ＰＤＥ９Ａ阻害剤としての６−アリールアミノ−５−シアノ−４−ピリミジノン化合物
本発明は、式（Ｉ）の新規６−アリールアミノ−５−シアノ−４−ピリミジノン化合物、それらの製造方法、並びに、知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善に利用される医薬を製造するためのそれらの使用に関する。該化合物（Ｉ）は、ＰＤＥ９阻害剤としての活性を示す。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規６−アリールアミノ−５−シアノ−４−ピリミジノン化合物、それらの製造方法、並びに、知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
ホスホジエステラーゼの阻害は、環状ヌクレオチド５'−３'環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および５'−３'環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）のレベルを調整する。これらの環状ヌクレオチド（ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）は、重要な第２メッセンジャーであり、それ故に細胞のシグナル伝達カスケードにおいて中心的な役割を果たす。それらの各々は、なかんずく、しかし排他的にではなく、タンパク質キナーゼを再活性化する。ｃＡＭＰにより活性化されるタンパク質キナーゼは、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）と呼ばれ、ｃＧＭＰにより活性化されるタンパク質キナーゼは、タンパク質キナーゼＧ（ＰＫＧ）と呼ばれる。活性化されたＰＫＡおよびＰＫＧは、今度は数々の細胞のエフェクタータンパク質をリン酸化できる（例えば、イオンチャネル、Ｇタンパク質共役型受容体、構造タンパク質）。このようにして、第２メッセンジャーであるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、多種多様な器官において多種多様な生理的過程を制御することが可能である。しかしながら、これらの環状ヌクレオチドはまた、エフェクター分子に直接作用することもできる。このように、例えば、ｃＧＭＰがイオンチャネルに直接作用でき、かくして細胞内イオン濃度に影響を及ぼすことができると知られている（Wei et al., Prog. Neurobiol., 1998, 56: 37-64 に総説）。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）類は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの活性を、従って次いでこれらの生理過程を、制御するための制御メカニズムである。ＰＤＥ類は、これらの環状一リン酸を不活性な一リン酸塩であるＡＭＰおよびＧＭＰに加水分解する。少なくとも２１種のＰＤＥ遺伝子が今までに記載された（Exp. Opin. Investig. Drugs 2000, 9, 1354-3784）。これらの２１種のＰＤＥ遺伝子は、それらの配列相同性に基づいて１１個のＰＤＥファミリーに分けられる（提唱されている命名法について、http://depts.washington.edu/pde/Nomenclature.html. を参照）。ファミリー内の個々のＰＤＥ遺伝子は、文字により区別される（例えば、ＰＤＥ１ＡおよびＰＤＥ１Ｂ）。遺伝子内に異なるスプライシング変異体も生じる場合、これらは、文字の後にさらに番号を付けることにより示される（例えば、ＰＤＥ１Ａ１）。
【０００３】
ヒトＰＤＥ９Ａは、１９９８年にクローニングされ、配列決定された。他のＰＤＥ類とのアミノ酸同一性は３４％（ＰＤＥ８Ａ）を超えず、２８％（ＰＤＥ５Ａ）より低くはない。ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに高い親和性を有し、ミカエリス−メンテン定数（Ｋｍ）１７０ｎＭである。加えて、ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに選択的である（ｃＡＭＰについてのＫｍ＝２３０μＭ）。ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰ結合ドメインを持たない。このことは、ｃＧＭＰによるアロステリック酵素調節を示唆している。ウエスタンブロット分析において、ＰＤＥ９Ａがヒトで、なかんずく精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、甲状腺および脾臓において発現されていることが示された。最大の発現は、脳、小腸、心臓および脾臓で見出された（Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559-15564）。ヒトＰＤＥ９Ａの遺伝子は、染色体２１ｑ２２.３に位置し、２１個のエクソンを含む。今日までに、４種のＰＤＥ９Ａの選択的スプライシング変異体が同定された（Guipponi et al., Hum. Genet., 1998, 103: 386-392）。古典的なＰＤＥ阻害剤は、ヒトＰＤＥ９Ａを阻害しない。従って、ＩＢＭＸ、ジピリダモール、ＳＫＦ９４１２０、ロリプラムおよびビンポセチンは、１００μＭまでの濃度でこの単離された酵素に対する阻害を示さない。ザプリナストについては、ＩＣ５０３５μＭが立証された（Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559-15564）。
【０００４】
マウスＰＤＥ９Ａは、１９９８年に、Soderling らによりクローニングされ、配列決定された（J. Biol. Chem., 1998, 273 (19): 15553-15558）。これは、ヒト型と同様に、ｃＧＭＰに高い親和性を有し、Ｋｍ７０ｎＭである。特に高い発現は、マウスの腎臓、脳、肺および心臓で見出された。マウスＰＤＥ９Ａもまた、ＩＢＭＸにより２００μＭより低い濃度では阻害されず；ザプリナストのＩＣ５０は２９μＭである（Soderling et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (19): 15553-15558）。ＰＤＥ９Ａは、ラットの脳のいくつかの領域で強く発現されることが見出された。これらには、嗅球、海馬、皮質、大脳基底核および前脳基底核が含まれる（Andreeva et al., J. Neurosci., 2001, 21 (22): 9068-9076）。海馬、皮質および前脳基底核は、特に、学習および記憶の過程において重要な役割を果たす。
【０００５】
既述の通り、ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに対して特に高い親和性を有することにより際だっている。従って、ＰＤＥ９Ａは、ＰＤＥ２Ａ（Ｋｍ＝１０μＭ；Martins et al., J. Biol. Chem., 1982, 257: 1973-1979）、ＰＤＥ５Ａ（Ｋｍ＝４μＭ；Francis et al., J. Biol. Chem., 1980, 255: 620-626）、ＰＤＥ６Ａ（Ｋｍ＝１７μＭ；Gillespie and Beavo, J. Biol. Chem., 1988, 263 (17): 8133-8141）およびＰＤＥ１１Ａ（Ｋｍ＝０.５２μＭ；Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97 (7): 3702-3707）と対照的に、低い生理的濃度であっても活性である。ＰＤＥ２Ａ（Murashima et al., Biochemistry, 1990, 29: 5285-5292）と対照的に、ＰＤＥ９Ａの触媒活性は、ｃＧＭＰにより増大しない。なぜなら、それはＧＡＦドメイン（それを介してＰＤＥ活性がアロステリックに増大するｃＧＭＰ結合ドメイン）を持たないからである（Beavo et al., Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12: 174-179）。ＰＤＥ９Ａ阻害剤は、従って、ベースラインのｃＧＭＰ濃度の増大を導き得る。
【０００６】
ＵＳ５,２５６,６６８は、抗ウイルス剤として著名であり、呼吸器合胞体ウイルスの処置に用いることができるアミノピリミジン誘導体を開示している。
ＷＯ９９／４１２５３は、抗ウイルス効果を有し、特にヒトサイトメガロウイルス感染の処置に用いることができるピリミジン誘導体を記載している。
ＥＰ１３０７３５は、強心剤として著名なアミノピリミジン誘導体を開示している。
【０００７】
本発明は、式
【化１】
式中、
Ａは、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニルであり、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあり［ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（式中、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員ないし８員の複素環である）の群から選択される１個またはそれ以上の基により置換されていることもある］、
Ｂは、フェニルまたはヘテロアリールであり、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもある［ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（Ｒ３およびＲ４は、上述の意味を有する）の群から選択される基により置換されていることもある］、
の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、それらの構造次第では、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）および互変体で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知のやり方で単離できる。
【０００９】
本発明のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１０】
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、デヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１１】
本発明のために、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成する化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００１２】
本発明のために、置換基は、断りのない限り以下の意味を有する：
Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルは、１個ないし８個、好ましくは１個ないし６個、特に好ましくは１個ないし５個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。好ましい例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−ブチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが含まれる。
【００１３】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基である。好ましい例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシが含まれる。
【００１４】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル基である。好ましい例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【００１５】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノ−またはジアルキルアミノ基である。好ましい例には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジ−ｎ−ペンチルアミノ、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ、エチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、ｎ−ブチルエチルアミノおよびｎ−ヘキシル−ｉ−ペンチルアミノが含まれる。
【００１６】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して連結しているモノ−またはジアルキルアミノ基であり、ここで、アルキル基は、同一または異なっていてよく、直鎖または分枝鎖であり、各々１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を含む。好ましい例には、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル、ジ−ｔ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、イソプロピルメチルアミノカルボニル、ｎ−ブチルエチルアミノカルボニルおよびｎ−ヘキシル−ｉ−ペンチルアミノカルボニルが含まれる。ジアルキルアミノ基の場合、さらなる可能性は、２個のアルキル基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員ないし８員の複素環を形成することである。
【００１７】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルカルボニル基である。言及し得る例は、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ペンチルカルボニルおよびヘキシルカルボニルである。アセチルおよびエチルカルボニルが特に好ましい。
【００１８】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニル基である。好ましい例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニルが含まれる。
【００１９】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオ基である。好ましい例には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオが含まれる。
【００２０】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。フッ素、塩素、臭素が好ましく、フッ素および塩素が特に好ましい。
【００２１】
ヘテロアリールは、５個ないし６個の環原子およびＳ、Ｏおよび／またはＮの系列から３個までのヘテロ原子を有する、芳香族性、単環式の基である。２個までのヘテロ原子を有する５員ないし６員のヘテロアリールが好ましい。ヘテロアリール基は、炭素または窒素原子を介して結合していてよい。好ましい例には、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニルが含まれる。
【００２２】
３員ないし８員のシクロアルキルは、３個ないし８個、好ましくは３個ないし６個、特に好ましくは５個ないし６個の炭素原子を還中に有する飽和および部分不飽和の非芳香族性シクロアルキル基である。好ましい例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【００２３】
５員ないし８員の複素環は、５個ないし８個の環原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の系列から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子またはヘテロ基を有する、単環式または多環式の、複素環式の基である。単環式または二環式の複素環が好ましい。単環式複素環が特に好ましい。ＮおよびＯは、ヘテロ原子として好ましい。複素環の基は、飽和または部分不飽和であってよい。飽和複素環の基が好ましい。５員ないし７員の複素環の基が特に好ましい。好ましい例には、オキセタン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ピペリジニル、チオピラニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニルが含まれる。
【００２４】
本発明の化合物中の基が、置換されていることもあるとき、断りの無い限り、３個までの同一または異なる置換基による置換が好ましい。
【００２５】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルチオの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあり［ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシは、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（式中、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員ないし６員の複素環である）の群から選択される基により置換されていることもある］、
Ｂが、フェニル、チエニルまたはピリジルであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルチオの群から各々相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもある［ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシは、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（Ｒ３およびＲ４は、上述の意味を有する）の群から選択される基により置換されていることもある］、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００２６】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ａが上述の意味を有し、そして、
Ｂがフェニルまたはピリジルであり、メチル、エチル、２−プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、フッ素および塩素の群から各々相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあり、ここで、フェニルまたはピリジル上の基の１つは、アミノ官能基の結合点に対してオルト位に位置する、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００２７】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
ＡがＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、
Ｂが上述の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００２８】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ａが、２−メチルプロピル、２−ブチル、２−ペンチルまたは３−ペンチルであり、
Ｂが上述の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００２９】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ａが、Ｃ３−Ｃ５−アルキルまたはＣ５−Ｃ６−シクロアルキルであり、
Ｂが、フェニル、チエニルまたはピリジルであり、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、フッ素および塩素の群から各々相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもある、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００３０】
以下を特徴とする、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法もさらに見出された。その方法では、式
【化２】
の化合物を、最初に式
Ｈ２Ｎ−Ｂ （ＩＩＩ）
（式中、Ｂは上述の意味を有する）
の化合物を用いて、高温、不活性溶媒中、そうでなければ溶媒の非存在下で、式
【化３】
（式中、Ｂは上述の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、後者を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式
【化４】
Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ
（式中、Ａは上述の意味を有する）
の化合物と反応させ、
得られる式（Ｉ）の化合物を、適するならば適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る。
【００３１】
式（ＩＩ）の化合物は、文献から知られている（R. Gompper, W. Toepfl, Chem. Ber. 1962, 95, 2861-2870）。式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法と同様に製造できる（例えば、H. Gielen, C. Alonso-Alija, M. Hendrix, U. Niewoehner, D. Schauss, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 419-421 参照）。
【００３２】
方法の段階（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）に適する溶媒は、反応条件下で変化しない高沸点の不活性有機溶媒である。これらには、好ましくは、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはスルホランが含まれる。溶媒なしで、融解状態で（in the melt）反応を実行することも同様に可能である。反応は、特に好ましくは、溶媒なしか、またはジメチルホルムアミド中で実行する。
【００３３】
反応は、一般的に、＋１００℃ないし＋２００℃の温度範囲、好ましくは＋１２５℃ないし＋１５０℃の温度範囲で行う。反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば、０.５ないし５バール）で実行できる。一般的に、大気圧下で実行する。
【００３４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、この場合、式（ＩＩ）の化合物１モルをベースとして１ないし２モル、好ましくは１モル当量で用いる。
【００３５】
方法の段階（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）に適する溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジオキサンまたはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類が含まれる。上述の溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルが特に好ましい。
【００３６】
反応は、一般的に、＋５０℃ないし＋１５０℃の温度範囲、好ましくは＋７０℃ないし＋１００℃の温度範囲で行う。反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば、０.５ないし５バール）で実行できる。一般的に、大気圧下で実行する。
【００３７】
方法の段階（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）に適する塩基は、好ましくは、炭酸リチウム、ナトリウム、カリウムもしくはセシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、または、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはＮ−メチルピペリジンなどの有機アミン塩基である。炭酸カリウムが特に好ましい。
【００３８】
この場合、塩基は、式（ＩＶ）の化合物１モルをベースとして、１.５ないし４モルの量、好ましくは１.５ないし２ｍｏｌの量で用いる。式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物１モルをベースとして、１ないし１.５ｍｏｌの量、好ましくは１.２ｍｏｌの量で用いる。
【００３９】
本発明の方法は、例えば、次の式の図で例示説明できる：
【化５】
ａ）１５０℃、２時間；ｂ）炭酸カリウム、ＤＭＦ、９０℃、１６時間
【００４０】
本発明の化合物は、予想し得なかった価値ある範囲の薬理的効果を示す。それらは、ＰＤＥ９Ａの阻害により特に卓越している。
【００４１】
驚くべきことに、本発明の化合物は、知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善用の医薬の製造に適することが判明した。
【００４２】
本発明の化合物は、それらの薬理的特性のために、単独で、または知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の他の医薬と組み合わせて、用いることができる。
【００４３】
本発明の化合物は、特に、軽度認知障害、加齢関連学習記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋大脳性外傷、卒中、卒中後に発生する痴呆（卒中後痴呆）、外傷後の痴呆、一般的集中障害、学習記憶に問題をもつ小児の集中障害、アルツハイマー病、レビー小体痴呆、ピック病を含む前頭葉変性を伴う痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基質変性を伴う痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、ＨＩＶ痴呆、痴呆を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群において生じるもののような認知障害後の、知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適する。
【００４４】
本発明の化合物のインビトロでの効果は、以下の生物学的アッセイで示すことができる：
ＰＤＥ阻害
組換えＰＤＥ１Ｃ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_005020, Loughney et al. J. Biol. Chem. 1996 271, 796-806）、ＰＤＥ２Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_002599, Rosman et al. Gene 1997 191, 89-95）、ＰＤＥ３Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_000922, Miki et al. Genomics 1996, 36, 476-485）、ＰＤＥ４Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_002600, Obernolte et al. Gene. 1993, 129, 239-247）、ＰＤＥ５Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_001083, Loughney et al. Gene 1998, 216, 139-147）、ＰＤＥ７Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_018945, Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000, 97, 472-476）、ＰＤＥ８Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: AF_056490, Fisher et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998 246, 570-577）、ＰＤＥ９Ａ（Fisher et al., J. Biol. Chem, 1998, 273 (25): 15559-15564）、ＰＤＥ１０Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_06661, Fujishige et al. J Biol Chem. 1999, 274, 18438-45）、ＰＤＥ１１Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_016953, Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 2000, 97, 3702-3707）を、Ｓｆ９細胞にｐＦＡＳＴＢＡＣバキュロウイルス発現系（GibcoBRL）を利用して発現させた。
【００４５】
試験物質を、それらのＰＤＥ９Ａに対するインビトロでの効果を判定するために、１００％ＤＭＳＯに溶解し、連続希釈する。典型的には、２００μＭないし１.６μＭの連続希釈物を調製する（アッセイ中の最終濃度：４μＭないし０.０３２μＭをもたらす）。希釈した物質溶液２μＬ分を、マイクロタイタープレートのウェルに導入する（Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA）。次いで、上記のＰＤＥ９Ａ調製物の希釈物５０μｌを添加する。ＰＤＥ９Ａ調製物の希釈は、７０％より少ない基質が後のインキュベーションの間に変換されるように選択する（典型的な希釈：１：１００００；希釈緩衝液：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７.５、８.３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.７ｍＭ ＥＤＴＡ、０.２％ＢＳＡ）。基質である［８−３Ｈ］グアノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７.５、８.３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.７ｍＭ ＥＤＴＡ）で、１：２０００に、０.０００５μＣｉ／μＬの濃度まで希釈する。最後に、希釈基質５０μＬ（０.０２５μＣｉ）の添加により酵素反応を開始させる。アッセイ混合物を室温で６０分間インキュベートし、アッセイ緩衝液に溶解したＰＤＥ９Ａ阻害剤（例えば、製造実施例１由来の阻害剤、最終濃度１０μＭ）２５μｌの添加により反応を停止させる。その直後に、１８ｍｇ／ｍＬの Yttrium Scintillation Proximity Beads (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）を含有する懸濁液２５μＬを添加する。マイクロタイタープレートをフィルムで密封し、室温で６０分間静置する。次いで、プレートを１ウェル当たり３０秒間、Microbeta scintillation counter (Wallac Inc., Atlanta, GA）で測定する。物質濃度対阻害率のグラフのプロットから、ＩＣ５０値を決定する。
【００４６】
本発明の化合物のＰＤＥ９Ａ阻害効果の代表例を、ＩＣ５０値をベースとして表１および２に列挙する：
表１：実施例３によるＰＤＥイソ酵素の阻害
【表１】
【００４７】
表２：本発明の化合物のＰＤＥ９Ａ阻害効果
【表２】
【００４８】
組換えＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ７Ｂ、ＰＤＥ８Ａ、ＰＤＥ１０ＡおよびＰＤＥ１１Ａに対する試験物質のインビトロでの効果は、以下の調節を加えて、ＰＤＥ９Ａについて上記したアッセイプロトコールに従って測定する：［５',８−３Ｈ］アデノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）を基質として使用する。反応を停止させるための阻害剤溶液の添加は不要である。代わりに、基質とＰＤＥのインキュベーションに続いて、直ちに上述の通りのイットリウムシンチレーション近接（proximity）ビーズを添加し、かくして反応を停止させる。組換えＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ２ＡおよびＰＤＥ５Ａの相応する効果を測定するために、プロトコールをさらに以下の通りに調節する：ＰＤＥ１Ｃには、さらに１０−７Ｍカルモジュリンおよび３ｍＭ ＣａＣｌ２を反応混合物に添加する。このアッセイにおいて、ＰＤＥ２Ａを１μＭ ｃＧＭＰの添加により刺激し、ＢＳＡ濃度０.０１％でアッセイする。ＰＤＥ１ＣおよびＰＤＥ２Ａに用いる基質は、［５',８−３Ｈ］アデノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）であり、ＰＤＥ５Ａには、［８−３Ｈ］グアノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）である。
【００４９】
長期増強
長期増強は、学習および記憶の過程に対する細胞の相関現象と見なされる。以下の方法を使用して、ＰＤＥ９阻害が長期増強に影響を与えるか否かを判定できる：
ラットの海馬を切断刃（包丁）に対して約７０度の角度に置く。厚さ４００μｍの海馬切片を調製する。非常に柔らかい、入念に湿らせた刷毛（テンの毛）を使用して切片を刃から取り、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２でガス供給した冷たい栄養溶液（１２４ｍＭ ＮａＣｌ、４.９ｍＭ ＫＣｌ、１.３ｍＭ ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ、２.５ｍＭ無水ＣａＣｌ２＋、１.２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２５.６ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７.４）の入ったガラス容器に移す。測定の間、温度制御チャンバー中、高さ１−３ｍｍの液体レベルで切片を維持する。流速は２.５ｍｌ／分である。予備的なガス供給は、わずかな加圧下（約１ａｔｍ）で、微小針（microneedle）を通して、前チャンバー（prechamber）中で行う。切片用チャンバーは、小循環（minicirculation）を維持できるようなやり方で前チャンバーに連結する。小循環は、微小針を通って流れ出す９５％Ｏ２／５％ＣＯ２により押し進める。新たに調製した海馬切片を、切片用チャンバー中、３３℃で、少なくとも１時間順応させる。
【００５０】
刺激レベルは、局限（focal）興奮性シナプス後電位（ｆＥＰＳＰ）が、最大興奮性シナプス後電位（ＥＰＳＰ）の３０％であるように選択する。シャファー側枝の局所的刺激のために、ラッカー塗装したステンレススチールからなる単極刺激電極および定電流二相性刺激生成機（AM Systems 2100）を使用する（電圧：１−５Ｖ、一極性のパルス幅０.１ｍｓ、総パルス０.２ｍｓ）。通常栄養液を満たしたガラス電極（フィラメントを有するホウケイ酸ガラス、１−５ＭＯｈｍ、直径：１.５ｍｍ、先端の直径：３−２０μｍ）を使用して、放線状層からの興奮性シナプス後電位（ｆＥＰＳＰ）を記録する。電場電位を、切片用チャンバーの端に位置する塩素処理した銀照合電極に対して、ＤＣ電圧増幅器を使用して測定する。電場電位を、低域通過フィルター（low-pass filter）（５ｋＨｚ）を通してフィルターがけする。ｆＥＰＳＰの勾配（ｆＥＰＳＰ勾配）を、実験の統計学的分析のために測定する。実験の記録、分析および制御は、神経生理学部門（the Department of Neurophysiology）で開発されたソフトウェアプログラム（ＰＷＩＮ）を利用して行う。各時点での平均ｆＥＰＳＰ勾配の形成および図表の構築は、適切なマクロによる自動データ記録を用い、ＥＸＣＥＬソフトウエアを利用して行う。
【００５１】
本発明の化合物の１０μＭ溶液による海馬切片の灌流は、有意なＬＴＰの増大を導く。
【００５２】
本発明の化合物のインビボでの効果は、例えば以下のように示すことができる：
社会的認識試験
社会的認識試験は、学習力および記憶力の試験である。それは、ラットが同種の既知メンバーと未知メンバーとを区別する能力を測定する。従って、この試験は、本発明の化合物の学習力または記憶力の改善効果を調べるのに適している。
【００５３】
群れで飼育した成体のラットを、試験開始３０分前に、一匹ずつ試験ケージに入れる。試験開始４分前に、試験動物を観察箱に入れる。この適応時間の後、幼若動物を試験動物と共に入れ、成体動物が年少動物を調べる絶対的時間を２分間にわたり測定する（試行１）。明らかに年少動物に対して向けられた全行動、即ち、その間年長動物が年少動物から１ｃｍ以上離れずにした、肛門性器の調査、追跡および毛繕い、を測定する。その後幼若動物を取り出し、成体を本発明の化合物または媒体で処置し、その後それを自分のケージに戻す。２４時間の保留時間の後に、試験を繰り返す（試行２）。試行１と比較して短縮された社会的相互作用時間は、成体ラットが年少動物を覚えていることを示す。
【００５４】
成体動物は、試行１の前に定められた時間内に（例えば、１時間）、または試行１の直後に、媒体（１０％エタノール、２０％ Solutol、７０％生理塩水）、または、１０％エタノール、２０％ Solutol、７０％生理塩水に溶解した０.１ｍｇ／ｋｇ、０.３ｍｇ／ｋｇ、１.０ｍｇ／ｋｇもしくは３.０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物のいずれかの腹腔注射を受ける。媒体処置ラットは、試行１と比較して、試行２において社会的相互作用時間の減少を示さない。従って、それらは、年少動物と既に接触したことを忘れてしまっている。驚くべきことに、本発明の化合物で処置した後の二回目のランにおける社会的相互作用時間は、媒体で処置したものと比較して、有意に減少する。このことは、その物質で処置したラットが幼若動物を覚えており、従って本発明の化合物が学習力および記憶力の改善効果を発揮することを意味する。
【００５５】
新規有効成分は、不活性、非毒性、医薬的に適する担体または溶媒の使用により、錠剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤などの常套の製剤に既知のやり方で変換できる。これらの場合では、治療的に有効な化合物は、各場合で、混合物全体の約０.５ないし９０重量％の濃度、即ち、上記の用量範囲を達成するのに十分な量で、存在すべきである。
【００５６】
これらの製剤は、例えば、溶媒および／または担体で有効成分を希釈することにより、適するならば乳化剤および／または分散剤を使用して、製造でき、例えば、水を希釈剤として使用する場合、適するならば有機溶媒を補助溶媒として使用することが可能である。
【００５７】
投与は、常套のやり方で、好ましくは、経口で、経皮で、または非経腸で、特に、経舌で、または静脈内で行う。しかしながら、例えばスプレーを利用して口または鼻を介する吸入により、または皮膚を介して局所的にも行うことができる。
【００５８】
約０.００１ないし１０、経口投与で好ましくは約０.００５ないし３ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが効果的な結果を達成するために有利であることが一般的に明らかになった。
【００５９】
それでもやはり、特に体重または投与経路の性質、医薬に対する個体の反応、その製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、適するならば上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、前述の最少量未満で十分な場合もあれば、前述の上限を超えなければならない場合もあり得る。大量に投与する場合、それを１日かけて複数の単回用量に分割するのが望ましいことがある。
【００６０】
断りのない限り、全ての言及される量は、重量パーセントである。液体／液体溶液について述べる溶媒比、希釈比および濃度は、各々体積をベースとする。「ｗ／ｖ」の記述は、「重量／体積」を意味する。従って、例えば、「１０％ｗ／ｖ」は、溶液または懸濁液１００ｍｌが、物質１０ｇを含有することを意味する。
【００６１】
略号：
【表３】
【００６２】
ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳの方法：
方法１：
器具：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００６３】
方法２：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ流速１ｍｌ／分→２.５分３０％Ａ流速２ｍｌ／分→３.０分５％Ａ流速２ｍｌ／分→４.５分５％Ａ流速２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００６４】
方法３：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：HP 1100 series, UV DAD; カラム: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％→４.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００６５】
方法４：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm；溶離剤Ａ：水＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ、勾配：０.０分１０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→３.０分３.０ｍｌ／分→４.０分３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００６６】
方法５：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ流速１ｍｌ／分→２.５分３０％Ａ流速２ｍｌ／分→３.０分５％Ａ流速２ｍｌ／分→４.５分５％Ａ流速２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００６７】
方法６：
器具：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ流速１ｍｌ／分→２.５分３０％Ａ流速２ｍｌ／分→３.０分５％Ａ流速２ｍｌ／分→４.５分５％Ａ流速２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００６８】
方法７：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分０.７５ｍｌ／分→４.５分０.７５ｍｌ／分→５.５分１.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００６９】
方法８：
器具：DAD 検出 を有する HP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; 溶離剤Ａ：ＨｃｌＯ４５ｍｌ／Ｈ２Ｏ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出２１０ｎｍ
【００７０】
方法９：
器具：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ流速１ｍｌ／分→２.５分３０％Ａ流速２ｍｌ／分→３.０分５％Ａ流速２ｍｌ／分→４.５分５％Ａ流速２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００７１】
方法１０：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分０％Ｂ→０.２分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００７２】
出発化合物：
実施例１Ａ
２−シクロペンチルエタンアミジン塩酸塩
【化６】
アルゴン雰囲気中、塩化アンモニウム５８.２ｇ（１.０９ｍｏｌ）を、トルエン３５０ｍｌに懸濁し、０℃に冷却する。トリメチルアルミニウムの２Ｍトルエン溶液５４４ｍｌを滴下して添加し、次いで混合物をＲＴで２時間撹拌する。次いでエチルシクロペンチルアセテート３４ｇ（２１７ｍｍｏｌ）を添加する。次いで混合物を８０℃で終夜撹拌する。０℃に冷却後、メタノール４００ｍｌを滴下して添加し、次いで得られる固体を吸引濾過する。それを徹底的にメタノールで数回洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮する。残渣をジクロロメタン／メタノール１０：１に懸濁し、不溶固体を再度除去する。次いで得られる濾液を濃縮し、所望の生成物２３ｇ（理論値の６５％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２７［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）
【００７３】
２−シクロヘキシルエタンアミジン塩酸塩および３−メチルペンタンアミジン塩酸塩は、実施例１Ａと同様に、各々のエステルから、各々５６％および６１％の収率で製造する（H. Gielen, C. Alonso-Alija, M. Hendrix, U. Niewoehner, D. Schauss, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 419-421 も参照）。
【００７４】
実施例２Ａ
メチル２−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート
【化７】
４−フルオロアニリン０.５ｇ（４.５ｍｍｏｌ）を、メチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート（R. Gompper, W. Toepfl, Chem. Ber. 1962, 95, 2861-2870）０.９１ｇ（４.５ｍｍｏｌ）と徹底的に混合する。反応混合物を１５０℃で２時間加熱し、溶解物を得る。冷却後、淡色の（pale）固体を得、メタノールで数回洗浄する。所望の生成物０.６８ｇ（理論値の５５.７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７５】
実施例３Ａ
メチル２−シアノ−３−［（４−メチル−３−ピリジニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート
【化８】
実施例２Ａの製造と同様に、３−アミノ−４−メチルピリジン２.０ｇ（１８.４９ｍｍｏｌ）およびメチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート３.７６ｇ（１８.４９ｍｍｏｌ）から、表題化合物１.４ｇ（理論値の２９.６％）を固体として得る。
【００７６】
実施例４Ａ
メチル２−シアノ−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート
【化９】
実施例２Ａの製造と同様に、３−フルオロアニリン０.５ｇ（４.５ｍｍｏｌ）およびメチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート０.９１ｇ（４.５ｍｍｏｌ）から、表題化合物０.４３ｇ（理論値の３６％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.６３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７７】
実施例５Ａ
メチル２−シアノ−３−［（３−クロロフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート
【化１０】
実施例２Ａの製造と同様に、３−クロロアニリン０.５ｇ（３.９ｍｍｏｌ）およびメチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート０.７９ｇ（３.９ｍｍｏｌ）から、表題化合物０.５３ｇ（理論値の４８％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.７８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７８】
実施例６Ａ
メチル２−シアノ−３−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート
【化１１】
実施例２Ａの製造と同様に、３−メトキシアニリン０.５ｇ（４.０ｍｍｏｌ）およびメチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート０.８ｇ（４.０ｍｍｏｌ）から、表題化合物０.４７ｇ（理論値の４１％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.６３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７９】
実施例７Ａ
メチル２−シアノ−３−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート
【化１２】
実施例２Ａの製造と同様に、３−フルオロ−２−メチルアニリン０.２ｇ（１.５９ｍｍｏｌ）およびメチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート０.３２ｇ（１.５９ｍｍｏｌ）から、表題化合物０.１５ｇ（理論値の３４％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８０】
実施例８Ａ
メチル２−シアノ−３−［（２,５−ジメチルフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート
【化１３】
実施例２Ａの製造と同様に、２,５−ジメチルアニリン０.５４ｇ（４.４ｍｍｏｌ）およびメチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート０.９ｇ（４.４ｍｍｏｌ）から、表題化合物０.９ｇ（理論値の７５％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.９１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８１】
実施例９Ａ
メチル２−シアノ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート
【化１４】
実施例２Ａの製造と同様に、２−メトキシアニリン０.６ｇ（５.０ｍｍｏｌ）およびメチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート１.０ｇ（５.０ｍｍｏｌ）から、表題化合物０.９ｇ（理論値の６７％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.０１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.28 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.00 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.41 (m, 1H).
【００８２】
実施例１０Ａ
メチル２−シアノ−３−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート
【化１５】
実施例２Ａの製造と同様に、２−メチル−４−フルオロアニリン０.６２ｇ（５.０ｍｍｏｌ）およびメチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート１.０１ｇ（５.０ｍｍｏｌ）から、表題化合物０.７ｇ（理論値の５０％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.２８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.22 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 7.11 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.34 (m, 1H).
【００８３】
実施例１１Ａ
メチル２−シアノ−３−［（２−メチルフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート
【化１６】
実施例２Ａの製造と同様に、２−メチルアニリン１.６ｇ（１５.０ｍｍｏｌ）およびメチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート３.０１ｇ（１５.０ｍｍｏｌ）から、表題化合物２.５ｇ（理論値の６３％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.０８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 7.28 (m, 4H).
【００８４】
実施例１２Ａ
メチル２−シアノ−３−（メチルスルファニル）−３−［（２−プロピルフェニル）アミノ］−２−プロペノエート
【化１７】
実施例２Ａの製造と同様に、２−プロピルアニリン０.５ｇ（３.７ｍｍｏｌ）およびメチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート０.７ｇ（３.７ｍｍｏｌ）から、表題化合物０.７ｇ（理論値の６１％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.５２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８５】
実施例１３Ａ
メチル２−シアノ−３−（メチルスルファニル）−３−（３−ピリジニルアミノ）−２−プロペノエート
【化１８】
３−アミノピリジン１.３９ｇ（１４.８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの２Ｍヘキサン溶液７.４ｍｌを添加する。１５分間撹拌した後、メチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート２.００ｇ（９.８４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を撹拌しながら室温に温め、次いで氷水で加水分解する。生成物をジクロロメタンで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を真空で除去し、分取ＨＰＬＣにより残渣を精製する。所望の生成物０.４４ｇ（理論値の１８.１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝３.０６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋、２７２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【００８６】
実施例１４Ａ
（３Ｓ）−３−メチルペンタンニトリル
【化１９】
（２Ｓ）−２−メチルブチルメタンスルホネート５ｇ（２９.７８ｍｍｏｌ）を、ナトリウムシアニド１.５ｇ（４４.６６ｍｍｏｌ）と共に、ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中８０℃で終夜加熱する。室温に冷却し、続いて水１５０ｍｌで希釈し、ジエチルエーテルで５回抽出する。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空中、室温で除去する。粗生成物２.３ｇ（理論値の６７％）を得、さらに精製せずに次の段階で用いる。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H), 0.92 (d, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 2.42 (dd, 2H).
【００８７】
実施例１５Ａ
（３Ｓ）−３−メチルペンタンアミジン塩酸塩
【化２０】
アルゴン雰囲気中、塩化アンモニウム１.１ｇ（２０.５ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍｌに懸濁し、０℃に冷却する。トリメチルアルミニウムの２Ｍトルエン溶液１０.２９ｍｌを滴下して添加し、次いで混合物をＲＴで２時間撹拌する。次いで（３Ｓ）−３−メチルペンタンニトリル１ｇ（１０.２９ｍｍｏｌ）を添加する。次いで混合物を８０℃で終夜撹拌する。０℃に冷却後、メタノール４０ｍｌを滴下して添加し、次いで得られた固体を吸引濾過する。それを徹底的にメタノールで数回洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮する。残渣をジクロロメタン／メタノール１０：１に懸濁し、不溶固体を再度除去する。次いで得られた濾液を濃縮し、所望の生成物１.０１ｇ（理論値の６４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.３１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１５［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）
【００８８】
実施例１６Ａ
メチル２−シアノ−３−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート
【化２１】
実施例２Ａの製造と同様に、５−フルオロ−２−メチルアニリン１.５ｇ（１１.９８ｍｍｏｌ）およびメチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート２.４ｇ（１１.９８ｍｍｏｌ）から、表題化合物１.７ｇ（理論値の５２％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.４９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８９】
例示的実施態様：
実施例１
２−（シクロペンチルメチル）−４−［（フルオロフェニル）アミノ］６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化２２】
メチル２−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート０.１ｇ（０.３７ｍｍｏｌ）、２−シクロペンチルエタンアミジン塩酸塩０.０７ｇ（０.４１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.１１ｇ（０.８２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１ｍｌ中、９０℃で終夜加熱する。濾過後、濾液を濃塩酸で酸性化すると、生成物が沈殿する。水で数回洗浄し、高真空下で乾燥させ、生成物５４ｍｇ（理論値の４６％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.８６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (m, 2H), 1.56 (m, 6H), 2.15 (m, 1H), 2.44 (d, 2H), 7.15 (dd, 2H), 7.41 (dd, 2H), 9.66 (s, 1H), 12.36 (s, 1H).
【００９０】
実施例２
２−（シクロペンチルメチル）−４−［（４−メチル−３−ピリジニル）アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化２３】
メチル２−シアノ−３−［（４−メチル−３−ピリジニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート０.２ｇ（０.７６ｍｍｏｌ）を、２−シクロペンチルエタンアミジン塩酸塩０.１３ｇ（０.８５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.２３ｇ（１.６７ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ４ｍｌに溶解し、９０℃で３日間撹拌する。冷却後、生成物を分取ＨＰＬＣ（YMC Gel ODS-AQ S 5/15 μm；溶離剤Ａ：水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）により精製する。生成物６０ｍｇ（理論値の２５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１.５７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (m, 2H), 1.51 (m, 6H), 2.01 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.39 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 12.41 (s, 1H).
【００９１】
実施例３
２−（シクロヘキシルメチル）−４−［（４−メチル−３−ピリジニル）アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化２４】
メチル２−シアノ−３−［（４−メチル−３−ピリジニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート０.４ｇ（１.５１ｍｍｏｌ）を、２−シクロヘキシルエタンアミジン塩酸塩０.２９ｇ（１.６７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.４６ｇ（３.３ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ５ｍｌに溶解し、９０℃で７日間加熱する。冷却および濾過の後、生成物を分取ＨＰＬＣ（YMC Gel ODS-AQ S 5/15 μm；溶離剤Ａ；水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル、勾配：０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）により精製する。生成物４３３ｍｇ（理論値の８８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１.４７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (m, 2H), 1.09 (m, 3H), 1.56 (m, 6H), 2.28 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 7.68 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.61 (s, 1H); 9.79 (s, 1H).
【００９２】
実施例４
２−（シクロペンチルメチル）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化２５】
メチル２−シアノ−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート０.１ｇ（０.３７ｍｍｏｌ）および２−シクロペンチルエタンアミジン塩酸塩０.０６ｇ（０.４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌに溶解し、炭酸カリウム０.１１ｇ（０.８２ｍｍｏｌ）と共に９０℃で終夜加熱する。濾過後、溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC Gel ODS-AQ S 5/15μm；溶離剤Ａ：水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）により精製する。生成物７０ｍｇ（理論値の５９％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (m, 2H), 1.53 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.46 (d, 2H), 6.88 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.44 (m, 1H).
【００９３】
実施例５
４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−（シクロペンチルメチル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化２６】
実施例４の製造と同様に、メチル２−シアノ−３−［（３−クロロフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート０.１ｇ（０.３５ｍｍｏｌ）、２−シクロペンチルエタンアミジン塩酸塩０.０６ｇ（０.３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.１ｇ（０.７９ｍｍｏｌ）から、表題化合物４５ｍｇ（理論値の３９％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.０６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.46 (d, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 9.78 (br. S, 1H), 12.49 (br. S, 1H).
【００９４】
実施例６
２−（シクロペンチルメチル）−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化２７】
実施例４の製造と同様に、メチル２−シアノ−３−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート０.０８ｇ（０.２８ｍｍｏｌ）、２−シクロペンチルエタンアミジン塩酸塩０.０５ｇ（０.３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.０９ｇ（０.６３ｍｍｏｌ）から、表題化合物４０ｍｇ（理論値の４２％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.８４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９５】
実施例７
２−（シクロペンチルメチル）−４−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化２８】
実施例４の製造と同様に、メチル２−シアノ−３−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート０.０７５ｇ（０.２７ｍｍｏｌ）、２−シクロペンチルエタンアミジン塩酸塩０.０４７ｇ（０.２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.０８１ｇ（０.５９ｍｍｏｌ）から、表題化合物３１ｍｇ（理論値の３５％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.３７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.39 (d, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 9.60 (s, 1H), 12.30 (s, 1H).
【００９６】
実施例８
２−（シクロペンチルメチル）−４−［（２,５−ジメチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化２９】
実施例４の製造と同様に、メチル２−シアノ−３−［（２,５−ジメチルフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート０.１ｇ（０.３７ｍｍｏｌ）、２−シクロペンチルエタンアミジン塩酸塩０.０６ｇ（０.３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.１ｇ（０.７９ｍｍｏｌ）から、表題化合物５３ｍｇ（理論値の４５％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝３.３９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 1.62 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.36 (d, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 9.15 (br. s, 1H), 12.19 (br. s, 1H).
【００９７】
実施例９
２−（シクロペンチルメチル）−４−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化３０】
実施例４の製造と同様に、メチル２−シアノ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート０.２ｇ（０.７１ｍｍｏｌ）、２−シクロペンチルエタンアミジン塩酸塩０.１３ｇ（０.７９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.２２ｇ（１.５８ｍｍｏｌ）から、表題化合物６２ｍｇ（理論値の２６％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.９２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９８】
実施例１０
２−（シクロペンチルメチル）−４−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化３１】
実施例４の製造と同様に、メチル２−シアノ−３−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート０.１ｇ（０.３６ｍｍｏｌ）、２−シクロペンチルエタンアミジン塩酸塩０.０６ｇ（０.３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.１ｇ（０.７８ｍｍｏｌ）から、表題化合物５４ｍｇ（理論値の４６％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.９８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (m, 2H), 1.53 (m, 6H), 2.10 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.28 (d, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.29 (m, 1H).
【００９９】
実施例１１
２−（シクロペンチルメチル）−４−［（２−メチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化３２】
実施例４の製造と同様に、メチル２−シアノ−３−［（２−メチルフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート２.４８ｇ（９.４５ｍｍｏｌ）、２−シクロペンチルエタンアミジン塩酸塩１.６９ｇ（１０.３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２.８７ｇ（２０.７９ｍｍｏｌ）から、表題化合物１.２５ｇ（理論値の４３％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.８４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.36 (d, 2H), 7.17 (m, 4H), 9.47 (s, 1H), 12.24 (s, 1H).
【０１００】
実施例１２
２−（シクロペンチルメチル）−６−オキソ−４−［（２−プロピルフェニル）アミノ］−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化３３】
実施例４の製造と同様に、メチル２−シアノ−３−（メチルスルファニル）−３−［（２−プロピルフェニル）アミノ］−２−プロペノエート０.１ｇ（０.３４ｍｍｏｌ）、２−シクロペンチルエタンアミジン塩酸塩０.０６ｇ（０.３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.１ｇ（０.７６ｍｍｏｌ）から、表題化合物５７ｍｇ（理論値の４９％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.１３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (t, 3H), 1.07 (m, 2H), 1.52 (m, 8H), 2.04 (m, 1H), 2.35 (d, 2H), 2.49 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 9.44 (s, 1H), 12.20 (s, 1H).
【０１０１】
実施例１３
２−（シクロペンチルメチル）−６−オキソ−４−（３−ピリジニルアミノ）−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化３４】
メチル２−シアノ−３−（メチルスルファニル）−３−（３−ピリジニルアミノ）−２−プロペノエート０.１ｇ（０.４０ｍｍｏｌ）および２−シクロペンチルエタンアミジン塩酸塩０.０６５ｇ（０.４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１６ｇ（１.６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ０.５ｍｌに溶解し、１００℃で終夜撹拌する。冷却後、混合物を水１０ｍｌで希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール２００：１、１００：１、５０：１）により精製する。生成物７８ｍｇ（理論値の６４％）を無色固体として得る。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝３.３６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05-1.20 (m, 2H), 1.37-1.75 (m, 6H), 2.16 (m, 1H), 2.47 (d, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 9.80 (s, 1H), 12.48 (s, 1H).
【０１０２】
実施例１４
２−（２−メチルブチル）−４−［（２−メチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化３５】
実施例４の製造と同様に、メチル２−シアノ−３−（メチルスルファニル）−３−［（２−メチルフェニル）アミノ］−２−プロペノエート０.１２ｇ（０.４６ｍｍｏｌ）、３−メチルペンタンアミジン塩酸塩０.０７ｇ（０.５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.１４ｇ（１.０ｍｍｏｌ）から、表題化合物１０５ｍｇ（理論値の７７％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.０６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.80 (d, 6H), 1.09 (m, 1H), 1.24 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.32 (dd, 2H), 7.16 (m, 4H), 9.49 (s, 1H), 12.27 (s, 1H).
【０１０３】
実施例１５
２−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−４−（２−メチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化３６】
実施例４の製造と同様に、メチル２−シアノ−３−（メチルスルファニル）−３−［（２−メチルフェニル）アミノ］−２−プロペノエート０.２ｇ（０.７６ｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−メチルペンタンアミジン塩酸塩０.１７ｇ（１.１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.２３ｇ（１.６６ｍｍｏｌ）から、表題化合物１８３ｍｇ（理論値の８０％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.２８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.78 (d, 6H), 1.09 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.29 (dd, 2H), 7.16 (m, 4H), 9.49 (s, 1H), 12.25 (s, 1H).
【０１０４】
実施例１６
４−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化３７】
実施例４の製造と同様に、メチル２−シアノ−３−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート０.２２ｇ（０.７８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−メチルペンタンアミジン塩酸塩０.１７ｇ（１.１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.２４ｇ（１.７３ｍｍｏｌ）から、表題化合物１８２ｍｇ（理論値の７３％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.１１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.75 (d, 6H), 1.1 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 2.1 (s, 3H), 2.26 (dd, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 9.51 (s, 1H), 12.36 (s, 1H).
【０１０５】
下表に挙げる実施例１７−５８は、実施例４の製造と同様に製造する：
【表４】
【０１０６】
【表５】
【０１０７】
【表６】
【０１０８】
【表７】
【０１０９】
【表８】
【０１１０】
【表９】
【０１１１】
【表１０】
【０１１２】
【表１１】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規６−アリールアミノ−５−シアノ−４−ピリミジノン化合物、それらの製造方法、並びに、知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
ホスホジエステラーゼの阻害は、環状ヌクレオチド５'−３'環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および５'−３'環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）のレベルを調整する。これらの環状ヌクレオチド（ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）は、重要な第２メッセンジャーであり、それ故に細胞のシグナル伝達カスケードにおいて中心的な役割を果たす。それらの各々は、なかんずく、しかし排他的にではなく、タンパク質キナーゼを再活性化する。ｃＡＭＰにより活性化されるタンパク質キナーゼは、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）と呼ばれ、ｃＧＭＰにより活性化されるタンパク質キナーゼは、タンパク質キナーゼＧ（ＰＫＧ）と呼ばれる。活性化されたＰＫＡおよびＰＫＧは、今度は数々の細胞のエフェクタータンパク質をリン酸化できる（例えば、イオンチャネル、Ｇタンパク質共役型受容体、構造タンパク質）。このようにして、第２メッセンジャーであるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、多種多様な器官において多種多様な生理的過程を制御することが可能である。しかしながら、これらの環状ヌクレオチドはまた、エフェクター分子に直接作用することもできる。このように、例えば、ｃＧＭＰがイオンチャネルに直接作用でき、かくして細胞内イオン濃度に影響を及ぼすことができると知られている（Wei et al., Prog. Neurobiol., 1998, 56: 37-64 に総説）。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）類は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの活性を、従って次いでこれらの生理過程を、制御するための制御メカニズムである。ＰＤＥ類は、これらの環状一リン酸を不活性な一リン酸塩であるＡＭＰおよびＧＭＰに加水分解する。少なくとも２１種のＰＤＥ遺伝子が今までに記載された（Exp. Opin. Investig. Drugs 2000, 9, 1354-3784）。これらの２１種のＰＤＥ遺伝子は、それらの配列相同性に基づいて１１個のＰＤＥファミリーに分けられる（提唱されている命名法について、http://depts.washington.edu/pde/Nomenclature.html. を参照）。ファミリー内の個々のＰＤＥ遺伝子は、文字により区別される（例えば、ＰＤＥ１ＡおよびＰＤＥ１Ｂ）。遺伝子内に異なるスプライシング変異体も生じる場合、これらは、文字の後にさらに番号を付けることにより示される（例えば、ＰＤＥ１Ａ１）。
【０００３】
ヒトＰＤＥ９Ａは、１９９８年にクローニングされ、配列決定された。他のＰＤＥ類とのアミノ酸同一性は３４％（ＰＤＥ８Ａ）を超えず、２８％（ＰＤＥ５Ａ）より低くはない。ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに高い親和性を有し、ミカエリス−メンテン定数（Ｋｍ）１７０ｎＭである。加えて、ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに選択的である（ｃＡＭＰについてのＫｍ＝２３０μＭ）。ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰ結合ドメインを持たない。このことは、ｃＧＭＰによるアロステリック酵素調節を示唆している。ウエスタンブロット分析において、ＰＤＥ９Ａがヒトで、なかんずく精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、甲状腺および脾臓において発現されていることが示された。最大の発現は、脳、小腸、心臓および脾臓で見出された（Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559-15564）。ヒトＰＤＥ９Ａの遺伝子は、染色体２１ｑ２２.３に位置し、２１個のエクソンを含む。今日までに、４種のＰＤＥ９Ａの選択的スプライシング変異体が同定された（Guipponi et al., Hum. Genet., 1998, 103: 386-392）。古典的なＰＤＥ阻害剤は、ヒトＰＤＥ９Ａを阻害しない。従って、ＩＢＭＸ、ジピリダモール、ＳＫＦ９４１２０、ロリプラムおよびビンポセチンは、１００μＭまでの濃度でこの単離された酵素に対する阻害を示さない。ザプリナストについては、ＩＣ５０３５μＭが立証された（Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559-15564）。
【０００４】
マウスＰＤＥ９Ａは、１９９８年に、Soderling らによりクローニングされ、配列決定された（J. Biol. Chem., 1998, 273 (19): 15553-15558）。これは、ヒト型と同様に、ｃＧＭＰに高い親和性を有し、Ｋｍ７０ｎＭである。特に高い発現は、マウスの腎臓、脳、肺および心臓で見出された。マウスＰＤＥ９Ａもまた、ＩＢＭＸにより２００μＭより低い濃度では阻害されず；ザプリナストのＩＣ５０は２９μＭである（Soderling et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (19): 15553-15558）。ＰＤＥ９Ａは、ラットの脳のいくつかの領域で強く発現されることが見出された。これらには、嗅球、海馬、皮質、大脳基底核および前脳基底核が含まれる（Andreeva et al., J. Neurosci., 2001, 21 (22): 9068-9076）。海馬、皮質および前脳基底核は、特に、学習および記憶の過程において重要な役割を果たす。
【０００５】
既述の通り、ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに対して特に高い親和性を有することにより際だっている。従って、ＰＤＥ９Ａは、ＰＤＥ２Ａ（Ｋｍ＝１０μＭ；Martins et al., J. Biol. Chem., 1982, 257: 1973-1979）、ＰＤＥ５Ａ（Ｋｍ＝４μＭ；Francis et al., J. Biol. Chem., 1980, 255: 620-626）、ＰＤＥ６Ａ（Ｋｍ＝１７μＭ；Gillespie and Beavo, J. Biol. Chem., 1988, 263 (17): 8133-8141）およびＰＤＥ１１Ａ（Ｋｍ＝０.５２μＭ；Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97 (7): 3702-3707）と対照的に、低い生理的濃度であっても活性である。ＰＤＥ２Ａ（Murashima et al., Biochemistry, 1990, 29: 5285-5292）と対照的に、ＰＤＥ９Ａの触媒活性は、ｃＧＭＰにより増大しない。なぜなら、それはＧＡＦドメイン（それを介してＰＤＥ活性がアロステリックに増大するｃＧＭＰ結合ドメイン）を持たないからである（Beavo et al., Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12: 174-179）。ＰＤＥ９Ａ阻害剤は、従って、ベースラインのｃＧＭＰ濃度の増大を導き得る。
【０００６】
ＵＳ５,２５６,６６８は、抗ウイルス剤として著名であり、呼吸器合胞体ウイルスの処置に用いることができるアミノピリミジン誘導体を開示している。
ＷＯ９９／４１２５３は、抗ウイルス効果を有し、特にヒトサイトメガロウイルス感染の処置に用いることができるピリミジン誘導体を記載している。
ＥＰ１３０７３５は、強心剤として著名なアミノピリミジン誘導体を開示している。
【０００７】
本発明は、式
【化１】
式中、
Ａは、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニルであり、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあり［ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（式中、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員ないし８員の複素環である）の群から選択される１個またはそれ以上の基により置換されていることもある］、
Ｂは、フェニルまたはヘテロアリールであり、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもある［ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（Ｒ３およびＲ４は、上述の意味を有する）の群から選択される基により置換されていることもある］、
の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、それらの構造次第では、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）および互変体で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知のやり方で単離できる。
【０００９】
本発明のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１０】
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、デヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１１】
本発明のために、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成する化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００１２】
本発明のために、置換基は、断りのない限り以下の意味を有する：
Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルは、１個ないし８個、好ましくは１個ないし６個、特に好ましくは１個ないし５個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。好ましい例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−ブチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが含まれる。
【００１３】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基である。好ましい例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシが含まれる。
【００１４】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル基である。好ましい例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【００１５】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノ−またはジアルキルアミノ基である。好ましい例には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジ−ｎ−ペンチルアミノ、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ、エチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、ｎ−ブチルエチルアミノおよびｎ−ヘキシル−ｉ−ペンチルアミノが含まれる。
【００１６】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して連結しているモノ−またはジアルキルアミノ基であり、ここで、アルキル基は、同一または異なっていてよく、直鎖または分枝鎖であり、各々１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を含む。好ましい例には、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル、ジ−ｔ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、イソプロピルメチルアミノカルボニル、ｎ−ブチルエチルアミノカルボニルおよびｎ−ヘキシル−ｉ−ペンチルアミノカルボニルが含まれる。ジアルキルアミノ基の場合、さらなる可能性は、２個のアルキル基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員ないし８員の複素環を形成することである。
【００１７】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルカルボニル基である。言及し得る例は、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ペンチルカルボニルおよびヘキシルカルボニルである。アセチルおよびエチルカルボニルが特に好ましい。
【００１８】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニル基である。好ましい例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニルが含まれる。
【００１９】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオ基である。好ましい例には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオが含まれる。
【００２０】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。フッ素、塩素、臭素が好ましく、フッ素および塩素が特に好ましい。
【００２１】
ヘテロアリールは、５個ないし６個の環原子およびＳ、Ｏおよび／またはＮの系列から３個までのヘテロ原子を有する、芳香族性、単環式の基である。２個までのヘテロ原子を有する５員ないし６員のヘテロアリールが好ましい。ヘテロアリール基は、炭素または窒素原子を介して結合していてよい。好ましい例には、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニルが含まれる。
【００２２】
３員ないし８員のシクロアルキルは、３個ないし８個、好ましくは３個ないし６個、特に好ましくは５個ないし６個の炭素原子を還中に有する飽和および部分不飽和の非芳香族性シクロアルキル基である。好ましい例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【００２３】
５員ないし８員の複素環は、５個ないし８個の環原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の系列から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子またはヘテロ基を有する、単環式または多環式の、複素環式の基である。単環式または二環式の複素環が好ましい。単環式複素環が特に好ましい。ＮおよびＯは、ヘテロ原子として好ましい。複素環の基は、飽和または部分不飽和であってよい。飽和複素環の基が好ましい。５員ないし７員の複素環の基が特に好ましい。好ましい例には、オキセタン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ピペリジニル、チオピラニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニルが含まれる。
【００２４】
本発明の化合物中の基が、置換されていることもあるとき、断りの無い限り、３個までの同一または異なる置換基による置換が好ましい。
【００２５】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルチオの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあり［ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシは、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（式中、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員ないし６員の複素環である）の群から選択される基により置換されていることもある］、
Ｂが、フェニル、チエニルまたはピリジルであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルチオの群から各々相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもある［ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシは、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（Ｒ３およびＲ４は、上述の意味を有する）の群から選択される基により置換されていることもある］、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００２６】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ａが上述の意味を有し、そして、
Ｂがフェニルまたはピリジルであり、メチル、エチル、２−プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、フッ素および塩素の群から各々相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあり、ここで、フェニルまたはピリジル上の基の１つは、アミノ官能基の結合点に対してオルト位に位置する、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００２７】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
ＡがＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、
Ｂが上述の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００２８】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ａが、２−メチルプロピル、２−ブチル、２−ペンチルまたは３−ペンチルであり、
Ｂが上述の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００２９】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ａが、Ｃ３−Ｃ５−アルキルまたはＣ５−Ｃ６−シクロアルキルであり、
Ｂが、フェニル、チエニルまたはピリジルであり、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、フッ素および塩素の群から各々相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもある、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００３０】
以下を特徴とする、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法もさらに見出された。その方法では、式
【化２】
の化合物を、最初に式
Ｈ２Ｎ−Ｂ （ＩＩＩ）
（式中、Ｂは上述の意味を有する）
の化合物を用いて、高温、不活性溶媒中、そうでなければ溶媒の非存在下で、式
【化３】
（式中、Ｂは上述の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、後者を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式
【化４】
Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ
（式中、Ａは上述の意味を有する）
の化合物と反応させ、
得られる式（Ｉ）の化合物を、適するならば適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る。
【００３１】
式（ＩＩ）の化合物は、文献から知られている（R. Gompper, W. Toepfl, Chem. Ber. 1962, 95, 2861-2870）。式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法と同様に製造できる（例えば、H. Gielen, C. Alonso-Alija, M. Hendrix, U. Niewoehner, D. Schauss, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 419-421 参照）。
【００３２】
方法の段階（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）に適する溶媒は、反応条件下で変化しない高沸点の不活性有機溶媒である。これらには、好ましくは、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはスルホランが含まれる。溶媒なしで、融解状態で（in the melt）反応を実行することも同様に可能である。反応は、特に好ましくは、溶媒なしか、またはジメチルホルムアミド中で実行する。
【００３３】
反応は、一般的に、＋１００℃ないし＋２００℃の温度範囲、好ましくは＋１２５℃ないし＋１５０℃の温度範囲で行う。反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば、０.５ないし５バール）で実行できる。一般的に、大気圧下で実行する。
【００３４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、この場合、式（ＩＩ）の化合物１モルをベースとして１ないし２モル、好ましくは１モル当量で用いる。
【００３５】
方法の段階（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）に適する溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジオキサンまたはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類が含まれる。上述の溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルが特に好ましい。
【００３６】
反応は、一般的に、＋５０℃ないし＋１５０℃の温度範囲、好ましくは＋７０℃ないし＋１００℃の温度範囲で行う。反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば、０.５ないし５バール）で実行できる。一般的に、大気圧下で実行する。
【００３７】
方法の段階（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）に適する塩基は、好ましくは、炭酸リチウム、ナトリウム、カリウムもしくはセシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、または、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはＮ−メチルピペリジンなどの有機アミン塩基である。炭酸カリウムが特に好ましい。
【００３８】
この場合、塩基は、式（ＩＶ）の化合物１モルをベースとして、１.５ないし４モルの量、好ましくは１.５ないし２ｍｏｌの量で用いる。式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物１モルをベースとして、１ないし１.５ｍｏｌの量、好ましくは１.２ｍｏｌの量で用いる。
【００３９】
本発明の方法は、例えば、次の式の図で例示説明できる：
【化５】
ａ）１５０℃、２時間；ｂ）炭酸カリウム、ＤＭＦ、９０℃、１６時間
【００４０】
本発明の化合物は、予想し得なかった価値ある範囲の薬理的効果を示す。それらは、ＰＤＥ９Ａの阻害により特に卓越している。
【００４１】
驚くべきことに、本発明の化合物は、知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善用の医薬の製造に適することが判明した。
【００４２】
本発明の化合物は、それらの薬理的特性のために、単独で、または知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の他の医薬と組み合わせて、用いることができる。
【００４３】
本発明の化合物は、特に、軽度認知障害、加齢関連学習記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋大脳性外傷、卒中、卒中後に発生する痴呆（卒中後痴呆）、外傷後の痴呆、一般的集中障害、学習記憶に問題をもつ小児の集中障害、アルツハイマー病、レビー小体痴呆、ピック病を含む前頭葉変性を伴う痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基質変性を伴う痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、ＨＩＶ痴呆、痴呆を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群において生じるもののような認知障害後の、知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適する。
【００４４】
本発明の化合物のインビトロでの効果は、以下の生物学的アッセイで示すことができる：
ＰＤＥ阻害
組換えＰＤＥ１Ｃ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_005020, Loughney et al. J. Biol. Chem. 1996 271, 796-806）、ＰＤＥ２Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_002599, Rosman et al. Gene 1997 191, 89-95）、ＰＤＥ３Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_000922, Miki et al. Genomics 1996, 36, 476-485）、ＰＤＥ４Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_002600, Obernolte et al. Gene. 1993, 129, 239-247）、ＰＤＥ５Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_001083, Loughney et al. Gene 1998, 216, 139-147）、ＰＤＥ７Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_018945, Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000, 97, 472-476）、ＰＤＥ８Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: AF_056490, Fisher et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998 246, 570-577）、ＰＤＥ９Ａ（Fisher et al., J. Biol. Chem, 1998, 273 (25): 15559-15564）、ＰＤＥ１０Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_06661, Fujishige et al. J Biol Chem. 1999, 274, 18438-45）、ＰＤＥ１１Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_016953, Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 2000, 97, 3702-3707）を、Ｓｆ９細胞にｐＦＡＳＴＢＡＣバキュロウイルス発現系（GibcoBRL）を利用して発現させた。
【００４５】
試験物質を、それらのＰＤＥ９Ａに対するインビトロでの効果を判定するために、１００％ＤＭＳＯに溶解し、連続希釈する。典型的には、２００μＭないし１.６μＭの連続希釈物を調製する（アッセイ中の最終濃度：４μＭないし０.０３２μＭをもたらす）。希釈した物質溶液２μＬ分を、マイクロタイタープレートのウェルに導入する（Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA）。次いで、上記のＰＤＥ９Ａ調製物の希釈物５０μｌを添加する。ＰＤＥ９Ａ調製物の希釈は、７０％より少ない基質が後のインキュベーションの間に変換されるように選択する（典型的な希釈：１：１００００；希釈緩衝液：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７.５、８.３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.７ｍＭ ＥＤＴＡ、０.２％ＢＳＡ）。基質である［８−３Ｈ］グアノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７.５、８.３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.７ｍＭ ＥＤＴＡ）で、１：２０００に、０.０００５μＣｉ／μＬの濃度まで希釈する。最後に、希釈基質５０μＬ（０.０２５μＣｉ）の添加により酵素反応を開始させる。アッセイ混合物を室温で６０分間インキュベートし、アッセイ緩衝液に溶解したＰＤＥ９Ａ阻害剤（例えば、製造実施例１由来の阻害剤、最終濃度１０μＭ）２５μｌの添加により反応を停止させる。その直後に、１８ｍｇ／ｍＬの Yttrium Scintillation Proximity Beads (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）を含有する懸濁液２５μＬを添加する。マイクロタイタープレートをフィルムで密封し、室温で６０分間静置する。次いで、プレートを１ウェル当たり３０秒間、Microbeta scintillation counter (Wallac Inc., Atlanta, GA）で測定する。物質濃度対阻害率のグラフのプロットから、ＩＣ５０値を決定する。
【００４６】
本発明の化合物のＰＤＥ９Ａ阻害効果の代表例を、ＩＣ５０値をベースとして表１および２に列挙する：
表１：実施例３によるＰＤＥイソ酵素の阻害
【表１】
【００４７】
表２：本発明の化合物のＰＤＥ９Ａ阻害効果
【表２】
【００４８】
組換えＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ７Ｂ、ＰＤＥ８Ａ、ＰＤＥ１０ＡおよびＰＤＥ１１Ａに対する試験物質のインビトロでの効果は、以下の調節を加えて、ＰＤＥ９Ａについて上記したアッセイプロトコールに従って測定する：［５',８−３Ｈ］アデノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）を基質として使用する。反応を停止させるための阻害剤溶液の添加は不要である。代わりに、基質とＰＤＥのインキュベーションに続いて、直ちに上述の通りのイットリウムシンチレーション近接（proximity）ビーズを添加し、かくして反応を停止させる。組換えＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ２ＡおよびＰＤＥ５Ａの相応する効果を測定するために、プロトコールをさらに以下の通りに調節する：ＰＤＥ１Ｃには、さらに１０−７Ｍカルモジュリンおよび３ｍＭ ＣａＣｌ２を反応混合物に添加する。このアッセイにおいて、ＰＤＥ２Ａを１μＭ ｃＧＭＰの添加により刺激し、ＢＳＡ濃度０.０１％でアッセイする。ＰＤＥ１ＣおよびＰＤＥ２Ａに用いる基質は、［５',８−３Ｈ］アデノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）であり、ＰＤＥ５Ａには、［８−３Ｈ］グアノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）である。
【００４９】
長期増強
長期増強は、学習および記憶の過程に対する細胞の相関現象と見なされる。以下の方法を使用して、ＰＤＥ９阻害が長期増強に影響を与えるか否かを判定できる：
ラットの海馬を切断刃（包丁）に対して約７０度の角度に置く。厚さ４００μｍの海馬切片を調製する。非常に柔らかい、入念に湿らせた刷毛（テンの毛）を使用して切片を刃から取り、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２でガス供給した冷たい栄養溶液（１２４ｍＭ ＮａＣｌ、４.９ｍＭ ＫＣｌ、１.３ｍＭ ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ、２.５ｍＭ無水ＣａＣｌ２＋、１.２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２５.６ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７.４）の入ったガラス容器に移す。測定の間、温度制御チャンバー中、高さ１−３ｍｍの液体レベルで切片を維持する。流速は２.５ｍｌ／分である。予備的なガス供給は、わずかな加圧下（約１ａｔｍ）で、微小針（microneedle）を通して、前チャンバー（prechamber）中で行う。切片用チャンバーは、小循環（minicirculation）を維持できるようなやり方で前チャンバーに連結する。小循環は、微小針を通って流れ出す９５％Ｏ２／５％ＣＯ２により押し進める。新たに調製した海馬切片を、切片用チャンバー中、３３℃で、少なくとも１時間順応させる。
【００５０】
刺激レベルは、局限（focal）興奮性シナプス後電位（ｆＥＰＳＰ）が、最大興奮性シナプス後電位（ＥＰＳＰ）の３０％であるように選択する。シャファー側枝の局所的刺激のために、ラッカー塗装したステンレススチールからなる単極刺激電極および定電流二相性刺激生成機（AM Systems 2100）を使用する（電圧：１−５Ｖ、一極性のパルス幅０.１ｍｓ、総パルス０.２ｍｓ）。通常栄養液を満たしたガラス電極（フィラメントを有するホウケイ酸ガラス、１−５ＭＯｈｍ、直径：１.５ｍｍ、先端の直径：３−２０μｍ）を使用して、放線状層からの興奮性シナプス後電位（ｆＥＰＳＰ）を記録する。電場電位を、切片用チャンバーの端に位置する塩素処理した銀照合電極に対して、ＤＣ電圧増幅器を使用して測定する。電場電位を、低域通過フィルター（low-pass filter）（５ｋＨｚ）を通してフィルターがけする。ｆＥＰＳＰの勾配（ｆＥＰＳＰ勾配）を、実験の統計学的分析のために測定する。実験の記録、分析および制御は、神経生理学部門（the Department of Neurophysiology）で開発されたソフトウェアプログラム（ＰＷＩＮ）を利用して行う。各時点での平均ｆＥＰＳＰ勾配の形成および図表の構築は、適切なマクロによる自動データ記録を用い、ＥＸＣＥＬソフトウエアを利用して行う。
【００５１】
本発明の化合物の１０μＭ溶液による海馬切片の灌流は、有意なＬＴＰの増大を導く。
【００５２】
本発明の化合物のインビボでの効果は、例えば以下のように示すことができる：
社会的認識試験
社会的認識試験は、学習力および記憶力の試験である。それは、ラットが同種の既知メンバーと未知メンバーとを区別する能力を測定する。従って、この試験は、本発明の化合物の学習力または記憶力の改善効果を調べるのに適している。
【００５３】
群れで飼育した成体のラットを、試験開始３０分前に、一匹ずつ試験ケージに入れる。試験開始４分前に、試験動物を観察箱に入れる。この適応時間の後、幼若動物を試験動物と共に入れ、成体動物が年少動物を調べる絶対的時間を２分間にわたり測定する（試行１）。明らかに年少動物に対して向けられた全行動、即ち、その間年長動物が年少動物から１ｃｍ以上離れずにした、肛門性器の調査、追跡および毛繕い、を測定する。その後幼若動物を取り出し、成体を本発明の化合物または媒体で処置し、その後それを自分のケージに戻す。２４時間の保留時間の後に、試験を繰り返す（試行２）。試行１と比較して短縮された社会的相互作用時間は、成体ラットが年少動物を覚えていることを示す。
【００５４】
成体動物は、試行１の前に定められた時間内に（例えば、１時間）、または試行１の直後に、媒体（１０％エタノール、２０％ Solutol、７０％生理塩水）、または、１０％エタノール、２０％ Solutol、７０％生理塩水に溶解した０.１ｍｇ／ｋｇ、０.３ｍｇ／ｋｇ、１.０ｍｇ／ｋｇもしくは３.０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物のいずれかの腹腔注射を受ける。媒体処置ラットは、試行１と比較して、試行２において社会的相互作用時間の減少を示さない。従って、それらは、年少動物と既に接触したことを忘れてしまっている。驚くべきことに、本発明の化合物で処置した後の二回目のランにおける社会的相互作用時間は、媒体で処置したものと比較して、有意に減少する。このことは、その物質で処置したラットが幼若動物を覚えており、従って本発明の化合物が学習力および記憶力の改善効果を発揮することを意味する。
【００５５】
新規有効成分は、不活性、非毒性、医薬的に適する担体または溶媒の使用により、錠剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤などの常套の製剤に既知のやり方で変換できる。これらの場合では、治療的に有効な化合物は、各場合で、混合物全体の約０.５ないし９０重量％の濃度、即ち、上記の用量範囲を達成するのに十分な量で、存在すべきである。
【００５６】
これらの製剤は、例えば、溶媒および／または担体で有効成分を希釈することにより、適するならば乳化剤および／または分散剤を使用して、製造でき、例えば、水を希釈剤として使用する場合、適するならば有機溶媒を補助溶媒として使用することが可能である。
【００５７】
投与は、常套のやり方で、好ましくは、経口で、経皮で、または非経腸で、特に、経舌で、または静脈内で行う。しかしながら、例えばスプレーを利用して口または鼻を介する吸入により、または皮膚を介して局所的にも行うことができる。
【００５８】
約０.００１ないし１０、経口投与で好ましくは約０.００５ないし３ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが効果的な結果を達成するために有利であることが一般的に明らかになった。
【００５９】
それでもやはり、特に体重または投与経路の性質、医薬に対する個体の反応、その製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、適するならば上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、前述の最少量未満で十分な場合もあれば、前述の上限を超えなければならない場合もあり得る。大量に投与する場合、それを１日かけて複数の単回用量に分割するのが望ましいことがある。
【００６０】
断りのない限り、全ての言及される量は、重量パーセントである。液体／液体溶液について述べる溶媒比、希釈比および濃度は、各々体積をベースとする。「ｗ／ｖ」の記述は、「重量／体積」を意味する。従って、例えば、「１０％ｗ／ｖ」は、溶液または懸濁液１００ｍｌが、物質１０ｇを含有することを意味する。
【００６１】
略号：
【表３】
【００６２】
ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳの方法：
方法１：
器具：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００６３】
方法２：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ流速１ｍｌ／分→２.５分３０％Ａ流速２ｍｌ／分→３.０分５％Ａ流速２ｍｌ／分→４.５分５％Ａ流速２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００６４】
方法３：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：HP 1100 series, UV DAD; カラム: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％→４.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００６５】
方法４：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm；溶離剤Ａ：水＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ、勾配：０.０分１０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→３.０分３.０ｍｌ／分→４.０分３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００６６】
方法５：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ流速１ｍｌ／分→２.５分３０％Ａ流速２ｍｌ／分→３.０分５％Ａ流速２ｍｌ／分→４.５分５％Ａ流速２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００６７】
方法６：
器具：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ流速１ｍｌ／分→２.５分３０％Ａ流速２ｍｌ／分→３.０分５％Ａ流速２ｍｌ／分→４.５分５％Ａ流速２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００６８】
方法７：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分０.７５ｍｌ／分→４.５分０.７５ｍｌ／分→５.５分１.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００６９】
方法８：
器具：DAD 検出 を有する HP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; 溶離剤Ａ：ＨｃｌＯ４５ｍｌ／Ｈ２Ｏ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出２１０ｎｍ
【００７０】
方法９：
器具：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ流速１ｍｌ／分→２.５分３０％Ａ流速２ｍｌ／分→３.０分５％Ａ流速２ｍｌ／分→４.５分５％Ａ流速２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００７１】
方法１０：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分０％Ｂ→０.２分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００７２】
出発化合物：
実施例１Ａ
２−シクロペンチルエタンアミジン塩酸塩
【化６】
アルゴン雰囲気中、塩化アンモニウム５８.２ｇ（１.０９ｍｏｌ）を、トルエン３５０ｍｌに懸濁し、０℃に冷却する。トリメチルアルミニウムの２Ｍトルエン溶液５４４ｍｌを滴下して添加し、次いで混合物をＲＴで２時間撹拌する。次いでエチルシクロペンチルアセテート３４ｇ（２１７ｍｍｏｌ）を添加する。次いで混合物を８０℃で終夜撹拌する。０℃に冷却後、メタノール４００ｍｌを滴下して添加し、次いで得られる固体を吸引濾過する。それを徹底的にメタノールで数回洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮する。残渣をジクロロメタン／メタノール１０：１に懸濁し、不溶固体を再度除去する。次いで得られる濾液を濃縮し、所望の生成物２３ｇ（理論値の６５％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２７［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）
【００７３】
２−シクロヘキシルエタンアミジン塩酸塩および３−メチルペンタンアミジン塩酸塩は、実施例１Ａと同様に、各々のエステルから、各々５６％および６１％の収率で製造する（H. Gielen, C. Alonso-Alija, M. Hendrix, U. Niewoehner, D. Schauss, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 419-421 も参照）。
【００７４】
実施例２Ａ
メチル２−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート
【化７】
４−フルオロアニリン０.５ｇ（４.５ｍｍｏｌ）を、メチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート（R. Gompper, W. Toepfl, Chem. Ber. 1962, 95, 2861-2870）０.９１ｇ（４.５ｍｍｏｌ）と徹底的に混合する。反応混合物を１５０℃で２時間加熱し、溶解物を得る。冷却後、淡色の（pale）固体を得、メタノールで数回洗浄する。所望の生成物０.６８ｇ（理論値の５５.７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７５】
実施例３Ａ
メチル２−シアノ−３−［（４−メチル−３−ピリジニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート
【化８】
実施例２Ａの製造と同様に、３−アミノ−４−メチルピリジン２.０ｇ（１８.４９ｍｍｏｌ）およびメチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート３.７６ｇ（１８.４９ｍｍｏｌ）から、表題化合物１.４ｇ（理論値の２９.６％）を固体として得る。
【００７６】
実施例４Ａ
メチル２−シアノ−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート
【化９】
実施例２Ａの製造と同様に、３−フルオロアニリン０.５ｇ（４.５ｍｍｏｌ）およびメチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート０.９１ｇ（４.５ｍｍｏｌ）から、表題化合物０.４３ｇ（理論値の３６％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.６３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７７】
実施例５Ａ
メチル２−シアノ−３−［（３−クロロフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート
【化１０】
実施例２Ａの製造と同様に、３−クロロアニリン０.５ｇ（３.９ｍｍｏｌ）およびメチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート０.７９ｇ（３.９ｍｍｏｌ）から、表題化合物０.５３ｇ（理論値の４８％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.７８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７８】
実施例６Ａ
メチル２−シアノ−３−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート
【化１１】
実施例２Ａの製造と同様に、３−メトキシアニリン０.５ｇ（４.０ｍｍｏｌ）およびメチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート０.８ｇ（４.０ｍｍｏｌ）から、表題化合物０.４７ｇ（理論値の４１％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.６３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７９】
実施例７Ａ
メチル２−シアノ−３−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート
【化１２】
実施例２Ａの製造と同様に、３−フルオロ−２−メチルアニリン０.２ｇ（１.５９ｍｍｏｌ）およびメチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート０.３２ｇ（１.５９ｍｍｏｌ）から、表題化合物０.１５ｇ（理論値の３４％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８０】
実施例８Ａ
メチル２−シアノ−３−［（２,５−ジメチルフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート
【化１３】
実施例２Ａの製造と同様に、２,５−ジメチルアニリン０.５４ｇ（４.４ｍｍｏｌ）およびメチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート０.９ｇ（４.４ｍｍｏｌ）から、表題化合物０.９ｇ（理論値の７５％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.９１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８１】
実施例９Ａ
メチル２−シアノ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート
【化１４】
実施例２Ａの製造と同様に、２−メトキシアニリン０.６ｇ（５.０ｍｍｏｌ）およびメチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート１.０ｇ（５.０ｍｍｏｌ）から、表題化合物０.９ｇ（理論値の６７％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.０１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.28 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.00 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.41 (m, 1H).
【００８２】
実施例１０Ａ
メチル２−シアノ−３−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート
【化１５】
実施例２Ａの製造と同様に、２−メチル−４−フルオロアニリン０.６２ｇ（５.０ｍｍｏｌ）およびメチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート１.０１ｇ（５.０ｍｍｏｌ）から、表題化合物０.７ｇ（理論値の５０％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.２８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.22 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 7.11 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.34 (m, 1H).
【００８３】
実施例１１Ａ
メチル２−シアノ−３−［（２−メチルフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート
【化１６】
実施例２Ａの製造と同様に、２−メチルアニリン１.６ｇ（１５.０ｍｍｏｌ）およびメチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート３.０１ｇ（１５.０ｍｍｏｌ）から、表題化合物２.５ｇ（理論値の６３％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.０８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 7.28 (m, 4H).
【００８４】
実施例１２Ａ
メチル２−シアノ−３−（メチルスルファニル）−３−［（２−プロピルフェニル）アミノ］−２−プロペノエート
【化１７】
実施例２Ａの製造と同様に、２−プロピルアニリン０.５ｇ（３.７ｍｍｏｌ）およびメチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート０.７ｇ（３.７ｍｍｏｌ）から、表題化合物０.７ｇ（理論値の６１％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.５２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８５】
実施例１３Ａ
メチル２−シアノ−３−（メチルスルファニル）−３−（３−ピリジニルアミノ）−２−プロペノエート
【化１８】
３−アミノピリジン１.３９ｇ（１４.８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの２Ｍヘキサン溶液７.４ｍｌを添加する。１５分間撹拌した後、メチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート２.００ｇ（９.８４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を撹拌しながら室温に温め、次いで氷水で加水分解する。生成物をジクロロメタンで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を真空で除去し、分取ＨＰＬＣにより残渣を精製する。所望の生成物０.４４ｇ（理論値の１８.１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝３.０６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋、２７２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【００８６】
実施例１４Ａ
（３Ｓ）−３−メチルペンタンニトリル
【化１９】
（２Ｓ）−２−メチルブチルメタンスルホネート５ｇ（２９.７８ｍｍｏｌ）を、ナトリウムシアニド１.５ｇ（４４.６６ｍｍｏｌ）と共に、ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中８０℃で終夜加熱する。室温に冷却し、続いて水１５０ｍｌで希釈し、ジエチルエーテルで５回抽出する。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空中、室温で除去する。粗生成物２.３ｇ（理論値の６７％）を得、さらに精製せずに次の段階で用いる。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H), 0.92 (d, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 2.42 (dd, 2H).
【００８７】
実施例１５Ａ
（３Ｓ）−３−メチルペンタンアミジン塩酸塩
【化２０】
アルゴン雰囲気中、塩化アンモニウム１.１ｇ（２０.５ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍｌに懸濁し、０℃に冷却する。トリメチルアルミニウムの２Ｍトルエン溶液１０.２９ｍｌを滴下して添加し、次いで混合物をＲＴで２時間撹拌する。次いで（３Ｓ）−３−メチルペンタンニトリル１ｇ（１０.２９ｍｍｏｌ）を添加する。次いで混合物を８０℃で終夜撹拌する。０℃に冷却後、メタノール４０ｍｌを滴下して添加し、次いで得られた固体を吸引濾過する。それを徹底的にメタノールで数回洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮する。残渣をジクロロメタン／メタノール１０：１に懸濁し、不溶固体を再度除去する。次いで得られた濾液を濃縮し、所望の生成物１.０１ｇ（理論値の６４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.３１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１５［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）
【００８８】
実施例１６Ａ
メチル２−シアノ−３−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート
【化２１】
実施例２Ａの製造と同様に、５−フルオロ−２−メチルアニリン１.５ｇ（１１.９８ｍｍｏｌ）およびメチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート２.４ｇ（１１.９８ｍｍｏｌ）から、表題化合物１.７ｇ（理論値の５２％）を固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.４９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８９】
例示的実施態様：
実施例１
２−（シクロペンチルメチル）−４−［（フルオロフェニル）アミノ］６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化２２】
メチル２−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート０.１ｇ（０.３７ｍｍｏｌ）、２−シクロペンチルエタンアミジン塩酸塩０.０７ｇ（０.４１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.１１ｇ（０.８２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１ｍｌ中、９０℃で終夜加熱する。濾過後、濾液を濃塩酸で酸性化すると、生成物が沈殿する。水で数回洗浄し、高真空下で乾燥させ、生成物５４ｍｇ（理論値の４６％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.８６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (m, 2H), 1.56 (m, 6H), 2.15 (m, 1H), 2.44 (d, 2H), 7.15 (dd, 2H), 7.41 (dd, 2H), 9.66 (s, 1H), 12.36 (s, 1H).
【００９０】
実施例２
２−（シクロペンチルメチル）−４−［（４−メチル−３−ピリジニル）アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化２３】
メチル２−シアノ−３−［（４−メチル−３−ピリジニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート０.２ｇ（０.７６ｍｍｏｌ）を、２−シクロペンチルエタンアミジン塩酸塩０.１３ｇ（０.８５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.２３ｇ（１.６７ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ４ｍｌに溶解し、９０℃で３日間撹拌する。冷却後、生成物を分取ＨＰＬＣ（YMC Gel ODS-AQ S 5/15 μm；溶離剤Ａ：水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）により精製する。生成物６０ｍｇ（理論値の２５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１.５７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (m, 2H), 1.51 (m, 6H), 2.01 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.39 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 12.41 (s, 1H).
【００９１】
実施例３
２−（シクロヘキシルメチル）−４−［（４−メチル−３−ピリジニル）アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化２４】
メチル２−シアノ−３−［（４−メチル−３−ピリジニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート０.４ｇ（１.５１ｍｍｏｌ）を、２−シクロヘキシルエタンアミジン塩酸塩０.２９ｇ（１.６７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.４６ｇ（３.３ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ５ｍｌに溶解し、９０℃で７日間加熱する。冷却および濾過の後、生成物を分取ＨＰＬＣ（YMC Gel ODS-AQ S 5/15 μm；溶離剤Ａ；水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル、勾配：０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）により精製する。生成物４３３ｍｇ（理論値の８８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１.４７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (m, 2H), 1.09 (m, 3H), 1.56 (m, 6H), 2.28 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 7.68 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.61 (s, 1H); 9.79 (s, 1H).
【００９２】
実施例４
２−（シクロペンチルメチル）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化２５】
メチル２−シアノ−３−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート０.１ｇ（０.３７ｍｍｏｌ）および２−シクロペンチルエタンアミジン塩酸塩０.０６ｇ（０.４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌに溶解し、炭酸カリウム０.１１ｇ（０.８２ｍｍｏｌ）と共に９０℃で終夜加熱する。濾過後、溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（YMC Gel ODS-AQ S 5/15μm；溶離剤Ａ：水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分３０％Ｂ、５分３０％Ｂ、５０分９５％Ｂ）により精製する。生成物７０ｍｇ（理論値の５９％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (m, 2H), 1.53 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.46 (d, 2H), 6.88 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.44 (m, 1H).
【００９３】
実施例５
４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−（シクロペンチルメチル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化２６】
実施例４の製造と同様に、メチル２−シアノ−３−［（３−クロロフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート０.１ｇ（０.３５ｍｍｏｌ）、２−シクロペンチルエタンアミジン塩酸塩０.０６ｇ（０.３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.１ｇ（０.７９ｍｍｏｌ）から、表題化合物４５ｍｇ（理論値の３９％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.０６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.46 (d, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 9.78 (br. S, 1H), 12.49 (br. S, 1H).
【００９４】
実施例６
２−（シクロペンチルメチル）−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化２７】
実施例４の製造と同様に、メチル２−シアノ−３−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート０.０８ｇ（０.２８ｍｍｏｌ）、２−シクロペンチルエタンアミジン塩酸塩０.０５ｇ（０.３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.０９ｇ（０.６３ｍｍｏｌ）から、表題化合物４０ｍｇ（理論値の４２％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.８４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９５】
実施例７
２−（シクロペンチルメチル）−４−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化２８】
実施例４の製造と同様に、メチル２−シアノ−３−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート０.０７５ｇ（０.２７ｍｍｏｌ）、２−シクロペンチルエタンアミジン塩酸塩０.０４７ｇ（０.２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.０８１ｇ（０.５９ｍｍｏｌ）から、表題化合物３１ｍｇ（理論値の３５％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.３７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.39 (d, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 9.60 (s, 1H), 12.30 (s, 1H).
【００９６】
実施例８
２−（シクロペンチルメチル）−４−［（２,５−ジメチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化２９】
実施例４の製造と同様に、メチル２−シアノ−３−［（２,５−ジメチルフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート０.１ｇ（０.３７ｍｍｏｌ）、２−シクロペンチルエタンアミジン塩酸塩０.０６ｇ（０.３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.１ｇ（０.７９ｍｍｏｌ）から、表題化合物５３ｍｇ（理論値の４５％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝３.３９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 1.62 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.36 (d, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 9.15 (br. s, 1H), 12.19 (br. s, 1H).
【００９７】
実施例９
２−（シクロペンチルメチル）−４−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化３０】
実施例４の製造と同様に、メチル２−シアノ−３−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート０.２ｇ（０.７１ｍｍｏｌ）、２−シクロペンチルエタンアミジン塩酸塩０.１３ｇ（０.７９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.２２ｇ（１.５８ｍｍｏｌ）から、表題化合物６２ｍｇ（理論値の２６％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.９２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９８】
実施例１０
２−（シクロペンチルメチル）−４−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化３１】
実施例４の製造と同様に、メチル２−シアノ−３−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート０.１ｇ（０.３６ｍｍｏｌ）、２−シクロペンチルエタンアミジン塩酸塩０.０６ｇ（０.３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.１ｇ（０.７８ｍｍｏｌ）から、表題化合物５４ｍｇ（理論値の４６％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.９８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (m, 2H), 1.53 (m, 6H), 2.10 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.28 (d, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.29 (m, 1H).
【００９９】
実施例１１
２−（シクロペンチルメチル）−４−［（２−メチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化３２】
実施例４の製造と同様に、メチル２−シアノ−３−［（２−メチルフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート２.４８ｇ（９.４５ｍｍｏｌ）、２−シクロペンチルエタンアミジン塩酸塩１.６９ｇ（１０.３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２.８７ｇ（２０.７９ｍｍｏｌ）から、表題化合物１.２５ｇ（理論値の４３％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.８４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.36 (d, 2H), 7.17 (m, 4H), 9.47 (s, 1H), 12.24 (s, 1H).
【０１００】
実施例１２
２−（シクロペンチルメチル）−６−オキソ−４−［（２−プロピルフェニル）アミノ］−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化３３】
実施例４の製造と同様に、メチル２−シアノ−３−（メチルスルファニル）−３−［（２−プロピルフェニル）アミノ］−２−プロペノエート０.１ｇ（０.３４ｍｍｏｌ）、２−シクロペンチルエタンアミジン塩酸塩０.０６ｇ（０.３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.１ｇ（０.７６ｍｍｏｌ）から、表題化合物５７ｍｇ（理論値の４９％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.１３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (t, 3H), 1.07 (m, 2H), 1.52 (m, 8H), 2.04 (m, 1H), 2.35 (d, 2H), 2.49 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 9.44 (s, 1H), 12.20 (s, 1H).
【０１０１】
実施例１３
２−（シクロペンチルメチル）−６−オキソ−４−（３−ピリジニルアミノ）−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化３４】
メチル２−シアノ−３−（メチルスルファニル）−３−（３−ピリジニルアミノ）−２−プロペノエート０.１ｇ（０.４０ｍｍｏｌ）および２−シクロペンチルエタンアミジン塩酸塩０.０６５ｇ（０.４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１６ｇ（１.６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ０.５ｍｌに溶解し、１００℃で終夜撹拌する。冷却後、混合物を水１０ｍｌで希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール２００：１、１００：１、５０：１）により精製する。生成物７８ｍｇ（理論値の６４％）を無色固体として得る。
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝３.３６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05-1.20 (m, 2H), 1.37-1.75 (m, 6H), 2.16 (m, 1H), 2.47 (d, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 9.80 (s, 1H), 12.48 (s, 1H).
【０１０２】
実施例１４
２−（２−メチルブチル）−４−［（２−メチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化３５】
実施例４の製造と同様に、メチル２−シアノ−３−（メチルスルファニル）−３−［（２−メチルフェニル）アミノ］−２−プロペノエート０.１２ｇ（０.４６ｍｍｏｌ）、３−メチルペンタンアミジン塩酸塩０.０７ｇ（０.５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.１４ｇ（１.０ｍｍｏｌ）から、表題化合物１０５ｍｇ（理論値の７７％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.０６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.80 (d, 6H), 1.09 (m, 1H), 1.24 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.32 (dd, 2H), 7.16 (m, 4H), 9.49 (s, 1H), 12.27 (s, 1H).
【０１０３】
実施例１５
２−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−４−（２−メチルフェニル）アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化３６】
実施例４の製造と同様に、メチル２−シアノ−３−（メチルスルファニル）−３−［（２−メチルフェニル）アミノ］−２−プロペノエート０.２ｇ（０.７６ｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−メチルペンタンアミジン塩酸塩０.１７ｇ（１.１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.２３ｇ（１.６６ｍｍｏｌ）から、表題化合物１８３ｍｇ（理論値の８０％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.２８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.78 (d, 6H), 1.09 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.29 (dd, 2H), 7.16 (m, 4H), 9.49 (s, 1H), 12.25 (s, 1H).
【０１０４】
実施例１６
４−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化３７】
実施例４の製造と同様に、メチル２−シアノ−３−［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ］−３−（メチルスルファニル）−２−プロペノエート０.２２ｇ（０.７８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−メチルペンタンアミジン塩酸塩０.１７ｇ（１.１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.２４ｇ（１.７３ｍｍｏｌ）から、表題化合物１８２ｍｇ（理論値の７３％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.１１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.75 (d, 6H), 1.1 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 2.1 (s, 3H), 2.26 (dd, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 9.51 (s, 1H), 12.36 (s, 1H).
【０１０５】
下表に挙げる実施例１７−５８は、実施例４の製造と同様に製造する：
【表４】
【０１０６】
【表５】
【０１０７】
【表６】
【０１０８】
【表７】
【０１０９】
【表８】
【０１１０】
【表９】
【０１１１】
【表１０】
【０１１２】
【表１１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
式中、
Ａは、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニルであり、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあり［ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（式中、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員ないし８員の複素環である）の群から選択される１個またはそれ以上の基により置換されていることもある］、
Ｂは、フェニルまたはヘテロアリールであり、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもある［ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（Ｒ３およびＲ４は、上述の意味を有する）の群から選択される基により置換されていることもある］、
の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルチオの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあり［ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシは、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（式中、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員ないし６員の複素環である）の群から選択される基により置換されていることもある］、
Ｂが、フェニル、チエニルまたはピリジルであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルチオの群から各々相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもある［ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシは、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（Ｒ３およびＲ４は、上述の意味を有する）の群から選択される基により置換されていることもある］、
請求項１に記載の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ａが、Ｃ３−Ｃ５−アルキルまたはＣ５−Ｃ６−シクロアルキルであり、
Ｂが、フェニル、チエニルまたはピリジルであり、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、フッ素および塩素の群から各々相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもある、
請求項１および請求項２に記載の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式
【化２】
の化合物を、最初に式
Ｈ２Ｎ−Ｂ （ＩＩＩ）
（式中、Ｂは請求項１ないし請求項３に記載の意味を有する）
の化合物を用いて、高温、不活性溶媒中、そうでなければ溶媒の非存在下で、式
【化３】
（式中、Ｂは請求項１ないし請求項３に記載の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、後者を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式
【化４】
Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ
（式中、Ａは請求項１ないし請求項３に記載の意味を有する）
の化合物と反応させ、
得られる式（Ｉ）の化合物を、適するならば適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る、
を特徴とする方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物、および、少なくとも１種の医薬的に許容し得る本質的に非毒性の担体または賦形剤を含む、医薬。
【請求項７】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害の予防および／または処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
障害がアルツハイマー病の結果である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することによる、ヒトまたは動物における知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害を制御する方法。
【請求項１１】
障害がアルツハイマー病の結果である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１】
式
【化１】
式中、
Ａは、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニルであり、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあり［ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（式中、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員ないし８員の複素環である）の群から選択される１個またはそれ以上の基により置換されていることもある］、
Ｂは、フェニルまたはヘテロアリールであり、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもある［ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（Ｒ３およびＲ４は、上述の意味を有する）の群から選択される基により置換されていることもある］、
の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ａが、Ｃ１−Ｃ５−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルチオの群から相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもあり［ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシは、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（式中、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員ないし６員の複素環である）の群から選択される基により置換されていることもある］、
Ｂが、フェニル、チエニルまたはピリジルであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルチオの群から各々相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもある［ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシは、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシカルボニルおよび式−ＮＲ３Ｒ４の基（Ｒ３およびＲ４は、上述の意味を有する）の群から選択される基により置換されていることもある］、
請求項１に記載の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ａが、Ｃ３−Ｃ５−アルキルまたはＣ５−Ｃ６−シクロアルキルであり、
Ｂが、フェニル、チエニルまたはピリジルであり、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、フッ素および塩素の群から各々相互に独立して選択される３個までの基により置換されていることもある、
請求項１および請求項２に記載の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式
【化２】
の化合物を、最初に式
Ｈ２Ｎ−Ｂ （ＩＩＩ）
（式中、Ｂは請求項１ないし請求項３に記載の意味を有する）
の化合物を用いて、高温、不活性溶媒中、そうでなければ溶媒の非存在下で、式
【化３】
（式中、Ｂは請求項１ないし請求項３に記載の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、後者を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式
【化４】
Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ
（式中、Ａは請求項１ないし請求項３に記載の意味を有する）
の化合物と反応させ、
得られる式（Ｉ）の化合物を、適するならば適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る、
を特徴とする方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物、および、少なくとも１種の医薬的に許容し得る本質的に非毒性の担体または賦形剤を含む、医薬。
【請求項７】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害の予防および／または処置用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
障害がアルツハイマー病の結果である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することによる、ヒトまたは動物における知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害を制御する方法。
【請求項１１】
障害がアルツハイマー病の結果である、請求項１０に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５０６６６２（Ｐ２００７−５０６６６２Ａ）
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１５９５２（Ｐ２００６−５１５９５２）
【出願日】平成１６年６月１６日（２００４．６．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００６４７７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１３３０６
【国際公開日】平成１６年１２月２９日（２００４．１２．２９）
【出願人】（５０６４１７０５０）ベーリンガー・インゲルハイム・インテルナツィオナール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (5)
【氏名又は名称原語表記】Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月１６日（２００４．６．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００６４７７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１３３０６
【国際公開日】平成１６年１２月２９日（２００４．１２．２９）
【出願人】（５０６４１７０５０）ベーリンガー・インゲルハイム・インテルナツィオナール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (5)
【氏名又は名称原語表記】Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ
【Ｆターム（参考）】
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