ＰＩＭキナーゼ阻害剤としてのトリアゾロピリジン化合物
式Ｉの化合物
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、明細書で与えられる意味を有する）は、炎症性疾患および自己免疫疾患等の免疫細胞関連疾患および障害の治療に有用な、受容体チロシン阻害剤である。本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される希釈剤もしくは担体を含む、医薬組成物もまた提供される。哺乳動物における炎症性障害または自己免疫障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、本発明の治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法もまた提供される。
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、明細書で与えられる意味を有する）は、炎症性疾患および自己免疫疾患等の免疫細胞関連疾患および障害の治療に有用な、受容体チロシン阻害剤である。本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される希釈剤もしくは担体を含む、医薬組成物もまた提供される。哺乳動物における炎症性障害または自己免疫障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、本発明の治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法もまた提供される。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物、
【化１６７】
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ａは、ＯＲ１０またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＲａ、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｂＲｃ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または（１〜４Ｃアルキル）であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、またはＣＮであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ５およびＲ７は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｂｒ、ＣＮ、シクロプロピル、フェニル、ＭｅＯ−、またはＭｅＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ｈｅｔＣｙｃ１、−（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａ、ｈｅｔＣｙｃ２、（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１６、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）、ｈｅｔＡｒ１、（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１ａ、またはＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で置換された（３〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１２は、ｈｅｔＣｙｃ３、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、（１〜６Ｃアルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で任意に置換された（４〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｆ、またはＯＨであり、かつ
Ｒ１４はＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはＦであるか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合された炭素原子と共に、３〜６員の炭素環式環を形成し、
各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであるか、
あるいは各Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、かつＲ１６はＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、またはＣＨ２ＣＦ３であるか、
あるいはＮＲ１５Ｒ１６は、Ｎである第１環ヘテロ原子を有し、ＮおよびＯから選択される第２環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員の複素環式環を形成し、
ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１ａ、およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して、環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換された４〜７員の複素環であるか、あるいは
ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して、環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換された４〜７員の複素環であり、ｈｅｔＣｙｃ１ａは、１つ以上のＲ９基で任意に置換されたモルホリニルおよび４〜７員のアザ環式環から選択され、
各Ｒ９は、独立してハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、シクロプロピルメチル、ベンジル、ＮＲｆＲｇ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｈＲｉ、ＯＲｊ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲｋ、（１〜６Ｃ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
ｈｅｔＣｙｃ２は、環窒素原子を有する８員の架橋複素環であり、
ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ１ａは、独立して、１〜２個の環窒素原子を有し、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、およびＮ（１〜６Ｃアルキル）２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒａは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
各Ｒｂ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｐ、およびＲｑは、独立してＨおよび（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
Ｒｊは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、またはシクロプロピルであり、
Ｒｎは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、または−Ｏ（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
ｐは、０、１、または２である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａは、ＯＲ１０またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｂは、Ｈ、Ｆ、またはＯＲａ、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｂＲｃ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または（１〜４Ｃアルキル）であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、またはＣＮであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ５およびＲ７は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｂｒ、ＣＮ、シクロプロピル、またはフェニルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、ｈｅｔＣｙｃ１、−（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａ、ｈｅｔＣｙｃ２、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１６、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）、ｈｅｔＡｒ１、（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１ａ、またはＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で置換された（３〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１２は、ｈｅｔＣｙｃ３、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、（１〜６Ｃアルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で任意に置換された（４〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｆ、もしくはＯＨであり、かつ
Ｒ１４は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはＦであるか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合された炭素原子と共に、３〜６員の炭素環式環を形成し、
各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであるか、
あるいはＮＲ１５Ｒ１６は、Ｎである第１の環ヘテロ原子を有し、ＮおよびＯから選択される第２の環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員の複素環式環を形成し、
ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１ａ、およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して、環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換された４〜７員の複素環であり、
各Ｒ９は、独立してハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、シクロプロピルメチル、ベンジル、ＮＲｆＲｇ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｈＲｉ、ＯＲｊ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲｋ、（１〜６Ｃ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
ｈｅｔＣｙｃ２は、環窒素原子を有する８員の架橋複素環であり、
ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ１ａは、独立して、１〜２個の環窒素原子を有し、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、およびＮ（１〜６Ｃアルキル）２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒａは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
各Ｒｂ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｐ、およびＲｑは、独立してＨおよび（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
Ｒｊは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、またはシクロプロピルであり、
Ｒｎは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、または−Ｏ（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
ｐは、０、１、または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂは、Ｈ、Ｆ、ＯＲａ、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｂＲｃ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａは、ＯＲ１０である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０は、ｈｅｔＣｙｃ１、−（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａ、またはｈｅｔＣｙｃ２であり、ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ１ａは、１つ以上のＲ９基で任意に置換される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ９は、独立してＦ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、およびＯＲｊから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｈｅｔＣｙｃ１および−（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａは、独立してＭｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピルメチル、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＭｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、およびＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される１つまたは２つのＲ９基で任意に置換される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０は、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１６である、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０は、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＯＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０は、（１〜６Ｃアルキル）である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０は、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、またはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で置換された（３〜７Ｃ）シクロアルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０は、ｈｅｔＡｒ１、または（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１ａである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａは、ＮＲ１１Ｒ１２である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１２は、１つ以上のＲ９基で任意に置換されたｈｅｔＣｙｃ３である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒ９は、独立して（１〜６Ｃ）アルキルから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、またはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で任意に置換された（４〜７Ｃ）シクロアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１２は、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、または（１〜６Ｃアルキル）ＮＨＣ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｂは、Ｈである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂは、ＯＲａである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｂは、ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、および−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（シクロプロピル）から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂは、Ｆである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｂは、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｂＲｃである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｂは、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｂは、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｂは、（１〜４Ｃアルキル）である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｂは、Ｃｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７の各々は、水素である、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される希釈剤もしくは担体を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
炎症性疾患または自己免疫疾患の治療に使用するための、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３０】
前記炎症性疾患または自己免疫疾患は、多発性硬化症、狼瘡、または炎症性腸疾患である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
癌の治療に使用するための、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３２】
哺乳動物におけるＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３キナーゼによって媒介される病態を治療する方法であって、前記哺乳動物に、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
哺乳動物における炎症性障害または自己免疫障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項３４】
前記炎症性疾患または自己免疫疾患は、多発性硬化症、狼瘡、または炎症性腸疾患である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）ＡがＮＲ１１Ｒ１２である式Ｉの化合物に対して、式ＩＩ
【化１６８】
を有し、式中、Ｌ１が、脱離原子または基を表す対応する化合物を、塩基の存在下でパラジウム（ＩＩ）触媒およびリガンドを使用して、式ＨＮＲ１１Ｒ１２を有する化合物とカップリングさせること、または
（ｂ）式ＩＩＩ
【化１６９】
の化合物を、オルガノ超原子価ヨウ素試薬の存在下で、式ＩＶ
【化１７０】
を有する化合物と反応させること、または
（ｃ）ＡがＯＲ１０である式Ｉの化合物に対して、式Ｖ
【化１７１】
を有する対応する化合物を、好適な溶媒中のカップリング剤およびトリフェニルホスフィンの存在下で、式ＨＯ−Ｒ１０を有する化合物とカップリングさせること、または
（ｄ）Ｂが（ＣＨ２）ＮＲｂＲｃである式Ｉの化合物に対して、式ＶＩ
【化１７２】
を有する対応する化合物を、ヒドラジンと反応させること、または
（ｅ）ＢがＯＲａである式Ｉの化合物に対して、式ＶＩＩ
【化１７３】
を有する対応する化合物を、塩基の存在下で、式Ｒａ−Ｌ２の化合物（式中、Ｌ２は、脱離原子または基を表す）と反応させることと、
全ての保護基を除去し、所望の場合、塩を形成することと、を含む、請求項１に記載の化合物を調製するためのプロセス。
【請求項１】
一般式Ｉの化合物、
【化１６７】
またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ａは、ＯＲ１０またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＲａ、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｂＲｃ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または（１〜４Ｃアルキル）であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、またはＣＮであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ５およびＲ７は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｂｒ、ＣＮ、シクロプロピル、フェニル、ＭｅＯ−、またはＭｅＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ｈｅｔＣｙｃ１、−（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａ、ｈｅｔＣｙｃ２、（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１６、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）、ｈｅｔＡｒ１、（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１ａ、またはＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で置換された（３〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１２は、ｈｅｔＣｙｃ３、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、（１〜６Ｃアルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で任意に置換された（４〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｆ、またはＯＨであり、かつ
Ｒ１４はＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはＦであるか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合された炭素原子と共に、３〜６員の炭素環式環を形成し、
各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであるか、
あるいは各Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、かつＲ１６はＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、またはＣＨ２ＣＦ３であるか、
あるいはＮＲ１５Ｒ１６は、Ｎである第１環ヘテロ原子を有し、ＮおよびＯから選択される第２環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員の複素環式環を形成し、
ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１ａ、およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して、環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換された４〜７員の複素環であるか、あるいは
ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して、環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換された４〜７員の複素環であり、ｈｅｔＣｙｃ１ａは、１つ以上のＲ９基で任意に置換されたモルホリニルおよび４〜７員のアザ環式環から選択され、
各Ｒ９は、独立してハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、シクロプロピルメチル、ベンジル、ＮＲｆＲｇ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｈＲｉ、ＯＲｊ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲｋ、（１〜６Ｃ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
ｈｅｔＣｙｃ２は、環窒素原子を有する８員の架橋複素環であり、
ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ１ａは、独立して、１〜２個の環窒素原子を有し、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、およびＮ（１〜６Ｃアルキル）２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒａは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
各Ｒｂ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｐ、およびＲｑは、独立してＨおよび（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
Ｒｊは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、またはシクロプロピルであり、
Ｒｎは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、または−Ｏ（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
ｐは、０、１、または２である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａは、ＯＲ１０またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｂは、Ｈ、Ｆ、またはＯＲａ、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｂＲｃ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、または（１〜４Ｃアルキル）であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、またはＣＮであり、
Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ５およびＲ７は、独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｂｒ、ＣＮ、シクロプロピル、またはフェニルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、ｈｅｔＣｙｃ１、−（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａ、ｈｅｔＣｙｃ２、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１６、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＯＨ、（１〜６Ｃアルキル）、ｈｅｔＡｒ１、（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１ａ、またはＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で置換された（３〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１２は、ｈｅｔＣｙｃ３、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、（１〜６Ｃアルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、またはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、もしくはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で任意に置換された（４〜７Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１３は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｆ、もしくはＯＨであり、かつ
Ｒ１４は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはＦであるか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合された炭素原子と共に、３〜６員の炭素環式環を形成し、
各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、独立してＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであるか、
あるいはＮＲ１５Ｒ１６は、Ｎである第１の環ヘテロ原子を有し、ＮおよびＯから選択される第２の環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員の複素環式環を形成し、
ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１ａ、およびｈｅｔＣｙｃ３は、独立して、環窒素原子を有し、１つ以上のＲ９基で任意に置換された４〜７員の複素環であり、
各Ｒ９は、独立してハロゲン、（１〜６Ｃ）アルキル、シクロプロピルメチル、ベンジル、ＮＲｆＲｇ、−（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｈＲｉ、ＯＲｊ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲｋ、（１〜６Ｃ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、およびＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
ｈｅｔＣｙｃ２は、環窒素原子を有する８員の架橋複素環であり、
ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ１ａは、独立して、１〜２個の環窒素原子を有し、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、シクロプロピル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、およびＮ（１〜６Ｃアルキル）２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒａは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）、または−（１〜６Ｃアルキル）−Ｏ−（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
各Ｒｂ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｐ、およびＲｑは、独立してＨおよび（１〜６Ｃアルキル）から選択され、
Ｒｊは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、またはシクロプロピルであり、
Ｒｎは、Ｈ、（１〜６Ｃアルキル）、−Ｏ（１〜６Ｃアルキル）、または−Ｏ（３〜６Ｃシクロアルキル）であり、
ｐは、０、１、または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂは、Ｈ、Ｆ、ＯＲａ、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｂＲｃ、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨ、またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａは、ＯＲ１０である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０は、ｈｅｔＣｙｃ１、−（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａ、またはｈｅｔＣｙｃ２であり、ｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ１ａは、１つ以上のＲ９基で任意に置換される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ９は、独立してＦ、（１〜６Ｃ）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃアルキル）ＯＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、（１〜６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｑ、およびＯＲｊから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｈｅｔＣｙｃ１および−（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＣｙｃ１ａは、独立してＭｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピルメチル、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＭｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、およびＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される１つまたは２つのＲ９基で任意に置換される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０は、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＮＲ１５Ｒ１６である、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０は、−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｐ（ＣＲ１３Ｒ１４）ＣＨ２ＯＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０は、（１〜６Ｃアルキル）である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０は、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、またはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で置換された（３〜７Ｃ）シクロアルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０は、ｈｅｔＡｒ１、または（１〜３Ｃアルキル）ｈｅｔＡｒ１ａである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａは、ＮＲ１１Ｒ１２である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１２は、１つ以上のＲ９基で任意に置換されたｈｅｔＣｙｃ３である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒ９は、独立して（１〜６Ｃ）アルキルから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（１〜６Ｃアルキル）、またはＮ（１〜６Ｃアルキル）２で任意に置換された（４〜７Ｃ）シクロアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１２は、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）ＮＲ１５Ｒ１６、または（１〜６Ｃアルキル）ＮＨＣ（Ｏ）（１〜６Ｃアルキル）である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｂは、Ｈである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂは、ＯＲａである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｂは、ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、および−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（シクロプロピル）から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂは、Ｆである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｂは、（１〜６Ｃアルキル）ＮＲｂＲｃである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｂは、（１〜６Ｃアルキル）ＯＨである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｂは、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｂは、（１〜４Ｃアルキル）である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｂは、Ｃｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７の各々は、水素である、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される希釈剤もしくは担体を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
炎症性疾患または自己免疫疾患の治療に使用するための、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３０】
前記炎症性疾患または自己免疫疾患は、多発性硬化症、狼瘡、または炎症性腸疾患である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
癌の治療に使用するための、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３２】
哺乳動物におけるＰＩＭ−１および／またはＰＩＭ−２および／またはＰＩＭ−３キナーゼによって媒介される病態を治療する方法であって、前記哺乳動物に、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
哺乳動物における炎症性障害または自己免疫障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項３４】
前記炎症性疾患または自己免疫疾患は、多発性硬化症、狼瘡、または炎症性腸疾患である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）ＡがＮＲ１１Ｒ１２である式Ｉの化合物に対して、式ＩＩ
【化１６８】
を有し、式中、Ｌ１が、脱離原子または基を表す対応する化合物を、塩基の存在下でパラジウム（ＩＩ）触媒およびリガンドを使用して、式ＨＮＲ１１Ｒ１２を有する化合物とカップリングさせること、または
（ｂ）式ＩＩＩ
【化１６９】
の化合物を、オルガノ超原子価ヨウ素試薬の存在下で、式ＩＶ
【化１７０】
を有する化合物と反応させること、または
（ｃ）ＡがＯＲ１０である式Ｉの化合物に対して、式Ｖ
【化１７１】
を有する対応する化合物を、好適な溶媒中のカップリング剤およびトリフェニルホスフィンの存在下で、式ＨＯ−Ｒ１０を有する化合物とカップリングさせること、または
（ｄ）Ｂが（ＣＨ２）ＮＲｂＲｃである式Ｉの化合物に対して、式ＶＩ
【化１７２】
を有する対応する化合物を、ヒドラジンと反応させること、または
（ｅ）ＢがＯＲａである式Ｉの化合物に対して、式ＶＩＩ
【化１７３】
を有する対応する化合物を、塩基の存在下で、式Ｒａ−Ｌ２の化合物（式中、Ｌ２は、脱離原子または基を表す）と反応させることと、
全ての保護基を除去し、所望の場合、塩を形成することと、を含む、請求項１に記載の化合物を調製するためのプロセス。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公表番号】特表２０１２−５００２７７（Ｐ２０１２−５００２７７Ａ）
【公表日】平成２４年１月５日（２０１２．１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２３９３９（Ｐ２０１１−５２３９３９）
【出願日】平成２１年８月１８日（２００９．８．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５４１９３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２２０７６
【国際公開日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【出願人】（５０４３４４５０９）アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１月５日（２０１２．１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月１８日（２００９．８．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５４１９３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０２２０７６
【国際公開日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【出願人】（５０４３４４５０９）アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]