Ｃ−ＫＩＴ活性を調節する化合物
レセプタータンパク質チロシンキナーゼｃ−ｋｉｔに対して活性な，７−アザインドールコア構造を有する化合物，ｃ−ｋｉｔに媒介される疾病または状態の治療に有用な組成物，およびその使用方法が提供される。さらに，ｃ−ｋｉｔリガンドを同定および設計する方法が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者を治療する方法であって，
前記被験者に，有効量の次式：
【化１】
式Ｉ
［式中，
Ｒ1およびＲ5は，独立して，水素，ハロ，ヒドロキシ，置換されているオキシ，チオール，置換されているチオール，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｘ）ＮＲ16Ｒ17，−Ｃ（Ｘ）Ｒ20，および−ＮＲ22Ｒ23からなる群より選択され；
Ｒ3およびＲ4は，独立して，水素，ハロ，ヒドロキシ，置換されているオキシ，チオール，置換されているチオール，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｘ）Ｒ20，−Ｃ（Ｘ）ＮＲ16Ｒ17，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ16Ｒ17，−ＮＲ22Ｒ23，および−Ｓ（Ｏ）nＲ21からなる群より選択され；
Ｒ2は，水素，ハロ，ヒドロキシ，置換されているオキシ，チオール，置換されているチオール，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｘ）Ｒ20，−Ｃ（Ｘ）ＮＲ16Ｒ17，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ16Ｒ17，−ＮＲ22Ｒ23，−Ｓ（Ｏ）nＲ21，および−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4からなる群より選択され，
ここで，
Ｘ1は，低級アルキレン，置換低級アルキレン，−Ｃ（Ｏ）−，−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−，−Ｃ（Ｓ）−，−ＣＨ2Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（Ｓ）ＣＨ2−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ2）−，および−ＮＲa−からなる群より選択され，
ここで，
Ｒaは，水素，低級アルキル，およびフルオロ，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルコキシ，またはアミノで置換されている低級アルキルからなる群より選択され，ただし，−ＮＲa−の窒素に結合した炭素では，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルキルオキシまたはアミノで置換されておらず；
Ｘ2は，アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択され；
Ｘ3は，
【化２】
からなる群より選択され，
ここで，
Ｒbは，それぞれの場合について，独立して，水素，低級アルキル，および，フルオロ，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルコキシ，またはアミノで置換されている低級アルキルからなる群より選択され，ただし，ＮＲbの窒素に結合した炭素では，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルキルオキシまたはアミノで置換されておらず；
および
Ｒcは，アルキレンおよび置換アルキレンからなる群より選択され；および
Ｘ4は，アルキル，置換アルキル，および
【化３】
からなる群より選択され，
ここで，
Ｃ2は，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒdは，ハロゲン，低級アルキル，置換低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，任意に置換されていてもよいアルキルチオ，任意に置換されていてもよいアルケニル，任意に置換されていてもよいアルキニル，任意に置換されていてもよいアミン，任意に置換されていてもよいアミド，カルボキシル，ヒドロキシル，任意に置換されていてもよいアリール，アリールオキシ，任意に置換されていてもよい複素環，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，ニトロ，シアノ，チオール，およびスルホニルアミノからなる群より選択され；および
ｍは０−２の範囲であり；
Ｒ16およびＲ17は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，窒素はアルケン結合のアルファ炭素には結合していない）；任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，窒素はアルキン結合のアルファ炭素には結合していない）；任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；または
Ｒ16およびＲ17は，窒素と一緒になって，任意に置換されていてもよい５−７員の複素環またはヘテロアリール環であり；
Ｒ20は，ヒドロキシル，置換されているオキシ，任意に置換されていてもよいアミン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，−Ｃ（Ｘ）−は，アルケン結合のアルファ炭素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，−Ｃ（Ｘ）−は，アルキン結合のアルファ炭素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ21は，水素（ただしｎ＝０），任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいアミン，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，−Ｓ（Ｏ）n−は，アルケン結合のアルファ炭素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，−Ｓ（Ｏ）n−は，アルキン結合のアルファ炭素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ22およびＲ23は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，窒素は，アルケン結合のアルファ炭素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，窒素はアルキン結合のアルファ炭素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｘ）Ｒ20，−Ｃ（Ｘ）ＮＲ16Ｒ17，および−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21からなる群より選択され；または
Ｒ22およびＲ23は，窒素と一緒になって，任意に置換されていてもよい５−７員の複素環またはヘテロアリール環であり；
Ｘは，ＯおよびＳからなる群より選択され；および
ｎは，０，１，または２であり；
ただし，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5の少なくとも１つは水素ではない］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩，プロドラッグ，または異性体を投与することを含む方法。
【請求項２】
前記ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態が不適切に制御されているキナーゼシグナル伝達に関連するものである，請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記不適切に制御されているキナーゼシグナル伝達は肥満細胞のものである，請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態は，肥満細胞症，喘息，慢性関節リウマチまたは慢性鼻炎である，請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態は，細胞増殖性疾患，線維性疾患，または代謝性疾患である，請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記細胞増殖性疾患は癌である，請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記癌は，白血病，肥満細胞腫瘍，小細胞肺癌，精巣癌，胃腸管の癌，中枢神経系の癌，女性生殖系の癌，神経外胚葉起源の肉腫，または神経線維腫症にともなうシュワン細胞新形成である，請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態は多発性硬化症である，請求項１記載の方法。
【請求項９】
次の構造：
【化４】
［式中，
Ｒ2は，Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4であり；
Ｘ1は，低級アルキレン，置換低級アルキレン，−Ｃ（Ｏ）−，−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−，−Ｃ（Ｓ）−，−ＣＨ2−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（Ｓ）ＣＨ2−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ2）−および−ＮＲa−からなる群より選択され，
式中，Ｒaは，水素，低級アルキル，および，フルオロ，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルコキシ，またはアミノで置換されている低級アルキルからなる群より選択され，ただし，−ＮＲa−の窒素に結合した炭素では，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルキルオキシまたはアミノで置換されておらず；
Ｘ2は，アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択され；
Ｘ3は，
【化５】
からなる群より選択され，
ここで，
Ｒbは，それぞれの場合について，独立して，水素，低級アルキル，およびフルオロ，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルコキシ，またはアミノで置換されている低級アルキルからなる群より選択され，ただし，ＮＲbの窒素に結合した炭素では，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルキルオキシまたはアミノで置換されておらず；および
Ｒcは，アルキレンおよび置換アルキレンからなる群より選択され；および
Ｘ4は，アルキル，置換アルキル，および
【化６】
［式中，
Ｃ2は，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒdは，ハロゲン，低級アルキル，置換低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，任意に置換されていてもよいアルキルチオ，任意に置換されていてもよいアルケニル，任意に置換されていてもよいアルキニル，任意に置換されていてもよいアミン，任意に置換されていてもよいアミド，カルボキシル，ヒドロキシル，任意に置換されていてもよいアリール，アリールオキシ，任意に置換されていてもよい複素環，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，ニトロ，シアノ，チオール，およびスルホニルアミノからなる群より選択され；および
ｍは０−２の範囲内である］
からなる群より選択され；
ただし，Ｒ2は以下の基ではなく：
【化７】
ただし，Ｒ2は以下の基ではなく；
【化８】
ただし，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5の少なくとも１つは水素ではない］
の化合物，またはその薬学的に許容しうる塩，プロドラッグ，および異性体。
【請求項１０】
Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4が以下の基：
【化９】
であるとき，Ｒdは，Ｆ，Ｃｌ，ＣＨ3，およびＣＦ3からなる群より選択されない，請求項９記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩，プロドラッグ，または異性体。
【請求項１１】
Ｘ1は，メチレンおよび置換メチレンからなる群より選択される，請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ1はジフルオロメチレンである，請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）−である，請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ2はフェニレンである，請求項１０記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ2は１または２個の窒素原子を含む，請求項１０記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ2は，ピリジンジイル，ピリミジンジイル，ピラジンジイル，およびピリダジンジイルからなる群より選択される，請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ2は，
【化１０】
である，請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ4は，
【化１１】
である，請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ3は，
【化１２】
であり，
Ｒbは，水素および低級アルキルからなる群より選択され；および
Ｒcは，メチレンおよび置換メチレンからなる群より選択される，請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ3は−ＮＨＣＨ2−である，請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ3は−ＮＨＣ（Ｏ）−である，請求項１０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ2はヘテロアリールである，請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ3は
【化１３】
であり；および
Ｒbは，水素および低級アルキルからなる群より選択される，請求項１０記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘ4は，
【化１４】
であり，
Ｒdは，それぞれの場合について，独立して，ハロゲン，低級アルキル，置換低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，任意に置換されていてもよいアルキルチオ，任意に置換されていてもよいアルケニル，任意に置換されていてもよいアルキニル，任意に置換されていてもよいアミン，任意に置換されていてもよいアミド，カルボキシル，ヒドロキシル，任意に置換されていてもよいアリール，アリールオキシ，任意に置換されていてもよい複素環，ヘテロアリール，置換ヘテロアリール，ニトロ，シアノ，チオール，およびスルホニルアミノからなる群より選択され；および
ｍは０−２の範囲である，請求項１０記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ4は，
【化１５】
であり，Ｃ2は，チエニル，置換チエニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラジニル，ピリダジニル，ピロリル，イミダゾリル，およびフラニルからなる群より選択される，請求項１０記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ4は，アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択される，請求項１０記載の化合物。
【請求項２７】
次の構造：
【化１６】
［式中，
Ｒ2は，Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4であり；
Ｘ1は，低級アルキレン，置換低級アルキレン，−Ｏ−，−Ｓ−，および−ＮＲa−からなる群より選択され，
ここで，Ｒaは，水素，低級アルキル，およびフルオロ，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルコキシ，またはアミノで置換された低級アルキルからなる群より選択され，ただし，−ＮＲa−の窒素に結合した炭素では，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルキルオキシまたはアミノで置換されておらず；
Ｘ2は，アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択され；
Ｘ3は，
【化１７】
［式中，
Ｒbは，それぞれの場合について，独立して，水素，低級アルキル，およびフルオロ，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルコキシ，またはアミノで置換された低級アルキルからなる群より選択され，ただし，ＮＲbの窒素に結合した炭素では，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルキルオキシまたはアミノで置換されておらず；および
Ｒcは，アルキレンおよび置換アルキレンからなる群より選択される］
からなる群より選択され；および
Ｘ4は，アルキル，置換アルキル，および
【化１８】
からなる群より選択され，ここで，
Ｃ2は，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒdは，ハロゲン，低級アルキル，置換低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，任意に置換されていてもよいアルキルチオ，任意に置換されていてもよいアルケニル，任意に置換されていてもよいアルキニル，任意に置換されていてもよいアミン，任意に置換されていてもよいアミド，カルボキシル，ヒドロキシル，任意に置換されていてもよいアリール，アリールオキシ，任意に置換されていてもよい複素環，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，ニトロ，シアノ，チオール，およびスルホニルアミノからなる群より選択され；および
ｍは０−２の範囲内であり；
ただし，前記化合物は，
【化１９】
ではなく；
前記化合物は，
【化２０】
ではない］
を有する化合物，またはその薬学的に許容しうる塩，プロドラッグ，または異性体，および薬学的に許容しうる担体を含む組成物。
【請求項２８】
Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4が
【化２１】
であるとき，Ｒdは，Ｆ，Ｃｌ，ＣＨ3，およびＣＦ3からなる群より選択されない，請求項２７記載の組成物。
【請求項２９】
ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者を治療する方法であって，前記被験者に有効量の請求項２８記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項３０】
前記ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態は，不適切に制御されているキナーゼシグナル伝達に関連するものである，請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記不適切に制御されているキナーゼシグナル伝達は肥満細胞のものである，請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態は，肥満細胞症，喘息，または慢性鼻炎である，請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
前記ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態は，細胞増殖性疾患，線維性疾患，または代謝性疾患である，請求項３０記載の方法。
【請求項３４】
前記細胞増殖性疾患は癌である，請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記癌は，白血病，肥満細胞腫瘍，小細胞肺癌，精巣癌，胃腸管の癌，中枢神経系の癌，女性生殖系の癌，神経外胚葉起源の肉腫，または神経線維腫症にともなうシュワン細胞新形成である，請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態は多発性硬化症である，請求項３０記載の方法。
【請求項１】
ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者を治療する方法であって，
前記被験者に，有効量の次式：
【化１】
式Ｉ
［式中，
Ｒ1およびＲ5は，独立して，水素，ハロ，ヒドロキシ，置換されているオキシ，チオール，置換されているチオール，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｘ）ＮＲ16Ｒ17，−Ｃ（Ｘ）Ｒ20，および−ＮＲ22Ｒ23からなる群より選択され；
Ｒ3およびＲ4は，独立して，水素，ハロ，ヒドロキシ，置換されているオキシ，チオール，置換されているチオール，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｘ）Ｒ20，−Ｃ（Ｘ）ＮＲ16Ｒ17，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ16Ｒ17，−ＮＲ22Ｒ23，および−Ｓ（Ｏ）nＲ21からなる群より選択され；
Ｒ2は，水素，ハロ，ヒドロキシ，置換されているオキシ，チオール，置換されているチオール，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，または任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｘ）Ｒ20，−Ｃ（Ｘ）ＮＲ16Ｒ17，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ16Ｒ17，−ＮＲ22Ｒ23，−Ｓ（Ｏ）nＲ21，および−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4からなる群より選択され，
ここで，
Ｘ1は，低級アルキレン，置換低級アルキレン，−Ｃ（Ｏ）−，−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−，−Ｃ（Ｓ）−，−ＣＨ2Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（Ｓ）ＣＨ2−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ2）−，および−ＮＲa−からなる群より選択され，
ここで，
Ｒaは，水素，低級アルキル，およびフルオロ，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルコキシ，またはアミノで置換されている低級アルキルからなる群より選択され，ただし，−ＮＲa−の窒素に結合した炭素では，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルキルオキシまたはアミノで置換されておらず；
Ｘ2は，アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択され；
Ｘ3は，
【化２】
からなる群より選択され，
ここで，
Ｒbは，それぞれの場合について，独立して，水素，低級アルキル，および，フルオロ，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルコキシ，またはアミノで置換されている低級アルキルからなる群より選択され，ただし，ＮＲbの窒素に結合した炭素では，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルキルオキシまたはアミノで置換されておらず；
および
Ｒcは，アルキレンおよび置換アルキレンからなる群より選択され；および
Ｘ4は，アルキル，置換アルキル，および
【化３】
からなる群より選択され，
ここで，
Ｃ2は，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒdは，ハロゲン，低級アルキル，置換低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，任意に置換されていてもよいアルキルチオ，任意に置換されていてもよいアルケニル，任意に置換されていてもよいアルキニル，任意に置換されていてもよいアミン，任意に置換されていてもよいアミド，カルボキシル，ヒドロキシル，任意に置換されていてもよいアリール，アリールオキシ，任意に置換されていてもよい複素環，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，ニトロ，シアノ，チオール，およびスルホニルアミノからなる群より選択され；および
ｍは０−２の範囲であり；
Ｒ16およびＲ17は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，窒素はアルケン結合のアルファ炭素には結合していない）；任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，窒素はアルキン結合のアルファ炭素には結合していない）；任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；または
Ｒ16およびＲ17は，窒素と一緒になって，任意に置換されていてもよい５−７員の複素環またはヘテロアリール環であり；
Ｒ20は，ヒドロキシル，置換されているオキシ，任意に置換されていてもよいアミン，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，−Ｃ（Ｘ）−は，アルケン結合のアルファ炭素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，−Ｃ（Ｘ）−は，アルキン結合のアルファ炭素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ21は，水素（ただしｎ＝０），任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよいアミン，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，−Ｓ（Ｏ）n−は，アルケン結合のアルファ炭素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，−Ｓ（Ｏ）n−は，アルキン結合のアルファ炭素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群より選択され；
Ｒ22およびＲ23は，独立して，水素，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル（ただし，窒素は，アルケン結合のアルファ炭素には結合していない），任意に置換されていてもよい低級アルキニル（ただし，窒素はアルキン結合のアルファ炭素には結合していない），任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいシクロアルキルアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリル，任意に置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，任意に置換されていてもよいアラルキル，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，任意に置換されていてもよいヘテロアラルキル，−Ｃ（Ｘ）Ｒ20，−Ｃ（Ｘ）ＮＲ16Ｒ17，および−Ｓ（Ｏ）2Ｒ21からなる群より選択され；または
Ｒ22およびＲ23は，窒素と一緒になって，任意に置換されていてもよい５−７員の複素環またはヘテロアリール環であり；
Ｘは，ＯおよびＳからなる群より選択され；および
ｎは，０，１，または２であり；
ただし，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5の少なくとも１つは水素ではない］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩，プロドラッグ，または異性体を投与することを含む方法。
【請求項２】
前記ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態が不適切に制御されているキナーゼシグナル伝達に関連するものである，請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記不適切に制御されているキナーゼシグナル伝達は肥満細胞のものである，請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態は，肥満細胞症，喘息，慢性関節リウマチまたは慢性鼻炎である，請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態は，細胞増殖性疾患，線維性疾患，または代謝性疾患である，請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記細胞増殖性疾患は癌である，請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記癌は，白血病，肥満細胞腫瘍，小細胞肺癌，精巣癌，胃腸管の癌，中枢神経系の癌，女性生殖系の癌，神経外胚葉起源の肉腫，または神経線維腫症にともなうシュワン細胞新形成である，請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態は多発性硬化症である，請求項１記載の方法。
【請求項９】
次の構造：
【化４】
［式中，
Ｒ2は，Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4であり；
Ｘ1は，低級アルキレン，置換低級アルキレン，−Ｃ（Ｏ）−，−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−，−Ｃ（Ｓ）−，−ＣＨ2−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（Ｓ）ＣＨ2−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ2）−および−ＮＲa−からなる群より選択され，
式中，Ｒaは，水素，低級アルキル，および，フルオロ，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルコキシ，またはアミノで置換されている低級アルキルからなる群より選択され，ただし，−ＮＲa−の窒素に結合した炭素では，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルキルオキシまたはアミノで置換されておらず；
Ｘ2は，アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択され；
Ｘ3は，
【化５】
からなる群より選択され，
ここで，
Ｒbは，それぞれの場合について，独立して，水素，低級アルキル，およびフルオロ，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルコキシ，またはアミノで置換されている低級アルキルからなる群より選択され，ただし，ＮＲbの窒素に結合した炭素では，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルキルオキシまたはアミノで置換されておらず；および
Ｒcは，アルキレンおよび置換アルキレンからなる群より選択され；および
Ｘ4は，アルキル，置換アルキル，および
【化６】
［式中，
Ｃ2は，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒdは，ハロゲン，低級アルキル，置換低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，任意に置換されていてもよいアルキルチオ，任意に置換されていてもよいアルケニル，任意に置換されていてもよいアルキニル，任意に置換されていてもよいアミン，任意に置換されていてもよいアミド，カルボキシル，ヒドロキシル，任意に置換されていてもよいアリール，アリールオキシ，任意に置換されていてもよい複素環，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，ニトロ，シアノ，チオール，およびスルホニルアミノからなる群より選択され；および
ｍは０−２の範囲内である］
からなる群より選択され；
ただし，Ｒ2は以下の基ではなく：
【化７】
ただし，Ｒ2は以下の基ではなく；
【化８】
ただし，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，およびＲ5の少なくとも１つは水素ではない］
の化合物，またはその薬学的に許容しうる塩，プロドラッグ，および異性体。
【請求項１０】
Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4が以下の基：
【化９】
であるとき，Ｒdは，Ｆ，Ｃｌ，ＣＨ3，およびＣＦ3からなる群より選択されない，請求項９記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩，プロドラッグ，または異性体。
【請求項１１】
Ｘ1は，メチレンおよび置換メチレンからなる群より選択される，請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ1はジフルオロメチレンである，請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ1は−Ｃ（Ｏ）−である，請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ2はフェニレンである，請求項１０記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ2は１または２個の窒素原子を含む，請求項１０記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ2は，ピリジンジイル，ピリミジンジイル，ピラジンジイル，およびピリダジンジイルからなる群より選択される，請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ2は，
【化１０】
である，請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ4は，
【化１１】
である，請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ3は，
【化１２】
であり，
Ｒbは，水素および低級アルキルからなる群より選択され；および
Ｒcは，メチレンおよび置換メチレンからなる群より選択される，請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ3は−ＮＨＣＨ2−である，請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ3は−ＮＨＣ（Ｏ）−である，請求項１０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ2はヘテロアリールである，請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ3は
【化１３】
であり；および
Ｒbは，水素および低級アルキルからなる群より選択される，請求項１０記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘ4は，
【化１４】
であり，
Ｒdは，それぞれの場合について，独立して，ハロゲン，低級アルキル，置換低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，任意に置換されていてもよいアルキルチオ，任意に置換されていてもよいアルケニル，任意に置換されていてもよいアルキニル，任意に置換されていてもよいアミン，任意に置換されていてもよいアミド，カルボキシル，ヒドロキシル，任意に置換されていてもよいアリール，アリールオキシ，任意に置換されていてもよい複素環，ヘテロアリール，置換ヘテロアリール，ニトロ，シアノ，チオール，およびスルホニルアミノからなる群より選択され；および
ｍは０−２の範囲である，請求項１０記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ4は，
【化１５】
であり，Ｃ2は，チエニル，置換チエニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラジニル，ピリダジニル，ピロリル，イミダゾリル，およびフラニルからなる群より選択される，請求項１０記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ4は，アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択される，請求項１０記載の化合物。
【請求項２７】
次の構造：
【化１６】
［式中，
Ｒ2は，Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4であり；
Ｘ1は，低級アルキレン，置換低級アルキレン，−Ｏ−，−Ｓ−，および−ＮＲa−からなる群より選択され，
ここで，Ｒaは，水素，低級アルキル，およびフルオロ，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルコキシ，またはアミノで置換された低級アルキルからなる群より選択され，ただし，−ＮＲa−の窒素に結合した炭素では，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルキルオキシまたはアミノで置換されておらず；
Ｘ2は，アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択され；
Ｘ3は，
【化１７】
［式中，
Ｒbは，それぞれの場合について，独立して，水素，低級アルキル，およびフルオロ，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルコキシ，またはアミノで置換された低級アルキルからなる群より選択され，ただし，ＮＲbの窒素に結合した炭素では，ヒドロキシル，アルコキシ，チオール，チオアルキルオキシまたはアミノで置換されておらず；および
Ｒcは，アルキレンおよび置換アルキレンからなる群より選択される］
からなる群より選択され；および
Ｘ4は，アルキル，置換アルキル，および
【化１８】
からなる群より選択され，ここで，
Ｃ2は，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒdは，ハロゲン，低級アルキル，置換低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルコキシ，任意に置換されていてもよいアルキルチオ，任意に置換されていてもよいアルケニル，任意に置換されていてもよいアルキニル，任意に置換されていてもよいアミン，任意に置換されていてもよいアミド，カルボキシル，ヒドロキシル，任意に置換されていてもよいアリール，アリールオキシ，任意に置換されていてもよい複素環，任意に置換されていてもよいヘテロアリール，ニトロ，シアノ，チオール，およびスルホニルアミノからなる群より選択され；および
ｍは０−２の範囲内であり；
ただし，前記化合物は，
【化１９】
ではなく；
前記化合物は，
【化２０】
ではない］
を有する化合物，またはその薬学的に許容しうる塩，プロドラッグ，または異性体，および薬学的に許容しうる担体を含む組成物。
【請求項２８】
Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−Ｘ4が
【化２１】
であるとき，Ｒdは，Ｆ，Ｃｌ，ＣＨ3，およびＣＦ3からなる群より選択されない，請求項２７記載の組成物。
【請求項２９】
ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者を治療する方法であって，前記被験者に有効量の請求項２８記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項３０】
前記ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態は，不適切に制御されているキナーゼシグナル伝達に関連するものである，請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記不適切に制御されているキナーゼシグナル伝達は肥満細胞のものである，請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態は，肥満細胞症，喘息，または慢性鼻炎である，請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
前記ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態は，細胞増殖性疾患，線維性疾患，または代謝性疾患である，請求項３０記載の方法。
【請求項３４】
前記細胞増殖性疾患は癌である，請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記癌は，白血病，肥満細胞腫瘍，小細胞肺癌，精巣癌，胃腸管の癌，中枢神経系の癌，女性生殖系の癌，神経外胚葉起源の肉腫，または神経線維腫症にともなうシュワン細胞新形成である，請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾病または状態は多発性硬化症である，請求項３０記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５０３４７３（Ｐ２００８−５０３４７３Ａ）
【公表日】平成２０年２月７日（２００８．２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１６７１７（Ｐ２００７−５１６７１７）
【出願日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２１２３１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００９７５５
【国際公開日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【出願人】（５０５３２４８８１）プレキシコン，インコーポレーテッド (27)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年２月７日（２００８．２．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２１２３１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００９７５５
【国際公開日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【出願人】（５０５３２４８８１）プレキシコン，インコーポレーテッド (27)
【Ｆターム（参考）】
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