Ｃ型肝炎患者を処置する方法
本願は、ＨＣＶ感染を罹患する処置にナイーブな患者の中で、プロテアーゼインヒビターでの処置に馴染みやすい患者を同定する新規な方法を開示する。本願はまた、ＨＣＶ感染を罹患する、処置にナイーブな患者、非応答者である患者および再発患者を処置する方法を開示する。この方法は、（ａ）導入期間に少なくとも１種の抗ウイルス化合物とインターフェロンとの組み合わせを投与する工程；（ｂ）前記導入期間の終わりに、第二の処置期間にわたって、少なくとも１種の抗ウイルス化合物と、インターフェロンと、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物との組み合わせを投与する工程；および（ｃ）必要に応じて、前記第二の処置期間の終わりに、この患者をＳＶＲについて評価する工程、を包含する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本願は、Ｃ型肝炎感染を罹患する患者を処置するための新規な方法、および、前記処置法に対して応答性であるＣ型肝炎感染罹患患者を同定するための新規な方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本願のこの節または任意の節におけるあらゆる刊行物の同定は、このような刊行物が本発明に対する先行技術であることを容認するものではない。
【０００３】
２００７年２月９日出願の特許文献１（’６１６号公報；この出願は、その全体が本明細書中に援用される）に記載されているように、Ｃ型肝炎ウイルス感染の標準的な処置としては、インターフェロンα（ａｌｐｈａ）（本明細書においてインターフェロンα（ａｌｆａ）とも呼ばれる）を用いる処置、および、抗ウイルス化合物であるリバビリンと、インターフェロンα（例えば、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（登録商標）ペグインターフェロンα−２ｂ、注射用粉末（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ製））との併用療法を用いる処置が挙げられる。’６１６号公報にさらに記載されるように、標準的な治療へのＨＣＶプロテアーゼインヒビターの追加は、結果を改善させ得、例えば、式Ｉａの化合物（およびその異性体）、式ＩＩａの化合物（およびその異性体）および式ＩＩＩの化合物（およびその異性体）の追加である。
【０００４】
【化１】
式Ｉａの化合物およびその関連の異性体を調製する方法は、例えば、２００６年３月１４日にＳａｓｋｅｎａらに対して発行された特許文献２（この特許はその全体が本明細書中に参考として援用される）に記載される。’０６６号特許は、１１３欄、実施例ＸＸＩＶ（４４８〜４５１欄）および１２５９欄に、式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物（本明細書中に記載される）の調製を記載しており、本明細書中に参考として援用される。式ＩＩａの化合物およびその異性体を調製する方法は、例えば、２００５年２月２４日出願の特許文献３に記載されている（請求項４６、および、類似化合物の合成を例示する実施例６９６を参照のこと、また、この出願はその全体が本明細書中に参考として援用される）。式ＩａおよびＩＩａの化合物（ならびに関連の化合物および異性体）を組み込んだ処方物、ならびに、このような処方物を用いてＨＣＶ感染を処置する方法は、例えば、特許文献１（出願人：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（２００７年８月１６日公開）、この出願はその全体が本明細書中に参考として援用される）に記載される。式ＩＩＩの化合物ならびにその関連の化合物および異性体を組み込んだ処方物は、特許文献４（’３６９号公報）（出願人：Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ Ｃｏｍｐａｎｙ（２００２年３月７日公開））に記載される（例えば、その５２頁の化合物ＢＷおよびその３３１６頁の化合物ＣＵ）。’３６９号公報は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００５】
これらの種々の処置に供された際に一部の患者においては応答を促すにもかからわず、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した患者の間、特に、遺伝子型ＩのＨＣＶに感染した患者の間での応答は、およそ５０％である。さらに、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターとの併用を含む治療は改善された応答を示すが、持続性ウイルス学的効果（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｖｉｒｏｌｏｇｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＳＶＲ）を示す患者（これは、本明細書中の実施例の節において記載されるアッセイ方法にしたがって測定された場合に、少なくとも処置後２４週をウイルスＲＮＡを含まない状態で完了する患者として定義される）の発生率は依然として低い。ＳＶＲはまた、非特許文献１に詳述される。また、処置の開始後に患者が完全なウイルス抑制（ネガティブなＨＣＶ状態）の徴候を示す時間を短縮する治療を提供する必要性も存在する。
【０００６】
したがって、急速に患者のウイルス負荷を検出できないレベルにし、次いで、患者において持続性ウイルス学的効果（ＳＶＲ）の達成を高める処置方法に対する必要性が存在するままである。さらに、ＨＣＶの処置抵抗性株を生じる可能性を低減する処置方法に対する必要性も存在するままである。また、必要とされているのは、患者がＨＣＶの処置抵抗性株を生じる可能性を低減するＨＣＶ処置方法を用いて、首尾よい結果が得られる可能性が高い患者を同定する方法、および、ＳＶＲを達成する可能性を増大させる方法である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００７／０９２６１６Ａ２号パンフレット
【特許文献２】米国特許第７，０１２，０６６号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／００４２９６８号明細書
【特許文献４】国際公開第２００２／１８３６９号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｄｒ．Ｓｔｅｖｅｎ Ｌ．Ｆｌａｍｍ、ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２８９，Ｎｏ．１８，ｐｐ．２４１３〜２４１７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の目的および概要
上記および他の利点が本発明によって提供されるが、本発明は、一つの局面では、処置にナイーブな患者およびネガティブなＨＣＶ状態からの再発患者から選択される、Ｃ型肝炎感染を罹患する患者を処置する方法を提供し、この方法は、（ａ）導入期間に少なくとも１種の抗ウイルス化合物とインターフェロンとの組み合わせを投与する工程；（ｂ）前記導入期間の終わりに、第二の処置期間にわたって、少なくとも１種の抗ウイルス化合物と、インターフェロンと、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物との組み合わせを投与する工程；および（ｃ）必要に応じて、前記第二の処置期間の終わりに、この患者をＳＶＲについて評価する工程、を包含する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、処置全体を通じて、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎをインターフェロンとして使用することが好ましい。いくつかの実施形態では、処置全体を通じて、リバビリンを抗ウイルス化合物として使用することが好ましい。いくつかの実施形態では、発行された米国特許第７，０１２，０６６号明細書、米国特許出願公開第２００７／００４２９６８号明細書、国際公開第２００７／０９２６１６号パンフレット、および国際公開第２００２／１８３６９号パンフレットに記載されるものから、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターを選択することが好ましい。いくつかの実施形態では、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターを与えられる患者に対して、以下の式：
【００１１】
【化２】
【００１２】
【化３】
【００１３】
【化４】
を有する化合物から選択される少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターを投与することが好ましい。
【００１４】
いくつかの実施形態では、導入期間は、約２週間〜約６週間、好ましくは４週間の持続期間を有することが好ましい。いくつかの実施形態では、第二の処置期間は、約２４週間〜約４８週間、好ましくは約２４週間の期間を有することが好ましい。いくつかの実施形態では、導入期間と第二の処置期間とを含めた全処置期間は、約２４時間継続することが好ましい。いくつかの実施形態では、患者においてウイルスの検出できないレベルが達成され、持続されるまで、第二の処置期間を実行することが好ましい。必要に応じて、患者は、血漿中のウイルスの検出できないレベルを保証するため、Ｒｏｃｈｅ社のＣＯＢＡＳ ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＨＣＶ／ＨＰＳアッセイのようなＲＴ−ＰＣＲベースのアッセイを含む、標準的なＲＮＡ検出アッセイを用いて、処置後２４週間にわたってモニタリングされる。
【００１５】
いくつかの実施形態では、約１７週間まで、好ましくは約２週間〜約１７週間、より好ましくは約８週間〜約１７週間、より好ましくは約１６週間〜約１７週間継続する導入期間を有することが好ましい。
【００１６】
別の局面では、本発明は、Ｃ型肝炎感染を罹患する、処置にナイーブな患者および再発患者の群の中から、首尾よくＳＶＲ状態へと管理され得る患者を同定する方法を提供し、この方法は、導入期間に少なくとも１種の抗ウイルス化合物とインターフェロンとの組み合わせを投与する工程；および、その後、この導入期間の後に、ウイルス負荷の低下が観察される場合、第二の処置期間にわたって、少なくとも１種の抗ウイルス化合物と、インターフェロンと、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターとの組み合わせを投与する工程を包含し、この第二の期間は、ウイルスなしの状態が達成されるまで続く。いくつかの実施形態では、少なくともｌｏｇ２のウイルス負荷の低下を有した患者を選択することが好ましい。いくつかの実施形態では、導入すなわちスクリーニングの期間の間に、リバビリンおよびＰｅｇＩｎｔｒｏｎを含む少なくとも１種の抗ウイルス化合物とインターフェロンとの組み合わせを投与することが好ましい。
【００１７】
いくつかの実施形態では、第二の処置期間の間に、少なくとも１種のインターフェロンと少なくとも１種の抗ウイルス化合物に加えて、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物を投与することが好ましい。いくつかの実施形態では、発行された米国特許第７，０１２，０６６号明細書、国際公開第２００７／０９２６１６号パンフレット、および国際公開第２００２／１８３６９号パンフレットに記載されるＨＣＶプロテアーゼ阻害化合物のいずれかから、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターを選択することが好ましい。いくつかの実施形態では、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターを与えられる患者に対して、以下の式：
【００１８】
【化５】
【００１９】
【化６】
【００２０】
【化７】
を有する化合物から選択されるＨＣＶプロテアーゼインヒビターを投与することが好ましい。
【００２１】
いくつかの実施形態では、患者をスクリーニングするために、４週間の持続期間を有する導入期間を選択することが好ましい。いくつかの実施形態では、導入期間の間に適切なウイルス負荷の低下を示す患者について、約１２週間〜約２４週間の持続期間を有する第二の処置期間を選択することが好ましい。いくつかの実施形態では、導入期間の間に満足なウイルス負荷の低下（例えば、少なくとも２ｌｏｇ以上のウイルス負荷の低下）を示さない患者について、４８週間にわたり併用治療を継続することが好ましい。
【００２２】
スクリーニング方法または処置方法のいずれかのいくつかの実施形態では、患者に対して、全処置サイクルの間に、週１回の投薬スケジュールにて、患者の体重１ｋｇあたり約０．５μｇ〜患者の体重１ｋｇあたり約１．５μｇの量で、インターフェロンを投与することが好ましい。
【００２３】
スクリーニング方法または処置方法のいずれかのいくつかの実施形態では、患者に対していずれかの期間の間に少なくとも１種の抗ウイルス化合物を投与し、ここで、抗ウイルス化合物は、２４時間ごとに２用量に分けられた投薬量にて、患者の体重１ｋｇあたり約１０ｍｇ〜患者の体重１ｋｇあたり約２０ｍｇの量で投与されることが好ましい。
【００２４】
処置方法のいくつかの実施形態では、以下の式Ｉａの化合物（ボセプレビル）：
【００２５】
【化８】
をＨＣＶプロテアーゼインヒビターとして、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターが投与される処置期間の間に、約７時間〜約９時間の間隔にて、約８００ｍｇの量で投与することが好ましい。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
発明の詳細な説明
上述したように、ＨＣＶ感染のための標準的処置である、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体とリバビリンとの組み合わせは、多数の患者において持続性ウイルス学的効果（ＳＶＲ）を達成しておらず、したがって、これらの患者は、臓器の損傷および不全につながる永続的な感染を有する。処置が、単独でか、または、インターフェロンおよび抗ウイルス化合物との組み合わせでプロテアーゼインヒビターを含む場合、一部の被験体が完全な効果を示していないという問題が依然として存在したままである。
【００２７】
本発明者らは、驚くべきことに、患者が完全なウイルス抑制の徴候を示す（ネガティブなＨＣＶ状態を達成する）ために要する開始期の処置の後の経過時間と、疾患なしの状態へとつながる持続性ウイルス学的効果を達成する患者との間には相関性があることを見出した。したがって、本発明者らは、驚くべきことに、ＨＣＶ感染を罹患する患者、特にＨＣＶ遺伝子型１の被験体が処置を開始した後にネガティブなＨＣＶ状態を達成するために要する時間が長ければ長いほど、これらの患者が持続性ウイルス学的効果（ＳＶＲ）を達成する可能性が低くなることを見出した。ネガティブなＨＣＶ状態は、例えば、検出限界を下回るＨＣＶ−ＲＮＡレベルを有することによって決定される。ＳＶＲ状態は、処置後２４週間にわたり検出できないレベルのウイルスを維持する患者によって決定される。本発明者らは、驚くべきことに、ＳＶＲは、処置を開始した後、少なくとも約１７週までに、好ましくは約１６週までに、より好ましくは１２週までに、より好ましくは８週までに、より好ましくは４週までに、そしてより好ましくは２週までにネガティブなＨＣＶ状態を達成したということに強く依存していることを見出した。
【００２８】
さらに、本発明者らは、驚くべきことに、ＨＣＶ感染を罹患する患者のうち、持続性ウイルス学的効果（ＳＶＲ）を示す患者の数が、インターフェロン（例えば、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ）と抗ウイルス剤（例えば、リバビリン）との組み合わせを用いた導入処置期間と、ウイルス負荷のｌｏｇ２以上の低下を示す患者については、導入処置期間に続いて、ＳＶＲを達成するに十分な期間にわたって投与される、インターフェロン（例えば、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ）と、抗ウイルス剤（例えば、リバビリン）と、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター（例えば、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩの化合物およびこれらのうちのいずれかの異性体）との組み合わせを含む第二の処置期間とを含む処置計画を適合することによって改善されることを見い出した。
【００２９】
本発明において有用な例示的なインターフェロンとしては、ペグインターフェロンα−２ａ（例えば、商品名ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）で販売されるもの）の形態のインターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）−Ａ、Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ Ｎ．Ｊ．製）、ペグインターフェロンα−２ｂ（商品名ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（登録商標）で販売される）の形態のインターフェロンα−２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ製）、そして、天然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列の決定によって規定されるコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、元々は、Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆ．によって開発されたもの）が挙げられる。本発明において有用な他のインターフェロンとしては、Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ製のヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）とインターフェロンαとの間の融合物であるＡｌｂｕｆｅｒｏｎ（登録商標）のような、インターフェロンαと非インターフェロンタンパク質との間の融合物が挙げられる。本発明に関して、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体を使用することが好ましい。ＰＥＧ−インターフェロンα結合体は、ＰＥＧ分子に共有結合されたインターフェロンα分子である。本発明の処置方法の間に投与されるインターフェロンとして、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎが使用されることが好ましい。ＰｅｇＩｎｔｒｏｎが選択される場合、患者に対して、週１回の注射計画にて、患者の体重１ｋｇあたり約０．５μｇ〜患者の体重１ｋｇあたり約１．５μｇの量で投与することが好ましく、好ましくは、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎは、週１回、患者の体重１ｋｇあたり約１．５μｇの量で注射される。
【００３０】
本発明に関して、処置において投与される抗ウイルス剤としてリバビリン（例えば、ＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）を使用することが好ましいが、他の抗ウイルス剤が使用され得ることが理解される。リバビリンが使用される場合、患者の体重１ｋｇあたり約１０ｍｇ〜患者の体重１ｋｇあたり約２０ｍｇ、好ましくは、患者の体重１ｋｇあたり約１６ｍｇを投与することが好ましい。いくつかの実施形態では、一日の投薬量を約１２時間間隔で投与される２つの部分に分けることが好ましい。
【００３１】
本発明に関して、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物は、２００５年２月２４日に出願された、米国特許出願公開第２００７／００４２９６８号明細書に記載される任意の化合物（例えば、式ＩＩａ、ＩＩｂおよびＩＩｃの化合物：
【００３２】
【化９】
）から選択され得る。
【００３３】
さらに、本発明に関して、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物は、２００６年３月１４日にＳａｓｋｅｎａらに対して発行された、米国特許第７，０１２，０６６号明細書に記載される任意の化合物（例えば、式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物：
【００３４】
【化１０】
）から選択され得る。
【００３５】
さらに、本発明に関して、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物は、２００２年３月７日に公開された国際公開第２００２／１８３６９号パンフレット（出願人：Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載される任意の化合物（例えば、式ＩＩＩの化合物：
【００３６】
【化１１】
）から選択され得る。
【００３７】
好ましくは、本発明に関して、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物は、１以上の式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃおよびＩＩＩの化合物ならびにこれらの異性体から選択され、より好ましくは、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、式Ｉａ、ＩＩｂおよびＩＩＩの化合物から選択される。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物をＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物として使用することが好ましい。多くの状況では、単一のＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物が用いられるが、ある状況では、複数のＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物が組み合わせて与えられ得る。
【００３８】
式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物を用いる本発明の処置方法のいくつかの実施形態では、約３００ｍｇ／日より多く、より好ましくは約６００ｍｇ／日より多く、より好ましくは約１２００ｍｇ／日より多く、そしてより好ましくは少なくとも約２４００ｍｇ／日の量のＨＣＶプロテアーゼインヒビターを患者に対して投与することが好ましい。ある実施形態では、投薬間に約７時間〜約９時間の間隔を空けた３回の等しい投薬量にて、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターを経口投与することが好ましい。
【００３９】
式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物を用いる本発明の処置方法のいくつかの実施形態では、１日あたり約２００ｍｇ〜約２４００ｍｇの量のＨＣＶプロテアーゼインヒビターを患者に対して投与することが好ましい。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの量の式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物の、２４時間で３回の用量を投与することが好ましい。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ−３インヒビターの１日１回の用量を同時に投与することが好ましい。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの量の式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物の２４時間で２用量を投与し、そして、ＣＹＰ−３インヒビター、特に、シトクロムオキシダーゼＰ４５０ ３Ａ４を阻害する１種以上の化合物を１日２回、同時に投与することが好ましい。式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物と同時に投与するために適切なＣＹＰ−３インヒビターの一例は、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ，ＩＬ ６００６４から商品名ＮＯＲＶＩＲ（登録商標）の元入手可能なリトナビル（ＡＢＴ−５３８）である。
【００４０】
本発明のいくつかの実施形態では、プロテアーゼインヒビター化合物を用いた処置の開始前の導入期間は、約２週間〜約６週間、より好ましくは４週間のインターフェロンと抗ウイルス化合物と（例えば、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎおよびリバビリン）を用いた処置であることが好ましい。より長いか、または、より短い導入期間（例えば、１２週間までの導入期間、１６週間までの導入期間、１７週間までの導入期間）が使用され得る。あるいは、本発明によれば、約１２週間〜約１７週間の持続期間の導入期間が使用され得る。
【００４１】
本発明のいくつかの実施形態では、患者が、約１２週間〜約２５週間の期間（例えば、２４週間の期間）にわたってインターフェロン、抗ウイルス化合物およびＨＣＶプロテアーゼインヒビターを受ける第二の処置期間を設けることが好ましいが、より長い期間（例えば、４８週間）およびより短い期間が用いられ得る。
【００４２】
いくつかの実施形態では、導入期間に続けて、患者は、第二の処置期間から利益を受けるに適格であるかどうかを決定するために評価される。一般に、導入期間の終わりに、ウイルス負荷の低下またはネガティブなＨＣＶ状態を有する患者は、第二の処置期間から利益を受けるに適格であり、したがって、導入期間に続く第二の期間に、持続性ウイルス学的効果（ＳＶＲ）を保証する期間にわたってインターフェロンと抗ウイルス剤とＨＣＶプロテアーゼインヒビターとの組み合わせを投与する工程を包含する処置が開始される。いくつかの実施形態では、患者が１７週間の導入期間によって、好ましくは１２週間の導入期間によってウイルス負荷の約ｌｏｇ２の低下を示す場合には、この患者は応答性であり、それゆえ、第二の処置期間の間のＨＣＶプロテアーゼインヒビターの追加から利益を受ける候補であると考えられる。いくつかの実施形態では、プロテアーゼインヒビターは、１２〜１７週間の導入期間の後、インターフェロンおよび抗ウイルス化合物と組み合わせて、治療に追加される。
【００４３】
本発明者らは、驚くべきことに、処置の開始から８〜１２週間以内にネガティブなＨＣＶ状態を示す患者は、導入処置期間の間にネガティブなＨＣＶ状態を達成しない患者よりも、かなり高い成功率でＳＶＲを達成することを見い出した。さらに、本発明者らは、驚くべきことに、インターフェロンおよびリバビリン処置を受けた非応答者（ｎｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）の血統の明らかな群（ｐｅｄｉｇｒｅｅｄ ｇｒｏｕｐ）の間でも、インターフェロンおよび抗ウイルス剤を用いた処置の導入期間に続いてＨＣＶプロテアーゼインヒビターとの同時投与と共にインターフェロンおよび抗ウイルス剤の継続投与を行うと、同じ処置期間にわたってインターフェロンおよび抗ウイルス薬の併用療法のみを継続した場合に見られる率の３倍を超える持続性ウイルス学的効果率で、この群の約１／３において、ウイルスなしの応答者を生じることを見い出した。本発明者らはまた、驚くべきことに、インターフェロンおよび抗ウイルス薬を用いた処置の導入期間が、インターフェロン／抗ウイルス薬／およびプロテアーゼインヒビターを同時投与する工程を包含する治療が最初にもたらす場合よりも多い数のネガティブなＨＣＶ状態を達成する患者をもたらすことを見い出した。
【００４４】
いくつかの実施形態では、インターフェロンおよび抗ウイルス治療を組み合わせて施す導入期間の後、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターと、必要に応じてＣＹＰ−３Ａ４インヒビターとがインターフェロンおよび抗ウイルス治療と組み合わせて投与される第二の処置期間が、導入期間を含む全処置時間が約１２週間〜約２８週間となるような間隔で継続される。いくつかの実施形態では、約４週間〜約８週間のインターフェロンおよび抗ウイルス薬を用いた導入処置期間を有することが好ましい。いくつかの実施形態では、インターフェロンおよび抗ウイルス薬と組み合わせてＨＣＶプロテアーゼインヒビターを追加する前に、約１７週間まで、より好ましくは約１２週間〜約１７週間、そしてより好ましくは約１６週間〜約１７週間継続する導入期間を有することが好ましいが、より長いか、または、より短い導入期間が用いられ得る。いくつかの実施形態では、導入期間に、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターがインターフェロン／抗ウイルス薬併用療法に追加される第二の処置期間が続き、ここで、この第二の処置期間は、少なくとも約２５週間の持続期間を有する。
【００４５】
したがって、理論に束縛されることは望まないが、本発明者らは、インターフェロンおよび抗ウイルス化合物を用いた導入処置期間が、ウイルスを有意に弱化させ、ウイルスの変異を抑制し、そして、導入期間の終わりにプロテアーゼインヒビターを追加することが、ウイルスのより効率的な根絶をもたらし、本発明の処置方法に従う治療を受けている患者においてより良い持続性ウイルス学的効果を提供するものと考える。この主張を支持するように、種々の併用療法の研究において、４８人の患者を含む対照群は、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（１週あたり１．５μｇ／Ｋｇ）およびＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なリバビリン）（１日あたり８００ｍｇ〜１２００ｍｇ）を含む４８週間の治療を受けた。これらの患者の間では、治療の終わりに、わずか８％しかウイルスがない状態ではなく、そして、治療後の２４週の終わりには、わずか２％（１人の患者）しか持続性ウイルス学的効果を示さなかった。この対照群からの非応答者であった患者の群（４４人の患者）に、その後、１週あたり１．５μｇ／ＫｇのＰｅｇＩｎｔｒｏｎ、および１日あたり約８００〜約１２００ｍｇのＲＥＢＥＴＯＬ（２４時間毎の２回の等しい用量で約１０ｍｇ／Ｋｇ〜約２０ｍｇ／Ｋｇ）の１７週間の導入期間を含む治療が施され、その後、２５週間全体で１日に３回投与される８００ｍｇの式Ｉａの化合物を追加した、同じレベルのＰｅｇＩｎｔｒｏｎおよびＲＥＢＥＴＯＬ治療による追加の２５週間が続いた。この研究の結果は以下の表Ｉに示される。
【００４６】
【表１】
特筆すべきことに、導入期間の後にＨＣＶプロテアーゼインヒビター治療で処置された４４人の非応答者患者のうち、処置の終わりに、３２％（１４人の患者）がＨＣＶネガティブであった。治療の終了から２４週間後、７％（３人の患者）が、持続性ウイルス学的効果を示した。これは、先の４８週間のインターフェロン／抗ウイルス薬処置単独の後に、これらの患者が持続性ウイルス学的効果を示さなかったという事実を鑑みれば驚くべきことである。さらに、この群の非応答者のより高い割合が、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターの同時投与を含めた処置レジメン後に、ＨＣＶネガティブ状態を達成し、４８週間のインターフェロン／抗ウイルス薬処置単独の後に約６％であったのと比較して３２％であった。さらに、導入期間なしにインターフェロン、抗ウイルス薬およびＨＣＶプロテアーゼインヒビターを含む治療を受けた患者の群（２２６人）を、インターフェロン、抗ウイルス薬およびＨＣＶプロテアーゼインヒビターの投与を含む治療を受ける前に１２週間の導入期間にわたってインターフェロンおよび抗ウイルス薬を受けた患者の群（２０６人）と比較すると、導入期間に供された群ではわずか２．９％がウイルス変異体を示した（１０〜２０％のウイルス集団に対して感受性のＨＣＶ−ＲＮＡ配列決定によって決定した場合）のに対し、導入治療を受けなかった群では６．６％がウイルス変異体を示したことが見い出された。
【００４７】
これらのデータは、インターフェロンおよび抗ウイルス薬を用いた導入期間と、その後の、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターの追加が、インターフェロンおよび抗ウイルス剤からなる併用療法の投与である標準的な医療を上回る、改善された結果をもたらすという本発明者らの発見を支持する。
【実施例】
【００４８】
以下に、本発明の処置方法を例示する実施例が記載される。
【００４９】
実施例１：Ｃ型肝炎に感染した、再発患者または処置にナイーブな患者のスクリーニング方法および処置方法
ＨＣＶに感染した患者の研究において、処置にナイーブな患者および再発患者からなる患者の群を、３つのアームに分け、１０４人の患者は、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎおよびリバビリンの組み合わせを投与することによって処置し、２２６人の患者は、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ、リバビリンおよびボセプレビル（式Ｉａの化合物）の組み合わせを投与することによって処置し、そして、２０６人の患者は、２週間の導入期間にはＰｅｇＩｎｔｒｏｎおよびリバビリンの組み合わせを、８週間の第一の処置期間にはＰｅｇＩｎｔｒｏｎ、リバビリンおよびボセプレビルの組み合わせを投与することによって処置し、そして、第３のアームにおける適格の参加者は、さらに１４週間にわたり、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ、リバビリンおよびボセプレビルの組み合わせを投与され続ける。
【００５０】
この研究の間、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎで処置される全患者を、処置期間を通じて、週１回の注射により、体重１ｋｇあたり１．５μｇの投薬量レベルで処置した。リバビリンを投与される全患者には、処置期間を通じて、毎日２回の経口に分割された、１日あたり体重１ｋｇあたり１６ｍｇ（８００ｍｇ〜１４００ｍｇ）の投薬量レベルでリバビリンを投与した。ボセプレビル（ｂｒｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）を投与される全患者には、処置期間を通じて、７〜９時間毎に８００ｍｇを与えた。
【００５１】
処置を受けた患者の結果を以下の表ＩＩに報告する。表ＩＩは、より多くの数の処置された患者が、他の処置法よりも短い処置期間でネガティブなＨＣＶ状態を達成することを示す。この研究において、検出限界を下回るＨＣＶ−ＲＮＡレベルを有することによってより早いネガティブなＨＣＶ状態の徴候を示す、導入処置群における、有意により多くの数のＨＣＶ感染を罹患する処置にナイーブな患者および再発した患者が、ネガティブなＨＣＶ状態の徴候を示す人の中で他の２つの処置群において観察される持続性ウイルス学的効果を経験することが理解される。
【００５２】
【表２】
*他の処置アームは導入期間を用いておらず、したがって、処置は、第１の処置アームよりも２週間遅く開始する。
【００５３】
ネガティブなＨＣＶ状態を決定するために用いたスクリーニング手順は以下のとおりである。
【００５４】
定量的ＲＴ−ＰＣＲの標準的な操作手順
Ａ 原理
ＨＣＶ−ＲＮＡコピーは、サンプルから総ＲＮＡを抽出し、そして、逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）を行うことによって決定される。用いられるＲＴ−ＰＣＲは、標的核酸分子のリアルタイム定量を可能にする自動化された方法である。この方法は、逆転写酵素であるｒＴｔｈ ＤＮＡポリメラーゼの５’−エキソヌクレアーゼ活性およびＤＮＡポリメラーゼ活性を利用する。ｒＴｔｈ ＤＮＡポリメラーゼはまず、ウイルスＲＮＡのＤＮＡコピーをつくり（逆転写酵素活性）、その後続けてＤＮＡのコピーをつくる（ポリメラーゼ活性）。増幅が進行すると、ｒＴｔｈ ＤＮＡポリメラーゼの５’−エキソヌクレアーゼ活性は、配列特異的プローブを消化する。この反応は、投入したＲＮＡコピーの定量を可能にする蛍光シグナルを放出する。
【００５５】
ＨＣＶの遺伝子型は、ＨＣＶゲノムの５’非翻訳領域のＰＣＲで増幅されたＤＮＡフラグメントを配列決定することによってＳＰＲＩにおいて決定される。次いで、配列は、ＨＣＶ遺伝子型の公開配列と整列され、決定に到る。
【００５６】
Ｂ サンプルからのＲＮＡの抽出
総ＲＮＡは、自動化されたハイスループットの液体取り扱い装置（ｌｉｑｕｉｄ ｈａｎｄｌｅｒ）およびＱＩＡＧＥＮ製のＱＩＡａｍｐ ９６ウイルスＲＮＡ抽出キットにおいて抽出される。この方法は、ＲＴ−ＰＣＲに適した高い品質のＲＮＡを提供する。
【００５７】
Ｃ ＨＣＶについての定量的ＲＴ−ＰＣＲ
１工程のＲＴ−ＰＣＲは、ｒＴｔｈ ＤＮＡポリメラーゼを用いて行われる。ＲＴ−ＰＣＲ産物の直接検出は、色素標識したプローブの蛍光の増大をモニタリングすることによって達成される。ＰＣＲの間、関心のある標的が存在する場合、プローブはその標的に特異的にアニーリングする。ｒＴｔｈ ＤＮＡポリメラーゼの５’−エキソヌクレアーゼ活性は、プローブを消化して、蛍光を放出する。このプロセスは、ＰＣＲ中の全てのサイクルで生じ、ＰＣＲ産物の幾何級数的な蓄積とは干渉しない。蛍光の増加（蓄積されたＰＣＲ産物の量に比例する）は、標的配列がプローブに対して相補的であり、かつ、ＰＣＲの間に増幅される場合にのみ検出される。これらの要件に起因して、非特異的な増幅は検出されない。
【００５８】
このシステムは、各増幅サイクルの後にＰＣＲ産物を測定することが可能である。標的テンプレートの初期コピー数は、ＰＣＲの間の温度変化の結果としてのサイクル毎の蛍光シグナルの変化（．Ｒｎ）を解析することによって決定される。検出可能なレベルの蛍光に到達するまでに要するサイクル（Ｃｔ，閾値サイクルとして報告される）が少なければ少ないほど、初期コピー数がより多い。配列検出のアプリケーションが、既知の初期コピー数の標準物質から生成された標準曲線上に内挿することによって、未知物質の初期コピー数を決定する。
【００５９】
Ｄ 品質管理／品質保証
内因性のＲＮＡインターフェロンαを各サンプルに加え、ＲＮＡ抽出およびＲＴ−ＰＣＲの有効性を確認する。予め検定されたＨＣＶインターフェロンα ＲＮＡの多様な希釈物を各アッセイに含め（ｒｕｎ）、標準曲線を生成する。ＨＣＶ Ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｐａｎｅｌ Ｍｅｍｂｅｒｓを、各アッセイについてのポジティブコントロールとして含める。正常なヒトの血清および水を、ＲＮＡ抽出およびＲＴ−ＰＣＲについてのネガティブインターフェロンαとして含める。
【００６０】
定量的ＲＴ−ＰＣＲを利用してＳＰＲＩによって行われたＲＴ−ＰＣＲ ＨＣＶ−ＲＮＡの決定は、Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡについてのＷＨＯの国際基準およびＡｅｒｏ Ｍｅｔｒｉｘ製のＨＣＶ Ｐａｎｅｌに対して評価した。このアッセイについての定量の下限は、２９国際単位／ｍＬ（ＩＵ／ｍＬ）である。全てのＨＣＶ−ＲＮＡの結果はＩＵ／ｍＬで報告する。
【００６１】
比較実施例：
ＶＸ−９５０を用いたＣ型肝炎感染患者の処置
比較のために、Ｖｅｒｔｅｘは、ＶＸ−９５０プロテアーゼインヒビター単独での処置が、結果的に処置患者の７９％が４週までにネガティブなＨＣＶ状態の徴候を示すという結果を生じることを報告する。
【００６２】
実施例２：遺伝子型１のＣ型肝炎に感染した処置にナイーブな患者のためのスクリーニングおよび処置法
ＨＣＶプロテアーゼインヒビターを追加する前の、インターフェロンおよびリバビリンの併用療法による導入期間の有効性を、ＨＣＶ遺伝子型１に感染した５９５人の処置にナイーブな患者の研究においてさらに評価した。この研究では、以下の３つの処置レジメンにおいて、４８週間の処置期間にわたり、１．５ｍｃｇ／ｋｇ ＱＷのＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（登録商標）（ペグインターフェロンα−２ｂ）＋ＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）（リバビリン，ＵＳＰ）（８００〜１４００ｍｇ／日）の対照と比較して、ボセプレビル（式Ｉａの化合物）を評価する：
○ Ｐ／Ｒ導入＋Ｂ／Ｐ／Ｒ：
・４週間の第１の処置期間の間に、ＲＥＢＥＴＯＬ（８００〜１４００ｍｇ／日）と組み合わせたＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（１．５ｍｃｇ／ｋｇ ＱＷ）、その後、２４週間または４４週間の第二の処置期間の間に、この組み合わせにボセプレビル（８００ｍｇ ＴＩＤ）を追加する；したがって、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎおよびＲＥＢＥＴＯＬを用いた合計処置時間は２８週間または４８週間であった；
○ Ｂ／Ｐ／Ｒ：
・２８週間または４８週間の単回の処置期間の間に、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（１．５ｍｃｇ／ｋｇ ＱＷ）＋ＲＥＢＥＴＯＬ（８００〜１４００ｍｇ／日）と組み合わせたボセプレビル（８００ｍｇ ＴＩＤ）；そして
○ Ｂ／Ｐ／低用量Ｒ：
・４８週間の単回の処置期間の間に、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（１．５ｍｃｇ／ｋｇ ＱＷ）＋低用量ＲＥＢＥＴＯＬ（４００〜１０００ｍｇ／日）と組み合わせたボセプレビル（８００ｍｇ ＴＩＤ）。
【００６３】
この研究における患者は、７７％がＵＳであり、１６％が黒色人種であり、７％が肝硬変であり、そして、８９％が治療前に高いウイルス負荷（＞６００，０００ＩＵ／ｍＬ ＨＣＶ）を有した。上記処置期間を通じて、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎは、週１回の注射により、体重１ｋｇあたり１．５μｇの投薬量レベルで投与し、ＲＥＢＥＴＯＬは、８００ｍｇ／日〜１４００ｍｇ／日または４００ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の投薬量レベルで２回の経口投薬で投与し、そして、ボセプレビルは、７〜９時間毎に８００ｍｇを経口投与した。
【００６４】
ＲｏｃｈｅのＣＯＢＡＳ ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＨＣＶ／ＨＰＳアッセイ（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ）を用いて血漿ＨＣＶ ＲＮＡレベルを測定した。
【００６５】
最初から２つまでの処置レジメンについての暫定的な解析結果を以下の表ＩＩＩに示す。
【００６６】
【表３】
ａ ＩＴＴ（Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−Ｔｏ−Ｔｒｅａｔ）解析は、任意の研究薬物を少なくとも１用量受けた全ての患者を含む。
ｂ ボセプレビル、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎおよびＲＥＢＥＴＯＬの組み合わせでの処置の４週時点、または、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ／ＲＥＢＥＴＯＬ対照での処置の４週時点でＲＶＲ（検出できない血漿ＨＣＶ ＲＮＡ）を達成した後にＳＶＲを達成した患者。
ｃ ボセプレビル、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎおよびＲＥＢＥＴＯＬの組み合わせでの処置の１２週時点、または、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ／ＲＥＢＥＴＯＬ対照での処置の１２週時点でＥＶＲ（血漿ＨＣＶ ＲＮＡレベルの少なくとも２ｌｏｇの低下）を達成した後にＳＶＲを達成した患者。
ｄ ネガティブなＲＮＡ状態を達成した後に、処置の間に検出可能な血漿ＨＣＶ ＲＮＡを有した患者。
ｅ 有害な事象に起因して処置を中断した患者。
【００６７】
ボセプレビルをＰｅｇＩｎｔｒｏｎ／ＲＥＢＥＴＯＬの併用療法に追加すると、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ／ＲＥＢＥＴＯＬ対照と比較して、２８週および４８週間のレジメンでＳＶＲを顕著に増大させた。ウイルスの急増（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ）の減少は、２８週および４８週間の両方の導入レジメンで観察されたが、ＳＶＲは、４８週間のレジメンについて４週間のＰｅｇＩｎｔｒｏｎ／ＲＥＢＥＴＯＬ導入で最も高かった。対照レジメンの場合のように、迅速なウイルス学的効果（ｒａｐｉｄ ｖｉｒｏｌｏｇｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＲＶＲ）および早期ウイルス学的効果（ｅａｒｌｙ ｖｉｒｏｌｏｇｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＥＶＲ）は、ボセプレビル／ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ／ＲＥＢＥＴＯＬの組み合わせを用いた処置に対する応答を高度に予示するものであった。ボセプレビルレジメンで報告された最も一般的な有害事象は、疲労、貧血、吐き気および頭痛であった。発疹に関連するＡＥの発生数は、ボセプレビルを含むレジメンおよび対照レジメンにおいて同様であった。有害事象に起因する処置の中断は、対照において８％であったのに対し、ボセプレビルを含むレジメンでは患者の９〜１９％であった。
【００６８】
この研究からのデータは、ペグ化インターフェロンαおよびリバビリンの２剤併用を用いた４週間の処置の第１の処置期間と、その後の、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、ペグ化インターフェロンαおよびリバビリンの３剤併用を用いた２４〜４４週間の第二の処置期間処置を含む、遺伝子型１の処置にナイーブなＨＣＶ患者についての処置レジメンを支持する。
【００６９】
上述の本発明の説明は、例示的なものであることが意図され、限定的であることは意図されない。本明細書中に記載される実施形態における多様な変更または修正が当業者により想到され得る。これらの変更は、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなくなされ得る。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本願は、Ｃ型肝炎感染を罹患する患者を処置するための新規な方法、および、前記処置法に対して応答性であるＣ型肝炎感染罹患患者を同定するための新規な方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本願のこの節または任意の節におけるあらゆる刊行物の同定は、このような刊行物が本発明に対する先行技術であることを容認するものではない。
【０００３】
２００７年２月９日出願の特許文献１（’６１６号公報；この出願は、その全体が本明細書中に援用される）に記載されているように、Ｃ型肝炎ウイルス感染の標準的な処置としては、インターフェロンα（ａｌｐｈａ）（本明細書においてインターフェロンα（ａｌｆａ）とも呼ばれる）を用いる処置、および、抗ウイルス化合物であるリバビリンと、インターフェロンα（例えば、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（登録商標）ペグインターフェロンα−２ｂ、注射用粉末（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ製））との併用療法を用いる処置が挙げられる。’６１６号公報にさらに記載されるように、標準的な治療へのＨＣＶプロテアーゼインヒビターの追加は、結果を改善させ得、例えば、式Ｉａの化合物（およびその異性体）、式ＩＩａの化合物（およびその異性体）および式ＩＩＩの化合物（およびその異性体）の追加である。
【０００４】
【化１】
式Ｉａの化合物およびその関連の異性体を調製する方法は、例えば、２００６年３月１４日にＳａｓｋｅｎａらに対して発行された特許文献２（この特許はその全体が本明細書中に参考として援用される）に記載される。’０６６号特許は、１１３欄、実施例ＸＸＩＶ（４４８〜４５１欄）および１２５９欄に、式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物（本明細書中に記載される）の調製を記載しており、本明細書中に参考として援用される。式ＩＩａの化合物およびその異性体を調製する方法は、例えば、２００５年２月２４日出願の特許文献３に記載されている（請求項４６、および、類似化合物の合成を例示する実施例６９６を参照のこと、また、この出願はその全体が本明細書中に参考として援用される）。式ＩａおよびＩＩａの化合物（ならびに関連の化合物および異性体）を組み込んだ処方物、ならびに、このような処方物を用いてＨＣＶ感染を処置する方法は、例えば、特許文献１（出願人：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（２００７年８月１６日公開）、この出願はその全体が本明細書中に参考として援用される）に記載される。式ＩＩＩの化合物ならびにその関連の化合物および異性体を組み込んだ処方物は、特許文献４（’３６９号公報）（出願人：Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ Ｃｏｍｐａｎｙ（２００２年３月７日公開））に記載される（例えば、その５２頁の化合物ＢＷおよびその３３１６頁の化合物ＣＵ）。’３６９号公報は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００５】
これらの種々の処置に供された際に一部の患者においては応答を促すにもかからわず、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した患者の間、特に、遺伝子型ＩのＨＣＶに感染した患者の間での応答は、およそ５０％である。さらに、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターとの併用を含む治療は改善された応答を示すが、持続性ウイルス学的効果（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｖｉｒｏｌｏｇｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＳＶＲ）を示す患者（これは、本明細書中の実施例の節において記載されるアッセイ方法にしたがって測定された場合に、少なくとも処置後２４週をウイルスＲＮＡを含まない状態で完了する患者として定義される）の発生率は依然として低い。ＳＶＲはまた、非特許文献１に詳述される。また、処置の開始後に患者が完全なウイルス抑制（ネガティブなＨＣＶ状態）の徴候を示す時間を短縮する治療を提供する必要性も存在する。
【０００６】
したがって、急速に患者のウイルス負荷を検出できないレベルにし、次いで、患者において持続性ウイルス学的効果（ＳＶＲ）の達成を高める処置方法に対する必要性が存在するままである。さらに、ＨＣＶの処置抵抗性株を生じる可能性を低減する処置方法に対する必要性も存在するままである。また、必要とされているのは、患者がＨＣＶの処置抵抗性株を生じる可能性を低減するＨＣＶ処置方法を用いて、首尾よい結果が得られる可能性が高い患者を同定する方法、および、ＳＶＲを達成する可能性を増大させる方法である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００７／０９２６１６Ａ２号パンフレット
【特許文献２】米国特許第７，０１２，０６６号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／００４２９６８号明細書
【特許文献４】国際公開第２００２／１８３６９号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｄｒ．Ｓｔｅｖｅｎ Ｌ．Ｆｌａｍｍ、ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２８９，Ｎｏ．１８，ｐｐ．２４１３〜２４１７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の目的および概要
上記および他の利点が本発明によって提供されるが、本発明は、一つの局面では、処置にナイーブな患者およびネガティブなＨＣＶ状態からの再発患者から選択される、Ｃ型肝炎感染を罹患する患者を処置する方法を提供し、この方法は、（ａ）導入期間に少なくとも１種の抗ウイルス化合物とインターフェロンとの組み合わせを投与する工程；（ｂ）前記導入期間の終わりに、第二の処置期間にわたって、少なくとも１種の抗ウイルス化合物と、インターフェロンと、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物との組み合わせを投与する工程；および（ｃ）必要に応じて、前記第二の処置期間の終わりに、この患者をＳＶＲについて評価する工程、を包含する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、処置全体を通じて、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎをインターフェロンとして使用することが好ましい。いくつかの実施形態では、処置全体を通じて、リバビリンを抗ウイルス化合物として使用することが好ましい。いくつかの実施形態では、発行された米国特許第７，０１２，０６６号明細書、米国特許出願公開第２００７／００４２９６８号明細書、国際公開第２００７／０９２６１６号パンフレット、および国際公開第２００２／１８３６９号パンフレットに記載されるものから、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターを選択することが好ましい。いくつかの実施形態では、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターを与えられる患者に対して、以下の式：
【００１１】
【化２】
【００１２】
【化３】
【００１３】
【化４】
を有する化合物から選択される少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターを投与することが好ましい。
【００１４】
いくつかの実施形態では、導入期間は、約２週間〜約６週間、好ましくは４週間の持続期間を有することが好ましい。いくつかの実施形態では、第二の処置期間は、約２４週間〜約４８週間、好ましくは約２４週間の期間を有することが好ましい。いくつかの実施形態では、導入期間と第二の処置期間とを含めた全処置期間は、約２４時間継続することが好ましい。いくつかの実施形態では、患者においてウイルスの検出できないレベルが達成され、持続されるまで、第二の処置期間を実行することが好ましい。必要に応じて、患者は、血漿中のウイルスの検出できないレベルを保証するため、Ｒｏｃｈｅ社のＣＯＢＡＳ ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＨＣＶ／ＨＰＳアッセイのようなＲＴ−ＰＣＲベースのアッセイを含む、標準的なＲＮＡ検出アッセイを用いて、処置後２４週間にわたってモニタリングされる。
【００１５】
いくつかの実施形態では、約１７週間まで、好ましくは約２週間〜約１７週間、より好ましくは約８週間〜約１７週間、より好ましくは約１６週間〜約１７週間継続する導入期間を有することが好ましい。
【００１６】
別の局面では、本発明は、Ｃ型肝炎感染を罹患する、処置にナイーブな患者および再発患者の群の中から、首尾よくＳＶＲ状態へと管理され得る患者を同定する方法を提供し、この方法は、導入期間に少なくとも１種の抗ウイルス化合物とインターフェロンとの組み合わせを投与する工程；および、その後、この導入期間の後に、ウイルス負荷の低下が観察される場合、第二の処置期間にわたって、少なくとも１種の抗ウイルス化合物と、インターフェロンと、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターとの組み合わせを投与する工程を包含し、この第二の期間は、ウイルスなしの状態が達成されるまで続く。いくつかの実施形態では、少なくともｌｏｇ２のウイルス負荷の低下を有した患者を選択することが好ましい。いくつかの実施形態では、導入すなわちスクリーニングの期間の間に、リバビリンおよびＰｅｇＩｎｔｒｏｎを含む少なくとも１種の抗ウイルス化合物とインターフェロンとの組み合わせを投与することが好ましい。
【００１７】
いくつかの実施形態では、第二の処置期間の間に、少なくとも１種のインターフェロンと少なくとも１種の抗ウイルス化合物に加えて、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物を投与することが好ましい。いくつかの実施形態では、発行された米国特許第７，０１２，０６６号明細書、国際公開第２００７／０９２６１６号パンフレット、および国際公開第２００２／１８３６９号パンフレットに記載されるＨＣＶプロテアーゼ阻害化合物のいずれかから、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターを選択することが好ましい。いくつかの実施形態では、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターを与えられる患者に対して、以下の式：
【００１８】
【化５】
【００１９】
【化６】
【００２０】
【化７】
を有する化合物から選択されるＨＣＶプロテアーゼインヒビターを投与することが好ましい。
【００２１】
いくつかの実施形態では、患者をスクリーニングするために、４週間の持続期間を有する導入期間を選択することが好ましい。いくつかの実施形態では、導入期間の間に適切なウイルス負荷の低下を示す患者について、約１２週間〜約２４週間の持続期間を有する第二の処置期間を選択することが好ましい。いくつかの実施形態では、導入期間の間に満足なウイルス負荷の低下（例えば、少なくとも２ｌｏｇ以上のウイルス負荷の低下）を示さない患者について、４８週間にわたり併用治療を継続することが好ましい。
【００２２】
スクリーニング方法または処置方法のいずれかのいくつかの実施形態では、患者に対して、全処置サイクルの間に、週１回の投薬スケジュールにて、患者の体重１ｋｇあたり約０．５μｇ〜患者の体重１ｋｇあたり約１．５μｇの量で、インターフェロンを投与することが好ましい。
【００２３】
スクリーニング方法または処置方法のいずれかのいくつかの実施形態では、患者に対していずれかの期間の間に少なくとも１種の抗ウイルス化合物を投与し、ここで、抗ウイルス化合物は、２４時間ごとに２用量に分けられた投薬量にて、患者の体重１ｋｇあたり約１０ｍｇ〜患者の体重１ｋｇあたり約２０ｍｇの量で投与されることが好ましい。
【００２４】
処置方法のいくつかの実施形態では、以下の式Ｉａの化合物（ボセプレビル）：
【００２５】
【化８】
をＨＣＶプロテアーゼインヒビターとして、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターが投与される処置期間の間に、約７時間〜約９時間の間隔にて、約８００ｍｇの量で投与することが好ましい。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
発明の詳細な説明
上述したように、ＨＣＶ感染のための標準的処置である、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体とリバビリンとの組み合わせは、多数の患者において持続性ウイルス学的効果（ＳＶＲ）を達成しておらず、したがって、これらの患者は、臓器の損傷および不全につながる永続的な感染を有する。処置が、単独でか、または、インターフェロンおよび抗ウイルス化合物との組み合わせでプロテアーゼインヒビターを含む場合、一部の被験体が完全な効果を示していないという問題が依然として存在したままである。
【００２７】
本発明者らは、驚くべきことに、患者が完全なウイルス抑制の徴候を示す（ネガティブなＨＣＶ状態を達成する）ために要する開始期の処置の後の経過時間と、疾患なしの状態へとつながる持続性ウイルス学的効果を達成する患者との間には相関性があることを見出した。したがって、本発明者らは、驚くべきことに、ＨＣＶ感染を罹患する患者、特にＨＣＶ遺伝子型１の被験体が処置を開始した後にネガティブなＨＣＶ状態を達成するために要する時間が長ければ長いほど、これらの患者が持続性ウイルス学的効果（ＳＶＲ）を達成する可能性が低くなることを見出した。ネガティブなＨＣＶ状態は、例えば、検出限界を下回るＨＣＶ−ＲＮＡレベルを有することによって決定される。ＳＶＲ状態は、処置後２４週間にわたり検出できないレベルのウイルスを維持する患者によって決定される。本発明者らは、驚くべきことに、ＳＶＲは、処置を開始した後、少なくとも約１７週までに、好ましくは約１６週までに、より好ましくは１２週までに、より好ましくは８週までに、より好ましくは４週までに、そしてより好ましくは２週までにネガティブなＨＣＶ状態を達成したということに強く依存していることを見出した。
【００２８】
さらに、本発明者らは、驚くべきことに、ＨＣＶ感染を罹患する患者のうち、持続性ウイルス学的効果（ＳＶＲ）を示す患者の数が、インターフェロン（例えば、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ）と抗ウイルス剤（例えば、リバビリン）との組み合わせを用いた導入処置期間と、ウイルス負荷のｌｏｇ２以上の低下を示す患者については、導入処置期間に続いて、ＳＶＲを達成するに十分な期間にわたって投与される、インターフェロン（例えば、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ）と、抗ウイルス剤（例えば、リバビリン）と、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター（例えば、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩの化合物およびこれらのうちのいずれかの異性体）との組み合わせを含む第二の処置期間とを含む処置計画を適合することによって改善されることを見い出した。
【００２９】
本発明において有用な例示的なインターフェロンとしては、ペグインターフェロンα−２ａ（例えば、商品名ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）で販売されるもの）の形態のインターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）−Ａ、Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ Ｎ．Ｊ．製）、ペグインターフェロンα−２ｂ（商品名ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（登録商標）で販売される）の形態のインターフェロンα−２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ製）、そして、天然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列の決定によって規定されるコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、元々は、Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆ．によって開発されたもの）が挙げられる。本発明において有用な他のインターフェロンとしては、Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ製のヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）とインターフェロンαとの間の融合物であるＡｌｂｕｆｅｒｏｎ（登録商標）のような、インターフェロンαと非インターフェロンタンパク質との間の融合物が挙げられる。本発明に関して、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体を使用することが好ましい。ＰＥＧ−インターフェロンα結合体は、ＰＥＧ分子に共有結合されたインターフェロンα分子である。本発明の処置方法の間に投与されるインターフェロンとして、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎが使用されることが好ましい。ＰｅｇＩｎｔｒｏｎが選択される場合、患者に対して、週１回の注射計画にて、患者の体重１ｋｇあたり約０．５μｇ〜患者の体重１ｋｇあたり約１．５μｇの量で投与することが好ましく、好ましくは、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎは、週１回、患者の体重１ｋｇあたり約１．５μｇの量で注射される。
【００３０】
本発明に関して、処置において投与される抗ウイルス剤としてリバビリン（例えば、ＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）を使用することが好ましいが、他の抗ウイルス剤が使用され得ることが理解される。リバビリンが使用される場合、患者の体重１ｋｇあたり約１０ｍｇ〜患者の体重１ｋｇあたり約２０ｍｇ、好ましくは、患者の体重１ｋｇあたり約１６ｍｇを投与することが好ましい。いくつかの実施形態では、一日の投薬量を約１２時間間隔で投与される２つの部分に分けることが好ましい。
【００３１】
本発明に関して、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物は、２００５年２月２４日に出願された、米国特許出願公開第２００７／００４２９６８号明細書に記載される任意の化合物（例えば、式ＩＩａ、ＩＩｂおよびＩＩｃの化合物：
【００３２】
【化９】
）から選択され得る。
【００３３】
さらに、本発明に関して、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物は、２００６年３月１４日にＳａｓｋｅｎａらに対して発行された、米国特許第７，０１２，０６６号明細書に記載される任意の化合物（例えば、式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物：
【００３４】
【化１０】
）から選択され得る。
【００３５】
さらに、本発明に関して、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物は、２００２年３月７日に公開された国際公開第２００２／１８３６９号パンフレット（出願人：Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載される任意の化合物（例えば、式ＩＩＩの化合物：
【００３６】
【化１１】
）から選択され得る。
【００３７】
好ましくは、本発明に関して、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物は、１以上の式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃおよびＩＩＩの化合物ならびにこれらの異性体から選択され、より好ましくは、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、式Ｉａ、ＩＩｂおよびＩＩＩの化合物から選択される。いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物をＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物として使用することが好ましい。多くの状況では、単一のＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物が用いられるが、ある状況では、複数のＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物が組み合わせて与えられ得る。
【００３８】
式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃの化合物を用いる本発明の処置方法のいくつかの実施形態では、約３００ｍｇ／日より多く、より好ましくは約６００ｍｇ／日より多く、より好ましくは約１２００ｍｇ／日より多く、そしてより好ましくは少なくとも約２４００ｍｇ／日の量のＨＣＶプロテアーゼインヒビターを患者に対して投与することが好ましい。ある実施形態では、投薬間に約７時間〜約９時間の間隔を空けた３回の等しい投薬量にて、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターを経口投与することが好ましい。
【００３９】
式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物を用いる本発明の処置方法のいくつかの実施形態では、１日あたり約２００ｍｇ〜約２４００ｍｇの量のＨＣＶプロテアーゼインヒビターを患者に対して投与することが好ましい。いくつかの実施形態では、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの量の式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物の、２４時間で３回の用量を投与することが好ましい。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ−３インヒビターの１日１回の用量を同時に投与することが好ましい。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇの量の式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物の２４時間で２用量を投与し、そして、ＣＹＰ−３インヒビター、特に、シトクロムオキシダーゼＰ４５０ ３Ａ４を阻害する１種以上の化合物を１日２回、同時に投与することが好ましい。式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物と同時に投与するために適切なＣＹＰ−３インヒビターの一例は、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ，ＩＬ ６００６４から商品名ＮＯＲＶＩＲ（登録商標）の元入手可能なリトナビル（ＡＢＴ−５３８）である。
【００４０】
本発明のいくつかの実施形態では、プロテアーゼインヒビター化合物を用いた処置の開始前の導入期間は、約２週間〜約６週間、より好ましくは４週間のインターフェロンと抗ウイルス化合物と（例えば、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎおよびリバビリン）を用いた処置であることが好ましい。より長いか、または、より短い導入期間（例えば、１２週間までの導入期間、１６週間までの導入期間、１７週間までの導入期間）が使用され得る。あるいは、本発明によれば、約１２週間〜約１７週間の持続期間の導入期間が使用され得る。
【００４１】
本発明のいくつかの実施形態では、患者が、約１２週間〜約２５週間の期間（例えば、２４週間の期間）にわたってインターフェロン、抗ウイルス化合物およびＨＣＶプロテアーゼインヒビターを受ける第二の処置期間を設けることが好ましいが、より長い期間（例えば、４８週間）およびより短い期間が用いられ得る。
【００４２】
いくつかの実施形態では、導入期間に続けて、患者は、第二の処置期間から利益を受けるに適格であるかどうかを決定するために評価される。一般に、導入期間の終わりに、ウイルス負荷の低下またはネガティブなＨＣＶ状態を有する患者は、第二の処置期間から利益を受けるに適格であり、したがって、導入期間に続く第二の期間に、持続性ウイルス学的効果（ＳＶＲ）を保証する期間にわたってインターフェロンと抗ウイルス剤とＨＣＶプロテアーゼインヒビターとの組み合わせを投与する工程を包含する処置が開始される。いくつかの実施形態では、患者が１７週間の導入期間によって、好ましくは１２週間の導入期間によってウイルス負荷の約ｌｏｇ２の低下を示す場合には、この患者は応答性であり、それゆえ、第二の処置期間の間のＨＣＶプロテアーゼインヒビターの追加から利益を受ける候補であると考えられる。いくつかの実施形態では、プロテアーゼインヒビターは、１２〜１７週間の導入期間の後、インターフェロンおよび抗ウイルス化合物と組み合わせて、治療に追加される。
【００４３】
本発明者らは、驚くべきことに、処置の開始から８〜１２週間以内にネガティブなＨＣＶ状態を示す患者は、導入処置期間の間にネガティブなＨＣＶ状態を達成しない患者よりも、かなり高い成功率でＳＶＲを達成することを見い出した。さらに、本発明者らは、驚くべきことに、インターフェロンおよびリバビリン処置を受けた非応答者（ｎｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）の血統の明らかな群（ｐｅｄｉｇｒｅｅｄ ｇｒｏｕｐ）の間でも、インターフェロンおよび抗ウイルス剤を用いた処置の導入期間に続いてＨＣＶプロテアーゼインヒビターとの同時投与と共にインターフェロンおよび抗ウイルス剤の継続投与を行うと、同じ処置期間にわたってインターフェロンおよび抗ウイルス薬の併用療法のみを継続した場合に見られる率の３倍を超える持続性ウイルス学的効果率で、この群の約１／３において、ウイルスなしの応答者を生じることを見い出した。本発明者らはまた、驚くべきことに、インターフェロンおよび抗ウイルス薬を用いた処置の導入期間が、インターフェロン／抗ウイルス薬／およびプロテアーゼインヒビターを同時投与する工程を包含する治療が最初にもたらす場合よりも多い数のネガティブなＨＣＶ状態を達成する患者をもたらすことを見い出した。
【００４４】
いくつかの実施形態では、インターフェロンおよび抗ウイルス治療を組み合わせて施す導入期間の後、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターと、必要に応じてＣＹＰ−３Ａ４インヒビターとがインターフェロンおよび抗ウイルス治療と組み合わせて投与される第二の処置期間が、導入期間を含む全処置時間が約１２週間〜約２８週間となるような間隔で継続される。いくつかの実施形態では、約４週間〜約８週間のインターフェロンおよび抗ウイルス薬を用いた導入処置期間を有することが好ましい。いくつかの実施形態では、インターフェロンおよび抗ウイルス薬と組み合わせてＨＣＶプロテアーゼインヒビターを追加する前に、約１７週間まで、より好ましくは約１２週間〜約１７週間、そしてより好ましくは約１６週間〜約１７週間継続する導入期間を有することが好ましいが、より長いか、または、より短い導入期間が用いられ得る。いくつかの実施形態では、導入期間に、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターがインターフェロン／抗ウイルス薬併用療法に追加される第二の処置期間が続き、ここで、この第二の処置期間は、少なくとも約２５週間の持続期間を有する。
【００４５】
したがって、理論に束縛されることは望まないが、本発明者らは、インターフェロンおよび抗ウイルス化合物を用いた導入処置期間が、ウイルスを有意に弱化させ、ウイルスの変異を抑制し、そして、導入期間の終わりにプロテアーゼインヒビターを追加することが、ウイルスのより効率的な根絶をもたらし、本発明の処置方法に従う治療を受けている患者においてより良い持続性ウイルス学的効果を提供するものと考える。この主張を支持するように、種々の併用療法の研究において、４８人の患者を含む対照群は、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（１週あたり１．５μｇ／Ｋｇ）およびＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なリバビリン）（１日あたり８００ｍｇ〜１２００ｍｇ）を含む４８週間の治療を受けた。これらの患者の間では、治療の終わりに、わずか８％しかウイルスがない状態ではなく、そして、治療後の２４週の終わりには、わずか２％（１人の患者）しか持続性ウイルス学的効果を示さなかった。この対照群からの非応答者であった患者の群（４４人の患者）に、その後、１週あたり１．５μｇ／ＫｇのＰｅｇＩｎｔｒｏｎ、および１日あたり約８００〜約１２００ｍｇのＲＥＢＥＴＯＬ（２４時間毎の２回の等しい用量で約１０ｍｇ／Ｋｇ〜約２０ｍｇ／Ｋｇ）の１７週間の導入期間を含む治療が施され、その後、２５週間全体で１日に３回投与される８００ｍｇの式Ｉａの化合物を追加した、同じレベルのＰｅｇＩｎｔｒｏｎおよびＲＥＢＥＴＯＬ治療による追加の２５週間が続いた。この研究の結果は以下の表Ｉに示される。
【００４６】
【表１】
特筆すべきことに、導入期間の後にＨＣＶプロテアーゼインヒビター治療で処置された４４人の非応答者患者のうち、処置の終わりに、３２％（１４人の患者）がＨＣＶネガティブであった。治療の終了から２４週間後、７％（３人の患者）が、持続性ウイルス学的効果を示した。これは、先の４８週間のインターフェロン／抗ウイルス薬処置単独の後に、これらの患者が持続性ウイルス学的効果を示さなかったという事実を鑑みれば驚くべきことである。さらに、この群の非応答者のより高い割合が、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターの同時投与を含めた処置レジメン後に、ＨＣＶネガティブ状態を達成し、４８週間のインターフェロン／抗ウイルス薬処置単独の後に約６％であったのと比較して３２％であった。さらに、導入期間なしにインターフェロン、抗ウイルス薬およびＨＣＶプロテアーゼインヒビターを含む治療を受けた患者の群（２２６人）を、インターフェロン、抗ウイルス薬およびＨＣＶプロテアーゼインヒビターの投与を含む治療を受ける前に１２週間の導入期間にわたってインターフェロンおよび抗ウイルス薬を受けた患者の群（２０６人）と比較すると、導入期間に供された群ではわずか２．９％がウイルス変異体を示した（１０〜２０％のウイルス集団に対して感受性のＨＣＶ−ＲＮＡ配列決定によって決定した場合）のに対し、導入治療を受けなかった群では６．６％がウイルス変異体を示したことが見い出された。
【００４７】
これらのデータは、インターフェロンおよび抗ウイルス薬を用いた導入期間と、その後の、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターの追加が、インターフェロンおよび抗ウイルス剤からなる併用療法の投与である標準的な医療を上回る、改善された結果をもたらすという本発明者らの発見を支持する。
【実施例】
【００４８】
以下に、本発明の処置方法を例示する実施例が記載される。
【００４９】
実施例１：Ｃ型肝炎に感染した、再発患者または処置にナイーブな患者のスクリーニング方法および処置方法
ＨＣＶに感染した患者の研究において、処置にナイーブな患者および再発患者からなる患者の群を、３つのアームに分け、１０４人の患者は、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎおよびリバビリンの組み合わせを投与することによって処置し、２２６人の患者は、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ、リバビリンおよびボセプレビル（式Ｉａの化合物）の組み合わせを投与することによって処置し、そして、２０６人の患者は、２週間の導入期間にはＰｅｇＩｎｔｒｏｎおよびリバビリンの組み合わせを、８週間の第一の処置期間にはＰｅｇＩｎｔｒｏｎ、リバビリンおよびボセプレビルの組み合わせを投与することによって処置し、そして、第３のアームにおける適格の参加者は、さらに１４週間にわたり、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ、リバビリンおよびボセプレビルの組み合わせを投与され続ける。
【００５０】
この研究の間、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎで処置される全患者を、処置期間を通じて、週１回の注射により、体重１ｋｇあたり１．５μｇの投薬量レベルで処置した。リバビリンを投与される全患者には、処置期間を通じて、毎日２回の経口に分割された、１日あたり体重１ｋｇあたり１６ｍｇ（８００ｍｇ〜１４００ｍｇ）の投薬量レベルでリバビリンを投与した。ボセプレビル（ｂｒｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）を投与される全患者には、処置期間を通じて、７〜９時間毎に８００ｍｇを与えた。
【００５１】
処置を受けた患者の結果を以下の表ＩＩに報告する。表ＩＩは、より多くの数の処置された患者が、他の処置法よりも短い処置期間でネガティブなＨＣＶ状態を達成することを示す。この研究において、検出限界を下回るＨＣＶ−ＲＮＡレベルを有することによってより早いネガティブなＨＣＶ状態の徴候を示す、導入処置群における、有意により多くの数のＨＣＶ感染を罹患する処置にナイーブな患者および再発した患者が、ネガティブなＨＣＶ状態の徴候を示す人の中で他の２つの処置群において観察される持続性ウイルス学的効果を経験することが理解される。
【００５２】
【表２】
*他の処置アームは導入期間を用いておらず、したがって、処置は、第１の処置アームよりも２週間遅く開始する。
【００５３】
ネガティブなＨＣＶ状態を決定するために用いたスクリーニング手順は以下のとおりである。
【００５４】
定量的ＲＴ−ＰＣＲの標準的な操作手順
Ａ 原理
ＨＣＶ−ＲＮＡコピーは、サンプルから総ＲＮＡを抽出し、そして、逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）を行うことによって決定される。用いられるＲＴ−ＰＣＲは、標的核酸分子のリアルタイム定量を可能にする自動化された方法である。この方法は、逆転写酵素であるｒＴｔｈ ＤＮＡポリメラーゼの５’−エキソヌクレアーゼ活性およびＤＮＡポリメラーゼ活性を利用する。ｒＴｔｈ ＤＮＡポリメラーゼはまず、ウイルスＲＮＡのＤＮＡコピーをつくり（逆転写酵素活性）、その後続けてＤＮＡのコピーをつくる（ポリメラーゼ活性）。増幅が進行すると、ｒＴｔｈ ＤＮＡポリメラーゼの５’−エキソヌクレアーゼ活性は、配列特異的プローブを消化する。この反応は、投入したＲＮＡコピーの定量を可能にする蛍光シグナルを放出する。
【００５５】
ＨＣＶの遺伝子型は、ＨＣＶゲノムの５’非翻訳領域のＰＣＲで増幅されたＤＮＡフラグメントを配列決定することによってＳＰＲＩにおいて決定される。次いで、配列は、ＨＣＶ遺伝子型の公開配列と整列され、決定に到る。
【００５６】
Ｂ サンプルからのＲＮＡの抽出
総ＲＮＡは、自動化されたハイスループットの液体取り扱い装置（ｌｉｑｕｉｄ ｈａｎｄｌｅｒ）およびＱＩＡＧＥＮ製のＱＩＡａｍｐ ９６ウイルスＲＮＡ抽出キットにおいて抽出される。この方法は、ＲＴ−ＰＣＲに適した高い品質のＲＮＡを提供する。
【００５７】
Ｃ ＨＣＶについての定量的ＲＴ−ＰＣＲ
１工程のＲＴ−ＰＣＲは、ｒＴｔｈ ＤＮＡポリメラーゼを用いて行われる。ＲＴ−ＰＣＲ産物の直接検出は、色素標識したプローブの蛍光の増大をモニタリングすることによって達成される。ＰＣＲの間、関心のある標的が存在する場合、プローブはその標的に特異的にアニーリングする。ｒＴｔｈ ＤＮＡポリメラーゼの５’−エキソヌクレアーゼ活性は、プローブを消化して、蛍光を放出する。このプロセスは、ＰＣＲ中の全てのサイクルで生じ、ＰＣＲ産物の幾何級数的な蓄積とは干渉しない。蛍光の増加（蓄積されたＰＣＲ産物の量に比例する）は、標的配列がプローブに対して相補的であり、かつ、ＰＣＲの間に増幅される場合にのみ検出される。これらの要件に起因して、非特異的な増幅は検出されない。
【００５８】
このシステムは、各増幅サイクルの後にＰＣＲ産物を測定することが可能である。標的テンプレートの初期コピー数は、ＰＣＲの間の温度変化の結果としてのサイクル毎の蛍光シグナルの変化（．Ｒｎ）を解析することによって決定される。検出可能なレベルの蛍光に到達するまでに要するサイクル（Ｃｔ，閾値サイクルとして報告される）が少なければ少ないほど、初期コピー数がより多い。配列検出のアプリケーションが、既知の初期コピー数の標準物質から生成された標準曲線上に内挿することによって、未知物質の初期コピー数を決定する。
【００５９】
Ｄ 品質管理／品質保証
内因性のＲＮＡインターフェロンαを各サンプルに加え、ＲＮＡ抽出およびＲＴ−ＰＣＲの有効性を確認する。予め検定されたＨＣＶインターフェロンα ＲＮＡの多様な希釈物を各アッセイに含め（ｒｕｎ）、標準曲線を生成する。ＨＣＶ Ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｐａｎｅｌ Ｍｅｍｂｅｒｓを、各アッセイについてのポジティブコントロールとして含める。正常なヒトの血清および水を、ＲＮＡ抽出およびＲＴ−ＰＣＲについてのネガティブインターフェロンαとして含める。
【００６０】
定量的ＲＴ−ＰＣＲを利用してＳＰＲＩによって行われたＲＴ−ＰＣＲ ＨＣＶ−ＲＮＡの決定は、Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡについてのＷＨＯの国際基準およびＡｅｒｏ Ｍｅｔｒｉｘ製のＨＣＶ Ｐａｎｅｌに対して評価した。このアッセイについての定量の下限は、２９国際単位／ｍＬ（ＩＵ／ｍＬ）である。全てのＨＣＶ−ＲＮＡの結果はＩＵ／ｍＬで報告する。
【００６１】
比較実施例：
ＶＸ−９５０を用いたＣ型肝炎感染患者の処置
比較のために、Ｖｅｒｔｅｘは、ＶＸ−９５０プロテアーゼインヒビター単独での処置が、結果的に処置患者の７９％が４週までにネガティブなＨＣＶ状態の徴候を示すという結果を生じることを報告する。
【００６２】
実施例２：遺伝子型１のＣ型肝炎に感染した処置にナイーブな患者のためのスクリーニングおよび処置法
ＨＣＶプロテアーゼインヒビターを追加する前の、インターフェロンおよびリバビリンの併用療法による導入期間の有効性を、ＨＣＶ遺伝子型１に感染した５９５人の処置にナイーブな患者の研究においてさらに評価した。この研究では、以下の３つの処置レジメンにおいて、４８週間の処置期間にわたり、１．５ｍｃｇ／ｋｇ ＱＷのＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（登録商標）（ペグインターフェロンα−２ｂ）＋ＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）（リバビリン，ＵＳＰ）（８００〜１４００ｍｇ／日）の対照と比較して、ボセプレビル（式Ｉａの化合物）を評価する：
○ Ｐ／Ｒ導入＋Ｂ／Ｐ／Ｒ：
・４週間の第１の処置期間の間に、ＲＥＢＥＴＯＬ（８００〜１４００ｍｇ／日）と組み合わせたＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（１．５ｍｃｇ／ｋｇ ＱＷ）、その後、２４週間または４４週間の第二の処置期間の間に、この組み合わせにボセプレビル（８００ｍｇ ＴＩＤ）を追加する；したがって、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎおよびＲＥＢＥＴＯＬを用いた合計処置時間は２８週間または４８週間であった；
○ Ｂ／Ｐ／Ｒ：
・２８週間または４８週間の単回の処置期間の間に、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（１．５ｍｃｇ／ｋｇ ＱＷ）＋ＲＥＢＥＴＯＬ（８００〜１４００ｍｇ／日）と組み合わせたボセプレビル（８００ｍｇ ＴＩＤ）；そして
○ Ｂ／Ｐ／低用量Ｒ：
・４８週間の単回の処置期間の間に、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（１．５ｍｃｇ／ｋｇ ＱＷ）＋低用量ＲＥＢＥＴＯＬ（４００〜１０００ｍｇ／日）と組み合わせたボセプレビル（８００ｍｇ ＴＩＤ）。
【００６３】
この研究における患者は、７７％がＵＳであり、１６％が黒色人種であり、７％が肝硬変であり、そして、８９％が治療前に高いウイルス負荷（＞６００，０００ＩＵ／ｍＬ ＨＣＶ）を有した。上記処置期間を通じて、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎは、週１回の注射により、体重１ｋｇあたり１．５μｇの投薬量レベルで投与し、ＲＥＢＥＴＯＬは、８００ｍｇ／日〜１４００ｍｇ／日または４００ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の投薬量レベルで２回の経口投薬で投与し、そして、ボセプレビルは、７〜９時間毎に８００ｍｇを経口投与した。
【００６４】
ＲｏｃｈｅのＣＯＢＡＳ ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＨＣＶ／ＨＰＳアッセイ（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ）を用いて血漿ＨＣＶ ＲＮＡレベルを測定した。
【００６５】
最初から２つまでの処置レジメンについての暫定的な解析結果を以下の表ＩＩＩに示す。
【００６６】
【表３】
ａ ＩＴＴ（Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−Ｔｏ−Ｔｒｅａｔ）解析は、任意の研究薬物を少なくとも１用量受けた全ての患者を含む。
ｂ ボセプレビル、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎおよびＲＥＢＥＴＯＬの組み合わせでの処置の４週時点、または、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ／ＲＥＢＥＴＯＬ対照での処置の４週時点でＲＶＲ（検出できない血漿ＨＣＶ ＲＮＡ）を達成した後にＳＶＲを達成した患者。
ｃ ボセプレビル、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎおよびＲＥＢＥＴＯＬの組み合わせでの処置の１２週時点、または、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ／ＲＥＢＥＴＯＬ対照での処置の１２週時点でＥＶＲ（血漿ＨＣＶ ＲＮＡレベルの少なくとも２ｌｏｇの低下）を達成した後にＳＶＲを達成した患者。
ｄ ネガティブなＲＮＡ状態を達成した後に、処置の間に検出可能な血漿ＨＣＶ ＲＮＡを有した患者。
ｅ 有害な事象に起因して処置を中断した患者。
【００６７】
ボセプレビルをＰｅｇＩｎｔｒｏｎ／ＲＥＢＥＴＯＬの併用療法に追加すると、ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ／ＲＥＢＥＴＯＬ対照と比較して、２８週および４８週間のレジメンでＳＶＲを顕著に増大させた。ウイルスの急増（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ）の減少は、２８週および４８週間の両方の導入レジメンで観察されたが、ＳＶＲは、４８週間のレジメンについて４週間のＰｅｇＩｎｔｒｏｎ／ＲＥＢＥＴＯＬ導入で最も高かった。対照レジメンの場合のように、迅速なウイルス学的効果（ｒａｐｉｄ ｖｉｒｏｌｏｇｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＲＶＲ）および早期ウイルス学的効果（ｅａｒｌｙ ｖｉｒｏｌｏｇｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＥＶＲ）は、ボセプレビル／ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ／ＲＥＢＥＴＯＬの組み合わせを用いた処置に対する応答を高度に予示するものであった。ボセプレビルレジメンで報告された最も一般的な有害事象は、疲労、貧血、吐き気および頭痛であった。発疹に関連するＡＥの発生数は、ボセプレビルを含むレジメンおよび対照レジメンにおいて同様であった。有害事象に起因する処置の中断は、対照において８％であったのに対し、ボセプレビルを含むレジメンでは患者の９〜１９％であった。
【００６８】
この研究からのデータは、ペグ化インターフェロンαおよびリバビリンの２剤併用を用いた４週間の処置の第１の処置期間と、その後の、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、ペグ化インターフェロンαおよびリバビリンの３剤併用を用いた２４〜４４週間の第二の処置期間処置を含む、遺伝子型１の処置にナイーブなＨＣＶ患者についての処置レジメンを支持する。
【００６９】
上述の本発明の説明は、例示的なものであることが意図され、限定的であることは意図されない。本明細書中に記載される実施形態における多様な変更または修正が当業者により想到され得る。これらの変更は、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなくなされ得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃ型肝炎感染を罹患する患者を処置する方法であって、該患者は、処置にナイーブな患者およびネガティブなＨＣＶ状態からの再発患者から選択され、該方法は、以下：
（ａ）導入期間に少なくとも１種の抗ウイルス化合物とインターフェロンとの組み合わせを投与する工程；
（ｂ）該導入期間の終わりに、ＨＣＶ−ＲＮＡアッセイを用いて検出できないウイルス負荷を達成するに十分な持続期間の第二の処置期間にわたって、少なくとも１種の抗ウイルス化合物と、インターフェロンと、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物との組み合わせを投与する工程
を包含する、方法。
【請求項２】
Ｃ型肝炎感染を罹患する、処置にナイーブな患者および再発患者の群の中から、首尾よくＳＶＲ状態へと管理され得る患者を同定する方法であって、該方法は、以下：
導入期間に少なくとも１種の抗ウイルス化合物とインターフェロンとの組み合わせを投与する工程；および
２ｌｏｇ以上のウイルス負荷の低下を示す患者を選択して、持続性ウイルス学的効果（ＳＶＲ）を達成するに十分な持続期間の第二の処置期間にわたって、少なくとも１種の抗ウイルス化合物と、インターフェロンと、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターとの組み合わせを与える工程
を包含する、方法。
【請求項３】
前記導入期間の間に投与される前記抗ウイルス化合物と前記インターフェロンとの組み合わせが、リバビリンおよびペグ化インターフェロンαを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記第二の処置期間に投与される少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビター剤が、国際公開第２００７／０９２６１６号パンフレットまたは国際公開第２００２／１８３６９号パンフレットのいずれかに記載されるＨＣＶプロテアーゼ阻害化合物のいずれかから選択される、請求項１または３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＨＣＶプロテアーゼインヒビターが、以下の式：
【化１２】
【化１３】
を有する化合物から選択される、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記導入期間が、約２週間〜約１７週間の持続期間を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記導入期間が４週間である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記第二の処置期間が約１２週間〜約２８週間の持続期間を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
インターフェロンが投与される前記期間のいずれかの間に患者に投与されるインターフェロンの量が、患者の体重１ｋｇあたり約０．５μｇ〜患者の体重１ｋｇあたり約１．５μｇである、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
抗ウイルス化合物が投与される前記期間のいずれかの間に患者に投与される抗ウイルス化合物の量が、患者の体重１ｋｇあたり約１０ｍｇ〜患者の体重１ｋｇあたり約２０ｍｇである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
投与される前記プロテアーゼインヒビターが式Ｉａの化合物（ボセプレビル）であり、そして、プロテアーゼインヒビターが投与される前記期間のいずれかの間に患者に投与される量が、該プロテアーゼインヒビターが投与される処置期間の間、約７時間〜約９時間の間隔で、約８００ｍｇである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗ウイルス薬がリバビリンである、請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＨＣＶプロテアーゼインヒビターがＣＹＰ−３Ａ４インヒビターと同時に投与される、請求項５または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＣＹＰ−３Ａ４インヒビターがリトナビルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記インターフェロンがＰｅｇＩｎｔｒｏｎである、請求項５および１２〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記導入期間が約１６週間〜約１７週間である、請求項６に記載の方法。
【請求項１７】
前記導入期間が約１２週間〜約１７週間である、請求項６に記載の方法。
【請求項１８】
前記導入期間が１６週間までである、請求項６に記載の方法。
【請求項１９】
合計処置時間が２８週間である、請求項７に記載の方法。
【請求項２０】
Ｃ型肝炎感染を罹患する患者を処置する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）導入期間に少なくとも１種の抗ウイルス化合物とインターフェロンとの組み合わせを該患者に投与する工程；および
（ｂ）該導入期間の終わりに、持続性ウイルス学的効果（ＳＶＲ）を達成するに十分な持続期間の第二の処置期間にわたって、少なくとも１種の抗ウイルス化合物と、インターフェロンと、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物との組み合わせを投与する工程
を包含する、方法。
【請求項２１】
Ｃ型肝炎感染を罹患する患者を処置する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）導入期間に少なくとも１種の抗ウイルス化合物とインターフェロンとの組み合わせを該患者に投与する工程；および
（ｂ）該導入期間の終わりに、該患者が２ｌｏｇ以上のウイルスＲＮＡの低下を有する場合、持続性ウイルス学的効果（ＳＶＲ）を達成するに十分な持続期間の第二の処置期間にわたって、少なくとも１種の抗ウイルス化合物と、インターフェロンと、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物との組み合わせを投与する工程
を包含する、方法。
【請求項２２】
前記ＨＣＶプロテアーゼインヒビターが、以下の式：
【化１４】
【化１５】
を有する化合物から選択される、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗ウイルス化合物がリバビリンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者が処置にナイーブである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者がインターフェロンαおよびリバビリンを用いた以前の処置に対する非応答者である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記患者が、インターフェロンαおよびリバビリンを用いた以前の処置後に再発した患者である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記患者が遺伝子型１のＨＣＶに感染している、請求項２４〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記導入期間が４週間である、請求項２４〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
合計処置時間が２８週間である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記インターフェロンがペグ化インターフェロンα２ａまたはペグ化インターフェロンα２ｂである、請求項２３〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記患者が処置にナイーブであり、かつ、遺伝子型１に感染しており、前記インターフェロンがＰｅｇＩｎｔｒｏｎであり、前記抗ウイルス化合物がリバビリンであり、そして、前記導入期間が４週間である、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項３２】
前記プロテアーゼインヒビターがボセプレビルである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記患者がインターフェロンαおよびリバビリンを用いた以前の処置に対する非応答者であり、前記インターフェロンがペグ化インターフェロンα２ａまたはペグ化インターフェロンα２ｂであり、前記抗ウイルス化合物がリバビリンであり、そして、前記導入期間が４週間である、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項３４】
前記インターフェロンがＰｅｇＩｎｔｒｏｎであり、そして、前記プロテアーゼインヒビターがボセプレビルである、請求項３３に記載の方法。
【請求項１】
Ｃ型肝炎感染を罹患する患者を処置する方法であって、該患者は、処置にナイーブな患者およびネガティブなＨＣＶ状態からの再発患者から選択され、該方法は、以下：
（ａ）導入期間に少なくとも１種の抗ウイルス化合物とインターフェロンとの組み合わせを投与する工程；
（ｂ）該導入期間の終わりに、ＨＣＶ−ＲＮＡアッセイを用いて検出できないウイルス負荷を達成するに十分な持続期間の第二の処置期間にわたって、少なくとも１種の抗ウイルス化合物と、インターフェロンと、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物との組み合わせを投与する工程
を包含する、方法。
【請求項２】
Ｃ型肝炎感染を罹患する、処置にナイーブな患者および再発患者の群の中から、首尾よくＳＶＲ状態へと管理され得る患者を同定する方法であって、該方法は、以下：
導入期間に少なくとも１種の抗ウイルス化合物とインターフェロンとの組み合わせを投与する工程；および
２ｌｏｇ以上のウイルス負荷の低下を示す患者を選択して、持続性ウイルス学的効果（ＳＶＲ）を達成するに十分な持続期間の第二の処置期間にわたって、少なくとも１種の抗ウイルス化合物と、インターフェロンと、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビターとの組み合わせを与える工程
を包含する、方法。
【請求項３】
前記導入期間の間に投与される前記抗ウイルス化合物と前記インターフェロンとの組み合わせが、リバビリンおよびペグ化インターフェロンαを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記第二の処置期間に投与される少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビター剤が、国際公開第２００７／０９２６１６号パンフレットまたは国際公開第２００２／１８３６９号パンフレットのいずれかに記載されるＨＣＶプロテアーゼ阻害化合物のいずれかから選択される、請求項１または３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＨＣＶプロテアーゼインヒビターが、以下の式：
【化１２】
【化１３】
を有する化合物から選択される、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記導入期間が、約２週間〜約１７週間の持続期間を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記導入期間が４週間である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記第二の処置期間が約１２週間〜約２８週間の持続期間を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
インターフェロンが投与される前記期間のいずれかの間に患者に投与されるインターフェロンの量が、患者の体重１ｋｇあたり約０．５μｇ〜患者の体重１ｋｇあたり約１．５μｇである、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
抗ウイルス化合物が投与される前記期間のいずれかの間に患者に投与される抗ウイルス化合物の量が、患者の体重１ｋｇあたり約１０ｍｇ〜患者の体重１ｋｇあたり約２０ｍｇである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
投与される前記プロテアーゼインヒビターが式Ｉａの化合物（ボセプレビル）であり、そして、プロテアーゼインヒビターが投与される前記期間のいずれかの間に患者に投与される量が、該プロテアーゼインヒビターが投与される処置期間の間、約７時間〜約９時間の間隔で、約８００ｍｇである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗ウイルス薬がリバビリンである、請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＨＣＶプロテアーゼインヒビターがＣＹＰ−３Ａ４インヒビターと同時に投与される、請求項５または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＣＹＰ−３Ａ４インヒビターがリトナビルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記インターフェロンがＰｅｇＩｎｔｒｏｎである、請求項５および１２〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記導入期間が約１６週間〜約１７週間である、請求項６に記載の方法。
【請求項１７】
前記導入期間が約１２週間〜約１７週間である、請求項６に記載の方法。
【請求項１８】
前記導入期間が１６週間までである、請求項６に記載の方法。
【請求項１９】
合計処置時間が２８週間である、請求項７に記載の方法。
【請求項２０】
Ｃ型肝炎感染を罹患する患者を処置する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）導入期間に少なくとも１種の抗ウイルス化合物とインターフェロンとの組み合わせを該患者に投与する工程；および
（ｂ）該導入期間の終わりに、持続性ウイルス学的効果（ＳＶＲ）を達成するに十分な持続期間の第二の処置期間にわたって、少なくとも１種の抗ウイルス化合物と、インターフェロンと、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物との組み合わせを投与する工程
を包含する、方法。
【請求項２１】
Ｃ型肝炎感染を罹患する患者を処置する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）導入期間に少なくとも１種の抗ウイルス化合物とインターフェロンとの組み合わせを該患者に投与する工程；および
（ｂ）該導入期間の終わりに、該患者が２ｌｏｇ以上のウイルスＲＮＡの低下を有する場合、持続性ウイルス学的効果（ＳＶＲ）を達成するに十分な持続期間の第二の処置期間にわたって、少なくとも１種の抗ウイルス化合物と、インターフェロンと、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物との組み合わせを投与する工程
を包含する、方法。
【請求項２２】
前記ＨＣＶプロテアーゼインヒビターが、以下の式：
【化１４】
【化１５】
を有する化合物から選択される、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗ウイルス化合物がリバビリンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者が処置にナイーブである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者がインターフェロンαおよびリバビリンを用いた以前の処置に対する非応答者である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記患者が、インターフェロンαおよびリバビリンを用いた以前の処置後に再発した患者である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記患者が遺伝子型１のＨＣＶに感染している、請求項２４〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記導入期間が４週間である、請求項２４〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
合計処置時間が２８週間である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記インターフェロンがペグ化インターフェロンα２ａまたはペグ化インターフェロンα２ｂである、請求項２３〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記患者が処置にナイーブであり、かつ、遺伝子型１に感染しており、前記インターフェロンがＰｅｇＩｎｔｒｏｎであり、前記抗ウイルス化合物がリバビリンであり、そして、前記導入期間が４週間である、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項３２】
前記プロテアーゼインヒビターがボセプレビルである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記患者がインターフェロンαおよびリバビリンを用いた以前の処置に対する非応答者であり、前記インターフェロンがペグ化インターフェロンα２ａまたはペグ化インターフェロンα２ｂであり、前記抗ウイルス化合物がリバビリンであり、そして、前記導入期間が４週間である、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項３４】
前記インターフェロンがＰｅｇＩｎｔｒｏｎであり、そして、前記プロテアーゼインヒビターがボセプレビルである、請求項３３に記載の方法。
【公表番号】特表２０１０−５３９１６５（Ｐ２０１０−５３９１６５Ａ）
【公表日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２４８６４（Ｐ２０１０−５２４８６４）
【出願日】平成２０年９月１１日（２００８．９．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１０６２６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３８６６３
【国際公開日】平成２１年３月２６日（２００９．３．２６）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月１１日（２００８．９．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１０６２６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３８６６３
【国際公開日】平成２１年３月２６日（２００９．３．２６）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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