ＣＤＫ阻害剤、および成長因子抗体または抗有糸分裂剤を含む組合せ
本発明は、明細書に記載の式（Ｉ）の化合物Ａまたは医薬として許容できるこの塩、ならびに成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体、および／または抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグを含む、腫瘍の治療において有用な組合せを提供する。化合物Ａの化学名は、８−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸メチルアミドである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般には癌治療の分野に関し、より詳細には、ＣＤＫ阻害剤、ならびに成長因子を阻害する抗体、および／または抗有糸分裂化合物を含み、相乗的抗腫瘍効果を有する抗腫瘍性組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
細胞周期の進行は、制限点と称されることもある一連のチェックポイント制御により支配され、このチェックポイント制御は、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）として知られている酵素のファミリーにより制御されていることはよく知られている。同様に、ｃｄｋ自体も、例えば、サイクリンとの結合などの多くの段階で制御されている。
【０００３】
細胞周期の正常な進行には、異なるサイクリン／ｃｄｋ複合体の協調した活性化および不活性化が必要である。重要なＧ１−Ｓ移行およびＧ２−Ｍ移行の両方が、異なるサイクリン活性／ｃｄｋ活性の活性化により制御される。Ｇ１において、サイクリンＤ／ｃｄｋ４およびサイクリンＥ／ｃｄｋ２の両方が、Ｓ期の開始を仲介すると考えられている。Ｓ期の進行には、サイクリンＡ／ｃｄｋ２の活性が必要であるが、有糸分裂の開始には、サイクリンＡ／ｃｄｃ２（ｃｄｋｌ）およびサイクリンＢ／ｃｄｃ２の活性化が必要である。サイクリンおよびサイクリン依存性キナーゼの一般参照として、例えば、Ｋｅｖｉｎ Ｒ．Ｗｅｂｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ、ｉｎ Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、１９９８、Ｖｏｌ．７（６）、８６５−８８７を参照されたい。
【０００４】
腫瘍細胞においてチェックポイント制御に欠陥があるのは、一部には、ｃｄｋ活性の調節不全による。例えば、サイクリンＥおよびｃｄｋの変化した発現が腫瘍細胞において観察され、癌の発生率を高くする、マウスにおけるＣＤＫ阻害剤ｐ２７ＫＩＰ遺伝子の欠失が見られた。
【０００５】
増加する証拠によって、ｃｄｋが細胞周期進行における律速酵素であり、これ自体が治療的介入のための分子標的を務めるという考えが裏付けされている。特に、ｃｄｋ／サイクリンキナーゼ活性の直接阻害は、腫瘍細胞の未制御の増殖を制限するのに役立つはずである。
【０００６】
ＰＣＴ／ＷＯ２００３０３９５３６Ａ（ＹＡＬＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ）１５．０５．２００３、およびＰＣＴ／ＷＯ２００４０４１２６８Ａ（ＣＹＣＬＡＣＥＬ ＬＩＭＩＴＥＤ）２１．０５．２００４は、ドセタキセルまたはパクリタキセルのようなタキサンと、タンパク質キナーゼ阻害剤であるロスコビチンとの組合せに関する。ＰＣＴ／ＷＯ２００５０９４８３０Ａ（ＰＦＩＺＥＲ ＩＮＣ）１３．１０．２００５に、ｃｄｋ阻害剤などのシグナル伝達阻害剤の組合せが記載されている。
【０００７】
治療的処置を最適化するため、公知の抗癌剤を組み合わせることが継続的に必要とされている。
【０００８】
一部のピラゾロキナゾリンは、サイクリン依存性キナーゼ酵素、特にＣｄｋ２の強力阻害剤であることが実証された。これらの化合物の１つが抗癌剤として現在開発されている。ｃｄｋ阻害剤は、細胞周期のＧ２／Ｍ期からの細胞の通過を阻止すると理解されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、増殖障害、特に癌の治療に適切である、Ｃｄｋ阻害剤と公知の医薬品との新規な組合せを提供する。より詳細には、本発明の組合せは、抗腫瘍薬として、治療において非常に有用であり、毒性および副作用の両方の観点から、現在入手可能な抗腫瘍剤に伴う欠点が無い。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第一の態様において、下記式（Ｉ）：
【００１１】
【化２】
を有する化合物Ａ、
または医薬として許容できるこの塩、ならびに
成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体、および／または
抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグ
を含む組合せを提供することが、本発明の目的である。
【００１２】
別の態様は、医薬として許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と混合した、本発明に従った組合せを含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
更なる態様は、増殖障害を治療する薬物の製剤における、本発明に従った組合せの使用に関する。また更なる態様は、治療における、同時、逐次、または別々の使用のための組合せ製剤としての、上記に定義した化合物Ａ、ならびに成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体、および／または抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグを含む医薬製品に関する。別の態様は、増殖障害を治療する方法であって、上記で定義した化合物Ａ、ならびに成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体、および／または抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグを、同時に、逐次的に、または別々に対象に投与することを含む方法に関する。
【００１４】
また更なる態様は、上記で定義した化合物Ａ、ならびに成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体、および／または抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグを同時に、逐次的に、または別々に対象に投与することを含む増殖障害の治療のための薬物の製剤における、上記で定義した化合物Ａの使用に関する。
【００１５】
別の態様は、増殖障害を治療するための薬物の製剤における、上記で定義した化合物Ａ、ならびに成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体、および／または抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００１６】
本明細書において、別段の指定がない限り、化合物Ａは、８−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸メチルアミドである。これは、ＰＣＴ／ＷＯ２００４１０４００７Ａ（ＰＨＡＲＭＡＣＩＡ ＩＴＡＬＩＡ ＳＰＡ）０２．１２．２００４に記載されているように調製することができ、タンパク質キナーゼ阻害活性が賦与されることにより抗腫瘍薬として治療に有用である。特に、化合物Ａの好ましい調製物は、上記の国際特許出願の実施例５８に記載の調製物である。
【００１７】
化合物Ａの医薬として許容できる塩として、無機または有機酸との酸付加塩、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態によると、成長因子またはこの受容体を阻害する抗体は、ベバシズマブ（血管内皮増殖因子に対する抗体）、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ（上皮成長因子受容体に対する抗体）、トラスツズマブ、およびペルツズマブ（ＥｒｂＢ２に対する抗体）から選択される。
【００１９】
本発明のより好ましい実施形態によると、成長因子またはこの受容体を阻害する抗体はベバシズマブである。
【００２０】
抗有糸分裂剤は、例えば、エポチロンまたはタキサンである。
【００２１】
エポチロンは、微小管に結合して微小管を安定させ、許容できる副作用を伴う用量およびスケジュールで、広範囲の抗腫瘍作用を有する：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ２２、Ｎｏ１０（Ｍａｙ１５）、２００４：ｐｐ．２０１５−２０２５を参照。主な代表的エポチロ類は、イクサベピロン、ＢＭＳ−３１０７０５、ＥＰＯ９０６、およびＫＯＳ−８６２である。
【００２２】
タキサンは、広範囲の活性を示す、全ての化学療法薬の中で最も強力な化合物の種類の１つである。主な代表的タキサンは、パクリタキセルおよびドセタキセルである（例えば、総説：Ｃａｎｃｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｅｄ．（１９９７）、４６７−４８３を参照）。転移性の乳癌、肺癌、卵巣癌、および消化器癌のための最も重要な治療設定、ならびに乳癌のためのアジュバント設定における、ドセタキセルおよびパクリタキセルを評価する無作為化臨床試験により、タキサンが、癌治療の医用品における主要な一助であることが確認された：例えば、総説「Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒｓ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄａｔａ」Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２００５）を参照。
【００２３】
タキサンは、特有の作用機序、すなわち、微小管の超安定化を有する。詳細には、タキサンは、細胞微小管の重要な成分であるチューブリンのヘテロ二量体のβサブユニットを標的にする。この作用機序は、細胞周期停止およびアポトーシスに関係している。パクリタキセルおよびドセタキセルの作用および抗癌活性は同じであるが、同時に、重要な相違が存在し、タキサン類間の交差耐性の欠如は臨床的に明らかである。ドセタキセルは、βチューブリンに対する親和性が大きいことを示し、中心体構成を標的にし、細胞周期の３段階（Ｓ／Ｇ２／Ｍ）において細胞に作用するが、パクリタキセルは、細胞周期のＧ２期およびＭ期において、紡錘体に影響を及ぼすことにより細胞の損傷を引き起こす。
【００２４】
したがって、本発明によると、好ましくは、抗有糸分裂剤がタキサンであり、より好ましくは、ドセタキセルまたはパクリタキセルである。
【００２５】
本発明において、上記で定義した化合物Ａ、または医薬として許容できるこの塩、ならびに
成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体、および／または
抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグは、相乗的抗腫瘍効果を生み出すための有効量である。
【００２６】
本発明は、ヒトを含めて、これを必要とする哺乳動物において、抗悪性腫瘍薬を使用する抗腫瘍療法により引き起こされた副作用を低減する方法であって、上記で定義した化合物Ａ、ならびに上記で定義した抗有糸分裂化合物、および／または成長因子もしくはこれらの受容体を阻害する抗体を含む組合せ製剤を、相乗的抗腫瘍効果を生み出す有効量で前記哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。
【００２７】
本明細書で使用する「相乗的抗腫瘍効果」という用語により、上記で定義した化合物Ａ、ならびに抗有糸分裂化合物、および／または成長因子もしくはこれらの受容体を阻害する抗体の組合せの有効量を、ヒトを含む哺乳動物に投与することによる、増殖腫瘍の阻害、好ましくは腫瘍の完全な退行を意味する。
【００２８】
本明細書で使用する「投与され」または「投与する」という用語により、非経口および／または経口の投与を意味する。「非経口」により、静脈内、皮下、および筋肉内の投与を意味する。本発明の方法において、上記で定義した化合物Ａは、抗有糸分裂活性、および／または成長因子もしくはこれらの受容体を阻害する抗体を有する化合物と共に、同時に投与しもよいし、これらをいずれかの順番で、逐次的に投与してもよい。実際の好ましい投与の方法および順番は、とりわけ、利用している化合物Ａの特定の配合、利用しているタキサン類似種の１種などの抗有糸分裂化合物および成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体の特定の配合、治療している特定の腫瘍モデル、ならびに治療されている特定の宿主によって様々であることは理解されよう。
【００２９】
本発明の方法において、化合物Ａの投与に関し、一般に用いられる治療クールは、５ｍｇ／ｍ２体表面積から１．５ｇ／ｍ２体表面積の範囲である。より好ましくは、用いられる治療クールは、約５０ｍｇ／ｍ２体表面積から約５００ｍｇ／ｍ２体表面積である。
【００３０】
化合物Ａは、様々な剤形で、例えば、錠剤、カプセル、糖衣もしくはフィルムコーティング錠、溶液、または懸濁液の形態で経口的に；坐剤の形態で直腸的に；非経口的、例えば筋肉内に、または静脈内および／もしくはクモ膜下腔内および／もしくは髄腔内に、注射または注入を介して投与することができる。
【００３１】
本発明の方法において、抗有糸分裂化合物、好ましくはドセタキセルの投与に関し、一般に用いられる治療クールは、３週間毎に約５０ｍｇ／ｍ２から１００ｍｇ／ｍ２、または毎週３０ｍｇ／ｍ２からである。
【００３２】
成長因子を阻害する抗体の投与に関し、一般に用いられる治療クールは、０．１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇであってよい。より好ましくは、用いられる治療クールは１ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇである。
【００３３】
本発明の抗腫瘍療法は、限定されるものではないが、膀胱癌、乳房癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頚部、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌などの癌種；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含めた、リンパ系の造血腫瘍；急性および慢性の骨髄性白血病、脊髄形成異常性症候群、ならびに前骨髄球性白血病を含めた骨髄系の造血腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含めた間葉起点の腫瘍；星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含めた中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺濾胞癌、およびカポジ肉腫を含めた他の腫瘍を含めて、癌の全形態を治療するための特に適切である。
【００３４】
上記のように、化合物Ａ、ならびに抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグ、および／または成長因子もしくはこれらの受容体を阻害する抗体の効果は、平行して増加する毒性もなく、有意に増加した。言い換えると、本発明の併用療法は、化合物Ａおよび／または抗有糸分裂化合物および／または成長因子もしくはこれらの受容体を阻害する抗体の抗腫瘍効果を高め、したがって、腫瘍に対して最も有効で毒性の少ない治療をもたらす。
【００３５】
本発明に従った医薬組成物は、抗癌治療において有用である。
【００３６】
本発明は、適当な容器手段中に、上記で定義した化合物Ａ、および抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグを含む市販用キットをさらに提供する。
【００３７】
本発明は、適当な容器手段中に、上記で定義した化合物Ａ、および成長因子またはこの受容体を阻害する抗体を含む市販用キットも提供する。本発明に従ったキットにおいて、上記で定義した化合物Ａ、ならびに成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体、および／または抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグは、単一の容器手段または別々の容器手段内に存在する。
【００３８】
本発明の別の実施形態は、上記のような医薬組成物または製品を含む市販用キットである。
【００３９】
本発明に従ったキットは、抗腫瘍療法における、同時、別々、または逐次的な使用を意図する。
【００４０】
本発明に従ったキットは、抗癌治療における使用を意図する。
【００４１】
細胞増殖の制御におけるｃｄｋの重要な役割のため、本発明の組合せは、例えば良性前立腺肥大、家族性大腸腺腫症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、ならびに手術後の狭窄および再狭窄などの様々な細胞増殖障害の治療においても有用である。
【００４２】
この発明の組合せは、アポトーシスの調節剤として、癌における治療、ウイルス感染症、ＨＩＶに感染した個々におけるＡＩＤＳ発生の予防、自己免疫疾患、および神経変性疾患においても有用であり得る。
【００４３】
本発明の組合せの活性を、例えば、例示することを意図するが本発明を限定するものではない下記ｉｎ ｖｉｖｏ試験により示す。
【実施例】
【００４４】
単クローン抗体を使用するｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍効果
Ｈａｒｌａｎ（Ｉｔａｌｙ）からのＢａｌｂ Ｎｕ／Ｎｕ雄性マウスを、滅菌したろ紙フィルターカバー、飼料、および寝床、ならびに酸性化した水と共にケージ内に維持した。（アメリカンタイプカルチャーコレクションからの）２．５×１０６ＤＵ１４５前立腺癌細胞を、無胸腺マウスの皮下に注射した。この腫瘍モデルは、ベバシズマブが、ｉｎ ｖｉｖｏで該モデルの血管形成および成長を阻害することが以前に実証されていたために選択した（参考までに、Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ３６：１−１０、１９９８を参照）。治療は、腫瘍細胞注射の６日後に開始し、このとき腫瘍は触診可能であった。ベバシズマブは治療の直前に調製し、化合物Ａは化合物の公知の安定性に基づいて３日毎に調製した。
【００４５】
化合物Ａを、１０ｍｌ／ｋｇの容量、４０ｍｇ／ｋｇの用量で、１日２回（ＢＩＤ）１２日間（６から１７日目）、経口経路により投与した。ベバシズマブを、１０ｍｌ／ｋｇの容量、２０ｍｇ／ｋｇの用量で、腫瘍細胞の注射から６、１０、１４、１８日目に、腹腔内に投与した。併用の場合、化合物Ａを、７、８、９、１１、１２、１３、１５、１６、１７、１９、２０、および２１日目に、ベバシズマブ治療の合間に投与した。腫瘍成長および体重を３日毎に測定した。腫瘍成長を測径器により計測した。２つの直径を記録し、腫瘍重量を次式：長さ（ｍｍ）×幅２／２に従って算定した。抗腫瘍治療の効果を、腫瘍の指数増殖開始の遅延として評価した（参考として、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇｓ７：４３７−６０、１９９６を参照）。この遅延（Ｔ−Ｃ値）を、治療群（Ｔ）および対照群（Ｃ）の腫瘍が所定の大きさ（１ｇ）に達するのに必要な（日数における）時間の相違として定義した。毒性を、体重減少に基づいて評価した。結果を下記表に表した。ベバシズマブと組み合わせた化合物Ａは、明確な相乗効果をもたらした。化合物Ａをベバシズマブと組み合わせた場合に観察したＴ−Ｃは、単独治療により得られたＴ−Ｃを単純に加えたことによって、予想を上回った。毒性は、治療群のいずれにおいても全く認められなかった。
【００４６】
【表１】
【００４７】
ドセタキセルを使用するｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍効果
Ｈａｒｌａｎ（Ｉｔａｌｙ）からのＢａｌｂ Ｎｕ／Ｎｕ雄性マウスを、滅菌したろ紙フィルターカバー、飼料、および寝床、ならびに酸性化した水と共にケージ内に維持した。（アメリカンタイプカルチャーコレクションからの）２．５×１０６ＤＵ１４５前立腺癌細胞を、無胸腺マウスの皮下に注射した。この腫瘍モデルは、ドセタキセルが、ｉｎ ｖｉｖｏで（参考までに、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４ Ｏｃｔ １５、（６４）：７４２６−３１を参照）、さらに、前立腺癌における、この薬物の使用に基づいても（参考までに、Ａｐｐｒｏｖａｌ ｓｕｍｍａｒｙ：ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４ Ｄｅｃ １５；１０（２４）：８１４７−５１を参照）、該モデルの成長を阻害することが以前に実証されていたために選択した。
【００４８】
治療は、腫瘍細胞注射の１０日後に開始し、このとき腫瘍は触診可能であった。ドセタキセルは治療直前に調製し、化合物Ａは化合物の公知の安定性に基づいて３日毎に調製した。
【００４９】
化合物Ａを、１０ｍｌ／ｋｇの容量、４０ｍｇ／ｋｇの用量で、１日２回（ＢＩＤ）９日間（１０から１８日目）、経口経路により投与した。ドセタキセルを、１０ｍｌ／ｋｇの容量、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、細胞注射の日から１０、１４、１８日目に、静脈内経路により投与した。併用の場合、化合物Ａを、１１、１２、１３、１５、１６、１７、１９、２０、および２１日目に、ドセタキセル治療の合間に投与した。腫瘍成長および体重を３日毎に測定した。腫瘍成長を測径器により計測した。２つの直径を記録し、腫瘍重量を、次式：長さ（ｍｍ）×幅２／２に従って算定した。抗腫瘍治療の効果を、腫瘍の指数増殖開始における遅延として評価した（参考までに、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇｓ７：４３７−６０、１９９６を参照）。この遅延（Ｔ−Ｃ値）を、治療群（Ｔ）および対照群（Ｃ）の腫瘍が所定の大きさ（１ｇ）に達するのに必要な（日数における）時間の相違として定義した。毒性を、体重減少に基づいて評価した。結果を下記表に表した。ドセタキセルと組み合わせた化合物Ａは、明確な相乗効果をもたらした。化合物Ａをドセタキセルと組み合わせた場合に観察したＴ−Ｃは、単独治療により得られたＴ−Ｃ（１５．２７）を単純に加えたことによって、予想を上回った（２０．３７日）。毒性は、治療群のいずれにおいても全く認められなかった。
【００５０】
【表２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般には癌治療の分野に関し、より詳細には、ＣＤＫ阻害剤、ならびに成長因子を阻害する抗体、および／または抗有糸分裂化合物を含み、相乗的抗腫瘍効果を有する抗腫瘍性組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
細胞周期の進行は、制限点と称されることもある一連のチェックポイント制御により支配され、このチェックポイント制御は、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）として知られている酵素のファミリーにより制御されていることはよく知られている。同様に、ｃｄｋ自体も、例えば、サイクリンとの結合などの多くの段階で制御されている。
【０００３】
細胞周期の正常な進行には、異なるサイクリン／ｃｄｋ複合体の協調した活性化および不活性化が必要である。重要なＧ１−Ｓ移行およびＧ２−Ｍ移行の両方が、異なるサイクリン活性／ｃｄｋ活性の活性化により制御される。Ｇ１において、サイクリンＤ／ｃｄｋ４およびサイクリンＥ／ｃｄｋ２の両方が、Ｓ期の開始を仲介すると考えられている。Ｓ期の進行には、サイクリンＡ／ｃｄｋ２の活性が必要であるが、有糸分裂の開始には、サイクリンＡ／ｃｄｃ２（ｃｄｋｌ）およびサイクリンＢ／ｃｄｃ２の活性化が必要である。サイクリンおよびサイクリン依存性キナーゼの一般参照として、例えば、Ｋｅｖｉｎ Ｒ．Ｗｅｂｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ、ｉｎ Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、１９９８、Ｖｏｌ．７（６）、８６５−８８７を参照されたい。
【０００４】
腫瘍細胞においてチェックポイント制御に欠陥があるのは、一部には、ｃｄｋ活性の調節不全による。例えば、サイクリンＥおよびｃｄｋの変化した発現が腫瘍細胞において観察され、癌の発生率を高くする、マウスにおけるＣＤＫ阻害剤ｐ２７ＫＩＰ遺伝子の欠失が見られた。
【０００５】
増加する証拠によって、ｃｄｋが細胞周期進行における律速酵素であり、これ自体が治療的介入のための分子標的を務めるという考えが裏付けされている。特に、ｃｄｋ／サイクリンキナーゼ活性の直接阻害は、腫瘍細胞の未制御の増殖を制限するのに役立つはずである。
【０００６】
ＰＣＴ／ＷＯ２００３０３９５３６Ａ（ＹＡＬＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ）１５．０５．２００３、およびＰＣＴ／ＷＯ２００４０４１２６８Ａ（ＣＹＣＬＡＣＥＬ ＬＩＭＩＴＥＤ）２１．０５．２００４は、ドセタキセルまたはパクリタキセルのようなタキサンと、タンパク質キナーゼ阻害剤であるロスコビチンとの組合せに関する。ＰＣＴ／ＷＯ２００５０９４８３０Ａ（ＰＦＩＺＥＲ ＩＮＣ）１３．１０．２００５に、ｃｄｋ阻害剤などのシグナル伝達阻害剤の組合せが記載されている。
【０００７】
治療的処置を最適化するため、公知の抗癌剤を組み合わせることが継続的に必要とされている。
【０００８】
一部のピラゾロキナゾリンは、サイクリン依存性キナーゼ酵素、特にＣｄｋ２の強力阻害剤であることが実証された。これらの化合物の１つが抗癌剤として現在開発されている。ｃｄｋ阻害剤は、細胞周期のＧ２／Ｍ期からの細胞の通過を阻止すると理解されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、増殖障害、特に癌の治療に適切である、Ｃｄｋ阻害剤と公知の医薬品との新規な組合せを提供する。より詳細には、本発明の組合せは、抗腫瘍薬として、治療において非常に有用であり、毒性および副作用の両方の観点から、現在入手可能な抗腫瘍剤に伴う欠点が無い。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第一の態様において、下記式（Ｉ）：
【００１１】
【化２】
を有する化合物Ａ、
または医薬として許容できるこの塩、ならびに
成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体、および／または
抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグ
を含む組合せを提供することが、本発明の目的である。
【００１２】
別の態様は、医薬として許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と混合した、本発明に従った組合せを含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
更なる態様は、増殖障害を治療する薬物の製剤における、本発明に従った組合せの使用に関する。また更なる態様は、治療における、同時、逐次、または別々の使用のための組合せ製剤としての、上記に定義した化合物Ａ、ならびに成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体、および／または抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグを含む医薬製品に関する。別の態様は、増殖障害を治療する方法であって、上記で定義した化合物Ａ、ならびに成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体、および／または抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグを、同時に、逐次的に、または別々に対象に投与することを含む方法に関する。
【００１４】
また更なる態様は、上記で定義した化合物Ａ、ならびに成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体、および／または抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグを同時に、逐次的に、または別々に対象に投与することを含む増殖障害の治療のための薬物の製剤における、上記で定義した化合物Ａの使用に関する。
【００１５】
別の態様は、増殖障害を治療するための薬物の製剤における、上記で定義した化合物Ａ、ならびに成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体、および／または抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００１６】
本明細書において、別段の指定がない限り、化合物Ａは、８−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸メチルアミドである。これは、ＰＣＴ／ＷＯ２００４１０４００７Ａ（ＰＨＡＲＭＡＣＩＡ ＩＴＡＬＩＡ ＳＰＡ）０２．１２．２００４に記載されているように調製することができ、タンパク質キナーゼ阻害活性が賦与されることにより抗腫瘍薬として治療に有用である。特に、化合物Ａの好ましい調製物は、上記の国際特許出願の実施例５８に記載の調製物である。
【００１７】
化合物Ａの医薬として許容できる塩として、無機または有機酸との酸付加塩、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態によると、成長因子またはこの受容体を阻害する抗体は、ベバシズマブ（血管内皮増殖因子に対する抗体）、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ（上皮成長因子受容体に対する抗体）、トラスツズマブ、およびペルツズマブ（ＥｒｂＢ２に対する抗体）から選択される。
【００１９】
本発明のより好ましい実施形態によると、成長因子またはこの受容体を阻害する抗体はベバシズマブである。
【００２０】
抗有糸分裂剤は、例えば、エポチロンまたはタキサンである。
【００２１】
エポチロンは、微小管に結合して微小管を安定させ、許容できる副作用を伴う用量およびスケジュールで、広範囲の抗腫瘍作用を有する：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ２２、Ｎｏ１０（Ｍａｙ１５）、２００４：ｐｐ．２０１５−２０２５を参照。主な代表的エポチロ類は、イクサベピロン、ＢＭＳ−３１０７０５、ＥＰＯ９０６、およびＫＯＳ−８６２である。
【００２２】
タキサンは、広範囲の活性を示す、全ての化学療法薬の中で最も強力な化合物の種類の１つである。主な代表的タキサンは、パクリタキセルおよびドセタキセルである（例えば、総説：Ｃａｎｃｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｅｄ．（１９９７）、４６７−４８３を参照）。転移性の乳癌、肺癌、卵巣癌、および消化器癌のための最も重要な治療設定、ならびに乳癌のためのアジュバント設定における、ドセタキセルおよびパクリタキセルを評価する無作為化臨床試験により、タキサンが、癌治療の医用品における主要な一助であることが確認された：例えば、総説「Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒｓ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄａｔａ」Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２００５）を参照。
【００２３】
タキサンは、特有の作用機序、すなわち、微小管の超安定化を有する。詳細には、タキサンは、細胞微小管の重要な成分であるチューブリンのヘテロ二量体のβサブユニットを標的にする。この作用機序は、細胞周期停止およびアポトーシスに関係している。パクリタキセルおよびドセタキセルの作用および抗癌活性は同じであるが、同時に、重要な相違が存在し、タキサン類間の交差耐性の欠如は臨床的に明らかである。ドセタキセルは、βチューブリンに対する親和性が大きいことを示し、中心体構成を標的にし、細胞周期の３段階（Ｓ／Ｇ２／Ｍ）において細胞に作用するが、パクリタキセルは、細胞周期のＧ２期およびＭ期において、紡錘体に影響を及ぼすことにより細胞の損傷を引き起こす。
【００２４】
したがって、本発明によると、好ましくは、抗有糸分裂剤がタキサンであり、より好ましくは、ドセタキセルまたはパクリタキセルである。
【００２５】
本発明において、上記で定義した化合物Ａ、または医薬として許容できるこの塩、ならびに
成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体、および／または
抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグは、相乗的抗腫瘍効果を生み出すための有効量である。
【００２６】
本発明は、ヒトを含めて、これを必要とする哺乳動物において、抗悪性腫瘍薬を使用する抗腫瘍療法により引き起こされた副作用を低減する方法であって、上記で定義した化合物Ａ、ならびに上記で定義した抗有糸分裂化合物、および／または成長因子もしくはこれらの受容体を阻害する抗体を含む組合せ製剤を、相乗的抗腫瘍効果を生み出す有効量で前記哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。
【００２７】
本明細書で使用する「相乗的抗腫瘍効果」という用語により、上記で定義した化合物Ａ、ならびに抗有糸分裂化合物、および／または成長因子もしくはこれらの受容体を阻害する抗体の組合せの有効量を、ヒトを含む哺乳動物に投与することによる、増殖腫瘍の阻害、好ましくは腫瘍の完全な退行を意味する。
【００２８】
本明細書で使用する「投与され」または「投与する」という用語により、非経口および／または経口の投与を意味する。「非経口」により、静脈内、皮下、および筋肉内の投与を意味する。本発明の方法において、上記で定義した化合物Ａは、抗有糸分裂活性、および／または成長因子もしくはこれらの受容体を阻害する抗体を有する化合物と共に、同時に投与しもよいし、これらをいずれかの順番で、逐次的に投与してもよい。実際の好ましい投与の方法および順番は、とりわけ、利用している化合物Ａの特定の配合、利用しているタキサン類似種の１種などの抗有糸分裂化合物および成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体の特定の配合、治療している特定の腫瘍モデル、ならびに治療されている特定の宿主によって様々であることは理解されよう。
【００２９】
本発明の方法において、化合物Ａの投与に関し、一般に用いられる治療クールは、５ｍｇ／ｍ２体表面積から１．５ｇ／ｍ２体表面積の範囲である。より好ましくは、用いられる治療クールは、約５０ｍｇ／ｍ２体表面積から約５００ｍｇ／ｍ２体表面積である。
【００３０】
化合物Ａは、様々な剤形で、例えば、錠剤、カプセル、糖衣もしくはフィルムコーティング錠、溶液、または懸濁液の形態で経口的に；坐剤の形態で直腸的に；非経口的、例えば筋肉内に、または静脈内および／もしくはクモ膜下腔内および／もしくは髄腔内に、注射または注入を介して投与することができる。
【００３１】
本発明の方法において、抗有糸分裂化合物、好ましくはドセタキセルの投与に関し、一般に用いられる治療クールは、３週間毎に約５０ｍｇ／ｍ２から１００ｍｇ／ｍ２、または毎週３０ｍｇ／ｍ２からである。
【００３２】
成長因子を阻害する抗体の投与に関し、一般に用いられる治療クールは、０．１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇであってよい。より好ましくは、用いられる治療クールは１ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇである。
【００３３】
本発明の抗腫瘍療法は、限定されるものではないが、膀胱癌、乳房癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頚部、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌などの癌種；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含めた、リンパ系の造血腫瘍；急性および慢性の骨髄性白血病、脊髄形成異常性症候群、ならびに前骨髄球性白血病を含めた骨髄系の造血腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含めた間葉起点の腫瘍；星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含めた中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺濾胞癌、およびカポジ肉腫を含めた他の腫瘍を含めて、癌の全形態を治療するための特に適切である。
【００３４】
上記のように、化合物Ａ、ならびに抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグ、および／または成長因子もしくはこれらの受容体を阻害する抗体の効果は、平行して増加する毒性もなく、有意に増加した。言い換えると、本発明の併用療法は、化合物Ａおよび／または抗有糸分裂化合物および／または成長因子もしくはこれらの受容体を阻害する抗体の抗腫瘍効果を高め、したがって、腫瘍に対して最も有効で毒性の少ない治療をもたらす。
【００３５】
本発明に従った医薬組成物は、抗癌治療において有用である。
【００３６】
本発明は、適当な容器手段中に、上記で定義した化合物Ａ、および抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグを含む市販用キットをさらに提供する。
【００３７】
本発明は、適当な容器手段中に、上記で定義した化合物Ａ、および成長因子またはこの受容体を阻害する抗体を含む市販用キットも提供する。本発明に従ったキットにおいて、上記で定義した化合物Ａ、ならびに成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体、および／または抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグは、単一の容器手段または別々の容器手段内に存在する。
【００３８】
本発明の別の実施形態は、上記のような医薬組成物または製品を含む市販用キットである。
【００３９】
本発明に従ったキットは、抗腫瘍療法における、同時、別々、または逐次的な使用を意図する。
【００４０】
本発明に従ったキットは、抗癌治療における使用を意図する。
【００４１】
細胞増殖の制御におけるｃｄｋの重要な役割のため、本発明の組合せは、例えば良性前立腺肥大、家族性大腸腺腫症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、ならびに手術後の狭窄および再狭窄などの様々な細胞増殖障害の治療においても有用である。
【００４２】
この発明の組合せは、アポトーシスの調節剤として、癌における治療、ウイルス感染症、ＨＩＶに感染した個々におけるＡＩＤＳ発生の予防、自己免疫疾患、および神経変性疾患においても有用であり得る。
【００４３】
本発明の組合せの活性を、例えば、例示することを意図するが本発明を限定するものではない下記ｉｎ ｖｉｖｏ試験により示す。
【実施例】
【００４４】
単クローン抗体を使用するｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍効果
Ｈａｒｌａｎ（Ｉｔａｌｙ）からのＢａｌｂ Ｎｕ／Ｎｕ雄性マウスを、滅菌したろ紙フィルターカバー、飼料、および寝床、ならびに酸性化した水と共にケージ内に維持した。（アメリカンタイプカルチャーコレクションからの）２．５×１０６ＤＵ１４５前立腺癌細胞を、無胸腺マウスの皮下に注射した。この腫瘍モデルは、ベバシズマブが、ｉｎ ｖｉｖｏで該モデルの血管形成および成長を阻害することが以前に実証されていたために選択した（参考までに、Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ３６：１−１０、１９９８を参照）。治療は、腫瘍細胞注射の６日後に開始し、このとき腫瘍は触診可能であった。ベバシズマブは治療の直前に調製し、化合物Ａは化合物の公知の安定性に基づいて３日毎に調製した。
【００４５】
化合物Ａを、１０ｍｌ／ｋｇの容量、４０ｍｇ／ｋｇの用量で、１日２回（ＢＩＤ）１２日間（６から１７日目）、経口経路により投与した。ベバシズマブを、１０ｍｌ／ｋｇの容量、２０ｍｇ／ｋｇの用量で、腫瘍細胞の注射から６、１０、１４、１８日目に、腹腔内に投与した。併用の場合、化合物Ａを、７、８、９、１１、１２、１３、１５、１６、１７、１９、２０、および２１日目に、ベバシズマブ治療の合間に投与した。腫瘍成長および体重を３日毎に測定した。腫瘍成長を測径器により計測した。２つの直径を記録し、腫瘍重量を次式：長さ（ｍｍ）×幅２／２に従って算定した。抗腫瘍治療の効果を、腫瘍の指数増殖開始の遅延として評価した（参考として、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇｓ７：４３７−６０、１９９６を参照）。この遅延（Ｔ−Ｃ値）を、治療群（Ｔ）および対照群（Ｃ）の腫瘍が所定の大きさ（１ｇ）に達するのに必要な（日数における）時間の相違として定義した。毒性を、体重減少に基づいて評価した。結果を下記表に表した。ベバシズマブと組み合わせた化合物Ａは、明確な相乗効果をもたらした。化合物Ａをベバシズマブと組み合わせた場合に観察したＴ−Ｃは、単独治療により得られたＴ−Ｃを単純に加えたことによって、予想を上回った。毒性は、治療群のいずれにおいても全く認められなかった。
【００４６】
【表１】
【００４７】
ドセタキセルを使用するｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍効果
Ｈａｒｌａｎ（Ｉｔａｌｙ）からのＢａｌｂ Ｎｕ／Ｎｕ雄性マウスを、滅菌したろ紙フィルターカバー、飼料、および寝床、ならびに酸性化した水と共にケージ内に維持した。（アメリカンタイプカルチャーコレクションからの）２．５×１０６ＤＵ１４５前立腺癌細胞を、無胸腺マウスの皮下に注射した。この腫瘍モデルは、ドセタキセルが、ｉｎ ｖｉｖｏで（参考までに、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４ Ｏｃｔ １５、（６４）：７４２６−３１を参照）、さらに、前立腺癌における、この薬物の使用に基づいても（参考までに、Ａｐｐｒｏｖａｌ ｓｕｍｍａｒｙ：ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４ Ｄｅｃ １５；１０（２４）：８１４７−５１を参照）、該モデルの成長を阻害することが以前に実証されていたために選択した。
【００４８】
治療は、腫瘍細胞注射の１０日後に開始し、このとき腫瘍は触診可能であった。ドセタキセルは治療直前に調製し、化合物Ａは化合物の公知の安定性に基づいて３日毎に調製した。
【００４９】
化合物Ａを、１０ｍｌ／ｋｇの容量、４０ｍｇ／ｋｇの用量で、１日２回（ＢＩＤ）９日間（１０から１８日目）、経口経路により投与した。ドセタキセルを、１０ｍｌ／ｋｇの容量、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、細胞注射の日から１０、１４、１８日目に、静脈内経路により投与した。併用の場合、化合物Ａを、１１、１２、１３、１５、１６、１７、１９、２０、および２１日目に、ドセタキセル治療の合間に投与した。腫瘍成長および体重を３日毎に測定した。腫瘍成長を測径器により計測した。２つの直径を記録し、腫瘍重量を、次式：長さ（ｍｍ）×幅２／２に従って算定した。抗腫瘍治療の効果を、腫瘍の指数増殖開始における遅延として評価した（参考までに、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇｓ７：４３７−６０、１９９６を参照）。この遅延（Ｔ−Ｃ値）を、治療群（Ｔ）および対照群（Ｃ）の腫瘍が所定の大きさ（１ｇ）に達するのに必要な（日数における）時間の相違として定義した。毒性を、体重減少に基づいて評価した。結果を下記表に表した。ドセタキセルと組み合わせた化合物Ａは、明確な相乗効果をもたらした。化合物Ａをドセタキセルと組み合わせた場合に観察したＴ−Ｃは、単独治療により得られたＴ−Ｃ（１５．２７）を単純に加えたことによって、予想を上回った（２０．３７日）。毒性は、治療群のいずれにおいても全く認められなかった。
【００５０】
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
の化合物Ａまたは医薬として許容できるこの塩、ならびに
成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体、および／または
抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグ
を含む組合せ。
【請求項２】
請求項１に定義される化合物Ａ、ならびにベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、トラスツズマブ、およびペルツズマブから選択される、成長因子またはこの受容体を阻害する抗体を含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
成長因子またはこの受容体を阻害する抗体がベバシズマブである、請求項２に記載の組合せ。
【請求項４】
請求項１に定義される化合物Ａ、および抗有糸分裂剤としてのエポチロンまたはタキサンを含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項５】
抗有糸分裂剤としてのエポチロンがイクサベピロンである、請求項４に記載の組合せ。
【請求項６】
抗有糸分裂剤としてのタキサンが、パクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項４に記載の組合せ。
【請求項７】
化合物Ａが、８−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸メチルアミドまたは医薬として許容できるこの塩である、請求項１から６のいずれかに記載の組合せ。
【請求項８】
医薬として許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と混合した、請求項１から７のいずれかに記載の組合せを含む医薬組成物。
【請求項９】
治療において同時に、逐次的に、または別々に使用するための組合せ製剤としての、請求項１に定義される化合物Ａ、ならびに成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体、および／または抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグを含む医薬製品。
【請求項１０】
増殖障害を治療するための薬物の調製における、請求項１に記載の組合せの使用。
【請求項１１】
治療が、請求項１に定義される化合物Ａ、ならびに成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体、および／または抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグを、同時に、逐次的に、または別々に対象に投与することを含む、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
請求項１に定義される化合物Ａ、ならびに成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体、および／または抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグを、同時に、逐次的に、または別々に対象に投与することを含む、増殖障害の治療方法。
【請求項１３】
抗腫瘍薬での抗腫瘍治療により起こった副作用の減少を必要とするヒトを含めた哺乳動物において抗腫瘍薬での抗腫瘍療法により起こった副作用を減少する方法であり、上記で定義した化合物Ａ、ならびに上記で定義した抗有糸分裂化合物、および／または成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体を含む組合せ製剤を、相乗的抗腫瘍効果を生ずるのに有効な量で、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１４】
適当な容器手段中に、請求項１に定義される化合物Ａ、および抗有糸分裂化合物またはこの誘導体もしくはプロドラッグを含む市販用キット。
【請求項１５】
適当な容器手段中に、請求項１に記載の化合物Ａ、成長因子またはこの受容体を阻害する抗体を含む市販用キット。
【請求項１６】
請求項８または９に定義される医薬組成物または医薬製品を含む市販用キット。
【請求項１７】
抗腫瘍療法における、同時、別々、または逐次の使用のための、請求項１４から１６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
の化合物Ａまたは医薬として許容できるこの塩、ならびに
成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体、および／または
抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグ
を含む組合せ。
【請求項２】
請求項１に定義される化合物Ａ、ならびにベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、トラスツズマブ、およびペルツズマブから選択される、成長因子またはこの受容体を阻害する抗体を含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
成長因子またはこの受容体を阻害する抗体がベバシズマブである、請求項２に記載の組合せ。
【請求項４】
請求項１に定義される化合物Ａ、および抗有糸分裂剤としてのエポチロンまたはタキサンを含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項５】
抗有糸分裂剤としてのエポチロンがイクサベピロンである、請求項４に記載の組合せ。
【請求項６】
抗有糸分裂剤としてのタキサンが、パクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項４に記載の組合せ。
【請求項７】
化合物Ａが、８−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸メチルアミドまたは医薬として許容できるこの塩である、請求項１から６のいずれかに記載の組合せ。
【請求項８】
医薬として許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と混合した、請求項１から７のいずれかに記載の組合せを含む医薬組成物。
【請求項９】
治療において同時に、逐次的に、または別々に使用するための組合せ製剤としての、請求項１に定義される化合物Ａ、ならびに成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体、および／または抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグを含む医薬製品。
【請求項１０】
増殖障害を治療するための薬物の調製における、請求項１に記載の組合せの使用。
【請求項１１】
治療が、請求項１に定義される化合物Ａ、ならびに成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体、および／または抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグを、同時に、逐次的に、または別々に対象に投与することを含む、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
請求項１に定義される化合物Ａ、ならびに成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体、および／または抗有糸分裂剤もしくはこの誘導体もしくはプロドラッグを、同時に、逐次的に、または別々に対象に投与することを含む、増殖障害の治療方法。
【請求項１３】
抗腫瘍薬での抗腫瘍治療により起こった副作用の減少を必要とするヒトを含めた哺乳動物において抗腫瘍薬での抗腫瘍療法により起こった副作用を減少する方法であり、上記で定義した化合物Ａ、ならびに上記で定義した抗有糸分裂化合物、および／または成長因子もしくはこの受容体を阻害する抗体を含む組合せ製剤を、相乗的抗腫瘍効果を生ずるのに有効な量で、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１４】
適当な容器手段中に、請求項１に定義される化合物Ａ、および抗有糸分裂化合物またはこの誘導体もしくはプロドラッグを含む市販用キット。
【請求項１５】
適当な容器手段中に、請求項１に記載の化合物Ａ、成長因子またはこの受容体を阻害する抗体を含む市販用キット。
【請求項１６】
請求項８または９に定義される医薬組成物または医薬製品を含む市販用キット。
【請求項１７】
抗腫瘍療法における、同時、別々、または逐次の使用のための、請求項１４から１６のいずれか一項に記載のキット。
【公表番号】特表２００９−５２６００９（Ｐ２００９−５２６００９Ａ）
【公表日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５３７３０（Ｐ２００８−５５３７３０）
【出願日】平成１９年２月２日（２００７．２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５１０２０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９０７９４
【国際公開日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【出願人】（３０７０１２４０３）ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ (55)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月２日（２００７．２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５１０２０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９０７９４
【国際公開日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【出願人】（３０７０１２４０３）ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ (55)
【Ｆターム（参考）】
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