Ｃ型肝炎感染を処置するための併用療法
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した患者に対して、式Ｉ（下に示す）の化合物を第二の活性剤と組み合わせて提供することによる、Ｃ型肝炎を処置する方法を提供する。また本明細書においては、式Ｉの化合物および第二の活性剤を含む医薬合剤も提供される。この医薬合剤は、単位剤形であっても、またはパッケージされた医薬組成物であってもよい。パッケージされた医薬合剤は、式Ｉの化合物と第二の活性剤とを、Ｃ型肝炎感染を処置するためにこの製剤を用いるための説明書とともに包装中に備える。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した患者に対して、式Ｉ（下に示す）の化合物を、少なくとも１つの追加の活性剤と組み合わせて提供することによって、Ｃ型肝炎を処置する方法を提供する。また本明細書では、式Ｉの化合物と少なくとも１つの追加の活性剤とを含む医薬合剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）も提供される。この医薬合剤は、単位剤形であっても、またはパッケージングされた医薬組成物であってもよい。
【背景技術】
【０００２】
世界の人口のうち３％がＣ型肝炎ウイルスに感染していると見積もられる。ＨＣＶに対して暴露されたもののうち、８０％が慢性に感染し、少なくとも３０％が肝硬変を発症し、１〜４％が肝細胞癌を発症する。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、米国における慢性の肝疾患の最も蔓延している原因の１つであって、急性ウイルス性肝炎の約１５％、慢性肝炎の６０〜７０％、そして肝硬変、末期の肝疾患および肝癌の最大５０％を占めると報告されている。慢性のＨＣＶ感染は、米国、オーストラリア、および欧州のほとんどにおける肝臓移植の最も一般的な原因である。Ｃ型肝炎は、米国で毎年、推定１０，０００〜１２，０００例の死者を生じる。急性期のＨＣＶ感染は通常、伴う症状は軽度であるが、いくつかの証拠によって、感染した人の約１５％〜２０％しかＨＣＶをクリアできないことが示唆される。
【０００３】
ＨＣＶはエンベロープのある、一本鎖のＲＮＡウイルスであって、約９．６ｋｂというプラス鎖のゲノムを含む。ＨＣＶはＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ（フラビウイルス）科のＨｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ（ヘパシウイルス）属のメンバとして分類される。ＨＣＶの少なくとも４つの株、ＧＴ−１〜ＧＴ−４は特徴づけられている。
【０００４】
ＨＣＶのライフサイクルは、宿主細胞への侵入；ＨＣＶゲノムの翻訳、ポリタンパク質のプロセッシング、およびレプリカーゼ複合体のアセンブリ；ＲＮＡ複製、ならびにビリオンのアセンブリおよび放出を包含する。ＨＣＶのＲＮＡゲノムの翻訳は、３０００を超えるアミノ酸長のポリタンパク質を生じ、これは少なくとも２つの細胞および２つのウイルスプロテアーゼによってプロセシングされる。ＨＣＶポリタンパク質は以下の通りである。
【０００５】
ＮＨ２−Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７−ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ−ＣＯＯＨ
【０００６】
細胞シグナルペプチダーゼおよびシグナルペプチドペプチダーゼは、非構造タンパク質（ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ）由来のポリタンパク質（Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７）のＮ末端から３番目の切断を担うことが報告されている。ＮＳ２−ＮＳ３プロテアーゼは、ＮＳ２−ＮＳ３部位での第一のｃｉｓ切断を媒介する。次いでＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼは、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ接合で第二のｃｉｓ−切断を媒介する。次いでＮＳ３−ＮＳ４Ａ複合体は、３つの下流部位を切断して、残りの非構造タンパク質を分ける。ポリタンパク質の正確なプロセシングは、活性なＨＣＶレプリカーゼ複合体を形成するために必須であることが主張されている。
【０００７】
一旦、ポリタンパク質が切断されれば、少なくともＮＳ３−ＮＳ５Ｂ非構造タンパク質を含むレプリカーゼ複合体がアセンブルされる。このレプリカーゼ複合体は、細胞質結合および膜結合である。レプリカーゼ複合体における主要な酵素活性としては、セリンプロテアーゼ活性およびＮＴＰａｓｅヘリカーゼ活性（ＮＳ３における）、ならびにＮＳ５ＢのＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性が挙げられる。ＲＮＡ複製プロセスでは、ゲノムＲＮＡの相補的なマイナス鎖コピーが生成される。マイナス鎖コピーはさらなるプラス鎖ゲノムＲＮＡを合成するためのテンプレートとして用いられ、このゲノムＲＮＡが、翻訳、複製、パッケージングまたはその任意の組み合わせに関与して、子孫のウイルスを産生し得る。機能的なレプリカーゼ複合体のアセンブリは、ＨＣＶ複製機構の構成要素として記載されている。米国仮出願第６０／６６９，８７２号「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＨＣＶ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ」（２００５年４月１１日出願）は、レプリカーゼ複合体のアセンブリに関する開示について、その全体が参照として本明細書に援用される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
Ｃ型肝炎感染の現行の治療は代表的には、リバビリンと組み合わせた、ペグ化インターフェロン（ＩＦＮ）などのインターフェロンの投与を包含する。持続性ウイルス学的著効（Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＳＶＲ）によって測定した現行の治療の成功は、患者が感染するＨＣＶの株および治療レジメンの患者の順守に依存する。ＨＣＶ株ＧＴ−１に感染した患者のうちわずか５０％が持続性ウイルス学的著効を示す。直接作用する抗ウイルス剤、例えば、ＡＣＨ−８０６、ＶＸ−９５０およびＮＭ２８３（ＮＭ１０７のプロドラッグ）は、慢性ＨＣＶ治療のために臨床開発中である。特定のＨＣＶ株についての治療のための有効な治療がないこと、およびＨＣＶの高い変異率に起因して、相補的な作用機序を有する活性剤の組み合わせがウイルス耐性の出現を抑制するために必要であり得る。本発明は、この要件を満たし、かつ本明細書に記載されるさらなる利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの追加の活性剤とともに、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した患者に対して提供するステップを包含する、Ｃ型肝炎を処置する方法を提供し、ここで式Ｉは、
【化１】
である。
【００１０】
式Ｉにおいては、変数Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、およびＡ２は以下の定義を有する。
【００１１】
Ａ１は、必要に応じて置換される３−ピリジルであり、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；かつＡ２はフェニルであって、パラ位でＣ３−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ８アルコキシで置換され、かつ必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００１２】
本発明はまた、式Ｉの化合物（上記に示される）、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの追加の活性剤を含む医薬合剤を提供する。式Ｉの化合物は、単一の剤形で提供されてもよいし、または別々の剤形として処方されて、別々の剤形として一緒に提供されてもよい。例えば、式Ｉの化合物および少なくとも１つの追加の活性剤は、パッケージングされた医薬合剤として容器中に一緒に提供されてもよい。このようなパッケージングされた合剤は、Ｃ型肝炎感染を治療するためにこの合剤を用いるための説明書を備えてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ＨＣＶレプリコンのゲノム構造を示す図である。ａ）プロトタイプＧ４１８−選択性レプリコンＩ３７７／ＮＳ３−３’１、およびｂ）ルシフェラーゼレポータを発現し、かつ３つの適応変異（Ｅ１２０２Ｇ、Ｔ１２８０Ｉ、Ｋ１８４６Ｔ；矢印）を含む、バイシストロニックＧ４１８−選択性レプリコンＩ３８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ＥＴである。
【図２】９日の処理後の残っているコロニーを示す図である。下記のとおりアッセイを行った。未処理および単剤で処理したプレートについてのコロニー数は、そのプレートを８つの等しい部分に分けて、他の部分（各々全部で４部分）についてカウントした後に推定した。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
＜用語＞
「１つの、ある、（「ａ」および「ａｎ」）」という用語は、量の限定を示すのではなく、むしろ言及された事項の少なくとも１つの存在を示す。「または、もしくは、あるいは（ｏｒ）」という用語は、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含める、包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、限定しない用語（すなわち、「〜を含むがこれらに限定されない、限定はしないが〜を含む」を意味する）として解釈すべきである。数値の範囲の列挙は、本明細書に別段の指示がない限り、その範囲に含まれるそれぞれの別々の値を個々に表す簡略な方法として機能する意図に過ぎず、各々の別々の値は、あたかもそれが本明細書に個々に列挙されたかのように、本明細書に組み込まれる。すべての範囲の終点は、その範囲に含まれ、かつ独立して組み合わせ可能である。本明細書に記載されているすべての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によってはっきりと否定されていない限り、適切な順序で実施することができる。任意のもしくは全ての例、または例示的な言葉（例えば、「など、例えば（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、本発明を単によりよく説明することを意図したものであって、別段の断りのない限り、本発明の範囲についての限定を課すものではない。本明細書中の言葉は、本明細書に用いられる本発明の実施にとって必須である何らかの請求されていない要素を示すものと解釈すべきではない。別に定義されていない限り、本明細書で用いられる技術および科学の用語は、本発明が属する当業者により普通に理解されているものと同じ意味を有する。
【００１５】
「活性剤（ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）」とは、化合物（式Ｉの化合物を含む）、元素、あるいは患者に投与された場合、単独で、または別の化合物、元素もしくは混合物と組み合わせて、その患者に対する生理学的効果を直接または間接的に与える混合物を意味する。間接的な生理学的効果は、代謝物または他の間接的な機構を介して生じ得る。この活性剤が化合物であるならば、この化合物の塩、この遊離の化合物または塩の溶媒和化合物（水和物を含む）、結晶型、非結晶型、および任意の多形体が含まれる。化合物は、１つ以上の不斉元素、例えば、立体中心、立体軸など、例えば不斉炭素原子を含んでもよく、その結果、その化合物は、異なる立体異性体として存在し得る。これらの化合物は、例えば、ラセミ化合物または光学活性体であってもよい。２個以上の不斉要素を有する化合物については、これらの化合物は、さらにジアステレオマの混合物であってもよい。不斉中心を有する化合物については、すべての光学異性体の純粋な型およびその混合物が包含される。さらに、炭素−炭素間の二重結合を有する化合物が、Ｚ型およびＥ型において生じ得、これはこの化合物の全ての異性体である。これらの状況では、単一のエナンチオマー（鏡像異性体）、すなわち光学活性型を、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成によって、またはラセミ化合物の分解によって得てもよい。ラセミ化合物の分解はまた、例えば、分離剤の存在下における結晶化、または、例えば、キラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィなどの従来の方法によっても達成することが可能である。全ての形態が、それを得るために用いられる方法にかかわらず、本明細書で考慮される。
【００１６】
活性剤の全ての形態（例えば、溶媒和化合物、光学異性体、鏡像異性体型、多形体、遊離の化合物および塩）は単独で使用されても、または組み合わせて使用されてもよい。
【００１７】
本明細書において用いる場合、「アルキル」とは、特定数の炭素原子、一般には１〜約１２個の炭素原子を有する、分岐状および直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含する。本明細書において用いる場合、Ｃ１−Ｃ６アルキルという用語は、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を示す。本明細書において、別の基と関連してＣ０−Ｃｎアルキル、例えばアリールＣ０−Ｃ４アルキルを用いる場合には、その指示された基、この場合にはアリールは、共有単結合によって直接結合されている（Ｃ０）か、または特定数の炭素原子、この場合には１〜約４個の炭素原子を有するアルキル鎖によって結合されているかのいずれかである。アルキルの例としては、限定はしないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、３−メチルブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓｅｃ−ペンチルが挙げられる。
【００１８】
「アルカノイル」とは、ケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）架橋によって結合された、上記で定義されたアルキル基を示している。アルカノイル基は、所定の数の炭素原子を有するが、ケト基の炭素も、その炭素原子の数に含まれている。例えば、Ｃ２アルカノイル基は、式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００１９】
「モノ−および／またはジ−アルキルアミノ」という用語は、二級または三級のアルキルアミノ基を示すが、ここで、そのアルキル基は上で定義されてものであって、所定の数の炭素原子を有している。アルキルアミノ基の結合点は、窒素の上である。アルキル基は独立して選択される。モノ−およびジ−アルキルアミノ基の例としては、エチルアミノ、ジメチルアミノ、およびメチル−プロピル−アミノが挙げられる。「モノ−および／またはジ−アルキルアミノアルキル」基は、特定数の炭素原子を有するアルキルリンカ、例えば、ジ−メチルアミノエチル基を通じて結合されたモノ−および／またはジ−アルキルアミノ基である。三級アミノ置換基は、Ｎ−Ｒ−Ｎ−Ｒ’型の命名法（これは、ＲおよびＲ’基が両方とも単一の窒素原子に結合されることを示している）によって示してもよい。
【００２０】
本明細書において用いる場合、「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１個以上のハロゲン原子、一般には許容される最大の数のハロゲン原子までのハロゲン原子で置換された、分岐状および直鎖状の両方のアルキル基を示している。ハロアルキルの例としては、限定はしないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、およびペンタ−フルオロエチルが挙げられる。
【００２１】
「ハロアルコキシ」とは、酸素架橋（アルコールラジカルの酸素）を介して結合された、上で定義されたハロアルキル基を指す。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００２３】
「必要に応じて置換される、置換されてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という句は、このような基が任意の利用可能な位置、代表的には１、２、３または４位のうちの１つ以上で、１つ以上の適切な基、例えば、本明細書に開示される基で置換されなくても、または置換されてもいずれでもよいということを示す。
【００２４】
ある置換された位置に存在し得る適切な基としては、限定はしないが、例えば、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル（例えば、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル基、例えば、アシルなど）；カルボキサミド；アルキル基（１〜約８個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を含む）；アルケニルおよびアルキニル基（１つ以上の不飽和結合および２〜約８個、または２〜約６個の炭素原子を有する基を含む）；１つ以上の酸素結合および１〜約８個、または１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシ基；アリールオキシ、例えば、フェノキシ；１つ以上のチオエーテル結合および１〜約８個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子を有する基を含むアルキルチオ基；１つ以上のスルフィニル結合および１〜約８個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子を有する基を含むアルキルスルフィニル基；１つ以上のスルホニル結合および１〜約８個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子を有する基を含むアルキルスルホニル基；１つ以上のＮ原子および１〜約８個、または１〜約６個の炭素原子を有する基を含むアミノアルキル基；６つ以上の炭素および１つ以上の環を有するアリール、（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルなど、各々の環は置換または非置換のいずれかの芳香族）；１〜３個の別個のまたは縮合環、および６〜約１８個の環炭素原子を有するアリールアルキルであって、ベンジルが例示的なアリールアルキル基である；１〜３個の別個のまたは縮合した環および６〜約１８個の環の炭素原子を有するアリールアルコキシであって、ベンジルオキシが、例示的なアリールアルコキシ基である；または飽和、不飽和もしくは芳香族の複素環式基であって、１〜３個の別個のまたは縮合環を有し、１環あたり３〜約８個の員および１つ以上のＮ、ＯまたはＳ原子を有する基、例えば、クマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびピロリジニルが挙げられる。このような複素環式基は、例えば、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびアミノでさらに置換されてもよい。
【００２５】
「患者」とは、医学的処置の必要なヒトまたは非ヒト動物である。医学的処置としては、既存の状態、例えば、疾患または障害の処置、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃまたはｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）処置、または診断の処置を挙げることができる。ある実施形態では、患者とはヒト患者である。
【００２６】
式Ｉの化合物、および本明細書に考察される他の活性剤の「薬学的に許容される塩」としてはまた、このような活性剤の溶媒和化合物および水和物が挙げられる。活性剤は、非毒性の酸またはその塩基添加塩を作製することによって改変されてもよい。薬学的に許容される塩の例としては、アミン類などの塩基性残基の鉱酸または有機酸付加塩；酸性残基のアルカリ塩または有機付加塩など、ならびに前述の塩のうちの１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。その薬学的に許容される塩としては、式Ｉの化合物または少なくとも１つの追加の活性剤の非毒性の塩および四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、非毒性の酸塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸由来の塩が挙げられ；他の許容される無機塩としては、金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など、ならびに前述の塩の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。薬学的に許容される有機塩としては、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ただし、ｎは、０〜４である）などから調製された塩；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など；およびアミノ酸塩、例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、など；ならびに前述の塩の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。
【００２７】
「提供する」とは、与えること、投与すること、販売すること、分配（配給）すること、移転すること（利益の有無にかかわらず）、製造すること、配合すること、または投薬（分配）することを意味する。
【００２８】
「少なくとも１つの追加の活性剤とともに式Ｉの化合物を提供すること」とは、式Ｉの化合物および追加の活性剤（単数または複数）が同時に単一剤形で提供されるか、別々の剤形で同時に提供されるか、または式Ｉの化合物および少なくとも１つの追加の活性剤の両方が患者の血流内にある時間内である、ある長さの時間で隔てられた投与のために別々の剤形で提供されるかを意味する。式Ｉの化合物および追加の活性剤は、ある患者のために同じ医療従事者によって処方される必要はない。追加の活性剤（単数または複数）は処方箋を必要としない。式Ｉの化合物または少なくとも１つの活性剤の投与は、任意の適切な経路、例えば、経口の錠剤、経口のカプセル、経口の流体、吸入、注入、坐剤または局所接触を介して行われてもよい。
【００２９】
「処置、治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは本明細書において用いる場合、（ａ）疾患にかかる素因があり得るが、まだその疾患（例えば、原発性の疾患に関連するかまたはその疾患を生じ得る疾患（慢性ＨＣＶ感染の状態を生じ得る肝線維症など）を含む）に罹患しているとは診断されていない患者での発症からその疾患または疾患の症状を防ぐ；（ｂ）疾患を阻害する、すなわち、その発症を阻止すること；ならびに（ｃ）疾患を救済する、すなわち、疾患の後退を生じること；に十分である式Ｉの化合物および少なくとも１つの追加の活性剤を提供するステップを包含する。「処置する、治療する、処理する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置、治療、処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とはまた、式Ｉの化合物および少なくとも１つの追加の活性剤の治療上有効な量を、Ｃ型肝炎感染を有するかまたは罹りやすい患者に対して提供することを意味する。本発明の医薬合剤の「治療上有効な量」とは、患者に投与された場合、症状の寛解のような治療上の利点をもたらすのに有効な量、例えば、Ｃ型肝炎感染の症状を低減するのに有効な量を意味する。例えば、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した患者は、ＡＳＴおよびＡＬＴを含む特定の肝臓酵素の値の上昇を示し得る。正常なレベルのＡＳＴは、血清（血液の液体部分）１リットルあたり５〜４０単位であり、ＡＬＴの正常な値は血清１リットルあたり７〜５６単位である。従って治療上有効な量とは、上昇したＡＳＴおよびＡＬＴの値の有意な減少をもたらすのに十分な量、または正常な範囲までＡＳＴおよびＡＬＴの値を戻すのに十分な量である。治療上有効な量とはまた、患者の血液、血清または組織におけるウイルスまたはウイルス抗体の検出可能なレベルを有意に増大または有意に減少するのに十分な量である。治療有効性を決定する１方法は、Ｒｏｃｈ ＴａｑＭａｎアッセイなどのウイルスＲＮＡレベルを決定するための従来の方法によってＨＣＶのＲＮＡ値を測定するステップを包含する。特定の好ましい実施形態では、治療は、ＨＣＶのＲＮＡ値を定量の限界（Ｒｏｃｈｅ ＴａｑＭａｎ（登録商標）アッセイで測定した場合、３０ＩＵ／ｍＬ）より下に、またはより好ましくは検出限界（１０ＩＵ／ｍＬ、Ｒｏｃｈｅ ＴａｑＭａｎ）より下に低下させる。
【００３０】
ウイルスまたはウイルス抗体の検出可能レベルの有意な増大または減少は、スチューデントのＴ検定（ここでｐ＜０．０５）などの統計学的有意差の標準的パラメトリック検定で統計学的に有意である任意の検出可能な変化である。
【００３１】
＜医薬合剤（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）＞
本発明はまた、式Ｉの化合物（上記のとおり）、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの追加の活性剤を含む医薬合剤を提供する。式Ｉの化合物は、単一の剤形で提供されてもよいし、または別々の剤形として処方されて、別々の剤形として一緒に提供されてもよい。例えば、式Ｉの化合物および少なくとも１つの追加の活性剤は、パッケージングされた医薬合剤として容器中で一緒に提供されてもよい。このようなパッケージングされた合剤は、Ｃ型肝炎感染を治療するための合剤を用いるための説明書を備えてもよい。
【００３２】
相乗的効果または相加的な効果のいずれかを提供する合剤は、ＨＣＶを処置するのに有用であって、本発明に包含される。特定の実施形態では、式Ｉの化合物および少なくとも１つの追加の活性剤は、相乗作用効果を提供する。他の実施形態では、式Ｉの化合物および少なくとも１つの追加の活性剤は相加的な効果をもたらす。相乗作用をもたらす組み合わせとは、（ｉ）単剤療法と同じ投薬量で投与された場合、式Ｉの化合物の治療的または予防的な利点、および（ｉｉ）単剤療法と同じ投薬量で投与された場合、追加の活性剤の治療的または予防的利点、の相加的な組み合わせから予測または期待され得る治療転帰の漸増的な改善よりも大きい治療的または予防的な効果をもたらす組み合わせである。例えば、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法によって計算した場合、相乗的な薬物効果についてアッセイで０．９以下の併用指数（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）（ＣＩ）を示す併用が、相乗作用的な併用とみなされる。
【００３３】
少なくとも１つの追加の活性剤は、直接の抗ウイルス活性を有してもよいし、または処置有効性を改善するためにいくつかの他の機構を介して作用してもよい。例えば、ＶＸ−９５０を含むＮＳ３／４Ａ プロテアーゼ阻害剤類は、チトクロームｐ４５０酵素、特に３Ａ４アイソザイムによって代謝される。抗ウイルス治療の有効性は、抗ウイルス薬を代謝するＣＹＰアイソザイムを阻害し、これによってこの薬物に対する患者の暴露を改善することによって増大され得る。従って、チトクロームｐ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤は、本発明の方法および医薬合剤における追加の活性剤として有用である。
【００３４】
本明細書に記載される医薬合剤において有用な式Ｉの特定の化合物としては、以下の化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、およびこれらの化合物の多形体が挙げられる。
１−（３−シクロプロピル−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−ニコチノイルチオ尿素、
メチル２−オキソ−２−（５−（（３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオウレイド）カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）アセテート、
メチル２−（５−（（３−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チオウレイド）カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソアセテート、
１−（２−（２−アミノ−２−オキソアセトアミド）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（２−メチルニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノイル）−３−（４−ペンチルフェニル）チオ尿素、
１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（３−フルオロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノイル）チオ尿素、
１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（３−メチル−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノイル）チオ尿素、
１−（６−ヒドロキシニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（６−ヒドロキシニコチノイル）−３−（４−ペンチルフェニル）チオ尿素、
１−（３−フルオロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−（６−ヒドロキシニコチノイル）チオ尿素、
１−（６−ヒドロキシニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（５−ヒドロキシニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（３−フルオロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−（５−ヒドロキシニコチノイル）チオ尿素、
１−（６−（モルホリン−４−カルボニル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（６−アセトアミドニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
（５−（（３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオウレイド）カルボニル）ピリジン−２−イル）メチルアセテート、
１−（６−（ヒドロキシメチル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（モルホリノメチル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（モルホリノメチル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ニコチノイル）−３−（４−ペンチルフェニル）チオ尿素、
１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−３−（６−（モルホリン−４−カルボニル）ニコチノイル）チオ尿素、
１−（６−（モルホリン−４−カルボニル）ニコチノイル）−３−（４−（オクチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（モルホリン−４−カルボニル）ニコチノイル）−３−（４−ペンチルフェニル）チオ尿素、
１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−３−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチノイル）チオ尿素、
１−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−３−（６−ヒドロキシニコチノイル）チオ尿素、
１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ニコチノイル）−３−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−３−（６−（モルホリノメチル）ニコチノイル）チオ尿素、
１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−３−（６−（モルホリノメチル）ニコチノイル）チオ尿素、
１−（３−フルオロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−（６−モルホリノニコチノイル）チオ尿素、
１−（６−シアノニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（６−シアノニコチノイル）−３−（３−フルオロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（２−シアノニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（２−モルホリノエトキシ）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（３−フルオロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−（６−（２−モルホリノエトキシ）ニコチノイル）チオ尿素、
１−（６−（２−モルホリノエトキシ）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（２−モルホリノエトキシ）ニコチノイル）−３−（４−ペンチルフェニル）チオ尿素、
１−（６−（ジメチルアミノ）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（ジメチルアミノ）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（ジメチルアミノ）ニコチノイル）−３−（４−ペンチルフェニル）チオ尿素、
１−（５−（フラン−３−イル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（３−フルオロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−（５−（フラン−３−イル）ニコチノイル）チオ尿素、
１−（５−（フラン−３−イル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（３−シアノ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−ニコチノイルチオ尿素、
１−（５−ブロモニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（ジメチルカルバモイル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（ジメチルカルバモイル）ニコチノイル）−３−（３−フルオロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（３−シアノ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−（６−（ジメチルカルバモイル）ニコチノイル）チオ尿素、
１−（６−（ジメチルカルバモイル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（３−クロロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−（６−シアノニコチノイル）チオ尿素、
１−（５−シアノニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
メチル５−（（３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオウレイド）カルボニル）ニコチン酸塩、
１−（３−フルオロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−（６−（１−メチルピペラジン−４−カルボニル）ニコチノイル）チオ尿素、
１−（３−クロロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−（６−（１−メチルピペラジン−４−カルボニル）ニコチノイル）チオ尿素、
１−（６−（１−メチルピペラジン−４−カルボニル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（３−クロロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−ニコチノイルチオ尿素、
１−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ニコチノイル）チオ尿素、
１−（４−ペンチルフェニル）−３−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ニコチノイル）チオ尿素、
１−（２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチノイル）−３−（４−ペンチルフェニル）チオ尿素、
１−ニコチノイル−３−（４−（オクチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−ニコチノイル−３−（４−オクチルフェニル）チオ尿素、
１−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−３−ニコチノイルチオ尿素、
１−（４−ヘキシルフェニル）−３−ニコチノイルチオ尿素、
１−（３−フルオロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−ニコチノイルチオ尿素、
１−ニコチノイル−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（４−ブトキシフェニル）−３−ニコチノイルチオ尿素、
１−（４−（ヘプチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ニコチノイルチオ尿素、
１−（３−クロロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−ニコチノイルチオ尿素、または、
１−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ニコチノイルチオ尿素
【００３５】
本明細書に記載される医薬合剤で有用な式Ｉの化合物としてはまた、以下の化合物、ならびにそれらの化合物の薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、および多形体が挙げられる。
【化２】
（１−ニコチノイル−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）（ＡＣＨ−８０６）
【化３】
（１−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−３−ニコチノイルチオ尿素）
【化４】
（１−（５−ブロモニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）
【化５】
（１−（６−（ジメチルカルバモイル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）
【化６】
（１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）
【化７】
（１−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）
【化８】
（１−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−３−（６−（モルホリノメチル）ニコチノイル）チオ尿素）
【００３６】
本明細書に提供される処置の方法および医薬合剤における追加の活性剤（単数または複数）は、カスパーゼ阻害剤、サイクロフィリン阻害剤、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤、グルココルチコイド、ヘマトポイエチン、融合阻害剤、侵入阻害剤、カプシド阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤（ＮＳ３）、ホメオパシ治療剤、免疫調節化合物（インターフェロンを含む）、免疫抑制剤、インターロイキン、インターフェロンエンハンサ、ＩＲＥＳ阻害剤、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体、ヌクレオシドアナログ、非ヌクレオシド阻害剤、Ｐ７タンパク質阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤（ＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂを含む）、プロテアーゼ阻害剤（ＨＣＶメタロプロテアーゼＮＳ２−３の阻害剤およびＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤を含む）、ＲＮＡ干渉剤、治療用ワクチン、ＴＮＦアゴニスト、チューブリン阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ４Ｂ阻害剤、キナーゼ阻害剤、トール（Ｔｏｌｌ）様レセプタアゴニストまたはスフィンゴシン−１−リン酸レセプタモジュレータであってもよい。
【００３７】
特定の理論には拘束されないが、ＡＣＨ−８０６および式Ｉの他の化合物は、ＨＣＶ ＮＳ４Ａでの影響を通じてＨＣＶ複製を阻害すると考えられる。ほとんどの実施形態では、追加の活性剤（単数または複数）がＡＣＨ−８０６の作用機序とは別個の作用機序を有する。
【００３８】
特定の実施形態では、追加の活性剤（または複数）は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤である。例えば、プロテアーゼ阻害剤は、テラプレビル（ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ）（ＶＸ−９５０）であってもよく、ポリメラーゼ阻害剤はバロピシピタビン（ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、またはＮＭ１０７（バロピシピタビンが変換される活性剤）であってもよい。
【００３９】
本明細書に記載される処置の方法は、少なくとも式Ｉの化合物および第二の活性剤を含み、ただし追加の活性剤もまた含んでもよい。特定の実施形態では、処置の方法は式Ｉの化合物およびインターフェロン、例えば、ペグ化インターフェロンまたはインターフェロンγを患者に提供するステップを包含する。インターフェロンは式Ｉの化合物とともに提供される唯一の化合物であってもよく、またはインターフェロンではない追加の活性剤とともに提供されてもよい。
【００４０】
本発明の処置方法、ならびに式Ｉの化合物を含む医薬合剤であって、任意の以下の化合物および物質を、追加の活性剤として含む。
カスパーゼ阻害剤：ＩＤＮ ６５５６（Ｉｄｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
サイクロフィリン阻害剤：ＮＩＭ８１１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＤＥＢＩＯ−０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤：リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）（ＷＯ ９４／１４４３６）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン（ｔｒｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎ）、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、ホスアンプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ＶＸ−９４４、およびＶＸ−４９７。好ましいＣＹＰ阻害剤としては、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン（ｔｒｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎ）、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールが挙げられる。
グルココルチコイド：ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、パラメタゾン（ｐａｒａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）およびデキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）。
ヘマトポイエチン類：ヘマトポイエチン−１およびヘマトポイエチン−２。ヘマトポイエチンのスーパーファミリの他のメンバ、例えば、種々のコロニ刺激因子（例えば、（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ）、Ｅｐｏ、およびＳＣＦ（幹細胞因子）。
ホメオパシ治療：オオアザミ（Ｍｉｌｋ Ｔｈｉｓｔｌｅ）、シリマリン（ｓｉｌｙｍａｒｉｎ）、チョウセンニンジン（ｇｉｎｓｅｎｇ）、グリチルリジン、甘草、ゴミシ（ｓｃｈｉｓａｎｄｒａ）、ビタミンＣ、ビタミンＥ、βカロチン、およびセレニウム。
免疫調節性化合物：サリドマイド、ＩＬ−２、ヘマトポイエチン類、ＩＭＰＤＨ阻害剤類、例えば、メリメポジブ（Ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ）（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、天然のインターフェロン（例えば、ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（Ｖｉｒａｇｅｎ）およびＳＵＭＩＦＥＲＯＮ（住友）、天然のインターフェロンの混合物）、天然のインターフェロンα（ＡＬＦＥＲＯＮ，Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｘ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）、リンパ芽球腫細胞由来のインターフェロンαｎｌ（ＷＥＬＬＦＥＲＯＮ，Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、経口αインターフェロン、Ｐｅｇ−インターフェロン、Ｐｅｇ−インターフェロンα２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ，Ｒｏｃｈｅ）、組み換えインターフェロンα２ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ，Ｒｏｃｈｅ）、吸入インターフェロンα２ｂ（ＡＥＲＸ，Ａｒａｄｉｇｍ）、Ｐｅｇ−インターフェロンα２ｂ（ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ，ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、組み換えインターフェロンα２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ Ａ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ペグ化インターフェロンα２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ，ＶＩＲＡＦＥＲＯＮＰＥＧ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、インターフェロンβ−１ａ（ＲＥＢＩＦ，Ｓｅｒｏｎｏ，Ｉｎｃ．およびＰｆｉｚｅｒ）、コンセンサスインターフェロンα（ＩＮＦＥＲＧＥＮ，Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、インターフェロンγ−１ｂ（ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ，Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．）、非ペグ化インターフェロンα、αインターフェロン、およびそのアナログを含むインターフェロン、ならびに合成サイモシンα１（ＺＡＤＡＸＩＮ，ＳｃｉＣｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）。
免疫抑制剤：シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（ＲＡＰＡＭＵＮＥ，Ｗｙｅｔｈ）
インターロイキン類：（ＩＬ−Ｉ、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２）、ＬＩＦ、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α）および他の低分子量の因子（例えば、ＡｃＳＤＫＰ、ｐＥＥＤＣＫ、胸腺ホルモン類、およびミニサイトカイン（ｍｉｎｉｃｙｔｏｋｉｎｅ）類）。
インターフェロンエンハンサ類：ＥＭＺ７０２（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）
ＩＲＥＳ阻害剤：ＶＧＸ−４１０Ｃ（ＶＧＸ Ｐｈａｒｍａ）
モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体：ＸＴＬ−６８６５（ＸＴＬ）、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣ（Ｇｅｎｍａｂ）、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｉｍｍｕｎｅ Ｇｌｏｂｉｎ（ヒト）（ＣＩＶＡＣＩＲ，Ｎａｂｉ Ｂｉｏｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
ヌクレオシドアナログ類：Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ（ＥＰＩＶＩＲ，３ＴＣ，ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ザルシタビン（ＨＩＶＩＤ，Ｒｏｃｈｅ ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、リバビリン（ＣＯＰＥＧＵＳ（Ｒｏｃｈｅ）、ＲＥＢＥＴＯＬ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＶＩＬＯＮＡ（ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、およびＶＩＲＡＺＯＬＥ（ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含む）、およびビラミジン（Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、リバビリンのアミジンプロドラッグ。ヌクレオシドアナログの組み合わせも使用されてもよい。
非ヌクレオシド阻害剤：デラビリジン（ＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲ，Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍ）。
Ｐ７タンパク質阻害剤：アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ，Ｅｎｄｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）。
ポリメラーゼ阻害剤：ＮＭ２８３（バロピシタビン）（Ｉｄｅｎｉｘ）およびＮＭ１０７（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＰＳＩ−６１３０（Ｒｏｃｈｅ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）。
プロテアーゼ阻害剤：ＢＩＬＮ−２０６１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＧＷ−４３３９０８（Ａｍｐｒｅｎａｖｉｒのプロドラッグ，Ｇｌａｘｏ／Ｖｅｒｔｅｘ）、インジナビル（ＣＲＩＸＩＶＡＮ，Ｍｅｒｃｋ）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ／Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＶＸ９５０（Ｖｅｒｔｅｘ）および前述のプロテアーゼ阻害剤の１つ以上を含む組み合わせ。
ＲＮＡ干渉薬：ＳＥＲＮＡ−０３４ ＲＮＡｉ（Ｓｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）
治療用ワクチン類：ＩＣ４１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ）、ＩＭＮ−０１０１（Ｉｍｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＧＩ５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、Ｃｈｒｏｎｖａｃ−Ｃ（Ｔｒｉｐｅｐ／Ｉｎｏｖｉｏ）、ＥＤ−００２（Ｉｍｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）、Ｈｅｐａｖａｘｘ Ｃ（ＶｉＲｅｘ Ｍｅｄｉｃａｌ）。
ＴＮＦアゴニスト類：アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ，Ａｂｂｏｔｔ）、エンタナーセプト（ｅｎｔａｎｅｒｃｅｐｔ）（ＥＮＢＲＥＬ，ＡｍｇｅｎおよびＷｙｅｔｈ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）（ＲＥＭＩＣＡＤＥ，Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，Ｉｎｃ．）
チューブリン阻害剤：コルヒチン
スフィンゴシン−１−リン酸レセプタモジュレータ類：ＦＴＹ７２０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）
ＴＬＲアゴニスト類：ＡＮＡ−９７５（Ａｎａｄｙｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＬＲ７アゴニスト（Ａｎａｄｙｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＰＧ１０１０１（Ｃｏｌｅｙ）、およびＣＰＧ ７９０９（Ｃｏｌｅｙ）を含むＴＬＲ９アゴニスト類。
シクロフィリン阻害剤：ＮＩＭ８１１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＤＥＢＩＯ−０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）
【００４１】
Ｃ型肝炎投薬を受けている患者は代表的には、インターフェロンを別の活性剤と一緒に与えられる。従って、式Ｉの化合物が、追加の活性剤としてインターフェロン、例えば、ペグ化インターフェロンα２ａと一緒に提供される処置の方法および医薬合剤が実施形態として包含される。同様に、リバビリンが追加の活性剤である方法および医薬合剤は、本明細書において実施形態として提供される。
【００４２】
＜医薬製剤＞
式Ｉの化合物を含む、本明細書に記載の方法および医薬合剤に存在する活性剤は、そのまま（ｎｅａｔ）投与することが可能であるが、医薬製剤としてこの活性剤を処方することが好ましいかもしれない。医薬製剤は、特定の投与方式および剤形に依存して、薬学的に許容される賦形剤、例えば、担体、溶媒、安定化剤、アジュバント、希釈剤、流動促進剤などとともに調製されてもよい。製剤は必要に応じて、賦形剤、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第５版（２００５）に示される賦形剤を含む。
【００４３】
本明細書に記載される方法および医薬製剤で有用な活性剤は、単位剤形で、または処置の必要な患者への同時投与もしくは連続投与を意図する別個の剤形で処方されてもよい。連続投与される場合、その合剤は、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または６回以上投与されてもよい。別の実施形態では、本発明の１つ以上の化合物および１つ以上の追加の活性成分を種々の経路によって投与することが可能である。
【００４４】
本発明の医薬製剤は、治療上または予防上有効な量の式Ｉの化合物と、追加の活性剤とを、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む。本発明の合剤の治療上または予防上有効な量は、合剤のウイルス阻害性の量を含む。
【００４５】
本発明の合剤は、処置されるべき条件に適切な任意の経路によって投与され得る。適切な経路としては、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、クモ膜下腔内、および硬膜外を含む）、経口、経鼻、局所（口腔内および舌下を含む）、直腸、膣などが挙げられる。好ましい投与経路は、例えば、レシピエントの状態および処置の期間に依存して変化し得ることが理解されるであろう。好ましい実施形態では、処置は、Ｃ型肝炎ウイルスに対する抗体を有する患者に経口または非経口的に与えられる。
【００４６】
本発明の製剤は、例えば、非経口、または経口投与のためには、最も代表的には、固体、溶液、エマルジョンまたは懸濁液であるが、肺投与のための吸入可能な製剤は一般には流体または粉末であって、粉末製剤が一般に好ましい。本発明の医薬合剤はまた、投与前に生理学的に適合する溶媒で再構成される凍結乾燥固体として処方されてもよい。本発明の別の医薬製剤は、シロップ、エリキシル、クリーム、軟膏、錠剤などとして調製されてもよい。
【００４７】
経口使用のための製剤としては、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンデ（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、舐剤、水性または油性の懸濁液、非水性の溶液、分散性の粉末または顆粒（微粉化粒子またはナノ粒子を含む）、エマルジョン、硬カプセルまたは軟カプセル、シロップまたはエリキシルが調製されてもよい。経口使用を意図する製剤は、医薬製剤の製造のために当該分野で公知の任意の方法に従って調製されてもよく、そしてこのような製剤は、口当たりのよい調製物を得るために、甘味料、香味料、着色料、および防腐剤を含む１つ以上の剤を含んでもよい。
【００４８】
医薬製剤は賦形剤を含む。適切な賦形剤は、大型の緩徐に代謝される高分子、例えば、タンパク質類、多糖類、ポリ乳酸類、ポリグリコール酸類、ポリマ状アミノ酸類、アミノ酸コポリマ類、および不活性なウイルス粒子を含む担体分子であってもよい。その他の例示的な賦形剤としては、アスコルビン酸などの酸化防止剤；ＥＤＴＡなどのキレート剤；デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭水化物；油、水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールなどの液体；湿潤剤または乳化剤；ｐＨ緩衝物質などが挙げられる。リポソームもまた薬学的に許容される賦形剤の定義内に含まれる。
【００４９】
錠剤と組み合わせて用いるために特に適切な薬学的に許容される賦形剤としては、例えば、セルロース類、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸などの崩壊剤；ポビドン、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの平滑剤が挙げられる。
【００５０】
担体は、本明細書に記載される合剤中で高頻度に用いられる賦形剤の１分野である。単一の剤形を生成するために必要な担体物質は、当業者によって決定されて、宿主、処置されている状態の性質、特定の投与方式、医薬製剤、および毒性を含む考慮に依存して変化するであろう。活性剤は適切なおよび好都合な量の担体物質と処方され得、この量は総組成物の例えば、約５％〜約９５％（重量：重量）に変化し得る。
【００５１】
錠剤は、コーティングされなくてもよいし、または胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それによってより長期にわたる徐放性の作用を得るために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を単独でまたはワックスと一緒に使用してもよい。
【００５２】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば、セルロース類、ラクトース、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が非水性または油性媒体、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ピーナツ油（ラッカセイ油）、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして与えられてもよい。
【００５３】
別の実施形態において、医薬製剤は、本発明の化合物を、懸濁液の製造に適した少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤と混合して含む懸濁液として処方される。さらに別の実施形態において、医薬製剤は、適当な賦形剤の添加によって懸濁液を調製するのに適切な分散性粉末または顆粒として処方される。懸濁剤と組み合わせた使用に適切な賦形剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴムなどの懸濁化剤；天然に存在するリン脂質（例えばレシチン）、酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）などの分散または湿潤剤；ならびにカルボマ、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの粘稠化剤が挙げられる。懸濁剤はまた、酢酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび／またはｎ−プロピルなどの１つ以上の保存料；１つ以上の着色剤；１つ以上の着香剤；および１つ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含んでもよい。
【００５４】
油性懸濁物は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油の中に、あるいは流動パラフィンなどの鉱物油の中に懸濁させることによって処方してもよい。経口懸濁物は、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含んでもよい。甘味剤および着香剤を必要に応じて、口当たりのよい経口剤を得るために、添加してもよい。例えばアスコルビン酸などの１つ以上の抗酸化物質を保存料として添加してもよい。
【００５５】
本発明の医薬製剤はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。一態様では、エマルジョンの油相は、１つ以上の乳化剤（別にエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔｓ）として知られている）のみを含み得る。好ましい態様においては、この油相は、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪もしくは油との混合物、または脂肪および油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性の乳化剤と共に含有される。油および脂肪の両方を含むこともまた好ましい。本発明の製剤での使用に適切なエマルジェントおよび乳化安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。本発明の一態様において、この油相は、オリーブ油もしくはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物を含む。適当な乳化剤としては、アカシアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然に存在するゴム；ダイズレシチン、脂肪酸から誘導されるエステル類もしくは部分エステル類などの天然に存在するリン脂質；ソルビタンモノオレエートなどのヘキシトール無水物類；およびこれら部分エステル類とエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。エマルジョンは、また、甘味剤および着香剤を含んでもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤とともに処方されてもよい。一態様において、このような製剤はまた、鎮痛剤、防腐剤、着香剤、着色剤、またはこれら成分の任意の組合せを含んでもよい。エマルジョンまたは懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤と懸濁剤とを用いて公知の技術に従って処方されてもよい。
【００５６】
ある実施形態では、この医薬製剤は、無菌の注射用調製物の形態である。注射液は、例えば、注射、インフュージョンにより、またはボーラスとして投与され得る。注射用調製物としては、非限定的な例で、無菌の注射用水性エマルジョンおよび油性の懸濁物が挙げられる。この無菌の注射用調製物はまた、毒性のない非経口で受け入れられる希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液または懸濁物、例えば１，２−プロパンジオール中の溶液であってもよい。この無菌の注射用調製物はまた、凍結乾燥した粉末として調製してもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で使用できるのは、水、リンゲル液、および等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油を溶媒または懸濁媒体として使用してもよい。この目的については、合成モノ−またはジ−グリセリド類を含む任意の不揮発性無刺激油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を同様に注射液の調製物中に用いてもよい。
【００５７】
本明細書に記載される医薬合剤の活性剤は、経口投与のために、溶解性の低い化合物に適切な脂質ベースの製剤中で処方してもよい。脂質ベースの製剤は、このような化合物の経口バイオアベイラビリティ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を一般に高めることができる。ある実施形態では、本発明の医薬製剤は、本発明の化合物の治療上または予防上有効な量を、中鎖脂肪酸またはそのプロピレングリコールエステル類（例えば、カプリルおよびカプリン脂肪酸類などの食用の脂肪酸のプロピレングリコールエステル類）およびポリオキシ４０水素化ヒマシ油などの薬学的に許容されるサーファクタントから選択される少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤と一緒に含む。シクロデキストリン類が水溶解性エンハンサとして添加されてもよい。シクロデキストリン類としては、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体が挙げられる。特に好ましいシクロデキストリン溶解性エンハンサは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣ）であって、これを上記の任意の製剤に加えて、本発明の化合物の水溶解性の特徴をさらに改善してもよい。一実施形態では、この組成物は、０．１％から２０％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、より好ましくは１％から１５％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、さらにより好ましくは２．５％から１０％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む。使用される溶解性エンハンサの量は、組成物中の本発明の化合物の量に依存するであろう。
【００５８】
本発明の製剤は、例えば、密封したアンプルおよびバイアルを含む単位剤形または複数用量の容器に入れて提供されてもよく、無菌の液状担体、例えば注射用の生理食塩水を使用の直前に加えることしか必要としない凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）または凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）状態で保存してもよい。一実施形態において、単位投与量製剤は、活性成分の１日用量もしくは１日サブ用量、またはその分割量を含有する。
【００５９】
＜パッケージングされた製剤＞
本発明は、パッケージングされた医薬合剤を含む。このようなパッケージングされた合剤は、式Ｉの化合物および少なくとも１つの追加の活性剤を一緒に容器中に含む。この容器はさらに、患者でＣ型肝炎感染を処置または予防するために合剤を用いるための説明書を備えてもよい。
【００６０】
式Ｉの化合物および１つ以上の追加の活性剤は、単一の剤形で組み合わされてもよいし、または別個の剤形で存在してもよい。
【００６１】
＜処置の方法＞
本発明は、Ｃ型肝炎感染のリスクのある患者またはＣ型肝炎ウイルスに感染した患者に対して有効量の式Ｉの１つ以上の化合物および少なくとも１つの追加の活性剤を投与することによって、Ｃ型肝炎を予防および処置する方法を包含する。
【００６２】
本発明の方法によれば、活性剤の併用は、（１）一緒に処方されて投与されるか、または併用製剤中で同時に送達されるか、（２）別々の製剤として交互にまたは平行して送達されるか、あるいは（３）当該分野で公知の任意の他の併用治療レジメンによるか、であってもよい。交互の治療で送達される場合、本発明の方法は、活性成分を連続して、例えば、別々の溶液、エマルジョン、懸濁液、錠剤、丸剤もしくはカプセル中で、または別々のシリンジ中で異なる注射物によって、投与するかまたは送達することを包含し得る。一般には、交互の治療の間、各々の活性成分の有効投薬量は連続性に、すなわち、連続的に投与されるが、同時の治療では、２つ以上の活性成分の有効投薬量が一緒に投与される。間欠的併用療法の種々の結果もまた用いられてもよい。
【００６３】
本明細書に開示される医薬合剤は、患者におけるＣ型肝炎を予防および処置するために有用である。本発明の医薬合剤の有効量は、（ａ）Ｃ型肝炎の素因があり得るがまだＣ型肝炎とは診断されていない患者においてＣ型肝炎もしくはＣ型肝炎の症状の発生を予防するか、またはＣ型肝炎感染に伴い得るかもしくは原発性のＣ型肝炎感染によって生じ得る疾患（例えば、慢性ＨＣＶ感染の状況で生じ得る肝線維症）を予防するのに；（ｂ）Ｃ型肝炎の進行を阻害するのに；および（ｃ）Ｃ型肝炎感染の後退を生じるのに、十分な量であり得る。Ｃ型肝炎の進行を阻害するかまたは後退を生じるのに有効な医薬組成物の量は、Ｃ型肝炎の症状の悪化を停止するか、またはＣ型肝炎ウイルスに感染した患者によって経験される症状を軽減するのに有効な量を含む。あるいは、Ｃ型肝炎の進行または後退における中断は、その疾患についての任意のいくつかのマーカによって示され得る。例えば、Ｃ型肝炎ウイルスの負荷の増大の消失もしくは減少、または患者の血中の循環するＨＣＶ抗体の数の増大の消失もしくは減少は、Ｃ型肝炎感染の進行または後退における中断のマーカである。他のＣ型肝炎の疾患マーカとしては、アミノトランスフェラーゼ値、特に肝酵素ＡＳＴおよびＡＬＴの値が挙げられる。ＡＳＴの正常な値は、血清（血液の液体部分）１リットルあたり５〜４０単位であって、ＡＬＴの正常値は血清１リットルあたり７〜５６単位である。これらのレベルは代表的には、ＨＣＶ感染患者で上昇するであろう。疾患の後退は通常は、ＡＳＴおよびＡＬＴ値の正常範囲への復帰によって印される。
【００６４】
本発明の医薬合剤の有効量によって影響され得るＣ型肝炎の症状としては、肝機能の低下、疲労、インフルエンザ様症状：熱、悪寒、筋肉痛、関節痛および頭痛、悪心、特定の食品嫌い、未解明の体重減少、抑うつを含む精神的疾患、腹部の圧痛および黄疸が挙げられる。
【００６５】
「肝機能」とは、肝臓の正常な機能をいい、これには限定はしないが、血清タンパク質（例えば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ類（例えば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、５’−ヌクレオシダーゼ、ｙグルタミニルトランスペプチダーゼなど）などのタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成を含む合成機能；肝臓代謝機能（炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニアの代謝、ホルモン代謝および脂質代謝を含む）；外因性薬物の解毒；ならびに血行動態の機能（内臓および門脈の血行動態を含む）が挙げられる。
【００６６】
本明細書に記載される合剤の有効量ではまた、患者に投与されたときの濃度で活性剤の十分な濃度が得られる。十分な濃度の活性剤とは、感染を防ぐかまたは感染と戦うために必要な患者の身体中のその薬剤の濃度である。このような量は、実験的に、例えば、その薬剤の血液濃度をアッセイすること、または理論的には、バイオアベイラビリティを計算することによって確定してもよい。インビトロにおいてウイルス感染を阻害するのに十分な活性剤の量は、ウイルスの感染性についての従来のアッセイ、例えば、レプリコンベースのアッセイ（文献中に記載されている）で決定され得る。
【００６７】
本発明はまた、式Ｉの化合物および少なくとも１つの追加の活性剤を含む医薬合剤を予防的治療に用いるステップを包含する。予防的または予防性の処置の状況では、本発明の化合物の有効量は、Ｃ型肝炎感染に罹る患者のリスクを有意に軽減するのに十分な量である。
【００６８】
処置の方法は、式Ｉの化合物の特定の投薬量および少なくとも１つの追加の活性剤を患者に提供するステップを包含する。１日あたり体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇの各々の活性剤の投薬量は、上記で示した状態の治療に有用である（１日あたり患者１人あたり約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。単一剤形を得るために担体物質と組合され得る活性成分の量は、処置される患者および特定の投与方式に依存して変化する。単位剤形は一般に、各々の活性剤の約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む。特定の実施形態では、２５ｍｇ〜５００ｍｇもしくは２５ｍｇ〜２００ｍｇのＡＣＨ−８０６、または式Ｉの他の化合物を、患者に毎日与え、少なくとも１つの追加の活性剤の有効量も与える。追加の活性剤がＮＭ２８３（バロピシタビン）である場合、１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、または２００ｍｇ〜８００ｍｇ／日、または２００〜４００ｍｇ／日のいずれかの活性剤を代表的には患者に与える。追加の活性剤がＶＸ−９５０である場合、１０００ｍｇ〜３７５０ｍｇ／日、または１２００ｍｇ〜１８００ｍｇ／日を患者に投与する。ＶＸ−９５０が追加の活性剤である治療レジメンでは、約３５０〜約４５０ｍｇもしくは約７００〜約８００ｍｇのＶＸ−９５０が、１日あたり３回、１例の患者に投与されるか、または約３５０〜約４５０ｍｇもしくは約７００〜約８００ｍｇが１２時間ごとに投与され、特に本発明に包含される。
【００６９】
投薬の頻度はまた、用いられる化合物および処置される特定の疾患に依存して変化し得る。しかし、ほとんどの感染性の障害の処置については、１日に４回以下という投薬レジメンが好ましく、１日に１または２回の投薬レジメンが特に好ましい。
【００７０】
しかし、任意の特定の患者の特定の投与レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康度、性別、食餌、投与の時間、投与経路、および排出速度、併用薬物、および治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む種々の要因に依存することが理解されるであろう。
【実施例】
【００７１】
＜実施例１＞
［化合物の調製］
【化９】
【化１０】
【化１１】
ＡＣＨ−８０６、ヌクレオシドＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤ＮＭ−１０７、およびＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤ＶＸ−９５０の構造を上に示す。これらの化合物は、合成の有機化合物の分野で周知の方法を用いて調製され、かつ１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳによって詳細に特徴付けられる。全ての化合物をＤＭＳＯに溶解して、適切な培地中に特定の濃度で希釈し、その後に試験プレートにアッセイの時点で添加した。ＩＦＮ−α−２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ Ａ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ）を購入して、適切な培地中に特定の濃度で希釈し、その後にアッセイの時点で試験プレートに添加した。
【００７２】
＜実施例２＞
［細胞株］
Ｈｕｈ−９−１３およびＨｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ細胞株を、Ｄｒ．ＲａＩｆ Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒから入手した。これらの細胞株は、図２に示されるようなレプリコンＲＮＡ分子（サブタイプ１ｂ、Ｃｏｎ−１）のトランスフェクションによって樹立した。この細胞株に、１００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび０．５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を添加した、完全培地［ダルベッコの改変最小必須培地（ＤＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、および１×非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）］中で維持した。
【００７３】
＜実施例３＞
［短期併用研究］
Ｈｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ細胞を、９６ウェルプレート中に７０００細胞／ウェルの密度で播種した。細胞をプレートした１日後、その細胞を、ＡＣＨ−８０６、ＩＦＮ−α−２ｂ、ＶＸ−９５０またはＮＭ−１０７を、種々の濃度で、単独で、または組み合わせて用いて処理した。個々の化合物およびそれらの組み合わせについての用量応答曲線は全て、四連行った。各々の薬物の濃度は、ＥＣ５０より上および下の同様の範囲に及び、その結果、等価な抗ウイルス活性が比較される。
【００７４】
インキュベーションの７２時間後、Ｈｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ細胞中のＨＣＶレプリコンの複製の阻害を、製造業者の指示に従って、市販のルシフェラーゼアッセイを用いてルシフェラーゼ活性の測定によって定量した（Ｂｒｉｔｅｌｉｔｅ Ｕｌｔｒａ−Ｈｉｇｈ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｇｅｎｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）。抗ＨＣＶ活性は、未処理のコントロールに比較して、５０％（ＥＣ５０）または９０％（ＥＣ９０）までルシフェラーゼ活性（相対ルシフェラーゼ単位、ＲＬＵ）の低下を生じる濃度として表した。
【００７５】
化合物の毒性は、市販のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ細胞増殖アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いて細胞生存度の測定によって評価した。細胞毒性は、未処理のコントロールと比較して、５０％（ＣＣ５０）までＯＤ４９０値の低下を生じる濃度として表した。
【００７６】
ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．およびＰ．Ｔａｌａｌａｙ，Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ：ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｒｕｇｓ ｏｒ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（１９８４）Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７〜５５）の方法に基づくコンピュータプログラムである、ＣａｌｃｕＳｙｎ（Ｂｉｏｓｏｆｔ，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，ＭＯ）を用いて実験データを分析した。このモデルでは、各々の薬物または薬物の組み合わせについての用量効果曲線を、このプログラムを用いて半有効プロット（ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ ｐｌｏｔｓ）に変換した。次いで併用の効果を単剤の効果と比較する。各々の実験の組み合わせについての併用の係数（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）（ＣＩ）は以下の式に基づいて計算する。
ＣＩ＝［（Ｄ）１／（Ｄｘ）１］＋［（Ｄ）２／（Ｄｘ）２］＋［（Ｄ）１（Ｄ）２／（Ｄｘ）１（Ｄｘ）２］、
ここで（Ｄｘ）１および（Ｄｘ）２は、それぞれ、各々の薬物が単独で用いられる場合、×（倍）効果を有する薬物１および薬物２の用量であって、（Ｄ）１および（Ｄ）２は、併用して用いた場合に同じ×効果を有する薬物１および薬物２の用量である。慣例により０．９未満のＣＩは、相乗効果とみなされ、０．９以上または１．１以下のＣＩは相加的とみなされ、１．１を超えるＣＩは拮抗性とみなされる。
【００７７】
相乗作用または拮抗作用の程度はまた、プリチャード（Ｐｒｉｃｈａｒｄ）およびシップマン（Ｓｈｉｐｍａｎ）（Ｐｒｉｃｈａｒｄ，Ｍ．Ｓｈｉｐｍａｎ，Ｋ．，Ａ ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｍｏｄｅｌ ｔｏ ａｎａｌｙｚｅ ｄｒｕｇ−ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，（１９９０）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．１４：１８１〜２０６）によって開発された三次元分析方法で評価した。このモデルでは、理論的な相加的効果を、個々の化合物の用量応答曲線から、等式Ｚ＝Ｘ＋Ｙ（１−Ｘ）によって計算し、ここでＸおよびＹは、それぞれ薬物１単独、および薬物２単独で生じる阻害であって、Ｚは、薬物１および薬物２の組み合わせによって生じる効果に相当する。理論上の相加的面を、実際の実験の面から差引きし、これによって併用が相加的でしかない場合、０％阻害で水平面としてあらわれる面が得られる。この平面を上回る任意のピークは相乗作用を示すが、この平面を下回る任意の落ち込みは拮抗作用を示す。実験の用量応答表面の９５％信頼区間を用いて、データを統計学的に評価する。このピークまたは落ち込みの大きさを計算して、生じた全体的な相乗作用または拮抗作用を定量する。Ｐｒｉｃｈａｒｄらに基づいて、５０μＭ２％より大きい相乗作用の大きさを有意とみなしてもよく、同様に−５０μＭ２％未満の拮抗作用の大きさを有意とみなしてもよく、ここでＸ軸およびＹ軸の単位は、両方ともμＭであって、Ｚ軸の単位は阻害のパーセンテージである。
【００７８】
（結果）
ＡＣＨ−８０６と、ＩＦＮ、ＶＸ−９５０およびＮＭ−１０７との併用の結果は、標準的なアッセイを用いて最初に評価した。
【００７９】
３日間処理したＨｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ細胞におけるレプリコン複製に対するＩＦＮ、ＶＸ−９５０およびＮＭ−１０７のうちの１つと組み合わせたＡＣＨ−８０６の阻害性効果を、レプリコンのコピーのレポータであるルシフェラーゼ活性によってモニタした。いずれの化合物処理によっても細胞傷害性は観察されなかった。これらの処理によるレプリコン複製に対する阻害性効果は、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙならびにＰｒｉｃｈａｒｄおよびＳｈｉｐｍａｎのモデルの両方で分析した。その結果を表１にまとめる。拮抗性の効果は観察されなかった。さらに、ＡＣＨ−８０６とＶＸ−９５０およびＮＭ−１０７との相乗作用的な抗ウイルス活性が観察された。
【００８０】
【表１】
【００８１】
＜実施例４＞
［長期併用研究］
Ｈｕｈ−９−１３細胞を、１０ｃｍのプレート中に、１０５細胞／プレートの密度で播種し、ＡＣＨ−８０６またはＮＭ−１０７を用いて約５×ＥＣ５０値の濃度で、単独でまたは組み合わせて９日間処理した。この実験の他の繰り返しでは、処理時間は７〜１０日にわたって変化した。細胞は、３日ごとに新しいプレートに同じ密度（１０５細胞／プレート）で、新鮮な化合物を用いて継代した。９日の処理の間、Ｇ４１８はなしとした。１０日目に、細胞を再度、新しいプレートにそれぞれ１０５細胞／プレートの密度で継代し、Ｇ４１８のみを用いてさらに約３週間処理した。この間にコロニが形成された。２〜３週間の間、古い培地を新鮮な培地で週に２回置き換えた。コロニを１０％ホルムアルデヒドで固定し、２０％エタノールに含有される２％のクリスタルバイオレットで染色した。
【００８２】
ＡＣＨ−８０６とＩＦＮまたはＮＭ−１０７のいずれかとの長期併用の結果は、上記の治癒（ｃｕｒｉｎｇ）アッセイを用いて評価した。このアッセイでは、９日の処理後にレプリコンがまだ残っている細胞の数を、Ｇ４１８選択後に形成されたコロニの数に基づいて定量した。その結果を図２に示す。ＡＣＨ−８０６をＩＦＮまたはＮＭ−１０７のいずれかと併用したところ、レプリコン含有細胞のほぼ９９．９９％が治癒した（４対数低下）が、各々はそれ自体では約９０％であった（１対数低下）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した患者に対して、式Ｉ（下に示す）の化合物を、少なくとも１つの追加の活性剤と組み合わせて提供することによって、Ｃ型肝炎を処置する方法を提供する。また本明細書では、式Ｉの化合物と少なくとも１つの追加の活性剤とを含む医薬合剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）も提供される。この医薬合剤は、単位剤形であっても、またはパッケージングされた医薬組成物であってもよい。
【背景技術】
【０００２】
世界の人口のうち３％がＣ型肝炎ウイルスに感染していると見積もられる。ＨＣＶに対して暴露されたもののうち、８０％が慢性に感染し、少なくとも３０％が肝硬変を発症し、１〜４％が肝細胞癌を発症する。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、米国における慢性の肝疾患の最も蔓延している原因の１つであって、急性ウイルス性肝炎の約１５％、慢性肝炎の６０〜７０％、そして肝硬変、末期の肝疾患および肝癌の最大５０％を占めると報告されている。慢性のＨＣＶ感染は、米国、オーストラリア、および欧州のほとんどにおける肝臓移植の最も一般的な原因である。Ｃ型肝炎は、米国で毎年、推定１０，０００〜１２，０００例の死者を生じる。急性期のＨＣＶ感染は通常、伴う症状は軽度であるが、いくつかの証拠によって、感染した人の約１５％〜２０％しかＨＣＶをクリアできないことが示唆される。
【０００３】
ＨＣＶはエンベロープのある、一本鎖のＲＮＡウイルスであって、約９．６ｋｂというプラス鎖のゲノムを含む。ＨＣＶはＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ（フラビウイルス）科のＨｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ（ヘパシウイルス）属のメンバとして分類される。ＨＣＶの少なくとも４つの株、ＧＴ−１〜ＧＴ−４は特徴づけられている。
【０００４】
ＨＣＶのライフサイクルは、宿主細胞への侵入；ＨＣＶゲノムの翻訳、ポリタンパク質のプロセッシング、およびレプリカーゼ複合体のアセンブリ；ＲＮＡ複製、ならびにビリオンのアセンブリおよび放出を包含する。ＨＣＶのＲＮＡゲノムの翻訳は、３０００を超えるアミノ酸長のポリタンパク質を生じ、これは少なくとも２つの細胞および２つのウイルスプロテアーゼによってプロセシングされる。ＨＣＶポリタンパク質は以下の通りである。
【０００５】
ＮＨ２−Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７−ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ−ＣＯＯＨ
【０００６】
細胞シグナルペプチダーゼおよびシグナルペプチドペプチダーゼは、非構造タンパク質（ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ）由来のポリタンパク質（Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７）のＮ末端から３番目の切断を担うことが報告されている。ＮＳ２−ＮＳ３プロテアーゼは、ＮＳ２−ＮＳ３部位での第一のｃｉｓ切断を媒介する。次いでＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼは、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ接合で第二のｃｉｓ−切断を媒介する。次いでＮＳ３−ＮＳ４Ａ複合体は、３つの下流部位を切断して、残りの非構造タンパク質を分ける。ポリタンパク質の正確なプロセシングは、活性なＨＣＶレプリカーゼ複合体を形成するために必須であることが主張されている。
【０００７】
一旦、ポリタンパク質が切断されれば、少なくともＮＳ３−ＮＳ５Ｂ非構造タンパク質を含むレプリカーゼ複合体がアセンブルされる。このレプリカーゼ複合体は、細胞質結合および膜結合である。レプリカーゼ複合体における主要な酵素活性としては、セリンプロテアーゼ活性およびＮＴＰａｓｅヘリカーゼ活性（ＮＳ３における）、ならびにＮＳ５ＢのＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性が挙げられる。ＲＮＡ複製プロセスでは、ゲノムＲＮＡの相補的なマイナス鎖コピーが生成される。マイナス鎖コピーはさらなるプラス鎖ゲノムＲＮＡを合成するためのテンプレートとして用いられ、このゲノムＲＮＡが、翻訳、複製、パッケージングまたはその任意の組み合わせに関与して、子孫のウイルスを産生し得る。機能的なレプリカーゼ複合体のアセンブリは、ＨＣＶ複製機構の構成要素として記載されている。米国仮出願第６０／６６９，８７２号「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＨＣＶ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ」（２００５年４月１１日出願）は、レプリカーゼ複合体のアセンブリに関する開示について、その全体が参照として本明細書に援用される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
Ｃ型肝炎感染の現行の治療は代表的には、リバビリンと組み合わせた、ペグ化インターフェロン（ＩＦＮ）などのインターフェロンの投与を包含する。持続性ウイルス学的著効（Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＳＶＲ）によって測定した現行の治療の成功は、患者が感染するＨＣＶの株および治療レジメンの患者の順守に依存する。ＨＣＶ株ＧＴ−１に感染した患者のうちわずか５０％が持続性ウイルス学的著効を示す。直接作用する抗ウイルス剤、例えば、ＡＣＨ−８０６、ＶＸ−９５０およびＮＭ２８３（ＮＭ１０７のプロドラッグ）は、慢性ＨＣＶ治療のために臨床開発中である。特定のＨＣＶ株についての治療のための有効な治療がないこと、およびＨＣＶの高い変異率に起因して、相補的な作用機序を有する活性剤の組み合わせがウイルス耐性の出現を抑制するために必要であり得る。本発明は、この要件を満たし、かつ本明細書に記載されるさらなる利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの追加の活性剤とともに、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した患者に対して提供するステップを包含する、Ｃ型肝炎を処置する方法を提供し、ここで式Ｉは、
【化１】
である。
【００１０】
式Ｉにおいては、変数Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、およびＡ２は以下の定義を有する。
【００１１】
Ａ１は、必要に応じて置換される３−ピリジルであり、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；かつＡ２はフェニルであって、パラ位でＣ３−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ８アルコキシで置換され、かつ必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００１２】
本発明はまた、式Ｉの化合物（上記に示される）、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの追加の活性剤を含む医薬合剤を提供する。式Ｉの化合物は、単一の剤形で提供されてもよいし、または別々の剤形として処方されて、別々の剤形として一緒に提供されてもよい。例えば、式Ｉの化合物および少なくとも１つの追加の活性剤は、パッケージングされた医薬合剤として容器中に一緒に提供されてもよい。このようなパッケージングされた合剤は、Ｃ型肝炎感染を治療するためにこの合剤を用いるための説明書を備えてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ＨＣＶレプリコンのゲノム構造を示す図である。ａ）プロトタイプＧ４１８−選択性レプリコンＩ３７７／ＮＳ３−３’１、およびｂ）ルシフェラーゼレポータを発現し、かつ３つの適応変異（Ｅ１２０２Ｇ、Ｔ１２８０Ｉ、Ｋ１８４６Ｔ；矢印）を含む、バイシストロニックＧ４１８−選択性レプリコンＩ３８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ＥＴである。
【図２】９日の処理後の残っているコロニーを示す図である。下記のとおりアッセイを行った。未処理および単剤で処理したプレートについてのコロニー数は、そのプレートを８つの等しい部分に分けて、他の部分（各々全部で４部分）についてカウントした後に推定した。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
＜用語＞
「１つの、ある、（「ａ」および「ａｎ」）」という用語は、量の限定を示すのではなく、むしろ言及された事項の少なくとも１つの存在を示す。「または、もしくは、あるいは（ｏｒ）」という用語は、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含める、包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、限定しない用語（すなわち、「〜を含むがこれらに限定されない、限定はしないが〜を含む」を意味する）として解釈すべきである。数値の範囲の列挙は、本明細書に別段の指示がない限り、その範囲に含まれるそれぞれの別々の値を個々に表す簡略な方法として機能する意図に過ぎず、各々の別々の値は、あたかもそれが本明細書に個々に列挙されたかのように、本明細書に組み込まれる。すべての範囲の終点は、その範囲に含まれ、かつ独立して組み合わせ可能である。本明細書に記載されているすべての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によってはっきりと否定されていない限り、適切な順序で実施することができる。任意のもしくは全ての例、または例示的な言葉（例えば、「など、例えば（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、本発明を単によりよく説明することを意図したものであって、別段の断りのない限り、本発明の範囲についての限定を課すものではない。本明細書中の言葉は、本明細書に用いられる本発明の実施にとって必須である何らかの請求されていない要素を示すものと解釈すべきではない。別に定義されていない限り、本明細書で用いられる技術および科学の用語は、本発明が属する当業者により普通に理解されているものと同じ意味を有する。
【００１５】
「活性剤（ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）」とは、化合物（式Ｉの化合物を含む）、元素、あるいは患者に投与された場合、単独で、または別の化合物、元素もしくは混合物と組み合わせて、その患者に対する生理学的効果を直接または間接的に与える混合物を意味する。間接的な生理学的効果は、代謝物または他の間接的な機構を介して生じ得る。この活性剤が化合物であるならば、この化合物の塩、この遊離の化合物または塩の溶媒和化合物（水和物を含む）、結晶型、非結晶型、および任意の多形体が含まれる。化合物は、１つ以上の不斉元素、例えば、立体中心、立体軸など、例えば不斉炭素原子を含んでもよく、その結果、その化合物は、異なる立体異性体として存在し得る。これらの化合物は、例えば、ラセミ化合物または光学活性体であってもよい。２個以上の不斉要素を有する化合物については、これらの化合物は、さらにジアステレオマの混合物であってもよい。不斉中心を有する化合物については、すべての光学異性体の純粋な型およびその混合物が包含される。さらに、炭素−炭素間の二重結合を有する化合物が、Ｚ型およびＥ型において生じ得、これはこの化合物の全ての異性体である。これらの状況では、単一のエナンチオマー（鏡像異性体）、すなわち光学活性型を、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成によって、またはラセミ化合物の分解によって得てもよい。ラセミ化合物の分解はまた、例えば、分離剤の存在下における結晶化、または、例えば、キラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィなどの従来の方法によっても達成することが可能である。全ての形態が、それを得るために用いられる方法にかかわらず、本明細書で考慮される。
【００１６】
活性剤の全ての形態（例えば、溶媒和化合物、光学異性体、鏡像異性体型、多形体、遊離の化合物および塩）は単独で使用されても、または組み合わせて使用されてもよい。
【００１７】
本明細書において用いる場合、「アルキル」とは、特定数の炭素原子、一般には１〜約１２個の炭素原子を有する、分岐状および直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含する。本明細書において用いる場合、Ｃ１−Ｃ６アルキルという用語は、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を示す。本明細書において、別の基と関連してＣ０−Ｃｎアルキル、例えばアリールＣ０−Ｃ４アルキルを用いる場合には、その指示された基、この場合にはアリールは、共有単結合によって直接結合されている（Ｃ０）か、または特定数の炭素原子、この場合には１〜約４個の炭素原子を有するアルキル鎖によって結合されているかのいずれかである。アルキルの例としては、限定はしないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、３−メチルブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓｅｃ−ペンチルが挙げられる。
【００１８】
「アルカノイル」とは、ケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）架橋によって結合された、上記で定義されたアルキル基を示している。アルカノイル基は、所定の数の炭素原子を有するが、ケト基の炭素も、その炭素原子の数に含まれている。例えば、Ｃ２アルカノイル基は、式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００１９】
「モノ−および／またはジ−アルキルアミノ」という用語は、二級または三級のアルキルアミノ基を示すが、ここで、そのアルキル基は上で定義されてものであって、所定の数の炭素原子を有している。アルキルアミノ基の結合点は、窒素の上である。アルキル基は独立して選択される。モノ−およびジ−アルキルアミノ基の例としては、エチルアミノ、ジメチルアミノ、およびメチル−プロピル−アミノが挙げられる。「モノ−および／またはジ−アルキルアミノアルキル」基は、特定数の炭素原子を有するアルキルリンカ、例えば、ジ−メチルアミノエチル基を通じて結合されたモノ−および／またはジ−アルキルアミノ基である。三級アミノ置換基は、Ｎ−Ｒ−Ｎ−Ｒ’型の命名法（これは、ＲおよびＲ’基が両方とも単一の窒素原子に結合されることを示している）によって示してもよい。
【００２０】
本明細書において用いる場合、「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１個以上のハロゲン原子、一般には許容される最大の数のハロゲン原子までのハロゲン原子で置換された、分岐状および直鎖状の両方のアルキル基を示している。ハロアルキルの例としては、限定はしないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、およびペンタ−フルオロエチルが挙げられる。
【００２１】
「ハロアルコキシ」とは、酸素架橋（アルコールラジカルの酸素）を介して結合された、上で定義されたハロアルキル基を指す。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００２３】
「必要に応じて置換される、置換されてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という句は、このような基が任意の利用可能な位置、代表的には１、２、３または４位のうちの１つ以上で、１つ以上の適切な基、例えば、本明細書に開示される基で置換されなくても、または置換されてもいずれでもよいということを示す。
【００２４】
ある置換された位置に存在し得る適切な基としては、限定はしないが、例えば、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル（例えば、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル基、例えば、アシルなど）；カルボキサミド；アルキル基（１〜約８個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を含む）；アルケニルおよびアルキニル基（１つ以上の不飽和結合および２〜約８個、または２〜約６個の炭素原子を有する基を含む）；１つ以上の酸素結合および１〜約８個、または１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシ基；アリールオキシ、例えば、フェノキシ；１つ以上のチオエーテル結合および１〜約８個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子を有する基を含むアルキルチオ基；１つ以上のスルフィニル結合および１〜約８個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子を有する基を含むアルキルスルフィニル基；１つ以上のスルホニル結合および１〜約８個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子を有する基を含むアルキルスルホニル基；１つ以上のＮ原子および１〜約８個、または１〜約６個の炭素原子を有する基を含むアミノアルキル基；６つ以上の炭素および１つ以上の環を有するアリール、（例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルなど、各々の環は置換または非置換のいずれかの芳香族）；１〜３個の別個のまたは縮合環、および６〜約１８個の環炭素原子を有するアリールアルキルであって、ベンジルが例示的なアリールアルキル基である；１〜３個の別個のまたは縮合した環および６〜約１８個の環の炭素原子を有するアリールアルコキシであって、ベンジルオキシが、例示的なアリールアルコキシ基である；または飽和、不飽和もしくは芳香族の複素環式基であって、１〜３個の別個のまたは縮合環を有し、１環あたり３〜約８個の員および１つ以上のＮ、ＯまたはＳ原子を有する基、例えば、クマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびピロリジニルが挙げられる。このような複素環式基は、例えば、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびアミノでさらに置換されてもよい。
【００２５】
「患者」とは、医学的処置の必要なヒトまたは非ヒト動物である。医学的処置としては、既存の状態、例えば、疾患または障害の処置、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃまたはｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）処置、または診断の処置を挙げることができる。ある実施形態では、患者とはヒト患者である。
【００２６】
式Ｉの化合物、および本明細書に考察される他の活性剤の「薬学的に許容される塩」としてはまた、このような活性剤の溶媒和化合物および水和物が挙げられる。活性剤は、非毒性の酸またはその塩基添加塩を作製することによって改変されてもよい。薬学的に許容される塩の例としては、アミン類などの塩基性残基の鉱酸または有機酸付加塩；酸性残基のアルカリ塩または有機付加塩など、ならびに前述の塩のうちの１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。その薬学的に許容される塩としては、式Ｉの化合物または少なくとも１つの追加の活性剤の非毒性の塩および四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、非毒性の酸塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸由来の塩が挙げられ；他の許容される無機塩としては、金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など、ならびに前述の塩の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。薬学的に許容される有機塩としては、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ただし、ｎは、０〜４である）などから調製された塩；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など；およびアミノ酸塩、例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、など；ならびに前述の塩の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。
【００２７】
「提供する」とは、与えること、投与すること、販売すること、分配（配給）すること、移転すること（利益の有無にかかわらず）、製造すること、配合すること、または投薬（分配）することを意味する。
【００２８】
「少なくとも１つの追加の活性剤とともに式Ｉの化合物を提供すること」とは、式Ｉの化合物および追加の活性剤（単数または複数）が同時に単一剤形で提供されるか、別々の剤形で同時に提供されるか、または式Ｉの化合物および少なくとも１つの追加の活性剤の両方が患者の血流内にある時間内である、ある長さの時間で隔てられた投与のために別々の剤形で提供されるかを意味する。式Ｉの化合物および追加の活性剤は、ある患者のために同じ医療従事者によって処方される必要はない。追加の活性剤（単数または複数）は処方箋を必要としない。式Ｉの化合物または少なくとも１つの活性剤の投与は、任意の適切な経路、例えば、経口の錠剤、経口のカプセル、経口の流体、吸入、注入、坐剤または局所接触を介して行われてもよい。
【００２９】
「処置、治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは本明細書において用いる場合、（ａ）疾患にかかる素因があり得るが、まだその疾患（例えば、原発性の疾患に関連するかまたはその疾患を生じ得る疾患（慢性ＨＣＶ感染の状態を生じ得る肝線維症など）を含む）に罹患しているとは診断されていない患者での発症からその疾患または疾患の症状を防ぐ；（ｂ）疾患を阻害する、すなわち、その発症を阻止すること；ならびに（ｃ）疾患を救済する、すなわち、疾患の後退を生じること；に十分である式Ｉの化合物および少なくとも１つの追加の活性剤を提供するステップを包含する。「処置する、治療する、処理する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置、治療、処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とはまた、式Ｉの化合物および少なくとも１つの追加の活性剤の治療上有効な量を、Ｃ型肝炎感染を有するかまたは罹りやすい患者に対して提供することを意味する。本発明の医薬合剤の「治療上有効な量」とは、患者に投与された場合、症状の寛解のような治療上の利点をもたらすのに有効な量、例えば、Ｃ型肝炎感染の症状を低減するのに有効な量を意味する。例えば、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した患者は、ＡＳＴおよびＡＬＴを含む特定の肝臓酵素の値の上昇を示し得る。正常なレベルのＡＳＴは、血清（血液の液体部分）１リットルあたり５〜４０単位であり、ＡＬＴの正常な値は血清１リットルあたり７〜５６単位である。従って治療上有効な量とは、上昇したＡＳＴおよびＡＬＴの値の有意な減少をもたらすのに十分な量、または正常な範囲までＡＳＴおよびＡＬＴの値を戻すのに十分な量である。治療上有効な量とはまた、患者の血液、血清または組織におけるウイルスまたはウイルス抗体の検出可能なレベルを有意に増大または有意に減少するのに十分な量である。治療有効性を決定する１方法は、Ｒｏｃｈ ＴａｑＭａｎアッセイなどのウイルスＲＮＡレベルを決定するための従来の方法によってＨＣＶのＲＮＡ値を測定するステップを包含する。特定の好ましい実施形態では、治療は、ＨＣＶのＲＮＡ値を定量の限界（Ｒｏｃｈｅ ＴａｑＭａｎ（登録商標）アッセイで測定した場合、３０ＩＵ／ｍＬ）より下に、またはより好ましくは検出限界（１０ＩＵ／ｍＬ、Ｒｏｃｈｅ ＴａｑＭａｎ）より下に低下させる。
【００３０】
ウイルスまたはウイルス抗体の検出可能レベルの有意な増大または減少は、スチューデントのＴ検定（ここでｐ＜０．０５）などの統計学的有意差の標準的パラメトリック検定で統計学的に有意である任意の検出可能な変化である。
【００３１】
＜医薬合剤（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）＞
本発明はまた、式Ｉの化合物（上記のとおり）、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの追加の活性剤を含む医薬合剤を提供する。式Ｉの化合物は、単一の剤形で提供されてもよいし、または別々の剤形として処方されて、別々の剤形として一緒に提供されてもよい。例えば、式Ｉの化合物および少なくとも１つの追加の活性剤は、パッケージングされた医薬合剤として容器中で一緒に提供されてもよい。このようなパッケージングされた合剤は、Ｃ型肝炎感染を治療するための合剤を用いるための説明書を備えてもよい。
【００３２】
相乗的効果または相加的な効果のいずれかを提供する合剤は、ＨＣＶを処置するのに有用であって、本発明に包含される。特定の実施形態では、式Ｉの化合物および少なくとも１つの追加の活性剤は、相乗作用効果を提供する。他の実施形態では、式Ｉの化合物および少なくとも１つの追加の活性剤は相加的な効果をもたらす。相乗作用をもたらす組み合わせとは、（ｉ）単剤療法と同じ投薬量で投与された場合、式Ｉの化合物の治療的または予防的な利点、および（ｉｉ）単剤療法と同じ投薬量で投与された場合、追加の活性剤の治療的または予防的利点、の相加的な組み合わせから予測または期待され得る治療転帰の漸増的な改善よりも大きい治療的または予防的な効果をもたらす組み合わせである。例えば、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法によって計算した場合、相乗的な薬物効果についてアッセイで０．９以下の併用指数（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）（ＣＩ）を示す併用が、相乗作用的な併用とみなされる。
【００３３】
少なくとも１つの追加の活性剤は、直接の抗ウイルス活性を有してもよいし、または処置有効性を改善するためにいくつかの他の機構を介して作用してもよい。例えば、ＶＸ−９５０を含むＮＳ３／４Ａ プロテアーゼ阻害剤類は、チトクロームｐ４５０酵素、特に３Ａ４アイソザイムによって代謝される。抗ウイルス治療の有効性は、抗ウイルス薬を代謝するＣＹＰアイソザイムを阻害し、これによってこの薬物に対する患者の暴露を改善することによって増大され得る。従って、チトクロームｐ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤は、本発明の方法および医薬合剤における追加の活性剤として有用である。
【００３４】
本明細書に記載される医薬合剤において有用な式Ｉの特定の化合物としては、以下の化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、およびこれらの化合物の多形体が挙げられる。
１−（３−シクロプロピル−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−ニコチノイルチオ尿素、
メチル２−オキソ−２−（５−（（３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオウレイド）カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）アセテート、
メチル２−（５−（（３−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）チオウレイド）カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソアセテート、
１−（２−（２−アミノ−２−オキソアセトアミド）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（２−メチルニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノイル）−３−（４−ペンチルフェニル）チオ尿素、
１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（３−フルオロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノイル）チオ尿素、
１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（３−メチル−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノイル）チオ尿素、
１−（６−ヒドロキシニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（６−ヒドロキシニコチノイル）−３−（４−ペンチルフェニル）チオ尿素、
１−（３−フルオロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−（６−ヒドロキシニコチノイル）チオ尿素、
１−（６−ヒドロキシニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（５−ヒドロキシニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（３−フルオロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−（５−ヒドロキシニコチノイル）チオ尿素、
１−（６−（モルホリン−４−カルボニル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（６−アセトアミドニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
（５−（（３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオウレイド）カルボニル）ピリジン−２−イル）メチルアセテート、
１−（６−（ヒドロキシメチル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（モルホリノメチル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（モルホリノメチル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ニコチノイル）−３−（４−ペンチルフェニル）チオ尿素、
１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−３−（６−（モルホリン−４−カルボニル）ニコチノイル）チオ尿素、
１−（６−（モルホリン−４−カルボニル）ニコチノイル）−３−（４−（オクチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（モルホリン−４−カルボニル）ニコチノイル）−３−（４−ペンチルフェニル）チオ尿素、
１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−３−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチノイル）チオ尿素、
１−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−３−（６−ヒドロキシニコチノイル）チオ尿素、
１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ニコチノイル）−３−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−３−（６−（モルホリノメチル）ニコチノイル）チオ尿素、
１−（４−（ヘプチルオキシ）フェニル）−３−（６−（モルホリノメチル）ニコチノイル）チオ尿素、
１−（３−フルオロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−（６−モルホリノニコチノイル）チオ尿素、
１−（６−シアノニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（６−シアノニコチノイル）−３−（３−フルオロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（２−シアノニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（２−モルホリノエトキシ）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（３−フルオロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−（６−（２−モルホリノエトキシ）ニコチノイル）チオ尿素、
１−（６−（２−モルホリノエトキシ）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（２−モルホリノエトキシ）ニコチノイル）−３−（４−ペンチルフェニル）チオ尿素、
１−（６−（ジメチルアミノ）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（ジメチルアミノ）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（ジメチルアミノ）ニコチノイル）−３−（４−ペンチルフェニル）チオ尿素、
１−（５−（フラン−３−イル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（３−フルオロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−（５−（フラン−３−イル）ニコチノイル）チオ尿素、
１−（５−（フラン−３−イル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（３−シアノ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−ニコチノイルチオ尿素、
１−（５−ブロモニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（ジメチルカルバモイル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（６−（ジメチルカルバモイル）ニコチノイル）−３−（３−フルオロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（３−シアノ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−（６−（ジメチルカルバモイル）ニコチノイル）チオ尿素、
１−（６−（ジメチルカルバモイル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（３−クロロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−（６−シアノニコチノイル）チオ尿素、
１−（５−シアノニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
メチル５−（（３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオウレイド）カルボニル）ニコチン酸塩、
１−（３−フルオロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−（６−（１−メチルピペラジン−４−カルボニル）ニコチノイル）チオ尿素、
１−（３−クロロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−（６−（１−メチルピペラジン−４−カルボニル）ニコチノイル）チオ尿素、
１−（６−（１−メチルピペラジン−４−カルボニル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−（３−クロロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−ニコチノイルチオ尿素、
１−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ニコチノイル）チオ尿素、
１−（４−ペンチルフェニル）−３−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ニコチノイル）チオ尿素、
１−（２−（４−フルオロフェノキシ）ニコチノイル）−３−（４−ペンチルフェニル）チオ尿素、
１−ニコチノイル−３−（４−（オクチルオキシ）フェニル）チオ尿素、
１−ニコチノイル−３−（４−オクチルフェニル）チオ尿素、
１−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−３−ニコチノイルチオ尿素、
１−（４−ヘキシルフェニル）−３−ニコチノイルチオ尿素、
１−（３−フルオロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−ニコチノイルチオ尿素、
１−ニコチノイル−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素、
１−（４−ブトキシフェニル）−３−ニコチノイルチオ尿素、
１−（４−（ヘプチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ニコチノイルチオ尿素、
１−（３−クロロ−４−（ペンチルオキシ）フェニル）−３−ニコチノイルチオ尿素、または、
１−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ニコチノイルチオ尿素
【００３５】
本明細書に記載される医薬合剤で有用な式Ｉの化合物としてはまた、以下の化合物、ならびにそれらの化合物の薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、および多形体が挙げられる。
【化２】
（１−ニコチノイル−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）（ＡＣＨ−８０６）
【化３】
（１−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−３−ニコチノイルチオ尿素）
【化４】
（１−（５−ブロモニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）
【化５】
（１−（６−（ジメチルカルバモイル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）
【化６】
（１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）
【化７】
（１−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）
【化８】
（１−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−３−（６−（モルホリノメチル）ニコチノイル）チオ尿素）
【００３６】
本明細書に提供される処置の方法および医薬合剤における追加の活性剤（単数または複数）は、カスパーゼ阻害剤、サイクロフィリン阻害剤、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤、グルココルチコイド、ヘマトポイエチン、融合阻害剤、侵入阻害剤、カプシド阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤（ＮＳ３）、ホメオパシ治療剤、免疫調節化合物（インターフェロンを含む）、免疫抑制剤、インターロイキン、インターフェロンエンハンサ、ＩＲＥＳ阻害剤、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体、ヌクレオシドアナログ、非ヌクレオシド阻害剤、Ｐ７タンパク質阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤（ＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂを含む）、プロテアーゼ阻害剤（ＨＣＶメタロプロテアーゼＮＳ２−３の阻害剤およびＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤を含む）、ＲＮＡ干渉剤、治療用ワクチン、ＴＮＦアゴニスト、チューブリン阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ４Ｂ阻害剤、キナーゼ阻害剤、トール（Ｔｏｌｌ）様レセプタアゴニストまたはスフィンゴシン−１−リン酸レセプタモジュレータであってもよい。
【００３７】
特定の理論には拘束されないが、ＡＣＨ−８０６および式Ｉの他の化合物は、ＨＣＶ ＮＳ４Ａでの影響を通じてＨＣＶ複製を阻害すると考えられる。ほとんどの実施形態では、追加の活性剤（単数または複数）がＡＣＨ−８０６の作用機序とは別個の作用機序を有する。
【００３８】
特定の実施形態では、追加の活性剤（または複数）は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤である。例えば、プロテアーゼ阻害剤は、テラプレビル（ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ）（ＶＸ−９５０）であってもよく、ポリメラーゼ阻害剤はバロピシピタビン（ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、またはＮＭ１０７（バロピシピタビンが変換される活性剤）であってもよい。
【００３９】
本明細書に記載される処置の方法は、少なくとも式Ｉの化合物および第二の活性剤を含み、ただし追加の活性剤もまた含んでもよい。特定の実施形態では、処置の方法は式Ｉの化合物およびインターフェロン、例えば、ペグ化インターフェロンまたはインターフェロンγを患者に提供するステップを包含する。インターフェロンは式Ｉの化合物とともに提供される唯一の化合物であってもよく、またはインターフェロンではない追加の活性剤とともに提供されてもよい。
【００４０】
本発明の処置方法、ならびに式Ｉの化合物を含む医薬合剤であって、任意の以下の化合物および物質を、追加の活性剤として含む。
カスパーゼ阻害剤：ＩＤＮ ６５５６（Ｉｄｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
サイクロフィリン阻害剤：ＮＩＭ８１１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＤＥＢＩＯ−０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤：リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）（ＷＯ ９４／１４４３６）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン（ｔｒｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎ）、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、ホスアンプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ＶＸ−９４４、およびＶＸ−４９７。好ましいＣＹＰ阻害剤としては、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン（ｔｒｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎ）、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールが挙げられる。
グルココルチコイド：ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、パラメタゾン（ｐａｒａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）およびデキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）。
ヘマトポイエチン類：ヘマトポイエチン−１およびヘマトポイエチン−２。ヘマトポイエチンのスーパーファミリの他のメンバ、例えば、種々のコロニ刺激因子（例えば、（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ）、Ｅｐｏ、およびＳＣＦ（幹細胞因子）。
ホメオパシ治療：オオアザミ（Ｍｉｌｋ Ｔｈｉｓｔｌｅ）、シリマリン（ｓｉｌｙｍａｒｉｎ）、チョウセンニンジン（ｇｉｎｓｅｎｇ）、グリチルリジン、甘草、ゴミシ（ｓｃｈｉｓａｎｄｒａ）、ビタミンＣ、ビタミンＥ、βカロチン、およびセレニウム。
免疫調節性化合物：サリドマイド、ＩＬ−２、ヘマトポイエチン類、ＩＭＰＤＨ阻害剤類、例えば、メリメポジブ（Ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ）（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、天然のインターフェロン（例えば、ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（Ｖｉｒａｇｅｎ）およびＳＵＭＩＦＥＲＯＮ（住友）、天然のインターフェロンの混合物）、天然のインターフェロンα（ＡＬＦＥＲＯＮ，Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｘ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）、リンパ芽球腫細胞由来のインターフェロンαｎｌ（ＷＥＬＬＦＥＲＯＮ，Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、経口αインターフェロン、Ｐｅｇ−インターフェロン、Ｐｅｇ−インターフェロンα２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ，Ｒｏｃｈｅ）、組み換えインターフェロンα２ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ，Ｒｏｃｈｅ）、吸入インターフェロンα２ｂ（ＡＥＲＸ，Ａｒａｄｉｇｍ）、Ｐｅｇ−インターフェロンα２ｂ（ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ，Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ，ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、組み換えインターフェロンα２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ Ａ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ペグ化インターフェロンα２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ，ＶＩＲＡＦＥＲＯＮＰＥＧ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、インターフェロンβ−１ａ（ＲＥＢＩＦ，Ｓｅｒｏｎｏ，Ｉｎｃ．およびＰｆｉｚｅｒ）、コンセンサスインターフェロンα（ＩＮＦＥＲＧＥＮ，Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、インターフェロンγ−１ｂ（ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ，Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．）、非ペグ化インターフェロンα、αインターフェロン、およびそのアナログを含むインターフェロン、ならびに合成サイモシンα１（ＺＡＤＡＸＩＮ，ＳｃｉＣｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）。
免疫抑制剤：シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（ＲＡＰＡＭＵＮＥ，Ｗｙｅｔｈ）
インターロイキン類：（ＩＬ−Ｉ、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２）、ＬＩＦ、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α）および他の低分子量の因子（例えば、ＡｃＳＤＫＰ、ｐＥＥＤＣＫ、胸腺ホルモン類、およびミニサイトカイン（ｍｉｎｉｃｙｔｏｋｉｎｅ）類）。
インターフェロンエンハンサ類：ＥＭＺ７０２（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）
ＩＲＥＳ阻害剤：ＶＧＸ−４１０Ｃ（ＶＧＸ Ｐｈａｒｍａ）
モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体：ＸＴＬ−６８６５（ＸＴＬ）、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣ（Ｇｅｎｍａｂ）、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｉｍｍｕｎｅ Ｇｌｏｂｉｎ（ヒト）（ＣＩＶＡＣＩＲ，Ｎａｂｉ Ｂｉｏｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
ヌクレオシドアナログ類：Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ（ＥＰＩＶＩＲ，３ＴＣ，ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ザルシタビン（ＨＩＶＩＤ，Ｒｏｃｈｅ ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、リバビリン（ＣＯＰＥＧＵＳ（Ｒｏｃｈｅ）、ＲＥＢＥＴＯＬ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＶＩＬＯＮＡ（ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、およびＶＩＲＡＺＯＬＥ（ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含む）、およびビラミジン（Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、リバビリンのアミジンプロドラッグ。ヌクレオシドアナログの組み合わせも使用されてもよい。
非ヌクレオシド阻害剤：デラビリジン（ＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲ，Ｐｆｉｚｅｒ）、およびＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍ）。
Ｐ７タンパク質阻害剤：アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ，Ｅｎｄｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）。
ポリメラーゼ阻害剤：ＮＭ２８３（バロピシタビン）（Ｉｄｅｎｉｘ）およびＮＭ１０７（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＰＳＩ−６１３０（Ｒｏｃｈｅ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）。
プロテアーゼ阻害剤：ＢＩＬＮ−２０６１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＧＷ−４３３９０８（Ａｍｐｒｅｎａｖｉｒのプロドラッグ，Ｇｌａｘｏ／Ｖｅｒｔｅｘ）、インジナビル（ＣＲＩＸＩＶＡＮ，Ｍｅｒｃｋ）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ／Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＶＸ９５０（Ｖｅｒｔｅｘ）および前述のプロテアーゼ阻害剤の１つ以上を含む組み合わせ。
ＲＮＡ干渉薬：ＳＥＲＮＡ−０３４ ＲＮＡｉ（Ｓｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）
治療用ワクチン類：ＩＣ４１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ）、ＩＭＮ−０１０１（Ｉｍｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＧＩ５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、Ｃｈｒｏｎｖａｃ−Ｃ（Ｔｒｉｐｅｐ／Ｉｎｏｖｉｏ）、ＥＤ−００２（Ｉｍｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）、Ｈｅｐａｖａｘｘ Ｃ（ＶｉＲｅｘ Ｍｅｄｉｃａｌ）。
ＴＮＦアゴニスト類：アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ，Ａｂｂｏｔｔ）、エンタナーセプト（ｅｎｔａｎｅｒｃｅｐｔ）（ＥＮＢＲＥＬ，ＡｍｇｅｎおよびＷｙｅｔｈ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）（ＲＥＭＩＣＡＤＥ，Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，Ｉｎｃ．）
チューブリン阻害剤：コルヒチン
スフィンゴシン−１−リン酸レセプタモジュレータ類：ＦＴＹ７２０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）
ＴＬＲアゴニスト類：ＡＮＡ−９７５（Ａｎａｄｙｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＬＲ７アゴニスト（Ａｎａｄｙｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＰＧ１０１０１（Ｃｏｌｅｙ）、およびＣＰＧ ７９０９（Ｃｏｌｅｙ）を含むＴＬＲ９アゴニスト類。
シクロフィリン阻害剤：ＮＩＭ８１１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＤＥＢＩＯ−０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）
【００４１】
Ｃ型肝炎投薬を受けている患者は代表的には、インターフェロンを別の活性剤と一緒に与えられる。従って、式Ｉの化合物が、追加の活性剤としてインターフェロン、例えば、ペグ化インターフェロンα２ａと一緒に提供される処置の方法および医薬合剤が実施形態として包含される。同様に、リバビリンが追加の活性剤である方法および医薬合剤は、本明細書において実施形態として提供される。
【００４２】
＜医薬製剤＞
式Ｉの化合物を含む、本明細書に記載の方法および医薬合剤に存在する活性剤は、そのまま（ｎｅａｔ）投与することが可能であるが、医薬製剤としてこの活性剤を処方することが好ましいかもしれない。医薬製剤は、特定の投与方式および剤形に依存して、薬学的に許容される賦形剤、例えば、担体、溶媒、安定化剤、アジュバント、希釈剤、流動促進剤などとともに調製されてもよい。製剤は必要に応じて、賦形剤、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第５版（２００５）に示される賦形剤を含む。
【００４３】
本明細書に記載される方法および医薬製剤で有用な活性剤は、単位剤形で、または処置の必要な患者への同時投与もしくは連続投与を意図する別個の剤形で処方されてもよい。連続投与される場合、その合剤は、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または６回以上投与されてもよい。別の実施形態では、本発明の１つ以上の化合物および１つ以上の追加の活性成分を種々の経路によって投与することが可能である。
【００４４】
本発明の医薬製剤は、治療上または予防上有効な量の式Ｉの化合物と、追加の活性剤とを、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む。本発明の合剤の治療上または予防上有効な量は、合剤のウイルス阻害性の量を含む。
【００４５】
本発明の合剤は、処置されるべき条件に適切な任意の経路によって投与され得る。適切な経路としては、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、クモ膜下腔内、および硬膜外を含む）、経口、経鼻、局所（口腔内および舌下を含む）、直腸、膣などが挙げられる。好ましい投与経路は、例えば、レシピエントの状態および処置の期間に依存して変化し得ることが理解されるであろう。好ましい実施形態では、処置は、Ｃ型肝炎ウイルスに対する抗体を有する患者に経口または非経口的に与えられる。
【００４６】
本発明の製剤は、例えば、非経口、または経口投与のためには、最も代表的には、固体、溶液、エマルジョンまたは懸濁液であるが、肺投与のための吸入可能な製剤は一般には流体または粉末であって、粉末製剤が一般に好ましい。本発明の医薬合剤はまた、投与前に生理学的に適合する溶媒で再構成される凍結乾燥固体として処方されてもよい。本発明の別の医薬製剤は、シロップ、エリキシル、クリーム、軟膏、錠剤などとして調製されてもよい。
【００４７】
経口使用のための製剤としては、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンデ（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、舐剤、水性または油性の懸濁液、非水性の溶液、分散性の粉末または顆粒（微粉化粒子またはナノ粒子を含む）、エマルジョン、硬カプセルまたは軟カプセル、シロップまたはエリキシルが調製されてもよい。経口使用を意図する製剤は、医薬製剤の製造のために当該分野で公知の任意の方法に従って調製されてもよく、そしてこのような製剤は、口当たりのよい調製物を得るために、甘味料、香味料、着色料、および防腐剤を含む１つ以上の剤を含んでもよい。
【００４８】
医薬製剤は賦形剤を含む。適切な賦形剤は、大型の緩徐に代謝される高分子、例えば、タンパク質類、多糖類、ポリ乳酸類、ポリグリコール酸類、ポリマ状アミノ酸類、アミノ酸コポリマ類、および不活性なウイルス粒子を含む担体分子であってもよい。その他の例示的な賦形剤としては、アスコルビン酸などの酸化防止剤；ＥＤＴＡなどのキレート剤；デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭水化物；油、水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールなどの液体；湿潤剤または乳化剤；ｐＨ緩衝物質などが挙げられる。リポソームもまた薬学的に許容される賦形剤の定義内に含まれる。
【００４９】
錠剤と組み合わせて用いるために特に適切な薬学的に許容される賦形剤としては、例えば、セルロース類、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸などの崩壊剤；ポビドン、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの平滑剤が挙げられる。
【００５０】
担体は、本明細書に記載される合剤中で高頻度に用いられる賦形剤の１分野である。単一の剤形を生成するために必要な担体物質は、当業者によって決定されて、宿主、処置されている状態の性質、特定の投与方式、医薬製剤、および毒性を含む考慮に依存して変化するであろう。活性剤は適切なおよび好都合な量の担体物質と処方され得、この量は総組成物の例えば、約５％〜約９５％（重量：重量）に変化し得る。
【００５１】
錠剤は、コーティングされなくてもよいし、または胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それによってより長期にわたる徐放性の作用を得るために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を単独でまたはワックスと一緒に使用してもよい。
【００５２】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば、セルロース類、ラクトース、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が非水性または油性媒体、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ピーナツ油（ラッカセイ油）、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして与えられてもよい。
【００５３】
別の実施形態において、医薬製剤は、本発明の化合物を、懸濁液の製造に適した少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤と混合して含む懸濁液として処方される。さらに別の実施形態において、医薬製剤は、適当な賦形剤の添加によって懸濁液を調製するのに適切な分散性粉末または顆粒として処方される。懸濁剤と組み合わせた使用に適切な賦形剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴムなどの懸濁化剤；天然に存在するリン脂質（例えばレシチン）、酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）などの分散または湿潤剤；ならびにカルボマ、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの粘稠化剤が挙げられる。懸濁剤はまた、酢酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび／またはｎ−プロピルなどの１つ以上の保存料；１つ以上の着色剤；１つ以上の着香剤；および１つ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含んでもよい。
【００５４】
油性懸濁物は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油の中に、あるいは流動パラフィンなどの鉱物油の中に懸濁させることによって処方してもよい。経口懸濁物は、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含んでもよい。甘味剤および着香剤を必要に応じて、口当たりのよい経口剤を得るために、添加してもよい。例えばアスコルビン酸などの１つ以上の抗酸化物質を保存料として添加してもよい。
【００５５】
本発明の医薬製剤はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。一態様では、エマルジョンの油相は、１つ以上の乳化剤（別にエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔｓ）として知られている）のみを含み得る。好ましい態様においては、この油相は、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪もしくは油との混合物、または脂肪および油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性の乳化剤と共に含有される。油および脂肪の両方を含むこともまた好ましい。本発明の製剤での使用に適切なエマルジェントおよび乳化安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。本発明の一態様において、この油相は、オリーブ油もしくはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物を含む。適当な乳化剤としては、アカシアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然に存在するゴム；ダイズレシチン、脂肪酸から誘導されるエステル類もしくは部分エステル類などの天然に存在するリン脂質；ソルビタンモノオレエートなどのヘキシトール無水物類；およびこれら部分エステル類とエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。エマルジョンは、また、甘味剤および着香剤を含んでもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤とともに処方されてもよい。一態様において、このような製剤はまた、鎮痛剤、防腐剤、着香剤、着色剤、またはこれら成分の任意の組合せを含んでもよい。エマルジョンまたは懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤と懸濁剤とを用いて公知の技術に従って処方されてもよい。
【００５６】
ある実施形態では、この医薬製剤は、無菌の注射用調製物の形態である。注射液は、例えば、注射、インフュージョンにより、またはボーラスとして投与され得る。注射用調製物としては、非限定的な例で、無菌の注射用水性エマルジョンおよび油性の懸濁物が挙げられる。この無菌の注射用調製物はまた、毒性のない非経口で受け入れられる希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液または懸濁物、例えば１，２−プロパンジオール中の溶液であってもよい。この無菌の注射用調製物はまた、凍結乾燥した粉末として調製してもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で使用できるのは、水、リンゲル液、および等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油を溶媒または懸濁媒体として使用してもよい。この目的については、合成モノ−またはジ−グリセリド類を含む任意の不揮発性無刺激油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を同様に注射液の調製物中に用いてもよい。
【００５７】
本明細書に記載される医薬合剤の活性剤は、経口投与のために、溶解性の低い化合物に適切な脂質ベースの製剤中で処方してもよい。脂質ベースの製剤は、このような化合物の経口バイオアベイラビリティ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を一般に高めることができる。ある実施形態では、本発明の医薬製剤は、本発明の化合物の治療上または予防上有効な量を、中鎖脂肪酸またはそのプロピレングリコールエステル類（例えば、カプリルおよびカプリン脂肪酸類などの食用の脂肪酸のプロピレングリコールエステル類）およびポリオキシ４０水素化ヒマシ油などの薬学的に許容されるサーファクタントから選択される少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤と一緒に含む。シクロデキストリン類が水溶解性エンハンサとして添加されてもよい。シクロデキストリン類としては、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体が挙げられる。特に好ましいシクロデキストリン溶解性エンハンサは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣ）であって、これを上記の任意の製剤に加えて、本発明の化合物の水溶解性の特徴をさらに改善してもよい。一実施形態では、この組成物は、０．１％から２０％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、より好ましくは１％から１５％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、さらにより好ましくは２．５％から１０％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む。使用される溶解性エンハンサの量は、組成物中の本発明の化合物の量に依存するであろう。
【００５８】
本発明の製剤は、例えば、密封したアンプルおよびバイアルを含む単位剤形または複数用量の容器に入れて提供されてもよく、無菌の液状担体、例えば注射用の生理食塩水を使用の直前に加えることしか必要としない凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）または凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）状態で保存してもよい。一実施形態において、単位投与量製剤は、活性成分の１日用量もしくは１日サブ用量、またはその分割量を含有する。
【００５９】
＜パッケージングされた製剤＞
本発明は、パッケージングされた医薬合剤を含む。このようなパッケージングされた合剤は、式Ｉの化合物および少なくとも１つの追加の活性剤を一緒に容器中に含む。この容器はさらに、患者でＣ型肝炎感染を処置または予防するために合剤を用いるための説明書を備えてもよい。
【００６０】
式Ｉの化合物および１つ以上の追加の活性剤は、単一の剤形で組み合わされてもよいし、または別個の剤形で存在してもよい。
【００６１】
＜処置の方法＞
本発明は、Ｃ型肝炎感染のリスクのある患者またはＣ型肝炎ウイルスに感染した患者に対して有効量の式Ｉの１つ以上の化合物および少なくとも１つの追加の活性剤を投与することによって、Ｃ型肝炎を予防および処置する方法を包含する。
【００６２】
本発明の方法によれば、活性剤の併用は、（１）一緒に処方されて投与されるか、または併用製剤中で同時に送達されるか、（２）別々の製剤として交互にまたは平行して送達されるか、あるいは（３）当該分野で公知の任意の他の併用治療レジメンによるか、であってもよい。交互の治療で送達される場合、本発明の方法は、活性成分を連続して、例えば、別々の溶液、エマルジョン、懸濁液、錠剤、丸剤もしくはカプセル中で、または別々のシリンジ中で異なる注射物によって、投与するかまたは送達することを包含し得る。一般には、交互の治療の間、各々の活性成分の有効投薬量は連続性に、すなわち、連続的に投与されるが、同時の治療では、２つ以上の活性成分の有効投薬量が一緒に投与される。間欠的併用療法の種々の結果もまた用いられてもよい。
【００６３】
本明細書に開示される医薬合剤は、患者におけるＣ型肝炎を予防および処置するために有用である。本発明の医薬合剤の有効量は、（ａ）Ｃ型肝炎の素因があり得るがまだＣ型肝炎とは診断されていない患者においてＣ型肝炎もしくはＣ型肝炎の症状の発生を予防するか、またはＣ型肝炎感染に伴い得るかもしくは原発性のＣ型肝炎感染によって生じ得る疾患（例えば、慢性ＨＣＶ感染の状況で生じ得る肝線維症）を予防するのに；（ｂ）Ｃ型肝炎の進行を阻害するのに；および（ｃ）Ｃ型肝炎感染の後退を生じるのに、十分な量であり得る。Ｃ型肝炎の進行を阻害するかまたは後退を生じるのに有効な医薬組成物の量は、Ｃ型肝炎の症状の悪化を停止するか、またはＣ型肝炎ウイルスに感染した患者によって経験される症状を軽減するのに有効な量を含む。あるいは、Ｃ型肝炎の進行または後退における中断は、その疾患についての任意のいくつかのマーカによって示され得る。例えば、Ｃ型肝炎ウイルスの負荷の増大の消失もしくは減少、または患者の血中の循環するＨＣＶ抗体の数の増大の消失もしくは減少は、Ｃ型肝炎感染の進行または後退における中断のマーカである。他のＣ型肝炎の疾患マーカとしては、アミノトランスフェラーゼ値、特に肝酵素ＡＳＴおよびＡＬＴの値が挙げられる。ＡＳＴの正常な値は、血清（血液の液体部分）１リットルあたり５〜４０単位であって、ＡＬＴの正常値は血清１リットルあたり７〜５６単位である。これらのレベルは代表的には、ＨＣＶ感染患者で上昇するであろう。疾患の後退は通常は、ＡＳＴおよびＡＬＴ値の正常範囲への復帰によって印される。
【００６４】
本発明の医薬合剤の有効量によって影響され得るＣ型肝炎の症状としては、肝機能の低下、疲労、インフルエンザ様症状：熱、悪寒、筋肉痛、関節痛および頭痛、悪心、特定の食品嫌い、未解明の体重減少、抑うつを含む精神的疾患、腹部の圧痛および黄疸が挙げられる。
【００６５】
「肝機能」とは、肝臓の正常な機能をいい、これには限定はしないが、血清タンパク質（例えば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ類（例えば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、５’−ヌクレオシダーゼ、ｙグルタミニルトランスペプチダーゼなど）などのタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成を含む合成機能；肝臓代謝機能（炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニアの代謝、ホルモン代謝および脂質代謝を含む）；外因性薬物の解毒；ならびに血行動態の機能（内臓および門脈の血行動態を含む）が挙げられる。
【００６６】
本明細書に記載される合剤の有効量ではまた、患者に投与されたときの濃度で活性剤の十分な濃度が得られる。十分な濃度の活性剤とは、感染を防ぐかまたは感染と戦うために必要な患者の身体中のその薬剤の濃度である。このような量は、実験的に、例えば、その薬剤の血液濃度をアッセイすること、または理論的には、バイオアベイラビリティを計算することによって確定してもよい。インビトロにおいてウイルス感染を阻害するのに十分な活性剤の量は、ウイルスの感染性についての従来のアッセイ、例えば、レプリコンベースのアッセイ（文献中に記載されている）で決定され得る。
【００６７】
本発明はまた、式Ｉの化合物および少なくとも１つの追加の活性剤を含む医薬合剤を予防的治療に用いるステップを包含する。予防的または予防性の処置の状況では、本発明の化合物の有効量は、Ｃ型肝炎感染に罹る患者のリスクを有意に軽減するのに十分な量である。
【００６８】
処置の方法は、式Ｉの化合物の特定の投薬量および少なくとも１つの追加の活性剤を患者に提供するステップを包含する。１日あたり体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇの各々の活性剤の投薬量は、上記で示した状態の治療に有用である（１日あたり患者１人あたり約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。単一剤形を得るために担体物質と組合され得る活性成分の量は、処置される患者および特定の投与方式に依存して変化する。単位剤形は一般に、各々の活性剤の約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む。特定の実施形態では、２５ｍｇ〜５００ｍｇもしくは２５ｍｇ〜２００ｍｇのＡＣＨ−８０６、または式Ｉの他の化合物を、患者に毎日与え、少なくとも１つの追加の活性剤の有効量も与える。追加の活性剤がＮＭ２８３（バロピシタビン）である場合、１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、または２００ｍｇ〜８００ｍｇ／日、または２００〜４００ｍｇ／日のいずれかの活性剤を代表的には患者に与える。追加の活性剤がＶＸ−９５０である場合、１０００ｍｇ〜３７５０ｍｇ／日、または１２００ｍｇ〜１８００ｍｇ／日を患者に投与する。ＶＸ−９５０が追加の活性剤である治療レジメンでは、約３５０〜約４５０ｍｇもしくは約７００〜約８００ｍｇのＶＸ−９５０が、１日あたり３回、１例の患者に投与されるか、または約３５０〜約４５０ｍｇもしくは約７００〜約８００ｍｇが１２時間ごとに投与され、特に本発明に包含される。
【００６９】
投薬の頻度はまた、用いられる化合物および処置される特定の疾患に依存して変化し得る。しかし、ほとんどの感染性の障害の処置については、１日に４回以下という投薬レジメンが好ましく、１日に１または２回の投薬レジメンが特に好ましい。
【００７０】
しかし、任意の特定の患者の特定の投与レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康度、性別、食餌、投与の時間、投与経路、および排出速度、併用薬物、および治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む種々の要因に依存することが理解されるであろう。
【実施例】
【００７１】
＜実施例１＞
［化合物の調製］
【化９】
【化１０】
【化１１】
ＡＣＨ−８０６、ヌクレオシドＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤ＮＭ−１０７、およびＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤ＶＸ−９５０の構造を上に示す。これらの化合物は、合成の有機化合物の分野で周知の方法を用いて調製され、かつ１Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳによって詳細に特徴付けられる。全ての化合物をＤＭＳＯに溶解して、適切な培地中に特定の濃度で希釈し、その後に試験プレートにアッセイの時点で添加した。ＩＦＮ−α−２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ Ａ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ）を購入して、適切な培地中に特定の濃度で希釈し、その後にアッセイの時点で試験プレートに添加した。
【００７２】
＜実施例２＞
［細胞株］
Ｈｕｈ−９−１３およびＨｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ細胞株を、Ｄｒ．ＲａＩｆ Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒから入手した。これらの細胞株は、図２に示されるようなレプリコンＲＮＡ分子（サブタイプ１ｂ、Ｃｏｎ−１）のトランスフェクションによって樹立した。この細胞株に、１００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび０．５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を添加した、完全培地［ダルベッコの改変最小必須培地（ＤＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、および１×非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）］中で維持した。
【００７３】
＜実施例３＞
［短期併用研究］
Ｈｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ細胞を、９６ウェルプレート中に７０００細胞／ウェルの密度で播種した。細胞をプレートした１日後、その細胞を、ＡＣＨ−８０６、ＩＦＮ−α−２ｂ、ＶＸ−９５０またはＮＭ−１０７を、種々の濃度で、単独で、または組み合わせて用いて処理した。個々の化合物およびそれらの組み合わせについての用量応答曲線は全て、四連行った。各々の薬物の濃度は、ＥＣ５０より上および下の同様の範囲に及び、その結果、等価な抗ウイルス活性が比較される。
【００７４】
インキュベーションの７２時間後、Ｈｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ細胞中のＨＣＶレプリコンの複製の阻害を、製造業者の指示に従って、市販のルシフェラーゼアッセイを用いてルシフェラーゼ活性の測定によって定量した（Ｂｒｉｔｅｌｉｔｅ Ｕｌｔｒａ−Ｈｉｇｈ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｇｅｎｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）。抗ＨＣＶ活性は、未処理のコントロールに比較して、５０％（ＥＣ５０）または９０％（ＥＣ９０）までルシフェラーゼ活性（相対ルシフェラーゼ単位、ＲＬＵ）の低下を生じる濃度として表した。
【００７５】
化合物の毒性は、市販のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ細胞増殖アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いて細胞生存度の測定によって評価した。細胞毒性は、未処理のコントロールと比較して、５０％（ＣＣ５０）までＯＤ４９０値の低下を生じる濃度として表した。
【００７６】
ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．およびＰ．Ｔａｌａｌａｙ，Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ：ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｒｕｇｓ ｏｒ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（１９８４）Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７〜５５）の方法に基づくコンピュータプログラムである、ＣａｌｃｕＳｙｎ（Ｂｉｏｓｏｆｔ，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，ＭＯ）を用いて実験データを分析した。このモデルでは、各々の薬物または薬物の組み合わせについての用量効果曲線を、このプログラムを用いて半有効プロット（ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ ｐｌｏｔｓ）に変換した。次いで併用の効果を単剤の効果と比較する。各々の実験の組み合わせについての併用の係数（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）（ＣＩ）は以下の式に基づいて計算する。
ＣＩ＝［（Ｄ）１／（Ｄｘ）１］＋［（Ｄ）２／（Ｄｘ）２］＋［（Ｄ）１（Ｄ）２／（Ｄｘ）１（Ｄｘ）２］、
ここで（Ｄｘ）１および（Ｄｘ）２は、それぞれ、各々の薬物が単独で用いられる場合、×（倍）効果を有する薬物１および薬物２の用量であって、（Ｄ）１および（Ｄ）２は、併用して用いた場合に同じ×効果を有する薬物１および薬物２の用量である。慣例により０．９未満のＣＩは、相乗効果とみなされ、０．９以上または１．１以下のＣＩは相加的とみなされ、１．１を超えるＣＩは拮抗性とみなされる。
【００７７】
相乗作用または拮抗作用の程度はまた、プリチャード（Ｐｒｉｃｈａｒｄ）およびシップマン（Ｓｈｉｐｍａｎ）（Ｐｒｉｃｈａｒｄ，Ｍ．Ｓｈｉｐｍａｎ，Ｋ．，Ａ ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｍｏｄｅｌ ｔｏ ａｎａｌｙｚｅ ｄｒｕｇ−ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，（１９９０）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．１４：１８１〜２０６）によって開発された三次元分析方法で評価した。このモデルでは、理論的な相加的効果を、個々の化合物の用量応答曲線から、等式Ｚ＝Ｘ＋Ｙ（１−Ｘ）によって計算し、ここでＸおよびＹは、それぞれ薬物１単独、および薬物２単独で生じる阻害であって、Ｚは、薬物１および薬物２の組み合わせによって生じる効果に相当する。理論上の相加的面を、実際の実験の面から差引きし、これによって併用が相加的でしかない場合、０％阻害で水平面としてあらわれる面が得られる。この平面を上回る任意のピークは相乗作用を示すが、この平面を下回る任意の落ち込みは拮抗作用を示す。実験の用量応答表面の９５％信頼区間を用いて、データを統計学的に評価する。このピークまたは落ち込みの大きさを計算して、生じた全体的な相乗作用または拮抗作用を定量する。Ｐｒｉｃｈａｒｄらに基づいて、５０μＭ２％より大きい相乗作用の大きさを有意とみなしてもよく、同様に−５０μＭ２％未満の拮抗作用の大きさを有意とみなしてもよく、ここでＸ軸およびＹ軸の単位は、両方ともμＭであって、Ｚ軸の単位は阻害のパーセンテージである。
【００７８】
（結果）
ＡＣＨ−８０６と、ＩＦＮ、ＶＸ−９５０およびＮＭ−１０７との併用の結果は、標準的なアッセイを用いて最初に評価した。
【００７９】
３日間処理したＨｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ細胞におけるレプリコン複製に対するＩＦＮ、ＶＸ−９５０およびＮＭ−１０７のうちの１つと組み合わせたＡＣＨ−８０６の阻害性効果を、レプリコンのコピーのレポータであるルシフェラーゼ活性によってモニタした。いずれの化合物処理によっても細胞傷害性は観察されなかった。これらの処理によるレプリコン複製に対する阻害性効果は、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙならびにＰｒｉｃｈａｒｄおよびＳｈｉｐｍａｎのモデルの両方で分析した。その結果を表１にまとめる。拮抗性の効果は観察されなかった。さらに、ＡＣＨ−８０６とＶＸ−９５０およびＮＭ−１０７との相乗作用的な抗ウイルス活性が観察された。
【００８０】
【表１】
【００８１】
＜実施例４＞
［長期併用研究］
Ｈｕｈ−９−１３細胞を、１０ｃｍのプレート中に、１０５細胞／プレートの密度で播種し、ＡＣＨ−８０６またはＮＭ−１０７を用いて約５×ＥＣ５０値の濃度で、単独でまたは組み合わせて９日間処理した。この実験の他の繰り返しでは、処理時間は７〜１０日にわたって変化した。細胞は、３日ごとに新しいプレートに同じ密度（１０５細胞／プレート）で、新鮮な化合物を用いて継代した。９日の処理の間、Ｇ４１８はなしとした。１０日目に、細胞を再度、新しいプレートにそれぞれ１０５細胞／プレートの密度で継代し、Ｇ４１８のみを用いてさらに約３週間処理した。この間にコロニが形成された。２〜３週間の間、古い培地を新鮮な培地で週に２回置き換えた。コロニを１０％ホルムアルデヒドで固定し、２０％エタノールに含有される２％のクリスタルバイオレットで染色した。
【００８２】
ＡＣＨ−８０６とＩＦＮまたはＮＭ−１０７のいずれかとの長期併用の結果は、上記の治癒（ｃｕｒｉｎｇ）アッセイを用いて評価した。このアッセイでは、９日の処理後にレプリコンがまだ残っている細胞の数を、Ｇ４１８選択後に形成されたコロニの数に基づいて定量した。その結果を図２に示す。ＡＣＨ−８０６をＩＦＮまたはＮＭ−１０７のいずれかと併用したところ、レプリコン含有細胞のほぼ９９．９９％が治癒した（４対数低下）が、各々はそれ自体では約９０％であった（１対数低下）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの追加の活性剤とともにＣ型肝炎ウイルスに感染した患者に対して提供するステップを包含する、Ｃ型肝炎を処置する方法であって、ここで式Ｉは、
【化１】
であって、
ここでＡ１は必要に応じて置換される３−ピリジルであり、
Ｒ１およびＲ２は独立して水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、かつ
Ａ２はフェニルであって、パラ位でＣ３−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ８アルコキシで置換され、かつ必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、式Ｉの化合物が、
（１−ニコチノイル−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）、
（１−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−３−ニコチノイルチオ尿素）、
（１−（５−ブロモニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）、
（１−（６−（ジメチルカルバモイル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）、
（１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）、
（１−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）、または、
（１−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−３−（６−（モルホリノメチル）ニコチノイル）チオ尿素）、またはそれらのいずれかの塩である、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、式Ｉの前記化合物が、（１−ニコチノイル−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）である、方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、前記少なくとも１つの追加の活性剤が、カスパーゼ阻害剤、サイクロフィリン阻害剤、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤、グルココルチコイド、ヘマトポイエチン、融合阻害剤、侵入阻害剤、カプシド阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、ホメオパシ治療剤、免疫調節化合物、免疫抑制剤、インターロイキン類、インターフェロンエンハンサ、ＩＲＥＳ阻害剤、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体、ヌクレオシドアナログ、非ヌクレオシド阻害剤、Ｐ７タンパク質阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＲＮＡ干渉剤、治療用ワクチン、ＴＮＦアゴニスト、チューブリン阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ４Ｂ阻害剤、キナーゼ阻害剤、トール様レセプタアゴニスト、およびスフィンゴシン−１−リン酸レセプタモジュレータである、方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法であって、前記少なくとも１つの追加の活性剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤である、方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載の方法であって、前記少なくとも１つの追加の活性剤が、ＶＸ−９５０またはバロピシタビンである、方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法であって、インターフェロンが前記患者にさらに提供される、方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、約２５ｍｇ／日〜約２４００ｍｇ／日の（１−ニコチノイル−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）、および、約２００ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日のバロピシピタビンまたは約１２００ｍｇ／日〜約１８００ｍｇ／日のＶＸ−９５０のいずれかが患者に提供される、方法。
【請求項９】
式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの活性剤を含む医薬合剤であって、ここで式Ｉは、
【化２】
であって、
ここでＡ１は必要に応じて置換される３−ピリジルであり、
Ｒ１およびＲ２は独立して水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、かつ
Ａ２はフェニルであって、パラ位でＣ３−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ８アルコキシで置換され、かつ必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される、医薬合剤。
【請求項１０】
請求項９の医薬合剤であって、式Ｉの化合物が、
（１−ニコチノイル−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）、
（１−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−３−ニコチノイルチオ尿素）、
（１−（５−ブロモニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）、
（１−（６−（ジメチルカルバモイル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）、
（１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）、
（１−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）、または、
（１−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−３−（６−（モルホリノメチル）ニコチノイル）チオ尿素）、またはそれらのいずれかの塩である、医薬合剤。
【請求項１１】
請求項９に記載の医薬合剤であって、式Ｉの前記化合物が（１−ニコチノイル−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）またはその塩である、医薬合剤。
【請求項１２】
請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬合剤であって、前記少なくとも１つの追加の活性剤が、カスパーゼ阻害剤、サイクロフィリン阻害剤、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤、グルココルチコイド、ヘマトポイエチン、融合阻害剤、侵入阻害剤、カプシド阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、ホメオパシ治療剤、免疫調節化合物、免疫抑制剤、インターロイキン類、インターフェロンエンハンサ、ＩＲＥＳ阻害剤、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体，ヌクレオシドアナログ、非ヌクレオシド阻害剤、Ｐ７タンパク質阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＲＮＡ干渉剤、治療用ワクチン、ＴＮＦアゴニスト、チューブリン阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ４Ｂ阻害剤、キナーゼ阻害剤、トール様レセプタアゴニスト、およびスフィンゴシン−１−リン酸レセプタモジュレータである、医薬合剤。
【請求項１３】
請求項９〜１２のいずれか１項に記載の医薬合剤であって、前記少なくとも１つの追加の活性剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤である、医薬合剤。
【請求項１４】
請求項１３に記載の医薬合剤であって、前記追加の活性剤が、ＶＸ−９５０またはバロピシピタビンである、医薬合剤。
【請求項１５】
請求項９〜１４のいずれか１項に記載の医薬合剤であって、前記合剤が単位剤形である、医薬合剤。
【請求項１６】
Ｃ型肝炎を処置する方法であって、（ｉ）容器中で請求項９〜１５のいずれか１項に記載の医薬合剤と、（ｉｉ）患者においてＣ型肝炎感染を処置するために前記合剤を用いるための説明書と、を提供するステップを包含する、方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの追加の活性剤とともにＣ型肝炎ウイルスに感染した患者に対して提供するステップを包含する、Ｃ型肝炎を処置する方法であって、ここで式Ｉは、
【化１】
であって、
ここでＡ１は必要に応じて置換される３−ピリジルであり、
Ｒ１およびＲ２は独立して水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、かつ
Ａ２はフェニルであって、パラ位でＣ３−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ８アルコキシで置換され、かつ必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、式Ｉの化合物が、
（１−ニコチノイル−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）、
（１−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−３−ニコチノイルチオ尿素）、
（１−（５−ブロモニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）、
（１−（６−（ジメチルカルバモイル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）、
（１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）、
（１−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）、または、
（１−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−３−（６−（モルホリノメチル）ニコチノイル）チオ尿素）、またはそれらのいずれかの塩である、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、式Ｉの前記化合物が、（１−ニコチノイル−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）である、方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、前記少なくとも１つの追加の活性剤が、カスパーゼ阻害剤、サイクロフィリン阻害剤、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤、グルココルチコイド、ヘマトポイエチン、融合阻害剤、侵入阻害剤、カプシド阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、ホメオパシ治療剤、免疫調節化合物、免疫抑制剤、インターロイキン類、インターフェロンエンハンサ、ＩＲＥＳ阻害剤、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体、ヌクレオシドアナログ、非ヌクレオシド阻害剤、Ｐ７タンパク質阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＲＮＡ干渉剤、治療用ワクチン、ＴＮＦアゴニスト、チューブリン阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ４Ｂ阻害剤、キナーゼ阻害剤、トール様レセプタアゴニスト、およびスフィンゴシン−１−リン酸レセプタモジュレータである、方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法であって、前記少なくとも１つの追加の活性剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤である、方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載の方法であって、前記少なくとも１つの追加の活性剤が、ＶＸ−９５０またはバロピシタビンである、方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法であって、インターフェロンが前記患者にさらに提供される、方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、約２５ｍｇ／日〜約２４００ｍｇ／日の（１−ニコチノイル−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）、および、約２００ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日のバロピシピタビンまたは約１２００ｍｇ／日〜約１８００ｍｇ／日のＶＸ−９５０のいずれかが患者に提供される、方法。
【請求項９】
式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの活性剤を含む医薬合剤であって、ここで式Ｉは、
【化２】
であって、
ここでＡ１は必要に応じて置換される３−ピリジルであり、
Ｒ１およびＲ２は独立して水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、かつ
Ａ２はフェニルであって、パラ位でＣ３−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ８アルコキシで置換され、かつ必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、およびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される、医薬合剤。
【請求項１０】
請求項９の医薬合剤であって、式Ｉの化合物が、
（１−ニコチノイル−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）、
（１−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−３−ニコチノイルチオ尿素）、
（１−（５−ブロモニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）、
（１−（６−（ジメチルカルバモイル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）、
（１−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）、
（１−（６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチノイル）−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）、または、
（１−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−３−（６−（モルホリノメチル）ニコチノイル）チオ尿素）、またはそれらのいずれかの塩である、医薬合剤。
【請求項１１】
請求項９に記載の医薬合剤であって、式Ｉの前記化合物が（１−ニコチノイル−３−（４−（ペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ尿素）またはその塩である、医薬合剤。
【請求項１２】
請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬合剤であって、前記少なくとも１つの追加の活性剤が、カスパーゼ阻害剤、サイクロフィリン阻害剤、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤、グルココルチコイド、ヘマトポイエチン、融合阻害剤、侵入阻害剤、カプシド阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、ホメオパシ治療剤、免疫調節化合物、免疫抑制剤、インターロイキン類、インターフェロンエンハンサ、ＩＲＥＳ阻害剤、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体，ヌクレオシドアナログ、非ヌクレオシド阻害剤、Ｐ７タンパク質阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＲＮＡ干渉剤、治療用ワクチン、ＴＮＦアゴニスト、チューブリン阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ４Ｂ阻害剤、キナーゼ阻害剤、トール様レセプタアゴニスト、およびスフィンゴシン−１−リン酸レセプタモジュレータである、医薬合剤。
【請求項１３】
請求項９〜１２のいずれか１項に記載の医薬合剤であって、前記少なくとも１つの追加の活性剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤である、医薬合剤。
【請求項１４】
請求項１３に記載の医薬合剤であって、前記追加の活性剤が、ＶＸ−９５０またはバロピシピタビンである、医薬合剤。
【請求項１５】
請求項９〜１４のいずれか１項に記載の医薬合剤であって、前記合剤が単位剤形である、医薬合剤。
【請求項１６】
Ｃ型肝炎を処置する方法であって、（ｉ）容器中で請求項９〜１５のいずれか１項に記載の医薬合剤と、（ｉｉ）患者においてＣ型肝炎感染を処置するために前記合剤を用いるための説明書と、を提供するステップを包含する、方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１０−５１３５０８（Ｐ２０１０−５１３５０８Ａ）
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４２８８７（Ｐ２００９−５４２８８７）
【出願日】平成１９年１２月１７日（２００７．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２５９０７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７６４４３
【国際公開日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【出願人】（５０４３７８６８５）アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド (22)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１２月１７日（２００７．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２５９０７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７６４４３
【国際公開日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【出願人】（５０４３７８６８５）アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド (22)
【Ｆターム（参考）】
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