシル酸塩（代理人整理番号ＣＤ０６２２８Ｌ０１ＵＳとして２００７年３月２０日に申請の特許出願に記載の方法にしたがって調製される式ＩＩＩの化合物のメシル酸塩の沈殿によって得られる）８．１４ｋｇを入れた。攪拌しながら、式ＩＩＩの化合物の塩を濃酢酸８２Ｌに溶解し、溶液の温度を約２５℃〜約３０℃に調節した。反応器のパージと通気を３回行うことによって、不活性窒素雰囲気下で別の反応器に亜鉛末１２．２ｋｇを加えた。次に不活性雰囲気を維持しながら、濃酢酸４２Ｌで亜鉛末を覆った。不活性雰囲気を維持しつつ、亜鉛末／酢酸混合物を攪拌して、実質的にすべての亜鉛末を懸濁状態に維持し、反応容器内の温度が約６０℃を超えないように維持する速度で、式ＩＩＩの化合物の酢酸溶液をゆっくりと添加し始めた。式ＩＩＩの化合物の溶液をすべて添加したら、反応容器の温度を約５５℃〜約６０℃に維持した。反応混合物の温度を維持し、激しい攪拌を続け、実質的にすべての式ＩＩＩの化合物が消費されたことを反応混合物の試料が示すまで、亜鉛の懸濁を維持した。
【００５５】
反応が完了した（反応混合物中に存在する非環化物質が約５モル％未満）ことを試料が示したら、反応混合物を約３０℃〜約２０℃の温度に冷却した。反応混合物が冷却されたら、濾過助剤（Ｈｙｆｌｏ）約４．１２ｋｇで濾過した。濾過ケーキをトルエン７０Ｌのアリコート２回で洗浄し、既に得てあった濾液と混合した。混合した洗浄液と濾液を、圧力約８０ｍｂａｒ〜約１２０ｍｂａｒ、温度約３０℃〜約６０℃で真空蒸留した。このようにして得られた残渣を不活性雰囲気下で維持し、周囲温度でトルエン４１Ｌ中に再溶解した。
【００５６】
残渣のトルエン溶液を、２Ｎ塩酸水溶液４５Ｌで、次いで９重量％の炭酸ナトリウム水溶液（Ｈ２Ｏ ８２Ｌ中Ｎａ２ＣＯ３ ８ｋｇ）８０Ｌで、次いで１０重量％の塩化ナトリウム水溶液（Ｈ２Ｏ ２１Ｌ中ＮａＣｌ ２．２ｋｇ）２２Ｌアリコート（連続２回）で順次洗浄した。洗浄計画の完了後、トルエン上澄み溶液を０．２ミクロンのインラインフィルターで濾過した。フィルタをさらに４Ｌのトルエンでリンスし、これを式Ｉの遊離塩基化合物を含有する上澄み液と混合した。
【００５７】
（式ＩＩＩの化合物反応混合物からの塩酸塩一水和物Ｉ型の直接提供）
上述のように式ＩＩＩの化合物から調製した式Ｉの遊離塩基化合物を含有する上澄みを反応器に入れ、温度２０℃〜約２５℃に維持した。式Ｉの化合物の塩酸塩一水和物の種晶を約０．００４ｋｇの量で上澄みに添加した。溶液に種晶を添加した後、濃塩酸水溶液（３７％）１．７Ｌと、約５体積％のイソプロパノールを含有するエタノール（ＴｈｏｍｍｅｎのＦｉｎｅ Ｓｐｉｒｉｔ（登録商標））１．２Ｌとを約２０分間かけて添加した。混合物を約３０分間攪拌した。攪拌を継続し、混合物を冷却して、温度０℃〜約５℃に維持した。冷却した混合物をさらに３５分間攪拌した。攪拌期間の終了時に、このようにして得られた結晶をＮｏ．１４８フィルタで真空濾過することによって単離し、トルエンとメチル第三ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）の１：１（体積比）混合物５Ｌのアリコートで連続５回、次いでＭＴＢＥ １０Ｌのアリコート１回分を含有する最終洗浄液で洗浄した。
【００５８】
沈殿した一水和物塩酸塩Ｉ型の結晶をフィルタから回収し、残留溶媒（ＭＴＢＥ、エタノール、トルエンおよび水）の所望の値が得られるまで、真空オーブンで約４０℃〜約４５℃にて乾燥させた。
【００５９】
（式Ｉの化合物の塩酸塩）
上記の一般的な方法にしたがって、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉの化合物）の溶液を塩酸で処理することによって調製される式Ｉの化合物の非晶質塩酸塩形態は、式Ｉの化合物の塩の３つの結晶性形態に変換できることが判明した。
【００６０】
（式Ｉの化合物の結晶性一水和物塩酸塩Ｉ型）
結晶性一水和物塩酸塩Ｉ型は、１当量の（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（’３２０号特許に記載の方法にしたがって調製した式Ｉの化合物）を最小限のエタノールまたはメタノールに溶解し、この溶液に１当量の塩酸を添加することによって、式Ｉの化合物から直接調製した。塩酸の添加に続いて、式Ｉの化合物の一水和物塩酸塩形態の結晶が溶液から析出するまで、攪拌しながら溶液に水を滴下した。結晶を濾過によって上澄み液から分離し、エタノールで洗浄した後、真空乾燥させた。
【００６１】
塩酸塩が、上述の式ＩＩＩの化合物の反応から直接得られた式Ｉの化合物の遊離塩基の沈殿によって得られたのであっても、あるいは’３２０号特許に記載の方法により得られたのであっても、あるいは別の方法に得られたのであっても、式Ｉの化合物の塩酸塩は、以下の方法にしたがって再結晶化し、以下の方法にしたがって一水和物塩酸塩結晶Ｉ型を得ることができる。窒素ブランケット下で、上述のように調製される式Ｉの化合物の一水和物塩酸塩Ｉ型１４．５４ｋｇを容器に添加した。Ｆｉｎｅ Ｓｐｉｒｉｔｓ（登録商標）（５重量％のイソプロパノールを含むエタノール）３５Ｌ、水３５Ｌ、濃塩酸（３７％）０．３Ｌを含有する混合物を攪拌しながら添加することによって、結晶を懸濁させた。攪拌を継続しながら、懸濁液を加熱還流させた（約７８℃〜８５℃）。溶液が透明になると、Ｎｏ．３フィルタで第２の容器に濾過した。フィルタをＦｉｎｅ Ｓｐｉｒｉｔｓ（登録商標）１０Ｌと水３２Ｌとを含有する温度約６０℃〜約７０℃の水／エタノール混合物でリンスし、リンス液を濾過液に添加した。混合したリンス液と濾液の温度は７３℃（±１℃）で安定させ、一水和物塩酸塩Ｉ型の種晶０．１１５ｋｇを攪拌しながら添加した。攪拌を続けながら、さらに約２０分間、温度約７３℃を維持した。次に、溶液を約０．５℃／分の速度で温度０℃〜５℃まで冷却し、濃厚懸濁液が徐々に形成される間、攪拌しながら３３分間この温度に維持した。この期間の終了時に、Ｎｏ．１１０フィルタで濾過することによって、懸濁液から結晶を分離した。冷却して温度０℃〜５℃に維持してあったエタノール／水混合物（エタノールと水の体積比４０：６０）１４．５Ｌでフィルタを洗浄した。フィルタから結晶を回収し、温度３５℃〜４０℃に維持した真空乾燥器で約１５時間乾燥させた。
【００６２】
図１〜４では、前述のように、Ｘ線、赤外線、およびラマン分光法によって、またＤＳＣによって、上で調製した式Ｉの化合物の一水和物塩酸塩Ｉ型を分析した。以下の表ＶＩＩＩには、度２シータ（°２θ）で表す回折角で表される、図１に示すＸ線粉末回折スペクトルの特徴的な１２のピークと、対応する「ｄ」間隔（オングストローム（Ａ））と、シグナルの相対強度（「ＲＩ」、表記法：Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱；Ｖ＝極、Ｄ＝拡散）とが列挙されている。
【００６３】
【化２７】
【００６４】
【化２８】
表ＶＩＩＩに示す式Ｉの化合物の一水和物塩酸塩の特徴を示すピークの中で、最も特徴的な８つのピークは、１２．９、１６．１、１８．４、１８．７、１９．８、２１．６、２３．５、および２４．０に相当する回折角（°２θ）で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、１６．１、１８．４、２１．６、および２３．５に相当する回折角（°２θ）で現れるものである。
【００６５】
図２には、上述の方法にしたがって得られた、式Ｉの化合物の結晶性一水和物塩酸塩Ｉ型の透過赤外線スペクトルが示されている。図２に示す結晶性一水和物塩酸塩Ｉ型の最も特徴的な１２のピークが、以下の表ＩＸに列挙されており、隣接する列には、列挙した各ピークの相対吸収強度が、Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱とした表記法を使用して列挙されている。
【００６６】
【化２９】
【００６７】
【化３０】
表ＩＸに示す特徴的なピークの中で、化合物の最も特徴的な８つのピークは、１６９３、１２７７、１１６７、１１４１、１１３０、１０９４、７０３、および６８２毎センチメートル（ｃｍ−１）で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、１６９３、１２７７、１１６７、および６８２ｃｍ−１で現れるものである。
【００６８】
図３には、式Ｉの化合物の一水和物塩酸塩Ｉ型のラマンスペクトルが示されている。図３のスペクトルの最も特徴的な１２の散乱ピークが、表Ｘ（下記）に列挙されている（毎センチメートル、ｃｍ−１）。列挙した各ピークに隣接する列には、各ピークの相対吸収強度が、Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱、Ｖ＝極、Ｂ＝広域とした表記法で示されている。
【００６９】
【化３１】
表Ｘに示す特徴的なピークの中で、化合物の最も特徴的な８つのピークは、３６９５、３６９０、３６２５、１６０４、１０３２、９９７、７２４、および６１６ｃｍ−１で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、３６９５、１０３２、９９７、および７２４ｃｍ−１で現れるものである。
【００７０】
図２２には、重水素化ジメチルスルホキシドに溶解した塩の約１２ｍｇ／ｍＬ溶液を分析することによって得られた、式Ｉの化合物の一水和物塩酸塩Ｉ型のプロトンＮＭＲスペクトルが示されている。スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ−５００ ＮＭＲ分光計を使用して２５℃にて溶液を分析することによって得た。表ＸＩには、ＴＭＳに関するスペクトルの特徴的なピークがｐｐｍで列挙されている。７．３ｐｐｍ〜８．０ｐｐｍの範囲は、一置換芳香環および対称性三置換芳香環で予測されるピークを有する。８．５ｐｐｍ〜１０．８ｐｐｍの範囲は、塩酸塩を形成するプロトン化アミンを含めた３つのアミンのピークと一致する。２．８〜４．８ｐｐｍの範囲は、窒素または酸素と隣接する５つの脂肪族プロトンと一致する。１．３ｐｐｍ〜２．６ｐｐｍの範囲は、残りの８つの脂肪族プロトンと一致し、１．４ｐｐｍの二重線は、メチル基と一致する。
【００７１】
【化３２】
式Ｉの化合物の結晶性一水和物塩酸塩Ｉ型は、上述の方法にしたがって、示差走査熱量測定によって分析した。図４には、この分析から得られたＤＳＣサーモグラムが示されている。図４のＤＳＣサーモグラムは、約１０１℃を中心とする幅広い吸熱と、約１５０℃を中心とする第２の吸熱と、約２０７℃を中心とする第３の吸熱とを含む。第１の吸熱は、結晶性一水和物Ｉ型の脱水に相当し、相当する無水塩酸塩Ｉ型を生成する。第２の吸熱は、無水塩Ｉ型の溶融に相当し（約１５０℃）、これは溶融中に分解して無水塩酸塩ＩＩ型を生成する。約２０７℃での第３の吸熱は、無水塩ＩＩ型の融点に相当する。
【００７２】
本発明者等は、一水和物塩酸塩Ｉ型が無水塩酸塩Ｉ型の分解点よりも低い温度で脱水された時に、その後周囲条件の温度と湿度下で無水塩Ｉ型を保存すると、結晶が一水和物形態に戻ることを見出した。上述の方法による安定性試験では、式Ｉの化合物の一水和物塩酸塩Ｉ型が、周囲温度および相対湿度約５％〜約９５％の条件下で分解または脱水しないことが示された。
【００７３】
無水塩Ｉ型の試料は、式Ｉの化合物の一水和物塩酸塩Ｉ型を窒素流下、７０℃を超える温度で加熱することにより調製した。無水塩Ｉ型はＸ線粉末回折分光法によって分析した。図５には、式Ｉの化合物の無水塩酸塩Ｉ型のＸ線粉末回折スペクトルが示されている。以下の表ＸＩＩには、度２シータ（°２θ）で表す回折角で表される、図５に示すスペクトルの特徴的な１２のピークと、対応する「ｄ」間隔（オングストローム、Ａ）と、シグナルの相対強度（「ＲＩ」、表記法：Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱；Ｖ＝極、Ｄ＝拡散）とが列挙されている。
【００７４】
【化３３】
【００７５】
【化３４】
表ＸＩＩに示す式Ｉの化合物の無水塩酸塩Ｉ型の特徴を示すピークの中で、最も特徴的な８つのピークは、１２．９、１４．３、１５．４、１７．３、１９．９、２０．２、２３．０、および２４．０に相当する回折角（°２θ）で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、１２．９、１５．４、１７．３、および２０．２に相当する回折角（°２θ）で現れるものである。
【００７６】
図６には、無水塩酸塩Ｉ型をその分解点を超えて加熱することによって調製される式Ｉの化合物の無水塩酸塩ＩＩ型のＸ線粉末回折スペクトルが示されている。以下の表ＸＩＩＩには、度２シータ（°２θ）で表す回折角で表される、図６に示すＸ線粉末回折スペクトルの特徴的な１２のピークと、対応する「ｄ」間隔（オングストローム、Ａ）と、シグナルの相対強度（「ＲＩ」、表記法：Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱；Ｂ＝広域、Ｖ＝極、Ｄ＝拡散）が列挙されている。
【００７７】
【化３５】
【００７８】
【化３６】
表ＸＩＩＩに示す式Ｉの化合物の無水塩酸塩ＩＩ型の特徴を示すピークの中で、最も特徴的な８つのピークは、７．０、９．０、１０．４、１２．６、１３．７、１７．３、２０．２、および２２．４に相当する回折角（°２θ）で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、７．０、９．０、１２．６、および２０．２に相当する回折角（°２θ）で現れるものである。
【００７９】
図７には、前述の方法にしたがって得られた式Ｉの化合物の結晶性無水塩酸塩ＩＩ型形態の透過赤外線スペクトルが示されている。結晶性一水和物の最も特徴的な１２のピークが、以下の表ＸＩＶに列挙されており、隣接する列には、列挙した各ピークの相対吸収強度が、Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱とした表記法を使用して列挙されている。
【００８０】
【化３７】
【００８１】
【化３８】
表ＸＩＶに示す特徴的なピークの中で、化合物の最も特徴的な８つのピークは、１６９４、１５９７、１２７６、１１６６、１１２０、８９８、７０４、および６８２毎センチメートル（ｃｍ−１）で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、１６９４、１２７６、８９８、および６８２ｃｍ−１で現れるものである。
【００８２】
図８には、前述の方法にしたがって得られた式Ｉの化合物の無水塩酸塩ＩＩ型形態のラマンスペクトルが示されている。以下の表ＸＶには、図８のスペクトルに示す化合物の最も特徴的な１２の散乱ピーク（毎センチメートル、ｃｍ−１）が列挙されている。列挙したピークに隣接する列には、各ピークの相対吸収強度が、Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱、Ｖ＝極、Ｂ＝広域とした表記法で記載されている。
【００８３】
【化３９】
表ＸＶに示す特徴的なピークの中で、化合物の最も特徴的な８つのピークは、１６９４、１６０７、１４５６、１３８２、１００１、７２９、６１８、および２７７ｃｍ−１で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、１６０７、１００１、７２９、および２７７ｃｍ−１で現れるものである。
【００８４】
上述の方法にしたがって行った溶解度試験では、式Ｉの化合物の一水和物塩酸塩Ｉ型が、ｐＨ４以下（より酸性）で少なくとも約１．０ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有し、以下の表ＸＶＩに示す医薬品溶媒中、周囲温度にて、記載の溶解度を有することが判明した。
【００８５】
【化４０】
また、ポリエチレン袋に入れた試料について、前述の方法を使用して、式Ｉの化合物の結晶性一水和物塩酸塩形態の安定性も試験した。この試験は、以下の条件に試料を暴露することによって行った：（ａ）相対湿度（ＲＨ）６０％、４℃にて１２ヶ月間、２５℃にて１８ヶ月間、５０℃にて１ヶ月間；（ｂ）４０℃、相対湿度（ＲＨ）７５％にて１２週間；（ｃ）７０℃、周囲湿度にて１時間。また、結晶性一水和物塩酸塩Ｉ型の試料を、１サイクルのＩＣＨのＵＶ／Ｖｉｓ光ストレス条件でも試験した。これらの試験では、式Ｉの化合物の結晶性一水和物塩酸塩Ｉ型が、室温、相対湿度約５％〜約９５％で安定しており、最高約７０℃で安定しており、また光ストレス条件下で安定していることが明らかにされた。
【００８６】
（式Ｉの化合物のトシル酸塩）
本願に記載のプロセスにしたがって、式Ｉの化合物のトシル酸塩の４つの形態を調製した。
【００８７】
（トシル酸塩Ｉ型）
式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩Ｉ型は、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉの化合物）１ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸３８０ｍｇをバイアル中の無水エタノール４ｍＬに溶解することによって調製した。この溶液に無水ジエチルエーテル３０ｍＬを添加した。混合物を、透明になるまでさらにエタノールを滴下して滴定した。混合物を含むバイアルを覆い（通気孔の空いた覆いで）、周囲条件下に４８時間静置し、その間に式Ｉの化合物のトシル酸塩Ｉ型の結晶が沈殿した。沈殿した結晶を濾過によって単離し、ジエチルエーテルのアリコートで洗浄して、空気中で乾燥させた。次いで結晶を収集し、ハウスバキューム下で一晩真空乾燥させた。
【００８８】
図９〜１１および図１９では、このようにして得られた式Ｉの化合物のトシル酸塩Ｉ型形態に関して、前述の方法にしたがって、Ｘ線粉末回折、赤外線、およびラマン分光法によって、またＤＳＣによって特徴を明らかにした。以下の表ＸＶＩＩには、度２シータ（°２θ、値は＋／−０．０２（°２θ）で示す）で表す回折角で表される、図９に示すＸ線粉末回折スペクトルの特徴的な１２のピークと、対応する「ｄ」間隔（オングストローム（Ａ）、＋／−０．０４Ａで示す）と、シグナルの相対強度（「ＲＩ」、表記法：Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱；Ｂ＝広域、Ｖ＝極、Ｄ＝拡散）が列挙されている。
【００８９】
【化４１】
【００９０】
【化４２】
表ＸＶＩＩに示す式Ｉの化合物のトシル酸塩Ｉ型形態に特徴的なピークの中で、最も特徴的な８つのピークは、９．４、１２．８、１５．１、１８．０、２０．０、２１．０、２１．７、および２５．３に相当する回折角（°２θ）で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、９．４、２０．０、２１．０、および２５．３に相当する回折角（°２θ）で現れるものである。
【００９１】
図１０には、前述の方法を使用して得られた式Ｉの化合物のトシル酸塩Ｉ型形態の透過赤外線スペクトルが示されている。以下の表ＸＶＩＩＩには、結晶性トシル酸塩Ｉ型の最も特徴的な１２のピークが列挙されており、隣接する列には、列挙した各ピークの相対吸収強度が、Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱、Ｖ＝極とした表記法を使用して特定されている。
【００９２】
【化４３】
【００９３】
【化４４】
表ＸＶＩＩＩに示す特徴的なピークの中で、化合物の最も特徴的な８つのピークは、１６６８、１２７５、１１５７、１１２５、１０３２、１００９、８９９、および６８１毎センチメートル（ｃｍ−１）で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、１２７５、１１２５、１０３２、および６８１ｃｍ−１で現れるものである。
【００９４】
図１１には、式Ｉの化合物のトシル酸塩Ｉ型形態のラマンスペクトルが示されている。以下の表ＸＩＸには、化合物の最も特徴的な１２の散乱ピーク（毎センチメートル、（ｃｍ−１））が列挙されている。表ＸＩＸに列挙した各ピークに隣接する列には、各ピークの相対吸収強度が、Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱、Ｖ＝極、Ｂ＝広域とした表記法で列挙されている。
【００９５】
【化４５】
【００９６】
【化４６】
表ＸＩＸに示す特徴的なピークの中で、化合物の最も特徴的な８つのピークは、３６９５、３２５０、１１１７、１０２６、９９６、７９３、７２７、および６１５ｃｍ−１で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、３２５０、１１１７、９９６、および７２７ｃｍ−１で現れるものである。
【００９７】
式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩Ｉ型形態は、前述の方法を使用して、示差走査熱量測定によって分析した。図１９には、それによって得られたＤＳＣサーモグラムが示されている。このＤＳＣサーモグラムは、約２１８℃を中心とする単一の鋭い吸熱が含まれるが、これは式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩Ｉ型形態の融点である。
【００９８】
上述の方法にしたがって行った溶解度試験では、式Ｉの化合物のトシル酸塩Ｉ型が、ｐＨ４以内（より酸性）で最高０．３８ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有し、以下の表ＸＸに示す医薬品溶媒中、周囲温度で以下の溶解度を有することが判明した。
【００９９】
【化４７】
式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩Ｉ型形態の安定性は、計量した量の塩を透明のガラス製バイアルに入れ、記載の条件下で保存することによって試験した。定期的にバイアルを取り外し、内容物の化合物の分解を調べた。そのため、トシル酸塩Ｉ型の試料は、以下の条件に暴露した：（ａ）４０℃、相対湿度（ＲＨ）７５％にて４週間；（ｂ）５０℃、周囲相対湿度にて４週間；（ｃ）７０℃にて１時間。トシル酸塩Ｉ型の試料は、１サイクルのＩＣＨのＵＶ／Ｖｉｓ光ストレス条件で別個に試験した。これらの試験では、式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩Ｉ型形態がすべての試験条件下で安定していることを明らかにする。
【０１００】
（トシル酸塩ＩＩ型）
本願に記載の一般的なスラリー化方法を使用して、前述の方法にしたがって調製される結晶性トシル酸塩Ｉ型をアセトニトリル（ＡＣＮ）中でスラリー化することによって、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンのトシル酸塩ＩＩ型（式Ｉの化合物のトシル酸塩ＩＩ型）を調製した。図１２、図１５および図１６では、式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩ型形態について、Ｘ線粉末回折、赤外線、およびラマン分光法によって特徴を明らかにし、ＤＳＣによって分析を行った。
【０１０１】
図１２には、本願に記載の一般的な方法を使用して得られた式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩ型形態のＸ線粉末回折スペクトルが示されている。以下の表ＸＸＩには、図１２に示すＸ線粉末回折スペクトルの特徴的な１２のピークが列挙されている。表ＸＸＩには、度２シータ（°２θ）で表す回折角で表される特徴的なピークと、対応する「ｄ」間隔（オングストローム（Ａ））と、シグナルの相対強度（「ＲＩ」、表記法：Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱；Ｂ＝広域、Ｖ＝極、Ｄ＝拡散）とが列挙されている。
【０１０２】
【化４８】
【０１０３】
【化４９】
表ＸＸＩに示す式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩ型形態に特徴的なピークの中で、最も特徴的な８つのピークは、５．０、９．１、１０．０、１３．２、１３．６、１４．９、１９．７、および２３．０に相当する回折角（°２θ）で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、５．０、１０．０、１３．６、および１９．７に相当する回折角（°２θ）で現れるものである。
【０１０４】
図１５には、前述の方法を使用して得られた式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩ型形態の透過赤外線スペクトルが示されている。以下の表ＸＸＩＩには、図１５に示す結晶性トシル酸塩ＩＩ型のスペクトルの最も特徴的な１２のピークが列挙されており、列挙した各ピークに隣接する列には、列挙した各ピークの相対吸収強度が、Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱、Ｂ＝広域、Ｖ＝極とした表記法を使用して表されている。
【０１０５】
【化５０】
【０１０６】
【化５１】
表ＸＸＩＩに示す特徴的なピークの中で、化合物の最も特徴的な８つのピークは、１６７１、１６２５、１２７６、１１５８、１１１９、１０３２、１０１０、８９８、８１６、７７０、７０５、および６８０毎センチメートル（ｃｍ−１）で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、１６７１、１２７６、１１１９、および６８０ｃｍ−１で現れるものである。
【０１０７】
図１６には、前述の方法を使用して得られた式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩ型形態のラマンスペクトルが示されている。表ＸＸＩＩＩには、図１６に示す最も特徴的な１２の散乱ピーク（毎センチメートル、ｃｍ−１）が列挙されている。表ＸＸＩＩＩは、各ピークの相対吸収強度が、Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱、Ｖ＝極、Ｂ＝広域とした表記法で表している。
【０１０８】
【化５２】
【０１０９】
【化５３】
表ＸＸＩＩＩに示す特徴的なピークの中で、化合物の最も特徴的な８つのピークは、１６０８、１１２６、１０３７、１００３、８０２、７３１、２９０、１５２ｃｍ−１で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、１１２６、１０３７、１００３、および８０２ｃｍ−１で現れるものである。
【０１１０】
式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩ型形態は、前述の一般的な方法を使用して、示差走査熱量測定によっても分析した。このようにして得られたＤＳＣサーモグラムは、図２０に示されている。図２０では、ＤＳＣサーモグラムが、２つの広域の吸熱を含んでおり、１つは約５２℃を中心としたものであり、これは結晶化溶媒の喪失に起因している。第２の広域の吸熱は、約１４３℃を中心としており、これは溶媒が除去された後に残留した塩形態の溶融および分解に起因している。
【０１１１】
（トシル酸塩ＩＩＩ型）
本願に記載の一般的なスラリー化方法を使用して、前述のように調製される結晶性トシル酸塩Ｉ型をヘキサン中でスラリー化することによって、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉの化合物）のトシル酸塩ＩＩＩ型を調製した。図１３および図２１では、式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩＩ型形態について、上述の方法を使用して、Ｘ線粉末回折分光法によって特徴を明らかにし、ＤＳＣによって分析を行った。
【０１１２】
以下の表ＸＸＩＶには、度２シータ（°２θ）で表す回折角で表される、図１３に示すＸ線粉末回折スペクトルの特徴的な１２のピークと、対応する「ｄ」間隔（オングストローム（Ａ））と、シグナルの相対強度（「ＲＩ」、表記法：Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｂ＝広域、Ｗ＝弱、Ｖ＝極、Ｄ＝拡散）とが列挙されている。
【０１１３】
【化５４】
表ＸＸＩＶに示す式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩＩ型形態に特徴的なピークの中で、最も特徴的な８つのピークは、６．３、９．７、１２．６、１６．７、１７．２、２０．２、２０．７、および２２．２に相当する回折角（°２θ）で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、６．３、９．７、２０．２、および２２．２に相当する回折角（°２θ）で現れるものである。
【０１１４】
図２１には、前述の方法を使用して得られた式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＩＩ型形態のＤＳＣ分析から得られたＤＳＣサーモグラムが示されている。このＤＳＣサーモグラムは、約１３０℃を中心とする広域の吸熱を含むが、これは結晶化溶媒の喪失と、溶媒喪失後に残留した結晶性物質の分解に起因している。
【０１１５】
（トシル酸塩ＩＶ型）
本願に記載の一般的なスラリー化方法を使用して、前述のように調製される結晶性トシル酸塩Ｉ型をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でスラリー化して、ＴＨＦ溶媒和物を得ることによって、（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉの化合物）のトシル酸塩ＩＶ型を調製した。図１４、図１７、および図１８では、式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＶ型形態について、Ｘ線粉末回折、赤外線、およびラマン分光法によって特徴を明らかにした。
【０１１６】
図１４には、本願に記載の一般的な方法を使用して得られた式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＶ型形態のＸ線粉末回折スペクトルが示されている。以下の表ＸＸＶには、度２シータ（°２θ）で表す回折角で表される、図１４に示すＸ線粉末回折スペクトルの特徴的な１２のピークと、対応する「ｄ」間隔（オングストローム（Ａ））と、シグナルの相対強度（「ＲＩ」、表記法：Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｂ＝広域、Ｗ＝弱、Ｖ＝極、Ｄ＝拡散）とが列挙されている。
【０１１７】
【化５５】
【０１１８】
【化５６】
表ＸＸＶに示す式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＶ型形態に特徴的なピークの中で、最も特徴的な８つのピークは、６．１、７．３、９．６、１３．３、１６．９、１８．８、２０．９、および２２．０に相当する回折角（°２θ）で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、６．１、９．６、２０．９、および２２．０に相当する回折角（°２θ）で現れるものである。
【０１１９】
図１７には、本願に記載の方法を使用して得られた式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＶ型形態の透過赤外線スペクトルが示されている。以下の表ＸＸＶＩには、結晶性トシル酸塩ＩＶ型の最も特徴的な１２のピークが列挙されており、隣接する列には、列挙した各ピークの相対吸収強度が、Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱、Ｂ＝広域、Ｖ＝極とした表記法を使用して表されている。
【０１２０】
【化５７】
【０１２１】
【化５８】
表ＸＸＶＩに示す特徴的なピークの中で、化合物の最も特徴的な８つのピークは、１６７３、１２７７、１１７２、１１２１、１０２９、１００７、８９８、および６６５毎センチメートル（ｃｍ−１）で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、１２７７、１１２１、１００７、および６６５ｃｍ−１で現れるものである。
【０１２２】
図１８には、前述の方法を使用して得られた式Ｉの化合物の結晶性トシル酸塩ＩＶ型形態のラマンスペクトルが示されている。表ＸＸＶＩＩには、図１８に示すラマンスペクトルで最も特徴的な１２の散乱ピークが列挙されており、隣接する列には、列挙した各ピークの強度が、Ｓ＝強、Ｍ＝中、Ｗ＝弱、Ｖ＝極、Ｂ＝広域とした表記法で表されている。
【０１２３】
【化５９】
表ＸＸＶＩＩに示す特徴的なピークの中で、化合物の最も特徴的な８つのピークは、１６０４、１４５０、１３８３、１２０７、１１２０、１００３、８００、および２８９ｃｍ−１で現れるものであり、最も特徴的な４つのピークは、１６０４、１００３、８００、および２８９ｃｍ−１で現れるものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１６】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図７】
【図１５】
【図１７】
【図２２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１６】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図７】
【図１５】
【図１７】
【図２２】
【公開番号】特開２０１３−３２４０４（Ｐ２０１３−３２４０４Ａ）
【公開日】平成２５年２月１４日（２０１３．２．１４）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−２５３６５３（Ｐ２０１２−２５３６５３）
【出願日】平成２４年１１月１９日（２０１２．１１．１９）
【分割の表示】特願２００９−５０４２６９（Ｐ２００９−５０４２６９）の分割
【原出願日】平成１９年４月４日（２００７．４．４）
【出願人】（５１００８７７６０）オプコ ヘルス， インコーポレイテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年２月１４日（２０１３．２．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２５３６５３（Ｐ２０１２−２５３６５３）
【出願日】平成２４年１１月１９日（２０１２．１１．１９）
【分割の表示】特願２００９−５０４２６９（Ｐ２００９−５０４２６９）の分割
【原出願日】平成１９年４月４日（２００７．４．４）
【出願人】（５１００８７７６０）オプコ ヘルス， インコーポレイテッド (6)
【Ｆターム（参考）】
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