ＨＳＰ９０インヒビターとしての縮合アミノピリジン
本発明は、縮合アミノピリジンコアを含むHSP90のインヒビターとして有用であるHSP90インヒビター、ならびに癌、自己免疫疾患または神経変性疾患などのHSP90に関連する疾患および障害の治療におけるその使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
（式中
UはNまたはCHであり；
Wは水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、NO2、CN、N3、スルホニル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり；
Xは非存在、O、S、S(O)、S(O)2、N(R8)、C(O)、CF2、C(R8)、または1つ以上のメチレンが中断され得るかもしくはO、S、SO、SO2、N(R8)、C(O)で終結され得るC2-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルであり、ここでR8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である；
Yは独立して水素、ハロゲン、NO2、CNまたは低級アルキルであり；
Zはアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルカルボニルアミノであり；
Qはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Vは水素、1つ以上のメチレンがO、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O) 、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環で中断され得るかまたは終結され得る直鎖もしくは分岐鎖の置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキルであり、ここでR8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項２】
式(II)：
（式中、X2およびX5は独立してCHまたはNであり；R21-R23は独立して水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、NO2、CN、N3、置換カルボニル、スルホニル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルからなる群より選択され；R22およびR23はそれらが結合する炭素とともに、任意に0〜3個のヘテロ原子で置換された飽和もしくは不飽和の融合5〜8員環状環を形成し得；M1は非存在、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；M2は非存在、O、S、SO、SO2、N(R8)またはC=Oであり；M3は非存在、C=O、O、S、SO、SO2またはN(R8)であり；M4は水素、ハロゲン、CN、N3、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；X、YおよびZは請求項1で先に記載の通りである）で表される請求項1記載の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項３】
式(III)：
（式中、X1-X5は独立してNまたはCR21であり、ここでR21は独立して水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、チオール、置換チオール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、NO2、CN、N3、置換カルボニル、スルホニル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルからなる群より選択される；M1は非存在、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；M2は非存在、O、S、SO、SO2、N(R8)またはC=Oであり；M3は非存在、C=O、O、S、SO、SO2またはN(R8)であり；M4は水素、ハロゲン、CN、N3、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；X、YおよびZは先に規定の通りであり、一例において、XはSであり；Yは水素であり；Zはアミノであり；M1-M4およびX1-X5は請求項1で先に記載の通りである）で表される請求項1記載の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項４】
式(IV)：
（式中、X2およびX5は独立してCHまたはNであり；R21は独立して水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、チオール、置換チオール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、NO2、CN、N3、置換カルボニル、スルホニル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルからなる群より選択され；Cyは、任意に0〜3個のヘテロ原子で置換された飽和もしくは不飽和の融合5〜8員環状環であり；M1は非存在、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；M2は非存在、O、S、SO、SO2、N(R8)またはC=Oであり；M3は非存在、C=O、O、S、SO、SO2またはN(R8)であり；M4は水素、ハロゲン、CN、N3、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；X、YおよびZは請求項1で先に記載の通りである）で表される請求項1記載の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項５】
式(V)：
（式中、X2およびX5は独立してCHまたはNであり；R21は独立して水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、チオール、置換チオール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、NO2、CN、N3、置換カルボニル、スルホニル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルからなる群より選択され；Y1およびY3は独立してO、S、N(R8)、CH(R21)であり；nは1、2または3であり；M1は非存在、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；M2は非存在、O、S、SO、SO2、N(R8)またはC=Oであり；M3は非存在、C=O、O、S、SO、SO2またはN(R8)であり；M4は水素、ハロゲン、CN、N3、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；R10およびR20は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；X、YおよびZは請求項1で先に記載の通りである）で表される請求項1記載の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項６】
表A：
に示される化合物から選択される請求項1記載の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項７】
活性成分として請求項1記載の化合物、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
被験体に治療有効量の請求項7記載の医薬組成物を投与する工程を含む、治療を必要とする被験体における、HSP90タンパク質の発現を必要とするかまたはHSP90タンパク質の発現により促進される細胞増殖性障害の治療方法。
【請求項９】
前記細胞増殖性障害が、癌、自己免疫疾患または神経変性疾患からなる群より選択される、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
前記癌が、乳頭腫、神経膠芽腫、カポジ肉腫、メラノーマ、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸癌、扁平上皮癌、星状細胞腫、頭部癌、頚部癌、膀胱癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、胃癌、肝細胞癌、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、外陰癌、ホジキン病およびバーキット病からなる群より選択される、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
前記神経変性障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ポリグルタミン病、発作、線条体黒質変性、進行性核上麻痺、ねじれ失調症、痙性斜頚およびジスキネジー、家族性振せん、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、びまん性レヴィー小体病、進行性核上麻痺、ピック病、脳出血、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、過形成間質性多発性神経障害、色素性網膜炎、遺伝性眼萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、進行性運動失調およびシャイ-ドレーガー症候群からなる群より選択される、請求項9記載の方法。
【請求項１２】
被験体に請求項7記載の化合物を投与する工程を含む、治療または予防を必要とする被験体における癌の治療または予防方法。
【請求項１３】
被験体に請求項7記載の化合物を投与する工程を含む、治療または予防を必要とする被験体における神経変性疾患の治療または予防方法。
【請求項１】
式I:
（式中
UはNまたはCHであり；
Wは水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、チオール、アルキル、置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、NO2、CN、N3、スルホニル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであり；
Xは非存在、O、S、S(O)、S(O)2、N(R8)、C(O)、CF2、C(R8)、または1つ以上のメチレンが中断され得るかもしくはO、S、SO、SO2、N(R8)、C(O)で終結され得るC2-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルであり、ここでR8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である；
Yは独立して水素、ハロゲン、NO2、CNまたは低級アルキルであり；
Zはアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルカルボニルアミノであり；
Qはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Vは水素、1つ以上のメチレンがO、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O) 、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環で中断され得るかまたは終結され得る直鎖もしくは分岐鎖の置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキルであり、ここでR8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である）
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項２】
式(II)：
（式中、X2およびX5は独立してCHまたはNであり；R21-R23は独立して水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、NO2、CN、N3、置換カルボニル、スルホニル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルからなる群より選択され；R22およびR23はそれらが結合する炭素とともに、任意に0〜3個のヘテロ原子で置換された飽和もしくは不飽和の融合5〜8員環状環を形成し得；M1は非存在、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；M2は非存在、O、S、SO、SO2、N(R8)またはC=Oであり；M3は非存在、C=O、O、S、SO、SO2またはN(R8)であり；M4は水素、ハロゲン、CN、N3、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；X、YおよびZは請求項1で先に記載の通りである）で表される請求項1記載の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項３】
式(III)：
（式中、X1-X5は独立してNまたはCR21であり、ここでR21は独立して水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、チオール、置換チオール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、NO2、CN、N3、置換カルボニル、スルホニル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルからなる群より選択される；M1は非存在、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；M2は非存在、O、S、SO、SO2、N(R8)またはC=Oであり；M3は非存在、C=O、O、S、SO、SO2またはN(R8)であり；M4は水素、ハロゲン、CN、N3、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；X、YおよびZは先に規定の通りであり、一例において、XはSであり；Yは水素であり；Zはアミノであり；M1-M4およびX1-X5は請求項1で先に記載の通りである）で表される請求項1記載の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項４】
式(IV)：
（式中、X2およびX5は独立してCHまたはNであり；R21は独立して水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、チオール、置換チオール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、NO2、CN、N3、置換カルボニル、スルホニル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルからなる群より選択され；Cyは、任意に0〜3個のヘテロ原子で置換された飽和もしくは不飽和の融合5〜8員環状環であり；M1は非存在、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；M2は非存在、O、S、SO、SO2、N(R8)またはC=Oであり；M3は非存在、C=O、O、S、SO、SO2またはN(R8)であり；M4は水素、ハロゲン、CN、N3、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；X、YおよびZは請求項1で先に記載の通りである）で表される請求項1記載の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項５】
式(V)：
（式中、X2およびX5は独立してCHまたはNであり；R21は独立して水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、チオール、置換チオール、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、NO2、CN、N3、置換カルボニル、スルホニル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルからなる群より選択され；Y1およびY3は独立してO、S、N(R8)、CH(R21)であり；nは1、2または3であり；M1は非存在、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；M2は非存在、O、S、SO、SO2、N(R8)またはC=Oであり；M3は非存在、C=O、O、S、SO、SO2またはN(R8)であり；M4は水素、ハロゲン、CN、N3、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；R10およびR20は独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールであり；X、YおよびZは請求項1で先に記載の通りである）で表される請求項1記載の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項６】
表A：
に示される化合物から選択される請求項1記載の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、それらの薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項７】
活性成分として請求項1記載の化合物、および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
被験体に治療有効量の請求項7記載の医薬組成物を投与する工程を含む、治療を必要とする被験体における、HSP90タンパク質の発現を必要とするかまたはHSP90タンパク質の発現により促進される細胞増殖性障害の治療方法。
【請求項９】
前記細胞増殖性障害が、癌、自己免疫疾患または神経変性疾患からなる群より選択される、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
前記癌が、乳頭腫、神経膠芽腫、カポジ肉腫、メラノーマ、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸癌、扁平上皮癌、星状細胞腫、頭部癌、頚部癌、膀胱癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、腎細胞癌、胃癌、肝細胞癌、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、外陰癌、ホジキン病およびバーキット病からなる群より選択される、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
前記神経変性障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ポリグルタミン病、発作、線条体黒質変性、進行性核上麻痺、ねじれ失調症、痙性斜頚およびジスキネジー、家族性振せん、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、びまん性レヴィー小体病、進行性核上麻痺、ピック病、脳出血、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、過形成間質性多発性神経障害、色素性網膜炎、遺伝性眼萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、進行性運動失調およびシャイ-ドレーガー症候群からなる群より選択される、請求項9記載の方法。
【請求項１２】
被験体に請求項7記載の化合物を投与する工程を含む、治療または予防を必要とする被験体における癌の治療または予防方法。
【請求項１３】
被験体に請求項7記載の化合物を投与する工程を含む、治療または予防を必要とする被験体における神経変性疾患の治療または予防方法。
【公表番号】特表２０１０−５２２１８４（Ｐ２０１０−５２２１８４Ａ）
【公表日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５４６３３（Ｐ２００９−５５４６３３）
【出願日】平成２０年３月１０日（２００８．３．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５６３９６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１５７１９
【国際公開日】平成２０年９月２５日（２００８．９．２５）
【出願人】（５０１１８８８８９）キュリス，インコーポレイテッド (23)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月１０日（２００８．３．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５６３９６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１５７１９
【国際公開日】平成２０年９月２５日（２００８．９．２５）
【出願人】（５０１１８８８８９）キュリス，インコーポレイテッド (23)
【Ｆターム（参考）】
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