ＰＤＥ４インヒビターとしての３−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン
式Ｉで示され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が明細書中に記載の意味を有する化合物は新規の効果的なＰＤＥ４インヒビターである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の適用分野
本発明は、医薬品組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規の３−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジンに関する。
【０００２】
公知の背景技術
国際出願ＷＯ９７／２８１３１号（＝ＵＳＰ６，１９１，１３８号）、ＷＯ９７／３５８５４号（＝ＵＳＰ６，１２７，３７８号）、ＷＯ９９／０５１１３号（＝ＵＳＰ６，１２１，２７９号）、ＷＯ９９／０５１１１号（＝ＵＳＰ６，４１０，５５１号）、ＷＯ００／４２０１８号、ＷＯ００／４２０２０号、ＷＯ０２／０５６１６号及びＷＯ０２／０６２３８号はＰＤＥ４インヒビターとしての６−フェニルフェナントリジンを記載している。
【０００３】
発明の概要
ところで以下に十分に詳細に記載された新規の３−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジンが今までに知られている６−フェニルフェナントリジンとは、予測されない極めて複雑な構造変化により異なり、そして意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
【０００４】
従って本発明は式Ｉ
【０００５】
【化１】
［式中、
Ｒ1はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ2はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、又は
Ｒ1及びＲ2が一緒になってＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ3は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ31は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ4は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ７−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ6水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ7は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61である］の化合物、及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記化合物のＮ−オキシドの塩に関する。
【０００６】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル及び、有利にはエチル基及びメチル基である。
【０００７】
Ｃ１〜Ｃ７−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜７個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ヘプチル、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）、ヘキシル、イソヘキシル（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル又はメチル基である。
【０００８】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及び、有利にはエトキシ基及びメトキシ基である。
【０００９】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシを表し、そのうちシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利である。
【００１０】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルメトキシを表し、そのうちシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが有利である。
【００１１】
完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシとしては、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及び、有利にはジフルオロメトキシ基が挙げられる。
【００１２】
本願明細書中の“大部分が”とは、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
【００１３】
完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルとしては、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ペルフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、特に１，１，２，２−テトラフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル及び、有利にはジフルオロメチル基が挙げられる。
【００１４】
本願明細書中の“大部分が”とは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
【００１５】
Ｃ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシは、例えばメチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−］基及びエチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−］基を表す。
【００１６】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つであって、それが前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つによって置換されている基を表す。挙げられる例は、メトキシメチル、メトキシエチル及びイソプロポキシエチル基、特に２−メトキシエチル及び２−イソプロポキシエチル基である。
【００１７】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、アセチル基である。
【００１８】
Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ１〜Ｃ７−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、アセチル、プロピオニル、ブタノイル及びヘキサノイル基である。
【００１９】
ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルは、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル基であって、それがヒドロキシル基によって置換されている基を表す。挙げられる例は、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル基である。
【００２０】
窒素原子の他に、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基は前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つ又は２つを含有する。ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノが有利であり、かつ本願では特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はジイソプロピルアミノである。
【００２１】
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、臭素、塩素又はフッ素である。
【００２２】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、そのうちシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが有利である。
【００２３】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルは、前記のＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基の１つにより置換されているメチル基を表す。有利にはＣ３〜Ｃ５−シクロアルキルメチル基、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル及びシクロペンチルメチルが挙げられる。
【００２４】
フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、フェニル置換された前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、フェネチル及びベンジル基である。
【００２５】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシは、前記Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基の１つが結合されているカルボニルオキシ基である。挙げられる例は、アセトキシ基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−Ｏ−］である。
【００２６】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル基の１つにより置換されているアミノ基を表す。挙げられる例は、アセトアミド基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−］である。
【００２７】
挙げられるＲ6及びＲ7によって置換されたフェニル基の例は、４−アセトアミドフェニル基、３−アセトアミドフェニル基、４−アセトキシフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、２−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−ブロモフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２−クロロ−４−ニトロフェニル基、４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−クロロ−５−ニトロフェニル基、４−クロロ−３−ニトロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジブロモフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、４−ジ−エチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２−フルオロ−５−ニトロフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、２−ジメチルアミノフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−クロロ−６−メチルフェニル基、４−メチル−３−ニトロフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−ベンジルフェニル基、４−ビフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、３−シクロペンチルオキシフェニル基、４−シクロペンチルオキシフェニル基、４−シクロヘキシルオキシフェニル基、３−シクロヘキシルオキシフェニル基、３−シクロプロピルメトキシフェニル基、４−シクロプロピルメトキシフェニル基、３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル基、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル基、３−シクロプロピルメトキシ−４−エトキシフェニル基、４−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル基、３−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシフェニル基、ビス−３，４−シクロプロピルメトキシフェニル基、ビス−３，５−シクロプロピルメトキシフェニル基、３，４−ジシクロペンチルオキシフェニル基、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル基、４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル基、３−シクロプロピルメトキシ−４−シクロペンチルオキシフェニル基、３−シクロペンチルオキシ−５−メトキシフェニル基、４−シクロプロピルメトキシ−３−シクロペンチルオキシフェニル基、３−シクロブチルオキシ−４−メトキシフェニル基、３−シクロプロピルメトキシ−４−アセチルアミノフェニル基、４−カルボキシフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、４−エトキシカルボニルフェニル基、４−イソプロポキシカルボニルフェニル基、３−カルボキシフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、３−エトキシカルボニルフェニル基、３−イソプロポキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニル−３−メチルフェニル基、３−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニル基、３−ブロモ−４−メトキシカルボニルフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルフェニル基、２−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニル基、２−ブロモ−４−メトキシカルボニルフェニル基、２−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニル基、２−メトキシ−４−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニル−２−メチルカルボニルフェニル基、４−フルオロ−３−メトキシカルボニルフェニル基、４−エトキシ−３−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシ−３−メトキシカルボニルフェニル基、４−イソプロポキシ−３−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニル基、５−ｔ−ブチル−３−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニル−５−メチルフェニル基、３−ブロモ−５−メトキシカルボニルフェニル基、３−クロロ−５−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル基、３−アセトキシ−４−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニル−２−ニトロフェニル基、４−メトキシカルボニル−２−フェニルフェニル基、２−シアノ−４−メトキシカルボニルフェニル基、４−アセトキシ−３−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニル−４−ニトロフェニル基、３−メトキシカルボニル−５−フェニルフェニル基、５−シアノ−３−メトキシカルボニルフェニル基又は５−メトキシカルボニル−３−ニトロフェニル基、４−メトキシ−３−プロポキシフェニル基、４−ブトキシフェニル基、４−ジフルオロメトキシフェニル基、３−ジフルオロメトキシフェニル基、３，４−ビス−ジフルオロメトキシフェニル基、４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基又は４−フェノキシフェニル基である。
【００２８】
式Ｉの化合物の可能な塩（置換基に依存して）は全ての酸付加塩又は塩基との全ての塩である。薬学で慣用に使用される酸及び有機酸と塩基の薬理学的に認容性の塩を特に挙げることができる。適当な塩は、一方では、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水溶性及び水不溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００２９】
他方で塩基との塩も適当である。挙げられる塩基との塩の例は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）又はカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウムの塩であり、その際、ここでもまた塩基は塩調製において等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００３０】
本発明による化合物の工業的規模での製造においてプロセス生成物として、例えば最初に得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００３１】
本発明による化合物及びその塩は、例えばこれらが結晶形で単離される場合に種々の溶剤量を有してよいことは当業者には知られている。従ってまた本発明は、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物を包含する。
【００３２】
式Ｉの化合物の置換基Ｒ6及びＲ7は、６−フェニル環がフェナントリジン環系に結合される位置に対してオルト位、メタ位又はパラ位で結合されてよく、その際、メタ位又は、特にパラ位での結合が有利である。
【００３３】
本発明の実施態様（実施態様ａ）は、式Ｉ
［式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ７−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ7は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシである］の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３４】
強調されるべき実施態様ａの化合物は、式Ｉ
［式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ2はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシエチル又はＣ１〜Ｃ７−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ7は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシである］の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３５】
特に強調されるべき実施態様ａの化合物は、式Ｉ
［式中、
Ｒ1はメトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ2はメトキシ、ジフルオロメトキシ又はエトキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素又はアセチルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はシアノ又はシクロプロピルメトキシであり、
Ｒ7は水素、メトキシ又はシクロプロピルメトキシである］の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３６】
より特に強調されるべき態様ａの化合物は、式Ｉ
［式中、
Ｒ1はメトキシであり、
Ｒ2はメトキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素又はアセチルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はシアノ又はシクロプロピルメトキシであり、
Ｒ7は水素又はシクロプロピルメトキシである］の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３７】
本発明の更なる実施態様（実施態様ｂ）は、式Ｉ
［式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ2はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、２−ヒドロキシエチル又はＣ１〜Ｃ７−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ５−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ7は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシである］の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３８】
強調されるべき実施態様ｂの化合物は、式Ｉ
［式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ2はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル又はＣ１〜Ｃ７−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシであり、
Ｒ7は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシである］の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３９】
特に強調されるべき実施態様ｂの化合物は、式Ｉ
［式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ2はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシであり、
Ｒ7はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシである］の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４０】
実施態様ｂの有利な化合物は、式Ｉ
［式中、
Ｒ1はメトキシであり、
Ｒ2はメトキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素又はアセチルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はシクロプロピルメトキシであり、
Ｒ7はシクロプロピルメトキシである］の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４１】
有利な式Ｉの化合物の例は以下の通りである：
（±）−酢酸（３ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル、
（±）−酢酸（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル、
（±）−（３ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−オール、
（±）−（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−オール、
（±）−酢酸（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−シアノフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル、及び
（±）−４−（（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−３−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−ベンゾニトリル、
並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩。
【００４２】
本発明の化合物の特定の一態様は、例えば式Ｉで示され、式中、Ｒ1及びＲ2がＣ１〜Ｃ２−アルコキシである化合物である。
【００４３】
本発明の化合物の特定の一態様は、例えば式Ｉで示され、式中、Ｒ1及びＲ2がＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、かつＲ3、Ｒ31及びR5が水素である化合物である。
【００４４】
本発明の化合物の別の更に特定の一態様は、例えば式Ｉで示され、式中、Ｒ4が水素である化合物である。
【００４５】
また本発明の化合物の別の更に特定の一態様は、例えば式Ｉで示され、式中、
Ｒ6がＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェノキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、かつ
Ｒ7が水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシである化合物である。
【００４６】
本発明の依然更に特定の一態様は、例えば式Ｉで示され、式中、
Ｒ1がＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ2がＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、かつ
Ｒ3、Ｒ31及びＲ5が水素である化合物であり、その際、本願において強調されるべき化合物は、例えば式Ｉで示され、式中、
Ｒ1がエトキシであり、かつ
Ｒ2がメトキシ又はジフルオロメトキシであるか、又はより特には
Ｒ1がメトキシ又はジフルオロメトキシであり、かつ
Ｒ2がメトキシ、ジフルオロメトキシ又はエトキシであるか、又はより特には
Ｒ1がジフルオロメトキシであり、かつ
Ｒ2がメトキシ又はエトキシであるか、又は
Ｒ1がメトキシであり、かつ
Ｒ2がエトキシ又はジフルオロメトキシであり、かつ
Ｒ3、Ｒ31及びＲ5が水素である化合物である。
【００４７】
式Ｉの化合物は、少なくとも３位、４ａ位及び１０ｂ位にキラル中心を有し、かつ置換基Ｒ3、Ｒ31及びＲ5の意味によっては更なるキラル中心を１位、２位及び４位に有するキラル化合物である。
【００４８】
【化２】
【００４９】
従って本発明は純粋形並びに任意の混合比での全ての考えられる立体異性体を含む。
【００５０】
式Ｉの有利な化合物は、４ａ位及び１０ｂ位の水素原子が互いにシス位にある。純粋なシス−ジアステレオマー、純粋なシス−エナンチオマー及びその任意の混合比での混合物及び、例えばラセミ体が本願では特に有利である。本文中で特に有利な化合物は、式Ｉで示され、４ａ位及び１０ｂ位に関して、式Ｉ＊：
【００５１】
【化３】
に示されるのと同じ立体配置を有する化合物である。
【００５２】
例えば式Ｉ＊の化合物において、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5は水素の意味を有する場合には、カーン−インゴールド及びプレローグの規則に従う立体配置は４ａ位においてＲであり、かつ１０ｂ位においてＲである。
【００５３】
式Ｉの更に有利な化合物は、３位、４ａ位及び１０ｂ位に関して、式Ｉ＊＊、式Ｉ＊＊＊及び式Ｉ＊＊＊＊：
【００５４】
【化４】
に示されるのと同じ立体配置を有する化合物である。
【００５５】
例えば式Ｉ＊＊の化合物において、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5は水素の意味を有する場合には、カーン−インゴールド及びプレローグの規則に従う立体配置は３位においてＲであり、４ａ位においてＲであり、かつ１０ｂ位においてＲである。
【００５６】
例えば式Ｉ＊＊＊の化合物において、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5は水素の意味を有する場合には、カーン−インゴールド及びプレローグの規則に従う立体配置は３位においてＳであり、４ａ位においてＳであり、かつ１０ｂ位においてＳである。
【００５７】
例えば式Ｉ＊＊＊＊の化合物において、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5は水素の意味を有する場合には、カーン−インゴールド及びプレローグの規則に従う立体配置は３位においてＲであり、４ａ位においてＳであり、かつ１０ｂ位においてＳである。
【００５８】
式Ｉのより有利な化合物は、３位、４ａ位及び１０ｂ位に関して、式Ｉ＊＊＊＊＊：
【００５９】
【化５】
に示されるのと同じ立体配置を有する化合物である。
【００６０】
例えば式Ｉ＊＊＊＊＊の化合物において、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5は水素の意味を有する場合には、カーン−インゴールド及びプレローグの規則に従う立体配置は３位においてＳであり、４ａ位においてＲであり、かつ１０ｂ位においてＲである。
【００６１】
前記のように式Ｉの化合物の全ての他の可能な立体異性体も本発明を構成する部分である。
【００６２】
エナンチオマーは自体公知のように分割できる（例えば適当なジアステレオマー化合物の調製及び分割によって）。例えばエナンチオマー分割は、式ＶＩＩで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5が前記の意味を有するか、又は式ＸＶＩａで示されれ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5が前記の意味を有し、かつＰＧが適当な保護基、例えばアセチルを表す出発化合物の段階で実施してよい。更に適当な保護基は、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”、T.Greene and P.Wuts著（John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed）又は“Protecting Groups（Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group）”、P.Kocienski著（Thieme Medical Publishers, 2000）で述べられている。選択的にまた、エナンチオマー分割は、式ＸＶＩｂで示され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ4及びＲ5が前記の意味を有する出発化合物の段階で実施してよい。
【００６３】
【化６】
【００６４】
エナンチオマーの分割は、例えば式ＶＩＩ、ＸＶＩａ又はＸＶＩｂで示され光学活性カルボン酸を有するラセミ化合物の塩形成を実施し、引き続き塩の分割及び該塩からの所望の化合物の遊離を行うことによって実施してよい。この文脈で述べられた光学活性カルボン酸の例は、マンデル酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイル酒石酸、ショウノウ酸、キニン酸、グルタミン酸、リンゴ酸、ショウノウスルホン酸、３−ブロモショウノウスルホン酸、α−メトキシフェニル酢酸、α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸及び２−フェニルプロピオン酸のエナンチオマー形である。選択的に、式ＶＩＩ、ＸＶＩａ又はＸＶＩｂのエナンチオマー的に純粋な出発化合物は、不斉合成によって製造できる。エナンチオマー的に純粋な出発化合物並びに式Ｉのエナンチオマー的に純粋な化合物は、キラル分割カラム上でのクロマトグラフィー分割によって、キラル補助試薬による誘導体化、引き続きのジアステレオマー分割及びキラル補助基の除去によって、又は適当な溶剤からの（分別）結晶化によって得ることもできる。
【００６５】
本発明による化合物は、例えば以下の反応式に示されるように製造できる。
【００６６】
以下の反応式１における第一の反応工程において、式ＶＩＩＩで示され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5が前記の意味を有する化合物のニトロ基を還元して、式ＶＩＩの相応の化合物が得られる。還元反応は、当業者に自体公知の方法、例えばJ. Org. Chem. 1962, 27, 4426又は以下の実施例に記載される方法で実施される。殊に、還元は、例えば式ＶＩＩＩの化合物と水素生成混合物、例えば有利には緩慢な酸性媒体、例えば酢酸中の金属亜鉛とを低級アルコール、例えばメタノール又はエタノール中で室温又は高められた温度で、又は有利には溶剤混合物の沸点温度で実施してよい。
【００６７】
選択的に、還元は、ニトロ基の選択的還元によって、当業者に公知の方法で、例えば金属触媒、例えばパラジウム又は有利にはラネーニッケルの存在下に、適当な溶剤、有利には低級アルコール中で、例えばギ酸アンモニウム又は有利にはヒドラジン水和物を水素供与体として使用して実施してよい。
【００６８】
反応式１：
【００６９】
【化７】
【００７０】
得られる式ＶＩＩの化合物を、例えば以下の実施例中に例として記載されるように、式ＶＩで示され、式中、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＸが適当な離脱基、有利には塩素原子を表す化合物と反応させて、式Ｖで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物を得てもよい。
【００７１】
選択的に、式Ｖで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物は、例えば式ＶＩＩで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5が前記の意味を有する化合物及び式ＶＩで示され、式中、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＸがヒドロキシルを表す化合物から、当業者に公知のアミド結合架橋試薬と反応させることによって製造することもできる。
【００７２】
当業者に公知のアミド結合架橋試薬の挙げられる例は、カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又は、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、アゾジカルボン酸誘導体（例えばジエチルアゾジカルボキシレート）、ウロニウム塩［例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである。本発明の範囲において、有利なアミド結合架橋試薬はウロニウム塩及び、有利にはカルボジイミド、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である。
【００７３】
式ＶＩで示され、式中、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物は公知であるか、又は公知のように製造できる。
【００７４】
後続工程において、式Ｖで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物を式ＩＶの相応の化合物にエポキシ反応によって変換し、該反応は以下の実施例に記載されるように又は当業者に公知の方法において実施でき、例えば適当なエポキシ法又は適当なエポキシ試薬、例えば過酸（例えばｍ−クロロペル安息香酸）又は有機もしくは無機のペルオキシド（例えばジメチルジオキシラン、過酸化水素又は過硫酸塩）を使用して実施できる。
【００７５】
得られる式ＩＶの化合物は自体公知の方法によって相応の式ＩＩＩの化合物に還元される。殊には、前記の還元反応は、例えば以下の実施例に例として記載されるように、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを使用して実施してよい。
【００７６】
選択的に、前記の還元反応は、例えば水素化アルミニウムリチウム又は貴金属を含有する還元性混合物、例えば二酸化白金又はパラジウム及び適当な水素供与体を用いて実施してもよい。これらの前記の還元方法のいずれかを用いて、式ＩＶで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物を、主として位置選択的にかつジアステレオ選択的に、式ＩＩＩで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつ１位のヒドロキシル基及び３位のアミド基がシクロヘキサン環によって定義される平面の同じ側に位置する化合物に変換できる。
【００７７】
更に当業者には、有利にはヒドロキシル基及び水素原子が結合しているキラル炭素原子の絶対配置が逆であってよいことは知られている。従って式ＩＩＩで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物の１位の炭素原子の立体配置は場合により逆であってよい。式ＩＩＩの化合物の１位の立体配置の前記の逆転は、当業者に公知の方法で、例えば適当な離脱基により１位を誘導体化し、かつ引き続き適当な求核試薬によりＳＮ２機構による求核置換反応で該離脱基を交換することによって達成できる。選択的に、式ＩＩＩの化合物の１位の立体配置の逆転は、例えば以下の実施例に例として記載されるように、以下の反応式２に示される引き続き特定された２工程法に従って得ることもできる。より詳細には、反応式２に示される前記の方法の第一工程において、式ＩＩＩ＊で示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＲ3、Ｒ31、Ｒ5が水素であり、かつ１位がＲ配置を有する例としての化合物は、式ＩＸの相応の化合物に酸化反応によって変換される。前記の酸化は、同様にして、自体慣用の条件下に、例えばクロラニル、大気酸素、二酸化マンガン又は、有利には酸化クロムを酸化剤として用いて実施される。次いで第二工程において、得られた式ＩＸの化合物を、有利には金属水素化物化合物又はより殊には金属水素化ホウ素物、例えば水素化ホウ素ナトリウムによるケト基の公知の還元反応によって、式ＩＩＩ＊＊で示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＲ3、Ｒ31、Ｒ5が水素であり、かつ１位がここでＳ配置を有し、１位の炭素原子の立体配置がここでは式ＩＩＩ＊の前記の化合物に対して逆転されている化合物に変換される。
【００７８】
反応式２：
【００７９】
【化８】
【００８０】
反応式１に示されるように、式ＩＩＩで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物を更に、合成経路Ａ及び合成経路Ｂとして示される２種の異なる経路によって加工してよい。
【００８１】
合成経路Ａは引き続き特定の反応工程を包含する：合成経路Ａの第一工程で、式ＩＩＩで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物の遊離のヒドロキシル基を適当な保護基、例えばアセチル又は“Protective Groups in Organic Synthesis”、T.Greene and P.Wuts著（John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.）又は“Protecting Groups（Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group）”、P.Kocienski著（Thieme Medical Publishers, 2000）に記載される保護基の１つによって保護して、式ＩＩａで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＰＧが前記の適当な保護基を表す化合物が得られる。
【００８２】
反応式１に示されるように、式Ｉａで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＰＧが前記の適当な保護基である化合物は合成経路Ａに従って相応の式ＩＩａの化合物の環状縮合によって得られる。前記の環状縮合は、当業者に自体公知のように又は以下の実施例に例として記載されるように、Bischler-Napieralski（例えばJ.Chem.Soc., 1956, 4280-4282に記載されるように）に従って適当な縮合剤、例えばポリリン酸、五塩化リン、五酸化リン又はオキシ塩化リンの存在下に、適当な不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えばクロロホルム中で又は環状炭化水素、例えばトルエン又はキシレン中で、又は別の不活性溶剤、例えばイソプロピルアセテート又はアセトニトリル中で、又は更なる溶剤を使用せず、過剰の縮合剤を使用して、低減された温度で、又は室温で、又は高められた温度で、又は使用される溶剤又は縮合剤の沸点で実施される。
【００８３】
式Ｉで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物は、式Ｉａで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＰＧが前記の適当な保護基を表す化合物から、当業者に自体公知の反応によって又は、以下の実施例に記載される反応によって得られる。
【００８４】
より詳細には、例えば式Ｉで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＲ4が水素である化合物は、式Ｉａで示され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＰＧが前記の適当な保護基を表す化合物から、以下の実施例に記載されるように又は挙げられる当業者に公知の方法（“Protective Groups in Organic Synthesis”、T.Greene and P.Wuts著（John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.）又は“Protecting Goups（Thieme Foundations Organic Chemstry Series N Group）”、P.Kocienski著（Thieme Medical Publishers, 2000））で保護基を除去することによって得られる。
【００８５】
場合により、式Ｉで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＲ4が水素である前記の化合物は更に、有利には３位の遊離のヒドロキシル基において、当業者に公知の適当な反応によって誘導体化させ、式Ｉの他の化合物を得ることができる。
【００８６】
前記の特定の合成経路Ａの代わりに、式ＩＩＩで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物を、反応式１に示される合成経路Ｂに従って加工してもよい。
【００８７】
合成経路Ｂの第一の反応工程において、式ＩＩｂで示され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物は式ＩＩＩで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物から、基Ｒ4の導入によって得られる。導入反応は、自体慣用の方法で又は以下の実施例の例として記載されるように実施される。
【００８８】
式Ｉで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物に導く合成経路Ｂの後続の反応工程は、例えば以下の実施例に例として記載されるように又は自体公知の方法に従って又は合成経路Ａについて前記のものと同様に実施してよい。
【００８９】
場合により、合成経路Ａ又は合成経路Ｂのいずれかを介して得られる式Ｉの化合物をまた、当業者に公知の方法によって式Ｉの他の化合物に変換してもよい。
【００９０】
より特には、例えば式Ｉで示され、
ａ）Ｒ6及び／又はＲ7がエステル基を表す化合物から、相応の酸を酸性又はアルカリ性の加水分解によって得ることができ、
ｂ）Ｒ6がＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ基である化合物から、相応のヒドロキシル基を酸性又はアルカリ性の加水分解によって得ることができ、
ｃ）Ｒ6がニトロ基である化合物から、その一部について更に誘導体化されている相応のアミノ化合物をニトロ基の選択的還元によって得ることができ、
ｄ）Ｒ4が水素である化合物から、相応のエステル化合物をエステル化反応によって得ることができ、
ｅ）Ｒ4が水素である化合物から、相応のエーテル化合物をエーテル化反応によって得ることができ、
ｆ）Ｒ4がアシル基である化合物から、相応のヒドロキシル化合物を脱エステル化反応によって得ることができ、
ｇ）Ｒ4がアシル基であり、かつＲ6及び／又はＲ7がエステル基である化合物から、相応のＲ4が水素であり、かつＲ6及び／又はＲ7がカルボキシルである化合物をアルカリ性加水分解によって得ることができる。
【００９１】
ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）に述べられる方法は、当業者に公知の方法と類似にか、又は以下の実施例に例として記載されるように適宜実施される。
【００９２】
場合により式Ｉの化合物をその塩に変換できるか、又は場合により式Ｉの化合物の塩を遊離の化合物に変換することができる。
【００９３】
更に式Ｉの化合物を、場合により、例えば過酸化水素を用いてメタノール中で又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いてジクロロメタン中でそのＮ−オキシドに変換することができる。当業者は、その専門知識に基づいて、Ｎ−オキシド化のために特に必要とされる反応条件に精通している。
【００９４】
式ＶＩＩＩで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5が前記の意味を有する化合物は、公知であるか、又は、例えば反応式３に示されるように、式ＸＩで示され、式中、Ｒ1及びＲ2が前記の意味を有する化合物と式Ｘで示され、式中、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5が前記の意味を有する化合物とを反応させることによって得ることもできる。
【００９５】
反応式３：
【００９６】
【化９】
【００９７】
付加環化反応は、この場合に当業者に自体公知の方法で、ディールス−アルダー反応に従って、例えばJ. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559又はJ. Org. Chem. 1952, 17, 581に記載されるように又は以下の実施例に記載されるように実施される。
【００９８】
式ＶＩＩＩで示され、そのフェニル環及びニトロ基が互いにトランス位にある化合物を、当業者に公知の方法で、相応のシス化合物に、例えばJ. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559又は以下の実施例に記載されるように変換することもできる。
【００９９】
式Ｘ及びＸＩの化合物は公知であるか、又は公知の方法で製造できる。式ＸＩの化合物は、例えば当業者に公知の方法で、式ＸＩＩの相応の化合物から、例えばJ. Chem. Soc. 1951, 2524又はJ. Org. Chem. 1944, 9, 170又は以下の実施例に記載されるように製造できる。
【０１００】
式ＸＩＩで示され、式中、Ｒ1及びＲ2が前記の意味を有する化合物は、公知であるか、又は当業者に公知の方法で、例えばBer. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203に記載のように製造することもできる。
【０１０１】
以下の反応式４は、式ＩＩａで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＰＧが前記の適当な保護基を表す化合物及び式ＩＩｂで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物についての選択的な合成経路を示している。反応式３内の反応は、前記に規定されるのと同様又は類似のように又は当業者に公知のように実施してよい。
【０１０２】
反応式４：
【０１０３】
【化１０】
【０１０４】
更に当業者には、多数の反応中心が出発化合物又は中間体化合物に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。
【０１０５】
多数の証明された保護基の使用のための詳細な記載は、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”、T.Greene and P.Wuts著（John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed）又は“Protecting Groups（Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group）”、P.Kocienski著（Thieme Medical Publishers, 2000）で述べられている。
【０１０６】
本発明による物質の単離及び精製は、自体公知の方法で、例えば真空中で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって行われる。
【０１０７】
塩は、遊離の化合物を所望の酸又は塩基を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸又は塩基がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、アルカリ性化又は酸性化によって遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまた塩に変換してもよい。前記のように、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。
【０１０８】
当業者はその知識に基づいて、本発明の明細書中に示され記載されたこれらの合成経路に基づいて、式Ｉの化合物に関して他の可能な合成経路をどのように見いだすかを知っている。全てのこれらの他の可能な合成経路もまた本発明を構成する部分である。
【０１０９】
本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの記載される特性又は実施態様のみに制限されるものではない。当業者に明らかなように、記載される本発明に対する改変、類推、変更及び適合は本発明の開示（例えば明示、暗示又は本来の開示）に基づき本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされてよい。
【０１１０】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に製造方法が明記されていない式Ｉの他の化合物は、同様に又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。
【０１１１】
この実施例において、ｍ．ｐ．は融点を表し、ｈは時間を表し、ＥＦは実験式を表し、ＭＷは分子量を表し、ＭＳは質量スペクトルを表し、Ｍは分子イオンを表す。
【０１１２】
立体化学における通常の実施に従って、ＲＳ及びＳＲという記号はラセミ体の各キラル中心の特定の立体配置を示すために使用される。より詳細には、例えば表現“（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）”は立体配置（３Ｓ，４ａＲ，１０ｂＲ）を有する一方のエナンチオマーと立体配置（３Ｒ，４ａＳ，１０ｂＳ）を有する他方のエナンチオマーとを有するラセミ体を表す。
【０１１３】
この実施例に挙げられる化合物及びそれらの塩は本発明の有利な対象である。
【０１１４】
実施例
最終生成物
1． （±）−酢酸（３ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル
３．０ｇの五塩化リンを１８．６ｍｌのイソプロピルアセテート中に懸濁し、そして３．１ｇの（±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキシルエステル（化合物Ａ１）を少しずつ添加する。次いで、反応混合物を氷冷下に３０ｍｌのイソプロピルアセテート／トリエチルアミンの１／１の比の混合物に添加する。該混合物を２０ｍｌの水で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、相分離し、そして有機相を硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして濃縮させる。残留物をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミンの６／３／１の比の混合物を溶出剤として用いてクロマトグラフィーを行う。適当な溶出フラクションの溶剤を除去した後に、２．３ｇの表題化合物がフォームとして得られる。
ＥＦ：Ｃ３１Ｈ３７ＮＯ６；ＭＷ：５１９．６４
ＭＳ：５２０．３（ＭＨ＋）
【０１１５】
２． （±）−酢酸（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル
３．０ｇの五塩化リンを６０ｍｌのイソプロピルアセテート中に懸濁し、そして２．７ｇの（±）−酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−｛［１−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）メタノイル］−アミノ｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル（化合物Ａ２）を少しずつ添加する。次いで、反応混合物を氷冷下に６０ｍｌのイソプロピルアセテート／トリエチルアミンの１／１の比の混合物に添加する。該混合物を水及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして濃縮させる。残留物をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミンの６／３／１の比の混合物を溶出剤として用いてクロマトグラフィーによって精製する。適当な溶出フラクションの溶剤を除去した後に、１．７５ｇの表題化合物が無色の油状物として得られる。
ＥＦ：Ｃ３１Ｈ３７ＮＯ６；ＭＷ：５１９．６４
ＭＳ：５２０．３（ＭＨ＋）
【０１１６】
３． （±）−（３ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−オール
１．２５ｇの（±）−酢酸（３ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル（化合物１）を８．５ｍｌのエタノール中に溶解させ、７ｍｌの１Ｍの水酸化カリウム溶液で処理し、そして４５℃で１時間撹拌する。該溶液を濃縮させ、残留物を酢酸エチル中に再溶解させ、そして水で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして濃縮させる。残留物をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミンの６／３／１の比の混合物を溶出剤として用いてクロマトグラフィーを行う。７７０ｍｇの表題化合物（融点１３７〜１３８℃）が得られる。
【０１１７】
４． （±）−（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−オール
１．６５ｇの（±）−酢酸（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル（化合物２）を６０ｍｌの無水エタノール中に溶解させ、エタノール中の１５ｍｌの１Ｍの水酸化カリウム溶液で処理し、そして室温で０．５時間撹拌する。該溶液を濃縮させ、残留物を酢酸エチル中に再溶解させ、水で抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして濃縮させる。１．１ｇの表題化合物（融点１７２．５〜１７４℃）が得られる。
【０１１８】
５． （±）−酢酸（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−シアノフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル
以下に記載の適当な出発化合物から出発して、表題化合物は、実施例２と同様の手順に従って得られる：
ＥＦ：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ４；ＭＷ：４０４．４７
ＭＳ：４０５．２（ＭＨ＋）
【０１１９】
６． （±）−４−（（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−３−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−ベンゾニトリル
（±）−（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−シアノフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル（化合物５）から出発して、表題化合物は、実施例４と同様にして得られる。
ＥＦ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ３；ＭＷ：３６２．４３
ＭＳ：３６３．３（ＭＨ＋）
【０１２０】
出発化合物：
Ａ１． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−｛［１−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
３．２ｇの（±）−３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンザミド（化合物Ｄ１）を７０ｍｌの無水酢酸中に溶解させ、そして該溶液を１００℃で５時間加熱する。該溶液を濃縮させ、そして残留物をエタノール中で再結晶させる。３．１５ｇの表題化合物（融点１４８〜１５１℃）が得られる。
【０１２１】
Ａ２． （±）−酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−｛［１−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
３．６５ｇの（±）−３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンザミド（化合物Ｂ２）を５０ｍｌの無水酢酸中に溶解させ、そして該溶液を１００℃で３時間加熱する。該溶液を濃縮させ、残留物をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミンの６／３／１の比の混合物を用いてクロマトグラフィーを行う。１．８ｇの表題化合物（融点９０〜９５℃）が得られる。
【０１２２】
Ａ３． （±）−酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−｛［１−（４−シアノフェニル）メタノイル］アミノ｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
当業者に公知のように又は本願に記載される実施例と同様に製造できる適当な出発化合物から出発して、表題化合物が実施例Ａ２と同様に得ることができる。
ＥＦ：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ５；ＭＷ：４２２．４９
ＭＳ：４２３．０（ＭＨ＋）
【０１２３】
Ｂ１． （±）−３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンザミド
７．２ｇの（±）−３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−オキソ−シクロヘキシル］ベンザミド（化合物Ｃ１）を５５０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン及び３４ｍｌのメタノール中に溶解させ、そして６００ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムで室温において少しずつ処理する。反応混合物を濃縮させ、残留物を酢酸エチル中に再溶解させ、そして水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮させ、そして残留物をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミンの６／３／１の比の混合物を用いてクロマトグラフィーを行う。６．３５ｇの表題化合物が得られる。
【０１２４】
Ｃ１． （±）−３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−オキソ−シクロヘキシル］ベンザミド
８０ｍｌのジクロロメタン中の８．０ｇの（±）−３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンザミド（化合物Ｄ１）の溶液を１６０ｍｌのジクロロメタン及び１６ｍｌのピリジン中の１０ｇの酸化クロム（ＩＩＩ）の懸濁液に滴加する。室温で２時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を６Ｎの水酸化ナトリウム溶液で、２Ｎの塩酸で、そして最後に水で抽出する。有機相を水で硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして濃縮させる。７．３ｇの表題化合物（融点１５０〜１５１．５℃）が得られる。
【０１２５】
Ｄ１． （±）−３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンザミド
１６．５ｇの（±）−３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−オキサビシクロ［４．１．０］へプチ−３−イル］ベンザミド（化合物Ｅ１）を５００ｍｌのｔ−ブタノール中に溶解させ、５．０ｇの水素化ホウ素ナトリウムを添加し、そして反応混合物を沸騰するまで加熱する。７０ｍｌのメタノールを緩慢に添加した後に、反応混合物を冷却し、そして２００ｍｌの水及び１５０ｍｌの酢酸エチルで処理する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮させ、そして残留物をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチルの１／２の比の比の混合物を用いてクロマトグラフィーを行う。１１．３ｇの表題化合物が得られる。
【０１２６】
Ｅ１． （±）−３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−オキサビシクロ［４．１．０］へプチ−３−イル］ベンザミド
３７．７ｇの（±）−シス−３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキセ−３−エニル］ベンザミド（化合物Ｆ１）を４７０ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、そして２７．４ｇのｍ−クロロペル安息香酸で処理する。室温で一晩撹拌した後に、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液及び水で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして濃縮させる。残留物をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミンの４／４／１の比の混合物を用いてクロマトグラフィーを行う。２６．５ｇの表題化合物が得られる。
【０１２７】
Ｆ１． （±）−シス−３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキセ−３−エニル］ベンザミド
２０ｇの（±）−シス−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキセ−３−エニルアミン（化合物Ｇ１）を１２５ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、そして１２５ｍｌのジクロロメタン中の２４．１ｇの３，４−ビス−シクロプロピルメトキシベンゾイルクロリドの溶液で室温において処理する。１時間後に反応混合物を２Ｎの塩酸及び水で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして濃縮させる。３８．３ｇの表題化合物（融点１５２〜１５３．５℃）が得られる。
【０１２８】
Ｇ１． （±）−シス−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキセ−３−エニルアミン
４０ｇの（±）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン（化合物Ｈ１）を４００ｍｌのエタノール中に溶解させ、そして４０ｇの亜鉛粉末を添加する。沸点温度にまで加熱した後に、６５ｍｌの氷酢酸を滴加する。次いで反応混合物を濾過し、そして濃縮させる。残留物を希塩酸中に再溶解させ、そしてトルエンで抽出する。水層を６Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリ性化し、そしてトルエンで数回抽出する。アルカリ性抽出の合した有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして濃縮させる。残留物をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミンの６／３／１の比の混合物を用いてクロマトグラフィーを行う。１１．５ｇの表題化合物が得られる。
【０１２９】
Ｈ１． （±）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン
１０．０ｇの（±）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン（化合物Ｉ１）及び２０．０ｇの水酸化カリウムを１５０ｍｌのエタノール及び３５ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解させる。６０ｍｌのエタノール中の１７．５ｍｌの濃硫酸の溶液を次いで、初期温度が４℃を超過しないように滴加する。１時間撹拌した後に、該混合物を１ｌの氷水に添加し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させ、粗生成物をエタノール中で再結晶させる。８．６ｇの表題化合物（融点８２．５〜８４℃）が得られる。
【０１３０】
Ｉ１． （±）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン
５０．０ｇの３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン（化合物Ｊ１）及び１．０ｇ（９．１ミリモル）のヒドロキノンを２００ｍｌの無水トルエン中に懸濁させ、そして−７０℃で５５．０ｇ（１．０２モル）の液状１，３−ブタジエンで処理する。該混合物を１６０℃で６日間オートクレーブ中で撹拌し、次いで冷却する。幾らかの溶剤を回転蒸発器上で除去し、そして得られた沈殿物を吸引濾過し、そしてエタノール中で再結晶させる。融点：１１３．５〜１１５．５℃
Ｊ１． ３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン
２０７．０ｇの３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、１００．０ｇの酢酸アンモニウム及び１２５ｍｌのニトロメタンを１．０ｌの氷酢酸中で３〜４時間にわたり沸騰するまで加熱する。氷浴中で冷却した後に、沈殿物を吸引濾過し、氷酢酸及び石油エーテルですすぎ、そして乾燥させる。融点：１４０〜１４１℃
収量：１７９．０ｇ
【０１３１】
商業的利用性
本発明による化合物は、工業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（特にタイプ４）として、これらは一方で気管支治療薬（拡張拡張を原因とするが、その呼吸数又は呼吸力の増大作用をも原因とする気道障害の治療のため）として、そしてその血管拡張作用のため勃起不全の解除のために適しているが、他方では、特に疾患、特に例えば気道（喘息予防）、皮膚、腸管、眼、ＣＮＳ及び関節の炎症状態の治療のために適当であり、これらはメディエーター、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン酸代謝物、例えばロイコトリエン及びプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−インターフェロン、β−インターフェロン及びγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又は酸素フリーラジカル及びプロテアーゼによって媒介される。本願明細書では、本発明による化合物は低い毒性、良好な腸内吸収（高い生物学的利用能）、広い治療範囲及び重篤な副作用の不在によって特徴付けられる。
【０１３２】
ＰＤＥ阻害特性のため、本発明による化合物はヒト医学及び獣医学において、例えば以下の疾患の治療及び予防のために使用できる治療薬として使用できる：種々の原因（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ）による急性および慢性の（特に炎症性およびアレルギー誘発性）気道障害、皮膚病（特に増殖性、炎症性およびアレルギー性）、例えば乾癬（尋常性）、中毒性湿疹およびアレルギー接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器領域の痒み症、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、ろ胞性および広範囲の膿皮症、内因性および外因性座瘡、酒土性座瘡および他の増殖性、炎症性およびアレルギー性の皮膚疾患、ＴＮＦおよびロイコトリエンの過剰放出に基づく障害、例えば関節性の障害（リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症および他の関節の症状）、免疫系の障害（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、移植片対宿主反応、移植拒否反応、ショック症状（敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群およびＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群））、ならびに胃腸領域における全身性炎症（クローン病および潰瘍性大腸炎）、上部気道（咽頭、鼻）領域および隣接領域（副鼻腔、目）でのアレルギー性および／または慢性の免疫不全性反応に基づく疾患、例えばアレルギー性鼻炎／アレルギー性副鼻腔炎、慢性鼻炎／慢性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎および鼻ポリープ、さらにはＰＤＥインヒビターによって治療することができる心臓疾患、例えば心不全、またはＰＤＥインヒビターの組織弛緩作用から治療することができる疾患、例えば、勃起機能不全または腎臓結石に関連する腎臓および尿管の疝痛。更に、本発明の化合物は、尿崩症および大脳の代謝抑制に関連する症状、たとえば大脳老化、老年性痴呆（アルツハイマー氏病）、パーキンソン氏病又は多発拘束性痴呆に関連する記憶障害の治療に有用であり、また中枢神経系の障害、たとえば、鬱病または動脈硬化性痴呆の治療に有用である。
【０１３３】
更に本発明は前記の疾患の１つ以上に罹患するヒトを含む哺乳動物の治療のための方法に関する。本方法は、治療学的に有効な、かつ薬理学的に有効かつ認容性の量の本発明による１種以上の化合物を病気の哺乳動物に投与することを特徴とする。
【０１３４】
更に本発明は疾患、特に前記の疾患の治療及び／又は予防における使用のための本発明による化合物に関する。
【０１３５】
また本発明は、前記の疾患の治療及び／又は予防のために使用される医薬品組成物の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。
【０１３６】
また本発明は、ホスホジエステラーゼによって媒介される疾患、特にＰＤＥ４に媒介される疾患、例えば本願明細書に記載されるか、又は当業者に周知の疾患を治療するための医薬品組成物の製造のための本発明による化合物の使用に関する。
【０１３７】
更に本発明は、前記の疾患の治療及び／又は予防のための、１種以上の本発明による化合物を含有する医薬品組成物に関する。
【０１３８】
更に、本発明は、包装材料及びその包装材料中に包含される医薬品からなる製品であって、該医薬品はタイプ４の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）の作用に拮抗するため、ＰＤＥ４に媒介される疾患の症状の改善のために治療学的に有効であり、かつ該包装材料は、該医薬品がＰＤＥ４に媒介される疾患の予防又は治療のために有用である旨を示すラベル又は添付文書を含み、かつ前記の医薬品が本発明による式Ｉの少なくとも１種の化合物を含有する製品に関する。包装材料、ラベル及び添付文書は、その他の点で、関連の利用性を有する医薬品のための標準的な包装材料、ラベル及び添付文書として一般に考慮されるものに対応又は類似するものである。
【０１３９】
該医薬品組成物は、自体公知の方法及び当業者に公知の方法によって製造される。
【０１４０】
医薬品組成物としては、本発明による化合物（＝有効化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を達成できる。
【０１４１】
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤又は賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。
【０１４２】
本発明による医薬品組成物の投与は、この分野で利用できる一般に許容されたいずれの投与様式においても実施できる。
【０１４３】
適当な投与様式の概略的な例は、静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経腸及び直腸内での送達である。経口送達が有利である。
【０１４４】
呼吸管の疾患の治療のために、本発明による化合物を、有利には吸入によってエーロゾルの形で投与する；固体、液体又は混合組成のエーロゾル粒子は有利には０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する。
【０１４５】
エーロゾルの発生は、例えば圧力駆動のジェット噴霧器又は超音波噴霧器、有利には噴射剤駆動の計量供給エーロゾルによるか、又は吸入カプセルからの微粉化有効化合物の噴射剤不使用の投与によって実施できる。
【０１４６】
使用される吸入系に依存して、有効化合物の他に該投与形は付加的に所望の賦形剤、例えば噴射剤（例えば計量供給エーロゾルの場合にFrigen）、界面活性剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、フレーバー又は増量剤（例えば粉末吸入器の場合にラクトース）又は、適宜更なる有効化合物を含有する。
【０１４７】
吸入の目的のために、多くの装置を利用でき、それを用いて最適な粒度を有するエーロゾルを発生させ、かつ患者にできる限り正しい吸入技術を使用して投与できる。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋ナシ型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（Ｒ）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（Ｒ））並びに計量供給エーロゾルのための、特に粉末吸入器の場合に吹き付け噴霧（puffer spray）を放出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（Ｒ））を使用する他に、種々の技術的解決策（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ（Ｒ）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（Ｒ）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（Ｒ）又はＥＰ０５０５３２１号に記載される吸入器）が利用でき、それを用いて有効化合物の最適な投与を達成できる。
【０１４８】
皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当な医薬品組成物の形で適用する。該医薬品組成物の製造のために、本発明による化合物（＝有効化合物）を有利には適当な製薬学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。
【０１４９】
本発明による医薬品組成物は自体公知の方法によって製造される。
【０１５０】
有効化合物の投与は、ＰＤＥインヒビターについて慣用のオーダーで行われる。従って皮膚病の治療のための局所適用形（例えば軟膏）は有効化合物を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は慣用に１日あたり０．０１〜３ｍｇである。全身治療（経口又は静脈内）の場合の慣用の用量は１日あたり０．００３〜３ｍｇ／ｋｇである。別の実施態様では、吸入による投与のための用量は１日あたり０．１〜３ｍｇであり、かつ全身治療（経口又は静脈内）の場合の用量は１日あたり０．０３〜３ｍｇ／ｋｇである。
【０１５１】
生物学的調査
セカンドメッセンジャーのサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は炎症細胞及び免疫応答を担う細胞の阻害に関してよく知られている。ＰＤＥ４補酵素は免疫疾患の開始及び伝播に関連する細胞において広範に発現され（H Tenor and C Schudt, in "Phosphodiestarase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996）、かつその阻害は細胞内ｃＡＭＰ濃度の増大をもたらし、従って細胞活性の阻害をもたらす（JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000）。
【０１５２】
種々の動物モデルにおけるインビボでのＰＤＥ４インヒビターの抗炎症能力が記載されている（MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997）。細胞レベルでの（インビボ）ＰＤＥ４阻害の調査のために、多くの種々の前炎症反応を測定できる。例は好中性（C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991）又は好酸性（A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995）の顆粒球のスーパーオキシド産生であり、これはルミノールで増強される化学発光として、又は単球、マクロファージ又は樹状細胞における腫瘍壊死因子αの合成として測定できる（Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997, and Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386.1999, 1999）。更にＰＤＥ４インヒビターの免疫調節能力はサイトカイン合成又は増殖のようなＴ細胞応答の阻害から明らかである（DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999）。前記の前炎症メディエーターの分泌を阻害する物質はＰＤＥ４を阻害する物質である。従って本発明による化合物によるＰＤＥ４阻害は炎症プロセス抑制の主要な指標である。
【０１５３】
ＰＤＥ４活性の阻害の測定方法
方法ａ：
ＰＤＥ４活性をＴｈｏｍｐｓｏｎ他（Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979）に記載のようにして幾つかの変更を加えて（Bauer and Schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311: 193-198, 1980）測定した。２００μｌの最終アッセイ容量（９６ウェルのマイクロタイタープレート）で、アッセイ混合物は２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５μＭのｃＡＭＰ、［３Ｈ］ｃＡＭＰ（約３００００ｃｐｍ／アッセイ）、試験化合物及びＳｃｈｕｄｔ他（Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991）によって記載されるように主にＰＤＥ４活性を有するヒト好中球由来のサイトゾルのアリコートを含有し、汚染された血小板に由来するＰＤＥ３活性を抑制するためにＰＤＥ３特異的インヒビターのモタピゾン（１μＭ）を含んでいた。化合物の連続希釈をＤＭＳＯ中に作成し、そして更にアッセイ物において１：１００（ｖ／ｖ）の希釈を行って、それ自体によりＰＤＥ４活性に僅かにのみ影響するＤＭＳＯ濃度１％（ｖ／ｖ）で所望の最終濃度のインヒビターを得た。
【０１５４】
３７℃で５分間プレインキュベートした後に、基質（ｃＡＭＰ）を添加することで反応を開始させ、そしてアッセイ物を３７℃で更に１５分間インキュベートする。５０μｌの０．２ＮのＨＣｌを添加して反応を停止させ、そしてアッセイ物を氷上に約１０分間放置する。２５μｇの５′−ヌクレオチダーゼ（ガラガラヘビのヘビ毒）と一緒に３７℃で１０分間インキュベートした後に、アッセイ物をＱＡＥセファデックスＡ−２５（１ｍｌの床容量）上にロードした。カラムを２ｍｌの３０ｍＭのギ酸アンモニウム（ｐＨ６．０）で溶出させ、そして溶出物の放射活性を計数した。結果を全放射活性の５％未満であるブランク値（変性タンパク質の存在下に測定した）について補正した。加水分解された環状ヌクレオチドの量は元の基質濃度の３０％を超過しなかった。本発明による化合物のＰＤＥ４活性の阻害についてのＩＣ５０値を濃度−阻害曲線から非線形回帰によって測定した。
【０１５５】
方法ｂ：
ＰＤＥ４Ｂ２（ＧＢ番号Ｍ９７５１５）はＭ．Ｃｏｎｔｉ教授（スタンフォード大学、米国）の寄贈である。元のプラスミド（ｐＣＭＶ５）からプライマーＲｂ９（５′−ＧＣＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＡＴＡＡＴＧＡＡＧＧ−３′）及びＲｂ１０（５′−ＡＧＡＧＧＧＧＧＡＴＴＡＴＧＴＡＴＣＣＡＣ−３′）を用いるＰＣＲを介して増幅させ、そしてｐＣＲ−Ｂａｃベクター（インビトロジェン、フローニンゲン、ＮＬ）中にクローニングした。
【０１５６】
組み換えバキュウロウイルスをＳＦ９昆虫細胞で相同組み換えによって作成した。発現プラスミドを標準的プロトコール（ファーミンジェン、ハンブルク）を使用してＢａｃ−Ｎ−Ｂｌｕｅ（インビトロジェン、フローニンゲン、ＮＬ）又はＢａｃｕｌｏ−Ｇｏｌｄ ＤＮＡ（ファーミンジェン、ハンブルク）と一緒に同時トランスフェクションさせた。野生型ウイルス不含の組み換えウイルス上清をプラークアッセイ法を用いて選択した。次いで、高力価のウイルス上清を３回増幅することによって製造した。ＰＤＥを、血清不含のＳＦ９００培地（ライフテクノロジーズ、ペイズリー、ＵＫ）中で１〜１０のＭＯＩ（感染多重度）で２×１０６細胞／ｍｌで感染させることによってＳＦ２１細胞中に発現させた。該細胞を２８℃で４８〜７２時間培養し、次いでこれらの細胞を１０００ｇ及び４℃で５〜１０分間かけてペレット化した。
【０１５７】
ＳＦ２１昆虫細胞を約１０７細胞／ｍｌの濃度で氷冷（４℃）均質化バッファー（２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．２、以下のものを含有する：１４０ｍＭのＮａＣｌ、３．８ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのβ−メルカプトエタノール、２ｍＭのベンズアミジン、０．４ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃｋ、１０μＭのロイペプチン、１０μＭのペプスタチンＡ、５μＭのトリプシンインヒビター）中で再懸濁させ、そして超音波により破砕させた。均質物を次いで１０００×ｇで１０分間遠心分離し、そして上清を引き続きの使用まで−８０℃で貯蔵した（以下参照）。タンパク質含量をブラッドフォード法（ＢｉｏＲａｄ、ミュンヘン）によってスタンダードとしてＢＳＡを用いて測定した。
【０１５８】
ＰＤＥ４Ｂ２活性を前記化合物によって、アマシャムバイオサイエンス（手順説明書“phosphodiesterase [３H] cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090”を参照のこと）によって提供された改変されたＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）試験において、９６ウェルのマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）中で実施して阻害する。試験容量は１００μｌであり、これは２０ｍＭのＴｒｉｓバッファー（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）／ｍｌ、５ｍＭのＭｇ２＋、０．５μＭのｃＡＭＰ（約５００００ｃｐｍの［３Ｈ］ｃＡＭＰを含む）、１μＭのそれぞれのＤＭＳＯ中希釈物及び効率的な組み換えＰＤＥ（１０００×ｇ上清、上記参照）を含有し、１０〜２０％のｃＡＭＰが前記の試験条件下に変換されることを保証した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度（１％ｖ／ｖ）は実質的に調査されるＰＤＥの活性に影響を及ぼさない。３７℃で５分間プレインキュベートした後に、基質（ｃＡＭＰ）を添加することによって反応を開始させ、そしてアッセイ物を更に１５分間インキュベートし、次いでＳＰＡビーズ（５０μｌ）を添加することによって反応を停止させた。製造元の説明に従って、ＳＰＡビーズを事前に水中に再懸濁させるが、次いで水中で１：３（ｖ／ｖ）に希釈し、希釈された溶液も３ｍＭのＩＢＭＸを含有し、それによりＰＤＥ活性の完全な停止を保証した。該ビーズが沈殿した後に（＞３０分）、ＭＴＰの分析を市販のルミネッセンス検出装置において行う。化合物のＰＤＥ活性の阻害についての相応のＩＣ５０値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定する。
【０１５９】
本発明による化合物について測定された阻害値は以下の表Ａからわかり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０１６０】
化合物３及び４の阻害値を方法ａに従って測定した。
【０１６１】
表Ａ
ＰＤＥ４活性の阻害
【０１６２】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
発明の適用分野
本発明は、医薬品組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規の３−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジンに関する。
【０００２】
公知の背景技術
国際出願ＷＯ９７／２８１３１号（＝ＵＳＰ６，１９１，１３８号）、ＷＯ９７／３５８５４号（＝ＵＳＰ６，１２７，３７８号）、ＷＯ９９／０５１１３号（＝ＵＳＰ６，１２１，２７９号）、ＷＯ９９／０５１１１号（＝ＵＳＰ６，４１０，５５１号）、ＷＯ００／４２０１８号、ＷＯ００／４２０２０号、ＷＯ０２／０５６１６号及びＷＯ０２／０６２３８号はＰＤＥ４インヒビターとしての６−フェニルフェナントリジンを記載している。
【０００３】
発明の概要
ところで以下に十分に詳細に記載された新規の３−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジンが今までに知られている６−フェニルフェナントリジンとは、予測されない極めて複雑な構造変化により異なり、そして意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
【０００４】
従って本発明は式Ｉ
【０００５】
【化１】
［式中、
Ｒ1はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ2はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、又は
Ｒ1及びＲ2が一緒になってＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ3は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ31は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ4は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ７−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ6水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ7は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61である］の化合物、及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記化合物のＮ−オキシドの塩に関する。
【０００６】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル及び、有利にはエチル基及びメチル基である。
【０００７】
Ｃ１〜Ｃ７−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜７個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ヘプチル、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）、ヘキシル、イソヘキシル（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル又はメチル基である。
【０００８】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及び、有利にはエトキシ基及びメトキシ基である。
【０００９】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシを表し、そのうちシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利である。
【００１０】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルメトキシを表し、そのうちシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが有利である。
【００１１】
完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシとしては、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及び、有利にはジフルオロメトキシ基が挙げられる。
【００１２】
本願明細書中の“大部分が”とは、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
【００１３】
完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルとしては、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ペルフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、特に１，１，２，２−テトラフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル及び、有利にはジフルオロメチル基が挙げられる。
【００１４】
本願明細書中の“大部分が”とは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
【００１５】
Ｃ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシは、例えばメチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−］基及びエチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−］基を表す。
【００１６】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つであって、それが前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つによって置換されている基を表す。挙げられる例は、メトキシメチル、メトキシエチル及びイソプロポキシエチル基、特に２−メトキシエチル及び２−イソプロポキシエチル基である。
【００１７】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、アセチル基である。
【００１８】
Ｃ１〜Ｃ７−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ１〜Ｃ７−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、アセチル、プロピオニル、ブタノイル及びヘキサノイル基である。
【００１９】
ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルは、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル基であって、それがヒドロキシル基によって置換されている基を表す。挙げられる例は、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル基である。
【００２０】
窒素原子の他に、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基は前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つ又は２つを含有する。ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノが有利であり、かつ本願では特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はジイソプロピルアミノである。
【００２１】
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、臭素、塩素又はフッ素である。
【００２２】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、そのうちシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが有利である。
【００２３】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルは、前記のＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基の１つにより置換されているメチル基を表す。有利にはＣ３〜Ｃ５−シクロアルキルメチル基、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル及びシクロペンチルメチルが挙げられる。
【００２４】
フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、フェニル置換された前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、フェネチル及びベンジル基である。
【００２５】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシは、前記Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基の１つが結合されているカルボニルオキシ基である。挙げられる例は、アセトキシ基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−Ｏ−］である。
【００２６】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル基の１つにより置換されているアミノ基を表す。挙げられる例は、アセトアミド基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−］である。
【００２７】
挙げられるＲ6及びＲ7によって置換されたフェニル基の例は、４−アセトアミドフェニル基、３−アセトアミドフェニル基、４−アセトキシフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、２−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−ブロモフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２−クロロ−４−ニトロフェニル基、４−ジエチルアミノ−２−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−クロロ−５−ニトロフェニル基、４−クロロ−３−ニトロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジブロモフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、４−ジ−エチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２−フルオロ−５−ニトロフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、２−ジメチルアミノフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−クロロ−６−メチルフェニル基、４−メチル−３−ニトロフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−ベンジルフェニル基、４−ビフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、３−シクロペンチルオキシフェニル基、４−シクロペンチルオキシフェニル基、４−シクロヘキシルオキシフェニル基、３−シクロヘキシルオキシフェニル基、３−シクロプロピルメトキシフェニル基、４−シクロプロピルメトキシフェニル基、３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル基、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル基、３−シクロプロピルメトキシ−４−エトキシフェニル基、４−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル基、３−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシフェニル基、ビス−３，４−シクロプロピルメトキシフェニル基、ビス−３，５−シクロプロピルメトキシフェニル基、３，４−ジシクロペンチルオキシフェニル基、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル基、４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル基、３−シクロプロピルメトキシ−４−シクロペンチルオキシフェニル基、３−シクロペンチルオキシ−５−メトキシフェニル基、４−シクロプロピルメトキシ−３−シクロペンチルオキシフェニル基、３−シクロブチルオキシ−４−メトキシフェニル基、３−シクロプロピルメトキシ−４−アセチルアミノフェニル基、４−カルボキシフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、４−エトキシカルボニルフェニル基、４−イソプロポキシカルボニルフェニル基、３−カルボキシフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、３−エトキシカルボニルフェニル基、３−イソプロポキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニル−３−メチルフェニル基、３−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニル基、３−ブロモ−４−メトキシカルボニルフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシカルボニルフェニル基、２−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニル基、２−ブロモ−４−メトキシカルボニルフェニル基、２−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニル基、２−メトキシ−４−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニル−２−メチルカルボニルフェニル基、４−フルオロ−３−メトキシカルボニルフェニル基、４−エトキシ−３−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシ−３−メトキシカルボニルフェニル基、４−イソプロポキシ−３−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニル基、５−ｔ−ブチル−３−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニル−５−メチルフェニル基、３−ブロモ−５−メトキシカルボニルフェニル基、３−クロロ−５−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル基、３−アセトキシ−４−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニル−２−ニトロフェニル基、４−メトキシカルボニル−２−フェニルフェニル基、２−シアノ−４−メトキシカルボニルフェニル基、４−アセトキシ−３−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニル−４−ニトロフェニル基、３−メトキシカルボニル−５−フェニルフェニル基、５−シアノ−３−メトキシカルボニルフェニル基又は５−メトキシカルボニル−３−ニトロフェニル基、４−メトキシ−３−プロポキシフェニル基、４−ブトキシフェニル基、４−ジフルオロメトキシフェニル基、３−ジフルオロメトキシフェニル基、３，４−ビス−ジフルオロメトキシフェニル基、４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基又は４−フェノキシフェニル基である。
【００２８】
式Ｉの化合物の可能な塩（置換基に依存して）は全ての酸付加塩又は塩基との全ての塩である。薬学で慣用に使用される酸及び有機酸と塩基の薬理学的に認容性の塩を特に挙げることができる。適当な塩は、一方では、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水溶性及び水不溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００２９】
他方で塩基との塩も適当である。挙げられる塩基との塩の例は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）又はカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウムの塩であり、その際、ここでもまた塩基は塩調製において等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００３０】
本発明による化合物の工業的規模での製造においてプロセス生成物として、例えば最初に得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００３１】
本発明による化合物及びその塩は、例えばこれらが結晶形で単離される場合に種々の溶剤量を有してよいことは当業者には知られている。従ってまた本発明は、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物を包含する。
【００３２】
式Ｉの化合物の置換基Ｒ6及びＲ7は、６−フェニル環がフェナントリジン環系に結合される位置に対してオルト位、メタ位又はパラ位で結合されてよく、その際、メタ位又は、特にパラ位での結合が有利である。
【００３３】
本発明の実施態様（実施態様ａ）は、式Ｉ
［式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ７−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ7は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシである］の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３４】
強調されるべき実施態様ａの化合物は、式Ｉ
［式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ2はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシエチル又はＣ１〜Ｃ７−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ7は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシである］の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３５】
特に強調されるべき実施態様ａの化合物は、式Ｉ
［式中、
Ｒ1はメトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ2はメトキシ、ジフルオロメトキシ又はエトキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素又はアセチルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はシアノ又はシクロプロピルメトキシであり、
Ｒ7は水素、メトキシ又はシクロプロピルメトキシである］の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３６】
より特に強調されるべき態様ａの化合物は、式Ｉ
［式中、
Ｒ1はメトキシであり、
Ｒ2はメトキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素又はアセチルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はシアノ又はシクロプロピルメトキシであり、
Ｒ7は水素又はシクロプロピルメトキシである］の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３７】
本発明の更なる実施態様（実施態様ｂ）は、式Ｉ
［式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ2はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、２−ヒドロキシエチル又はＣ１〜Ｃ７−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ５−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ7は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシである］の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３８】
強調されるべき実施態様ｂの化合物は、式Ｉ
［式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ2はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル又はＣ１〜Ｃ７−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシであり、
Ｒ7は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシである］の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３９】
特に強調されるべき実施態様ｂの化合物は、式Ｉ
［式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ2はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシであり、
Ｒ7はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシである］の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４０】
実施態様ｂの有利な化合物は、式Ｉ
［式中、
Ｒ1はメトキシであり、
Ｒ2はメトキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素又はアセチルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はシクロプロピルメトキシであり、
Ｒ7はシクロプロピルメトキシである］の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４１】
有利な式Ｉの化合物の例は以下の通りである：
（±）−酢酸（３ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル、
（±）−酢酸（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル、
（±）−（３ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−オール、
（±）−（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−オール、
（±）−酢酸（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−シアノフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル、及び
（±）−４−（（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−３−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−ベンゾニトリル、
並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩。
【００４２】
本発明の化合物の特定の一態様は、例えば式Ｉで示され、式中、Ｒ1及びＲ2がＣ１〜Ｃ２−アルコキシである化合物である。
【００４３】
本発明の化合物の特定の一態様は、例えば式Ｉで示され、式中、Ｒ1及びＲ2がＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、かつＲ3、Ｒ31及びR5が水素である化合物である。
【００４４】
本発明の化合物の別の更に特定の一態様は、例えば式Ｉで示され、式中、Ｒ4が水素である化合物である。
【００４５】
また本発明の化合物の別の更に特定の一態様は、例えば式Ｉで示され、式中、
Ｒ6がＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェノキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、かつ
Ｒ7が水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシである化合物である。
【００４６】
本発明の依然更に特定の一態様は、例えば式Ｉで示され、式中、
Ｒ1がＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ2がＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、かつ
Ｒ3、Ｒ31及びＲ5が水素である化合物であり、その際、本願において強調されるべき化合物は、例えば式Ｉで示され、式中、
Ｒ1がエトキシであり、かつ
Ｒ2がメトキシ又はジフルオロメトキシであるか、又はより特には
Ｒ1がメトキシ又はジフルオロメトキシであり、かつ
Ｒ2がメトキシ、ジフルオロメトキシ又はエトキシであるか、又はより特には
Ｒ1がジフルオロメトキシであり、かつ
Ｒ2がメトキシ又はエトキシであるか、又は
Ｒ1がメトキシであり、かつ
Ｒ2がエトキシ又はジフルオロメトキシであり、かつ
Ｒ3、Ｒ31及びＲ5が水素である化合物である。
【００４７】
式Ｉの化合物は、少なくとも３位、４ａ位及び１０ｂ位にキラル中心を有し、かつ置換基Ｒ3、Ｒ31及びＲ5の意味によっては更なるキラル中心を１位、２位及び４位に有するキラル化合物である。
【００４８】
【化２】
【００４９】
従って本発明は純粋形並びに任意の混合比での全ての考えられる立体異性体を含む。
【００５０】
式Ｉの有利な化合物は、４ａ位及び１０ｂ位の水素原子が互いにシス位にある。純粋なシス−ジアステレオマー、純粋なシス−エナンチオマー及びその任意の混合比での混合物及び、例えばラセミ体が本願では特に有利である。本文中で特に有利な化合物は、式Ｉで示され、４ａ位及び１０ｂ位に関して、式Ｉ＊：
【００５１】
【化３】
に示されるのと同じ立体配置を有する化合物である。
【００５２】
例えば式Ｉ＊の化合物において、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5は水素の意味を有する場合には、カーン−インゴールド及びプレローグの規則に従う立体配置は４ａ位においてＲであり、かつ１０ｂ位においてＲである。
【００５３】
式Ｉの更に有利な化合物は、３位、４ａ位及び１０ｂ位に関して、式Ｉ＊＊、式Ｉ＊＊＊及び式Ｉ＊＊＊＊：
【００５４】
【化４】
に示されるのと同じ立体配置を有する化合物である。
【００５５】
例えば式Ｉ＊＊の化合物において、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5は水素の意味を有する場合には、カーン−インゴールド及びプレローグの規則に従う立体配置は３位においてＲであり、４ａ位においてＲであり、かつ１０ｂ位においてＲである。
【００５６】
例えば式Ｉ＊＊＊の化合物において、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5は水素の意味を有する場合には、カーン−インゴールド及びプレローグの規則に従う立体配置は３位においてＳであり、４ａ位においてＳであり、かつ１０ｂ位においてＳである。
【００５７】
例えば式Ｉ＊＊＊＊の化合物において、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5は水素の意味を有する場合には、カーン−インゴールド及びプレローグの規則に従う立体配置は３位においてＲであり、４ａ位においてＳであり、かつ１０ｂ位においてＳである。
【００５８】
式Ｉのより有利な化合物は、３位、４ａ位及び１０ｂ位に関して、式Ｉ＊＊＊＊＊：
【００５９】
【化５】
に示されるのと同じ立体配置を有する化合物である。
【００６０】
例えば式Ｉ＊＊＊＊＊の化合物において、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5は水素の意味を有する場合には、カーン−インゴールド及びプレローグの規則に従う立体配置は３位においてＳであり、４ａ位においてＲであり、かつ１０ｂ位においてＲである。
【００６１】
前記のように式Ｉの化合物の全ての他の可能な立体異性体も本発明を構成する部分である。
【００６２】
エナンチオマーは自体公知のように分割できる（例えば適当なジアステレオマー化合物の調製及び分割によって）。例えばエナンチオマー分割は、式ＶＩＩで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5が前記の意味を有するか、又は式ＸＶＩａで示されれ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5が前記の意味を有し、かつＰＧが適当な保護基、例えばアセチルを表す出発化合物の段階で実施してよい。更に適当な保護基は、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”、T.Greene and P.Wuts著（John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed）又は“Protecting Groups（Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group）”、P.Kocienski著（Thieme Medical Publishers, 2000）で述べられている。選択的にまた、エナンチオマー分割は、式ＸＶＩｂで示され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ4及びＲ5が前記の意味を有する出発化合物の段階で実施してよい。
【００６３】
【化６】
【００６４】
エナンチオマーの分割は、例えば式ＶＩＩ、ＸＶＩａ又はＸＶＩｂで示され光学活性カルボン酸を有するラセミ化合物の塩形成を実施し、引き続き塩の分割及び該塩からの所望の化合物の遊離を行うことによって実施してよい。この文脈で述べられた光学活性カルボン酸の例は、マンデル酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイル酒石酸、ショウノウ酸、キニン酸、グルタミン酸、リンゴ酸、ショウノウスルホン酸、３−ブロモショウノウスルホン酸、α−メトキシフェニル酢酸、α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸及び２−フェニルプロピオン酸のエナンチオマー形である。選択的に、式ＶＩＩ、ＸＶＩａ又はＸＶＩｂのエナンチオマー的に純粋な出発化合物は、不斉合成によって製造できる。エナンチオマー的に純粋な出発化合物並びに式Ｉのエナンチオマー的に純粋な化合物は、キラル分割カラム上でのクロマトグラフィー分割によって、キラル補助試薬による誘導体化、引き続きのジアステレオマー分割及びキラル補助基の除去によって、又は適当な溶剤からの（分別）結晶化によって得ることもできる。
【００６５】
本発明による化合物は、例えば以下の反応式に示されるように製造できる。
【００６６】
以下の反応式１における第一の反応工程において、式ＶＩＩＩで示され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5が前記の意味を有する化合物のニトロ基を還元して、式ＶＩＩの相応の化合物が得られる。還元反応は、当業者に自体公知の方法、例えばJ. Org. Chem. 1962, 27, 4426又は以下の実施例に記載される方法で実施される。殊に、還元は、例えば式ＶＩＩＩの化合物と水素生成混合物、例えば有利には緩慢な酸性媒体、例えば酢酸中の金属亜鉛とを低級アルコール、例えばメタノール又はエタノール中で室温又は高められた温度で、又は有利には溶剤混合物の沸点温度で実施してよい。
【００６７】
選択的に、還元は、ニトロ基の選択的還元によって、当業者に公知の方法で、例えば金属触媒、例えばパラジウム又は有利にはラネーニッケルの存在下に、適当な溶剤、有利には低級アルコール中で、例えばギ酸アンモニウム又は有利にはヒドラジン水和物を水素供与体として使用して実施してよい。
【００６８】
反応式１：
【００６９】
【化７】
【００７０】
得られる式ＶＩＩの化合物を、例えば以下の実施例中に例として記載されるように、式ＶＩで示され、式中、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＸが適当な離脱基、有利には塩素原子を表す化合物と反応させて、式Ｖで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物を得てもよい。
【００７１】
選択的に、式Ｖで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物は、例えば式ＶＩＩで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5が前記の意味を有する化合物及び式ＶＩで示され、式中、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＸがヒドロキシルを表す化合物から、当業者に公知のアミド結合架橋試薬と反応させることによって製造することもできる。
【００７２】
当業者に公知のアミド結合架橋試薬の挙げられる例は、カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又は、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、アゾジカルボン酸誘導体（例えばジエチルアゾジカルボキシレート）、ウロニウム塩［例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである。本発明の範囲において、有利なアミド結合架橋試薬はウロニウム塩及び、有利にはカルボジイミド、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である。
【００７３】
式ＶＩで示され、式中、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物は公知であるか、又は公知のように製造できる。
【００７４】
後続工程において、式Ｖで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物を式ＩＶの相応の化合物にエポキシ反応によって変換し、該反応は以下の実施例に記載されるように又は当業者に公知の方法において実施でき、例えば適当なエポキシ法又は適当なエポキシ試薬、例えば過酸（例えばｍ−クロロペル安息香酸）又は有機もしくは無機のペルオキシド（例えばジメチルジオキシラン、過酸化水素又は過硫酸塩）を使用して実施できる。
【００７５】
得られる式ＩＶの化合物は自体公知の方法によって相応の式ＩＩＩの化合物に還元される。殊には、前記の還元反応は、例えば以下の実施例に例として記載されるように、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを使用して実施してよい。
【００７６】
選択的に、前記の還元反応は、例えば水素化アルミニウムリチウム又は貴金属を含有する還元性混合物、例えば二酸化白金又はパラジウム及び適当な水素供与体を用いて実施してもよい。これらの前記の還元方法のいずれかを用いて、式ＩＶで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物を、主として位置選択的にかつジアステレオ選択的に、式ＩＩＩで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつ１位のヒドロキシル基及び３位のアミド基がシクロヘキサン環によって定義される平面の同じ側に位置する化合物に変換できる。
【００７７】
更に当業者には、有利にはヒドロキシル基及び水素原子が結合しているキラル炭素原子の絶対配置が逆であってよいことは知られている。従って式ＩＩＩで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物の１位の炭素原子の立体配置は場合により逆であってよい。式ＩＩＩの化合物の１位の立体配置の前記の逆転は、当業者に公知の方法で、例えば適当な離脱基により１位を誘導体化し、かつ引き続き適当な求核試薬によりＳＮ２機構による求核置換反応で該離脱基を交換することによって達成できる。選択的に、式ＩＩＩの化合物の１位の立体配置の逆転は、例えば以下の実施例に例として記載されるように、以下の反応式２に示される引き続き特定された２工程法に従って得ることもできる。より詳細には、反応式２に示される前記の方法の第一工程において、式ＩＩＩ＊で示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＲ3、Ｒ31、Ｒ5が水素であり、かつ１位がＲ配置を有する例としての化合物は、式ＩＸの相応の化合物に酸化反応によって変換される。前記の酸化は、同様にして、自体慣用の条件下に、例えばクロラニル、大気酸素、二酸化マンガン又は、有利には酸化クロムを酸化剤として用いて実施される。次いで第二工程において、得られた式ＩＸの化合物を、有利には金属水素化物化合物又はより殊には金属水素化ホウ素物、例えば水素化ホウ素ナトリウムによるケト基の公知の還元反応によって、式ＩＩＩ＊＊で示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＲ3、Ｒ31、Ｒ5が水素であり、かつ１位がここでＳ配置を有し、１位の炭素原子の立体配置がここでは式ＩＩＩ＊の前記の化合物に対して逆転されている化合物に変換される。
【００７８】
反応式２：
【００７９】
【化８】
【００８０】
反応式１に示されるように、式ＩＩＩで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物を更に、合成経路Ａ及び合成経路Ｂとして示される２種の異なる経路によって加工してよい。
【００８１】
合成経路Ａは引き続き特定の反応工程を包含する：合成経路Ａの第一工程で、式ＩＩＩで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物の遊離のヒドロキシル基を適当な保護基、例えばアセチル又は“Protective Groups in Organic Synthesis”、T.Greene and P.Wuts著（John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.）又は“Protecting Groups（Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group）”、P.Kocienski著（Thieme Medical Publishers, 2000）に記載される保護基の１つによって保護して、式ＩＩａで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＰＧが前記の適当な保護基を表す化合物が得られる。
【００８２】
反応式１に示されるように、式Ｉａで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＰＧが前記の適当な保護基である化合物は合成経路Ａに従って相応の式ＩＩａの化合物の環状縮合によって得られる。前記の環状縮合は、当業者に自体公知のように又は以下の実施例に例として記載されるように、Bischler-Napieralski（例えばJ.Chem.Soc., 1956, 4280-4282に記載されるように）に従って適当な縮合剤、例えばポリリン酸、五塩化リン、五酸化リン又はオキシ塩化リンの存在下に、適当な不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えばクロロホルム中で又は環状炭化水素、例えばトルエン又はキシレン中で、又は別の不活性溶剤、例えばイソプロピルアセテート又はアセトニトリル中で、又は更なる溶剤を使用せず、過剰の縮合剤を使用して、低減された温度で、又は室温で、又は高められた温度で、又は使用される溶剤又は縮合剤の沸点で実施される。
【００８３】
式Ｉで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物は、式Ｉａで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＰＧが前記の適当な保護基を表す化合物から、当業者に自体公知の反応によって又は、以下の実施例に記載される反応によって得られる。
【００８４】
より詳細には、例えば式Ｉで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＲ4が水素である化合物は、式Ｉａで示され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＰＧが前記の適当な保護基を表す化合物から、以下の実施例に記載されるように又は挙げられる当業者に公知の方法（“Protective Groups in Organic Synthesis”、T.Greene and P.Wuts著（John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.）又は“Protecting Goups（Thieme Foundations Organic Chemstry Series N Group）”、P.Kocienski著（Thieme Medical Publishers, 2000））で保護基を除去することによって得られる。
【００８５】
場合により、式Ｉで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＲ4が水素である前記の化合物は更に、有利には３位の遊離のヒドロキシル基において、当業者に公知の適当な反応によって誘導体化させ、式Ｉの他の化合物を得ることができる。
【００８６】
前記の特定の合成経路Ａの代わりに、式ＩＩＩで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物を、反応式１に示される合成経路Ｂに従って加工してもよい。
【００８７】
合成経路Ｂの第一の反応工程において、式ＩＩｂで示され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物は式ＩＩＩで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物から、基Ｒ4の導入によって得られる。導入反応は、自体慣用の方法で又は以下の実施例の例として記載されるように実施される。
【００８８】
式Ｉで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物に導く合成経路Ｂの後続の反応工程は、例えば以下の実施例に例として記載されるように又は自体公知の方法に従って又は合成経路Ａについて前記のものと同様に実施してよい。
【００８９】
場合により、合成経路Ａ又は合成経路Ｂのいずれかを介して得られる式Ｉの化合物をまた、当業者に公知の方法によって式Ｉの他の化合物に変換してもよい。
【００９０】
より特には、例えば式Ｉで示され、
ａ）Ｒ6及び／又はＲ7がエステル基を表す化合物から、相応の酸を酸性又はアルカリ性の加水分解によって得ることができ、
ｂ）Ｒ6がＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ基である化合物から、相応のヒドロキシル基を酸性又はアルカリ性の加水分解によって得ることができ、
ｃ）Ｒ6がニトロ基である化合物から、その一部について更に誘導体化されている相応のアミノ化合物をニトロ基の選択的還元によって得ることができ、
ｄ）Ｒ4が水素である化合物から、相応のエステル化合物をエステル化反応によって得ることができ、
ｅ）Ｒ4が水素である化合物から、相応のエーテル化合物をエーテル化反応によって得ることができ、
ｆ）Ｒ4がアシル基である化合物から、相応のヒドロキシル化合物を脱エステル化反応によって得ることができ、
ｇ）Ｒ4がアシル基であり、かつＲ6及び／又はＲ7がエステル基である化合物から、相応のＲ4が水素であり、かつＲ6及び／又はＲ7がカルボキシルである化合物をアルカリ性加水分解によって得ることができる。
【００９１】
ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）に述べられる方法は、当業者に公知の方法と類似にか、又は以下の実施例に例として記載されるように適宜実施される。
【００９２】
場合により式Ｉの化合物をその塩に変換できるか、又は場合により式Ｉの化合物の塩を遊離の化合物に変換することができる。
【００９３】
更に式Ｉの化合物を、場合により、例えば過酸化水素を用いてメタノール中で又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いてジクロロメタン中でそのＮ−オキシドに変換することができる。当業者は、その専門知識に基づいて、Ｎ−オキシド化のために特に必要とされる反応条件に精通している。
【００９４】
式ＶＩＩＩで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5が前記の意味を有する化合物は、公知であるか、又は、例えば反応式３に示されるように、式ＸＩで示され、式中、Ｒ1及びＲ2が前記の意味を有する化合物と式Ｘで示され、式中、Ｒ3、Ｒ31及びＲ5が前記の意味を有する化合物とを反応させることによって得ることもできる。
【００９５】
反応式３：
【００９６】
【化９】
【００９７】
付加環化反応は、この場合に当業者に自体公知の方法で、ディールス−アルダー反応に従って、例えばJ. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559又はJ. Org. Chem. 1952, 17, 581に記載されるように又は以下の実施例に記載されるように実施される。
【００９８】
式ＶＩＩＩで示され、そのフェニル環及びニトロ基が互いにトランス位にある化合物を、当業者に公知の方法で、相応のシス化合物に、例えばJ. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559又は以下の実施例に記載されるように変換することもできる。
【００９９】
式Ｘ及びＸＩの化合物は公知であるか、又は公知の方法で製造できる。式ＸＩの化合物は、例えば当業者に公知の方法で、式ＸＩＩの相応の化合物から、例えばJ. Chem. Soc. 1951, 2524又はJ. Org. Chem. 1944, 9, 170又は以下の実施例に記載されるように製造できる。
【０１００】
式ＸＩＩで示され、式中、Ｒ1及びＲ2が前記の意味を有する化合物は、公知であるか、又は当業者に公知の方法で、例えばBer. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203に記載のように製造することもできる。
【０１０１】
以下の反応式４は、式ＩＩａで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有し、かつＰＧが前記の適当な保護基を表す化合物及び式ＩＩｂで示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ31、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が前記の意味を有する化合物についての選択的な合成経路を示している。反応式３内の反応は、前記に規定されるのと同様又は類似のように又は当業者に公知のように実施してよい。
【０１０２】
反応式４：
【０１０３】
【化１０】
【０１０４】
更に当業者には、多数の反応中心が出発化合物又は中間体化合物に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。
【０１０５】
多数の証明された保護基の使用のための詳細な記載は、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”、T.Greene and P.Wuts著（John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed）又は“Protecting Groups（Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group）”、P.Kocienski著（Thieme Medical Publishers, 2000）で述べられている。
【０１０６】
本発明による物質の単離及び精製は、自体公知の方法で、例えば真空中で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって行われる。
【０１０７】
塩は、遊離の化合物を所望の酸又は塩基を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸又は塩基がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、アルカリ性化又は酸性化によって遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまた塩に変換してもよい。前記のように、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。
【０１０８】
当業者はその知識に基づいて、本発明の明細書中に示され記載されたこれらの合成経路に基づいて、式Ｉの化合物に関して他の可能な合成経路をどのように見いだすかを知っている。全てのこれらの他の可能な合成経路もまた本発明を構成する部分である。
【０１０９】
本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの記載される特性又は実施態様のみに制限されるものではない。当業者に明らかなように、記載される本発明に対する改変、類推、変更及び適合は本発明の開示（例えば明示、暗示又は本来の開示）に基づき本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされてよい。
【０１１０】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に製造方法が明記されていない式Ｉの他の化合物は、同様に又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。
【０１１１】
この実施例において、ｍ．ｐ．は融点を表し、ｈは時間を表し、ＥＦは実験式を表し、ＭＷは分子量を表し、ＭＳは質量スペクトルを表し、Ｍは分子イオンを表す。
【０１１２】
立体化学における通常の実施に従って、ＲＳ及びＳＲという記号はラセミ体の各キラル中心の特定の立体配置を示すために使用される。より詳細には、例えば表現“（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）”は立体配置（３Ｓ，４ａＲ，１０ｂＲ）を有する一方のエナンチオマーと立体配置（３Ｒ，４ａＳ，１０ｂＳ）を有する他方のエナンチオマーとを有するラセミ体を表す。
【０１１３】
この実施例に挙げられる化合物及びそれらの塩は本発明の有利な対象である。
【０１１４】
実施例
最終生成物
1． （±）−酢酸（３ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル
３．０ｇの五塩化リンを１８．６ｍｌのイソプロピルアセテート中に懸濁し、そして３．１ｇの（±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−４−｛［１−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキシルエステル（化合物Ａ１）を少しずつ添加する。次いで、反応混合物を氷冷下に３０ｍｌのイソプロピルアセテート／トリエチルアミンの１／１の比の混合物に添加する。該混合物を２０ｍｌの水で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、相分離し、そして有機相を硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして濃縮させる。残留物をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミンの６／３／１の比の混合物を溶出剤として用いてクロマトグラフィーを行う。適当な溶出フラクションの溶剤を除去した後に、２．３ｇの表題化合物がフォームとして得られる。
ＥＦ：Ｃ３１Ｈ３７ＮＯ６；ＭＷ：５１９．６４
ＭＳ：５２０．３（ＭＨ＋）
【０１１５】
２． （±）−酢酸（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル
３．０ｇの五塩化リンを６０ｍｌのイソプロピルアセテート中に懸濁し、そして２．７ｇの（±）−酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−｛［１−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）メタノイル］−アミノ｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル（化合物Ａ２）を少しずつ添加する。次いで、反応混合物を氷冷下に６０ｍｌのイソプロピルアセテート／トリエチルアミンの１／１の比の混合物に添加する。該混合物を水及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして濃縮させる。残留物をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミンの６／３／１の比の混合物を溶出剤として用いてクロマトグラフィーによって精製する。適当な溶出フラクションの溶剤を除去した後に、１．７５ｇの表題化合物が無色の油状物として得られる。
ＥＦ：Ｃ３１Ｈ３７ＮＯ６；ＭＷ：５１９．６４
ＭＳ：５２０．３（ＭＨ＋）
【０１１６】
３． （±）−（３ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−オール
１．２５ｇの（±）−酢酸（３ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル（化合物１）を８．５ｍｌのエタノール中に溶解させ、７ｍｌの１Ｍの水酸化カリウム溶液で処理し、そして４５℃で１時間撹拌する。該溶液を濃縮させ、残留物を酢酸エチル中に再溶解させ、そして水で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして濃縮させる。残留物をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミンの６／３／１の比の混合物を溶出剤として用いてクロマトグラフィーを行う。７７０ｍｇの表題化合物（融点１３７〜１３８℃）が得られる。
【０１１７】
４． （±）−（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−オール
１．６５ｇの（±）−酢酸（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル（化合物２）を６０ｍｌの無水エタノール中に溶解させ、エタノール中の１５ｍｌの１Ｍの水酸化カリウム溶液で処理し、そして室温で０．５時間撹拌する。該溶液を濃縮させ、残留物を酢酸エチル中に再溶解させ、水で抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして濃縮させる。１．１ｇの表題化合物（融点１７２．５〜１７４℃）が得られる。
【０１１８】
５． （±）−酢酸（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−シアノフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル
以下に記載の適当な出発化合物から出発して、表題化合物は、実施例２と同様の手順に従って得られる：
ＥＦ：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ４；ＭＷ：４０４．４７
ＭＳ：４０５．２（ＭＨ＋）
【０１１９】
６． （±）−４−（（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−３−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−ベンゾニトリル
（±）−（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−シアノフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル（化合物５）から出発して、表題化合物は、実施例４と同様にして得られる。
ＥＦ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ３；ＭＷ：３６２．４３
ＭＳ：３６３．３（ＭＨ＋）
【０１２０】
出発化合物：
Ａ１． （±）−酢酸（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−｛［１−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
３．２ｇの（±）−３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンザミド（化合物Ｄ１）を７０ｍｌの無水酢酸中に溶解させ、そして該溶液を１００℃で５時間加熱する。該溶液を濃縮させ、そして残留物をエタノール中で再結晶させる。３．１５ｇの表題化合物（融点１４８〜１５１℃）が得られる。
【０１２１】
Ａ２． （±）−酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−｛［１−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
３．６５ｇの（±）−３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンザミド（化合物Ｂ２）を５０ｍｌの無水酢酸中に溶解させ、そして該溶液を１００℃で３時間加熱する。該溶液を濃縮させ、残留物をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミンの６／３／１の比の混合物を用いてクロマトグラフィーを行う。１．８ｇの表題化合物（融点９０〜９５℃）が得られる。
【０１２２】
Ａ３． （±）−酢酸（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−｛［１−（４−シアノフェニル）メタノイル］アミノ｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルエステル
当業者に公知のように又は本願に記載される実施例と同様に製造できる適当な出発化合物から出発して、表題化合物が実施例Ａ２と同様に得ることができる。
ＥＦ：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ５；ＭＷ：４２２．４９
ＭＳ：４２３．０（ＭＨ＋）
【０１２３】
Ｂ１． （±）−３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンザミド
７．２ｇの（±）−３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−オキソ−シクロヘキシル］ベンザミド（化合物Ｃ１）を５５０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン及び３４ｍｌのメタノール中に溶解させ、そして６００ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムで室温において少しずつ処理する。反応混合物を濃縮させ、残留物を酢酸エチル中に再溶解させ、そして水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮させ、そして残留物をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミンの６／３／１の比の混合物を用いてクロマトグラフィーを行う。６．３５ｇの表題化合物が得られる。
【０１２４】
Ｃ１． （±）−３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−オキソ−シクロヘキシル］ベンザミド
８０ｍｌのジクロロメタン中の８．０ｇの（±）−３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンザミド（化合物Ｄ１）の溶液を１６０ｍｌのジクロロメタン及び１６ｍｌのピリジン中の１０ｇの酸化クロム（ＩＩＩ）の懸濁液に滴加する。室温で２時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を６Ｎの水酸化ナトリウム溶液で、２Ｎの塩酸で、そして最後に水で抽出する。有機相を水で硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして濃縮させる。７．３ｇの表題化合物（融点１５０〜１５１．５℃）が得られる。
【０１２５】
Ｄ１． （±）−３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−［（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＲＳ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−ヒドロキシシクロヘキシル］ベンザミド
１６．５ｇの（±）−３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−オキサビシクロ［４．１．０］へプチ−３−イル］ベンザミド（化合物Ｅ１）を５００ｍｌのｔ−ブタノール中に溶解させ、５．０ｇの水素化ホウ素ナトリウムを添加し、そして反応混合物を沸騰するまで加熱する。７０ｍｌのメタノールを緩慢に添加した後に、反応混合物を冷却し、そして２００ｍｌの水及び１５０ｍｌの酢酸エチルで処理する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮させ、そして残留物をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチルの１／２の比の比の混合物を用いてクロマトグラフィーを行う。１１．３ｇの表題化合物が得られる。
【０１２６】
Ｅ１． （±）−３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−オキサビシクロ［４．１．０］へプチ−３−イル］ベンザミド
３７．７ｇの（±）−シス−３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキセ−３−エニル］ベンザミド（化合物Ｆ１）を４７０ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、そして２７．４ｇのｍ−クロロペル安息香酸で処理する。室温で一晩撹拌した後に、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液及び水で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして濃縮させる。残留物をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミンの４／４／１の比の混合物を用いてクロマトグラフィーを行う。２６．５ｇの表題化合物が得られる。
【０１２７】
Ｆ１． （±）−シス−３，４−ビス−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキセ−３−エニル］ベンザミド
２０ｇの（±）−シス−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキセ−３−エニルアミン（化合物Ｇ１）を１２５ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、そして１２５ｍｌのジクロロメタン中の２４．１ｇの３，４−ビス−シクロプロピルメトキシベンゾイルクロリドの溶液で室温において処理する。１時間後に反応混合物を２Ｎの塩酸及び水で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして濃縮させる。３８．３ｇの表題化合物（融点１５２〜１５３．５℃）が得られる。
【０１２８】
Ｇ１． （±）−シス−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキセ−３−エニルアミン
４０ｇの（±）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン（化合物Ｈ１）を４００ｍｌのエタノール中に溶解させ、そして４０ｇの亜鉛粉末を添加する。沸点温度にまで加熱した後に、６５ｍｌの氷酢酸を滴加する。次いで反応混合物を濾過し、そして濃縮させる。残留物を希塩酸中に再溶解させ、そしてトルエンで抽出する。水層を６Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリ性化し、そしてトルエンで数回抽出する。アルカリ性抽出の合した有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして濃縮させる。残留物をシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチル／トリエチルアミンの６／３／１の比の混合物を用いてクロマトグラフィーを行う。１１．５ｇの表題化合物が得られる。
【０１２９】
Ｈ１． （±）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン
１０．０ｇの（±）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン（化合物Ｉ１）及び２０．０ｇの水酸化カリウムを１５０ｍｌのエタノール及び３５ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解させる。６０ｍｌのエタノール中の１７．５ｍｌの濃硫酸の溶液を次いで、初期温度が４℃を超過しないように滴加する。１時間撹拌した後に、該混合物を１ｌの氷水に添加し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させ、粗生成物をエタノール中で再結晶させる。８．６ｇの表題化合物（融点８２．５〜８４℃）が得られる。
【０１３０】
Ｉ１． （±）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン
５０．０ｇの３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン（化合物Ｊ１）及び１．０ｇ（９．１ミリモル）のヒドロキノンを２００ｍｌの無水トルエン中に懸濁させ、そして−７０℃で５５．０ｇ（１．０２モル）の液状１，３−ブタジエンで処理する。該混合物を１６０℃で６日間オートクレーブ中で撹拌し、次いで冷却する。幾らかの溶剤を回転蒸発器上で除去し、そして得られた沈殿物を吸引濾過し、そしてエタノール中で再結晶させる。融点：１１３．５〜１１５．５℃
Ｊ１． ３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン
２０７．０ｇの３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、１００．０ｇの酢酸アンモニウム及び１２５ｍｌのニトロメタンを１．０ｌの氷酢酸中で３〜４時間にわたり沸騰するまで加熱する。氷浴中で冷却した後に、沈殿物を吸引濾過し、氷酢酸及び石油エーテルですすぎ、そして乾燥させる。融点：１４０〜１４１℃
収量：１７９．０ｇ
【０１３１】
商業的利用性
本発明による化合物は、工業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（特にタイプ４）として、これらは一方で気管支治療薬（拡張拡張を原因とするが、その呼吸数又は呼吸力の増大作用をも原因とする気道障害の治療のため）として、そしてその血管拡張作用のため勃起不全の解除のために適しているが、他方では、特に疾患、特に例えば気道（喘息予防）、皮膚、腸管、眼、ＣＮＳ及び関節の炎症状態の治療のために適当であり、これらはメディエーター、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン酸代謝物、例えばロイコトリエン及びプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−インターフェロン、β−インターフェロン及びγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又は酸素フリーラジカル及びプロテアーゼによって媒介される。本願明細書では、本発明による化合物は低い毒性、良好な腸内吸収（高い生物学的利用能）、広い治療範囲及び重篤な副作用の不在によって特徴付けられる。
【０１３２】
ＰＤＥ阻害特性のため、本発明による化合物はヒト医学及び獣医学において、例えば以下の疾患の治療及び予防のために使用できる治療薬として使用できる：種々の原因（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ）による急性および慢性の（特に炎症性およびアレルギー誘発性）気道障害、皮膚病（特に増殖性、炎症性およびアレルギー性）、例えば乾癬（尋常性）、中毒性湿疹およびアレルギー接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器領域の痒み症、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、ろ胞性および広範囲の膿皮症、内因性および外因性座瘡、酒土性座瘡および他の増殖性、炎症性およびアレルギー性の皮膚疾患、ＴＮＦおよびロイコトリエンの過剰放出に基づく障害、例えば関節性の障害（リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症および他の関節の症状）、免疫系の障害（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、移植片対宿主反応、移植拒否反応、ショック症状（敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群およびＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群））、ならびに胃腸領域における全身性炎症（クローン病および潰瘍性大腸炎）、上部気道（咽頭、鼻）領域および隣接領域（副鼻腔、目）でのアレルギー性および／または慢性の免疫不全性反応に基づく疾患、例えばアレルギー性鼻炎／アレルギー性副鼻腔炎、慢性鼻炎／慢性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎および鼻ポリープ、さらにはＰＤＥインヒビターによって治療することができる心臓疾患、例えば心不全、またはＰＤＥインヒビターの組織弛緩作用から治療することができる疾患、例えば、勃起機能不全または腎臓結石に関連する腎臓および尿管の疝痛。更に、本発明の化合物は、尿崩症および大脳の代謝抑制に関連する症状、たとえば大脳老化、老年性痴呆（アルツハイマー氏病）、パーキンソン氏病又は多発拘束性痴呆に関連する記憶障害の治療に有用であり、また中枢神経系の障害、たとえば、鬱病または動脈硬化性痴呆の治療に有用である。
【０１３３】
更に本発明は前記の疾患の１つ以上に罹患するヒトを含む哺乳動物の治療のための方法に関する。本方法は、治療学的に有効な、かつ薬理学的に有効かつ認容性の量の本発明による１種以上の化合物を病気の哺乳動物に投与することを特徴とする。
【０１３４】
更に本発明は疾患、特に前記の疾患の治療及び／又は予防における使用のための本発明による化合物に関する。
【０１３５】
また本発明は、前記の疾患の治療及び／又は予防のために使用される医薬品組成物の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。
【０１３６】
また本発明は、ホスホジエステラーゼによって媒介される疾患、特にＰＤＥ４に媒介される疾患、例えば本願明細書に記載されるか、又は当業者に周知の疾患を治療するための医薬品組成物の製造のための本発明による化合物の使用に関する。
【０１３７】
更に本発明は、前記の疾患の治療及び／又は予防のための、１種以上の本発明による化合物を含有する医薬品組成物に関する。
【０１３８】
更に、本発明は、包装材料及びその包装材料中に包含される医薬品からなる製品であって、該医薬品はタイプ４の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）の作用に拮抗するため、ＰＤＥ４に媒介される疾患の症状の改善のために治療学的に有効であり、かつ該包装材料は、該医薬品がＰＤＥ４に媒介される疾患の予防又は治療のために有用である旨を示すラベル又は添付文書を含み、かつ前記の医薬品が本発明による式Ｉの少なくとも１種の化合物を含有する製品に関する。包装材料、ラベル及び添付文書は、その他の点で、関連の利用性を有する医薬品のための標準的な包装材料、ラベル及び添付文書として一般に考慮されるものに対応又は類似するものである。
【０１３９】
該医薬品組成物は、自体公知の方法及び当業者に公知の方法によって製造される。
【０１４０】
医薬品組成物としては、本発明による化合物（＝有効化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を達成できる。
【０１４１】
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤又は賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。
【０１４２】
本発明による医薬品組成物の投与は、この分野で利用できる一般に許容されたいずれの投与様式においても実施できる。
【０１４３】
適当な投与様式の概略的な例は、静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経腸及び直腸内での送達である。経口送達が有利である。
【０１４４】
呼吸管の疾患の治療のために、本発明による化合物を、有利には吸入によってエーロゾルの形で投与する；固体、液体又は混合組成のエーロゾル粒子は有利には０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する。
【０１４５】
エーロゾルの発生は、例えば圧力駆動のジェット噴霧器又は超音波噴霧器、有利には噴射剤駆動の計量供給エーロゾルによるか、又は吸入カプセルからの微粉化有効化合物の噴射剤不使用の投与によって実施できる。
【０１４６】
使用される吸入系に依存して、有効化合物の他に該投与形は付加的に所望の賦形剤、例えば噴射剤（例えば計量供給エーロゾルの場合にFrigen）、界面活性剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、フレーバー又は増量剤（例えば粉末吸入器の場合にラクトース）又は、適宜更なる有効化合物を含有する。
【０１４７】
吸入の目的のために、多くの装置を利用でき、それを用いて最適な粒度を有するエーロゾルを発生させ、かつ患者にできる限り正しい吸入技術を使用して投与できる。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋ナシ型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（Ｒ）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（Ｒ））並びに計量供給エーロゾルのための、特に粉末吸入器の場合に吹き付け噴霧（puffer spray）を放出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（Ｒ））を使用する他に、種々の技術的解決策（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ（Ｒ）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（Ｒ）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（Ｒ）又はＥＰ０５０５３２１号に記載される吸入器）が利用でき、それを用いて有効化合物の最適な投与を達成できる。
【０１４８】
皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当な医薬品組成物の形で適用する。該医薬品組成物の製造のために、本発明による化合物（＝有効化合物）を有利には適当な製薬学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。
【０１４９】
本発明による医薬品組成物は自体公知の方法によって製造される。
【０１５０】
有効化合物の投与は、ＰＤＥインヒビターについて慣用のオーダーで行われる。従って皮膚病の治療のための局所適用形（例えば軟膏）は有効化合物を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は慣用に１日あたり０．０１〜３ｍｇである。全身治療（経口又は静脈内）の場合の慣用の用量は１日あたり０．００３〜３ｍｇ／ｋｇである。別の実施態様では、吸入による投与のための用量は１日あたり０．１〜３ｍｇであり、かつ全身治療（経口又は静脈内）の場合の用量は１日あたり０．０３〜３ｍｇ／ｋｇである。
【０１５１】
生物学的調査
セカンドメッセンジャーのサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は炎症細胞及び免疫応答を担う細胞の阻害に関してよく知られている。ＰＤＥ４補酵素は免疫疾患の開始及び伝播に関連する細胞において広範に発現され（H Tenor and C Schudt, in "Phosphodiestarase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996）、かつその阻害は細胞内ｃＡＭＰ濃度の増大をもたらし、従って細胞活性の阻害をもたらす（JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000）。
【０１５２】
種々の動物モデルにおけるインビボでのＰＤＥ４インヒビターの抗炎症能力が記載されている（MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997）。細胞レベルでの（インビボ）ＰＤＥ４阻害の調査のために、多くの種々の前炎症反応を測定できる。例は好中性（C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991）又は好酸性（A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995）の顆粒球のスーパーオキシド産生であり、これはルミノールで増強される化学発光として、又は単球、マクロファージ又は樹状細胞における腫瘍壊死因子αの合成として測定できる（Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997, and Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386.1999, 1999）。更にＰＤＥ４インヒビターの免疫調節能力はサイトカイン合成又は増殖のようなＴ細胞応答の阻害から明らかである（DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999）。前記の前炎症メディエーターの分泌を阻害する物質はＰＤＥ４を阻害する物質である。従って本発明による化合物によるＰＤＥ４阻害は炎症プロセス抑制の主要な指標である。
【０１５３】
ＰＤＥ４活性の阻害の測定方法
方法ａ：
ＰＤＥ４活性をＴｈｏｍｐｓｏｎ他（Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979）に記載のようにして幾つかの変更を加えて（Bauer and Schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311: 193-198, 1980）測定した。２００μｌの最終アッセイ容量（９６ウェルのマイクロタイタープレート）で、アッセイ混合物は２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５μＭのｃＡＭＰ、［３Ｈ］ｃＡＭＰ（約３００００ｃｐｍ／アッセイ）、試験化合物及びＳｃｈｕｄｔ他（Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991）によって記載されるように主にＰＤＥ４活性を有するヒト好中球由来のサイトゾルのアリコートを含有し、汚染された血小板に由来するＰＤＥ３活性を抑制するためにＰＤＥ３特異的インヒビターのモタピゾン（１μＭ）を含んでいた。化合物の連続希釈をＤＭＳＯ中に作成し、そして更にアッセイ物において１：１００（ｖ／ｖ）の希釈を行って、それ自体によりＰＤＥ４活性に僅かにのみ影響するＤＭＳＯ濃度１％（ｖ／ｖ）で所望の最終濃度のインヒビターを得た。
【０１５４】
３７℃で５分間プレインキュベートした後に、基質（ｃＡＭＰ）を添加することで反応を開始させ、そしてアッセイ物を３７℃で更に１５分間インキュベートする。５０μｌの０．２ＮのＨＣｌを添加して反応を停止させ、そしてアッセイ物を氷上に約１０分間放置する。２５μｇの５′−ヌクレオチダーゼ（ガラガラヘビのヘビ毒）と一緒に３７℃で１０分間インキュベートした後に、アッセイ物をＱＡＥセファデックスＡ−２５（１ｍｌの床容量）上にロードした。カラムを２ｍｌの３０ｍＭのギ酸アンモニウム（ｐＨ６．０）で溶出させ、そして溶出物の放射活性を計数した。結果を全放射活性の５％未満であるブランク値（変性タンパク質の存在下に測定した）について補正した。加水分解された環状ヌクレオチドの量は元の基質濃度の３０％を超過しなかった。本発明による化合物のＰＤＥ４活性の阻害についてのＩＣ５０値を濃度−阻害曲線から非線形回帰によって測定した。
【０１５５】
方法ｂ：
ＰＤＥ４Ｂ２（ＧＢ番号Ｍ９７５１５）はＭ．Ｃｏｎｔｉ教授（スタンフォード大学、米国）の寄贈である。元のプラスミド（ｐＣＭＶ５）からプライマーＲｂ９（５′−ＧＣＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＡＴＡＡＴＧＡＡＧＧ−３′）及びＲｂ１０（５′−ＡＧＡＧＧＧＧＧＡＴＴＡＴＧＴＡＴＣＣＡＣ−３′）を用いるＰＣＲを介して増幅させ、そしてｐＣＲ−Ｂａｃベクター（インビトロジェン、フローニンゲン、ＮＬ）中にクローニングした。
【０１５６】
組み換えバキュウロウイルスをＳＦ９昆虫細胞で相同組み換えによって作成した。発現プラスミドを標準的プロトコール（ファーミンジェン、ハンブルク）を使用してＢａｃ−Ｎ−Ｂｌｕｅ（インビトロジェン、フローニンゲン、ＮＬ）又はＢａｃｕｌｏ−Ｇｏｌｄ ＤＮＡ（ファーミンジェン、ハンブルク）と一緒に同時トランスフェクションさせた。野生型ウイルス不含の組み換えウイルス上清をプラークアッセイ法を用いて選択した。次いで、高力価のウイルス上清を３回増幅することによって製造した。ＰＤＥを、血清不含のＳＦ９００培地（ライフテクノロジーズ、ペイズリー、ＵＫ）中で１〜１０のＭＯＩ（感染多重度）で２×１０６細胞／ｍｌで感染させることによってＳＦ２１細胞中に発現させた。該細胞を２８℃で４８〜７２時間培養し、次いでこれらの細胞を１０００ｇ及び４℃で５〜１０分間かけてペレット化した。
【０１５７】
ＳＦ２１昆虫細胞を約１０７細胞／ｍｌの濃度で氷冷（４℃）均質化バッファー（２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．２、以下のものを含有する：１４０ｍＭのＮａＣｌ、３．８ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのβ−メルカプトエタノール、２ｍＭのベンズアミジン、０．４ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃｋ、１０μＭのロイペプチン、１０μＭのペプスタチンＡ、５μＭのトリプシンインヒビター）中で再懸濁させ、そして超音波により破砕させた。均質物を次いで１０００×ｇで１０分間遠心分離し、そして上清を引き続きの使用まで−８０℃で貯蔵した（以下参照）。タンパク質含量をブラッドフォード法（ＢｉｏＲａｄ、ミュンヘン）によってスタンダードとしてＢＳＡを用いて測定した。
【０１５８】
ＰＤＥ４Ｂ２活性を前記化合物によって、アマシャムバイオサイエンス（手順説明書“phosphodiesterase [３H] cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090”を参照のこと）によって提供された改変されたＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）試験において、９６ウェルのマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）中で実施して阻害する。試験容量は１００μｌであり、これは２０ｍＭのＴｒｉｓバッファー（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）／ｍｌ、５ｍＭのＭｇ２＋、０．５μＭのｃＡＭＰ（約５００００ｃｐｍの［３Ｈ］ｃＡＭＰを含む）、１μＭのそれぞれのＤＭＳＯ中希釈物及び効率的な組み換えＰＤＥ（１０００×ｇ上清、上記参照）を含有し、１０〜２０％のｃＡＭＰが前記の試験条件下に変換されることを保証した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度（１％ｖ／ｖ）は実質的に調査されるＰＤＥの活性に影響を及ぼさない。３７℃で５分間プレインキュベートした後に、基質（ｃＡＭＰ）を添加することによって反応を開始させ、そしてアッセイ物を更に１５分間インキュベートし、次いでＳＰＡビーズ（５０μｌ）を添加することによって反応を停止させた。製造元の説明に従って、ＳＰＡビーズを事前に水中に再懸濁させるが、次いで水中で１：３（ｖ／ｖ）に希釈し、希釈された溶液も３ｍＭのＩＢＭＸを含有し、それによりＰＤＥ活性の完全な停止を保証した。該ビーズが沈殿した後に（＞３０分）、ＭＴＰの分析を市販のルミネッセンス検出装置において行う。化合物のＰＤＥ活性の阻害についての相応のＩＣ５０値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定する。
【０１５９】
本発明による化合物について測定された阻害値は以下の表Ａからわかり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０１６０】
化合物３及び４の阻害値を方法ａに従って測定した。
【０１６１】
表Ａ
ＰＤＥ４活性の阻害
【０１６２】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｒ1はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ2はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、又は
Ｒ1及びＲ2が一緒になってＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ3は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ31は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ4は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ７−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ6は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ7は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61である］の化合物、及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項２】
式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ2はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、２−ヒドロキシエチル又はＣ１〜Ｃ７−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ５−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ7は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシである、請求項１記載の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項３】
式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ2はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ７−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ7は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシである請求項１記載の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項４】
式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ2はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシエチル又はＣ１〜Ｃ７−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ7は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシである、請求項１又は３記載の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項５】
式中、
Ｒ1はメトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ2はメトキシ、ジフルオロメトキシ又はエトキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素又はアセチルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はシアノ又はシクロプロピルメトキシであり、
Ｒ7は水素又はシクロプロピルメトキシである請求項１、３又は４記載の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項６】
式中、
Ｒ1はメトキシであり、
Ｒ2はメトキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素又はアセチルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はシアノ又はシクロプロピルメトキシであり、
Ｒ7は水素又はシクロプロピルメトキシである請求項１、３、４又は５記載の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩
【請求項７】
式中、
Ｒ1はメトキシであり、
Ｒ2はメトキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素又はアセチルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はシクロプロピルメトキシであり、
Ｒ7はシクロプロピルメトキシである請求項１から６までのいずれか１項記載の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項８】
以下の
（±）−酢酸（３ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル、
（±）−酢酸（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル、
（±）−（３ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−オール、
（±）−（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−オール、
（±）−酢酸（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−シアノフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル及び
（±）−４−（（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−３−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−ベンゾニトリル
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項９】
４ａ位及び１０ｂ位の水素原子が互いにシス位にある、請求項１から７までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項１０】
４ａ位及び１０ｂ位に関して式Ｉ＊
【化２】
に示される立体配置を有する、請求項１から７までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項１１】
４ａ位及び１０ｂ位に関して式Ｉ＊、Ｉ＊＊＊又はＩ＊＊＊＊
【化３】
に示される立体配置を有する、請求項１から７までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項１２】
３位、４ａ位及び１０ｂ位に関して式Ｉ＊＊＊＊＊：
【化４】
に示される立体配置を有する、請求項１から７までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項１３】
疾患の治療における使用のための、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
請求項１記載の１種以上の化合物と一緒に慣用の医薬品賦形剤及び／又はビヒクルを含有する医薬品組成物。
【請求項１５】
呼吸器疾患及び／又は皮膚病の治療用の医薬品組成物を製造するための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
ＰＤＥに媒介される疾患の治療用の医薬品組成物を製造するための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
患者における疾患の治療方法であって、該患者に治療学的有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項１８】
患者における気道疾患の治療方法であって、該患者に治療学的有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｒ1はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ2はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、又は
Ｒ1及びＲ2が一緒になってＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ3は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ31は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ4は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ７−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ6は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ7は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61である］の化合物、及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項２】
式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ2はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、２−ヒドロキシエチル又はＣ１〜Ｃ７−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ５−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ7は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシである、請求項１記載の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項３】
式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ2はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ７−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ7は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシである請求項１記載の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項４】
式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ2はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ、又は完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシエチル又はＣ１〜Ｃ７−アルキルカルボニルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、フェノキシ又はＣ（Ｏ）ＯＲ61であり、その際、
Ｒ61は水素又はＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ7は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシである、請求項１又は３記載の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項５】
式中、
Ｒ1はメトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ2はメトキシ、ジフルオロメトキシ又はエトキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素又はアセチルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はシアノ又はシクロプロピルメトキシであり、
Ｒ7は水素又はシクロプロピルメトキシである請求項１、３又は４記載の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項６】
式中、
Ｒ1はメトキシであり、
Ｒ2はメトキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素又はアセチルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はシアノ又はシクロプロピルメトキシであり、
Ｒ7は水素又はシクロプロピルメトキシである請求項１、３、４又は５記載の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩
【請求項７】
式中、
Ｒ1はメトキシであり、
Ｒ2はメトキシであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ31は水素であり、
Ｒ4は水素又はアセチルであり、
Ｒ5は水素であり、
Ｒ6はシクロプロピルメトキシであり、
Ｒ7はシクロプロピルメトキシである請求項１から６までのいずれか１項記載の化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項８】
以下の
（±）−酢酸（３ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル、
（±）−酢酸（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル、
（±）−（３ＲＳ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−オール、
（±）−（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（３，４−ビス−シクロプロピルメトキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−オール、
（±）−酢酸（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−６−（４−シアノフェニル）−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−３−イルエステル及び
（±）−４−（（３ＳＲ，４ａＲＳ，１０ｂＲＳ）−３−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−（１，２，３，４，４ａ，１０ｂ）−ヘキサヒドロフェナントリジン−６−イル）−ベンゾニトリル
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項９】
４ａ位及び１０ｂ位の水素原子が互いにシス位にある、請求項１から７までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項１０】
４ａ位及び１０ｂ位に関して式Ｉ＊
【化２】
に示される立体配置を有する、請求項１から７までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項１１】
４ａ位及び１０ｂ位に関して式Ｉ＊、Ｉ＊＊＊又はＩ＊＊＊＊
【化３】
に示される立体配置を有する、請求項１から７までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項１２】
３位、４ａ位及び１０ｂ位に関して式Ｉ＊＊＊＊＊：
【化４】
に示される立体配置を有する、請求項１から７までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物及びそれらの塩、Ｎ−オキシド及び前記の化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項１３】
疾患の治療における使用のための、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
請求項１記載の１種以上の化合物と一緒に慣用の医薬品賦形剤及び／又はビヒクルを含有する医薬品組成物。
【請求項１５】
呼吸器疾患及び／又は皮膚病の治療用の医薬品組成物を製造するための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
ＰＤＥに媒介される疾患の治療用の医薬品組成物を製造するための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
患者における疾患の治療方法であって、該患者に治療学的有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項１８】
患者における気道疾患の治療方法であって、該患者に治療学的有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする方法。
【公表番号】特表２００６−５０８９１３（Ｐ２００６−５０８９１３Ａ）
【公表日】平成１８年３月１６日（２００６．３．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３２１４７（Ｐ２００４−５３２１４７）
【出願日】平成１５年８月２９日（２００３．８．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／００９６０１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０１９９４５
【国際公開日】平成１６年３月１１日（２００４．３．１１）
【出願人】（３９００１９５７４）アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト (69)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＴＡＮＡ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月１６日（２００６．３．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年８月２９日（２００３．８．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／００９６０１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０１９９４５
【国際公開日】平成１６年３月１１日（２００４．３．１１）
【出願人】（３９００１９５７４）アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト (69)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＴＡＮＡ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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