ＨＣＶ複製阻害剤としての大環状カルボン酸およびアシルスルホンアミド
【課題】C型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療するための化合物、その合成方法、組成物、および方法に関する。
【解決手段】本発明は、一般式I〜IXの化合物、ならびに対象化合物を含む医薬組成物を含む組成物を提供する。本発明はさらに、C型肝炎ウイルス感染の治療方法および肝線維化の治療方法を含む治療方法を提供するが、その方法は一般に、その必要のある個体に有効量の対象化合物または組成物を投与するものである。
【解決手段】本発明は、一般式I〜IXの化合物、ならびに対象化合物を含む医薬組成物を含む組成物を提供する。本発明はさらに、C型肝炎ウイルス感染の治療方法および肝線維化の治療方法を含む治療方法を提供するが、その方法は一般に、その必要のある個体に有効量の対象化合物または組成物を投与するものである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式IもしくはIXの化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【化１】
［式中、
(a) R1およびR2は、それぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、NH2、N(メチル)2、NH(イソプロピル)、NH(フェニル)、モルホリニル、NHC(O)(メチル)、C(O)NH(メチル)、C(O)NH(エチル)、C(O)OH、最高で5個までのフルオロによって任意選択で置換されているC1〜6アルキル、最高で5個までのフルオロによって任意選択で置換されているC1〜6アルコキシ、または最高で5個までのフルオロによって任意選択で置換されているC1〜6アルキルによって任意選択で置換されているチアゾリルであり；
(b) R4は、Hであり；
(c) R5は、C(O)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、または(CO)CHR21NH(CO)R22であり；
(d) R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり；あるいはR6およびR7は、これらの結合相手である窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成しており；
(e) R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはどれもハロまたはフェニルによって任意選択で1回〜3回置換されており；あるいはR8は、最高で5個までのフルオロ基によって任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり；あるいはR8は、テトラヒドロフラン環のC3位またはC4位を介して結合しているテトラヒドロフラン環であり；あるいはR8は、テトラヒドロピラニル環のC4位を介して結合しているテトラヒドロピラニル環であり；
(f) Yは、式-C(O)NHS(O)2R9もしくはカルボン酸、またはその溶媒和化合物であり；
(g) R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはどれもハロによって任意選択で1回〜3回置換されており、またはR9は、最高で3個までのハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されているC6もしくは10アリールであり；またはR9は、最高で5個までのフルオロ基によって任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、またはR9は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、もしくはC1〜6アルコキシによって任意選択で最高で2回置換されている芳香族複素環であり；
(h) R10およびR11は、それぞれ独立に、H(水素)またはC1〜6アルキルであり；あるいはR10およびR11は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成しており；
(i) p=0または1であり；
(j) R12およびR13は、それぞれ独立に、H(水素)、
【化２】
であり；あるいはR12およびR13は、それぞれ独立に、これらの結合相手である炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成しており；
(k) R20は、Hであり；
(l) Vは、O(酸素)であり；
(m) Wは、O(酸素)であり；
(n) 破線は、任意選択で二重結合を表し；
(o) R21は、C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり；
(p) R22は、C1〜6アルキルであり；
(q) Zは、縮合されたインドリル、チアゾリル、もしくはピリミジニル、または付加されたフェニルである。］
【請求項２】
下記一般式IIIを有する、請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【化３】
［式中、
(a) R1およびR2は、それぞれ独立に、H(水素)、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、またはメトキシであり；
(b) R5は、C(O)R8またはC(O)OR8であり；
(c) R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または3-テトラヒドロフリルであり；
(d) Yは、-C(O)NHS(O)2R9であるか、あるいはYは、カルボン酸またはその溶媒和化合物であり；
(e) R9は、C1〜3アルキル、C3〜7シクロアルキル、または、最高で2個までのフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、メチル、もしくはメトキシによって任意選択で置換されているフェニルであり；
(f) Wは、Oであり；
(g) 破線は、任意選択で二重結合を表す。］
【請求項３】
下記一般式Vを有する、請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【化４】
［式中、
(a) R1およびR2は、それぞれ独立に、H(水素)、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、またはメトキシであり；
(b) R5は、C(O)OR8であり；
(c) R8は、C1〜6アルキル、C5〜6シクロアルキル、または3-テトラヒドロフリルであり；
(d) R9は、C1〜3アルキル、C3〜5シクロアルキル、または、最高で2個までのフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、もしくはメトキシによって任意選択で置換されているフェニルであり；
(e) Wは、Oであり；
(f) 破線は、任意選択で二重結合を表す。］
【請求項４】
a) 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の有効量と、
b) 薬剤として許容される担体と
を含むＣ型肝炎ウイルス感染を治療するための医薬組成物。
【請求項５】
持続型ウイルス応答が実現される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
a) 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の有効量と、
b) 薬剤として許容される担体と
を含む肝線維症を治療するための医薬組成物。
【請求項７】
a) 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の有効量と、
b) 薬剤として許容される担体と
を含むC型肝炎ウイルスに感染している個体の肝機能を増強するための医薬組成物。
【請求項８】
請求項４〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物と、有効量のヌクレオシド類似体とを含む、医薬キット。
【請求項９】
前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される、請求項８に記載の医薬キット。
【請求項１０】
前記ヌクレオシド類似体がリバビリンである、請求項８に記載の医薬キット。
【請求項１１】
請求項４〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物と、個体に約400mg〜約3600mgの量を毎日経口投与するためのパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体とを含む、医薬キット。
【請求項１２】
請求項４〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物と、有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤とを含む、医薬キット。
【請求項１３】
請求項４〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物と、エタネルセプト、インフリキシマブ、およびアダリムマブからなる群から選択される腫瘍壊死因子アンタゴニストの有効量とを含む、医薬キット。
【請求項１４】
請求項４〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物と、有効量のチモシンαとを含む、医薬キット。
【請求項１５】
前記チモシンαが約1.0mg〜約1.6mgの量を週2回皮下投与するためのものである、請求項１４に記載の医薬キット。
【請求項１６】
請求項４〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物と、有効量のインターフェロンγ(IFN-γ)とを含む、医薬キット。
【請求項１７】
前記IFN-γが、約10μg〜約300μgの量を皮下投与するためのものである、請求項１６に記載の医薬キット。
【請求項１８】
請求項４〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物と、有効量のインターフェロンα(IFN-α)とを含む、医薬キット。
【請求項１９】
前記IFN-αがPEG化IFN-α2aである、請求項１８に記載の医薬キット。
【請求項２０】
前記IFN-αが、8日〜14日毎に投与間隔を挟んで投与するためのモノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αである、請求項１８に記載の医薬キット。
【請求項２１】
前記IFN-αが、7日に1回の投与間隔を挟んで投与するためのモノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αである、請求項１８に記載の医薬キット。
【請求項２２】
IFN-αがインターフェロンαcon-1コンセンサスIFN-αである、請求項１８に記載の医薬キット。
【請求項２３】
請求項４〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物と、有効量のヌクレオチド類似体及び有効量のインターフェロンα(IFN-α)とを含む、医薬キット。
【請求項２４】
前記ヌクレオシド類似体がリバビリンであり、前記IFN-αがPEG化IFN-α2aである、請求項２３に記載の医薬キット。
【請求項２５】
前記化合物が、下記式：
【化５】
を有するか、または薬剤として許容されるその塩である、請求項１０、１９、２３、または２４のいずれか一項に記載の医薬キット。
【請求項２６】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビルジポキシル、シドフォビル、およびイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤から選択される薬剤の治療有効量をさらに含む、請求項４〜７のいずれか一項に記載の医薬キット。
【請求項１】
下記一般式IもしくはIXの化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【化１】
［式中、
(a) R1およびR2は、それぞれ独立に、H、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ、NH2、N(メチル)2、NH(イソプロピル)、NH(フェニル)、モルホリニル、NHC(O)(メチル)、C(O)NH(メチル)、C(O)NH(エチル)、C(O)OH、最高で5個までのフルオロによって任意選択で置換されているC1〜6アルキル、最高で5個までのフルオロによって任意選択で置換されているC1〜6アルコキシ、または最高で5個までのフルオロによって任意選択で置換されているC1〜6アルキルによって任意選択で置換されているチアゾリルであり；
(b) R4は、Hであり；
(c) R5は、C(O)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、または(CO)CHR21NH(CO)R22であり；
(d) R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり；あるいはR6およびR7は、これらの結合相手である窒素と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルを形成しており；
(e) R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはどれもハロまたはフェニルによって任意選択で1回〜3回置換されており；あるいはR8は、最高で5個までのフルオロ基によって任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり；あるいはR8は、テトラヒドロフラン環のC3位またはC4位を介して結合しているテトラヒドロフラン環であり；あるいはR8は、テトラヒドロピラニル環のC4位を介して結合しているテトラヒドロピラニル環であり；
(f) Yは、式-C(O)NHS(O)2R9もしくはカルボン酸、またはその溶媒和化合物であり；
(g) R9は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC4〜10アルキルシクロアルキルであり、これらはどれもハロによって任意選択で1回〜3回置換されており、またはR9は、最高で3個までのハロ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはC1〜6アルコキシによって任意選択で置換されているC6もしくは10アリールであり；またはR9は、最高で5個までのフルオロ基によって任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、またはR9は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、もしくはC1〜6アルコキシによって任意選択で最高で2回置換されている芳香族複素環であり；
(h) R10およびR11は、それぞれ独立に、H(水素)またはC1〜6アルキルであり；あるいはR10およびR11は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成しており；
(i) p=0または1であり；
(j) R12およびR13は、それぞれ独立に、H(水素)、
【化２】
であり；あるいはR12およびR13は、それぞれ独立に、これらの結合相手である炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成しており；
(k) R20は、Hであり；
(l) Vは、O(酸素)であり；
(m) Wは、O(酸素)であり；
(n) 破線は、任意選択で二重結合を表し；
(o) R21は、C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり；
(p) R22は、C1〜6アルキルであり；
(q) Zは、縮合されたインドリル、チアゾリル、もしくはピリミジニル、または付加されたフェニルである。］
【請求項２】
下記一般式IIIを有する、請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【化３】
［式中、
(a) R1およびR2は、それぞれ独立に、H(水素)、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、またはメトキシであり；
(b) R5は、C(O)R8またはC(O)OR8であり；
(c) R8は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜10アルキルシクロアルキル、または3-テトラヒドロフリルであり；
(d) Yは、-C(O)NHS(O)2R9であるか、あるいはYは、カルボン酸またはその溶媒和化合物であり；
(e) R9は、C1〜3アルキル、C3〜7シクロアルキル、または、最高で2個までのフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、メチル、もしくはメトキシによって任意選択で置換されているフェニルであり；
(f) Wは、Oであり；
(g) 破線は、任意選択で二重結合を表す。］
【請求項３】
下記一般式Vを有する、請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
【化４】
［式中、
(a) R1およびR2は、それぞれ独立に、H(水素)、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、またはメトキシであり；
(b) R5は、C(O)OR8であり；
(c) R8は、C1〜6アルキル、C5〜6シクロアルキル、または3-テトラヒドロフリルであり；
(d) R9は、C1〜3アルキル、C3〜5シクロアルキル、または、最高で2個までのフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、もしくはメトキシによって任意選択で置換されているフェニルであり；
(e) Wは、Oであり；
(f) 破線は、任意選択で二重結合を表す。］
【請求項４】
a) 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の有効量と、
b) 薬剤として許容される担体と
を含むＣ型肝炎ウイルス感染を治療するための医薬組成物。
【請求項５】
持続型ウイルス応答が実現される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
a) 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の有効量と、
b) 薬剤として許容される担体と
を含む肝線維症を治療するための医薬組成物。
【請求項７】
a) 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の有効量と、
b) 薬剤として許容される担体と
を含むC型肝炎ウイルスに感染している個体の肝機能を増強するための医薬組成物。
【請求項８】
請求項４〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物と、有効量のヌクレオシド類似体とを含む、医薬キット。
【請求項９】
前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、L-ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択される、請求項８に記載の医薬キット。
【請求項１０】
前記ヌクレオシド類似体がリバビリンである、請求項８に記載の医薬キット。
【請求項１１】
請求項４〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物と、個体に約400mg〜約3600mgの量を毎日経口投与するためのパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体とを含む、医薬キット。
【請求項１２】
請求項４〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物と、有効量のNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤とを含む、医薬キット。
【請求項１３】
請求項４〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物と、エタネルセプト、インフリキシマブ、およびアダリムマブからなる群から選択される腫瘍壊死因子アンタゴニストの有効量とを含む、医薬キット。
【請求項１４】
請求項４〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物と、有効量のチモシンαとを含む、医薬キット。
【請求項１５】
前記チモシンαが約1.0mg〜約1.6mgの量を週2回皮下投与するためのものである、請求項１４に記載の医薬キット。
【請求項１６】
請求項４〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物と、有効量のインターフェロンγ(IFN-γ)とを含む、医薬キット。
【請求項１７】
前記IFN-γが、約10μg〜約300μgの量を皮下投与するためのものである、請求項１６に記載の医薬キット。
【請求項１８】
請求項４〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物と、有効量のインターフェロンα(IFN-α)とを含む、医薬キット。
【請求項１９】
前記IFN-αがPEG化IFN-α2aである、請求項１８に記載の医薬キット。
【請求項２０】
前記IFN-αが、8日〜14日毎に投与間隔を挟んで投与するためのモノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αである、請求項１８に記載の医薬キット。
【請求項２１】
前記IFN-αが、7日に1回の投与間隔を挟んで投与するためのモノPEG(30kD、直鎖状)化コンセンサスIFN-αである、請求項１８に記載の医薬キット。
【請求項２２】
IFN-αがインターフェロンαcon-1コンセンサスIFN-αである、請求項１８に記載の医薬キット。
【請求項２３】
請求項４〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物と、有効量のヌクレオチド類似体及び有効量のインターフェロンα(IFN-α)とを含む、医薬キット。
【請求項２４】
前記ヌクレオシド類似体がリバビリンであり、前記IFN-αがPEG化IFN-α2aである、請求項２３に記載の医薬キット。
【請求項２５】
前記化合物が、下記式：
【化５】
を有するか、または薬剤として許容されるその塩である、請求項１０、１９、２３、または２４のいずれか一項に記載の医薬キット。
【請求項２６】
3'-アジドチミジン、2',3'-ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシシチジン、2',3'-ジデヒドロ-2',3'-ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデフォビルジポキシル、シドフォビル、およびイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤から選択される薬剤の治療有効量をさらに含む、請求項４〜７のいずれか一項に記載の医薬キット。
【公開番号】特開２０１０−２４８２３６（Ｐ２０１０−２４８２３６Ａ）
【公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１５５６８６（Ｐ２０１０−１５５６８６）
【出願日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【分割の表示】特願２００６−５３５６７１（Ｐ２００６−５３５６７１）の分割
【原出願日】平成１６年１０月１３日（２００４．１０．１３）
【出願人】（５０６１２５９６０）インターミューン・インコーポレーテッド (15)
【出願人】（５０６１２５９７１）アレイ・バイオファーマ・インコーポレーテッド (10)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【分割の表示】特願２００６−５３５６７１（Ｐ２００６−５３５６７１）の分割
【原出願日】平成１６年１０月１３日（２００４．１０．１３）
【出願人】（５０６１２５９６０）インターミューン・インコーポレーテッド (15)
【出願人】（５０６１２５９７１）アレイ・バイオファーマ・インコーポレーテッド (10)
【Ｆターム（参考）】
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