ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を合成する方法
スタチンの新規な合成は、スタチンの複素環コアと必要な立体化学配置をすでに有しているラクトン化側鎖とのＷｉｔｔｉｇ反応を用いる。ジアステレオ異性体のいずれの分離も、合成の過程の初期に実施される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スタチンとしても知られているＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、特にロスバスタチンを調製する方法に関する。具体的には、本発明は、すべてのスタチンの調製に使用することができる共通の中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
その代表例が、ロスバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ベルバスタチンもしくはこれらの類似体またはプラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチンもしくはこれらの類似体から選択することができるスタチンの生物学的活性のための必要条件は、それぞれ、芳香族コアに結合したヘプタン酸またはヘプタン酸部分（遊離酸、塩またはラクトン）からなるこれらの構造、特に、これらの立体化学配置、これらの代表例ロスバスタチンアニオンの以下の式
【０００３】
【化４８】
に示される、特に、キラル原子における配置であると考えられる。
【０００４】
スタチンへの合成のアプローチは、例えば、ＵＳ４６２５０３９およびＷＯ０５／０４７２７６から知られている。
【発明の開示】
【０００５】
本発明において、キラリティの１つの中心が、容易に入手可能な出発化合物にすでに存在しており、一方、他の中心が合成の過程の初期に導入される、スタチンの新規な合成法を提案する。したがって、本発明者らは、所望の立体化学配置を有する部分ＩＸ
【０００６】
【化４９】
［式中、Ｒ１は保護基である。］
を、スタチンの骨格の適当なホスホニウム塩またはホスファイトと反応させる、極めて制御された方法を開発してきた。この部分を（Ｓ）前駆体から立体選択的な方法で合成することが重要であった。これは、新規な中間体ＶＩＩ
【０００７】
【化５０】
［式中、Ｒ４は、（場合により置換されている）アルキルである。］
を介する反応によって達成される。
【０００８】
それゆえ、唯一のエナンチオマー分離ステップは、化合物
【０００９】
【化５１】
［式中、Ｘ’’は、ハロまたはアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである。］
を分離する時に行われ、これは合成の過程の初期である。さらに、本発明者らは、これらの前駆体化合物の合成を、所望の（４Ｒ，６Ｓ）−ジアステレオ異性体が高収量で得られる方法に方向付けてきた。
【００１０】
一般的な合成経路を以下のスキーム１に示し、シリル保護を用い、およびロスバスタチンＣａの合成について例示した特定の例をスキーム２に示す。
【００１１】
【化５２】
【００１２】
【化５３】
本発明者らの発明によれば、本発明者らは化合物ＩＸ
【００１３】
【化５４】
［式中、Ｒ１は保護基である。］
をＷｉｔｔｉｇカップリングの条件下で、以下の式
【００１４】
【化５５】
［式中、Ａは、結合またはＯであることができ、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、同じか異なり、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリールから選択され、
Ｘはアニオン、好ましくはハロゲンまたはＲＣＯＯ−アニオン、より好ましくはクロロ、ブロモまたはトリフルオロアセテートであり、
Ｈｅｔは、スタチンの複素環骨格を形成するように選択され、好ましくは
【００１５】
【化５６】
から選択される。］
の複素環誘導体と反応させ、
保護基の除去、場合による、ラクトンの加水分解、および遊離酸またはこの塩への変換を含み、加水分解（必要な場合）の前に二重結合への水素原子の導入を含んでもよい後処理をすると直ちに、ロスバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ベルバスタチン、アトルバスタチンおよびこれらの類似体またはこの塩が形成される。
【００１６】
中間体化合物ＩＸは、どのスタチンを調製するかにかかわらず同じである。この化合物は、２つの互変異性体の形態
【００１７】
【化５７】
で存在することができ、このうち後者は、Ｗｉｔｔｉｇ反応を受けず、したがって収率を低下させ、および／または副生成物を増加させることは特異なことである。非極性溶媒中では、平衡において、アルデヒドに対応するＩＸの１つの形態のみ観察することができる。この形態（複数）は、様々な溶媒系において、１３Ｃ ＮＭＲを用いてオレフィンシグナルに対する１５０〜１１０ｐｐｍの間のスペクトルを注意深く試験することによって観察することができる。さらに、固体ＩＸをトルエン、クロロホルムまたはジクロロメタンまたはヘキサン、好ましくはトルエン中でコンディショニングした後は（最大１週間まで溶解させておく）ケト形のみが存在し、したがって、これもＷｉｔｔｉｇ反応に対して好ましく、有利な溶媒である。
【００１８】
さらに、化合物ＩＸは、この水和物
【００１９】
【化５８】
に水和する傾向があり、これもＷｉｔｔｉｇ反応に適していない。本発明者らは、Ｗｉｔｔｉｇ反応の収率を向上させるために、アルデヒド−水和物の平衡を研究してきた。この反応を研究して、本発明者らは、トルエンは、平衡によりアルデヒドとして化合物のおよそ半分および水和物として半分が形成されるＴＨＦに比較して、収率が有意に向上する溶媒であり、したがって、Ｗｉｔｔｉｇ反応に対する溶媒として一般的に使用されるＴＨＦは、適していないことを見出し、本発明者らは、（クロロホルム、ジクロロメタン）などの塩素化溶媒、ヘキサン、好ましくはトルエン中において、この平衡は、アルデヒドの方に移動することを見出している。
【００２０】
本発明は、中間体ＩＸをＩＶａから調製する単純な方法を提供し、ＩＶａもまた、市販されている（Ｓ）−エチル−３−ヒドロキシ−４−クロロブチレートから５ステップのみで調製される。特に、所望の立体異性体の全体的収率２３〜３１％を有する（この収率は、知られている方法よりかなり高い）、（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（６ａ）。
【００２１】
本発明者らの発明の方法に使用される中間体化合物ＩＸは、化合物ＶＩａ（４Ｒ，６Ｓ）−４−（保護されたヒドロキシ）−６−（ハロメチル）−テトラヒドロピラン−２−オンまたはこの誘導体（Ｘ’’＝アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル）から、式ＶＩＩの化合物（エステル、例えば、ピバロエート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテートおよびこの誘導体、フェニルアセテートおよびこの誘導体、ジフェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、ペンテノエート、４−オキソペンタノエート、ペンテノエート、好ましくはアセテート）を介して、式ＶＩＩＩの化合物に変換し、式ＩＸの化合物に酸化することによって調製される。
【００２２】
Ｒ４が場合により置換されているアルキルの場合、化合物ＶＩＩへの変換が必要である。なぜなら、ハロ誘導体のヒドロキシル誘導体への直接変換を試みると、分解生成物しか得られないか、またはラクトン環の開環が引き起こされるからである。
【００２３】
必要な立体化学配置は、中間体化合物ＶＩの合成の最後のステップで達成され、化合物ＶＩは、ハロゲン求電子剤源として分子状ハロゲン、例えば、ヨウ素、臭素または塩素を用いて、化合物Ｖのハロゲンにより媒介される環化によって調製される。あるいは、ハロゲン源もこの反応に適用することができる。最も一般的に使用されるものは、ＫＩ、ＫＩ３、Ｃａ（ＯＣｌ）２などの、アルカリまたはアルカリ土類のハロゲン化物またはオキソハライド、元素状ヨウ素および酢酸ヨードニウム（Ｉ−ＯＡｃ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ビスピリジンヨードニウムテトラフルオロボレート（Ｐｙ２ＩＢＦ４）などのハロゲン（Ｉ）試薬より高反応性を有する、一塩化ヨウ素（Ｉ−Ｃｌ）、一臭化ヨウ素（Ｉ−Ｂｒ）などのハロゲン間化合物である。ジアセトキシヨードベンゼン、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン、ヒドロキシ（トシルオキシ）ヨードベンゼン（Ｋｏｓｅｒ’ｓ試薬）などの超原子価ハロゲン求電子剤も、ハロ環化反応に適用することができる。しかし、ＶをラクトンＶＩａとＶＩｂの（Ｒ，Ｓ）と（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオ異性体の混合物に変換するためには、分子状ヨウ素が好ましくは使用される。好都合なことには、この反応は、（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオ異性体が、（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオ異性体の過剰で形成され、所望により、（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオ異性体を混合物から分離して光学的に純粋な化合物ＶＩａを得るように実施される。Ｘ’’をさらに置換して、Ｘ’’がそれによって適した置換基、好ましくは、ハロ、シアノ、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル、最も好ましくはヨードにすることができる。
【００２４】
化合物Ｖは、式ＩＩＩの化合物から、好ましくは、オルトホスファイト誘導体およびハロゲン化銅（Ｉ）の存在下で、適当なグリニャール試薬（ビニルマグネシウムハライド）
【００２５】
【化５９】
［式中、Ｘ’はハロゲン、好ましくはクロライドである。］
との反応によって、式ＩＶの化合物を得て、式Ｖの化合物に加水分解して調製することができる。
【００２６】
全体の合成の適した出発化合物は、アルキル３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−クロロブチレートＩ［ここで、Ｒ２は好ましくは、（好ましくは、アルキルまたはアリールによって場合により置換されている）Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ５−Ｃ７シクロアルキルである。］であり、あるいは、出発化合物は、Ｉの誘導体［ここで、例えば−ＣＯＯＲ２は、式−ＣＯＮＲａＲｂのアミド（ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ５−Ｃ７シクロアルキル、アリールであることができ、またはＮと一緒になって複素環を形成することができる。）であることもできる。］であってもよい。本明細書において、置換されているとは、置換されている部分が、アシル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、アミノ、アルコキシから好ましくは選択される１つ以上の置換基を有していることを意味する。別段の指示がなければ、本明細書におけるアルキルおよびアリールは、１２個までの炭素原子を有し、好ましくは、１、２、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するアルキル、および１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、３つまでの縮合された芳香環、より好ましくは、さらに置換されていてもよいフェニルを有するアリールを好ましくは意味する。
【００２７】
【化６０】
【００２８】
しかし、任意のハロ誘導体または類似化合物を使用することができる。ヨード誘導体を使用すること、または前記化合物を式ＩＩのこのヨード誘導体［ここで、ＸはＩであり、Ｒ２は上記で定義された通りである。］に変換することが好ましい。
【００２９】
次のステップにおいて、式ＩＩの化合物のＯＨ基は、任意の保護剤によって保護されて、式ＩＩＩの化合物［ここで、Ｒ１は、適した保護基、好ましくはシリル、より好ましくはＣ１−Ｃ８トリアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアリールシリル、Ｃ１−Ｃ８アルキルジアリールシリルであり、アルキルは、同じか異なっていてもよく、好ましくは、アリールはフェニルであり、アルキルは１〜４個のＣ原子を有する。］を得る。
【００３０】
上記の方法は、（薬剤組成物中に含めることができる）ロスバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ベルバスタチン、アトルバスタチンまたはこれらの類似体から選択されるスタチンを提供する。これらのスタチンは、立体異性体の分離がより後の段階で達成される代替方法において製造されたものに比べて有利である。立体異性体を除去することは難しいことが知られているが、化合物ＶＩａとＶＩｂの初期の分離に従った精製方法は、望ましくない立体異性体の部分を除去する機会をなお提供する。したがって、前記組成物を投与される患者は、望ましくない立体異性体のより低い負荷を実現し、副作用レベルが軽減される。
【００３１】
本発明の一実施形態では、一般式ＶＩａ［ここで、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。］に対応する化合物（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（６ａ）が調製され、スタチンのための適した前駆体に変換される。例えば、（６ａ）を、一般式ＩＸ［ここで、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。］に対応する（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（９）に変換することができ、（９）は、適当な複素環系、特定の実施形態ではピリミジン系とさらに結合することができ、保護基の除去およびラクトン環の開環および塩への変換をするとすぐに、特定の実施形態では、ロスバスタチンが形成される。
【００３２】
（６ａ）を調製する１つ方法は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、１９９１、１３３〜１４０から知られており、メチル２−シアノアセテートから出発する。クロロ類似体（Ｘ’’がＣｌである式ＶＩａの化合物）は、酵素的に作製することができる。Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．２００２、５５、１４７〜１５４に記載されたように、３（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヘキセノエート（４）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（４３）２００２、４３８１〜４３８４に従って、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヘキセン酸（５）に変換することができる。
【００３３】
第１の合成ステップにおいて、（Ｓ）−エチル３−ヒドロキシル−４−ヨードブチレート（２）は、エチル３（Ｓ）−ヒドロキシ−クロロブチレート（１）からＮａＩとの反応によって調製される。適した溶媒は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＡ）、ヘキサメチルホスホルトリアミド（ＨＭＰＴＡ）から選択されるアミド；Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）；Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素（ＴＭＵ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；低級アルコール；ケトン、好ましくはアセトンから選択される。この反応は、５８℃〜９０℃の間の温度で、好ましくは６０℃で実施することができ、半日からより多い日数まで、好ましくは４１時間（９０℃で）から１２０時間（６０℃で）の期間で実施される。
【００３４】
第２のステップにおいて保護基が導入され、すなわち、（Ｓ）−エチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヨードブチレート（３）が、エチル３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヨードブチレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（ＴＢＳＣｌ）から調製される。後者のモル量は、ブチレート１モル当たり１．５モル未満であることができる。この反応は、好都合なことには、アミド（ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＨＭＰＴＡ、ＮＭＰ、ＤＭＰＵ、ＴＭＵ）、ＤＭＳＯ、ニトリル（アセトニトリル）、塩素化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム）、芳香族炭化水素（トルエン）などの溶媒中の、好ましくはＤＭＦ中のアミン、イミダゾールおよびピリジンから選択される塩基、好ましくはイミダゾールの存在下で実施される。この反応は、０℃〜１０℃の間の温度で、好ましくは０℃で実施することができ、好ましくはＮａＩの存在下で実施される。この反応は、１時間から最大１日まで、好ましくは１２〜１７時間の期間で実施される。
【００３５】
第３のステップにおいて、エチル３（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヘキセノエート（４）が、ビニルマグネシウハライドおよび（Ｓ）−エチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヨードブチレートから、アミド（ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＨＭＰＴＡ、ＮＭＰ、ＤＭＰＵ、ＴＭＵ）またはＤＭＳＯなどの溶媒、好ましくはＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）中で、好ましくは、ハロゲン化銅、好ましくはＣｕＩおよび式
【００３６】
【化６１】
［式中、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’のそれぞれは、同じかもしくは異なるＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、または場合により置換されていてもよいアリールであり、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、フェニル、ベンジル、最も好ましくはＰ（ＯＥｔ）３である。］
のオルトホスファイト誘導体の存在下で調製される。この反応は、−４５℃〜−２５℃の間の、好ましくは−４０℃の温度で実施することができる。この反応は、ビニルマグネシウムクロライド、ブロマイドまたはアイオダイドと共に、好ましくはビニルマグネシウムクロライドと共に実施することができる。この反応は、最大１日まで、好ましくは３時間〜５時間中で実施され、その後、−１０℃〜０℃でＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えることによってクエンチする。この粗生成物を水非混和性の溶媒で抽出し、有機溶液をＨ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４等の希釈した酸で洗浄する。
【００３７】
これらの３つのステップのそれぞれにおいて、生成物は、好都合なことには、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ｉ−Ｐｒ２Ｏ（ジイソプロピルエーテル）、ｔ−ＢｕＭｅＯ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）などのエーテルまたはペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどのアルカンまたは塩化メチレンなどの塩素化炭化水素のような水非混和性の溶媒、好ましくはｔ−ＢｕＭｅＯで抽出することによって単離される。生成物は、適した温度（すなわち、第１のステップに対して７０〜９０℃、第２のステップに対して７０〜９５℃、および第３のステップに対して５５〜８０℃および０．１００〜０．５００ミリバールで減圧蒸留によって精製することができる。
【００３８】
第４のステップにおいて、今までにまだ単離されていない化合物（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヘキセン酸（５）が、ＭｅＯＨなどの溶媒中で、エチル３（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヘキセノエートのアルカリによる加水分解によって調製される。この反応は、０℃〜８０℃の間の温度、好ましくは４０℃で実施される。この反応は、アルコール、ＴＨＦ、アミド溶媒またはこれらの溶媒と水との混合物、好ましくはアルコール中で実施される。この反応は、およそ数分間または数時間で、好ましくは０．５時間〜３時間で実施される。このエステルの加水分解は、塩基としてＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２またはＢａ（ＯＨ）２で、好ましくはＫＯＨで行うことができる。加水分解に続いて、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４等の希釈された酸で、好ましくはＨＣｌでｐＨ２に酸性化する。上記の通りのエーテルおよびアルカン、好ましくはｔ−ＢｕＭｅＯによる再抽出が可能な単離方法である。
【００３９】
第５のステップにおいて、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヘキセン酸（５）が、ヨウ素によって、淡黄色の固体として、（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オンと（４Ｒ，６Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−６−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（６ａおよび６ｂ）の混合物に変換される。この固体をｎ−ペンタンから好ましくは数回再結晶させて、（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（ｄ．ｅ．９９．３％）（６ａ）を無色針状体として収率４３％で得る。この単純なステップが、必要なキラリティを分子中に導入する。この反応は、−１０℃〜１０℃の間の温度、好ましくは０℃で実施することができる。上記の通りのエーテルおよびアルカンによる、好ましくはｔ−ＢｕＭｅＯによる再抽出を使用することができる。この光学的に純粋な化合物（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オンは工業規模のＨＰＬＣによって単離することができる。
【００４０】
ジアステレオ異性体（特定の実施形態において、割当量６ａ：６ｂ＝４：１で出発して）は、移動相としてヘキサンおよびｔ−ＢｕＭｅＯの異なる組成物を用いて、順相シリカカラム（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ ４．６×１５０ｍｍ、ｄｐ＝５μｍ）により室温で分離することができる。
【００４１】
光学的に純粋な化合物とは、ＨＰＬＣで測定して、９６％を超え、好ましくは９９％を超え、より好ましくは９９．７％を超えるジアステレオ異性体過剰率（ｄ．ｅ．）を意味する（ｄ．ｅ．９９％は、比率９９．５％／０．５％を意味する。）。
【００４２】
この光学的に純粋な化合物（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オンはまた、代わりに、保護されていない（４Ｒ，６Ｓ）−６−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−オンから得ることができる（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（クロロメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（ＶＩａ、Ｘ’’＝Ｃｌ）から調製される。（４Ｒ，６Ｓ）−６−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−オンは、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．米国 ２００４、１０１、５７８８〜５７９３に記載された通りに、デオキシリボース−５−リン酸アルドラーゼ（ＤＥＲＡ）によって触媒されるワンポットタンデムアルドール反応、続いて化学酸化ステップを行うことによって酵素的に調製することができる。Ｒ１が例示されたｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルと異なる保護基の場合、類似の手順を適用することができる。
【００４３】
第６の反応ステップにおいて、（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート（７）が、（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オンから調製される。この反応は、０℃〜１３０℃の間の温度で、好ましくは１２０℃で実施することができる。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはヘキサメチルホスホルトリアミド（ＨＭＰＡ）から選択されるアミド溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）または酢酸（ＡｃＯＨ）中で、好ましくはＡｃＯＨ中で実施することができる。この反応は、最大１日で、好ましくは１時間〜１７時間中で実施される。アシル化（ヨウ素の置換）は、求核試薬として、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＬｉＯＡｃ、ＣｓＯＡｃ、ＡｇＯＡｃ、ＣｕＯＡｃ、Ｃａ（ＯＡｃ）２、Ｍｇ（ＯＡｃ）２またはＲ４ＮＯＡｃからなる群から選択されるアシル化試薬で、好ましくはＬｉＯＡｃまたはＡｇＯＡｃで実施することができる。抽出による粗生成物の単離は、上記のように、ＡｃＯＥｔ、エーテルおよびアルカンで、好ましくはｔ−ＢｕＭｅＯで実施することができる。
【００４４】
第７の反応ステップにおいて、（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート（７）は、（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（８）に脱アシル化される。反応は、アルカリ水酸化物により進行することができるが、最も選択的な試薬が好ましい。脱アシル化はまた、酵素：ブタの膵臓リパーゼ、リパーゼＭＹ、リパーゼＰＳ、リパーゼＡｌ、カンジダリパーゼおよびＡｌｃａｌａｓｅ、またはグアニジンおよびグアニジン／硝酸グアニジニウム、ＨＢＦ４×Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨおよびＢＦ３×Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＣＮ、ＤＢＵ／ＭｅＯＨ、ヒドラジン／ＭｅＯＨおよびヒドラジン水和物／ＴＨＦ、シアニド／ＭｅＯＨ、Ｉ２／ＭｅＯＨからなる群から選択される試薬、または［ｔ−Ｂｕ２ＳｎＯＨ（Ｃｌ）］２などのジアルキルクロロスタンニルヒドロキシド二量体のようなスズ触媒により実施することができる。ジアルキルクロロスタンニルヒドロキシド二量体が好ましく、［ｔ−Ｂｕ２ＳｎＯＨ（Ｃｌ）］２が最も好ましい。［ｔ−Ｂｕ２ＳｎＯＨ（Ｃｌ）］２を用いた反応は、０℃〜４０℃の間の温度で、好ましくは２５℃で実施することができる。この反応は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨなどのアルコール中で、またはこれらのアルコールとＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ｉ−Ｐｒ２Ｏ、ｔ−ＢｕＭｅＯなどのエーテルとの混合物中で実施することができる。脱アセチル化反応に対して、５〜１５モル％のスズ触媒を使用することができる。この反応は、最大１日まで、好ましくは４〜１７時間中で実施される。この生成物の単離は、結晶化によって実施することができる。このためには、上記のように、アルカンまたはエーテル、好ましくはヘキサンを使用することができる。
【００４５】
第８の反応ステップにおいて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（９）が、（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（８）から、適当な酸化、例えば、ジメチルスルホキシドにより媒介される酸化（Ｓｗｅｒｎ酸化：ＤＭＳＯ−（ＣＯＣｌ）２の組合せ、Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔｔ法：ＤＭＳＯ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の組合せ、Ｐａｒｉｋｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ法：ＤＭＳＯ−ＳＯ３×Ｐｙの組合せ）、Ｎ−オキソアンモニウムにより媒介される酸化（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシル（ＴＥＭＰＯ）−酸化剤の組合せ）、有機超原子価ヨウ素化合物による酸化、例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ＤＭＰ）またはｏ−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸまたはＳＩＢＸ）、クロム（ＶＩ）酸化剤による酸化、例えば、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬（ＣｒＯ３×Ｐｙ２）、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）（ＰＤＣ−活性化モレキュラーシーブ４Åの組合せ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、マンガン誘導体による酸化、例えば、ＭｎＯ２およびＢａＭｎＯ４、またはテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテネート：Ｐｒ４Ｎ＋ＲｕＯ４ー（ＴＰＡＰ）によって形成される。この反応は、０〜４０℃の間の温度で（Ｄｅｓｓ−ＭａｒｔｉｎペルヨージナンおよびＰＤＣ−活性化モレキュラーシーブ４Åの組合せ）および−８０℃〜−４０℃で（Ｓｗｅｒｎ）実施することができる。この反応は、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート（ＢＭＩＭＢＦ４）のようなイオン性液体（ＩＬ）またはＤＭＳＯ中で実施することができる。この反応は、１〜２４時間で実施される。この粗生成物の抽出による単離は、上記のようにＡｃＯＥｔ、エーテルまたはアルカンで、好ましくはＰｈＭｅ、ＭＴＢＥまたはＡｃＯＥｔで実施することができる。
【００４６】
Ｒ１が本明細書で使用されたｔ−ブチルジメチルシリルと異なり、およびＲ２が本明細書で使用されたＥｔと異なる、本発明の範囲内の方法にも、類似の反応条件を適用することができる。したがって、本明細書に記載の反応の反応時間は修正してもよく、一般に、反応条件、特に温度、使用される溶媒および任意の触媒の存在により決まる。
【００４７】
一般式ＩＸの形成された化合物は、スタチンを合成するために使用することができる。その後の反応ステップは、どの最終化合物が合成されるかに応じて異なる。
【００４８】
式ＩＸの化合物のＷｉｔｔｉｇ結合は、好ましくは、金属アミドまたはシラザン、最も好ましくは、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、ブチルリチウムまたはグリニャール試薬から選択される強塩基の存在下で、−８０℃から４０℃の間の温度で、有機溶媒または有機溶媒の混合物中、好ましくは、トルエン、または他の有機溶媒とトルエンの混合物またはテトラヒドロフラン中で実施され、方法は、（場合により）反応混合物を濃縮するステップ、水の存在下で反応混合物を酸性化し、生成物を水非混和性の有機溶媒中に抽出するステップ、（場合により）生成物の有機溶媒溶液を水、アルカリ塩またはアンモニウム塩の水溶液、および／または無機酸の水溶液で洗浄するステップ；（場合により）生成物の有機溶媒溶液を水／極性の非プロトン性溶媒で洗浄するステップ；（場合により）乾燥剤で溶液を乾燥させるステップ；好ましくは蒸発によって、溶液を濃縮して、残留物を得るステップ；およびシリカによるカラムクロマトグラフィーで残留物を精製すステップを含む、反応混合物の処理をさらに含んでもよい。
【００４９】
ロスバスタチンに関連す特定の実施形態において、次の反応ステップで、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（９）をＷｉｔｔｉｇカップリングの条件下で（塩基の存在下で）、（（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムハライドもしくは任意の他の（（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）メチル）ホスホニウム塩、または二者択一的にジ−ｉ−プロピル（｛４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−ピリミジニル｝メチルホスホネートもしくは任意の他の（｛４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−ピリミジニル｝メチルホスホネートエステルと反応させて、Ｎ−（５−（（Ｅ）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ビニル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１０）を得る。塩基として、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、水素化ナトリウム、ブチルリチウムまたはグリニャール試薬、好ましくはナトリウムヘキサメチルジシラザンを使用することができ、この反応は、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ｉ−Ｐｒ２Ｏ、ｔ−ＢｕＭｅＯから選択されるエーテル；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンから選択されるアルカン：トルエンまたはこれらの混合物中で実施することができる。好ましい溶媒は、無水のトルエンおよびテトラヒドロフランである。この反応は、−８０℃〜４０℃の間の温度で、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。この反応は、１〜１２時間で実施される。抽出による粗生成物の単離は、上記のようにＡｃＯＥｔ、エーテルまたはアルカンで、好ましくはｔ−ＢｕＭｅＯで実施することができる。
【００５０】
このシリル保護基を除去し、ラクトンを開環して、ロスバスタチンの遊離酸またはこの塩、場合によりアミンを生成することができ、これはヘミカルシウム塩に変換することができる。
【００５１】
この脱保護は、０℃〜８０℃の間の温度で、好ましくは２５または６０℃で、適当な溶媒、好ましくはアルコール、ＴＨＦ、アセトニトリル、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２から選択される溶媒中で、より好ましくはアルコールおよびＴＨＦ中で実施することができる。通例の脱保護試薬は、例えば、フッ化アンモニウム、ＦｅＣｌ３、ＴＭＳＣｌ／ＨＦ・２Ｈ２Ｏ、クロロギ酸クロロエチル（ＣＥＣ）、Ｐｈ３ＰＣＨ２ＣＯＭｅＢｒを使用することができる。ラクトンの開環は、好ましくは、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの４：１〜２：１混合物、加えて純粋なＴＨＦ中で、２０℃〜６０℃の間の温度でＮａＯＨ、ＫＯＨ、アンモニアまたはアミンなどの適したアルカリと共に行われる。この加水分解は、３０分間（６０℃で）〜２時間（２０℃で）で実施される。その後、減圧下で溶媒の蒸発を１０℃〜５０℃の間の温度で実施することができ、およびカルシウム塩への変換を、好ましくはＣａ（ＯＡｃ）２×Ｈ２Ｏ（これは、一度にまたは５〜６０分間で滴下して加えてもよい。）を添加することによって、０℃〜４０℃の間の温度で実施することができる。Ｃａ（ＯＡｃ）２×Ｈ２Ｏの添加後、懸濁液を０℃〜４０℃の間の温度で３０分〜２時間撹拌することができる。
【００５２】
他のスタチンを生成するために、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（９）をＷｉｔｔｉｇカップリングの類似の条件下で、適当な試薬と反応させ、続いて必要な場合は、水素化が行われる。
【００５３】
アトルバスタチンなどの窒素を含むスタチンは、Ｘ’’がシアノである式ＶＩａの化合物を用いて、アミンに変換し、および適当な誘導体で環化して、これを後処理すると窒素を含む前記スタチンに変換することができる中間体を得ることによって、類似の方法で調製することができる。このようにして、（６ａ）をシアン化物の存在下で、２−（（２Ｒ、４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリルに変換することができ、続いてシアノ基を還元し、次にアミノ基を適当な前駆体と環化縮合して、窒素を含むスタチン、好ましくはアトルバスタチン誘導体が得ることができる。
【００５４】
本発明の態様の要約は以下の通りである。
【００５５】
本発明者らの発明の第１の主要な態様は、式ＶＩａ
【００５６】
【化６２】
［式中、Ｘ’’は、ハロ、好ましくはヨードであり、Ｒ１は、保護基、好ましくは、シリルまたはベンジルであり、［より好ましくは、場合により置換されているＣ１−Ｃ８トリアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアリールシリル、Ｃ１−Ｃ８アルキルジアリールシリルから選択され、ここでアルキルは、同じであるか異なっていてもよい。］］
の化合物を調製する方法であり、
式Ｉ
【００５７】
【化６３】
［式中、Ｒ２は、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ５−Ｃ７シクロアルキルであり、代わりに、−ＣＯＯＲ２は、式−ＣＯＮＲａＲｂのアミド（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ５−Ｃ７シクロアルキル、アリールであり、またはＮと一緒になって複素環を形成することができる。）を形成してもよい。］
のアルキル３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−クロロブチレートをヨウ化物と（場合により）反応させて、式ＩＩ
【００５８】
【化６４】
［式中、Ｒ２は上記の通りである。］
のアルキル３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヨードブチレートを得るステップ、
式ＩＩの化合物を保護して、式ＩＩＩ
【００５９】
【化６５】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の通りである。］
の保護された誘導体を得るステップ、
式ＩＩＩの化合物をハロゲン化銅（Ｉ）および式
【００６０】
【化６６】
［式中、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’のそれぞれは、同じか異なるＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、または場合により置換されているアリールである。］
を有するホスファイト誘導体の存在下で、ビニルマグネシウムハライド［好ましくは、ビニルマグネシウムクロライド］と反応させて、式ＩＶ
【００６１】
【化６７】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の通りである。］
のアルケンを得るステップ、
式ＩＶの化合物を加水分解して、［好ましくは、アルカリにより、続いて酸性化する。］
式Ｖ
【００６２】
【化６８】
の化合物を得るステップ、
式Ｖの化合物［ここで、Ｒ１は上記の通りである。］をＮａＨＣＯ３の存在下で、ハロゲン源［ヨウ素、臭素、塩素、アルカリ金属およびアルカリ土類金属のハロゲン化物もしくはオキソハライド、ハロゲン間化合物、ハロアセテート、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ビスピリジンヨードニウムテトラフルオロボレートおよび超原子価ハロゲン求電子剤からなる群から好ましくは選択される。］
と反応させるステップ、
先のステップで得られたジアステレオ異性体の混合物を（場合により）分離するステップを含む。
【００６３】
一態様において、式ＶＩａの化合物は、ＨＰＬＣで測定して、９９％ｄ．ｅ．を超える光学的純度で単離される。
【００６４】
本発明の他の態様は、上記請求項に記載の方法のいずれかにおける、ｔ−ＢｕＭｅＯ、ｉ−Ｐｒ２Ｏ、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ＡｃＯＥｔ、塩化メチレン、クロロホルムおよびこれらの混合物（複数可）からなる群から選択される溶媒の使用、および上記請求項に記載の方法のいずれかにおいて、得られた化合物の精製工程における減圧蒸留の使用である。
【００６５】
上記の化合物ＶＩへの方法に加えて、本発明者らの発明の第２の主要な態様は、式ＩＸ
【００６６】
【化６９】
［式中、Ｒ１は、上記で定義された通りである。］
の化合物を、式ＶＩａ
【００６７】
【化７０】
［式中、Ｘ’’は、ハロゲン、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルであり、ここで、これらのスルホニル誘導体は、ハロ化合物から従来の方法によって調製することができる。］
の化合物から調製することをさらに含む。
【００６８】
より具体的には、丁度今説明した方法において、式ＩＸの化合物は、
【００６９】
【化７１】
［式中、Ｒ１は上記で定義された通りである。］
ｇ）式ＶＩａ
【００７０】
【化７２】
［式中、Ｘ’’は、ハロ、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルである。］
の化合物を式ＶＩＩ
【００７１】
【化７３】
［式中、Ｒ４は、（ハロ、アルキル、アリール、アルキルオキシまたはアリールオキシで場合により置換されている）Ｃ１−Ｃ４アルキルである。］
の化合物に変換するステップ、
ｈ）式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩ
【００７２】
【化７４】
の化合物に変換するステップ、
ｉ）式ＶＩＩＩの化合物を酸化によって、式ＩＸ
【００７３】
【化７５】
の化合物に変換するステップ
から選択される１つ以上のステップを含む方法によって調製される。
【００７４】
個々のステップの特定の態様は、ｇ）は、ＮａＯＡｃ、ＬｉＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＣｓＯＡｃ、ＡｇＯＡｃ、ＣｕＯＡｃ、Ｍｇ（ＯＡｃ）２、Ｃａ（ＯＡｃ）２、Ｒ４ＮＯＡｃからなる群から選択されるアシル化試薬により実施される。ｈ）は、ジブチルスズオキサイドまたは［ｔ−Ｂｕ２ＳｎＯＨ（Ｃｌ）］２から選択される有機スズ化合物による脱アシル化によって、またはブタの膵臓のリパーゼ、リパーゼＭＹ、リパーゼＰＳ、リパーゼＡｌ、カンジダリパーゼおよびＡｌｃａｌａｓｅからなる群から選択される酵素との、または、グアニジンおよびグアニジン／硝酸グアニジニウム、ＨＢＦ４×Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨおよびＢＦ３×Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＣＮ、ＤＢＵ／ＭｅＯＨ、ヒドラジン／ＭｅＯＨおよびヒドラジン水和物／ＴＨＦ、シアン化物／ＭｅＯＨ、Ｉ２／ＭｅＯＨからなる群から選択される試薬との反応によって実施される。ｉ）は、ジメチルスルホキシドにより媒介される酸化（Ｓｗｅｒｎ酸化：ＤＭＳＯ−（ＣＯＣｌ）２の組合せ、Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔｔ法：ＤＭＳＯ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の組合せ、Ｐａｒｉｋｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ法：ＤＭＳＯ−ＳＯ３×Ｐｙの組合せ）、Ｎ−オキソアンモニウムにより媒介される酸化（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシル（ＴＥＭＰＯ）−酸化剤の組合せ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ＤＭＰ）およびｏ−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸまたはＳＩＢＸ）から選択される有機超原子価ヨウ素化合物による酸化、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬（ＣｒＯ３×Ｐｙ２）、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）（ＰＤＣ−活性化モレキュラーシーブ４Åの組合せ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）から選択されるクロム（ＶＩ）酸化剤による酸化、ＭｎＯ２およびＢａＭｎＯ４から選択されるマンガン誘導体による酸化またはテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテネート：Ｐｒ４Ｎ＋ＲｕＯ４ー（ＴＰＡＰ）による酸化から選択される酸化反応によって実施される。
【００７５】
本発明のさらに他の態様は、式
【００７６】
【化７６】
の化合物またはこの塩、アミド、もしくはラクトン
［式中、Ｈｅｔは
【００７７】
【化７７】
からなる群から選択される。］
を製造する方法であり、
式ＶＩａ
【００７８】
【化７８】
［式中、Ｒ１およびＸ’’は、上記で定義された通りである。］
の中間体を、上記の本発明の第１の主要な態様である方法によって調製すること、
式ＩＸ
【００７９】
【化７９】
［式中、Ｒ１は、上記で定義された通りである。］
の中間体を式ＶＩａの中間体から、上記の本発明の第２の主要な態様である方法によって調製すること、および
式ＩＸの中間体を式
【００８０】
【化８０】
［式中、Ａは、結合またはＯであることができ、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、同じか異なり、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリールから選択され、
Ｘ−は、アニオン［好ましくは、ハロゲン化物またはアルカノエート］であり、
Ｈｅｔは、上記で定義された通りである。］
の化合物と反応させることを含み、
式Ｘ
【００８１】
【化８１】
［式中、Ｒ１およびＨｅｔは、上記で定義された通りである。］
の化合物が、式ＸＩ
【００８２】
【化８２】
［式中、Ｒ１およびＨｅｔは、上記で定義された通りである。］の化合物または、この塩、アミド、もしくはラクトンに変換される、１つ以上のそれに続くステップを場合により含む。
【００８３】
好ましくは、Ｈｅｔは、式
【００８４】
【化８３】
を有するロスバスタチンの複素環骨格である。
【００８５】
本発明の他の特定の態様は、ロスバスタチンを製造する方法であり、
式Ｉ
【００８６】
【化８４】
［式中、Ｒ２は、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ５−Ｃ７シクロアルキルであり、または代わりに、−ＣＯＯＲ２は、式−ＣＯＮＲａＲｂのアミド（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ５−Ｃ７シクロアルキル、アリールであることができ、またはＮと一緒になって複素環を形成することができる。）を形成してもよい。］
のアルキル３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−クロロブチレートをヨウ化物と（場合により）反応させて、式ＩＩ
【００８７】
【化８５】
［式中、Ｒ２は上記の通りである。］
のアルキル３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヨードブチレートを得るステップ、
式ＩＩの化合物を（場合により）保護して、式ＩＩＩ
【００８８】
【化８６】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の通りである。］
の保護された誘導体を得るステップ、
式ＩＩＩの化合物をハロゲン化銅（Ｉ）および式
【００８９】
【化８７】
［式中、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’のそれぞれは、同じか異なるＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、または場合により置換されていてもよいアリールである。］
を有するホスファイト誘導体の存在下で、ビニルマグネシウムハライドと反応させて、式ＩＶ
【００９０】
【化８８】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の通りである。］
のアルケンを得るステップ、
式ＩＶの化合物を加水分解して、式Ｖ
【００９１】
【化８９】
の化合物を得るステップ、
式Ｖの化合物［ここで、Ｒ１は上記の通りである。］をＮａＨＣＯ３の存在下で、ハロゲン源と反応させて、式ＶＩの化合物を得るステップ、
先のステップにおいて得られたジアステレオ異性体の混合物を（場合により）分離して、式ＶＩａ
【００９２】
【化９０】
［式中、Ｘ’’はハロであり、Ｒ１は上記の通りである。］
の化合物を得るステップ、
式ＶＩａの化合物を式ＶＩＩ
【００９３】
【化９１】
［式中、Ｒ１は上記の通りであり、Ｒ４は、（場合によりハロまたはアルコキシまたはアリールオキシで置換されている）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される。］
の化合物に変換するステップ、
式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩ
【００９４】
【化９２】
［式中、Ｒ１は上記の通りである。］
の化合物に変換するステップ、
式ＶＩＩＩの化合物を酸化によって、式ＩＸ
【００９５】
【化９３】
［式中、Ｒ１は上記の通りである。］
の化合物に変換するステップ、
前記式ＩＸの化合物を式
【００９６】
【化９４】
［式中、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、同じか異なり、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリールから選択され、
Ｘ−はアニオン、（好ましくは、ハロゲン化物またはアルカノエートである。）］
の化合物と反応させるステップ、
保護基Ｒ１を除去し、場合により精製し、得られた化合物をカルシウム塩に変換するステップと
を含むことを特徴とする。
【００９７】
本発明の態様はまた、中間体ＸＩ
【００９８】
【化９５】
のスタチンの合成のための使用であり、
式ＶＩａ
【００９９】
【化９６】
［式中、Ｘ’’は、ハロ、アリールスルホニルまたはアルキルスルホニルであり、Ｒ１は保護基である。］
の中間体から調製されていることを特徴とし、およびまた、式
【０１００】
【化９７】
［式中、Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−Ｃ８トリアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアリールシリル、Ｃ１−Ｃ８アルキルジアリールシリル（ここで、アルキルは、同じか異なっていてもよく、Ｒ４は、場合によりハロ、アルキル、アリール、アルキルオキシまたはアリールオキシで置換されているＣ１−Ｃ４アルキルである。）である。］
の中間体のスタチンの合成のための使用である。
【０１０１】
式
【０１０２】
【化９８】
［式中、Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−Ｃ８トリアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアリールシリル、Ｃ１−Ｃ８アルキルジアリールシリル（ここで、アルキルおよびアリールは、同じか異なっていてもよく、Ｒ４は、場合によりハロ、アルキル、アリール、アルキルオキシまたはアリールオキシで置換されているＣ１−Ｃ４アルキルである。）である。］
の新規な化合物、加えてスタチン、好ましくはロスバスタチンの合成における中間体としてのこれらの使用も、本発明の態様であり、好ましくは、Ｒ４は、ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＰｈ３、ＣＨ２ＯＰｈ、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨＰｈ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、より好ましくは、Ｒ１はｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ４はＣＨ３である。
【０１０３】
本発明の態様はまた、式
【０１０４】
【化９９】
［式中、Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−Ｃ８トリアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアリールシリル、Ｃ１−Ｃ８アルキルジアリールシリル（ここで、アルキルおよびアリールは、同じか異なっていてもよく、好ましくは、Ｒ１はｔ−ブチルジメチルシリルである。）である。］
の化合物［および、スタチン、好ましくはロスバスタチンの合成のためのこの使用］である。
【０１０５】
式
【０１０６】
【化１００】
の化合物を式
【０１０７】
【化１０１】
の化合物に変換する方法も、これに関連しており、
クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサンまたはトルエン、好ましくはトルエンに、好ましくは２４時間を超え、より好ましくは１５０時間を超えて溶解することを特徴とする。
【０１０８】
本発明のより特定の態様は、式Ｘ
【０１０９】
【化１０２】
の化合物を製造するための方法であり、
式ＩＸ
【０１１０】
【化１０３】
の化合物を式
【０１１１】
【化１０４】
［式中、Ａは、結合またはＯであることができ、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、同じか異なり、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリールから選択され、
Ｒ１は保護基であり、
Ｘはアニオンであり、Ｈｅｔは、スタチンの複素環骨格を形成するように選択される。］
の化合物と反応させる、Ｗｉｔｔｉｇ反応を含み、
この反応が、クロロホルムもしくはジクロロメタン、またはヘキサンからなる群、好ましくはトルエンから選択される溶媒中で実施されることを特徴とする。
【０１１２】
好ましくは、Ｈｅｔは、
【０１１３】
【化１０５】
からなる群から選択される。
【０１１４】
本発明の他の特定の態様は、ロスバスタチンを製造するための方法であり、
式ＩＸ
【０１１５】
【化１０６】
の化合物を、式
【０１１６】
【化１０７】
［式中、Ａは、結合またはＯであることができ、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、同じか異なり、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリールから選択され、
Ｒ１は保護基であり、
Ｘはアニオンであり、Ｈｅｔは、スタチンの複素環骨格を形成するように選択される。］
の化合物と反応させる、Ｗｉｔｔｉｇ反応を含み、
この反応が、トルエン中で実施されることを特徴とする。
【０１１７】
上記のＷｉｔｔｉｇ反応は、式ＩＸの化合物が、反応の少なくとも６時間前にトルエン中に溶解され、および／またはＷｉｔｔｉｇ反応が、強塩基の存在下で−８０℃および４０℃、好ましくは０℃〜４０℃、より好ましくは１０℃〜３５℃の間の温度で実施されることを特に特徴とする。好ましくは、強塩基は、金属アミドもしくはシラザン、金属水素化物、リチウムアルキルもしくはリチウムアリールの群から、より好ましくは、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、ブチルリチウムまたはグリニャール試薬から選択される。
【０１１８】
本発明の一態様において、上記の方法は、以下の一連のステップ：
反応混合物を（場合により）濃縮するステップ、
水の存在下で反応混合物を酸性化し、水非混和性の有機溶媒中に生成物を抽出するステップ、
生成物の有機溶媒溶液を水、アルカリ塩もしくはアンモニウム塩の水溶液、および／または無機酸の水溶液で（場合により）洗浄するステップ、
生成物の有機溶媒溶液を水／極性非プロトン性溶媒混合物で（場合により）洗浄するステップ、
乾燥剤で溶液を（場合により）乾燥させるステップ、
溶液を、好ましくは蒸発によって濃縮して、残留物を得て、残留物を精製するステップと
を含むこの反応混合物の処理をさらに含む。
【０１１９】
本発明特定の態様は、本明細書に記載の方法で製造されることを特徴とする、ロスバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ベルバスタチン、アトルバスタチンまたはこれらの類似体を含む群から選択されるスタチン、および薬剤として許容される担体および中間体ＶＩａ
【０１２０】
【化１０８】
［式中、Ｘ’’はハロであり、Ｒ１は保護基である。］
を用いる方法で製造された、ロスバスタチンカルシウム、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウムから選択されるスタチンを含む薬剤組成物である。
【実施例】
【０１２１】
本発明の種々の実施形態を以下の実施例で提示する。
実施例１：エチル３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヨードブチレート（２）
【０１２２】
【化１０９】
【０１２３】
エチル３（Ｓ）−ヒドロキシ−クロロブチレート（１）（６３９．０ｇ、３．８４モル）の無水アセトン（７．７Ｌ）溶液に、無水ＮａＩ（２３００ｇ、１５．３４モル）を添加する。この混合物をアルゴン雰囲気下で５８〜６０℃で１２０時間激しく撹拌する。減圧下で４０〜６０℃でアセトンを蒸留して除く。残留物を水（５．７５Ｌ）で希釈し、続いて飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１．５３Ｌ）およびｔ−ＢｕＭｅＯ（２．３Ｌ）を添加する。この混合物を周囲温度で３０分間激しく撹拌する。次いで、有機層を分離し、水相をｔ−ＢｕＭｅＯ（２×１．１５Ｌ）で抽出する。合わせた有機層を水（８００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下（２０ミリバール）で４０℃で溶媒を蒸発させて、黄色の油としてエチル３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヨードブチレート（２）９４９．９ｇ（９６％）を得る（ＧＣ純度８５．９％）。粗生成物の減圧蒸留（７３〜８９℃、０．１８０〜０．３３０ミリバールで）によって９８〜９９％のＧＣ純度を有する生成物を得ることができる。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３および５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３および５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１６．５および４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１６．５および７．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７１．７、６７．４、６１．０、４０．７、１４．１、１２．０。
【０１２４】
実施例２：エチル３（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヨードブチレート（３）
【０１２５】
【化１１０】
【０１２６】
イミダゾール（２５２．３ｇ、７．３６モル）の無水ＤＭＦ（７．６Ｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で周囲温度でエチル３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヨードブチレート（２）（９４９．６ｇ、３．６８モル、ＧＣ純度８５．９％）および無水ＮａＩ（１１０６ｇ、７．３６モル）を添加する。この懸濁液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（８３８ｇ、５．５６モル）を分けて添加する。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、続いて０℃〜周囲温度で１５．５時間撹拌する。次いで、混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（４．２Ｌ）を加える。撹拌２時間後、Ｈ２Ｏ（６．２Ｌ）の追加の量および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（０．５Ｌ）を加える。この生成物をｔ−ＢｕＭｅＯで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下（２０ミリバール）で６０℃でエーテルを完全に除去して、黄色の油性残留物を得る。この残留物を減圧蒸留によって（８０〜８９℃、０．１５０〜０．３１０ミリバールで）さらに精製して、淡黄色の油としてエチル３（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヨードブチレート（３）１１９３．５ｇ（９７％）を得る（ＧＣ純度９６．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．１３（ｑｄ，Ｊ＝７．２および２．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２および４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２および６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１５．３および４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３および７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、０．１０（ｓ，３Ｈ）、０．０５（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７０．８、６８．３、６０．５、４２．５、２５．６、１７．９、１４．１、１２．９、−４．６、−５．０。
【０１２７】
実施例３：エチル３（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヘキセノエート（４）
【０１２８】
【化１１１】
【０１２９】
無水ＴＨＦ（８７５ｍＬ）中のＣｕＩ（８３．６４ｇ、４３７．０ミリモル）懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、−４４〜−３１℃で激しい撹拌下でビニルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中１．９Ｍ、４６０．０ｍＬ、８７４．０ミリモル）を１５分間で添加する。得られた暗色のスラリーを１５分間撹拌し、ＤＭＰＵ（１１２ｇ、８７４．０ミリモル）を−４２℃で一度に添加し、続いてＰ（ＯＥｔ）３（１６０．１ｍＬ、８７４．０ミリモル）を−４０℃で滴下添加する（５分間）。得られた混合物を３０分間撹拌し、（Ｓ）−エチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヨードブチレート（３）（１６２．７ｇ、４３７．０ミリモル）のＴＨＦ（２２０ｍＬ）溶液を−４０〜−３６℃で１５分間で添加する。−４０〜−３５℃で１時間撹拌を継続した後、この混合物を３．５時間の期間にわたり１１℃に温めておく。この反応を−２℃でクエンチし（飽和ＮＨ４Ｃｌ、１．０Ｌ）、１０℃で３０分間撹拌する。生成物をｉ−Ｐｒ２Ｏまたはｔ−ＢｕＭｅＯで抽出する。減圧下で溶媒を部分的に蒸発させて、黄色溶液を得て、０．１Ｍ Ｈ２ＳＯ４、水で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下で（１５ミリバール）８０℃でエーテルを完全に除去して、黄色の油性残留物を得る。この残留物を減圧蒸留によって（６４〜７２℃、０．１０〜０．４４ミリバールで）さらに精製して、無色の油としてエチル３（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヘキセノエート（４）８０．８ｇ（６７．８％）を得る（ＧＣ純度９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．８１（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．８，９．６および７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１〜５．０３（ｍ，２Ｈ）、４．２１（五重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｑｔ，Ｊ＝７．１および１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、０．０７（ｓ，３Ｈ）、０．０４（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７１．７、１３４．１、１１７．６、６８．９、６０．２、４２．１、４２．１、２５．７、１７．９、１４．１、−４．６、−５．０。
【０１３０】
実施例４：（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヘキセン酸（５）
【０１３１】
【化１１２】
【０１３２】
エチル３（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヘキセノエート（４）（８０．６０ｇ、２９５．８ミリモル）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、４０％ＫＯＨ溶液（１５０ｍＬ）を添加する。この混合物を４０℃で２時間撹拌する。混合物を周囲温度に冷却した後、減圧下（２０ミリバール）で４２℃でＭｅＯＨを除去する。得られた褐色固体を、Ｈ２Ｏ（７００ｍＬ）に溶解する。この溶液をｔ−ＢｕＭｅＯ（１×３４０ｍＬ＋３×２１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、４Ｎ ＨＣｌ（２２２ｍＬ）でｐＨ＝２に酸性化する。水から分離された黄色の油をｔ−ＢｕＭｅＯ（６×１１０ｍＬ）中に抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下で（１５ミリバール）４０℃でエーテルを完全に除去して、橙赤色の油性残留物（６８．２ｇ、９４．３％）を得る。この残留物を、溶媒としてｔ−ＢｕＭｅＯを用いてシリカの薄いパッドを通して２回ろ過して、黄色の油として（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヘキセン酸（５）（６７．１ｇ、９３％）を得る（ＧＣ純度９７．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．８０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．８，９．５および７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３〜５．１１（ｍ，１Ｈ）、５．０８〜５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．２０（五重線，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．１および５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１および７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）、０．０９（ｓ，３Ｈ）、０．０７（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７８．１、１３３．８、１１８．１、６８．８、４２．０、４１．８、２５．７、１７．９、−４．５、−５．０。
【０１３３】
実施例５：（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（６ａ）
【０１３４】
【化１１３】
【０１３５】
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヘキセン酸（５）（６８．００ｇ、２７８．２ミリモル）の無水ＭｅＣＮ（９５０ｍＬ）溶液に、無水ＮａＨＣＯ３（７０８．３ｇ、８．３４７モル）を周囲温度で添加する。撹拌されている懸濁液を０℃に冷却する。次いで、ヨウ素（２１２．９ｇ、８３４．７ミリモル）を激しく撹拌されている懸濁液に一度に添加する。この反応混合物を０℃で４時間撹拌し、続いてｔ−ＢｕＭｅＯまたはｉ−Ｐｒ２Ｏ（４１０ｍＬ）および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（８２０ｍＬ）を添加する。有機層を分離し、水相をｔ−ＢｕＭｅＯまたはｉ−Ｐｒ２Ｏ（５×２００ｍＬ）でさらに抽出する。合わせた有機層を乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下で（２０ミリバール）４０℃で溶媒を実質的に除去すると、橙色の油性残留物が生じる。残留物をｔ−ＢｕＭｅＯまたはｉ−Ｐｒ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、この溶液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２×１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）でさらに洗浄する。この有機層を乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下で（２０ミリバール）５０℃で溶媒を完全にを除去すると、黄色の油性残留物（９９．９６ｇ、９７％）が生じ、１０℃未満の温度で固化して、淡黄色固体として（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（６ａ）と（４Ｒ，６Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−６−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（６ｂ）の７７：２３混合物が生じる。そのままの混合物を移動相（ヘキサンおよびｔ−ＢｕＭｅＯ）に溶解し、順相シリカカラム（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ ４．６×１５０ｍｍ、ｄｐ＝５μｍ）を用いて、イソクラティック条件で溶離して、ＨＰＬＣに室温で連続的に注入する。分取操作からの活性分画（すべてのピーク）を回収し、同じシステムによる分析は、（６ａ）の９７面積％および（６ｂ）の０．１５％を、多少の他の不純物の存在と共に示す。
【０１３６】
クロマトグラフの精製の代わりに、この固体をｎ−ペンタンから７回再結晶させて、無色針状体として（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（６ａ）４３．６ｇ（４２．６％）（ｄ．ｅ．９９．３％、ＨＰＬＣ）を得る。Ｍ．ｐ．＝６４℃（ＤＳＣピーク）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．６０（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３，５．０，３．２Ｈｚ，６−Ｈａｘ）、４．３５（ｂｒ 五重線，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，４−Ｈｅｑ）、３．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＣＨ２Ｉ）、２．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３−ＣＨ２）、２．１０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９，３．９，３．２，１．７Ｈｚ，５−Ｈｅｑ）、１．７６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，１１．３，２．１Ｈｚ，５−Ｈａｘ）、０．８９（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ３）３）、０．０９、（ｓ，６Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ３）２）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６９．０、７３．９、６３．１、３８．７、３６．２、２５．５、１７．７、８．６、−５．１、−５．１。
【０１３７】
実施例６：（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート（７）
【０１３８】
【化１１４】
【０１３９】
（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（６ａ）（４０．００ｇ、１０８．０ミリモル）のＡｃＯＨ（６６０ｍＬ）溶液に、ＡｇＯＡｃ（２０．０３ｇ、１１８．８ミリモル）を添加する。次いで、生じた混合物を１２５℃で６時間加熱する。この反応混合物を珪藻土フィルター媒体（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通してろ過する。得られたろ液を蒸発させて、残留物を得る。残留物にＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（６００ｍＬ）を加える。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５×１５０ｍＬ）で再び洗浄する。合わせた有機層を水（４×３００ｍＬ）、ブライン（５×３００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４により乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の油として（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート（７）３０．２８ｇ（９２．６％）を得る（ＨＰＬＣ純度９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．８４〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．０９、０．０９（２ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７０．４、１６９．１、７３．３、６５．５、６３．０、３８．９、３２．２、２０．５、１７．７、−５．１、−５．２。
【０１４０】
実施例７：（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（８）
【０１４１】
【化１１５】
【０１４２】
（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート（７）（８．３６ｇ、２７．６４ミリモル）および［ｔ−Ｂｕ２ＳｎＯＨ（Ｃｌ）］２（１．５７７ｇ、２．７６４ミリモル）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合物（２８０ｍＬ）に溶解する。この反応混合物を２３〜２５℃で２７時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去した後、残った残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｔ−ＢｕＭｅＯ／ヘキサン混合物で溶離して）によって精製して、白色固体として粗生成物を得る（５．５９ｇ、７８％）。ｎ−ヘキサンから再結晶化して、白色針状体として（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オン（８）（３．９０ｇ、５４％）を得る。Ｍ．ｐ．＝１０２℃（ＤＳＣピーク）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１（ｂｓ，１Ｈ）、１．９７〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）、０．０９、０．０８（２ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７０．１、７６．８、６４．７、６３．４、３９．２、３１．９、２５．６、１７．９、−４．９、−５．０。
【０１４３】
実施例８：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（９）
【０１４４】
【化１１６】
【０１４５】
（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（８）（１５０ｍｇ、０．５８ミリモル）とＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３８０ｍｇ、０．８６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の混合物を周囲温度で３時間撹拌する。この混合物をｔ−ＢｕＭｅＯ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）濃縮して、粗製（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（９）１３０ｍｇ（８７％）を得て、さらに精製することなく次のステップに使用する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．８２（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．０９、（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９９．４、１６８．０、７９．２、６２．９、３９．６、３１．４、２５．６、１７．９、−４．９。（９）の水和形は次のＮＭＲスペクトルを有する：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ８）δ：５．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ）、４．９０〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．４４〜４．３８（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｓ，９Ｈ）、０．１０、（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ８）δ：１６８．７、９１．７、７９．０、６５．１、４０．３、３１．０、２６．２、１８．７、−４．８、−４．８。
【０１４６】
実施例９：Ｎ−（５−（（Ｅ）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ビニル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１０）
実施例ａ）
【０１４７】
【化１１７】
【０１４８】
冷却した（−３０℃）撹拌されている、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（３７６ｍｇ、０．５５ミリモル）の懸濁液に、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラザン（１．３３Ｍを０．４２ｍＬ、０．５５ミリモル）を添加する。反応混合物を３０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（９）（１３０ｍｇ、０．５０ミリモル）のテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液で処理する。６０分後、この溶液を周囲温度まで温め、１０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で処理する。この水相をｔ−ＢｕＭｅＯ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させて濃縮する。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｔ−ＢｕＭｅＯ／ヘキサン混合物で溶離して）によって精製して、白色アモルファス固体としてＮ−（５−（（Ｅ）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ビニル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１０）１９０ｍｇ（６５％）を得る。
【０１４９】
実施例ｂ）
【０１５０】
【化１１８】
【０１５１】
室温で撹拌されている、無水トルエン（４ｍＬ）中の（（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチル−スルホンアミド）ピリミジン−５−イル）メチル）トリブチルホスホニウム２，２，２−トリフルオロ−アセテート（２６０ｍｇ、０．４ミリモル）の懸濁液に、トルエン中のナトリウムヘキサメチルジシラザン（０．６Ｍを０．６７ｍＬ、０．４ミリモル）を分けて１０分間で添加する。反応混合物を６０分間撹拌し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（９）（１０５ｍｇ、０．４０ミリモル）の無水トルエン１３ｍＬの溶液で室温で処理する。室温での撹拌の２４時間後、この溶液を飽和塩化アンモニウム溶液または水で処理する。水相をｔ−ＢｕＭｅＯ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させて濃縮する。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｔ−ＢｕＭｅＯ／ヘキサン混合物で溶離して）によって精製して、白色アモルファス固体としてＮ−（５−（（Ｅ）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ビニル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１０）１０４ｍｇ（４５％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２〜５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．２９〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．３２（七重線，１Ｈ）、２．６１〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．６４〜１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、０．０７、０．０６（２ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７４．９、１６９．５、１６３．５、１６３．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５０Ｈｚ）、１５７．４、１３４．７、１３４．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３Ｈｚ）、１３２．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８Ｈｚ）、１２５．３、１２０．５、１１５．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２Ｈｚ）、７５．３、６３．２、４２．３、３９．２、３６．２、３３．０、３２．１、２５．５、２１．５、１７．８、−５．０、−５．０。
【０１５２】
実施例１０：（３Ｒ、５Ｓ，Ｅ）−７−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸（１１）のカルシウム塩
【０１５３】
【化１１９】
【０１５４】
撹拌されている、Ｎ−（５−（（Ｅ）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ビニル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホン−アミド（１０）（１９０ｍｇ、０．３３ミリモル）の無水テトラヒドロフラン３ｍＬ溶液に、フッ化アンモニウム（７３ｍｇ、１．９７ミリモル）／ＡｃＯＨ（２ｍＬ）のＴＨＦ溶液を添加する。反応混合物を６０℃に温め、５時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液３ｍＬで処理し、ｔ−ＢｕＭｅＯで数回抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させて濃縮する。この残留物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏの４：１混合物３ｍＬに溶解する。この透明な溶液を３０℃に温め、８．０Ｍ ＮａＯＨ（０．０４４ｍＬ、０．３５ミリモル）を分けて添加する。反応混合物を３０℃で２時間撹拌して、透明な黄色溶液を得る。次いで、減圧下で（２０ミリバール）４０℃でＴＨＦを完全に除去する。残留する水溶液をＨ２Ｏで１．５ｍＬまで希釈し、ＡｃＯＥｔ（２×１ｍＬ）で洗浄する。有機層から分離した後、水相を減圧下で（２０ミリバール）４０℃で蒸留して、溶解しているＡｃＯＥｔを完全に除去する。残ったナトリウムロスバスタチネートの透明溶液（１．３ｍＬ）をＨ２Ｏで１．５ｍＬまで希釈し、４０℃に温める。ナトリウムロスバスタチンの激しく撹拌されている溶液に、Ｃａ（ＯＡｃ）２×Ｈ２Ｏ（４４ｍｇ、Ｈ２Ｏ ０．３ｍＬ中０．２５ミリモル）を４０℃で５分間にわたり滴下して、ロスバスタチンカルシウムを沈殿させる。添加の完了後、この懸濁液を４０℃で３０分間さらに撹拌する。白色沈殿をろ過して分ける。次いで、湿った白色固体をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に懸濁させ、２０℃で１時間激しく撹拌する。溶解されていない沈殿をろ過によって回収し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で洗浄し、真空中で４０℃で乾燥させて、白色粉末としてロスバスタチンカルシウム塩（１１）１４３ｍｇ（８７％）を得る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スタチンとしても知られているＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、特にロスバスタチンを調製する方法に関する。具体的には、本発明は、すべてのスタチンの調製に使用することができる共通の中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
その代表例が、ロスバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ベルバスタチンもしくはこれらの類似体またはプラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチンもしくはこれらの類似体から選択することができるスタチンの生物学的活性のための必要条件は、それぞれ、芳香族コアに結合したヘプタン酸またはヘプタン酸部分（遊離酸、塩またはラクトン）からなるこれらの構造、特に、これらの立体化学配置、これらの代表例ロスバスタチンアニオンの以下の式
【０００３】
【化４８】
に示される、特に、キラル原子における配置であると考えられる。
【０００４】
スタチンへの合成のアプローチは、例えば、ＵＳ４６２５０３９およびＷＯ０５／０４７２７６から知られている。
【発明の開示】
【０００５】
本発明において、キラリティの１つの中心が、容易に入手可能な出発化合物にすでに存在しており、一方、他の中心が合成の過程の初期に導入される、スタチンの新規な合成法を提案する。したがって、本発明者らは、所望の立体化学配置を有する部分ＩＸ
【０００６】
【化４９】
［式中、Ｒ１は保護基である。］
を、スタチンの骨格の適当なホスホニウム塩またはホスファイトと反応させる、極めて制御された方法を開発してきた。この部分を（Ｓ）前駆体から立体選択的な方法で合成することが重要であった。これは、新規な中間体ＶＩＩ
【０００７】
【化５０】
［式中、Ｒ４は、（場合により置換されている）アルキルである。］
を介する反応によって達成される。
【０００８】
それゆえ、唯一のエナンチオマー分離ステップは、化合物
【０００９】
【化５１】
［式中、Ｘ’’は、ハロまたはアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである。］
を分離する時に行われ、これは合成の過程の初期である。さらに、本発明者らは、これらの前駆体化合物の合成を、所望の（４Ｒ，６Ｓ）−ジアステレオ異性体が高収量で得られる方法に方向付けてきた。
【００１０】
一般的な合成経路を以下のスキーム１に示し、シリル保護を用い、およびロスバスタチンＣａの合成について例示した特定の例をスキーム２に示す。
【００１１】
【化５２】
【００１２】
【化５３】
本発明者らの発明によれば、本発明者らは化合物ＩＸ
【００１３】
【化５４】
［式中、Ｒ１は保護基である。］
をＷｉｔｔｉｇカップリングの条件下で、以下の式
【００１４】
【化５５】
［式中、Ａは、結合またはＯであることができ、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、同じか異なり、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリールから選択され、
Ｘはアニオン、好ましくはハロゲンまたはＲＣＯＯ−アニオン、より好ましくはクロロ、ブロモまたはトリフルオロアセテートであり、
Ｈｅｔは、スタチンの複素環骨格を形成するように選択され、好ましくは
【００１５】
【化５６】
から選択される。］
の複素環誘導体と反応させ、
保護基の除去、場合による、ラクトンの加水分解、および遊離酸またはこの塩への変換を含み、加水分解（必要な場合）の前に二重結合への水素原子の導入を含んでもよい後処理をすると直ちに、ロスバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ベルバスタチン、アトルバスタチンおよびこれらの類似体またはこの塩が形成される。
【００１６】
中間体化合物ＩＸは、どのスタチンを調製するかにかかわらず同じである。この化合物は、２つの互変異性体の形態
【００１７】
【化５７】
で存在することができ、このうち後者は、Ｗｉｔｔｉｇ反応を受けず、したがって収率を低下させ、および／または副生成物を増加させることは特異なことである。非極性溶媒中では、平衡において、アルデヒドに対応するＩＸの１つの形態のみ観察することができる。この形態（複数）は、様々な溶媒系において、１３Ｃ ＮＭＲを用いてオレフィンシグナルに対する１５０〜１１０ｐｐｍの間のスペクトルを注意深く試験することによって観察することができる。さらに、固体ＩＸをトルエン、クロロホルムまたはジクロロメタンまたはヘキサン、好ましくはトルエン中でコンディショニングした後は（最大１週間まで溶解させておく）ケト形のみが存在し、したがって、これもＷｉｔｔｉｇ反応に対して好ましく、有利な溶媒である。
【００１８】
さらに、化合物ＩＸは、この水和物
【００１９】
【化５８】
に水和する傾向があり、これもＷｉｔｔｉｇ反応に適していない。本発明者らは、Ｗｉｔｔｉｇ反応の収率を向上させるために、アルデヒド−水和物の平衡を研究してきた。この反応を研究して、本発明者らは、トルエンは、平衡によりアルデヒドとして化合物のおよそ半分および水和物として半分が形成されるＴＨＦに比較して、収率が有意に向上する溶媒であり、したがって、Ｗｉｔｔｉｇ反応に対する溶媒として一般的に使用されるＴＨＦは、適していないことを見出し、本発明者らは、（クロロホルム、ジクロロメタン）などの塩素化溶媒、ヘキサン、好ましくはトルエン中において、この平衡は、アルデヒドの方に移動することを見出している。
【００２０】
本発明は、中間体ＩＸをＩＶａから調製する単純な方法を提供し、ＩＶａもまた、市販されている（Ｓ）−エチル−３−ヒドロキシ−４−クロロブチレートから５ステップのみで調製される。特に、所望の立体異性体の全体的収率２３〜３１％を有する（この収率は、知られている方法よりかなり高い）、（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（６ａ）。
【００２１】
本発明者らの発明の方法に使用される中間体化合物ＩＸは、化合物ＶＩａ（４Ｒ，６Ｓ）−４−（保護されたヒドロキシ）−６−（ハロメチル）−テトラヒドロピラン−２−オンまたはこの誘導体（Ｘ’’＝アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル）から、式ＶＩＩの化合物（エステル、例えば、ピバロエート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテートおよびこの誘導体、フェニルアセテートおよびこの誘導体、ジフェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、ペンテノエート、４−オキソペンタノエート、ペンテノエート、好ましくはアセテート）を介して、式ＶＩＩＩの化合物に変換し、式ＩＸの化合物に酸化することによって調製される。
【００２２】
Ｒ４が場合により置換されているアルキルの場合、化合物ＶＩＩへの変換が必要である。なぜなら、ハロ誘導体のヒドロキシル誘導体への直接変換を試みると、分解生成物しか得られないか、またはラクトン環の開環が引き起こされるからである。
【００２３】
必要な立体化学配置は、中間体化合物ＶＩの合成の最後のステップで達成され、化合物ＶＩは、ハロゲン求電子剤源として分子状ハロゲン、例えば、ヨウ素、臭素または塩素を用いて、化合物Ｖのハロゲンにより媒介される環化によって調製される。あるいは、ハロゲン源もこの反応に適用することができる。最も一般的に使用されるものは、ＫＩ、ＫＩ３、Ｃａ（ＯＣｌ）２などの、アルカリまたはアルカリ土類のハロゲン化物またはオキソハライド、元素状ヨウ素および酢酸ヨードニウム（Ｉ−ＯＡｃ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ビスピリジンヨードニウムテトラフルオロボレート（Ｐｙ２ＩＢＦ４）などのハロゲン（Ｉ）試薬より高反応性を有する、一塩化ヨウ素（Ｉ−Ｃｌ）、一臭化ヨウ素（Ｉ−Ｂｒ）などのハロゲン間化合物である。ジアセトキシヨードベンゼン、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン、ヒドロキシ（トシルオキシ）ヨードベンゼン（Ｋｏｓｅｒ’ｓ試薬）などの超原子価ハロゲン求電子剤も、ハロ環化反応に適用することができる。しかし、ＶをラクトンＶＩａとＶＩｂの（Ｒ，Ｓ）と（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオ異性体の混合物に変換するためには、分子状ヨウ素が好ましくは使用される。好都合なことには、この反応は、（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオ異性体が、（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオ異性体の過剰で形成され、所望により、（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオ異性体を混合物から分離して光学的に純粋な化合物ＶＩａを得るように実施される。Ｘ’’をさらに置換して、Ｘ’’がそれによって適した置換基、好ましくは、ハロ、シアノ、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル、最も好ましくはヨードにすることができる。
【００２４】
化合物Ｖは、式ＩＩＩの化合物から、好ましくは、オルトホスファイト誘導体およびハロゲン化銅（Ｉ）の存在下で、適当なグリニャール試薬（ビニルマグネシウムハライド）
【００２５】
【化５９】
［式中、Ｘ’はハロゲン、好ましくはクロライドである。］
との反応によって、式ＩＶの化合物を得て、式Ｖの化合物に加水分解して調製することができる。
【００２６】
全体の合成の適した出発化合物は、アルキル３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−クロロブチレートＩ［ここで、Ｒ２は好ましくは、（好ましくは、アルキルまたはアリールによって場合により置換されている）Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ５−Ｃ７シクロアルキルである。］であり、あるいは、出発化合物は、Ｉの誘導体［ここで、例えば−ＣＯＯＲ２は、式−ＣＯＮＲａＲｂのアミド（ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ５−Ｃ７シクロアルキル、アリールであることができ、またはＮと一緒になって複素環を形成することができる。）であることもできる。］であってもよい。本明細書において、置換されているとは、置換されている部分が、アシル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、アミノ、アルコキシから好ましくは選択される１つ以上の置換基を有していることを意味する。別段の指示がなければ、本明細書におけるアルキルおよびアリールは、１２個までの炭素原子を有し、好ましくは、１、２、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するアルキル、および１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、３つまでの縮合された芳香環、より好ましくは、さらに置換されていてもよいフェニルを有するアリールを好ましくは意味する。
【００２７】
【化６０】
【００２８】
しかし、任意のハロ誘導体または類似化合物を使用することができる。ヨード誘導体を使用すること、または前記化合物を式ＩＩのこのヨード誘導体［ここで、ＸはＩであり、Ｒ２は上記で定義された通りである。］に変換することが好ましい。
【００２９】
次のステップにおいて、式ＩＩの化合物のＯＨ基は、任意の保護剤によって保護されて、式ＩＩＩの化合物［ここで、Ｒ１は、適した保護基、好ましくはシリル、より好ましくはＣ１−Ｃ８トリアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアリールシリル、Ｃ１−Ｃ８アルキルジアリールシリルであり、アルキルは、同じか異なっていてもよく、好ましくは、アリールはフェニルであり、アルキルは１〜４個のＣ原子を有する。］を得る。
【００３０】
上記の方法は、（薬剤組成物中に含めることができる）ロスバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ベルバスタチン、アトルバスタチンまたはこれらの類似体から選択されるスタチンを提供する。これらのスタチンは、立体異性体の分離がより後の段階で達成される代替方法において製造されたものに比べて有利である。立体異性体を除去することは難しいことが知られているが、化合物ＶＩａとＶＩｂの初期の分離に従った精製方法は、望ましくない立体異性体の部分を除去する機会をなお提供する。したがって、前記組成物を投与される患者は、望ましくない立体異性体のより低い負荷を実現し、副作用レベルが軽減される。
【００３１】
本発明の一実施形態では、一般式ＶＩａ［ここで、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。］に対応する化合物（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（６ａ）が調製され、スタチンのための適した前駆体に変換される。例えば、（６ａ）を、一般式ＩＸ［ここで、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。］に対応する（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（９）に変換することができ、（９）は、適当な複素環系、特定の実施形態ではピリミジン系とさらに結合することができ、保護基の除去およびラクトン環の開環および塩への変換をするとすぐに、特定の実施形態では、ロスバスタチンが形成される。
【００３２】
（６ａ）を調製する１つ方法は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、１９９１、１３３〜１４０から知られており、メチル２−シアノアセテートから出発する。クロロ類似体（Ｘ’’がＣｌである式ＶＩａの化合物）は、酵素的に作製することができる。Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．２００２、５５、１４７〜１５４に記載されたように、３（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヘキセノエート（４）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（４３）２００２、４３８１〜４３８４に従って、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヘキセン酸（５）に変換することができる。
【００３３】
第１の合成ステップにおいて、（Ｓ）−エチル３−ヒドロキシル−４−ヨードブチレート（２）は、エチル３（Ｓ）−ヒドロキシ−クロロブチレート（１）からＮａＩとの反応によって調製される。適した溶媒は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＡ）、ヘキサメチルホスホルトリアミド（ＨＭＰＴＡ）から選択されるアミド；Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）；Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素（ＴＭＵ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；低級アルコール；ケトン、好ましくはアセトンから選択される。この反応は、５８℃〜９０℃の間の温度で、好ましくは６０℃で実施することができ、半日からより多い日数まで、好ましくは４１時間（９０℃で）から１２０時間（６０℃で）の期間で実施される。
【００３４】
第２のステップにおいて保護基が導入され、すなわち、（Ｓ）−エチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヨードブチレート（３）が、エチル３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヨードブチレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（ＴＢＳＣｌ）から調製される。後者のモル量は、ブチレート１モル当たり１．５モル未満であることができる。この反応は、好都合なことには、アミド（ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＨＭＰＴＡ、ＮＭＰ、ＤＭＰＵ、ＴＭＵ）、ＤＭＳＯ、ニトリル（アセトニトリル）、塩素化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム）、芳香族炭化水素（トルエン）などの溶媒中の、好ましくはＤＭＦ中のアミン、イミダゾールおよびピリジンから選択される塩基、好ましくはイミダゾールの存在下で実施される。この反応は、０℃〜１０℃の間の温度で、好ましくは０℃で実施することができ、好ましくはＮａＩの存在下で実施される。この反応は、１時間から最大１日まで、好ましくは１２〜１７時間の期間で実施される。
【００３５】
第３のステップにおいて、エチル３（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヘキセノエート（４）が、ビニルマグネシウハライドおよび（Ｓ）−エチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヨードブチレートから、アミド（ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＨＭＰＴＡ、ＮＭＰ、ＤＭＰＵ、ＴＭＵ）またはＤＭＳＯなどの溶媒、好ましくはＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）中で、好ましくは、ハロゲン化銅、好ましくはＣｕＩおよび式
【００３６】
【化６１】
［式中、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’のそれぞれは、同じかもしくは異なるＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、または場合により置換されていてもよいアリールであり、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、フェニル、ベンジル、最も好ましくはＰ（ＯＥｔ）３である。］
のオルトホスファイト誘導体の存在下で調製される。この反応は、−４５℃〜−２５℃の間の、好ましくは−４０℃の温度で実施することができる。この反応は、ビニルマグネシウムクロライド、ブロマイドまたはアイオダイドと共に、好ましくはビニルマグネシウムクロライドと共に実施することができる。この反応は、最大１日まで、好ましくは３時間〜５時間中で実施され、その後、−１０℃〜０℃でＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えることによってクエンチする。この粗生成物を水非混和性の溶媒で抽出し、有機溶液をＨ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４等の希釈した酸で洗浄する。
【００３７】
これらの３つのステップのそれぞれにおいて、生成物は、好都合なことには、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ｉ−Ｐｒ２Ｏ（ジイソプロピルエーテル）、ｔ−ＢｕＭｅＯ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）などのエーテルまたはペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどのアルカンまたは塩化メチレンなどの塩素化炭化水素のような水非混和性の溶媒、好ましくはｔ−ＢｕＭｅＯで抽出することによって単離される。生成物は、適した温度（すなわち、第１のステップに対して７０〜９０℃、第２のステップに対して７０〜９５℃、および第３のステップに対して５５〜８０℃および０．１００〜０．５００ミリバールで減圧蒸留によって精製することができる。
【００３８】
第４のステップにおいて、今までにまだ単離されていない化合物（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヘキセン酸（５）が、ＭｅＯＨなどの溶媒中で、エチル３（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヘキセノエートのアルカリによる加水分解によって調製される。この反応は、０℃〜８０℃の間の温度、好ましくは４０℃で実施される。この反応は、アルコール、ＴＨＦ、アミド溶媒またはこれらの溶媒と水との混合物、好ましくはアルコール中で実施される。この反応は、およそ数分間または数時間で、好ましくは０．５時間〜３時間で実施される。このエステルの加水分解は、塩基としてＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２またはＢａ（ＯＨ）２で、好ましくはＫＯＨで行うことができる。加水分解に続いて、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４等の希釈された酸で、好ましくはＨＣｌでｐＨ２に酸性化する。上記の通りのエーテルおよびアルカン、好ましくはｔ−ＢｕＭｅＯによる再抽出が可能な単離方法である。
【００３９】
第５のステップにおいて、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヘキセン酸（５）が、ヨウ素によって、淡黄色の固体として、（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オンと（４Ｒ，６Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−６−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（６ａおよび６ｂ）の混合物に変換される。この固体をｎ−ペンタンから好ましくは数回再結晶させて、（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（ｄ．ｅ．９９．３％）（６ａ）を無色針状体として収率４３％で得る。この単純なステップが、必要なキラリティを分子中に導入する。この反応は、−１０℃〜１０℃の間の温度、好ましくは０℃で実施することができる。上記の通りのエーテルおよびアルカンによる、好ましくはｔ−ＢｕＭｅＯによる再抽出を使用することができる。この光学的に純粋な化合物（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オンは工業規模のＨＰＬＣによって単離することができる。
【００４０】
ジアステレオ異性体（特定の実施形態において、割当量６ａ：６ｂ＝４：１で出発して）は、移動相としてヘキサンおよびｔ−ＢｕＭｅＯの異なる組成物を用いて、順相シリカカラム（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ ４．６×１５０ｍｍ、ｄｐ＝５μｍ）により室温で分離することができる。
【００４１】
光学的に純粋な化合物とは、ＨＰＬＣで測定して、９６％を超え、好ましくは９９％を超え、より好ましくは９９．７％を超えるジアステレオ異性体過剰率（ｄ．ｅ．）を意味する（ｄ．ｅ．９９％は、比率９９．５％／０．５％を意味する。）。
【００４２】
この光学的に純粋な化合物（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オンはまた、代わりに、保護されていない（４Ｒ，６Ｓ）−６−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−オンから得ることができる（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（クロロメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（ＶＩａ、Ｘ’’＝Ｃｌ）から調製される。（４Ｒ，６Ｓ）−６−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−オンは、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．米国 ２００４、１０１、５７８８〜５７９３に記載された通りに、デオキシリボース−５−リン酸アルドラーゼ（ＤＥＲＡ）によって触媒されるワンポットタンデムアルドール反応、続いて化学酸化ステップを行うことによって酵素的に調製することができる。Ｒ１が例示されたｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルと異なる保護基の場合、類似の手順を適用することができる。
【００４３】
第６の反応ステップにおいて、（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート（７）が、（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オンから調製される。この反応は、０℃〜１３０℃の間の温度で、好ましくは１２０℃で実施することができる。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはヘキサメチルホスホルトリアミド（ＨＭＰＡ）から選択されるアミド溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）または酢酸（ＡｃＯＨ）中で、好ましくはＡｃＯＨ中で実施することができる。この反応は、最大１日で、好ましくは１時間〜１７時間中で実施される。アシル化（ヨウ素の置換）は、求核試薬として、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＬｉＯＡｃ、ＣｓＯＡｃ、ＡｇＯＡｃ、ＣｕＯＡｃ、Ｃａ（ＯＡｃ）２、Ｍｇ（ＯＡｃ）２またはＲ４ＮＯＡｃからなる群から選択されるアシル化試薬で、好ましくはＬｉＯＡｃまたはＡｇＯＡｃで実施することができる。抽出による粗生成物の単離は、上記のように、ＡｃＯＥｔ、エーテルおよびアルカンで、好ましくはｔ−ＢｕＭｅＯで実施することができる。
【００４４】
第７の反応ステップにおいて、（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート（７）は、（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（８）に脱アシル化される。反応は、アルカリ水酸化物により進行することができるが、最も選択的な試薬が好ましい。脱アシル化はまた、酵素：ブタの膵臓リパーゼ、リパーゼＭＹ、リパーゼＰＳ、リパーゼＡｌ、カンジダリパーゼおよびＡｌｃａｌａｓｅ、またはグアニジンおよびグアニジン／硝酸グアニジニウム、ＨＢＦ４×Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨおよびＢＦ３×Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＣＮ、ＤＢＵ／ＭｅＯＨ、ヒドラジン／ＭｅＯＨおよびヒドラジン水和物／ＴＨＦ、シアニド／ＭｅＯＨ、Ｉ２／ＭｅＯＨからなる群から選択される試薬、または［ｔ−Ｂｕ２ＳｎＯＨ（Ｃｌ）］２などのジアルキルクロロスタンニルヒドロキシド二量体のようなスズ触媒により実施することができる。ジアルキルクロロスタンニルヒドロキシド二量体が好ましく、［ｔ−Ｂｕ２ＳｎＯＨ（Ｃｌ）］２が最も好ましい。［ｔ−Ｂｕ２ＳｎＯＨ（Ｃｌ）］２を用いた反応は、０℃〜４０℃の間の温度で、好ましくは２５℃で実施することができる。この反応は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨなどのアルコール中で、またはこれらのアルコールとＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ｉ−Ｐｒ２Ｏ、ｔ−ＢｕＭｅＯなどのエーテルとの混合物中で実施することができる。脱アセチル化反応に対して、５〜１５モル％のスズ触媒を使用することができる。この反応は、最大１日まで、好ましくは４〜１７時間中で実施される。この生成物の単離は、結晶化によって実施することができる。このためには、上記のように、アルカンまたはエーテル、好ましくはヘキサンを使用することができる。
【００４５】
第８の反応ステップにおいて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（９）が、（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（８）から、適当な酸化、例えば、ジメチルスルホキシドにより媒介される酸化（Ｓｗｅｒｎ酸化：ＤＭＳＯ−（ＣＯＣｌ）２の組合せ、Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔｔ法：ＤＭＳＯ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の組合せ、Ｐａｒｉｋｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ法：ＤＭＳＯ−ＳＯ３×Ｐｙの組合せ）、Ｎ−オキソアンモニウムにより媒介される酸化（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシル（ＴＥＭＰＯ）−酸化剤の組合せ）、有機超原子価ヨウ素化合物による酸化、例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ＤＭＰ）またはｏ−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸまたはＳＩＢＸ）、クロム（ＶＩ）酸化剤による酸化、例えば、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬（ＣｒＯ３×Ｐｙ２）、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）（ＰＤＣ−活性化モレキュラーシーブ４Åの組合せ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、マンガン誘導体による酸化、例えば、ＭｎＯ２およびＢａＭｎＯ４、またはテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテネート：Ｐｒ４Ｎ＋ＲｕＯ４ー（ＴＰＡＰ）によって形成される。この反応は、０〜４０℃の間の温度で（Ｄｅｓｓ−ＭａｒｔｉｎペルヨージナンおよびＰＤＣ−活性化モレキュラーシーブ４Åの組合せ）および−８０℃〜−４０℃で（Ｓｗｅｒｎ）実施することができる。この反応は、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート（ＢＭＩＭＢＦ４）のようなイオン性液体（ＩＬ）またはＤＭＳＯ中で実施することができる。この反応は、１〜２４時間で実施される。この粗生成物の抽出による単離は、上記のようにＡｃＯＥｔ、エーテルまたはアルカンで、好ましくはＰｈＭｅ、ＭＴＢＥまたはＡｃＯＥｔで実施することができる。
【００４６】
Ｒ１が本明細書で使用されたｔ−ブチルジメチルシリルと異なり、およびＲ２が本明細書で使用されたＥｔと異なる、本発明の範囲内の方法にも、類似の反応条件を適用することができる。したがって、本明細書に記載の反応の反応時間は修正してもよく、一般に、反応条件、特に温度、使用される溶媒および任意の触媒の存在により決まる。
【００４７】
一般式ＩＸの形成された化合物は、スタチンを合成するために使用することができる。その後の反応ステップは、どの最終化合物が合成されるかに応じて異なる。
【００４８】
式ＩＸの化合物のＷｉｔｔｉｇ結合は、好ましくは、金属アミドまたはシラザン、最も好ましくは、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、ブチルリチウムまたはグリニャール試薬から選択される強塩基の存在下で、−８０℃から４０℃の間の温度で、有機溶媒または有機溶媒の混合物中、好ましくは、トルエン、または他の有機溶媒とトルエンの混合物またはテトラヒドロフラン中で実施され、方法は、（場合により）反応混合物を濃縮するステップ、水の存在下で反応混合物を酸性化し、生成物を水非混和性の有機溶媒中に抽出するステップ、（場合により）生成物の有機溶媒溶液を水、アルカリ塩またはアンモニウム塩の水溶液、および／または無機酸の水溶液で洗浄するステップ；（場合により）生成物の有機溶媒溶液を水／極性の非プロトン性溶媒で洗浄するステップ；（場合により）乾燥剤で溶液を乾燥させるステップ；好ましくは蒸発によって、溶液を濃縮して、残留物を得るステップ；およびシリカによるカラムクロマトグラフィーで残留物を精製すステップを含む、反応混合物の処理をさらに含んでもよい。
【００４９】
ロスバスタチンに関連す特定の実施形態において、次の反応ステップで、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（９）をＷｉｔｔｉｇカップリングの条件下で（塩基の存在下で）、（（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムハライドもしくは任意の他の（（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）メチル）ホスホニウム塩、または二者択一的にジ−ｉ−プロピル（｛４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−ピリミジニル｝メチルホスホネートもしくは任意の他の（｛４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−ピリミジニル｝メチルホスホネートエステルと反応させて、Ｎ−（５−（（Ｅ）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ビニル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１０）を得る。塩基として、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、水素化ナトリウム、ブチルリチウムまたはグリニャール試薬、好ましくはナトリウムヘキサメチルジシラザンを使用することができ、この反応は、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ｉ−Ｐｒ２Ｏ、ｔ−ＢｕＭｅＯから選択されるエーテル；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンから選択されるアルカン：トルエンまたはこれらの混合物中で実施することができる。好ましい溶媒は、無水のトルエンおよびテトラヒドロフランである。この反応は、−８０℃〜４０℃の間の温度で、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。この反応は、１〜１２時間で実施される。抽出による粗生成物の単離は、上記のようにＡｃＯＥｔ、エーテルまたはアルカンで、好ましくはｔ−ＢｕＭｅＯで実施することができる。
【００５０】
このシリル保護基を除去し、ラクトンを開環して、ロスバスタチンの遊離酸またはこの塩、場合によりアミンを生成することができ、これはヘミカルシウム塩に変換することができる。
【００５１】
この脱保護は、０℃〜８０℃の間の温度で、好ましくは２５または６０℃で、適当な溶媒、好ましくはアルコール、ＴＨＦ、アセトニトリル、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２から選択される溶媒中で、より好ましくはアルコールおよびＴＨＦ中で実施することができる。通例の脱保護試薬は、例えば、フッ化アンモニウム、ＦｅＣｌ３、ＴＭＳＣｌ／ＨＦ・２Ｈ２Ｏ、クロロギ酸クロロエチル（ＣＥＣ）、Ｐｈ３ＰＣＨ２ＣＯＭｅＢｒを使用することができる。ラクトンの開環は、好ましくは、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの４：１〜２：１混合物、加えて純粋なＴＨＦ中で、２０℃〜６０℃の間の温度でＮａＯＨ、ＫＯＨ、アンモニアまたはアミンなどの適したアルカリと共に行われる。この加水分解は、３０分間（６０℃で）〜２時間（２０℃で）で実施される。その後、減圧下で溶媒の蒸発を１０℃〜５０℃の間の温度で実施することができ、およびカルシウム塩への変換を、好ましくはＣａ（ＯＡｃ）２×Ｈ２Ｏ（これは、一度にまたは５〜６０分間で滴下して加えてもよい。）を添加することによって、０℃〜４０℃の間の温度で実施することができる。Ｃａ（ＯＡｃ）２×Ｈ２Ｏの添加後、懸濁液を０℃〜４０℃の間の温度で３０分〜２時間撹拌することができる。
【００５２】
他のスタチンを生成するために、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（９）をＷｉｔｔｉｇカップリングの類似の条件下で、適当な試薬と反応させ、続いて必要な場合は、水素化が行われる。
【００５３】
アトルバスタチンなどの窒素を含むスタチンは、Ｘ’’がシアノである式ＶＩａの化合物を用いて、アミンに変換し、および適当な誘導体で環化して、これを後処理すると窒素を含む前記スタチンに変換することができる中間体を得ることによって、類似の方法で調製することができる。このようにして、（６ａ）をシアン化物の存在下で、２−（（２Ｒ、４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリルに変換することができ、続いてシアノ基を還元し、次にアミノ基を適当な前駆体と環化縮合して、窒素を含むスタチン、好ましくはアトルバスタチン誘導体が得ることができる。
【００５４】
本発明の態様の要約は以下の通りである。
【００５５】
本発明者らの発明の第１の主要な態様は、式ＶＩａ
【００５６】
【化６２】
［式中、Ｘ’’は、ハロ、好ましくはヨードであり、Ｒ１は、保護基、好ましくは、シリルまたはベンジルであり、［より好ましくは、場合により置換されているＣ１−Ｃ８トリアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアリールシリル、Ｃ１−Ｃ８アルキルジアリールシリルから選択され、ここでアルキルは、同じであるか異なっていてもよい。］］
の化合物を調製する方法であり、
式Ｉ
【００５７】
【化６３】
［式中、Ｒ２は、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ５−Ｃ７シクロアルキルであり、代わりに、−ＣＯＯＲ２は、式−ＣＯＮＲａＲｂのアミド（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ５−Ｃ７シクロアルキル、アリールであり、またはＮと一緒になって複素環を形成することができる。）を形成してもよい。］
のアルキル３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−クロロブチレートをヨウ化物と（場合により）反応させて、式ＩＩ
【００５８】
【化６４】
［式中、Ｒ２は上記の通りである。］
のアルキル３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヨードブチレートを得るステップ、
式ＩＩの化合物を保護して、式ＩＩＩ
【００５９】
【化６５】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の通りである。］
の保護された誘導体を得るステップ、
式ＩＩＩの化合物をハロゲン化銅（Ｉ）および式
【００６０】
【化６６】
［式中、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’のそれぞれは、同じか異なるＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、または場合により置換されているアリールである。］
を有するホスファイト誘導体の存在下で、ビニルマグネシウムハライド［好ましくは、ビニルマグネシウムクロライド］と反応させて、式ＩＶ
【００６１】
【化６７】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の通りである。］
のアルケンを得るステップ、
式ＩＶの化合物を加水分解して、［好ましくは、アルカリにより、続いて酸性化する。］
式Ｖ
【００６２】
【化６８】
の化合物を得るステップ、
式Ｖの化合物［ここで、Ｒ１は上記の通りである。］をＮａＨＣＯ３の存在下で、ハロゲン源［ヨウ素、臭素、塩素、アルカリ金属およびアルカリ土類金属のハロゲン化物もしくはオキソハライド、ハロゲン間化合物、ハロアセテート、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ビスピリジンヨードニウムテトラフルオロボレートおよび超原子価ハロゲン求電子剤からなる群から好ましくは選択される。］
と反応させるステップ、
先のステップで得られたジアステレオ異性体の混合物を（場合により）分離するステップを含む。
【００６３】
一態様において、式ＶＩａの化合物は、ＨＰＬＣで測定して、９９％ｄ．ｅ．を超える光学的純度で単離される。
【００６４】
本発明の他の態様は、上記請求項に記載の方法のいずれかにおける、ｔ−ＢｕＭｅＯ、ｉ−Ｐｒ２Ｏ、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ＡｃＯＥｔ、塩化メチレン、クロロホルムおよびこれらの混合物（複数可）からなる群から選択される溶媒の使用、および上記請求項に記載の方法のいずれかにおいて、得られた化合物の精製工程における減圧蒸留の使用である。
【００６５】
上記の化合物ＶＩへの方法に加えて、本発明者らの発明の第２の主要な態様は、式ＩＸ
【００６６】
【化６９】
［式中、Ｒ１は、上記で定義された通りである。］
の化合物を、式ＶＩａ
【００６７】
【化７０】
［式中、Ｘ’’は、ハロゲン、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルであり、ここで、これらのスルホニル誘導体は、ハロ化合物から従来の方法によって調製することができる。］
の化合物から調製することをさらに含む。
【００６８】
より具体的には、丁度今説明した方法において、式ＩＸの化合物は、
【００６９】
【化７１】
［式中、Ｒ１は上記で定義された通りである。］
ｇ）式ＶＩａ
【００７０】
【化７２】
［式中、Ｘ’’は、ハロ、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルである。］
の化合物を式ＶＩＩ
【００７１】
【化７３】
［式中、Ｒ４は、（ハロ、アルキル、アリール、アルキルオキシまたはアリールオキシで場合により置換されている）Ｃ１−Ｃ４アルキルである。］
の化合物に変換するステップ、
ｈ）式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩ
【００７２】
【化７４】
の化合物に変換するステップ、
ｉ）式ＶＩＩＩの化合物を酸化によって、式ＩＸ
【００７３】
【化７５】
の化合物に変換するステップ
から選択される１つ以上のステップを含む方法によって調製される。
【００７４】
個々のステップの特定の態様は、ｇ）は、ＮａＯＡｃ、ＬｉＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＣｓＯＡｃ、ＡｇＯＡｃ、ＣｕＯＡｃ、Ｍｇ（ＯＡｃ）２、Ｃａ（ＯＡｃ）２、Ｒ４ＮＯＡｃからなる群から選択されるアシル化試薬により実施される。ｈ）は、ジブチルスズオキサイドまたは［ｔ−Ｂｕ２ＳｎＯＨ（Ｃｌ）］２から選択される有機スズ化合物による脱アシル化によって、またはブタの膵臓のリパーゼ、リパーゼＭＹ、リパーゼＰＳ、リパーゼＡｌ、カンジダリパーゼおよびＡｌｃａｌａｓｅからなる群から選択される酵素との、または、グアニジンおよびグアニジン／硝酸グアニジニウム、ＨＢＦ４×Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨおよびＢＦ３×Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＣＮ、ＤＢＵ／ＭｅＯＨ、ヒドラジン／ＭｅＯＨおよびヒドラジン水和物／ＴＨＦ、シアン化物／ＭｅＯＨ、Ｉ２／ＭｅＯＨからなる群から選択される試薬との反応によって実施される。ｉ）は、ジメチルスルホキシドにより媒介される酸化（Ｓｗｅｒｎ酸化：ＤＭＳＯ−（ＣＯＣｌ）２の組合せ、Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔｔ法：ＤＭＳＯ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の組合せ、Ｐａｒｉｋｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ法：ＤＭＳＯ−ＳＯ３×Ｐｙの組合せ）、Ｎ−オキソアンモニウムにより媒介される酸化（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシル（ＴＥＭＰＯ）−酸化剤の組合せ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ＤＭＰ）およびｏ−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸまたはＳＩＢＸ）から選択される有機超原子価ヨウ素化合物による酸化、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬（ＣｒＯ３×Ｐｙ２）、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）（ＰＤＣ−活性化モレキュラーシーブ４Åの組合せ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）から選択されるクロム（ＶＩ）酸化剤による酸化、ＭｎＯ２およびＢａＭｎＯ４から選択されるマンガン誘導体による酸化またはテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテネート：Ｐｒ４Ｎ＋ＲｕＯ４ー（ＴＰＡＰ）による酸化から選択される酸化反応によって実施される。
【００７５】
本発明のさらに他の態様は、式
【００７６】
【化７６】
の化合物またはこの塩、アミド、もしくはラクトン
［式中、Ｈｅｔは
【００７７】
【化７７】
からなる群から選択される。］
を製造する方法であり、
式ＶＩａ
【００７８】
【化７８】
［式中、Ｒ１およびＸ’’は、上記で定義された通りである。］
の中間体を、上記の本発明の第１の主要な態様である方法によって調製すること、
式ＩＸ
【００７９】
【化７９】
［式中、Ｒ１は、上記で定義された通りである。］
の中間体を式ＶＩａの中間体から、上記の本発明の第２の主要な態様である方法によって調製すること、および
式ＩＸの中間体を式
【００８０】
【化８０】
［式中、Ａは、結合またはＯであることができ、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、同じか異なり、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリールから選択され、
Ｘ−は、アニオン［好ましくは、ハロゲン化物またはアルカノエート］であり、
Ｈｅｔは、上記で定義された通りである。］
の化合物と反応させることを含み、
式Ｘ
【００８１】
【化８１】
［式中、Ｒ１およびＨｅｔは、上記で定義された通りである。］
の化合物が、式ＸＩ
【００８２】
【化８２】
［式中、Ｒ１およびＨｅｔは、上記で定義された通りである。］の化合物または、この塩、アミド、もしくはラクトンに変換される、１つ以上のそれに続くステップを場合により含む。
【００８３】
好ましくは、Ｈｅｔは、式
【００８４】
【化８３】
を有するロスバスタチンの複素環骨格である。
【００８５】
本発明の他の特定の態様は、ロスバスタチンを製造する方法であり、
式Ｉ
【００８６】
【化８４】
［式中、Ｒ２は、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ５−Ｃ７シクロアルキルであり、または代わりに、−ＣＯＯＲ２は、式−ＣＯＮＲａＲｂのアミド（ここで、ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ５−Ｃ７シクロアルキル、アリールであることができ、またはＮと一緒になって複素環を形成することができる。）を形成してもよい。］
のアルキル３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−クロロブチレートをヨウ化物と（場合により）反応させて、式ＩＩ
【００８７】
【化８５】
［式中、Ｒ２は上記の通りである。］
のアルキル３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヨードブチレートを得るステップ、
式ＩＩの化合物を（場合により）保護して、式ＩＩＩ
【００８８】
【化８６】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の通りである。］
の保護された誘導体を得るステップ、
式ＩＩＩの化合物をハロゲン化銅（Ｉ）および式
【００８９】
【化８７】
［式中、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’のそれぞれは、同じか異なるＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、または場合により置換されていてもよいアリールである。］
を有するホスファイト誘導体の存在下で、ビニルマグネシウムハライドと反応させて、式ＩＶ
【００９０】
【化８８】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の通りである。］
のアルケンを得るステップ、
式ＩＶの化合物を加水分解して、式Ｖ
【００９１】
【化８９】
の化合物を得るステップ、
式Ｖの化合物［ここで、Ｒ１は上記の通りである。］をＮａＨＣＯ３の存在下で、ハロゲン源と反応させて、式ＶＩの化合物を得るステップ、
先のステップにおいて得られたジアステレオ異性体の混合物を（場合により）分離して、式ＶＩａ
【００９２】
【化９０】
［式中、Ｘ’’はハロであり、Ｒ１は上記の通りである。］
の化合物を得るステップ、
式ＶＩａの化合物を式ＶＩＩ
【００９３】
【化９１】
［式中、Ｒ１は上記の通りであり、Ｒ４は、（場合によりハロまたはアルコキシまたはアリールオキシで置換されている）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される。］
の化合物に変換するステップ、
式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩ
【００９４】
【化９２】
［式中、Ｒ１は上記の通りである。］
の化合物に変換するステップ、
式ＶＩＩＩの化合物を酸化によって、式ＩＸ
【００９５】
【化９３】
［式中、Ｒ１は上記の通りである。］
の化合物に変換するステップ、
前記式ＩＸの化合物を式
【００９６】
【化９４】
［式中、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、同じか異なり、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリールから選択され、
Ｘ−はアニオン、（好ましくは、ハロゲン化物またはアルカノエートである。）］
の化合物と反応させるステップ、
保護基Ｒ１を除去し、場合により精製し、得られた化合物をカルシウム塩に変換するステップと
を含むことを特徴とする。
【００９７】
本発明の態様はまた、中間体ＸＩ
【００９８】
【化９５】
のスタチンの合成のための使用であり、
式ＶＩａ
【００９９】
【化９６】
［式中、Ｘ’’は、ハロ、アリールスルホニルまたはアルキルスルホニルであり、Ｒ１は保護基である。］
の中間体から調製されていることを特徴とし、およびまた、式
【０１００】
【化９７】
［式中、Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−Ｃ８トリアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアリールシリル、Ｃ１−Ｃ８アルキルジアリールシリル（ここで、アルキルは、同じか異なっていてもよく、Ｒ４は、場合によりハロ、アルキル、アリール、アルキルオキシまたはアリールオキシで置換されているＣ１−Ｃ４アルキルである。）である。］
の中間体のスタチンの合成のための使用である。
【０１０１】
式
【０１０２】
【化９８】
［式中、Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−Ｃ８トリアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアリールシリル、Ｃ１−Ｃ８アルキルジアリールシリル（ここで、アルキルおよびアリールは、同じか異なっていてもよく、Ｒ４は、場合によりハロ、アルキル、アリール、アルキルオキシまたはアリールオキシで置換されているＣ１−Ｃ４アルキルである。）である。］
の新規な化合物、加えてスタチン、好ましくはロスバスタチンの合成における中間体としてのこれらの使用も、本発明の態様であり、好ましくは、Ｒ４は、ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＰｈ３、ＣＨ２ＯＰｈ、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨＰｈ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、より好ましくは、Ｒ１はｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ４はＣＨ３である。
【０１０３】
本発明の態様はまた、式
【０１０４】
【化９９】
［式中、Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−Ｃ８トリアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアリールシリル、Ｃ１−Ｃ８アルキルジアリールシリル（ここで、アルキルおよびアリールは、同じか異なっていてもよく、好ましくは、Ｒ１はｔ−ブチルジメチルシリルである。）である。］
の化合物［および、スタチン、好ましくはロスバスタチンの合成のためのこの使用］である。
【０１０５】
式
【０１０６】
【化１００】
の化合物を式
【０１０７】
【化１０１】
の化合物に変換する方法も、これに関連しており、
クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサンまたはトルエン、好ましくはトルエンに、好ましくは２４時間を超え、より好ましくは１５０時間を超えて溶解することを特徴とする。
【０１０８】
本発明のより特定の態様は、式Ｘ
【０１０９】
【化１０２】
の化合物を製造するための方法であり、
式ＩＸ
【０１１０】
【化１０３】
の化合物を式
【０１１１】
【化１０４】
［式中、Ａは、結合またはＯであることができ、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、同じか異なり、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリールから選択され、
Ｒ１は保護基であり、
Ｘはアニオンであり、Ｈｅｔは、スタチンの複素環骨格を形成するように選択される。］
の化合物と反応させる、Ｗｉｔｔｉｇ反応を含み、
この反応が、クロロホルムもしくはジクロロメタン、またはヘキサンからなる群、好ましくはトルエンから選択される溶媒中で実施されることを特徴とする。
【０１１２】
好ましくは、Ｈｅｔは、
【０１１３】
【化１０５】
からなる群から選択される。
【０１１４】
本発明の他の特定の態様は、ロスバスタチンを製造するための方法であり、
式ＩＸ
【０１１５】
【化１０６】
の化合物を、式
【０１１６】
【化１０７】
［式中、Ａは、結合またはＯであることができ、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、同じか異なり、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリールから選択され、
Ｒ１は保護基であり、
Ｘはアニオンであり、Ｈｅｔは、スタチンの複素環骨格を形成するように選択される。］
の化合物と反応させる、Ｗｉｔｔｉｇ反応を含み、
この反応が、トルエン中で実施されることを特徴とする。
【０１１７】
上記のＷｉｔｔｉｇ反応は、式ＩＸの化合物が、反応の少なくとも６時間前にトルエン中に溶解され、および／またはＷｉｔｔｉｇ反応が、強塩基の存在下で−８０℃および４０℃、好ましくは０℃〜４０℃、より好ましくは１０℃〜３５℃の間の温度で実施されることを特に特徴とする。好ましくは、強塩基は、金属アミドもしくはシラザン、金属水素化物、リチウムアルキルもしくはリチウムアリールの群から、より好ましくは、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、ブチルリチウムまたはグリニャール試薬から選択される。
【０１１８】
本発明の一態様において、上記の方法は、以下の一連のステップ：
反応混合物を（場合により）濃縮するステップ、
水の存在下で反応混合物を酸性化し、水非混和性の有機溶媒中に生成物を抽出するステップ、
生成物の有機溶媒溶液を水、アルカリ塩もしくはアンモニウム塩の水溶液、および／または無機酸の水溶液で（場合により）洗浄するステップ、
生成物の有機溶媒溶液を水／極性非プロトン性溶媒混合物で（場合により）洗浄するステップ、
乾燥剤で溶液を（場合により）乾燥させるステップ、
溶液を、好ましくは蒸発によって濃縮して、残留物を得て、残留物を精製するステップと
を含むこの反応混合物の処理をさらに含む。
【０１１９】
本発明特定の態様は、本明細書に記載の方法で製造されることを特徴とする、ロスバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ベルバスタチン、アトルバスタチンまたはこれらの類似体を含む群から選択されるスタチン、および薬剤として許容される担体および中間体ＶＩａ
【０１２０】
【化１０８】
［式中、Ｘ’’はハロであり、Ｒ１は保護基である。］
を用いる方法で製造された、ロスバスタチンカルシウム、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウムから選択されるスタチンを含む薬剤組成物である。
【実施例】
【０１２１】
本発明の種々の実施形態を以下の実施例で提示する。
実施例１：エチル３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヨードブチレート（２）
【０１２２】
【化１０９】
【０１２３】
エチル３（Ｓ）−ヒドロキシ−クロロブチレート（１）（６３９．０ｇ、３．８４モル）の無水アセトン（７．７Ｌ）溶液に、無水ＮａＩ（２３００ｇ、１５．３４モル）を添加する。この混合物をアルゴン雰囲気下で５８〜６０℃で１２０時間激しく撹拌する。減圧下で４０〜６０℃でアセトンを蒸留して除く。残留物を水（５．７５Ｌ）で希釈し、続いて飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１．５３Ｌ）およびｔ−ＢｕＭｅＯ（２．３Ｌ）を添加する。この混合物を周囲温度で３０分間激しく撹拌する。次いで、有機層を分離し、水相をｔ−ＢｕＭｅＯ（２×１．１５Ｌ）で抽出する。合わせた有機層を水（８００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下（２０ミリバール）で４０℃で溶媒を蒸発させて、黄色の油としてエチル３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヨードブチレート（２）９４９．９ｇ（９６％）を得る（ＧＣ純度８５．９％）。粗生成物の減圧蒸留（７３〜８９℃、０．１８０〜０．３３０ミリバールで）によって９８〜９９％のＧＣ純度を有する生成物を得ることができる。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３および５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３および５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１６．５および４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１６．５および７．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７１．７、６７．４、６１．０、４０．７、１４．１、１２．０。
【０１２４】
実施例２：エチル３（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヨードブチレート（３）
【０１２５】
【化１１０】
【０１２６】
イミダゾール（２５２．３ｇ、７．３６モル）の無水ＤＭＦ（７．６Ｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下で周囲温度でエチル３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヨードブチレート（２）（９４９．６ｇ、３．６８モル、ＧＣ純度８５．９％）および無水ＮａＩ（１１０６ｇ、７．３６モル）を添加する。この懸濁液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（８３８ｇ、５．５６モル）を分けて添加する。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、続いて０℃〜周囲温度で１５．５時間撹拌する。次いで、混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（４．２Ｌ）を加える。撹拌２時間後、Ｈ２Ｏ（６．２Ｌ）の追加の量および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（０．５Ｌ）を加える。この生成物をｔ−ＢｕＭｅＯで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下（２０ミリバール）で６０℃でエーテルを完全に除去して、黄色の油性残留物を得る。この残留物を減圧蒸留によって（８０〜８９℃、０．１５０〜０．３１０ミリバールで）さらに精製して、淡黄色の油としてエチル３（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヨードブチレート（３）１１９３．５ｇ（９７％）を得る（ＧＣ純度９６．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．１３（ｑｄ，Ｊ＝７．２および２．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２および４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２および６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１５．３および４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３および７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、０．１０（ｓ，３Ｈ）、０．０５（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７０．８、６８．３、６０．５、４２．５、２５．６、１７．９、１４．１、１２．９、−４．６、−５．０。
【０１２７】
実施例３：エチル３（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヘキセノエート（４）
【０１２８】
【化１１１】
【０１２９】
無水ＴＨＦ（８７５ｍＬ）中のＣｕＩ（８３．６４ｇ、４３７．０ミリモル）懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、−４４〜−３１℃で激しい撹拌下でビニルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中１．９Ｍ、４６０．０ｍＬ、８７４．０ミリモル）を１５分間で添加する。得られた暗色のスラリーを１５分間撹拌し、ＤＭＰＵ（１１２ｇ、８７４．０ミリモル）を−４２℃で一度に添加し、続いてＰ（ＯＥｔ）３（１６０．１ｍＬ、８７４．０ミリモル）を−４０℃で滴下添加する（５分間）。得られた混合物を３０分間撹拌し、（Ｓ）−エチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヨードブチレート（３）（１６２．７ｇ、４３７．０ミリモル）のＴＨＦ（２２０ｍＬ）溶液を−４０〜−３６℃で１５分間で添加する。−４０〜−３５℃で１時間撹拌を継続した後、この混合物を３．５時間の期間にわたり１１℃に温めておく。この反応を−２℃でクエンチし（飽和ＮＨ４Ｃｌ、１．０Ｌ）、１０℃で３０分間撹拌する。生成物をｉ−Ｐｒ２Ｏまたはｔ−ＢｕＭｅＯで抽出する。減圧下で溶媒を部分的に蒸発させて、黄色溶液を得て、０．１Ｍ Ｈ２ＳＯ４、水で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下で（１５ミリバール）８０℃でエーテルを完全に除去して、黄色の油性残留物を得る。この残留物を減圧蒸留によって（６４〜７２℃、０．１０〜０．４４ミリバールで）さらに精製して、無色の油としてエチル３（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヘキセノエート（４）８０．８ｇ（６７．８％）を得る（ＧＣ純度９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．８１（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．８，９．６および７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１〜５．０３（ｍ，２Ｈ）、４．２１（五重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｑｔ，Ｊ＝７．１および１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、０．０７（ｓ，３Ｈ）、０．０４（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７１．７、１３４．１、１１７．６、６８．９、６０．２、４２．１、４２．１、２５．７、１７．９、１４．１、−４．６、−５．０。
【０１３０】
実施例４：（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヘキセン酸（５）
【０１３１】
【化１１２】
【０１３２】
エチル３（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヘキセノエート（４）（８０．６０ｇ、２９５．８ミリモル）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、４０％ＫＯＨ溶液（１５０ｍＬ）を添加する。この混合物を４０℃で２時間撹拌する。混合物を周囲温度に冷却した後、減圧下（２０ミリバール）で４２℃でＭｅＯＨを除去する。得られた褐色固体を、Ｈ２Ｏ（７００ｍＬ）に溶解する。この溶液をｔ−ＢｕＭｅＯ（１×３４０ｍＬ＋３×２１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、４Ｎ ＨＣｌ（２２２ｍＬ）でｐＨ＝２に酸性化する。水から分離された黄色の油をｔ−ＢｕＭｅＯ（６×１１０ｍＬ）中に抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下で（１５ミリバール）４０℃でエーテルを完全に除去して、橙赤色の油性残留物（６８．２ｇ、９４．３％）を得る。この残留物を、溶媒としてｔ−ＢｕＭｅＯを用いてシリカの薄いパッドを通して２回ろ過して、黄色の油として（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヘキセン酸（５）（６７．１ｇ、９３％）を得る（ＧＣ純度９７．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．８０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．８，９．５および７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３〜５．１１（ｍ，１Ｈ）、５．０８〜５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．２０（五重線，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．１および５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１および７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）、０．０９（ｓ，３Ｈ）、０．０７（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７８．１、１３３．８、１１８．１、６８．８、４２．０、４１．８、２５．７、１７．９、−４．５、−５．０。
【０１３３】
実施例５：（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（６ａ）
【０１３４】
【化１１３】
【０１３５】
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヘキセン酸（５）（６８．００ｇ、２７８．２ミリモル）の無水ＭｅＣＮ（９５０ｍＬ）溶液に、無水ＮａＨＣＯ３（７０８．３ｇ、８．３４７モル）を周囲温度で添加する。撹拌されている懸濁液を０℃に冷却する。次いで、ヨウ素（２１２．９ｇ、８３４．７ミリモル）を激しく撹拌されている懸濁液に一度に添加する。この反応混合物を０℃で４時間撹拌し、続いてｔ−ＢｕＭｅＯまたはｉ−Ｐｒ２Ｏ（４１０ｍＬ）および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（８２０ｍＬ）を添加する。有機層を分離し、水相をｔ−ＢｕＭｅＯまたはｉ−Ｐｒ２Ｏ（５×２００ｍＬ）でさらに抽出する。合わせた有機層を乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下で（２０ミリバール）４０℃で溶媒を実質的に除去すると、橙色の油性残留物が生じる。残留物をｔ−ＢｕＭｅＯまたはｉ−Ｐｒ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、この溶液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２×１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）でさらに洗浄する。この有機層を乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下で（２０ミリバール）５０℃で溶媒を完全にを除去すると、黄色の油性残留物（９９．９６ｇ、９７％）が生じ、１０℃未満の温度で固化して、淡黄色固体として（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（６ａ）と（４Ｒ，６Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−６−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（６ｂ）の７７：２３混合物が生じる。そのままの混合物を移動相（ヘキサンおよびｔ−ＢｕＭｅＯ）に溶解し、順相シリカカラム（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ ４．６×１５０ｍｍ、ｄｐ＝５μｍ）を用いて、イソクラティック条件で溶離して、ＨＰＬＣに室温で連続的に注入する。分取操作からの活性分画（すべてのピーク）を回収し、同じシステムによる分析は、（６ａ）の９７面積％および（６ｂ）の０．１５％を、多少の他の不純物の存在と共に示す。
【０１３６】
クロマトグラフの精製の代わりに、この固体をｎ−ペンタンから７回再結晶させて、無色針状体として（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（６ａ）４３．６ｇ（４２．６％）（ｄ．ｅ．９９．３％、ＨＰＬＣ）を得る。Ｍ．ｐ．＝６４℃（ＤＳＣピーク）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．６０（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３，５．０，３．２Ｈｚ，６−Ｈａｘ）、４．３５（ｂｒ 五重線，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，４−Ｈｅｑ）、３．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＣＨ２Ｉ）、２．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３−ＣＨ２）、２．１０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９，３．９，３．２，１．７Ｈｚ，５−Ｈｅｑ）、１．７６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，１１．３，２．１Ｈｚ，５−Ｈａｘ）、０．８９（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ３）３）、０．０９、（ｓ，６Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ３）２）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６９．０、７３．９、６３．１、３８．７、３６．２、２５．５、１７．７、８．６、−５．１、−５．１。
【０１３７】
実施例６：（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート（７）
【０１３８】
【化１１４】
【０１３９】
（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヨードメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（６ａ）（４０．００ｇ、１０８．０ミリモル）のＡｃＯＨ（６６０ｍＬ）溶液に、ＡｇＯＡｃ（２０．０３ｇ、１１８．８ミリモル）を添加する。次いで、生じた混合物を１２５℃で６時間加熱する。この反応混合物を珪藻土フィルター媒体（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））を通してろ過する。得られたろ液を蒸発させて、残留物を得る。残留物にＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（６００ｍＬ）を加える。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５×１５０ｍＬ）で再び洗浄する。合わせた有機層を水（４×３００ｍＬ）、ブライン（５×３００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４により乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の油として（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート（７）３０．２８ｇ（９２．６％）を得る（ＨＰＬＣ純度９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．８４〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．０９、０．０９（２ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １７０．４、１６９．１、７３．３、６５．５、６３．０、３８．９、３２．２、２０．５、１７．７、−５．１、−５．２。
【０１４０】
実施例７：（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（８）
【０１４１】
【化１１５】
【０１４２】
（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート（７）（８．３６ｇ、２７．６４ミリモル）および［ｔ−Ｂｕ２ＳｎＯＨ（Ｃｌ）］２（１．５７７ｇ、２．７６４ミリモル）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合物（２８０ｍＬ）に溶解する。この反応混合物を２３〜２５℃で２７時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去した後、残った残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｔ−ＢｕＭｅＯ／ヘキサン混合物で溶離して）によって精製して、白色固体として粗生成物を得る（５．５９ｇ、７８％）。ｎ−ヘキサンから再結晶化して、白色針状体として（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オン（８）（３．９０ｇ、５４％）を得る。Ｍ．ｐ．＝１０２℃（ＤＳＣピーク）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１（ｂｓ，１Ｈ）、１．９７〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）、０．０９、０．０８（２ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７０．１、７６．８、６４．７、６３．４、３９．２、３１．９、２５．６、１７．９、−４．９、−５．０。
【０１４３】
実施例８：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（９）
【０１４４】
【化１１６】
【０１４５】
（４Ｒ，６Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（８）（１５０ｍｇ、０．５８ミリモル）とＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３８０ｍｇ、０．８６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の混合物を周囲温度で３時間撹拌する。この混合物をｔ−ＢｕＭｅＯ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）濃縮して、粗製（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（９）１３０ｍｇ（８７％）を得て、さらに精製することなく次のステップに使用する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．８２（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．０９、（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１９９．４、１６８．０、７９．２、６２．９、３９．６、３１．４、２５．６、１７．９、−４．９。（９）の水和形は次のＮＭＲスペクトルを有する：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ８）δ：５．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ）、４．９０〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．４４〜４．３８（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｓ，９Ｈ）、０．１０、（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ８）δ：１６８．７、９１．７、７９．０、６５．１、４０．３、３１．０、２６．２、１８．７、−４．８、−４．８。
【０１４６】
実施例９：Ｎ−（５−（（Ｅ）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ビニル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１０）
実施例ａ）
【０１４７】
【化１１７】
【０１４８】
冷却した（−３０℃）撹拌されている、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（３７６ｍｇ、０．５５ミリモル）の懸濁液に、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラザン（１．３３Ｍを０．４２ｍＬ、０．５５ミリモル）を添加する。反応混合物を３０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（９）（１３０ｍｇ、０．５０ミリモル）のテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液で処理する。６０分後、この溶液を周囲温度まで温め、１０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で処理する。この水相をｔ−ＢｕＭｅＯ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させて濃縮する。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｔ−ＢｕＭｅＯ／ヘキサン混合物で溶離して）によって精製して、白色アモルファス固体としてＮ−（５−（（Ｅ）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ビニル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１０）１９０ｍｇ（６５％）を得る。
【０１４９】
実施例ｂ）
【０１５０】
【化１１８】
【０１５１】
室温で撹拌されている、無水トルエン（４ｍＬ）中の（（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチル−スルホンアミド）ピリミジン−５−イル）メチル）トリブチルホスホニウム２，２，２−トリフルオロ−アセテート（２６０ｍｇ、０．４ミリモル）の懸濁液に、トルエン中のナトリウムヘキサメチルジシラザン（０．６Ｍを０．６７ｍＬ、０．４ミリモル）を分けて１０分間で添加する。反応混合物を６０分間撹拌し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（９）（１０５ｍｇ、０．４０ミリモル）の無水トルエン１３ｍＬの溶液で室温で処理する。室温での撹拌の２４時間後、この溶液を飽和塩化アンモニウム溶液または水で処理する。水相をｔ−ＢｕＭｅＯ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させて濃縮する。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｔ−ＢｕＭｅＯ／ヘキサン混合物で溶離して）によって精製して、白色アモルファス固体としてＮ−（５−（（Ｅ）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ビニル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１０）１０４ｍｇ（４５％）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２〜５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．２９〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．３２（七重線，１Ｈ）、２．６１〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．６４〜１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、０．０７、０．０６（２ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７４．９、１６９．５、１６３．５、１６３．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５０Ｈｚ）、１５７．４、１３４．７、１３４．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３Ｈｚ）、１３２．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８Ｈｚ）、１２５．３、１２０．５、１１５．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２Ｈｚ）、７５．３、６３．２、４２．３、３９．２、３６．２、３３．０、３２．１、２５．５、２１．５、１７．８、−５．０、−５．０。
【０１５２】
実施例１０：（３Ｒ、５Ｓ，Ｅ）−７−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸（１１）のカルシウム塩
【０１５３】
【化１１９】
【０１５４】
撹拌されている、Ｎ−（５−（（Ｅ）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ビニル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホン−アミド（１０）（１９０ｍｇ、０．３３ミリモル）の無水テトラヒドロフラン３ｍＬ溶液に、フッ化アンモニウム（７３ｍｇ、１．９７ミリモル）／ＡｃＯＨ（２ｍＬ）のＴＨＦ溶液を添加する。反応混合物を６０℃に温め、５時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液３ｍＬで処理し、ｔ−ＢｕＭｅＯで数回抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させて濃縮する。この残留物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏの４：１混合物３ｍＬに溶解する。この透明な溶液を３０℃に温め、８．０Ｍ ＮａＯＨ（０．０４４ｍＬ、０．３５ミリモル）を分けて添加する。反応混合物を３０℃で２時間撹拌して、透明な黄色溶液を得る。次いで、減圧下で（２０ミリバール）４０℃でＴＨＦを完全に除去する。残留する水溶液をＨ２Ｏで１．５ｍＬまで希釈し、ＡｃＯＥｔ（２×１ｍＬ）で洗浄する。有機層から分離した後、水相を減圧下で（２０ミリバール）４０℃で蒸留して、溶解しているＡｃＯＥｔを完全に除去する。残ったナトリウムロスバスタチネートの透明溶液（１．３ｍＬ）をＨ２Ｏで１．５ｍＬまで希釈し、４０℃に温める。ナトリウムロスバスタチンの激しく撹拌されている溶液に、Ｃａ（ＯＡｃ）２×Ｈ２Ｏ（４４ｍｇ、Ｈ２Ｏ ０．３ｍＬ中０．２５ミリモル）を４０℃で５分間にわたり滴下して、ロスバスタチンカルシウムを沈殿させる。添加の完了後、この懸濁液を４０℃で３０分間さらに撹拌する。白色沈殿をろ過して分ける。次いで、湿った白色固体をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に懸濁させ、２０℃で１時間激しく撹拌する。溶解されていない沈殿をろ過によって回収し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で洗浄し、真空中で４０℃で乾燥させて、白色粉末としてロスバスタチンカルシウム塩（１１）１４３ｍｇ（８７％）を得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩａ
【化１】
［式中、Ｘ’’はハロであり、およびＲ１は保護基である。］
の化合物を調製する方法であって、
ａ）（場合により）式Ｉ
【化２】
［式中、Ｒ２は、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ５−Ｃ７シクロアルキルであり、あるいは、−ＣＯＯＲ２は、式−ＣＯＮＲａＲｂのアミド（ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ５−Ｃ７シクロアルキル、アリールであり、またはＮと一緒になって複素環を形成することができる。）を形成してもよい。］
のアルキル３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−クロロブチレートをヨウ化物と反応させて、式ＩＩ
【化３】
［式中、Ｒ２は上記の通りである。］
のアルキル３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヨードブチレートを得るステップ、
ｂ）式ＩＩの化合物を保護して、式ＩＩＩ
【化４】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の通りである。］
の保護された誘導体を得るステップ、
ｃ）式ＩＩＩの化合物をハロゲン化銅（Ｉ）および式
【化５】
［式中、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’のそれぞれは、同じであるか異なり、場合により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、またはアリールである。］
のホスファイト誘導体の存在下で、ビニルマグネシウムハライドと反応させて、Ｒ１およびＲ２は、上記の通りである、式ＩＶのアルケン
【化６】
を得るステップ、
ｄ）式ＩＶの化合物を加水分解して、式Ｖ
【化７】
の化合物を得るステップ、
ｅ）Ｒ１は上記の通りである、式Ｖの化合物をＮａＨＣＯ３の存在下で、ハロゲン源と反応させるステップ、ならびに
ｆ）（場合により）先のステップで得られたジアステレオ異性体の混合物を分離するステップ
を含む方法。
【請求項２】
Ｘ’’がＩである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ハロゲン源が、ヨウ素、臭素、塩素、アルカリ金属およびアルカリ土類金属のハロゲン化物もしくはオキソハライド、ハロゲン間化合物、ハロアセテート、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ビスピリジンヨードニウムテトラフルオロボレートおよび超原子価ハロゲン求電子剤からなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ビニルマグネシウムハライドが、ビニルマグネシウムクロライドである、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
式ＩＶの化合物の加水分解が、アルカリにより実施され、続いて酸性化される、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
式ＶＩａの化合物が、ＨＰＬＣで測定して、９９％ｄ．ｅ．を超える光学的純度で単離される、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が、場合により置換されているＣ１−Ｃ８トリアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアリールシリル、Ｃ１−Ｃ８アルキルジアリールシリル［アルキルは、同じであるか異なっていてもよい。］から選択される保護基である、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
請求項１から７に記載の方法のいずれかにおける、ｔ−ＢｕＭｅＯ、ｉ−Ｐｒ２Ｏ、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ＡｃＯＥｔ、塩化メチレン、クロロホルムおよびこれらの混合物（複数可）からなる群から選択される溶媒の使用。
【請求項９】
請求項１から７に記載の方法のいずれかで得られた化合物の精製工程における減圧蒸留の使用。
【請求項１０】
式ＩＸ
【化８】
［式中、Ｒ１は、上記で定義された通りである。］
の化合物を、式ＶＩａ
【化９】
［式中、Ｘ’’は、ハロゲン、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルである。］
の化合物から調製することをさらに含む、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＸ
【化１０】
［式中、Ｒ１は上記で定義された通りである。］
の化合物が、（場合により）式ＶＩａの化合物［Ｘ’’は、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである。］を、式ＶＩａの化合物［Ｘ’’は、ハロである。］に変換するステップ、
ｇ）式ＶＩａ
【化１１】
［式中、Ｘ’’は、ハロ、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルである。］
の化合物を式ＶＩＩ
【化１２】
［式中、Ｒ４は、（ハロ、アルキル、アリール、アルキルオキシまたはアリールオキシで場合により置換されている）Ｃ１−Ｃ４アルキルである。］
の化合物に変換するステップ、
ｈ）式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩ
【化１３】
の化合物に変換するステップ、および
ｉ）式ＶＩＩＩの化合物を酸化によって、式ＩＸ
【化１４】
の化合物に変換するステップ
から選択される１つ以上のステップを含む方法によって調製される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ステップｇ）が、ＮａＯＡｃ、ＬｉＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＣｓＯＡｃ、ＡｇＯＡｃ、ＣｕＯＡｃ、Ｍｇ（ＯＡｃ）２、Ｃａ（ＯＡｃ）２、Ｒ４ＮＯＡｃからなる群から選択されるアシル化試薬により実施される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
ステップｈ）が、ジブチルスズオキサイドまたは［ｔ−Ｂｕ２ＳｎＯＨ（Ｃｌ）］２から選択される有機スズ化合物による脱アシル化によって、またはブタの膵臓のリパーゼ、リパーゼＭＹ、リパーゼＰＳ、リパーゼＡｌ、カンジダリパーゼおよびＡｌｃａｌａｓｅからなる群から選択される酵素との、または、グアニジンおよびグアニジン／硝酸グアニジニウム、ＨＢＦ４×Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨおよびＢＦ３×Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＣＮ、ＤＢＵ／ＭｅＯＨ、ヒドラジン／ＭｅＯＨおよびヒドラジン水和物／ＴＨＦ、シアン化物／ＭｅＯＨ、Ｉ２／ＭｅＯＨからなる群から選択される試薬との反応によって実施される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
ステップｉ）が、ジメチルスルホキシドにより媒介される酸化（Ｓｗｅｒｎ酸化：ＤＭＳＯ−（ＣＯＣｌ）２の組合せ、Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔｔ法：ＤＭＳＯ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の組合せ、Ｐａｒｉｋｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ法：ＤＭＳＯ−ＳＯ３×Ｐｙの組合せ）、Ｎ−オキソアンモニウムにより媒介される酸化（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシル（ＴＥＭＰＯ）−酸化剤の組合せ）、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ＤＭＰ）およびｏ−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸまたはＳＩＢＸ）から選択される有機超原子価ヨウ素化合物による酸化、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬（ＣｒＯ３×Ｐｙ２）、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）（ＰＤＣ−活性化モレキュラーシーブ４Åの組合せ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）から選択されるクロム（ＶＩ）酸化剤による酸化、ＭｎＯ２およびＢａＭｎＯ４から選択されるマンガン誘導体による酸化またはテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテネート：Ｐｒ４Ｎ＋ＲｕＯ４−（ＴＰＡＰ）による酸化から選択される酸化反応によって実施される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１５】
式
【化１５】
の化合物またはこの塩、アミド、もしくはラクトン
［式中、Ｈｅｔは
【化１６】
からなる群から選択される。］
を製造する方法であって、
ａ）式ＶＩａ
【化１７】
［式中、Ｒ１およびＸ’’は、上記で定義された通りである。］
の中間体を、請求項１から９のいずれかに記載の方法によって調製すること、
ｂ）式ＩＸ
【化１８】
［式中、Ｒ１は、上記で定義された通りである。］
の中間体を式ＶＩａの中間体から、請求項１０から１４のいずれかに記載の方法によって調製すること、および
ｃ）ＩＸの中間体を式
【化１９】
［式中、Ａは、結合またはＯであることができ、および
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、同じか異なり、および場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリールから選択され、
Ｘ−は、アニオンであり、
およびＨｅｔは、上記で定義された通りである。］
の化合物と反応させること、および
ｄ）式Ｘ
【化２０】
［式中、Ｒ１およびＨｅｔは、上記で定義された通りである。］
の化合物が、式ＸＩ
【化２１】
［式中、Ｒ１およびＨｅｔは、上記で定義された通りである。］
の化合物または、この塩、アミド、もしくはラクトンに変換される、１つ以上の後続ステップを場合により含む方法。
【請求項１６】
Ｈｅｔが、
【化２２】
である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ロスバスタチンを製造する方法であって、
ａ）（場合により）式Ｉ
【化２３】
［式中、Ｒ２は、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ５−Ｃ７シクロアルキルであり、あるいは、−ＣＯＯＲ２は、式−ＣＯＮＲａＲｂのアミド（ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ５−Ｃ７シクロアルキル、アリールであることができ、またはＮと一緒になって複素環を形成することができる。）を形成してもよい。］
のアルキル３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−クロロブチレートをヨウ化物と反応させて、式ＩＩ
【化２４】
［式中、Ｒ２は上記の通りである。］
のアルキル３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヨードブチレートを得るステップ、
ｂ）（場合により）式ＩＩの化合物を保護して、式ＩＩＩ
【化２５】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の通りである。］
の保護された誘導体を得るステップ、
ｃ）式ＩＩＩの化合物をハロゲン化銅（Ｉ）および式
【化２６】
［式中、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’のそれぞれは、同じであるか異なり、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、またはアリールである。］
を有するホスファイト誘導体の存在下で、ビニルマグネシウムハライドと反応させて、式ＩＶ
【化２７】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の通りである。］
のアルケンを得るステップ、
ｄ）式ＩＶの化合物を加水分解して、式Ｖ
【化２８】
の化合物を得るステップ、
ｅ）式Ｖの化合物［Ｒ１は上記の通りである。］をＮａＨＣＯ３の存在下で、ハロゲン源と反応させて、式ＶＩの化合物を得るステップ、
ｆ）（場合により）先のステップにおいて得られたジアステレオ異性体の混合物を分離して、式ＶＩａ
【化２９】
［式中、Ｘ’’はハロであり、およびＲ１は上記の通りである。］
の化合物を得るステップ、
ｇ）式ＶＩａの化合物を式ＶＩＩ
【化３０】
［式中、Ｒ１は上記の通りであり、およびＲ４は、（場合によりハロまたはアルコキシまたはアリールオキシで置換されている）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される。］
の化合物に変換するステップ、
ｈ）式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩ
【化３１】
［式中、Ｒ１は上記の通りである。］
の化合物に変換するステップ、
ｉ）式ＶＩＩＩの化合物を酸化によって、式ＩＸ
【化３２】
［式中、Ｒ１は上記の通りである。］
の化合物に変換するステップ、
ｊ）前記式ＩＸの化合物を式
【化３３】
［式中、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、同じか異なり、および場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリールから選択され、
Ｘ−はアニオンである。］
の化合物と反応させるステップ、ならびに
ｋ）保護基Ｒ１を除去し、場合により精製し、および得られた化合物をカルシウム塩に変換するステップ
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項１８】
アニオンＸ−が、ハロゲン化物またはアルカノエートである、請求項１５から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
中間体ＸＩ
【化３４】
のスタチンの合成のための使用であって、
式ＶＩａ
【化３５】
［式中、Ｘ’’は、ハロ、アリールスルホニルまたはアルキルスルホニルであり、およびＲ１は保護基である。］
の中間体から調製されていることを特徴とする使用。
【請求項２０】
式
【化３６】
［式中、Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−Ｃ８トリアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアリールシリル、Ｃ１−Ｃ８アルキルジアリールシリル（アルキルは、同じか異なっていてもよい。）であり、およびＲ４は、（場合によりハロ、アルキル、アリール、アルキルオキシまたはアリールオキシで置換されている）Ｃ１−Ｃ４アルキルである。］
の中間体のスタチンの合成のための使用。
【請求項２１】
式
【化３７】
［式中、Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−Ｃ８トリアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアリールシリル、Ｃ１−Ｃ８アルキルジアリールシリル（アルキルおよびアリールは、同じか異なっていてもよい。）であり、およびＲ４は、（場合によりハロ、アルキル、アリール、アルキルオキシまたはアリールオキシで置換されている）Ｃ１−Ｃ４アルキルである。］
の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が、ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＰｈ３、ＣＨ２ＯＰｈ、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨＰｈ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３）からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１がｔ−ブチルジメチルシリルであり、およびＲ４がＣＨ３である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
式
【化３８】
［式中、Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−Ｃ８トリアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアリールシリル、Ｃ１−Ｃ８アルキルジアリールシリル（アルキルおよびアリールは、同じか異なっていてもよい。）である。］
の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１がｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサンまたはトルエン、好ましくはトルエンに溶解することを特徴とする、
式
【化３９】
［式中、Ｒ１は保護基、好ましくはシリル保護基である。］
の化合物のいずれかを式
【化４０】
の化合物に変換する方法。
【請求項２７】
式Ｘ
【化４１】
の化合物を製造するための方法であって、
式ＩＸ
【化４２】
の化合物を式
【化４３】
［式中、Ａは、結合またはＯであることができ、および
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、同じか異なり、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリールから選択され、
Ｒ１は保護基であり、
Ｘはアニオンであり、およびＨｅｔは、スタチンの複素環骨格を形成するように選択される。］
の化合物と反応させる、Ｗｉｔｔｉｇ反応を含み、
前記反応が、トルエン、ヘキサン、クロロホルムまたはジクロロメタンからなる群から選択される溶媒中で実施されることを特徴とする方法。
【請求項２８】
溶媒がトルエンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｈｅｔが、
【化４４】
からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ロスバスタチンを製造するための方法であって、
式ＩＸ
【化４５】
の化合物を、式
【化４６】
［式中、Ａは、結合またはＯであることができ、
およびＲｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、同じか異なり、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリールから選択され、
Ｒ１は保護基であり、
Ｘはアニオンであり、およびＨｅｔは、スタチンの複素環骨格を形成するように選択される。］
の化合物と反応させる、Ｗｉｔｔｉｇ反応を含み、
前記反応が、トルエン中で実施されることを特徴とする、方法。
【請求項３１】
式ＩＸの化合物が、反応の少なくとも６時間前にトルエン中に溶解されることを特徴とする、請求項２６から３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
Ｗｉｔｔｉｇ反応が、強塩基の存在下で−８０℃および４０℃の間の温度で実施されることを特徴とする、請求項２７から３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
強塩基が、金属アミドまたはシラザン、金属水素化物、リチウムアルキル、リチウムアリール、またはグリニャール試薬の群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
強塩基が、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、フェニルマグネシウムハライドのブチルリチウムから選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
以下の一連のステップ：
ａ）（場合により）反応混合物を濃縮するステップ、
ｂ）水の存在下で反応混合物を酸性化し、および水非混和性有機溶媒中に生成物を抽出するステップ、
ｃ）（場合により）生成物の有機溶媒溶液を水、アルカリ塩もしくはアンモニウム塩の水溶液、および／または無機酸の水溶液で洗浄するステップ、
ｄ）（場合により）生成物の有機溶媒溶液を水／極性非プロトン性溶媒混合物で洗浄するステップ、
ｅ）（場合により）溶液を乾燥剤で乾燥させるステップ、
ｆ）溶液を、好ましくは蒸発によって濃縮して、残留物を得るステップ、
ｇ）残留物を精製するステップと
を含む反応混合物の処理をさらに含む、請求項１から３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
アニオンＸ−が、ハロゲン化物または（場合により置換されている）アルカノエートである、請求項２７から３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
（場合により置換されている）アルカノエートが、トリフルオロアセテートである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
上記請求項１に記載の方法で製造されることを特徴とする、ロスバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ベルバスタチン、アトルバスタチンまたはこれらの類似体を含む群から選択されるスタチン。
【請求項３９】
薬剤として許容される担体、および中間体ＶＩａ
【化４７】
［式中、Ｘ’’はハロであり、およびＲ１は保護基である。］
を用いる方法で製造された、ロスバスタチンカルシウム、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウムから選択されるスタチンを含む薬剤組成物。
【請求項１】
式ＶＩａ
【化１】
［式中、Ｘ’’はハロであり、およびＲ１は保護基である。］
の化合物を調製する方法であって、
ａ）（場合により）式Ｉ
【化２】
［式中、Ｒ２は、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ５−Ｃ７シクロアルキルであり、あるいは、−ＣＯＯＲ２は、式−ＣＯＮＲａＲｂのアミド（ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ５−Ｃ７シクロアルキル、アリールであり、またはＮと一緒になって複素環を形成することができる。）を形成してもよい。］
のアルキル３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−クロロブチレートをヨウ化物と反応させて、式ＩＩ
【化３】
［式中、Ｒ２は上記の通りである。］
のアルキル３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヨードブチレートを得るステップ、
ｂ）式ＩＩの化合物を保護して、式ＩＩＩ
【化４】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の通りである。］
の保護された誘導体を得るステップ、
ｃ）式ＩＩＩの化合物をハロゲン化銅（Ｉ）および式
【化５】
［式中、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’のそれぞれは、同じであるか異なり、場合により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、またはアリールである。］
のホスファイト誘導体の存在下で、ビニルマグネシウムハライドと反応させて、Ｒ１およびＲ２は、上記の通りである、式ＩＶのアルケン
【化６】
を得るステップ、
ｄ）式ＩＶの化合物を加水分解して、式Ｖ
【化７】
の化合物を得るステップ、
ｅ）Ｒ１は上記の通りである、式Ｖの化合物をＮａＨＣＯ３の存在下で、ハロゲン源と反応させるステップ、ならびに
ｆ）（場合により）先のステップで得られたジアステレオ異性体の混合物を分離するステップ
を含む方法。
【請求項２】
Ｘ’’がＩである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ハロゲン源が、ヨウ素、臭素、塩素、アルカリ金属およびアルカリ土類金属のハロゲン化物もしくはオキソハライド、ハロゲン間化合物、ハロアセテート、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ビスピリジンヨードニウムテトラフルオロボレートおよび超原子価ハロゲン求電子剤からなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ビニルマグネシウムハライドが、ビニルマグネシウムクロライドである、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
式ＩＶの化合物の加水分解が、アルカリにより実施され、続いて酸性化される、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
式ＶＩａの化合物が、ＨＰＬＣで測定して、９９％ｄ．ｅ．を超える光学的純度で単離される、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が、場合により置換されているＣ１−Ｃ８トリアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアリールシリル、Ｃ１−Ｃ８アルキルジアリールシリル［アルキルは、同じであるか異なっていてもよい。］から選択される保護基である、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
請求項１から７に記載の方法のいずれかにおける、ｔ−ＢｕＭｅＯ、ｉ−Ｐｒ２Ｏ、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ＡｃＯＥｔ、塩化メチレン、クロロホルムおよびこれらの混合物（複数可）からなる群から選択される溶媒の使用。
【請求項９】
請求項１から７に記載の方法のいずれかで得られた化合物の精製工程における減圧蒸留の使用。
【請求項１０】
式ＩＸ
【化８】
［式中、Ｒ１は、上記で定義された通りである。］
の化合物を、式ＶＩａ
【化９】
［式中、Ｘ’’は、ハロゲン、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルである。］
の化合物から調製することをさらに含む、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＸ
【化１０】
［式中、Ｒ１は上記で定義された通りである。］
の化合物が、（場合により）式ＶＩａの化合物［Ｘ’’は、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである。］を、式ＶＩａの化合物［Ｘ’’は、ハロである。］に変換するステップ、
ｇ）式ＶＩａ
【化１１】
［式中、Ｘ’’は、ハロ、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルである。］
の化合物を式ＶＩＩ
【化１２】
［式中、Ｒ４は、（ハロ、アルキル、アリール、アルキルオキシまたはアリールオキシで場合により置換されている）Ｃ１−Ｃ４アルキルである。］
の化合物に変換するステップ、
ｈ）式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩ
【化１３】
の化合物に変換するステップ、および
ｉ）式ＶＩＩＩの化合物を酸化によって、式ＩＸ
【化１４】
の化合物に変換するステップ
から選択される１つ以上のステップを含む方法によって調製される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ステップｇ）が、ＮａＯＡｃ、ＬｉＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＣｓＯＡｃ、ＡｇＯＡｃ、ＣｕＯＡｃ、Ｍｇ（ＯＡｃ）２、Ｃａ（ＯＡｃ）２、Ｒ４ＮＯＡｃからなる群から選択されるアシル化試薬により実施される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
ステップｈ）が、ジブチルスズオキサイドまたは［ｔ−Ｂｕ２ＳｎＯＨ（Ｃｌ）］２から選択される有機スズ化合物による脱アシル化によって、またはブタの膵臓のリパーゼ、リパーゼＭＹ、リパーゼＰＳ、リパーゼＡｌ、カンジダリパーゼおよびＡｌｃａｌａｓｅからなる群から選択される酵素との、または、グアニジンおよびグアニジン／硝酸グアニジニウム、ＨＢＦ４×Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨおよびＢＦ３×Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＣＮ、ＤＢＵ／ＭｅＯＨ、ヒドラジン／ＭｅＯＨおよびヒドラジン水和物／ＴＨＦ、シアン化物／ＭｅＯＨ、Ｉ２／ＭｅＯＨからなる群から選択される試薬との反応によって実施される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
ステップｉ）が、ジメチルスルホキシドにより媒介される酸化（Ｓｗｅｒｎ酸化：ＤＭＳＯ−（ＣＯＣｌ）２の組合せ、Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔｔ法：ＤＭＳＯ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の組合せ、Ｐａｒｉｋｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ法：ＤＭＳＯ−ＳＯ３×Ｐｙの組合せ）、Ｎ−オキソアンモニウムにより媒介される酸化（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシル（ＴＥＭＰＯ）−酸化剤の組合せ）、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ＤＭＰ）およびｏ−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸまたはＳＩＢＸ）から選択される有機超原子価ヨウ素化合物による酸化、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬（ＣｒＯ３×Ｐｙ２）、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）（ＰＤＣ−活性化モレキュラーシーブ４Åの組合せ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）から選択されるクロム（ＶＩ）酸化剤による酸化、ＭｎＯ２およびＢａＭｎＯ４から選択されるマンガン誘導体による酸化またはテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテネート：Ｐｒ４Ｎ＋ＲｕＯ４−（ＴＰＡＰ）による酸化から選択される酸化反応によって実施される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１５】
式
【化１５】
の化合物またはこの塩、アミド、もしくはラクトン
［式中、Ｈｅｔは
【化１６】
からなる群から選択される。］
を製造する方法であって、
ａ）式ＶＩａ
【化１７】
［式中、Ｒ１およびＸ’’は、上記で定義された通りである。］
の中間体を、請求項１から９のいずれかに記載の方法によって調製すること、
ｂ）式ＩＸ
【化１８】
［式中、Ｒ１は、上記で定義された通りである。］
の中間体を式ＶＩａの中間体から、請求項１０から１４のいずれかに記載の方法によって調製すること、および
ｃ）ＩＸの中間体を式
【化１９】
［式中、Ａは、結合またはＯであることができ、および
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、同じか異なり、および場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリールから選択され、
Ｘ−は、アニオンであり、
およびＨｅｔは、上記で定義された通りである。］
の化合物と反応させること、および
ｄ）式Ｘ
【化２０】
［式中、Ｒ１およびＨｅｔは、上記で定義された通りである。］
の化合物が、式ＸＩ
【化２１】
［式中、Ｒ１およびＨｅｔは、上記で定義された通りである。］
の化合物または、この塩、アミド、もしくはラクトンに変換される、１つ以上の後続ステップを場合により含む方法。
【請求項１６】
Ｈｅｔが、
【化２２】
である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ロスバスタチンを製造する方法であって、
ａ）（場合により）式Ｉ
【化２３】
［式中、Ｒ２は、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ５−Ｃ７シクロアルキルであり、あるいは、−ＣＯＯＲ２は、式−ＣＯＮＲａＲｂのアミド（ＲａおよびＲｂは、独立に、Ｈ、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ５−Ｃ７シクロアルキル、アリールであることができ、またはＮと一緒になって複素環を形成することができる。）を形成してもよい。］
のアルキル３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−クロロブチレートをヨウ化物と反応させて、式ＩＩ
【化２４】
［式中、Ｒ２は上記の通りである。］
のアルキル３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヨードブチレートを得るステップ、
ｂ）（場合により）式ＩＩの化合物を保護して、式ＩＩＩ
【化２５】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の通りである。］
の保護された誘導体を得るステップ、
ｃ）式ＩＩＩの化合物をハロゲン化銅（Ｉ）および式
【化２６】
［式中、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’のそれぞれは、同じであるか異なり、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、またはアリールである。］
を有するホスファイト誘導体の存在下で、ビニルマグネシウムハライドと反応させて、式ＩＶ
【化２７】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の通りである。］
のアルケンを得るステップ、
ｄ）式ＩＶの化合物を加水分解して、式Ｖ
【化２８】
の化合物を得るステップ、
ｅ）式Ｖの化合物［Ｒ１は上記の通りである。］をＮａＨＣＯ３の存在下で、ハロゲン源と反応させて、式ＶＩの化合物を得るステップ、
ｆ）（場合により）先のステップにおいて得られたジアステレオ異性体の混合物を分離して、式ＶＩａ
【化２９】
［式中、Ｘ’’はハロであり、およびＲ１は上記の通りである。］
の化合物を得るステップ、
ｇ）式ＶＩａの化合物を式ＶＩＩ
【化３０】
［式中、Ｒ１は上記の通りであり、およびＲ４は、（場合によりハロまたはアルコキシまたはアリールオキシで置換されている）Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される。］
の化合物に変換するステップ、
ｈ）式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩ
【化３１】
［式中、Ｒ１は上記の通りである。］
の化合物に変換するステップ、
ｉ）式ＶＩＩＩの化合物を酸化によって、式ＩＸ
【化３２】
［式中、Ｒ１は上記の通りである。］
の化合物に変換するステップ、
ｊ）前記式ＩＸの化合物を式
【化３３】
［式中、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、同じか異なり、および場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリールから選択され、
Ｘ−はアニオンである。］
の化合物と反応させるステップ、ならびに
ｋ）保護基Ｒ１を除去し、場合により精製し、および得られた化合物をカルシウム塩に変換するステップ
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項１８】
アニオンＸ−が、ハロゲン化物またはアルカノエートである、請求項１５から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
中間体ＸＩ
【化３４】
のスタチンの合成のための使用であって、
式ＶＩａ
【化３５】
［式中、Ｘ’’は、ハロ、アリールスルホニルまたはアルキルスルホニルであり、およびＲ１は保護基である。］
の中間体から調製されていることを特徴とする使用。
【請求項２０】
式
【化３６】
［式中、Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−Ｃ８トリアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアリールシリル、Ｃ１−Ｃ８アルキルジアリールシリル（アルキルは、同じか異なっていてもよい。）であり、およびＲ４は、（場合によりハロ、アルキル、アリール、アルキルオキシまたはアリールオキシで置換されている）Ｃ１−Ｃ４アルキルである。］
の中間体のスタチンの合成のための使用。
【請求項２１】
式
【化３７】
［式中、Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−Ｃ８トリアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアリールシリル、Ｃ１−Ｃ８アルキルジアリールシリル（アルキルおよびアリールは、同じか異なっていてもよい。）であり、およびＲ４は、（場合によりハロ、アルキル、アリール、アルキルオキシまたはアリールオキシで置換されている）Ｃ１−Ｃ４アルキルである。］
の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が、ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＰｈ３、ＣＨ２ＯＰｈ、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨＰｈ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３）からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１がｔ−ブチルジメチルシリルであり、およびＲ４がＣＨ３である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
式
【化３８】
［式中、Ｒ１は、場合により置換されているＣ１−Ｃ８トリアルキルシリル、Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアリールシリル、Ｃ１−Ｃ８アルキルジアリールシリル（アルキルおよびアリールは、同じか異なっていてもよい。）である。］
の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１がｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサンまたはトルエン、好ましくはトルエンに溶解することを特徴とする、
式
【化３９】
［式中、Ｒ１は保護基、好ましくはシリル保護基である。］
の化合物のいずれかを式
【化４０】
の化合物に変換する方法。
【請求項２７】
式Ｘ
【化４１】
の化合物を製造するための方法であって、
式ＩＸ
【化４２】
の化合物を式
【化４３】
［式中、Ａは、結合またはＯであることができ、および
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、同じか異なり、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリールから選択され、
Ｒ１は保護基であり、
Ｘはアニオンであり、およびＨｅｔは、スタチンの複素環骨格を形成するように選択される。］
の化合物と反応させる、Ｗｉｔｔｉｇ反応を含み、
前記反応が、トルエン、ヘキサン、クロロホルムまたはジクロロメタンからなる群から選択される溶媒中で実施されることを特徴とする方法。
【請求項２８】
溶媒がトルエンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｈｅｔが、
【化４４】
からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ロスバスタチンを製造するための方法であって、
式ＩＸ
【化４５】
の化合物を、式
【化４６】
［式中、Ａは、結合またはＯであることができ、
およびＲｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、同じか異なり、場合により置換されているＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ８アルケニルまたはＣ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはアリールから選択され、
Ｒ１は保護基であり、
Ｘはアニオンであり、およびＨｅｔは、スタチンの複素環骨格を形成するように選択される。］
の化合物と反応させる、Ｗｉｔｔｉｇ反応を含み、
前記反応が、トルエン中で実施されることを特徴とする、方法。
【請求項３１】
式ＩＸの化合物が、反応の少なくとも６時間前にトルエン中に溶解されることを特徴とする、請求項２６から３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
Ｗｉｔｔｉｇ反応が、強塩基の存在下で−８０℃および４０℃の間の温度で実施されることを特徴とする、請求項２７から３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
強塩基が、金属アミドまたはシラザン、金属水素化物、リチウムアルキル、リチウムアリール、またはグリニャール試薬の群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
強塩基が、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、フェニルマグネシウムハライドのブチルリチウムから選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
以下の一連のステップ：
ａ）（場合により）反応混合物を濃縮するステップ、
ｂ）水の存在下で反応混合物を酸性化し、および水非混和性有機溶媒中に生成物を抽出するステップ、
ｃ）（場合により）生成物の有機溶媒溶液を水、アルカリ塩もしくはアンモニウム塩の水溶液、および／または無機酸の水溶液で洗浄するステップ、
ｄ）（場合により）生成物の有機溶媒溶液を水／極性非プロトン性溶媒混合物で洗浄するステップ、
ｅ）（場合により）溶液を乾燥剤で乾燥させるステップ、
ｆ）溶液を、好ましくは蒸発によって濃縮して、残留物を得るステップ、
ｇ）残留物を精製するステップと
を含む反応混合物の処理をさらに含む、請求項１から３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
アニオンＸ−が、ハロゲン化物または（場合により置換されている）アルカノエートである、請求項２７から３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
（場合により置換されている）アルカノエートが、トリフルオロアセテートである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
上記請求項１に記載の方法で製造されることを特徴とする、ロスバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ベルバスタチン、アトルバスタチンまたはこれらの類似体を含む群から選択されるスタチン。
【請求項３９】
薬剤として許容される担体、および中間体ＶＩａ
【化４７】
［式中、Ｘ’’はハロであり、およびＲ１は保護基である。］
を用いる方法で製造された、ロスバスタチンカルシウム、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウムから選択されるスタチンを含む薬剤組成物。
【公表番号】特表２００９−５１０１５１（Ｐ２００９−５１０１５１Ａ）
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３３９２９（Ｐ２００８−５３３９２９）
【出願日】平成１８年１０月４日（２００６．１０．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００９５９９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９２８７
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５０４３５９２９３）レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー (60)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月４日（２００６．１０．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００９５９９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９２８７
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５０４３５９２９３）レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー (60)
【Ｆターム（参考）】
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