Ｎ末端修飾ＧＬＰ−１受容体モジュレーター
本発明は、天然ＧＬＰ−１ペプチドと同様またはより優れた生物活性を有し、したがってＧＬＰ活性と関連する疾患または障害の治療または予防に有用な、新規なヒトグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体モジュレーターを提供する。本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病患者のインスリン分泌を刺激し得るが、他の有益なインスリン分泌反応をも生じ得る化学修飾されたペプチドを含む。これら本発明の合成ペプチドＧＬＰ−１受容体モジュレーターは、タンパク質切断に対する安定性の増加を示し、経口または非経口投与のための理想的な治療薬の候補である。本発明のペプチドは、糖尿病の有効性モデルにおいて、望ましい薬物動態的性質および望ましい効力を示す。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１
式Ｉ
の配列を含む単離ポリペプチドであって、
式中、
Ｘａａ１は、ヒスチジンまたはチアゾリルアラニンなどの、イミダゾールまたはチアゾール環を含む天然もしくは非天然アミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のいずれかは、水素、または１個もしくは複数のアルキル基、または１個もしくは複数のハロ基によって所望により置換されていてもよく、前記アミノ酸の遊離アミノ基は、ヒドロキシル基またはアルコキシ基によって所望により置換されていてもよく、または水素、アルキル、アシル、ベンゾイル、アルキルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アラルキルカルバモイル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニルもしくはヘテロアリールスルホニルによって所望により置換されていてもよく、ここで
Ｘａａ１が、ヒスチジンまたはチアゾリルアラニンの脱アミノ酸（炭素原子のいずれかは、アルキル、ハロ、またはヒドロキシル基によって所望により置換されていてもよい）であるように、Ｘａａ１のアミノ基は所望により存在していなくてもよく；
Ｘａａ２は、α−アミノ−イソ酪酸（Ａｉｂ）、（Ｌ）−アラニン、（Ｄ）−アラニン、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、（Ｌ）−プロリン、（Ｓ）−α−メチル−プロリン［α−Ｍｅ−Ｐｒｏ］、（Ｌ）−アゼチジン（Ａｚｔ）、（Ｓ）−α−メチル−アゼチジン（α−Ｍｅ−Ａｚｔ）、（Ｌ）−バリン、および（Ｒ）−または（Ｓ）−イソバリンからなる群から選択される天然もしくは非天然アミノ酸であり、ここで前記アミノ酸の炭素原子は、１個もしくは複数のアルキル基またはハロ基によって所望により置換されていてもよく；
Ｘａａ３は、カルボン酸を含むアミノ酸側鎖を含有する天然もしくは非天然アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸であり、ここで前記アミノ酸の炭素原子のいずれかは、１個もしくは複数のアルキル基またはハロ基によって所望により置換されていてもよく；
Ｘａａ４は、グリシンであり；
Ｘａａ５は、（Ｌ）−スレオニン、（Ｌ）−アロ−スレオニン、（Ｌ）−セリン、（Ｌ）−ノルバリン、（Ｌ）−ノルロイシンからなる群から選択される天然もしくは非天然アミノ酸であり、ここで前記アミノ酸の炭素原子のいずれかは、１個もしくは複数のアルキル基またはハロ基によって所望により置換されていてもよく；
Ｘａａ６は、二置換されたα炭素を含む天然もしくは非天然アミノ酸であり、前記アミノ酸側鎖の１つは、芳香族環または芳香族複素環であり、例えばα−メチル−フェニルアラニン、α−メチル−２−フルオロフェニルアラニン、およびα−メチル−２，６−ジフルオロフェニルアラニンであり、ここで
前記アミノ酸の炭素原子のいずれかは、１個もしくは複数のアルキル基によって所望により置換されていてもよく、および前記アミノ酸の炭素原子のいずれかは、１個もしくは複数のハロ基によって所望により置換されていてもよく；
Ｘａａ７は、ヒドロキシル基によって置換されているアミノ酸側鎖を含む天然もしくは非天然アミノ酸、例えばＬ−スレオニンまたはＬ−アロ−スレオニンであり、ここで前記アミノ酸の炭素原子のいずれかは、１個もしくは複数のアルキルまたはハロ基によって所望により置換されていてもよく；
Ｘａａ８は、Ｌ−セリン、Ｌ−ヒスチジンおよびＬ−アスパラギンからなる群から選択される天然もしくは非天然アミノ酸であり、ここで前記アミノ酸の炭素原子の１個もしくは複数は、１個もしくは複数のアルキル基またはハロ基によって所望により置換されていてもよく；
Ｘａａ９は、カルボン酸を含むアミノ酸側鎖を含有する天然もしくは非天然アミノ酸、例えばＬ−アスパラギン酸またはＬ−グルタミン酸であり、ここで前記アミノ酸の炭素原子の１個もしくは複数は、１個もしくは複数のアルキルまたはハロ基によって所望により置換されていてもよく；
Ｘａａ１０は、式ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ：
【化１】
の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
上式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、水素、アルキル、メチル、エチル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アルコキシ、メトキシ、アリールオキシ、カルボキサミド、置換カルボキサミド、アルキルエステル、アリールエステル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群からそれぞれ選択され；
そして
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、それぞれＣまたはＮ（ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の少なくとも１個は、Ｎである）であり；
Ｘａａ１１は、式ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａ：
【化２】
の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
上式中、前記アミノ酸のＣ末端カルボニル炭素は窒素に結合して、カルボキサミド（ＮＨ２）、アルキルカルボキサミド（ＮＨＲ１）、またはジアルキルカルボキサミド（ＮＲ１Ｒ２）を形成し；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、アルキルまたはアリールアルキル基であり；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ６ａは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アルコキシ、メトキシ、アリールオキシ、カルボキサミド、置換カルボキサミド、アルキルエステル、アリールエステル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群からそれぞれ選択され；
Ｒ７は、水素、メチル、およびエチルからなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、それぞれＣまたはＮ（ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の少なくとも１個は、Ｎである）であり；そして
Ｘａａ１０が、式ＩＩのアミノ酸である場合は、Ｘａａ１１は、式ＩＩａのアミノ酸ではない、
単離ポリペプチド。
【請求項２】
Ｘａａ１０は、式ＩＩの天然もしくは非天然アミノ酸である、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項３】
Ｘａａ１０は、式ＩＩＩの天然もしくは非天然アミノ酸である、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項４】
Ｘａａ１１は、式ＩＶａの天然もしくは非天然アミノ酸である、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項５】
前記Ｘａａ１は、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｌ−Ｎ−メチル−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｎ−メチル−Ｈｉｓ、Ｌ−４−チアゾリルＡｌａ、Ｄ−４−チアゾリルＡｌａ、デス−アミノ−Ｈｉｓ、デス−アミノ−チアゾリルＡｌａ、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパノイル、（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−ヒドロキシプロパノイル（Ｌ−β−イミダゾールラクチル）からなる群から選択され、そして
末端アミノ基が存在する場合は、前記末端アミノ基は、水素、アルキル、ジアルキル、アシル、ベンゾイル、アルキルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アラルキルカルバモイル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルによって所望により置換されていてもよい、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項６】
前記Ｘａａ２は、Ｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｌ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、Ｌ−Ｐｒｏ、（Ｓ）−α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ（α−Ｍｅ−Ｐｒｏ）、（Ｌ）−アゼチジン（Ａｚｔ）、（Ｓ）−α−メチル−アゼチジン（α−Ｍｅ−Ａｚｔ）およびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選択される、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項７】
前記Ｘａａ３は、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−Ａｓｐ、およびＬ−Ｇｌａからなる群から選択される、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項８】
前記Ｘａａ４はＧｌｙである、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項９】
前記Ｘａａ５は、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｌ−ＮＩｅ、Ｌ−Ｎｖａ、Ｌ−ＡｏｃおよびＬ−アロ−Ｔｈｒからなる群から選択される、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１０】
前記Ｘａａ６は、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｅｔ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｍｅ−２−フルオロ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｍｅ−３−フルオロ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｍｅ−２，３−ジ−フルオロ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｍｅ−２，６−ジ−フルオロ−Ｐｈｅ、およびＬ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ（ペンタ−フルオロ）からなる群から選択される、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１１】
前記Ｘａａ７は、Ｌ−ＴｈｒまたはＬ−アロ−スレオニンである、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１２】
前記Ｘａａ８は、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−Ｈｉｓ、およびＬ−Ａｓｎからなる群から選択される、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１３】
前記Ｘａａ９は、Ｌ−Ａｓｐである、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１４】
Ｘａａ１０は、式ＶＩ：
【化３】
（式中、Ｒ３は、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、そして
Ｒ６は、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から選択される）
によってさらに定義される、式ＩＩの天然もしくは非天然アミノ酸である、
請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１５】
式ＩＩの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、４−［（４’−メトキシ−２’−エチル）−フェニル］フェニルアラニン、４−［（４’−エトキシ−２’−エチル）フェニル］フェニルアラニン、４−［（４’−メトキシ−２’−メチル）フェニル］フェニルアラニン、４−［（４’−エトキシ−２’−メチル）フェニル］フェニルアラニン、４−（２’−エチルフェニル）フェニルアラニン、４−（２’−メチルフェニル）フェニルアラニン、４−［（３’，５’−ジメチル）フェニル］フェニルアラニン、４−［（３’，４’−ジメトキシ）フェニル］フェニルアラニン、および４−［（２’−エチル−４’−ヒドロキシ）−フェニル］フェニルアラニンからなる群から選択される、請求項２に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１６】
Ｘａａ１１は、式ＶＩａ：
【化４】
（式中、Ｒ３ａは、メチル、エチルおよびフルオロからなる群から選択され、そして
Ｒ７は、水素およびメチルからなる群から選択される）
によってさらに定義される、式ＩＶａの天然もしくは非天然アミノ酸である、
請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１７】
Ｘａａ１１は、式ＶＩＩａ：
【化５】
（式中、Ｒ３ａは、メトキシであり、そして
Ｒ７は、水素およびメチルからなる群から選択される）
によってさらに定義される、式ＩＶａの天然もしくは非天然アミノ酸である、
請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１８】
式ＩＩＩの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、４−［２’−（４’−メトキシ−６’−エチル）ピリジル］フェニルアラニン、４−［２’−（４’−メトキシ−６’−メチル）ピリジル］−４−フェニルアラニン、４−［２’−（６’−エチル）ピリジル］フェニルアラニン、４−［２’−（６’−メチル）ピリジル］フェニルアラニン、４−［２’−（３’，５’−ジメチル）ピリジル］フェニルアラニン、４−［２’−（４’−メトキシ−６’−エチル）ピリジル］フェニルアラニン、４−［３’−（４’−メトキシ−６’−メチル）ピリジル］フェニルアラニン、４−［３’−（２’−エチル）ピリジル］フェニルアラニン、および４−［３’（６’−メチル）ピリジル）フェニルアラニンからなる群から選択される、請求項３に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１９】
前記Ｘａａ１０は、前記式ＩＶの天然もしくは非天然アミノ酸である、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項２０】
式ＩＶの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、４−［（４’−メトキシ−２’−エチル）フェニル］−３−ピリジルアラニン、４−［（４’−メトキシ−２’−メチル）フェニル］−３−ピリジルアラニン、４−（２’−エチルフェニル）−３−ピリジルアラニン、４−（２’−メチルフェニル）−３−ピリジルアラニン、４−［（３’，５’−ジメチル）フェニル］−３−ピリジルアラニンおよび４−［（２’−エチル−４’−ヒドロキシ）フェニル］−３−ピリジルアラニンからなる群から選択される、請求項１９に記載の単離ポリペプチド。
【請求項２１】
前記Ｘａａ１１は、前記式ＩＩａの天然もしくは非天然アミノ酸である、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項２２】
式ＩＩａの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、４−（２’−メチルフェニル）フェニルアラニン、４−（２’−フルオロフェニル）フェニルアラニン、４−（２’−クロロフェニル）フェニルアラニン、４−［（３’，４’−ジメトキシ）フェニル］フェニルアラニン、および４−［（３’，５’−ジメチル）フェニル］フェニルアラニンからなる群から選択され、ここで、
前記アミノ酸のＣ末端カルボニル炭素は窒素に結合して、カルボキサミド（ＮＨ２）、アルキルカルボキサミド（ＮＨＲ１）またはジアルキルカルボキサミド（ＮＲ１Ｒ２）（式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、アルキルまたはアリールアルキル基である）を形成し、
Ｒ７は、水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項２１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項２３】
前記Ｘａａ１１は、前記式ＩＩＩａの天然もしくは非天然アミノ酸である、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項２４】
式ＩＩＩａの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、４−［（６’−メチル）−２’−ピリジル］フェニルアラニン、４−［（６’−メチル）−３’−ピリジル］フェニルアラニン、４−［（６’−エチル）−２’−ピリジル）］フェニルアラニン、および４−［（６’−エチル）−３’−ピリジル）］フェニルアラニンからなる群から選択され、そして
前記アミノ酸のＣ末端カルボニル炭素は窒素に結合して、カルボキサミド（ＮＨ２）、アルキルカルボキサミド（ＮＨＲ１）またはジアルキルカルボキサミド（ＮＲ１Ｒ２）（式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、アルキルまたはアリールアルキル基である）を形成し、
Ｒ７は、水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項２３に記載の単離ポリペプチド。
【請求項２５】
式ＩＶａの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、４−（２’−メチルフェニル）−３−ピリジルアラニン、４−（２’−フルオロフェニル）−３−ピリジルアラニン、４−［（３’，５’−ジメチル）フェニル］−３−ピリジルアラニン、４−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピリジルアラニン、および４−（２’−エチルフェニル）−３−ピリジルアラニンからなる群から選択される、請求項４に記載の単離ポリペプチド。
【請求項２６】
Ｘａａ１は、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｌ−Ｎ−メチル−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｎ−メチル−Ｈｉｓ、Ｌ−α−メチル−Ｈｉｓ、Ｄ−α−メチル−Ｈｉｓ、Ｌ−４−チアゾリルアラニン、Ｄ−４−チアゾリルアラニン、デス−アミノ−Ｈｉｓ、デス−アミノ−チアゾリルアラニン、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパノイル、（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−ヒドロキシプロパノイル（Ｌ−β−イミダゾールラクチル）および、（Ｒ）および（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メトキシプロパノイルからなる群から選択されるアミノ酸であり、
末端アミノ基が存在する場合は、前記末端アミノ基は、水素、アルキル、アシル、ベンゾイル、アルキルオキシカルボニル（例えば、メチルオキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アラルキルカルバモイル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルによって所望により置換されていてもよく；
Ｘａａ２は、Ｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｌ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、Ｌ−Ｐｒｏ、（Ｓ）−α−メチル−プロリン［α−Ｍｅ−Ｐｒｏ］、（Ｌ）−アゼチジン（Ａｚｔ）、（Ｓ）−α−メチル−アゼチジン（α−Ｍｅ−Ａｚｔ）、およびアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ３は、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−Ａｓｐ、およびＬ−Ｇｌａからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ４は、Ｇｌｙからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ５は、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｌ−ＮＩｅ、Ｌ−Ｎｖａ、Ｌ−ＡｏｃおよびＬ−アロ−Ｔｈｒからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ６は、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｅｔ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｍｅ−２−フルオロ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｍｅ−３−フルオロ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｍｅ−２，３−ジ−フルオロ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｍｅ−２，６−ジ−フルオロ−Ｐｈｅ、およびＬ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ（ペンタ−フルオロ）からなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ７は、Ｌ−ＴｈｒおよびＬ−アロ−スレオニンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ８は、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−Ｈｉｓ、およびＬ−Ａｓｎからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ９は、Ｌ−Ａｓｐであり；
Ｘａａ１０は、式ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのアミノ酸からなる群から選択される天然もしくは非天然アミノ酸であり；
式ＩＩは、４−［（４’−メトキシ−２’−エチル）フェニル］フェニルアラニン、４−［（２’−エチル−４’−ヒドロキシ）フェニル］フェニルアラニン、４−［（４’−エトキシ−２’−エチル）フェニル］フェニルアラニン、４−［（４’−メトキシ−２’−メチル）フェニル］フェニルアラニン、４−［（４’−エトキシ−２’−メチル）フェニル］フェニルアラニン、４−（２’−エチルフェニル）フェニルアラニン、４−（２’−メチルフェニル）フェニルアラニン、４−［（３’，５’−ジメチル）フェニル］フェニルアラニンおよび４−［（３’，４’−ジメトキシ）フェニル］フェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
式ＩＩＩは、４−［２’−（４’−メトキシ−６’−エチル）ピリジル］フェニルアラニン、４−［２’−（４’−メトキシ−６’−メチル）ピリジル］−４−フェニルアラニン、４−［２’−（６’−エチル）ピリジル］フェニルアラニン、４−［２’−（６’−メチル）ピリジル］フェニルアラニン、４−［２’−（３’，５’−ジメチル）ピリジル］フェニルアラニン、４−［２’−（４’−メトキシ−６’−エチル）ピリジル］フェニルアラニン、４−［３’−（４’−メトキシ−６’−メチル）ピリジル］フェニルアラニン、４−［３’−（２’−エチル）ピリジル］フェニルアラニン、および４−［３’−（６’−メチル）ピリジル）フェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
式ＩＶは、４−［（４’−メトキシ−２’−エチル）フェニル］−３−ピリジルアラニン、４−［（４’−メトキシ−２’−メチル）フェニル］−３−ピリジルアラニン、４−（２’−エチルフェニル）−３−ピリジルアラニン、４−（２’−メチルフェニル）−３−ピリジルアラニン、および４−［（３’，５’−ジメチル）フェニル］−３−ピリジルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸であり；ならびに、
Ｘａａ１１は、式ＩＩａ、ＩＩＩａ、およびＩＶａのアミノ酸からなる群から選択される天然もしくは非天然アミノ酸であり；
式ＩＩａは、４’−（２−メチルフェニル）フェニルアラニン、４’−（２’−フルオロフェニル）フェニルアラニン、および４−［（３’，５’−ジメチル）フェニル］フェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
式ＩＩＩａは、４−（６’−メチル−２’−ピリジル）フェニルアラニン、４−（６’−メチル−２’−ピリジル）フェニルアラニン、４−（６’−エチル−２’−ピリジル）フェニルアラニン、および４−（６’−エチル−３’−ピリジル）フェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
式ＩＶａは、４−（２’−メチルフェニル）−３−ピリジルアラニン、４−（２’−フルオロフェニル−３−ピリジルアラニン、４−［（３’，５’−ジメチル）フェニル］−３−ピリジルアラニン、４−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピリジルアラニン、および４−（２’−エチルフェニル）−３−ピリジルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
前記Ｃ末端カルボニル炭素は窒素に結合して、カルボキサミド（ＮＨ２）、アルキルカルボキサミド（ＮＨＲ１）、またはジアルキルカルボキサミド（ＮＲ１Ｒ２）（式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、アルキルまたはアリールアルキル基である）を形成し、
Ｒ７は、水素およびメチルからなる群から選択され、そして
Ｘａａ１０が式ＩＩのアミノ酸である場合は、Ｘａａ１１は式ＩＩａのアミノ酸ではない、
請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項２７】
以下の群
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
からなる群から選択される、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項２８】
以下の群：
【表６】
【表７】
からなる群から選択される、単離ポリペプチド。
【請求項２９】
該単離ポリペプチドは、式：
【化６】
を含む、単離ポリペプチド。
【請求項３０】
式Ｉの単離ポリペプチドまたは配列番号１〜１５７および１５９〜１７９のペプチドのいずれかを含むポリペプチド、ならびに医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
式Ｉの単離ポリペプチドまたは配列番号１〜１５７および１５９〜１７９のペプチドのいずれかを含むポリペプチド、ならびに糖尿病薬、抗肥満薬、降圧剤、抗アテローム硬化剤および脂質低下剤からなる群から選択される少なくとも１種類の治療剤を含む、医薬的な組合せ。
【請求項３２】
前記糖尿病薬は、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ａＰ２阻害剤、ＤＰＰ４阻害剤、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−ｌ（ＧＬＰ−ｌ）、インスリン、ＳＧＬＴ−２阻害剤、ＧＰＲ１１９モジュレーター、およびメグリチニドからなる群から選択される少なくとも１種類の薬物である、請求項３１に記載の組合せ。
【請求項３３】
前記糖尿病薬は、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、ファルグリタザル、イサグリタゾン、レグリタザル、バラグリタゾン、ＣＡＳ ＲＮ：３３５１４９−０８−１、（Ｚ）−１，４−ビス｛４−［（３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イル）メチル］フェノキシ｝ブタ−２−エン、リボグリタゾン、ラファエグロン、レパグリニド、ナテグリニド、（Ｓ）−２−ベンジル−４−オキソ−４−（シス−ペルヒドロイソインドール−２−イル）酪酸カルシウム塩、テサグリタザール、Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−［（１Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−１−プロペニル］−４−［３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピル］、ベンズアミド、５−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］、エキセナチド、８−３７−グルカゴン様ペプチドＩ（ヒト）、Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロピル］−２６−Ｌ−アルギニン−３４−［Ｎ６−（１−オキソオクチル）−Ｌ−リシン］、８−３６−グルカゴン関連ペプチド１（オクトドン デグー）、Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロピル］−２６−Ｌ−アルギニン−３４−［Ｎ６−（１−オキソオクチル）−Ｌ−リシン］−３６ａ、およびビルダグリプチンからなる群から選択される少なくとも１種類の薬物である、請求項３２に記載の組合せ。
【請求項３４】
前記抗肥満薬は、ＣＢ−１アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、Ｙ２受容体アゴニスト、Ｙ４受容体アゴニスト、ベータ３アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびドーパミン再取り込み阻害剤、甲状腺受容体β化合物、ならびに食欲抑制剤からなる群から選択される少なくとも１種類の薬物である、請求項３１に記載の組合せ。
【請求項３５】
前記抗肥満薬は、リモナバン、ＭＫ−０３６４、ＳＬＶ−３１９、オルリスタット、セチリスタット、ラファブレゴン、ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−［２−［［（２Ｓ）−３−［（６−アミノ−３−ピリジニル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（１−メチルエチル）、ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−［２−［［３−［（６−アミノ−３−ピリジニル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（１−メチルエチル）−（Ｓ）ＣＡＳ ＲＮ：３３５１４９−２５−２、シブトラミン、トピラマート、アキソキン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンおよびマジンドールからなる群から選択される少なくとも１種類の薬物である、請求項３４に記載の組合せ。
【請求項３６】
前記脂質低下薬は、ＭＴＰ阻害剤、コレステロールエステル転送タンパク、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブル酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性のアップレギュレーター、リポキシゲナーゼ阻害剤、またはＡＣＡＴ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類の薬物である、請求項３１に記載の組合せ。
【請求項３７】
前記脂質低下薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、アバシミブ、アセトアミド、Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−２−（テトラデシルチオ）−、１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、３−（１３−ヒドロキシ−１０−オキソテトラデシル）−５，７−ジメトキシ、トルセトラピブ、および／または（３α、４α、５α）−４−（２−プロペニルコレスタン−３−オール）からなる群から選択される少なくとも１種類の薬物である、請求項３６に記載の組合せ。
【請求項３８】
治療を必要としている哺乳動物に式Ｉの単離ポリペプチドまたは配列番号１〜１７９のペプチドのいずれかを含むペプチドの治療有効量を投与することを含む、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、Ｘ症候群、糖尿病性合併症、遊離脂肪酸もしくはグリセロールの血中濃度上昇、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症または高血圧の進行もしくは発症を治療しまたは遅延させるための方法。
【請求項３９】
糖尿病薬、抗肥満薬、降圧剤、抗アテローム硬化剤および脂質低下剤からなる群から選択される、１種もしくは複数の治療剤の治療有効量を、同時にまたは順次に投与することをさらに含む、請求項３８に記載の治療または遅延させるための方法。
【請求項４０】
抗糖尿病薬は、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、ａＰ２阻害剤、ＤＰＰ４阻害剤、インスリン感受性改善薬、グルカゴン様ペプチド(ＧＬＰ−ｌ)、インスリン、ＳＧＬＴ−２阻害剤、ＧＰＲ１１９モジュレーター、およびメグリチナイドからなる群から選ばれる少なくとも１つの薬物であり、該抗糖尿病薬は更にメトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、ファルグリタザル、イサグリタゾン、レグリタザル、バラグリタゾン、CAS RN:335149-08-1、(Ｚ)−１,４−ビス{４−[(３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジン−２−イル)メチル]フェノキシ}ブタ−２−エン、リボグリタゾン、ラファエグロン、レパグリニド、ナテグリニド、(Ｓ)−２−ベンジル−４−オキソ−４−(シス−ペルヒドロイソインドール−２−イル)酪酸カルシウム塩、テサグリタザル、Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−[(１Ｚ)−１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−１−プロピル]−４−[３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)プロピル]、ベンズアミド、５−[(２,４−ジオキソ−５−チアゾリジニル)メチル]−２−メトキシ−Ｎ−[[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]、エキセナチド、８−３７−グルカゴン様ペプチドＩ(ヒト)、Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−１−オキソプロピル]−２６−Ｌ−アルギニン−３４−[Ｎ６−(１−オキソオクチル)−Ｌ−リシン]、８−３６−グルカゴン関連ペプチド１(オクトドンデグー)、Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−１−オキソプロピル]−２６−Ｌ−アルギニン−３４−[Ｎ６−(１−オキソオクチル)−Ｌ−リシン]−３６ａ、およびビルダグリプチンからなる群から選ばれる少なくとも１つの薬物として定義され；
抗肥満薬は、ＣＢ−１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、Ｙ２受容体アゴニスト、Ｙ４受容体アゴニスト、ベータ３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびドーパミン再取り込み阻害剤、甲状腺受容体ベータ化合物、および食欲低下薬からなる群から選ばれる少なくとも１つの薬物であり、該抗肥満薬は更にリモナバント、ＭＫ−０３６４、ＳＬＶ−３１９、オルリスタット、セチリスタット、ラファブレゴン、ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−[４−[２−[[(２Ｓ)−３−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エチル]フェニル]−４−(１−メチルエチル)、ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−[４−[２−[[３−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エチル]フェニル]−４−(１−メチルエチル)−(Ｓ) CAS RN:335149-25-2、シブトラミン、トピラメート、アクソカイン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンおよびマジンドールからなる群から選ばれる少なくとも１つの薬物として定義され；
脂質低下薬は、ＭＴＰ阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性の上昇調節薬、リポキシゲナーゼ阻害剤、およびＡＣＡＴ阻害剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの薬物であり、該脂質低下薬は更に、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシマイブ、アセトアミド、Ｎ−[２,６−ビス(１−メチルエチル)フェニル]−２−(テトラデシルチオ)−,１(３Ｈ)−イソベンゾフラノン、３−(１３−ヒドロキシ−１０−オキソテトラデシル)−５,７−ジメトキシ,トルセトラピブおよび(３アルファ,４アルファ,５アルファ)−４−(２−プロピルコレスタン−３−オール)からなる群から選ばれる少なくとも１つの薬物として定義される、
請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
下記の構造式：
【化７】
（式中、Ｐは、水素またはフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）であり、Ｒ３ａは、メチル、エチルおよびフルオロからなる群から選択され、Ｒ７は、水素およびメチルからなる群から選択される）
を含む、化合物。
【請求項４２】
下記の構造式：
【化８】
（式中、Ｐは、水素またはフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）であり、Ｒ３ａは、メトキシであり、Ｒ７は、水素およびメチルからなる群から選択される）
を含む、化合物。
【請求項４３】
Ｘａａ１はＬ−ヒスチジンであり、およびＸａａ１のアミノ基は置換されておらず；
Ｘａａ２は、下記の式：
【化９】
からなる群から選択され；
Ｘａａ３は、Ｌ−グルタミン酸またはＬ−ヒスチジンであり；
Ｘａａ４は、グリシンであり；
Ｘａａ５は、Ｌ−スレオニンであり；
Ｘａａ６は、下記の式：
【化１０】
からなる群から選択され；
Ｘａａ７は、Ｌ−スレオニンであり；
Ｘａａ８は、下記の式：
【化１１】
からなる群から選択され；
Ｘａａ９は、Ｌ−アスパラギン酸であり；
Ｘａａ１０は、式ＩＩの天然もしくは非天然アミノ酸であり、式ＩＩの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、下記の式：
【化１２】
からなる群から選択され；
Ｘａａ１１は、式ＩＶａの天然もしくは非天然アミノ酸であり、式ＩＶａの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、下記の式：
【化１３】
からなる群から選択され；そして、
Ｒ１およびＲ７は、水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項４４】
Ｘａａ１は、下記の群：
【化１４】
から選択され；
Ｘａａ２は、下記の群：
【化１５】
から選択され；
Ｘａａ３は、Ｌ−グルタミン酸またはＬ−ヒスチジンであり；
Ｘａａ４はグリシンであり；
Ｘａａ５はＬ−スレオニンであり；
Ｘａａ６は、下記の群：
【化１６】
から選択され；
Ｘａａ７は、Ｌ−スレオニンであり；
Ｘａａ８は、下記の群：
【化１７】
から選択され；
Ｘａａ９は、Ｌ−アスパラギン酸であり；
Ｘａａ１０は、式ＩＩの天然もしくは非天然アミノ酸であり、式ＩＩの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、下記の群：
【化１８】
から選択され；
Ｘａａ１１は、式ＩＶａの天然もしくは非天然アミノ酸であり、式ＩＶａの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、下記の群：
【化１９】
から選択され；
Ｒ１およびＲ７は、水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項４５】
Ｘａａ１は、
【化２０】
であり；
Ｒ８は、
【化２１】
からなる群から選択され；
Ｘａａ２は、
【化２２】
からなる群から選択され；
Ｘａａ３は、Ｌ−グルタミン酸またはＬ−ヒスチジンであり；
Ｘａａ４は、グリシンであり；
Ｘａａ５は、Ｌ−スレオニンであり；
Ｘａａ６は、
【化２３】
からなる群から選択され；
Ｘａａ７は、Ｌ−スレオニンであり；
Ｘａａ８は、
【化２４】
からなる群から選択され；
Ｘａａ９は、Ｌ−アスパラギン酸であり、
Ｘａａ１０は、式ＩＩの天然もしくは非天然アミノ酸であり、式ＩＩの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、
【化２５】
からなる群から選択され；
Ｘａａ１１は、式ＩＶａの天然もしくは非天然アミノ酸であり、式ＩＶａの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、
【化２６】
からなる群から選択され；そして、
Ｒ１およびＲ７は、水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項４６】
Ｘａａ１は、
【化２７】
（式中、Ｒ９は、水素およびメチルからなる群から選択される）
であり；
Ｘａａ２は、
【化２８】
からなる群
から選択され；
Ｘａａ３は、Ｌ−グルタミン酸またはＬ−ヒスチジンであり；
Ｘａａ４は、グリシンであり；
Ｘａａ５は、Ｌ−スレオニンであり；
Ｘａａ６は、
【化２９】
からなる群から選択され；
Ｘａａ７は、Ｌ−スレオニンであり；
Ｘａａ８は、
【化３０】
からなる群から選択され；
Ｘａａ９は、Ｌ−アスパラギン酸であり；
Ｘａａ１０は、式ＩＩの天然もしくは非天然アミノ酸であり、式ＩＩの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、下記の群：
【化３１】
から選択され；
Ｘａａ１１は、式ＩＶａの天然もしくは非天然アミノ酸であり、式ＩＶａの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、下記の群：
【化３２】
から選択され；そして、
Ｒ１およびＲ７は、水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項４７】
配列Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ−４’−ＯＨ)−ピリジルアラニン（配列番号：１７７）を含有するポリペプチドであって、ＧＬＰ−１受容体と結合しそして活性化する、該ポリペプチド。
【請求項４８】
該ポリペプチドは更にプロリンを含む、請求項４７記載のポリペプチド。
【請求項４９】
該プロリンは該アミノ末端残基から２番目の残基であり、そしてアルファメチルプロリンである、請求項４８記載のポリペプチド。
【請求項５０】
該ピリジルアラニンは４−(２’−メチルフェニル)−３−ピリジルアラニンである、請求項４７記載のポリペプチド。
【請求項５１】
該ポリペプチドは更にアミノ末端カルバメートを含む、請求項４７記載のポリペプチド。
【請求項５２】
該Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ−４−ＯＨ)−ピリジルアラニン残基は該ポリペプチドのそれぞれ７番目、８番目、９番目および１０番目の位置に存在し、そして２位はアルファメチルプロリンを含む、請求項４７記載のポリペプチド。
【請求項５３】
該ポリペプチドは配列番号：１５８を含有するペプチドである、請求項４７記載のポリペプチド。
【請求項５４】
配列番号：１５８を含有するポリペプチド。
【請求項５５】
配列番号：１５８の単離ポリペプチドおよび医薬的に許容する担体を含有する、医薬組成物。
【請求項５６】
配列番号：１５８の単離ポリペプチド、および抗糖尿病薬、抗肥満薬、降圧薬、抗アテローム硬化症薬、および脂質低下薬からなる群から選ばれる少なくとも１つの治療薬を含有する、医薬的な組み合わせ。
【請求項５７】
抗糖尿病薬は、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、ａＰ２阻害剤、ＤＰＰ４阻害剤、インスリン感受性改善薬、グルカゴン様ペプチド(ＧＬＰ−ｌ)、インスリン、ＳＧＬＴ−２阻害剤、ＧＰＲ１１９モジュレーター、およびメグリチナイドからなる群から選ばれる少なくとも１つの薬物である、請求項５６記載の組み合わせ。
【請求項５８】
抗糖尿病薬は、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、ファルグリタザル、イサグリタゾン、レグリタザル、バラグリタゾン、CAS RN:335149-08-1、(Ｚ)−１,４−ビス{４−[(３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジン−２−イル)メチル]フェノキシ}ブタ−２−エン、リボグリタゾン、ラファエグロン、レパグリニド、ナテグリニド、(Ｓ)−２−ベンジル−４−オキソ−４−(シス−ペルヒドロイソインドール−２−イル)酪酸カルシウム塩、テサグリタザル、Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−[(１Ｚ)−１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−１−プロピル]−４−[３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)プロピル]、ベンズアミド、５−[(２,４−ジオキソ−５−チアゾリジニル)メチル]−２−メトキシ−Ｎ−[[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]、エキセナチド、８−３７−グルカゴン様ペプチドＩ(ヒト)、Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−１−オキソプロピル]−２６−Ｌ−アルギニン−３４−[Ｎ６−(１−オキソオクチル)−Ｌ−リシン]、８−３６−グルカゴン関連ペプチド１(オクトドンデグー)、Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−１−オキソプロピル]−２６−Ｌ−アルギニン−３４−[Ｎ６−(１−オキソオクチル)−Ｌ−リシン]−３６ａ、およびビルダグリプチンからなる群から選ばれる少なくとも１つの薬物である、請求項５７記載の組み合わせ。
【請求項５９】
抗肥満薬は、ＣＢ−１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、Ｙ２受容体アゴニスト、Ｙ４受容体アゴニスト、ベータ３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびドーパミン再取り込み阻害剤、甲状腺受容体ベータ化合物、および食欲低下薬からなる群から選ばれる少なくとも１個の薬物である、請求項５６記載の組み合わせ。
【請求項６０】
抗肥満薬は、リモナバント、ＭＫ−０３６４、ＳＬＶ−３１９、オルリスタット、セチリスタット、ラファブレゴン、ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−[４−[２−[[(２Ｓ)−３−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]−２−ヒドロキシ−プロピル]アミノ]エチル]フェニル]−４−(１−メチルエチル)、ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−[４−[２−[[３−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]−２−ヒドロキシ−プロピル]アミノ]エチル]フェニル]−４−(１−メチルエチル)−(S) CAS RN:335149-25-2、シブトラミン、トピラメート、アクソカイン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、およびマジンドールからなる群から選ばれる少なくとも１個の薬物である、請求項５９記載の組み合わせ。
【請求項６１】
脂質低下薬は、ＭＴＰ阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性の上昇調節薬、リポキシゲナーゼ阻害剤、およびＡＣＡＴ阻害剤からなる群から選ばれる少なくとも１個の薬物である、請求項５６記載の組み合わせ。
【請求項６２】
脂質低下薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシマイブ、アセトアミド、Ｎ−[２,６−ビス(１−メチルエチル)フェニル]−２−(テトラデシルチオ)−,１(３Ｈ)−イソベンゾフラノン、３−(１３−ヒドロキシ−１０−オキソテトラデシル)−５,７−ジメトキシ、トルセトラピブ、および(３アルファ,４アルファ,５アルファ)−４−(２−プロペニルコレスタン−３−オール)からなる群から選ばれる少なくとも１個の薬物である、請求項６１記載の組み合わせ。
【請求項１】
式Ｉ：
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｘａａ７−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１
式Ｉ
の配列を含む単離ポリペプチドであって、
式中、
Ｘａａ１は、ヒスチジンまたはチアゾリルアラニンなどの、イミダゾールまたはチアゾール環を含む天然もしくは非天然アミノ酸であり、前記アミノ酸の炭素原子のいずれかは、水素、または１個もしくは複数のアルキル基、または１個もしくは複数のハロ基によって所望により置換されていてもよく、前記アミノ酸の遊離アミノ基は、ヒドロキシル基またはアルコキシ基によって所望により置換されていてもよく、または水素、アルキル、アシル、ベンゾイル、アルキルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アラルキルカルバモイル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニルもしくはヘテロアリールスルホニルによって所望により置換されていてもよく、ここで
Ｘａａ１が、ヒスチジンまたはチアゾリルアラニンの脱アミノ酸（炭素原子のいずれかは、アルキル、ハロ、またはヒドロキシル基によって所望により置換されていてもよい）であるように、Ｘａａ１のアミノ基は所望により存在していなくてもよく；
Ｘａａ２は、α−アミノ−イソ酪酸（Ａｉｂ）、（Ｌ）−アラニン、（Ｄ）−アラニン、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、（Ｌ）−プロリン、（Ｓ）−α−メチル−プロリン［α−Ｍｅ−Ｐｒｏ］、（Ｌ）−アゼチジン（Ａｚｔ）、（Ｓ）−α−メチル−アゼチジン（α−Ｍｅ−Ａｚｔ）、（Ｌ）−バリン、および（Ｒ）−または（Ｓ）−イソバリンからなる群から選択される天然もしくは非天然アミノ酸であり、ここで前記アミノ酸の炭素原子は、１個もしくは複数のアルキル基またはハロ基によって所望により置換されていてもよく；
Ｘａａ３は、カルボン酸を含むアミノ酸側鎖を含有する天然もしくは非天然アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸であり、ここで前記アミノ酸の炭素原子のいずれかは、１個もしくは複数のアルキル基またはハロ基によって所望により置換されていてもよく；
Ｘａａ４は、グリシンであり；
Ｘａａ５は、（Ｌ）−スレオニン、（Ｌ）−アロ−スレオニン、（Ｌ）−セリン、（Ｌ）−ノルバリン、（Ｌ）−ノルロイシンからなる群から選択される天然もしくは非天然アミノ酸であり、ここで前記アミノ酸の炭素原子のいずれかは、１個もしくは複数のアルキル基またはハロ基によって所望により置換されていてもよく；
Ｘａａ６は、二置換されたα炭素を含む天然もしくは非天然アミノ酸であり、前記アミノ酸側鎖の１つは、芳香族環または芳香族複素環であり、例えばα−メチル−フェニルアラニン、α−メチル−２−フルオロフェニルアラニン、およびα−メチル−２，６−ジフルオロフェニルアラニンであり、ここで
前記アミノ酸の炭素原子のいずれかは、１個もしくは複数のアルキル基によって所望により置換されていてもよく、および前記アミノ酸の炭素原子のいずれかは、１個もしくは複数のハロ基によって所望により置換されていてもよく；
Ｘａａ７は、ヒドロキシル基によって置換されているアミノ酸側鎖を含む天然もしくは非天然アミノ酸、例えばＬ−スレオニンまたはＬ−アロ−スレオニンであり、ここで前記アミノ酸の炭素原子のいずれかは、１個もしくは複数のアルキルまたはハロ基によって所望により置換されていてもよく；
Ｘａａ８は、Ｌ−セリン、Ｌ−ヒスチジンおよびＬ−アスパラギンからなる群から選択される天然もしくは非天然アミノ酸であり、ここで前記アミノ酸の炭素原子の１個もしくは複数は、１個もしくは複数のアルキル基またはハロ基によって所望により置換されていてもよく；
Ｘａａ９は、カルボン酸を含むアミノ酸側鎖を含有する天然もしくは非天然アミノ酸、例えばＬ−アスパラギン酸またはＬ−グルタミン酸であり、ここで前記アミノ酸の炭素原子の１個もしくは複数は、１個もしくは複数のアルキルまたはハロ基によって所望により置換されていてもよく；
Ｘａａ１０は、式ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ：
【化１】
の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
上式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、水素、アルキル、メチル、エチル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アルコキシ、メトキシ、アリールオキシ、カルボキサミド、置換カルボキサミド、アルキルエステル、アリールエステル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群からそれぞれ選択され；
そして
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、それぞれＣまたはＮ（ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の少なくとも１個は、Ｎである）であり；
Ｘａａ１１は、式ＩＩａ、ＩＩＩａ、またはＩＶａ：
【化２】
の天然もしくは非天然アミノ酸であり；
上式中、前記アミノ酸のＣ末端カルボニル炭素は窒素に結合して、カルボキサミド（ＮＨ２）、アルキルカルボキサミド（ＮＨＲ１）、またはジアルキルカルボキサミド（ＮＲ１Ｒ２）を形成し；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、アルキルまたはアリールアルキル基であり；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ６ａは、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アミノアルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アルコキシ、メトキシ、アリールオキシ、カルボキサミド、置換カルボキサミド、アルキルエステル、アリールエステル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルからなる群からそれぞれ選択され；
Ｒ７は、水素、メチル、およびエチルからなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、それぞれＣまたはＮ（ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の少なくとも１個は、Ｎである）であり；そして
Ｘａａ１０が、式ＩＩのアミノ酸である場合は、Ｘａａ１１は、式ＩＩａのアミノ酸ではない、
単離ポリペプチド。
【請求項２】
Ｘａａ１０は、式ＩＩの天然もしくは非天然アミノ酸である、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項３】
Ｘａａ１０は、式ＩＩＩの天然もしくは非天然アミノ酸である、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項４】
Ｘａａ１１は、式ＩＶａの天然もしくは非天然アミノ酸である、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項５】
前記Ｘａａ１は、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｌ−Ｎ−メチル−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｎ−メチル−Ｈｉｓ、Ｌ−４−チアゾリルＡｌａ、Ｄ−４−チアゾリルＡｌａ、デス−アミノ−Ｈｉｓ、デス−アミノ−チアゾリルＡｌａ、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパノイル、（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−ヒドロキシプロパノイル（Ｌ−β−イミダゾールラクチル）からなる群から選択され、そして
末端アミノ基が存在する場合は、前記末端アミノ基は、水素、アルキル、ジアルキル、アシル、ベンゾイル、アルキルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アラルキルカルバモイル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルによって所望により置換されていてもよい、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項６】
前記Ｘａａ２は、Ｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｌ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、Ｌ−Ｐｒｏ、（Ｓ）−α−メチル−Ｌ−Ｐｒｏ（α−Ｍｅ−Ｐｒｏ）、（Ｌ）−アゼチジン（Ａｚｔ）、（Ｓ）−α−メチル−アゼチジン（α−Ｍｅ−Ａｚｔ）およびα−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選択される、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項７】
前記Ｘａａ３は、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−Ａｓｐ、およびＬ−Ｇｌａからなる群から選択される、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項８】
前記Ｘａａ４はＧｌｙである、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項９】
前記Ｘａａ５は、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｌ−ＮＩｅ、Ｌ−Ｎｖａ、Ｌ−ＡｏｃおよびＬ−アロ−Ｔｈｒからなる群から選択される、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１０】
前記Ｘａａ６は、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｅｔ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｍｅ−２−フルオロ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｍｅ−３−フルオロ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｍｅ−２，３−ジ−フルオロ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｍｅ−２，６−ジ−フルオロ−Ｐｈｅ、およびＬ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ（ペンタ−フルオロ）からなる群から選択される、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１１】
前記Ｘａａ７は、Ｌ−ＴｈｒまたはＬ−アロ−スレオニンである、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１２】
前記Ｘａａ８は、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−Ｈｉｓ、およびＬ−Ａｓｎからなる群から選択される、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１３】
前記Ｘａａ９は、Ｌ−Ａｓｐである、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１４】
Ｘａａ１０は、式ＶＩ：
【化３】
（式中、Ｒ３は、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、そして
Ｒ６は、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から選択される）
によってさらに定義される、式ＩＩの天然もしくは非天然アミノ酸である、
請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１５】
式ＩＩの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、４−［（４’−メトキシ−２’−エチル）−フェニル］フェニルアラニン、４−［（４’−エトキシ−２’−エチル）フェニル］フェニルアラニン、４−［（４’−メトキシ−２’−メチル）フェニル］フェニルアラニン、４−［（４’−エトキシ−２’−メチル）フェニル］フェニルアラニン、４−（２’−エチルフェニル）フェニルアラニン、４−（２’−メチルフェニル）フェニルアラニン、４−［（３’，５’−ジメチル）フェニル］フェニルアラニン、４−［（３’，４’−ジメトキシ）フェニル］フェニルアラニン、および４−［（２’−エチル−４’−ヒドロキシ）−フェニル］フェニルアラニンからなる群から選択される、請求項２に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１６】
Ｘａａ１１は、式ＶＩａ：
【化４】
（式中、Ｒ３ａは、メチル、エチルおよびフルオロからなる群から選択され、そして
Ｒ７は、水素およびメチルからなる群から選択される）
によってさらに定義される、式ＩＶａの天然もしくは非天然アミノ酸である、
請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１７】
Ｘａａ１１は、式ＶＩＩａ：
【化５】
（式中、Ｒ３ａは、メトキシであり、そして
Ｒ７は、水素およびメチルからなる群から選択される）
によってさらに定義される、式ＩＶａの天然もしくは非天然アミノ酸である、
請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１８】
式ＩＩＩの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、４−［２’−（４’−メトキシ−６’−エチル）ピリジル］フェニルアラニン、４−［２’−（４’−メトキシ−６’−メチル）ピリジル］−４−フェニルアラニン、４−［２’−（６’−エチル）ピリジル］フェニルアラニン、４−［２’−（６’−メチル）ピリジル］フェニルアラニン、４−［２’−（３’，５’−ジメチル）ピリジル］フェニルアラニン、４−［２’−（４’−メトキシ−６’−エチル）ピリジル］フェニルアラニン、４−［３’−（４’−メトキシ−６’−メチル）ピリジル］フェニルアラニン、４−［３’−（２’−エチル）ピリジル］フェニルアラニン、および４−［３’（６’−メチル）ピリジル）フェニルアラニンからなる群から選択される、請求項３に記載の単離ポリペプチド。
【請求項１９】
前記Ｘａａ１０は、前記式ＩＶの天然もしくは非天然アミノ酸である、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項２０】
式ＩＶの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、４−［（４’−メトキシ−２’−エチル）フェニル］−３−ピリジルアラニン、４−［（４’−メトキシ−２’−メチル）フェニル］−３−ピリジルアラニン、４−（２’−エチルフェニル）−３−ピリジルアラニン、４−（２’−メチルフェニル）−３−ピリジルアラニン、４−［（３’，５’−ジメチル）フェニル］−３−ピリジルアラニンおよび４−［（２’−エチル−４’−ヒドロキシ）フェニル］−３−ピリジルアラニンからなる群から選択される、請求項１９に記載の単離ポリペプチド。
【請求項２１】
前記Ｘａａ１１は、前記式ＩＩａの天然もしくは非天然アミノ酸である、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項２２】
式ＩＩａの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、４−（２’−メチルフェニル）フェニルアラニン、４−（２’−フルオロフェニル）フェニルアラニン、４−（２’−クロロフェニル）フェニルアラニン、４−［（３’，４’−ジメトキシ）フェニル］フェニルアラニン、および４−［（３’，５’−ジメチル）フェニル］フェニルアラニンからなる群から選択され、ここで、
前記アミノ酸のＣ末端カルボニル炭素は窒素に結合して、カルボキサミド（ＮＨ２）、アルキルカルボキサミド（ＮＨＲ１）またはジアルキルカルボキサミド（ＮＲ１Ｒ２）（式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、アルキルまたはアリールアルキル基である）を形成し、
Ｒ７は、水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項２１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項２３】
前記Ｘａａ１１は、前記式ＩＩＩａの天然もしくは非天然アミノ酸である、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項２４】
式ＩＩＩａの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、４−［（６’−メチル）−２’−ピリジル］フェニルアラニン、４−［（６’−メチル）−３’−ピリジル］フェニルアラニン、４−［（６’−エチル）−２’−ピリジル）］フェニルアラニン、および４−［（６’−エチル）−３’−ピリジル）］フェニルアラニンからなる群から選択され、そして
前記アミノ酸のＣ末端カルボニル炭素は窒素に結合して、カルボキサミド（ＮＨ２）、アルキルカルボキサミド（ＮＨＲ１）またはジアルキルカルボキサミド（ＮＲ１Ｒ２）（式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、アルキルまたはアリールアルキル基である）を形成し、
Ｒ７は、水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項２３に記載の単離ポリペプチド。
【請求項２５】
式ＩＶａの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、４−（２’−メチルフェニル）−３−ピリジルアラニン、４−（２’−フルオロフェニル）−３−ピリジルアラニン、４−［（３’，５’−ジメチル）フェニル］−３−ピリジルアラニン、４−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピリジルアラニン、および４−（２’−エチルフェニル）−３−ピリジルアラニンからなる群から選択される、請求項４に記載の単離ポリペプチド。
【請求項２６】
Ｘａａ１は、Ｌ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｌ−Ｎ−メチル−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｎ−メチル−Ｈｉｓ、Ｌ−α−メチル−Ｈｉｓ、Ｄ−α−メチル−Ｈｉｓ、Ｌ−４−チアゾリルアラニン、Ｄ−４−チアゾリルアラニン、デス−アミノ−Ｈｉｓ、デス−アミノ−チアゾリルアラニン、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパノイル、（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−ヒドロキシプロパノイル（Ｌ−β−イミダゾールラクチル）および、（Ｒ）および（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メトキシプロパノイルからなる群から選択されるアミノ酸であり、
末端アミノ基が存在する場合は、前記末端アミノ基は、水素、アルキル、アシル、ベンゾイル、アルキルオキシカルボニル（例えば、メチルオキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アラルキルカルバモイル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルによって所望により置換されていてもよく；
Ｘａａ２は、Ｌ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｌ−Ａｌａ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｌａ、Ｌ−Ｐｒｏ、（Ｓ）−α−メチル−プロリン［α−Ｍｅ−Ｐｒｏ］、（Ｌ）−アゼチジン（Ａｚｔ）、（Ｓ）−α−メチル−アゼチジン（α−Ｍｅ−Ａｚｔ）、およびアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ３は、Ｌ−Ｇｌｕ、Ｌ−Ａｓｐ、およびＬ−Ｇｌａからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ４は、Ｇｌｙからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ５は、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｌ−ＮＩｅ、Ｌ−Ｎｖａ、Ｌ−ＡｏｃおよびＬ−アロ−Ｔｈｒからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ６は、Ｌ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｅｔ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｍｅ−２−フルオロ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｍｅ−３−フルオロ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｍｅ−２，３−ジ−フルオロ−Ｐｈｅ、Ｌ−α−Ｍｅ−２，６−ジ−フルオロ−Ｐｈｅ、およびＬ−α−Ｍｅ−Ｐｈｅ（ペンタ−フルオロ）からなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ７は、Ｌ−ＴｈｒおよびＬ−アロ−スレオニンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ８は、Ｌ−Ｓｅｒ、Ｌ−Ｈｉｓ、およびＬ−Ａｓｎからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｘａａ９は、Ｌ−Ａｓｐであり；
Ｘａａ１０は、式ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのアミノ酸からなる群から選択される天然もしくは非天然アミノ酸であり；
式ＩＩは、４−［（４’−メトキシ−２’−エチル）フェニル］フェニルアラニン、４−［（２’−エチル−４’−ヒドロキシ）フェニル］フェニルアラニン、４−［（４’−エトキシ−２’−エチル）フェニル］フェニルアラニン、４−［（４’−メトキシ−２’−メチル）フェニル］フェニルアラニン、４−［（４’−エトキシ−２’−メチル）フェニル］フェニルアラニン、４−（２’−エチルフェニル）フェニルアラニン、４−（２’−メチルフェニル）フェニルアラニン、４−［（３’，５’−ジメチル）フェニル］フェニルアラニンおよび４−［（３’，４’−ジメトキシ）フェニル］フェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
式ＩＩＩは、４−［２’−（４’−メトキシ−６’−エチル）ピリジル］フェニルアラニン、４−［２’−（４’−メトキシ−６’−メチル）ピリジル］−４−フェニルアラニン、４−［２’−（６’−エチル）ピリジル］フェニルアラニン、４−［２’−（６’−メチル）ピリジル］フェニルアラニン、４−［２’−（３’，５’−ジメチル）ピリジル］フェニルアラニン、４−［２’−（４’−メトキシ−６’−エチル）ピリジル］フェニルアラニン、４−［３’−（４’−メトキシ−６’−メチル）ピリジル］フェニルアラニン、４−［３’−（２’−エチル）ピリジル］フェニルアラニン、および４−［３’−（６’−メチル）ピリジル）フェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
式ＩＶは、４−［（４’−メトキシ−２’−エチル）フェニル］−３−ピリジルアラニン、４−［（４’−メトキシ−２’−メチル）フェニル］−３−ピリジルアラニン、４−（２’−エチルフェニル）−３−ピリジルアラニン、４−（２’−メチルフェニル）−３−ピリジルアラニン、および４−［（３’，５’−ジメチル）フェニル］−３−ピリジルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸であり；ならびに、
Ｘａａ１１は、式ＩＩａ、ＩＩＩａ、およびＩＶａのアミノ酸からなる群から選択される天然もしくは非天然アミノ酸であり；
式ＩＩａは、４’−（２−メチルフェニル）フェニルアラニン、４’−（２’−フルオロフェニル）フェニルアラニン、および４−［（３’，５’−ジメチル）フェニル］フェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
式ＩＩＩａは、４−（６’−メチル−２’−ピリジル）フェニルアラニン、４−（６’−メチル−２’−ピリジル）フェニルアラニン、４−（６’−エチル−２’−ピリジル）フェニルアラニン、および４−（６’−エチル−３’−ピリジル）フェニルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
式ＩＶａは、４−（２’−メチルフェニル）−３−ピリジルアラニン、４−（２’−フルオロフェニル−３−ピリジルアラニン、４−［（３’，５’−ジメチル）フェニル］−３−ピリジルアラニン、４−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピリジルアラニン、および４−（２’−エチルフェニル）−３−ピリジルアラニンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
前記Ｃ末端カルボニル炭素は窒素に結合して、カルボキサミド（ＮＨ２）、アルキルカルボキサミド（ＮＨＲ１）、またはジアルキルカルボキサミド（ＮＲ１Ｒ２）（式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、アルキルまたはアリールアルキル基である）を形成し、
Ｒ７は、水素およびメチルからなる群から選択され、そして
Ｘａａ１０が式ＩＩのアミノ酸である場合は、Ｘａａ１１は式ＩＩａのアミノ酸ではない、
請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項２７】
以下の群
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
からなる群から選択される、請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項２８】
以下の群：
【表６】
【表７】
からなる群から選択される、単離ポリペプチド。
【請求項２９】
該単離ポリペプチドは、式：
【化６】
を含む、単離ポリペプチド。
【請求項３０】
式Ｉの単離ポリペプチドまたは配列番号１〜１５７および１５９〜１７９のペプチドのいずれかを含むポリペプチド、ならびに医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
式Ｉの単離ポリペプチドまたは配列番号１〜１５７および１５９〜１７９のペプチドのいずれかを含むポリペプチド、ならびに糖尿病薬、抗肥満薬、降圧剤、抗アテローム硬化剤および脂質低下剤からなる群から選択される少なくとも１種類の治療剤を含む、医薬的な組合せ。
【請求項３２】
前記糖尿病薬は、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ａＰ２阻害剤、ＤＰＰ４阻害剤、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−ｌ（ＧＬＰ−ｌ）、インスリン、ＳＧＬＴ−２阻害剤、ＧＰＲ１１９モジュレーター、およびメグリチニドからなる群から選択される少なくとも１種類の薬物である、請求項３１に記載の組合せ。
【請求項３３】
前記糖尿病薬は、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、ファルグリタザル、イサグリタゾン、レグリタザル、バラグリタゾン、ＣＡＳ ＲＮ：３３５１４９−０８−１、（Ｚ）−１，４−ビス｛４−［（３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イル）メチル］フェノキシ｝ブタ−２−エン、リボグリタゾン、ラファエグロン、レパグリニド、ナテグリニド、（Ｓ）−２−ベンジル−４−オキソ−４−（シス−ペルヒドロイソインドール−２−イル）酪酸カルシウム塩、テサグリタザール、Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−［（１Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−１−プロペニル］−４−［３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピル］、ベンズアミド、５−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］、エキセナチド、８−３７−グルカゴン様ペプチドＩ（ヒト）、Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロピル］−２６−Ｌ−アルギニン−３４−［Ｎ６−（１−オキソオクチル）−Ｌ−リシン］、８−３６−グルカゴン関連ペプチド１（オクトドン デグー）、Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロピル］−２６−Ｌ−アルギニン−３４−［Ｎ６−（１−オキソオクチル）−Ｌ−リシン］−３６ａ、およびビルダグリプチンからなる群から選択される少なくとも１種類の薬物である、請求項３２に記載の組合せ。
【請求項３４】
前記抗肥満薬は、ＣＢ−１アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、Ｙ２受容体アゴニスト、Ｙ４受容体アゴニスト、ベータ３アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびドーパミン再取り込み阻害剤、甲状腺受容体β化合物、ならびに食欲抑制剤からなる群から選択される少なくとも１種類の薬物である、請求項３１に記載の組合せ。
【請求項３５】
前記抗肥満薬は、リモナバン、ＭＫ−０３６４、ＳＬＶ−３１９、オルリスタット、セチリスタット、ラファブレゴン、ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−［２−［［（２Ｓ）−３−［（６−アミノ−３−ピリジニル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（１−メチルエチル）、ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−［２−［［３−［（６−アミノ−３−ピリジニル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（１−メチルエチル）−（Ｓ）ＣＡＳ ＲＮ：３３５１４９−２５−２、シブトラミン、トピラマート、アキソキン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンおよびマジンドールからなる群から選択される少なくとも１種類の薬物である、請求項３４に記載の組合せ。
【請求項３６】
前記脂質低下薬は、ＭＴＰ阻害剤、コレステロールエステル転送タンパク、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブル酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性のアップレギュレーター、リポキシゲナーゼ阻害剤、またはＡＣＡＴ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種類の薬物である、請求項３１に記載の組合せ。
【請求項３７】
前記脂質低下薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、アバシミブ、アセトアミド、Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−２−（テトラデシルチオ）−、１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン、３−（１３−ヒドロキシ−１０−オキソテトラデシル）−５，７−ジメトキシ、トルセトラピブ、および／または（３α、４α、５α）−４−（２−プロペニルコレスタン−３−オール）からなる群から選択される少なくとも１種類の薬物である、請求項３６に記載の組合せ。
【請求項３８】
治療を必要としている哺乳動物に式Ｉの単離ポリペプチドまたは配列番号１〜１７９のペプチドのいずれかを含むペプチドの治療有効量を投与することを含む、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、Ｘ症候群、糖尿病性合併症、遊離脂肪酸もしくはグリセロールの血中濃度上昇、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症または高血圧の進行もしくは発症を治療しまたは遅延させるための方法。
【請求項３９】
糖尿病薬、抗肥満薬、降圧剤、抗アテローム硬化剤および脂質低下剤からなる群から選択される、１種もしくは複数の治療剤の治療有効量を、同時にまたは順次に投与することをさらに含む、請求項３８に記載の治療または遅延させるための方法。
【請求項４０】
抗糖尿病薬は、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、ａＰ２阻害剤、ＤＰＰ４阻害剤、インスリン感受性改善薬、グルカゴン様ペプチド(ＧＬＰ−ｌ)、インスリン、ＳＧＬＴ−２阻害剤、ＧＰＲ１１９モジュレーター、およびメグリチナイドからなる群から選ばれる少なくとも１つの薬物であり、該抗糖尿病薬は更にメトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、ファルグリタザル、イサグリタゾン、レグリタザル、バラグリタゾン、CAS RN:335149-08-1、(Ｚ)−１,４−ビス{４−[(３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジン−２−イル)メチル]フェノキシ}ブタ−２−エン、リボグリタゾン、ラファエグロン、レパグリニド、ナテグリニド、(Ｓ)−２−ベンジル−４−オキソ−４−(シス−ペルヒドロイソインドール−２−イル)酪酸カルシウム塩、テサグリタザル、Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−[(１Ｚ)−１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−１−プロピル]−４−[３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)プロピル]、ベンズアミド、５−[(２,４−ジオキソ−５−チアゾリジニル)メチル]−２−メトキシ−Ｎ−[[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]、エキセナチド、８−３７−グルカゴン様ペプチドＩ(ヒト)、Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−１−オキソプロピル]−２６−Ｌ−アルギニン−３４−[Ｎ６−(１−オキソオクチル)−Ｌ−リシン]、８−３６−グルカゴン関連ペプチド１(オクトドンデグー)、Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−１−オキソプロピル]−２６−Ｌ−アルギニン−３４−[Ｎ６−(１−オキソオクチル)−Ｌ−リシン]−３６ａ、およびビルダグリプチンからなる群から選ばれる少なくとも１つの薬物として定義され；
抗肥満薬は、ＣＢ−１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、Ｙ２受容体アゴニスト、Ｙ４受容体アゴニスト、ベータ３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびドーパミン再取り込み阻害剤、甲状腺受容体ベータ化合物、および食欲低下薬からなる群から選ばれる少なくとも１つの薬物であり、該抗肥満薬は更にリモナバント、ＭＫ−０３６４、ＳＬＶ−３１９、オルリスタット、セチリスタット、ラファブレゴン、ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−[４−[２−[[(２Ｓ)−３−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エチル]フェニル]−４−(１−メチルエチル)、ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−[４−[２−[[３−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]エチル]フェニル]−４−(１−メチルエチル)−(Ｓ) CAS RN:335149-25-2、シブトラミン、トピラメート、アクソカイン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンおよびマジンドールからなる群から選ばれる少なくとも１つの薬物として定義され；
脂質低下薬は、ＭＴＰ阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性の上昇調節薬、リポキシゲナーゼ阻害剤、およびＡＣＡＴ阻害剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの薬物であり、該脂質低下薬は更に、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシマイブ、アセトアミド、Ｎ−[２,６−ビス(１−メチルエチル)フェニル]−２−(テトラデシルチオ)−,１(３Ｈ)−イソベンゾフラノン、３−(１３−ヒドロキシ−１０−オキソテトラデシル)−５,７−ジメトキシ,トルセトラピブおよび(３アルファ,４アルファ,５アルファ)−４−(２−プロピルコレスタン−３−オール)からなる群から選ばれる少なくとも１つの薬物として定義される、
請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
下記の構造式：
【化７】
（式中、Ｐは、水素またはフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）であり、Ｒ３ａは、メチル、エチルおよびフルオロからなる群から選択され、Ｒ７は、水素およびメチルからなる群から選択される）
を含む、化合物。
【請求項４２】
下記の構造式：
【化８】
（式中、Ｐは、水素またはフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）であり、Ｒ３ａは、メトキシであり、Ｒ７は、水素およびメチルからなる群から選択される）
を含む、化合物。
【請求項４３】
Ｘａａ１はＬ−ヒスチジンであり、およびＸａａ１のアミノ基は置換されておらず；
Ｘａａ２は、下記の式：
【化９】
からなる群から選択され；
Ｘａａ３は、Ｌ−グルタミン酸またはＬ−ヒスチジンであり；
Ｘａａ４は、グリシンであり；
Ｘａａ５は、Ｌ−スレオニンであり；
Ｘａａ６は、下記の式：
【化１０】
からなる群から選択され；
Ｘａａ７は、Ｌ−スレオニンであり；
Ｘａａ８は、下記の式：
【化１１】
からなる群から選択され；
Ｘａａ９は、Ｌ−アスパラギン酸であり；
Ｘａａ１０は、式ＩＩの天然もしくは非天然アミノ酸であり、式ＩＩの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、下記の式：
【化１２】
からなる群から選択され；
Ｘａａ１１は、式ＩＶａの天然もしくは非天然アミノ酸であり、式ＩＶａの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、下記の式：
【化１３】
からなる群から選択され；そして、
Ｒ１およびＲ７は、水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項４４】
Ｘａａ１は、下記の群：
【化１４】
から選択され；
Ｘａａ２は、下記の群：
【化１５】
から選択され；
Ｘａａ３は、Ｌ−グルタミン酸またはＬ−ヒスチジンであり；
Ｘａａ４はグリシンであり；
Ｘａａ５はＬ−スレオニンであり；
Ｘａａ６は、下記の群：
【化１６】
から選択され；
Ｘａａ７は、Ｌ−スレオニンであり；
Ｘａａ８は、下記の群：
【化１７】
から選択され；
Ｘａａ９は、Ｌ−アスパラギン酸であり；
Ｘａａ１０は、式ＩＩの天然もしくは非天然アミノ酸であり、式ＩＩの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、下記の群：
【化１８】
から選択され；
Ｘａａ１１は、式ＩＶａの天然もしくは非天然アミノ酸であり、式ＩＶａの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、下記の群：
【化１９】
から選択され；
Ｒ１およびＲ７は、水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項４５】
Ｘａａ１は、
【化２０】
であり；
Ｒ８は、
【化２１】
からなる群から選択され；
Ｘａａ２は、
【化２２】
からなる群から選択され；
Ｘａａ３は、Ｌ−グルタミン酸またはＬ−ヒスチジンであり；
Ｘａａ４は、グリシンであり；
Ｘａａ５は、Ｌ−スレオニンであり；
Ｘａａ６は、
【化２３】
からなる群から選択され；
Ｘａａ７は、Ｌ−スレオニンであり；
Ｘａａ８は、
【化２４】
からなる群から選択され；
Ｘａａ９は、Ｌ−アスパラギン酸であり、
Ｘａａ１０は、式ＩＩの天然もしくは非天然アミノ酸であり、式ＩＩの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、
【化２５】
からなる群から選択され；
Ｘａａ１１は、式ＩＶａの天然もしくは非天然アミノ酸であり、式ＩＶａの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、
【化２６】
からなる群から選択され；そして、
Ｒ１およびＲ７は、水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項４６】
Ｘａａ１は、
【化２７】
（式中、Ｒ９は、水素およびメチルからなる群から選択される）
であり；
Ｘａａ２は、
【化２８】
からなる群
から選択され；
Ｘａａ３は、Ｌ−グルタミン酸またはＬ−ヒスチジンであり；
Ｘａａ４は、グリシンであり；
Ｘａａ５は、Ｌ−スレオニンであり；
Ｘａａ６は、
【化２９】
からなる群から選択され；
Ｘａａ７は、Ｌ−スレオニンであり；
Ｘａａ８は、
【化３０】
からなる群から選択され；
Ｘａａ９は、Ｌ−アスパラギン酸であり；
Ｘａａ１０は、式ＩＩの天然もしくは非天然アミノ酸であり、式ＩＩの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、下記の群：
【化３１】
から選択され；
Ｘａａ１１は、式ＩＶａの天然もしくは非天然アミノ酸であり、式ＩＶａの前記天然もしくは非天然アミノ酸は、下記の群：
【化３２】
から選択され；そして、
Ｒ１およびＲ７は、水素およびメチルからなる群から選択される、
請求項１に記載の単離ポリペプチド。
【請求項４７】
配列Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ−４’−ＯＨ)−ピリジルアラニン（配列番号：１７７）を含有するポリペプチドであって、ＧＬＰ−１受容体と結合しそして活性化する、該ポリペプチド。
【請求項４８】
該ポリペプチドは更にプロリンを含む、請求項４７記載のポリペプチド。
【請求項４９】
該プロリンは該アミノ末端残基から２番目の残基であり、そしてアルファメチルプロリンである、請求項４８記載のポリペプチド。
【請求項５０】
該ピリジルアラニンは４−(２’−メチルフェニル)−３−ピリジルアラニンである、請求項４７記載のポリペプチド。
【請求項５１】
該ポリペプチドは更にアミノ末端カルバメートを含む、請求項４７記載のポリペプチド。
【請求項５２】
該Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ(２−Ｅｔ−４−ＯＨ)−ピリジルアラニン残基は該ポリペプチドのそれぞれ７番目、８番目、９番目および１０番目の位置に存在し、そして２位はアルファメチルプロリンを含む、請求項４７記載のポリペプチド。
【請求項５３】
該ポリペプチドは配列番号：１５８を含有するペプチドである、請求項４７記載のポリペプチド。
【請求項５４】
配列番号：１５８を含有するポリペプチド。
【請求項５５】
配列番号：１５８の単離ポリペプチドおよび医薬的に許容する担体を含有する、医薬組成物。
【請求項５６】
配列番号：１５８の単離ポリペプチド、および抗糖尿病薬、抗肥満薬、降圧薬、抗アテローム硬化症薬、および脂質低下薬からなる群から選ばれる少なくとも１つの治療薬を含有する、医薬的な組み合わせ。
【請求項５７】
抗糖尿病薬は、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、ａＰ２阻害剤、ＤＰＰ４阻害剤、インスリン感受性改善薬、グルカゴン様ペプチド(ＧＬＰ−ｌ)、インスリン、ＳＧＬＴ−２阻害剤、ＧＰＲ１１９モジュレーター、およびメグリチナイドからなる群から選ばれる少なくとも１つの薬物である、請求項５６記載の組み合わせ。
【請求項５８】
抗糖尿病薬は、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、ファルグリタザル、イサグリタゾン、レグリタザル、バラグリタゾン、CAS RN:335149-08-1、(Ｚ)−１,４−ビス{４−[(３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジン−２−イル)メチル]フェノキシ}ブタ−２−エン、リボグリタゾン、ラファエグロン、レパグリニド、ナテグリニド、(Ｓ)−２−ベンジル−４−オキソ−４−(シス−ペルヒドロイソインドール−２−イル)酪酸カルシウム塩、テサグリタザル、Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−[(１Ｚ)−１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−１−プロピル]−４−[３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)プロピル]、ベンズアミド、５−[(２,４−ジオキソ−５−チアゾリジニル)メチル]−２−メトキシ−Ｎ−[[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]、エキセナチド、８−３７−グルカゴン様ペプチドＩ(ヒト)、Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−１−オキソプロピル]−２６−Ｌ−アルギニン−３４−[Ｎ６−(１−オキソオクチル)−Ｌ−リシン]、８−３６−グルカゴン関連ペプチド１(オクトドンデグー)、Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−１−オキソプロピル]−２６−Ｌ−アルギニン−３４−[Ｎ６−(１−オキソオクチル)−Ｌ−リシン]−３６ａ、およびビルダグリプチンからなる群から選ばれる少なくとも１つの薬物である、請求項５７記載の組み合わせ。
【請求項５９】
抗肥満薬は、ＣＢ−１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、Ｙ２受容体アゴニスト、Ｙ４受容体アゴニスト、ベータ３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびドーパミン再取り込み阻害剤、甲状腺受容体ベータ化合物、および食欲低下薬からなる群から選ばれる少なくとも１個の薬物である、請求項５６記載の組み合わせ。
【請求項６０】
抗肥満薬は、リモナバント、ＭＫ−０３６４、ＳＬＶ−３１９、オルリスタット、セチリスタット、ラファブレゴン、ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−[４−[２−[[(２Ｓ)−３−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]−２−ヒドロキシ−プロピル]アミノ]エチル]フェニル]−４−(１−メチルエチル)、ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−[４−[２−[[３−[(６−アミノ−３−ピリジニル)オキシ]−２−ヒドロキシ−プロピル]アミノ]エチル]フェニル]−４−(１−メチルエチル)−(S) CAS RN:335149-25-2、シブトラミン、トピラメート、アクソカイン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、およびマジンドールからなる群から選ばれる少なくとも１個の薬物である、請求項５９記載の組み合わせ。
【請求項６１】
脂質低下薬は、ＭＴＰ阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク質、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性の上昇調節薬、リポキシゲナーゼ阻害剤、およびＡＣＡＴ阻害剤からなる群から選ばれる少なくとも１個の薬物である、請求項５６記載の組み合わせ。
【請求項６２】
脂質低下薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシマイブ、アセトアミド、Ｎ−[２,６−ビス(１−メチルエチル)フェニル]−２−(テトラデシルチオ)−,１(３Ｈ)−イソベンゾフラノン、３−(１３−ヒドロキシ−１０−オキソテトラデシル)−５,７−ジメトキシ、トルセトラピブ、および(３アルファ,４アルファ,５アルファ)−４−(２−プロペニルコレスタン−３−オール)からなる群から選ばれる少なくとも１個の薬物である、請求項６１記載の組み合わせ。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公表番号】特表２００９−５３８３６０（Ｐ２００９−５３８３６０Ａ）
【公表日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１３３９７（Ｐ２００９−５１３３９７）
【出願日】平成１９年５月２５日（２００７．５．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６９７０３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４０２８４
【国際公開日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月２５日（２００７．５．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６９７０３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４０２８４
【国際公開日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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