ＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ阻害剤を含む剤形
剤形は、（１）コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤および中性または中和酸性ポリマーを含む固体非晶質分散体、ならびに（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む。剤形は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学的安定性改善を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の：
（ａ）コレステリルエステル構造タンパク質阻害剤および濃度増強ポリマーを含む固体非晶質分散体、ならびに
（ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
を含む一体成形剤形であって、前記濃度増強ポリマーが中性ポリマーおよび中和酸性ポリマーのうちの少なくとも1つである剤形。
【請求項２】
前記濃度増強ポリマーが前記中性ポリマーである、請求項１記載の一体成形剤形。
【請求項３】
濃度増強ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである以外はそれと同一である対照剤形と比較して改善された前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学安定性を提供する、請求項２記載の一体成形剤形。
【請求項４】
前記濃度増強ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシ含有反復単位、アルキルアシルオキシ含有反復単位または環状アミド含有反復単位からなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー、非加水分解形態のそれらの反復単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２記載の一体成形剤形。
【請求項５】
前記濃度増強ポリマーが前記中和酸性ポリマーである、請求項１記載の一体成形剤形。
【請求項６】
濃度増強ポリマーが前記中和酸性ポリマーの非中和形態である以外はそれと同一である対照剤形と比較して改善された前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学安定性を提供する、請求項８記載の一体成形剤形。
【請求項７】
前記中和酸性ポリマーが少なくとも0.1％の中和の程度を有する、請求項８記載の一体成形剤形。
【請求項８】
前記中和酸性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、エチルピコリン酸セルロースアセテート、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボン酸機能化ビニルポリマー、カルボン酸機能化ポリメタクリレート、カルボン酸機能化ポリアクリレート、およびそれらの混合物からなる群から選択されポリマーの中和形態である、請求項８記載の一体成形剤形。
【請求項９】
塩基および緩衝剤からなる群から選択される賦形剤をさらに含む、請求項１記載の一体成形剤形。
【請求項１０】
以下の：
（ａ）本質的に前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤単独からなる対照組成物と比較して少なくとも1.25倍の、使用環境における前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤の最大濃度の改善；
（ｂ）本質的に前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤単独からなる前記対照組成物の場合の少なくとも2倍である、使用環境中への導入時と使用環境への導入後約270分との間の少なくとも90分の任意の時間の間の使用環境における前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤の濃度対時間曲線下面積；
（ｃ）本質的に前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤単独からなる対照組成物と比較して少なくとも1.25倍の、血中の前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤の最大濃度；ならびに
（ｄ）本質的に前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤単独からなる前記対照組成物と比較して少なくとも1.25倍の、使用環境における前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤の相対生物学的利用能の改善
のうちの少なくとも1つを提供する、請求項１記載の一体成形剤形。
【請求項１１】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、ロスバスタチン、ピチバスタチン、ジヒドロコンパクチン、セリバスタチンおよびその製薬上許容可能な形態からなる群から選択される、請求項１記載の一体成形剤形。
【請求項１２】
前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩおよび式ＸＩＸからなる群から選択される、請求項１記載の一体成形剤形。
【請求項１３】
前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤がトルセトラピブであり、そして前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチンおよびその製薬上許容可能な形態からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の一体成形剤形。
【請求項１４】
前記剤形が、錠剤、カプレット、ピル、カプセル、粉末からなる群から選択され、そしてキットが一緒に接種されるよう意図された１つまたは複数の錠剤、カプレット、ピル、カプセル、サッシェ、粉末または溶液を含む、請求項１記載の一体成形剤形。
【請求項１５】
以下の：
（ａ）コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤および濃度増強ポリマーを含む固体非晶質分散体を生成し；そして
（ｂ）前記固体非晶質分散体をＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組合せて前記一体成形剤形を生成する
ことを包含する一体成形剤形の生成方法であって、前記濃度増強ポリマーが中和酸性ポリマーであり、そして前記酸性ポリマーおよび前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤が前記固体非晶質分散体中に生成され、そして前記固体非晶質分散体が次に塩基および緩衝剤のうちの少なくとも1つと組合されて、前記中和酸性ポリマーを形成する前記生成方法。
【請求項１】
以下の：
（ａ）コレステリルエステル構造タンパク質阻害剤および濃度増強ポリマーを含む固体非晶質分散体、ならびに
（ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
を含む一体成形剤形であって、前記濃度増強ポリマーが中性ポリマーおよび中和酸性ポリマーのうちの少なくとも1つである剤形。
【請求項２】
前記濃度増強ポリマーが前記中性ポリマーである、請求項１記載の一体成形剤形。
【請求項３】
濃度増強ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである以外はそれと同一である対照剤形と比較して改善された前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学安定性を提供する、請求項２記載の一体成形剤形。
【請求項４】
前記濃度増強ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシ含有反復単位、アルキルアシルオキシ含有反復単位または環状アミド含有反復単位からなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー、非加水分解形態のそれらの反復単位の少なくとも一部を有するポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２記載の一体成形剤形。
【請求項５】
前記濃度増強ポリマーが前記中和酸性ポリマーである、請求項１記載の一体成形剤形。
【請求項６】
濃度増強ポリマーが前記中和酸性ポリマーの非中和形態である以外はそれと同一である対照剤形と比較して改善された前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学安定性を提供する、請求項８記載の一体成形剤形。
【請求項７】
前記中和酸性ポリマーが少なくとも0.1％の中和の程度を有する、請求項８記載の一体成形剤形。
【請求項８】
前記中和酸性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、エチルピコリン酸セルロースアセテート、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボン酸機能化ビニルポリマー、カルボン酸機能化ポリメタクリレート、カルボン酸機能化ポリアクリレート、およびそれらの混合物からなる群から選択されポリマーの中和形態である、請求項８記載の一体成形剤形。
【請求項９】
塩基および緩衝剤からなる群から選択される賦形剤をさらに含む、請求項１記載の一体成形剤形。
【請求項１０】
以下の：
（ａ）本質的に前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤単独からなる対照組成物と比較して少なくとも1.25倍の、使用環境における前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤の最大濃度の改善；
（ｂ）本質的に前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤単独からなる前記対照組成物の場合の少なくとも2倍である、使用環境中への導入時と使用環境への導入後約270分との間の少なくとも90分の任意の時間の間の使用環境における前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤の濃度対時間曲線下面積；
（ｃ）本質的に前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤単独からなる対照組成物と比較して少なくとも1.25倍の、血中の前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤の最大濃度；ならびに
（ｄ）本質的に前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤単独からなる前記対照組成物と比較して少なくとも1.25倍の、使用環境における前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤の相対生物学的利用能の改善
のうちの少なくとも1つを提供する、請求項１記載の一体成形剤形。
【請求項１１】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、ロスバスタチン、ピチバスタチン、ジヒドロコンパクチン、セリバスタチンおよびその製薬上許容可能な形態からなる群から選択される、請求項１記載の一体成形剤形。
【請求項１２】
前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤が、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩおよび式ＸＩＸからなる群から選択される、請求項１記載の一体成形剤形。
【請求項１３】
前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤がトルセトラピブであり、そして前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチンおよびその製薬上許容可能な形態からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の一体成形剤形。
【請求項１４】
前記剤形が、錠剤、カプレット、ピル、カプセル、粉末からなる群から選択され、そしてキットが一緒に接種されるよう意図された１つまたは複数の錠剤、カプレット、ピル、カプセル、サッシェ、粉末または溶液を含む、請求項１記載の一体成形剤形。
【請求項１５】
以下の：
（ａ）コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤および濃度増強ポリマーを含む固体非晶質分散体を生成し；そして
（ｂ）前記固体非晶質分散体をＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組合せて前記一体成形剤形を生成する
ことを包含する一体成形剤形の生成方法であって、前記濃度増強ポリマーが中和酸性ポリマーであり、そして前記酸性ポリマーおよび前記コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤が前記固体非晶質分散体中に生成され、そして前記固体非晶質分散体が次に塩基および緩衝剤のうちの少なくとも1つと組合されて、前記中和酸性ポリマーを形成する前記生成方法。
【公表番号】特表２００６−５１３１８６（Ｐ２００６−５１３１８６Ａ）
【公表日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６１８２２（Ｐ２００４−５６１８２２）
【出願日】平成１５年１２月９日（２００３．１２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００５８６１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５６３５８
【国際公開日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月９日（２００３．１２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００５８６１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５６３５８
【国際公開日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
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