ＤＧＡＴ１の阻害剤としてのピラジンカルボキシアミド
式（Ｉ）
のＤＧＡＴ−１阻害剤化合物、医薬的に受容可能な塩及びこれらのプロドラッグが、医薬組成物、これらを製造するための方法、及び例えば、肥満症の治療におけるその使用と共に記載され、式中、例えば、ｒは独立に０又は１であり、そしてＸ１は、直鎖の（１−３Ｃ）アルキルであり；ｑは０又は１であり、そしてＸ１は、フルオロ、クロロ又は（１−３Ｃ）アルキルであり；Ｙ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキル及び（１−２Ｃ）アルコキシから選択され；ｎは、０、１又は２であり、そしてＹ２は、フルオロ、クロロ又は（１−３Ｃ）アルキルであり；ｐは、０、１又は２であり、そしてＹ３は、（１−３Ｃ）アルキルであるか、又は（３−５Ｃ）シクロアルキル環を形成し；Ｚは、カルボキシ或いは−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ又は−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここにおいて、Ｒｂ及びＲｃは、例えば、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択されるか、或いはＲｂ及びＲｃは、モルホリン環又は（４−６Ｃ）複素環を形成するように連結し、そしてＺが、−ＣＯＮＲｂＲｃである場合、Ｒｂ及びＲｃ基は、カルボキシによって所望により置換されていることができる。
のＤＧＡＴ−１阻害剤化合物、医薬的に受容可能な塩及びこれらのプロドラッグが、医薬組成物、これらを製造するための方法、及び例えば、肥満症の治療におけるその使用と共に記載され、式中、例えば、ｒは独立に０又は１であり、そしてＸ１は、直鎖の（１−３Ｃ）アルキルであり；ｑは０又は１であり、そしてＸ１は、フルオロ、クロロ又は（１−３Ｃ）アルキルであり；Ｙ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキル及び（１−２Ｃ）アルコキシから選択され；ｎは、０、１又は２であり、そしてＹ２は、フルオロ、クロロ又は（１−３Ｃ）アルキルであり；ｐは、０、１又は２であり、そしてＹ３は、（１−３Ｃ）アルキルであるか、又は（３−５Ｃ）シクロアルキル環を形成し；Ｚは、カルボキシ或いは−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ又は−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここにおいて、Ｒｂ及びＲｃは、例えば、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択されるか、或いはＲｂ及びＲｃは、モルホリン環又は（４−６Ｃ）複素環を形成するように連結し、そしてＺが、−ＣＯＮＲｂＲｃである場合、Ｒｂ及びＲｃ基は、カルボキシによって所望により置換されていることができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩：
【化１】
式中、
それぞれのｒは、独立に０又は１であり、そしてそれぞれのＸ１は、直鎖の（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ及びシアノから独立に選択され；
それぞれのｑは、独立に０又は１であり、そしてそれぞれのＸ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル及び（１−２Ｃ）アルコキシから独立に選択され；
Ｙ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキル及び（１−２Ｃ）アルコキシから選択され；
ｎは、０、１又は２であり、そしてそれぞれのＹ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル及び（１−２Ｃ）アルコキシから独立に選択され；
ｐは、０、１又は２であり、そしてそれぞれのＹ３は、独立に（１−３Ｃ）アルキルであるか、或いはｐが２である場合、それぞれのＹ３は、連結して、（３−５Ｃ）シクロアルキル環を形成することもでき；
Ｚは、カルボキシであるか、或いは−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ又は以下の環：
【化２】
の一つから選択されるＱ基であるか、或いは
Ｚは、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここにおいて、Ｒｂ及びＲｃは、水素、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシエチルから独立に選択されるか、或いはＲｂ及びＲｃは、モルホリン環又は（４−６Ｃ）複素環を形成するために連結し、そしてＺが、−ＣＯＮＲｂＲｃである場合、（１−４Ｃ）アルキル基及び形成することができるモルホリン又は（４−６Ｃ）複素環は、利用可能な炭素原子においてカルボキシ又はＱ基によって所望により置換されていることができ；
そしてここにおいて、先に定義した直鎖の（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキル又は（１−２Ｃ）アルコキシを含有する基中のどの炭素原子は、３個までのフルオロ原子によって所望により置換されていることができる。
【請求項２】
両方のｒが１であり、そしてそれぞれのＸ１が、直鎖の（１−３Ｃ）アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３】
Ｚが、カルボキシ、−ＣＯＮＲｂＲｃ又は以下の式：
【化３】
の基である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項４】
Ｚが、カルボキシである、請求項１から３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項５】
Ｙ１が、クロロ、フルオロ又はメチルである、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項６】
Ｙ１がクロロである、請求項１から５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項７】
ｑが０である、請求項１から６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項８】
ｑが１であり、そしてＸ２が、クロロ又はフルオロである、請求項１から７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項９】
ｐが１であり、そしてＹ３がメチルである、請求項１から８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１０】
ｐが２であり、それぞれのＹ３が連結して、（３−５Ｃ）シクロアルキル環を形成する、請求項１から９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１から１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１３】
ヒトのような温血動物におけるＤＧＡＴ−１活性の阻害の産生において使用するための、請求項１１に記載の医薬として使用するための、化合物、又は医薬的に受容可能な塩。
【請求項１４】
ヒトのような温血動物における糖尿病及び／又は肥満症を治療するための、請求項１１に記載の医薬として使用するための、化合物、又は医薬的に受容可能な塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）ピラジン誘導体（ＩＶ）｛式中、Ｘは脱離基である｝と、式（ＩＩ）の置換された中間体ホウ素含有化合物｛式中、Ｅはボロン酸又はその誘導体である｝との鈴木カップリング：
【化４】
（ｂ）ピラジンエステル（ＩＩＩ）｛式中、Ｐは保護基であり、そしてＸは脱離基である｝と、式（ＩＩ）の置換された中間体ホウ素含有化合物｛式中、Ｅはボロン酸又はその誘導体である｝との鈴木カップリング、それに続く保護基の除去及び対応する第一カルボキシアミドへの転換：
【化５】
（ｃ）フェニル誘導体（Ｖ−Ｂ１）｛式中、Ｘは脱離基である｝と、式（Ｖ）の置換されたピラジン中間体ホウ素含有化合物｛式中、Ｅはボロン酸又はその誘導体である｝との鈴木カップリング：
【化６】
（ｄ）ピラジン誘導体（Ｖ−Ａ１）｛式中、Ｘは脱離基である｝と、式（ＶＩ）の置換されたフェニル中間体ホウ素含有化合物｛式中、Ｅはボロン酸又はその誘導体である｝との鈴木カップリング：
【化７】
（ｅ）本発明のキラル化合物｛式中、ｐ＝１、Ｙ３がメチルであり、そしてＺがカルボキシである｝は、アルファ−メチレン酸中間体（ＶＩＩ）の、接触水素化によるキラル還元によって、式（Ｉ）の化合物を形成して調製することができ：
【化８】
そしてその後、必要な場合：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、もう一つの式（Ｉ）の化合物に転換すること；
（ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；
（ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩を形成すること；
を含んでなる、前記方法。
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩：
【化１】
式中、
それぞれのｒは、独立に０又は１であり、そしてそれぞれのＸ１は、直鎖の（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ及びシアノから独立に選択され；
それぞれのｑは、独立に０又は１であり、そしてそれぞれのＸ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル及び（１−２Ｃ）アルコキシから独立に選択され；
Ｙ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキル及び（１−２Ｃ）アルコキシから選択され；
ｎは、０、１又は２であり、そしてそれぞれのＹ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル及び（１−２Ｃ）アルコキシから独立に選択され；
ｐは、０、１又は２であり、そしてそれぞれのＹ３は、独立に（１−３Ｃ）アルキルであるか、或いはｐが２である場合、それぞれのＹ３は、連結して、（３−５Ｃ）シクロアルキル環を形成することもでき；
Ｚは、カルボキシであるか、或いは−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ又は以下の環：
【化２】
の一つから選択されるＱ基であるか、或いは
Ｚは、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここにおいて、Ｒｂ及びＲｃは、水素、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシエチルから独立に選択されるか、或いはＲｂ及びＲｃは、モルホリン環又は（４−６Ｃ）複素環を形成するために連結し、そしてＺが、−ＣＯＮＲｂＲｃである場合、（１−４Ｃ）アルキル基及び形成することができるモルホリン又は（４−６Ｃ）複素環は、利用可能な炭素原子においてカルボキシ又はＱ基によって所望により置換されていることができ；
そしてここにおいて、先に定義した直鎖の（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキル又は（１−２Ｃ）アルコキシを含有する基中のどの炭素原子は、３個までのフルオロ原子によって所望により置換されていることができる。
【請求項２】
両方のｒが１であり、そしてそれぞれのＸ１が、直鎖の（１−３Ｃ）アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３】
Ｚが、カルボキシ、−ＣＯＮＲｂＲｃ又は以下の式：
【化３】
の基である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項４】
Ｚが、カルボキシである、請求項１から３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項５】
Ｙ１が、クロロ、フルオロ又はメチルである、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項６】
Ｙ１がクロロである、請求項１から５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項７】
ｑが０である、請求項１から６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項８】
ｑが１であり、そしてＸ２が、クロロ又はフルオロである、請求項１から７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項９】
ｐが１であり、そしてＹ３がメチルである、請求項１から８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１０】
ｐが２であり、それぞれのＹ３が連結して、（３−５Ｃ）シクロアルキル環を形成する、請求項１から９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１から１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１３】
ヒトのような温血動物におけるＤＧＡＴ−１活性の阻害の産生において使用するための、請求項１１に記載の医薬として使用するための、化合物、又は医薬的に受容可能な塩。
【請求項１４】
ヒトのような温血動物における糖尿病及び／又は肥満症を治療するための、請求項１１に記載の医薬として使用するための、化合物、又は医薬的に受容可能な塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）ピラジン誘導体（ＩＶ）｛式中、Ｘは脱離基である｝と、式（ＩＩ）の置換された中間体ホウ素含有化合物｛式中、Ｅはボロン酸又はその誘導体である｝との鈴木カップリング：
【化４】
（ｂ）ピラジンエステル（ＩＩＩ）｛式中、Ｐは保護基であり、そしてＸは脱離基である｝と、式（ＩＩ）の置換された中間体ホウ素含有化合物｛式中、Ｅはボロン酸又はその誘導体である｝との鈴木カップリング、それに続く保護基の除去及び対応する第一カルボキシアミドへの転換：
【化５】
（ｃ）フェニル誘導体（Ｖ−Ｂ１）｛式中、Ｘは脱離基である｝と、式（Ｖ）の置換されたピラジン中間体ホウ素含有化合物｛式中、Ｅはボロン酸又はその誘導体である｝との鈴木カップリング：
【化６】
（ｄ）ピラジン誘導体（Ｖ−Ａ１）｛式中、Ｘは脱離基である｝と、式（ＶＩ）の置換されたフェニル中間体ホウ素含有化合物｛式中、Ｅはボロン酸又はその誘導体である｝との鈴木カップリング：
【化７】
（ｅ）本発明のキラル化合物｛式中、ｐ＝１、Ｙ３がメチルであり、そしてＺがカルボキシである｝は、アルファ−メチレン酸中間体（ＶＩＩ）の、接触水素化によるキラル還元によって、式（Ｉ）の化合物を形成して調製することができ：
【化８】
そしてその後、必要な場合：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、もう一つの式（Ｉ）の化合物に転換すること；
（ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；
（ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩を形成すること；
を含んでなる、前記方法。
【公表番号】特表２０１２−５３０１２２（Ｐ２０１２−５３０１２２Ａ）
【公表日】平成２４年１１月２９日（２０１２．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１５５６５（Ｐ２０１２−５１５５６５）
【出願日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０５１００３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４６３９５
【国際公開日】平成２２年１２月２３日（２０１０．１２．２３）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月２９日（２０１２．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０５１００３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４６３９５
【国際公開日】平成２２年１２月２３日（２０１０．１２．２３）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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