Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療のための化合物、組成物および方法に関する。該化合物を含有する医薬組成物、およびHCV感染症の治療においてそれらの化合物を用いた方法もまた開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
［式中、
ａ、ｂ、およびｄは各々、ＣＨまたはＮから選択されるが；ただし、ａ、ｂ、およびｄの少なくとも１つは、Ｎであり；
ｎは、１、２、３、４、または５であり；
ｕは、０、１、２、または３であり；
Ａは、フェニルまたは１個、２個、もしくは３個の窒素原子を含有する６員芳香族ヘテロ環から選択され；
Ｂは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員芳香環であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、またはハロアルキルから選択され；
各Ｒ２は、水素、アルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、または−ＮＲｃＲｄから独立して選択され；
各Ｒ３は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）アルキル、または（ＮＲａＲｂ）カルボニルから独立して選択され；
Ｒ４は、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲａＲｂ）カルボニル、またはトリアルキルシリルアルコキシアルキルから選択され；
Ｒ５は、
【化２】
（式中、
ｍは、０、１、または２であり；
ｏは、１、２、または３であり；
ｓは、独立して０、１、２、３、または４であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＲ６、またはＣ（Ｒ６）２から独立して選択されるが；ただし、ｎが０であるとき、ＸはＣＨ２、ＣＨＲ６、またはＣ（Ｒ６）２から選択される）
から選択され；
各Ｒ６は、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または−ＮＲａＲｂから独立して選択され、ここで、該アルキルは適宜、隣接する炭素原子と縮合３員環から６員環を形成することができ、該３員環から６員環は、１個または２個のアルキル基で適宜置換されており；
各Ｒ７は、水素またはＲ１１−Ｃ（Ｏ）−、もしくはＲ１１−Ｃ（Ｓ）−から独立して選択され；
Ｒ８は、水素またはアルキルから選択され；
Ｒ９およびＲ１０は各々、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、または（ＮＲａＲｂ）アルキルから独立して選択されるか；または、
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＮＲｚ、Ｏ、またはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を適宜含有する５員または６員の飽和環を形成し；ここで、Ｒｚは、水素またはアルキルから選択され；
各Ｒ１１は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲｃＲｄ、（ＮＲｃＲｄ）アルケニル、（ＮＲｃＲｄ）アルキル、または（ＮＲｃＲｄ）カルボニルから独立して選択される］
の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ５が、
【化３】
である、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
ｍが１である、請求項２に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
ＸがＣＨ２である、請求項２に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
ｓが０である、請求項２に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ７が水素またはＲ１１−Ｃ（Ｏ）−から選択される、請求項２に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ１１がアリールアルキル、（シクロアルキル）アルキル、または（ＮＲｃＲｄ）アルキルから独立して選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｕが０である、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１１】
ｎが２であり；ならびに、
１個のＲ２が水素であって、他方がヘテロシクリルまたは−ＮＲｃＲｄから選択される、請求項１に記載の化合物もしくは医薬的に許容されるその塩。
【請求項１２】
式(II)
【化４】
［式中、
Ｒ７は、水素またはＲ１１−Ｃ（Ｏ）−から選択され；ならびに、
Ｒ１１は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲｃＲｄ、（ＮＲｃＲｄ）アルケニル、（ＮＲｃＲｄ）アルキル、または（ＮＲｃＲｄ）カルボニルから独立して選択される］
の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ１１がアルコキシ、アルキル、アリールアルキル、または（ＮＲｃＲｄ）アルキルから選択される、請求項１２に記載の化合物もしくは医薬的に許容されるその塩。
【請求項１４】
式:
【化５】
から選択される化合物もしくは医薬的に許容されるその塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１６】
抗ＨＣＶ活性を有する１種または２種のさらなる化合物をさらに含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグインターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、またはリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、ＨＣＶ感染症の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、またはＩＭＰＤＨから選択される標的の機能の阻害に有効である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
患者に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む、患者においてＨＣＶ感染症を治療する方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩の前、後もしくは同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を投与することをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグインターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、またはリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、ＨＣＶ感染症の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、またはＩＭＰＤＨから選択される標的の機能の阻害に有効である、請求項２２に記載の方法。
【請求項１】
式(I)
【化１】
［式中、
ａ、ｂ、およびｄは各々、ＣＨまたはＮから選択されるが；ただし、ａ、ｂ、およびｄの少なくとも１つは、Ｎであり；
ｎは、１、２、３、４、または５であり；
ｕは、０、１、２、または３であり；
Ａは、フェニルまたは１個、２個、もしくは３個の窒素原子を含有する６員芳香族ヘテロ環から選択され；
Ｂは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される、１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含有する５員芳香環であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、またはハロアルキルから選択され；
各Ｒ２は、水素、アルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、または−ＮＲｃＲｄから独立して選択され；
各Ｒ３は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）アルキル、または（ＮＲａＲｂ）カルボニルから独立して選択され；
Ｒ４は、水素、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲａＲｂ）カルボニル、またはトリアルキルシリルアルコキシアルキルから選択され；
Ｒ５は、
【化２】
（式中、
ｍは、０、１、または２であり；
ｏは、１、２、または３であり；
ｓは、独立して０、１、２、３、または４であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＲ６、またはＣ（Ｒ６）２から独立して選択されるが；ただし、ｎが０であるとき、ＸはＣＨ２、ＣＨＲ６、またはＣ（Ｒ６）２から選択される）
から選択され；
各Ｒ６は、アルコキシ、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、または−ＮＲａＲｂから独立して選択され、ここで、該アルキルは適宜、隣接する炭素原子と縮合３員環から６員環を形成することができ、該３員環から６員環は、１個または２個のアルキル基で適宜置換されており；
各Ｒ７は、水素またはＲ１１−Ｃ（Ｏ）−、もしくはＲ１１−Ｃ（Ｓ）−から独立して選択され；
Ｒ８は、水素またはアルキルから選択され；
Ｒ９およびＲ１０は各々、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、ハロアルキル、または（ＮＲａＲｂ）アルキルから独立して選択されるか；または、
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＮＲｚ、Ｏ、またはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を適宜含有する５員または６員の飽和環を形成し；ここで、Ｒｚは、水素またはアルキルから選択され；
各Ｒ１１は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲｃＲｄ、（ＮＲｃＲｄ）アルケニル、（ＮＲｃＲｄ）アルキル、または（ＮＲｃＲｄ）カルボニルから独立して選択される］
の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ５が、
【化３】
である、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
ｍが１である、請求項２に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
ＸがＣＨ２である、請求項２に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
ｓが０である、請求項２に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ７が水素またはＲ１１−Ｃ（Ｏ）−から選択される、請求項２に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ１１がアリールアルキル、（シクロアルキル）アルキル、または（ＮＲｃＲｄ）アルキルから独立して選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｕが０である、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１１】
ｎが２であり；ならびに、
１個のＲ２が水素であって、他方がヘテロシクリルまたは−ＮＲｃＲｄから選択される、請求項１に記載の化合物もしくは医薬的に許容されるその塩。
【請求項１２】
式(II)
【化４】
［式中、
Ｒ７は、水素またはＲ１１−Ｃ（Ｏ）−から選択され；ならびに、
Ｒ１１は、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲｃＲｄ、（ＮＲｃＲｄ）アルケニル、（ＮＲｃＲｄ）アルキル、または（ＮＲｃＲｄ）カルボニルから独立して選択される］
の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ１１がアルコキシ、アルキル、アリールアルキル、または（ＮＲｃＲｄ）アルキルから選択される、請求項１２に記載の化合物もしくは医薬的に許容されるその塩。
【請求項１４】
式:
【化５】
から選択される化合物もしくは医薬的に許容されるその塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１６】
抗ＨＣＶ活性を有する１種または２種のさらなる化合物をさらに含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグインターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、またはリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、ＨＣＶ感染症の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、またはＩＭＰＤＨから選択される標的の機能の阻害に有効である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
患者に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む、患者においてＨＣＶ感染症を治療する方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩の前、後もしくは同時に、抗ＨＣＶ活性を有する１種もしくは２種のさらなる化合物を投与することをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグインターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、またはリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記さらなる化合物の少なくとも１つが、ＨＣＶ感染症の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶイグレス、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、またはＩＭＰＤＨから選択される標的の機能の阻害に有効である、請求項２２に記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５１１８４１（Ｐ２０１１−５１１８４１Ａ）
【公表日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４６８６２（Ｐ２０１０−５４６８６２）
【出願日】平成２１年２月１０日（２００９．２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３３６４６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１０２６９４
【国際公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月１０日（２００９．２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３３６４６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１０２６９４
【国際公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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