ＳＥＲＴ、５−ＨＴ３および５−ＨＴ１Ａの組み合わせた活性を有する化合物の治療的使用
１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩の新規の薬学的使用が提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＳＥＲＴ、５−ＨＴ３および５−ＨＴ１Ａの組み合わせた活性を有する化合物の治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）は有効であり、前の世代のＣＮＳ薬（すなわち、いわゆる三環系抗うつ薬）と比較して有利な安全性プロファイルを有するので、うつ病および不安などの多数のＣＮＳ疾患を処置するために医師によって何年もの間支持されてきた。それにもかかわらず、ＳＳＲＩは、かなりの割合の非応答者（すなわち、処置に反応しないかまたは完全には反応しない患者）によって妨げられてもいる。さらに、通常ＳＳＲＩは、数週間の処置の後に始めて効果を示すようになる。最後に、ＳＳＲＩは通常三環系抗うつ薬よりも少ない有害作用を引き起こすが、ＳＳＲＩの投与は性的な副作用および睡眠問題などの有害作用をもたらすことが多い。これらの有害作用は多くの患者にとって受け入れるのが困難であり、ＳＳＲＩを受ける患者のかなりの割合で、処置のドロップアウトを生じ得る。
【０００３】
セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）の阻害と、１つまたは２つ以上のセロトニン受容体における活性との組み合わせは有益であり得ることが知られている。５−ＨＴ１Ａ部分アゴニストであるピンドロールと、セロトニン再取り込み阻害薬との組み合わせは効果の速やかな発現を引き起こすことが報告されている［非特許文献１］。これは、臨床におけるセロトニンレベルの増大効果のより急速な発現と、セロトニン再取り込み阻害薬の治療効果の増大または増強とを暗示し得る。
【０００４】
例えばうつ病、不安および統合失調症などのＣＮＳ関連の疾患は、認知障害または認知機能障害などの他の障害または機能不全を併発していることが多い［非特許文献２、非特許文献３］。
【０００５】
いくつかの神経伝達物質は、認知を調節するニューロン事象に関与すると推定される。特に、コリン作動系は認知において大きな役割を果たし、従って、コリン作動系に影響を及ぼす化合物は、認知機能障害の処置のために潜在的に有用である。５−ＨＴ１Ａ受容体および／または５−ＨＴ３受容体に影響を及ぼす化合物はコリン作動系に影響を及ぼすことが知られており、従って、これらは認知機能障害の処置において有用であり得る。
【０００６】
従って、５−ＨＴ１Ａおよび／または５−ＨＴ３受容体活性を発揮する化合物は、認知機能障害の処置において有用であることが期待され得る。さらにＳＥＲＴ活性も発揮する化合物は、セロトニンレベルの（より速い）増大から利益を享受し得る疾患も患っている患者における認知機能障害の処置のために特に有用であり得る。
【０００７】
特許文献１として公開された国際出願は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン（実施例１ｅ）を含む、セロトニン再取り込み阻害活性を有する様々な化合物を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００３／０２９２３２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／１４４００５号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．，１２５，８１−８６，２００４
【非特許文献２】Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．，４３，２３９−２５１，２００２
【非特許文献３】Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．，１５８，１７２２−１７２５，２００１
【非特許文献４】Ｔ．Ｓｕｍｉｙｏｓｈｉ、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．，１５８，１７２２−１７２５，２００１
【非特許文献５】Ｙ．Ｃｈｕｎｇ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，１０２３，５４−６３，２００４
【非特許文献６】Ｐｒｅｓｔｏｎ、Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ，１９９４，（編）ＲａｃａｇｎｉおよびＬａｎｇｅｒ，Ｂａｓｅｌ Ｋａｒｇｅｒ，ｐ．８９−９３
【非特許文献７】Ｊ．Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ，１８５，７４８−７５４，１９９７
【非特許文献８】Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．，５８，３４５−３５０，２００２
【非特許文献９】Ｈｕｍ Ｐｓｙｃｈｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８，４１−４７，１９９３
【非特許文献１０】Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｐｈａｒｍ．，２１（ｓｕｐｐｌ １），Ｓ２５−Ｓ２９，２００６
【非特許文献１１】Ｈｕｍ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．，２０，５３３−５５９，２００５
【非特許文献１２】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈ．，６６，８４４−８４８，２００５
【非特許文献１３】Ｐａｖｌｏｖ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．，１５、１７７−１８２、１９８０
【非特許文献１４】Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ，１１，８−１７，２００１
【非特許文献１５】Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９，１１０６−１１１４，１９９９
【非特許文献１６】Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１０６，２７４−２８５，１９９２
【非特許文献１７】Ｐａｖｌｏｖ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ，１５，１７７−１８２，１９８０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本出願の優先日の後に公開された国際出願の特許文献２は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンが５−ＨＴ３アンタゴニストおよび５−ＨＴ１Ａ部分アゴニストでもあることを開示する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、驚くべきことに、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンがＳＥＲＴ阻害、５−ＨＴ３アンタゴニズムおよび５−ＨＴ１Ａアゴニズムの組み合わせを発揮することを発見した。従って、本発明は疾患の処置方法を提供し、この方法は、治療的有効量の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］−ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することを含む。
【００１２】
一実施形態では、本発明は、疾患の処置のための薬剤の製造における、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００１３】
一実施形態では、本発明は、疾患の処置において使用するための１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】結晶性塩基のＸＲＰＤ。
【図２】臭化水素酸塩のα型のＸＲＰＤ。
【図３】臭化水素酸塩のβ型のＸＲＰＤ。
【図４】臭化水素酸塩のγ型のＸＲＰＤ。
【図５】臭化水素酸塩の半水和物のＸＲＰＤ。
【図６】プラセボ、５ｍｇおよび１０ｍｇの化合物Ｉ（ＨＢｒ塩）のＨＡＭ−Ｄ評価項目４（入眠障害（Ｉｎｓｏｍｎｉａ Ｅａｒｌｙ））の６週間にわたる変化。各グループ内の患者は約１００人であった。
【図７】プラセボ、５ｍｇおよび１０ｍｇの化合物Ｉ（ＨＢｒ塩）のＨＡＭ−Ｄ評価項目５（熟眠障害（Ｉｎｓｏｍｎｉａ Ｍｉｄｄｌｅ））の６週間にわたる変化。各グループ内の患者は約１００人であった。
【図８】プラセボ、５ｍｇおよび１０ｍｇの化合物Ｉ（ＨＢｒ塩）のＨＡＭ−Ｄ評価項目６（早朝睡眠障害（Ｉｎｓｏｍｎｉａ Ｌａｔｅ））の６週間にわたる変化。各グループ内の患者は約１００人であった。
【図９ａ】皮内ホルマリン試験における化合物Ｉの効果。Ｘ軸は投与された化合物の量を示し、Ｙ軸は足をなめるのに費やされた時間の量（秒）を示す。０〜５分の期間の応答。
【図９ｂ】皮内ホルマリン試験における化合物Ｉの効果。Ｘ軸は投与された化合物の量を示し、Ｙ軸は足をなめるのに費やされた時間の量（秒）を示す。２０〜３０分の期間の応答。
【図１０ａ】１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンＨＢｒ塩を投与したときの自由行動ラットの前前頭皮質における細胞外アセチルコリンレベル。
【図１０ｂ】１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンＨＢｒ塩を投与したときの自由行動ラットの腹側海馬における細胞外アセチルコリンレベル。
【図１１】獲得の６０分前に与えられたときの、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの文脈的恐怖条件付け（ｃｏｎｔｅｘｔｕａｌ ｆｅａｒ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ）に対する１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンＨＢｒ塩の効果。フットショックＵＳの前の５８秒間の馴化期間中、すくみ行動（ｆｒｅｅｚｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ）をスコア化した（ショック前獲得）（白色バー）。訓練の２４時間後にすくみ行動を測定した（保持試験）（黒色バー）。
【図１２】保持試験の１時間前に与えられたときの、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの文脈的恐怖条件付けに対する１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンＨＢｒ塩の効果。フットショックＵＳの前の５８秒間、すくみ行動をスコア化した（獲得）（白色バー）。訓練の２４時間後にすくみ行動を測定した（保持試験）（黒色バー）。
【図１３】獲得の直後に与えられたときの、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの文脈的恐怖条件付けに対する１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンＨＢｒ塩の効果。フットショックＵＳの前の５８秒間、すくみ行動をスコア化した（ショック前獲得）（白色バー）。訓練の２４時間後にすくみ行動を測定した（保持試験）（黒色バー）。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、その構造が
【化１】
である化合物Ｉ、すなわち１−［２−（２，４−ジメチルフェニル−スルファニル）−フェニル］ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００１６】
一実施形態では、前記薬学的に許容可能な塩は、無毒性の酸の酸付加塩である。前記塩には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、テオフィリン酢酸、ならびに８−ハロテオフィリン（例えば、８−ブロモテオフィリン）などの有機酸から作られる塩が含まれる。また前記塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機塩から作られてもよい。メタンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、メソ−酒石酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、亜リン酸および硝酸から作られる塩が特に言及される。明確に言及されるのは、臭化水素酸塩である。
【００１７】
一実施形態では、本発明は開示されたような化合物Ｉの使用に関するが、ただし、前記化合物は、非結晶形態の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの遊離塩基ではないことを条件とする。
【００１８】
経口剤形、特に錠剤は、投与の容易さおよびその結果であるより良いコンプライアンスのために、患者および開業医に好まれることが多い。錠剤の場合、活性成分は結晶性であることが好ましい。一実施形態では、本発明は、結晶性である化合物の使用に関する。本発明において使用される化合物の結晶化度は、図１〜５に示されるＸＲＤＰによって明示される。特許文献２は、本発明において使用されるさらなる塩のＸＲＰＤ反射を開示する。以下の表は、本発明において使用されるいくつかの化合物の主要なＸＲＤＰ反射を要約する。
【００１９】
【表１】
【００２０】
一実施形態では、本発明において使用される結晶は、溶媒和物、すなわち溶媒分子が結晶構造の一部を形成する結晶である。溶媒和物は水から形成されてもよく、その場合には、溶媒和物は水和物と呼ばれることが多い。あるいは、溶媒和物は、例えば、エタノール、アセトン、または酢酸エチルなどの他の溶媒から形成されてもよい。溶媒和物の正確な量は条件に依存することが多い。例えば、温度が上昇するにつれて、または相対湿度が低下するにつれて、通常、水和物は水を失うであろう。
【００２１】
一実施形態では、本発明の化合物は溶媒和されていない結晶である。
【００２２】
いくつかの化合物は吸湿性であり、すなわち、これらは湿気にさらされたときに水を吸収する。吸湿性は、一般に、医薬品製剤、特に錠剤などの乾燥製剤中で与えられる化合物にとって好ましくない特性であるとみなされる。一実施形態では、本発明は、吸湿性の低い結晶を提供する。結晶性活性成分を用いる経口剤形のために、前記結晶が詳細に定義されていることも有益である。本発明との関連では、「詳細に定義された（ｗｅｌｌ−ｄｅｆｉｎｅｄ）」という用語は、特に、化学量論が詳細に定義されていること、すなわち、塩を形成するイオン間の比が、１：１、１：２、２：１、１：１：１などの小さい整数の比であることを意味する。一実施形態では、本発明の化合物は、詳細に定義された結晶である。
【００２３】
本発明において使用される結晶性化合物は２つ以上の形態で存在してもよく、すなわち、これらは多形形態で存在してもよい。多形形態は、化合物が２つ以上の形態で結晶化できる場合に存在する。本発明は、全てのこのような多形形態を、純粋な化合物として、またはこれらの混合物としてのいずれかで包含することが意図される。
【００２４】
一実施形態では、本発明は、精製された形態の化合物を使用する。「精製された形態」という用語は、化合物が、場合によって、他の化合物または同じ化合物の他の形態を本質的に含まないことを示すことが意図される。
【００２５】
例えば、図２〜５によって明らかであるように、本発明において使用される化合物（この場合は、臭化水素酸塩）はいくつかの形態で存在し得る、すなわち多形であり得る。多形形態は異なる特性を有し、実施例２において示されるとおりである。臭化水素酸塩のβ型は、より高いＤＳＣ融点およびより低い溶解度によって実証されるように、より安定である。さらに、β型は低い吸湿性および溶解度の魅力的な組み合わせを有し、このことによって、この化合物は錠剤の製造に特に適している。従って、一実施形態では、本発明は、約６．８９、９．７３、１３．７８および１４．６２（°２θ）におけるＸＲＤＰ反射を有する、特に図３に示されるようなＸＲＰＤを有する１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンの臭化水素酸塩の使用を提供する。
【００２６】
活性成分の溶解度も、バイオアベイラビリティに直接的な影響を与えるので、剤形の選択のために重要である。経口剤形のためには、活性成分のより高い溶解度はバイオアベイラビリティを増大させるので、一般的に有益であると考えられる。
【００２７】
実施例１に示されるように、本発明において使用される化合物はヒトセロトニントランスポーターの強力な阻害薬であり、すなわち、これらはセロトニン再取り込みを阻害する。さらに、化合物は、マウス、ラット、モルモットおよびイヌ５−ＨＴ３受容体における強力なアンタゴニストである。卵母細胞にクローニングされたヒト５−ＨＴ３受容体において、化合物は、低濃度ではアンタゴニストである（ＩＣ５０約２０ｎＭ）が、より高い濃度では化合物はアゴニスト特性を示す（ＥＤ５０＝２．１μＭ）ことが分かった。高濃度の本発明の化合物のその後の適用は、アゴニスト応答を示さなかったが、これは、インビトロにおける急速な脱感作（ｄｅｓｅｎｉｔｉｓａｔｉｏｎ）または直接的なアンタゴニズムによるものであろう。従って、低濃度では、本発明の化合物は、他の種からの５−ＨＴ３受容体において観察されるように、ヒト５−ＨＴ３受容体における著しいアンタゴニズムを示す。またデータは、本発明において使用される化合物が、５−ＨＴ１Ａ受容体におけるアゴニストであり、１５ｎＭのＫｉ値および９６％固有活性（または効力）を有することも示す。特許文献２はわずかに異なる値を開示する。しかしながら、この違いは程度の問題であり、化合物の認知の基本的な変化を要求しないと考えられる。
【００２８】
上記のように、５−ＨＴ１Ａアゴニストおよび／または５−ＨＴ３アンタゴニストである化合物が認知障害の処置において有用であることが期待されることについては理論的な理由があり、このことは、臨床的な証拠によって支持されている。非特許文献４は、プラセボまたはタンドスピロン（５−ＨＴ１Ａアゴニストである）と組み合わせて、ハロペリドール、スルピリド（ｓｕｌｐｒｉｄｅ）およびピモジドなどの定型抗精神病薬（これらは全て５−ＨＴ１Ａ活性を欠いている）を、患者に受けさせた研究を報告している。抗精神病薬に加えてタンドスピロンを受けている患者は、その認知能力の改善を示したが、プラセボを受けている患者は示さなかった。同様に、５−ＨＴ１Ａアゴニストでもあるクロザピンなどの非定型抗精神病薬は、統合失調症患者において認知を向上させるが、５−ＨＴ１Ａ活性を持たないハロペリドールなどの定型抗精神病薬は向上させない［非特許文献５］。健康な男性被験者の無作為化二重盲検交差研究において、言語および空間記憶ならびに持続的注意の評価によって、５−ＨＴ３アンタゴニストのアロセトロンは、スコポラミンに誘発される言語および空間記憶の欠損を減弱することが実証された［非特許文献６］。
【００２９】
実施例５において示されるように、本発明の化合物は、ラット前前頭皮質および腹側海馬におけるアセチルコリンの細胞外レベルの増大を引き起こす。これらの前臨床知見は、認知機能障害（例えば、アルツハイマー病における）の処置におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の使用と比較して、認知機能障害の処置における臨床効果につながることが期待される。さらに、この見解への支持は実施例６に見出すことができ、データは、本発明の化合物がラットの文脈的（ｃｏｎｔｅｘｔｕａｌ）記憶を高めることを示す。全体として、ラットのアセチルコリンレベルおよび記憶における影響と組み合わせた本発明の化合物の薬理学的なプロファイルは、本発明において使用される化合物が、認知機能障害の処置において、あるいは患者が認知機能障害も患っている疾患の処置において有用であることを強く示唆する。
【００３０】
認知機能障害は、うつ病（例えば、大うつ病性障害など）の典型的な特徴の１つである。抑うつ状態の改善が認知機能障害の改善ももたらし得るという意味では、認知障害はある程度うつ病に続発し得る。しかしながら、認知障害が実際にはうつ病から独立しているという明らかな証拠も存在する。例えば、研究によって、うつ病からの回復時に持続する認知機能障害が示されている［非特許文献７］。さらに、うつ病および認知機能障害に対する抗うつ薬の差動効果（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔ）は、併発状態であることが多いがうつ病および認知機能障害が独立しているという考えに、さらなる支持を付与する。セロトニンおよびノルアドレナリン薬は抑うつ症状の同程度の改善を提供するが、いくつかの研究によって、ノルアドレナリン作動系の調節はセロトニン調節ほど認知機能を改善しないことが示されている［非特許文献８、非特許文献９］。
【００３１】
認知機能は統合失調症患者で損なわれていることが多く、いわゆる統合失調症の陰性症状の一部を形成し得る。認知機能はＡＤＨＤ患者でも損なわれている。
【００３２】
認知障害または認知機能障害には、認知機能または認知領域、例えば作業記憶、注意および警戒、言語学習および記憶、視覚学習および記憶、推論および問題解決、例えば実行機能、処理速度および／または社会的認知の低下が含まれる。特に、認知障害または認知機能障害は、注意欠陥、解体した思考、緩慢な思考、理解の困難、集中力低下、問題解決の障害、記憶の低下、思考の表現の困難および／または思考、感情および行動の統合の困難、または無関係な思考の消去の困難を示し得る。「認知障害」および「認知機能障害」という用語は同じものを示すことが意図され、交換可能に使用される。
【００３３】
実施例４において与えられるデータは、化合物Ｉが疼痛の処置において有用であり、鎮痛効果さえも有し得る（動物モデルにおける神経因性疼痛の付加的な研究はこの観察を確認する）ことを示す。従って、化合物Ｉは、疼痛および感情または気分障害（疼痛、特に慢性疼痛に関連するうつ病および不安など）の処置において有用であり得る。慢性疼痛には、幻肢痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）、手根管症候群（ＣＴＳ）、足根管症候群（ｔａｓｕｓ ｔｕｎｎｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、尺骨神経絞扼（ｕｌｎａｒ ｎｅｒｖｅ ｅｎｔｒａｐｍｅｎｔ）、脊髄圧迫、ＨＩＶ神経障害、複合性局所疼痛症候群（ＣＰＲＳ）、三叉神経痛（ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ ｎｅｕｒａｌｇｉａ／ｔｒｉｇｅｍｉｎｕｓ ｎｅｕｒａｌｇｉａ）／疼痛性チック、外科的介入（例えば、術後鎮痛薬）、糖尿病性血管症、インスリン炎に関連する毛細血管抵抗または糖尿病症状、アンギナに関連する疼痛、月経に関連する疼痛、癌に関連する疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、三叉神経痛、顎関節症候群、筋筋膜痛筋傷害（ｍｙｏｆａｓｃｉａｌ ｐａｉｎ ｍｕｓｃｕｌａｒ ｉｎｊｕｒｙ）、線維筋痛症候群、骨関節疼痛（変形性関節症）、関節リウマチ、やけどに関連する外傷から生じる関節リウマチおよび浮腫、捻挫または骨折、変形性関節症、骨粗鬆症、骨転移または未知の理由による疼痛、痛風、結合組織炎、筋筋膜痛、胸郭出口症候群、上背部痛または下背部痛（この背部痛は、系統的、局所性または原発性脊椎疾患（神経根障害）に起因する）、骨盤痛、心臓性胸痛、非心臓性胸痛、脊髄損傷（ＳＣＩ）関連疼痛、中枢性脳卒中後痛、癌性神経障害、ＡＩＤＳ痛、鎌状赤血球痛（ｓｉｃｋｌｅ ｃｅｌｌ ｐａｉｎ）、むち打ち症および老人性疼痛などの徴候が含まれる。
【００３４】
臨床的エンドポイントとしてＨＡＭ−Ｄ（うつ病のためのＨａｍｉｌｔｏｎ評価尺度）を用いて、化合物Ｉを臨床治験において試験した。ＨＡＭ−Ｄ尺度を用いて、２４項目の質問表により患者のうつ病の重症度を評価することができる。尺度の項目４、５および６は、患者がどのように眠るか、すなわち、眠りに落ちるのがどのくらい容易であるか（入眠障害）、患者が夜間にどのように目覚めるか（熟眠障害）、そして患者が早朝にどのように目覚めるか（早朝睡眠障害）に関する。治療群当たり約１００人の患者で、プラセボに対して毎日５および１０ｍｇにおいて化合物を試験した。図６〜８のデータは、化合物Ｉが、睡眠パターンの大きく、用量依存性の改善を引き起こし、プラセボにより提供されるものよりも優れていることを明確に示す。睡眠障害がほとんどの抗うつ薬の一般的な有害作用であることはよく知られている。特に、ＳＳＲＩおよびノルアドレナリントランスポーターを阻害する化合物は睡眠の開始および維持に関する問題を引き起こすことが報告されており、不眠に関する問題も頻繁に報告されている［非特許文献１０］。他には、このような化合物がＲＥＭ睡眠の抑制、睡眠潜時の増大、効率的な睡眠の低下、夜間覚醒の増大、および睡眠の断片化を引き起こすことが報告されている［非特許文献１１］。従って、化合物Ｉの投与は有害な睡眠作用に関連しないが、実際には睡眠パターンの改善を提供することは驚くべき結果である。従って、本発明において使用される化合物は、就眠困難、頻繁な夜間覚醒および早朝覚醒などの睡眠障害の処置において有用であり得る。
【００３５】
上記の臨床治験は、患者により報告された性的有害作用も捕らえた。以下の表は、特定のタイプの性的関連の有害作用を報告している患者の数を示す。
【００３６】
【表２】
【００３７】
一般に抗うつ薬、特にＳＳＲＩによる処置が性機能障害に関連し得ることはよく知られており、このことは、頻繁に、処置の中止に通じる。ＳＳＲＩにおける患者の３０〜７０％もが性的機能の欠陥を報告しており［非特許文献１２］、この欠陥としては、性欲低下、オルガズムの遅延、低下または欠如、覚醒の低下、および勃起障害が挙げられる。従って、化合物Ｉの性的有害作用がプラセボと類似していることを示す上記結果は、抗うつ薬、特にＳＳＲＩから通常期待され得るよりもはるかに優れている。本発明において使用される化合物は、無オルガズム症、遅漏、勃起障害、性欲低下、異常オルガズム、性欲減退またはオルガズム感の低下などの性機能障害の処置において有用であり得る。
【００３８】
睡眠および性的行為を乱す有害作用は、患者、特に長期の患者（長期的な処置はいうまでもなく）にとって非常に受け入れ難いものであり、処置のドロップアウトを生じ得る。化合物Ｉの投与を含む処置においてこれらの有害作用が無いことにより、化合物Ｉは長期間にわたる治療的介入（例えば、うつ病再発予防など）において特に有用である。
【００３９】
化合物Ｉによってもたらされる睡眠パターンにおける有益な効果によって、睡眠に関する問題を既に有しているか睡眠障害を患っている患者、あるいは性的関連の障害を有する患者の処置において、本明細書で記載される化合物Ｉを使用することは特に魅力的になる。
【００４０】
本発明において使用される化合物は、睡眠または性的関連の有害事象のために、他の抗うつ薬（選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）、ノルアドレナリン／セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）または三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）など）などの他の薬物を使用することができない患者の二次的な処置としても有用であり得る。この実施形態では、処置すべき患者は別の投薬を受けたことがあり（あるいは、まだ受けており）、その投薬は、睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された（あるいは、中止または低減せざるを得ない）ものである。通常、患者は、気分障害、例えばうつ病および不安、乱用（アルコール、麻薬など）または慢性疼痛障害を患っている。
【００４１】
予想外に有利な安全性プロファイルと組み合わせた化合物Ｉの特有の薬理学的プロファイルによって、化合物Ｉは、例えば、概日リズム障害、睡眠障害、睡眠呼吸障害；低呼吸症候群；腹痛；うつ病、特に重度うつ病；気分変調性障害；循環気質；消耗性うつ病（ｅｘｈａｕｓｔｉｖｅ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）；非定型うつ病；全身の医学的障害に関連する気分障害；物質誘発性気分障害；反復性うつ病、単一エピソードうつ病；小児うつ病；脳卒中後うつ病；閉経期、閉経前または閉経後不快気分障害；季節性感情障害（ＳＡＤ）；アルツハイマー病などの認知症における攻撃性および激越（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）；ＡＤＨＤ、自閉症およびアスペルガー症候群における強迫性および注意スペクトラム障害；リューコアライオーシス（ｌｅｕｃａｒｉｏｓｉｓ）、小血管疾患（ｓｍａｌｌ ｖｅｓｓｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ）；乱用、被刺激性、敵意、睡眠障害、疲労、ハンチントン病、多発性硬化症、不安（不安うつ病）および疼痛、特に胃腸管の疼痛（例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関するうつ病；疼痛に関連する全般性不安障害；衝動調節疾患；間欠性爆発性障害；窃盗癖；放火癖；病的賭博；抜毛癖；統合失調症の陰性症状；軽度認知機能障害；血管性認知症；ダウン症候群、ｔｐｈ遺伝子突然変異、ＡＤＨＤ、てんかん、外傷性脳損傷またはアスペルガー症候群に関連する認知機能障害；ＡＤＨＤ、アスペルガー症候群および自閉症における強迫性および注意スペクトラム障害；認知症およびアルツハイマー病における攻撃性および激越；慢性疲労症候群；ストレス関連の障害、急性ストレス；ストレス；燃え尽き；ＨＰＡ軸の機能亢進に関連するインスリン抵抗性；肥満、過食、食欲不振および神経性大食症などの摂食障害；行為障害；行動障害（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）；認知症に関連する行動障害；飛行恐怖症；エレベータ恐怖症；小部屋恐怖症（ｆｅａｒ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｒｏｏｍｓ）；および弱視の処置において有用である。化合物Ｉの投与によるこれらの疾患の処置は、性的および睡眠関連の有害作用がないことが期待されるので、そして上記の疾患の多くに関連する認知機能障害における効果も期待されるので、特に有用および有益である。
【００４２】
これに関連して、「重度うつ病」は、ＭＡＤＲＳ尺度において患者が３０よりも高い、例えば３２よりも高い、または３５よりも高いスコアを得るうつ病である。
【００４３】
一実施形態では、本発明は、概日リズム障害；就眠困難；夜間覚醒；早朝覚醒；睡眠呼吸障害；低呼吸症候群；重度うつ病；気分変調性障害；循環気質；消耗性うつ病；非定型うつ病；全身の医学的障害に関連する気分障害；物質誘発性気分障害；反復性うつ病；単一エピソードうつ病；小児うつ病；脳卒中後うつ病；閉経期、閉経前または閉経後不快気分障害；季節性感情障害（ＳＡＤ）；認知症またはアルツハイマー病における攻撃性および激越；ＡＤＨＤ、自閉症またはアスペルガー症候群における強迫性および注意スペクトラム障害；リューコアライオーシス；小血管疾患；乱用、被刺激性、敵意、睡眠障害、疲労、ハンチントン病、多発性硬化症、不安（不安うつ病）、疼痛、胃腸管の疼痛または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連するうつ病；疼痛に関連する全般性不安障害；衝動調節疾患；間欠性爆発性障害；窃盗癖；放火癖；病的賭博；抜毛癖；統合失調症の陰性症状；軽度認知機能障害；血管性認知症；ダウン症候群、ｔｐｈ遺伝子突然変異、ＡＤＨＤ、てんかん、外傷性脳損傷またはアスペルガー症候群に関連する認知機能障害；認知症およびアルツハイマー病における攻撃性および激越；慢性疲労症候群；ストレス関連の障害；急性ストレス；ストレス；燃え尽き；ＨＰＡ軸の機能亢進に関連するインスリン抵抗性；肥満；過食；食欲不振；神経性大食症；行為障害；行動障害；認知症に関連する行動障害；高齢者における行動障害；飛行恐怖症；エレベータ恐怖症；小部屋恐怖症；弱視；無オルガズム症；遅漏；勃起障害；性欲低下；異常オルガズム；性欲減退；あるいはオルガズム感の低下から選択される疾患の処置方法に関し、この方法は、治療的有効量の化合物Ｉを、それを必要としている患者に投与することを含む。
【００４４】
一実施形態では、処置すべき患者は、前記患者が治療されている疾患を有すると診断されている。
【００４５】
一実施形態では、処置すべき患者は、前記疾患の処置のために、別の抗うつ薬（例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）、ノルアドレナリン／セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）または三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）など）などの投薬を以前に受けたことがあり（あるいは、まだ受けており）、その投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された（あるいは、中止または低減せざるを得ない）ものである。この実施形態では、本発明において使用される化合物は、二次的な処置として投与される。
【００４６】
本明細書で使用される場合の化合物の「治療的有効量」は、前記化合物の投与を含む治療的介入において、所与の疾患およびその合併症の臨床症状を治癒、緩和または部分的に抑止するために十分な量を意味する。これを達成するのに十分な量は、「治療的有効量」と定義される。それぞれの目的のための有効量は、疾患または傷害の重症度ならびに対象者の体重および全身状態に依存するであろう。適切な投薬量の決定は、数値のマトリックスを構築し、マトリックス内の種々の点を試験する（これらは全て、訓練を受けた医師の通常の技能の範囲内である）ことによって、日常の実験を用いて達成可能であることが理解されるであろう。
【００４７】
本明細書で使用される場合の「処置」および「処置する」という用語は、疾患または障害などの状態と闘うための患者の管理およびケアを意味する。この用語は、症状または合併症を緩和するため、疾患、障害または状態の進行を遅らせるため、症状および合併症を緩和または軽減するため、そして／あるいは疾患、障害または条件を治癒または排除するため、さらに状態を予防するための、患者が患っている所与の条件に対する全ての領域の処置（活性化合物の投与など）を含むことが意図され、ここで、予防は疾患、状態、または障害と闘うための患者の管理およびケアであると理解されるべきであり、症状または合併症の発現を防ぐための活性化合物の投与を含む。それにもかかわらず、予防的（予防に役立つ）処置および治療的（治癒のための）処置は、本発明の２つの別個の態様である。処置すべき患者は好ましくは哺乳類であり、特にヒトである。
【００４８】
通常、本発明の処置は、本発明の化合物の毎日の投与を含むであろう。これは、１日１回の投与、または１日２回の投与、またはさらにそれよりも頻繁な投与を含み得る。
【００４９】
一実施形態では、本発明は、概日リズム障害；就眠困難；夜間覚醒；早朝覚醒；睡眠呼吸障害；低呼吸症候群；重度うつ病；気分変調性障害；循環気質；消耗性うつ病；非定型うつ病；全身の医学的障害に関連する気分障害；物質誘発性気分障害；反復性うつ病；単一エピソードうつ病；小児うつ病；脳卒中後うつ病；閉経期、閉経前または閉経後不快気分障害；季節性感情障害（ＳＡＤ）；認知症またはアルツハイマー病における攻撃性および激越；ＡＤＨＤ、自閉症またはアスペルガー症候群における強迫性および注意スペクトラム障害；リューコアライオーシス；小血管疾患；乱用、被刺激性、敵意、睡眠障害、疲労、ハンチントン病、多発性硬化症、不安（不安うつ病）、疼痛、胃腸管の疼痛または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連するうつ病；疼痛に関連する全般性不安障害；衝動調節疾患；間欠性爆発性障害；窃盗癖；放火癖；病的賭博；抜毛癖；統合失調症の陰性症状；軽度認知機能障害；血管性認知症；ダウン症候群、ｔｐｈ遺伝子突然変異、ＡＤＨＤ、てんかん、外傷性脳損傷またはアスペルガー症候群に関連する認知機能障害；認知症およびアルツハイマー病における攻撃性および激越；慢性疲労症候群；ストレス関連の障害；急性ストレス；ストレス；燃え尽き；ＨＰＡ軸の機能亢進に関連するインスリン抵抗性；肥満；過食；食欲不振；神経性大食症；行為障害；行動障害；認知症に関連する行動障害；高齢者における行動障害；飛行恐怖症；エレベータ恐怖症；小部屋恐怖症；弱視；無オルガズム症；遅漏；勃起障害；性欲低下；異常オルガズム；性欲減退；あるいはオルガズム感の低下から選択される疾患の処置のための薬剤の製造における化合物Ｉの使用に関する。一実施形態では、薬剤は、前記疾患の処置のために、別の抗うつ薬（例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）、ノルアドレナリン／セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）または三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）など）などの別の投薬を以前に受けており（あるいは、まだ受けており）、その投薬が、睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された（あるいは、中止または低減せざるを得ない）患者において使用するためのものである。
【００５０】
一実施形態では、本発明は、概日リズム障害；就眠困難；夜間覚醒；早朝覚醒；睡眠呼吸障害；低呼吸症候群；重度うつ病；気分変調性障害；循環気質；消耗性うつ病；非定型うつ病；全身の医学的障害に関連する気分障害；物質誘発性気分障害；反復性うつ病；単一エピソードうつ病；小児うつ病；脳卒中後うつ病；閉経期、閉経前または閉経後不快気分障害；季節性感情障害（ＳＡＤ）；認知症またはアルツハイマー病における攻撃性および激越；ＡＤＨＤ、自閉症またはアスペルガー症候群における強迫性および注意スペクトラム障害；リューコアライオーシス；小血管疾患；乱用、被刺激性、敵意、睡眠障害、疲労、ハンチントン病、多発性硬化症、不安（不安うつ病）、疼痛、胃腸管の疼痛または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連するうつ病；疼痛に関連する全般性不安障害；衝動調節疾患；間欠性爆発性障害；窃盗癖；放火癖；病的賭博；抜毛癖；統合失調症の陰性症状；軽度認知機能障害；血管性認知症；ダウン症候群、ｔｐｈ遺伝子突然変異、ＡＤＨＤ、てんかん、外傷性脳損傷またはアスペルガー症候群に関連する認知機能障害；認知症およびアルツハイマー病における攻撃性および激越；慢性疲労症候群；ストレス関連の障害；急性ストレス；ストレス；燃え尽き；ＨＰＡ軸の機能亢進に関連するインスリン抵抗性；肥満；過食；食欲不振；神経性大食症；行為障害；行動障害；認知症に関連する行動障害；高齢者における行動障害；飛行恐怖症；エレベータ恐怖症；小部屋恐怖症；弱視；無オルガズム症；遅漏；勃起障害；性欲低下；異常オルガズム；性欲減退；あるいはオルガズム感の低下から選択される疾患の処置において使用するための化合物Ｉに関する。一実施形態では、化合物Ｉは、前記疾患の処置のために、別の抗うつ薬（例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）、ノルアドレナリン／セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）または三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）など）などの別の投薬を以前に受けており（あるいは、まだ受けており）、その投薬が、睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された（あるいは、中止または低減せざるを得ない）患者において使用するためのものである。
【００５１】
化合物Ｉは、当該技術分野における従来の方法によって調製され得る医薬組成物において都合よく与えられる。特に言及されるのは、活性成分を通常の佐剤および／または希釈剤と混合し、続いて、従来の打錠機において混合物を圧縮することによって調製され得る錠剤である。佐剤または希釈剤の例には、無水リン酸水素カルシウム、ＰＶＰ、ＰＶＰ−ＶＡコポリマー、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、マンニトール、ポテトデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ゴムなどが含まれる。このような目的のために通常使用される着色剤、風味料、防腐剤などの他の佐剤または添加剤は、活性成分と適合性であればどれでも使用することができる。
【００５２】
注射のための溶液は、活性成分および可能性のある添加剤を注射用の溶媒、好ましくは無菌水の一部に溶解させ、溶液を所望の体積に調整し、溶液を滅菌して、それを適切なアンプルまたはバイアル中に充填することによって調製することができる。当該技術分野において従来使用されている等張化剤、防腐剤、酸化防止剤などの適切な添加剤はどれも添加することができる。
【００５３】
本発明に従って製造される医薬組成物は任意の適切な経路によって投与することができ、例えば、錠剤、カプセル、粉末、シロップなどの形態で経口的に投与されてもよいし、あるいは注射用溶液の形態で非経口的に投与されてもよい。このような組成物を調製するために、当該技術分野においてよく知られている方法を使用することができ、当該技術分野において通常使用される薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤または他の添加剤はどれも使用され得る。
【００５４】
都合よくは、化合物Ｉは、約１〜５０ｍｇの量の前記化合物を含有する単位投薬形態で投与される。上限は５−ＨＴ３活性の濃度依存性によって設定されると考えられる。１日の総用量は、通常、約１〜２０ｍｇの範囲、例えば、約１〜１０ｍｇ、約５〜１０ｍｇ、約１０〜２０ｍｇ、または約１０〜１５ｍｇなどの範囲の本発明の化合物である。２．５、５、１０、１５または２０ｍｇである１日の用量が特に言及される。
【００５５】
化合物Ｉを含む錠剤は、湿式造粒によって都合よく調製することができる。この方法を用いて、乾燥固体（活性成分、増量剤、バインダーなど）がブレンドされ、水または別の湿潤剤（例えば、アルコール）で湿らされ、湿った固体から凝集塊または顆粒が形成される。湿式集塊（ｗｅｔ ｍａｓｓｉｎｇ）は、所望の均一な粒径が達成されるまで継続され、その後顆粒化生成物は乾燥される。化合物Ｉは、通常、水と共に高剪断ミキサー内で、ラクトース一水和物、トウモロコシデンプンおよびコポビドン（ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）と混合される。顆粒の形成に続いて、これらの顆粒は、適切なシーブサイズを有するふるいにおいてふるいにかけられ、乾燥され得る。得られた乾燥顆粒は、次に、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムと混合され、その後、錠剤がプレスされる。あるいは、本発明の化合物の湿式造粒は、マンニトール、トウモロコシデンプンおよびコポビドンを用いて達成されてもよく、この顆粒は、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合された後、錠剤がプレスされる。あるいは、化合物Ｉの湿式造粒は、無水リン酸水素カルシウム、トウモロコシデンプンおよびコポビドンを用いて達成されてもよく、この顆粒は、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム（Ａ型）、タルクおよびステアリン酸マグネシウムと混合された後、錠剤がプレスされる。コポビドンは、ＰＶＰ−ＶＡコポリマーである。
【００５６】
一実施形態では、化合物Ｉは臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｍｉｄｅ ａｃｉｄ）塩（例えば、β型）であり、適切な錠剤は以下のように構成することができ、示される百分率はｗ／ｗ％である。
ＨＢｒ塩 ３〜８％
無水リン酸水素カルシウム ３５〜４５％
トウモロコシデンプン １５〜２５％
コポビドン ２〜６％
微結晶性セルロース ２０〜３０％
デンプングリコール酸ナトリウム １〜３％
タルク ２〜６％
ステアリン酸マグネシウム ０．５〜２％
【００５７】
特に、錠剤は以下のように構成することができる。
ＨＢｒ塩 約５％
無水リン酸水素カルシウム 約３９％
トウモロコシデンプン 約２０％
コポビドン 約３％
微結晶性セルロース 約２５％
デンプングリコール酸ナトリウム 約３％
タルク 約４％
ステアリン酸マグネシウム 約１％
【００５８】
例えば、２．５、５、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０または８０ｍｇの遊離塩基に相当するような異なる量の活性化合物を有する錠剤は、適切なサイズの錠剤と組み合わせて正確な量の化合物Ｉを選択することによって得ることができる。
【００５９】
化合物Ｉは単独で投与されても、あるいは別の治療的に活性な化合物と組み合わせて投与されてもよく、２つの化合物は同時に投与されても、あるいは順次投与されてもよい。化合物Ｉと有利に組み合わせることができる治療的に活性な化合物には、ベンゾジアゼピンなどの鎮静薬または睡眠薬；ラモトリギン、バルプロ酸、トピラマート、ガバペンチン、カルバマゼピンなどの抗けいれん薬；リチウムなどの気分安定剤；ドーパミンアゴニストおよびＬ−Ｄｏｐａなどのドーパミン作動薬；アトモキセチンなどのＡＤＨＤを処置するための薬物；モダフィニル、ケタミン、メチルフェニデートおよびアンフェタミンなどの覚醒剤；ミルタザピン、ミアンセリンおよびブプロプリオンなどのその他の抗うつ薬；Ｔ３、エストロゲン、ＤＨＥＡおよびテストステロンなどのホルモン；オランザピンおよびアリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬；ハロペリドールなどの定型抗精神病薬；コリンエステラーゼ阻害薬およびメマンチン、葉酸塩などのアルツハイマー病を処置するための薬物；Ｓ−アデノシル−メチオニン；インターフェロンなどの免疫調節剤（ｉｍｍｕｎｍｏｄｕｌａｔｏｒ）；ブプレノルフィンなどのオピエート；アンジオテンシンＩＩ受容体１アンタゴニスト（ＡＴ１アンタゴニスト）；ＡＣＥ阻害薬；スタチン；プラゾシンなどのα１アドレナリンアンタゴニストが含まれる。
【００６０】
化合物Ｉの遊離塩基は、特許文献１または特許文献２に開示されるように調製することができる。本発明において使用される塩は、遊離塩基を適切な溶媒中に溶解させ、関連の酸を添加した後、沈殿を形成することによって調製することができる。沈殿は、第２の溶媒の添加および／または蒸発および／または冷却のいずれかによって達成することができる。あるいは、本発明において使用される遊離塩基は、実施例において記載されるようなパラジウム触媒反応において合成されてもよい。
【００６１】
本明細書で引用される刊行物、特許出願、および特許を含む全ての参考文献は参照によってその全体が本明細書に援用され、本明細書中のどこか他のところで成された特定の文書の援用が離れて提供されることに関係なく、あたかもそれぞれの参考文献が参照によって援用されると個々にそして具体的に示され、その全体が本明細書で説明されたかのように同じ程度まで援用される（法律で許される最大範囲まで）。
【００６２】
「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語ならびに同様の指示対象の使用は、本発明を説明するという状況では、本明細書において他で指示されない限り、または文脈により明らかに否定されない限りは、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。例えば、「化合物」という語句は、他で指示されない限り、本発明または特定の記載された態様の種々の化合物を示すと理解されるべきである。
【００６３】
他で指示されない限り、本明細書において提供される全ての正確な値は、対応する概略値を代表する（例えば、特定の因子または測定に関して提供される全ての正確な典型的な値は、必要に応じて「約」によって修飾される対応する概略測定値も提供すると考えることができる）。
【００６４】
要素（単数または複数）に関して「含む」、「有する」、「包含する」または「含有する」などの用語を用いて任意の態様または本発明の態様を本明細書中で説明することは、他で規定されない限り、または文脈により明らかに否定されない限りは、その特定の要素（単数または複数）「からなる」、「から本質的になる」、または「を実質的に含む」同様の態様または本発明の態様に対する支持を提供することが意図される（例えば、本明細書において特定の要素を含むと説明される組成物は、他で規定されない限り、または文脈により明らかに否定されない限りは、その要素からなる組成物も説明すると理解されるべきである）。
【実施例】
【００６５】
分析方法
１ＨＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ５００機器において５００．１３ＭＨｚで記録される。溶媒としてジメチルスルホキシド（９９．８％Ｄ）が使用され、内部参照基準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）が使用される。
【００６６】
融点は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を用いて測定される。装置は、開始値として融点を与えるように５°／分で較正されたＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ−Ｑ１０００である。窒素流の下で、約２ｍｇのサンプルをゆるく閉じたパンの中で５°／分で加熱する。
【００６７】
乾燥材料の溶媒／水分含量を評価するために使用される熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＡ−ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＡ−Ｑ５００を用いて実施される。窒素流の下で、１〜１０ｍｇのサンプルを開放されたパンの中で１０°／分で加熱する。
【００６８】
Ｘ線粉末ディフラクトグラム（ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）は、ＣｕＫα１放射線を用いて、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｘ線回折計において測定した。Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いて、５〜４０°の２θ範囲の反射モードでサンプルを測定した。提供される反射値は、±０．１（°２θ）である。
【００６９】
実施例１ インビトロの受容体薬理学
ラットセロトニントランスポーター：ＩＣ５０５．３ｎＭ（５−ＨＴ取り込みの遮断）
ヒトセロトニントランスポーター：ＩＣ５０５．４ｎＭ（５−ＨＴ取り込みの遮断）
ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体：Ｋｉ１５ｎＭ、アゴニズムを有する（効力または固有活性９６％）
ラット５−ＨＴ３受容体：ＩＣ５００．２ｎＭ（機能アッセイにおけるアンタゴニズム）
ヒト５−ＨＴ３Ａ受容体：ＩＣ５０約２０ｎＭ（機能アッセイにおけるアンタゴニズム）。より高い濃度では、化合物は、２．１μＭのＥＤ５０を有するアゴニスト活性を示す。また本発明の化合物は、インビトロ結合アッセイにおいて、ヒト５ＨＴ３受容体に対する高い親和性も示した（Ｋｉ４．５ｎＭ）。
【００７０】
実施例２ａ 化合物Ｉの遊離塩基の調製
１０グラムの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン臭化水素酸塩を、１００ｍｌの３ＭのＮａＯＨおよび１００ｍｌの酢酸エチルの攪拌混合物で１０分間処理した。有機相を分離し、１００ｍｌの１５重量％のＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、７．７グラム（９８％）の化合物Ｉ塩基が無色透明な油状物として生成された。
ＮＭＲは構造に適合している。
【００７１】
実施例２ｂ 化合物Ｉの結晶性塩基の調製
３．０グラムの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンの無色の油状物を７０ｍｌのアセトニトリルで処理し、加熱して還流させた。ほとんど透明の溶液をろ過し、透明なろ液を自然に冷却させると、ろ過の直後に沈殿が始まった。混合物を室温（２２℃）で２時間攪拌し、生成物をろ過により単離し、真空（４０℃）で一晩乾燥させた。結晶性塩基が２．７グラム（９０％）の白色固体として単離された。ＮＭＲは構造に適合している。元素分析：７２．４０％のＣ、９．２８％のＮ、７．５８％のＨ（理論値：７２．２６％のＣ、９．３６％のＮ、７．４２％のＨ）。
【００７２】
実施例２ｃ 化合物Ｉの結晶性塩基のキャラクタリゼーション
実施例２ｂで調製された塩基は結晶性である（ＸＲＰＤ）（図１を参照）。これは、約１１７℃の融点を有する。そして、吸湿性を有さず、水中で０．１ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する。
【００７３】
実施例２ｄ 化合物Ｉの臭化水素酸塩のα型の調製
２．０グラムの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンを熱い３０ｍｌの酢酸エチル中に溶解させ、０．７３ｍｌの４８重量％のＨＢｒ（水性）を添加した。この添加により濃厚なスラリーが形成され、適切な攪拌を有するためにさらに１０ｍｌの酢酸エチルを添加した。スラリーを室温で１時間攪拌した。ろ過および一晩の真空乾燥（２０℃）によって、２．０グラムの生成物が白色固体として生じた（８０％）。ＮＭＲは構造に適合している。元素分析：５７．０５％のＣ、７．１８％のＮ、６．１６％のＨ（１：１塩の理論値：５６．９９％のＣ、７．３９％のＮ、６．１１％のＨ）。
【００７４】
実施例２ｅ 化合物Ｉの臭化水素酸塩のα型のキャラクタリゼーション
実施例２ｄで調製された臭化水素酸塩のα型は結晶性である（ＸＲＰＤ）（図２を参照）。これは、約２２６℃の融点を有する。そして、高い相対湿度にさらされたときに約０．３％の水を吸収し、水中で２ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する。
【００７５】
実施例２ｆ 化合物Ｉの臭化水素酸塩のβ型の調製
４９．５グラムの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンの無色の油状物を５００ｍｌの酢酸エチル中に溶解させ、１８．５ｍｌの４８重量％のＨＢｒ（水性）を添加した。この添加により濃厚なスラリーが形成され、これを室温で一晩攪拌した。ろ過および一晩の真空乾燥（５０℃）によって、２９．６グラムの生成物が白色固体として生じた（４７％）。
ＮＭＲは構造に適合している。元素分析：５６．８６％のＣ、７．３５％のＮ、６．２４％のＨ（１：１塩の理論値：５６．９９％のＣ、７．３９％のＮ、６．１１％のＨ）。
【００７６】
実施例２ｇ 化合物Ｉの臭化水素酸塩のβ型のキャラクタリゼーション
実施例２ｆで調製された臭化水素酸塩のβ型は結晶性である（ＸＲＰＤ）（図３を参照）。これは約２３１℃の融点を有する。そして、高い相対湿度にさらされたときに約０．６％の水を吸収し、水中で１．２ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する。
【００７７】
実施例２ｈ 化合物Ｉの臭化水素酸塩のγ型の調製
実施例２ｄで調製された１ｇの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン臭化水素酸塩を２０ｍｌの水に添加し、８５℃に加熱した。溶液はほとんど透明であった。１滴のＨＢｒの添加により、透明になった。曇り点が観察されるまでＨＢｒを添加した。溶液を室温まで冷却し、乾燥させた。ＮＭＲは構造に適合している。元素分析：５６．６３％のＣ、７．１８％のＮ、６．２１％のＨ（１：１塩の理論値：５６．９９％のＣ、７．３９％のＮ、６．１１％のＨ）。
【００７８】
実施例２ｉ 化合物Ｉの臭化水素酸塩のγ型のキャラクタリゼーション
実施例２ｈで調製された臭化水素酸塩は結晶性（ＸＲＰＤ）である（図４を参照）。ＤＳＣ曲線は、約１００℃においていくつかの熱事象、おそらくは結晶形態の変化を示す。次に、約２２０℃で溶融する。これは、高い相対湿度にさらされたときに約４．５％の水を吸収し、室温の３０％ＲＨでは、約２％の水が吸収される。
【００７９】
実施例２ｊ 化合物Ｉの臭化水素酸塩水和物の調製
１．４グラムの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン油状物を２０ｍｌの水に添加し、６０℃に加熱した。４８％のＨＢｒを用いてｐＨを１に調整した。溶液を室温まで冷却し、乾燥させた。ＮＭＲは構造に適合している。元素分析：５５．２１％のＣ、７．１６％のＮ、６．３４％のＨ（１：１塩半水和物の理論値：５５．６８％のＣ、７．２１％のＮ、６．２３％のＨ）。
【００８０】
実施例２ｋ 化合物Ｉの臭化水素酸塩の半水和物のキャラクタリゼーション
実施例２ｊで調製された水和物は結晶性（ＸＲＰＤ）である（図５を参照）。
水分含量は相対湿度に強く依存する。室温および９５％ＲＨにおいて、水分含量は約３．７％である。約１００℃に加熱することによって脱水が生じる。
【００８１】
実施例３ 化合物Ｉの調製
【化２】
８１５ｇのＮａＯＢｕｔ（８．４８ｍｏｌ）、８４４ｇのピペラジン（９．８ｍｏｌ）、６．６ｇのＰｄ（ｄｂａ）２（１１．４８ｍｍｏｌ）および１３．６ｇのｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２１．８４ｍｍｏｌ）を４Ｌのトルエンと共に５０分間攪拌した。次に、８４０ｇの２−ブロモ−ヨードベンゼン（２．９７ｍｏｌ）を１．５Ｌのトルエンと共に添加し、３０分間攪拌を続けた。最後に、３９０，８ｇの２，４−ジメチルチオフェノール（２．８３ｍｏｌ）を１．５Ｌのトルエンと共に添加した。懸濁液を加熱して還流させ、還流を５時間継続させた。反応混合物を一晩冷却させた。２Ｌの水を添加し、１時間攪拌した後、ろ過助剤により混合物をろ過した。次に、ろ液を３×１Ｌの塩水で洗浄した。次に、合わせた水相を６００ｍｌのトルエンで抽出した。次に、合わせたトルエン相を７０℃に加熱した後、３２９．２ｍｌの４８重量％のＨＢｒ（水性）および１６４．６ｍｌの水を添加した。混合物を室温まで一晩冷却した。最終生成物（１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジン臭化水素酸塩）をろ過により収集し、真空（６０℃）で乾燥させて、８９５ｇが得られた。（８４％収率）。
【００８２】
実施例４ マウス皮内ホルマリン試験における疼痛効果
このモデルでは、マウスは、左後足にホルマリン（４．５％、２０μｌ）の注射を受ける。ホルマリン注射により生じた刺激は、損傷した足をなめるのに費やされる時間の量によって定量化されるような、特徴的な二相性の行動反応を誘発する。第１の相（約０〜１０分）は直接的な化学刺激および痛覚を表し、第２の相（約２０〜３０分）は神経障害に由来する疼痛を表すと考えられる。２つの相は、行動が正常に戻る静止期間によって分離される。有痛性刺激を低減するための試験化合物の有効性は、２つの相において損傷した足をなめるのに費やされた時間の量を合計することによって評価される。
【００８３】
化合物Ｉは、第２の相の疼痛スコアの著しい低減を示し（図９ａ）、神経障害に由来する疼痛に対する効力が示された。さらに、本発明の化合物は、第１の相のスコアの著しい低減も示し（図９ｂ）、最高用量におけるより高い鎮痛作用が示された。要約すると、これらの結果は、本発明の化合物が疼痛障害の処置において効果的である可能性が高いことを示す。
【００８４】
実施例５ 自由行動ラットの脳におけるアセチルコリンの細胞外レベルに対する効果
動物に１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンのＨＢｒ塩を投与した。
【００８５】
動物
２７５〜３００ｇの初期重量のオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用した。通常の室内温度（２１±２℃）および湿度（５５±５％）に制御した条件下で、食餌および水道水を自由に摂取させ、１２時間の明／暗サイクルにおいて動物を飼育した。
【００８６】
手術および微小透析実験
ヒプノルム（ｈｙｐｎｏｒｍ）／ドルミカム（２ｍｌ／ｋｇ）によりラットを麻酔し、透析プローブ先端を腹側海馬（座標：ブレグマの５．６ｍｍ後方、側方−５．０ｍｍ、硬膜の７．０ｍｍ腹側）または前前頭皮質（座標：ブレグマの３．２ｍｍ前方、側方、０．８ｍｍ、硬膜の４．０ｍｍ腹側）に配置することを目的として、脳内ガイドカニューレ（ＣＭＡ／１２）を脳内に定位的に植え込んだ。アンカースクリューおよびアクリルセメントをガイドカニューレの固定のために用いた。直腸プローブによって動物の体温を監視し、３７℃に維持した。ラットを２日間手術から回復させ、ケージ内で１匹ずつ飼育した。実験の当日、ガイドカニューレを通して微小透析プローブ（ＣＭＡ／１２、０．５ｍｍ直径、３ｍｍ長さ）を挿入した。
【００８７】
デュアルチャネルスイベルを介してプローブを微量注入ポンプに接続した。ろ過したリンガー溶液（０．５μＭのネオスチグミンを含有する、１４５ｍｍのＮａＣｌ、３ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１．２ｍＭのＣａＣｌ２）による微小透析プローブの灌流は、脳内にプローブを挿入する直前に開始し、実験期間中、１μｌ／分の一定流速で継続させた。安定化の１８０分後に、実験を開始した。透析液を２０分ごとに捕集した。実験の後、動物を屠殺し、その脳を取り出して凍結し、プローブの配置を検証するためにスライスした。
【００８８】
化合物を１０％のＨＰｂｅｔａＣＤ中に溶解させ、皮下注射した（２．５〜１０ｍｇ／ｋｇ）。用量は、体重１ｋｇ当たりの塩のｍｇで表される。化合物を２．５ｍｌ／ｋｇの容積で投与した。
【００８９】
透析液アセチルコリンの分析
１００ｍＭのリン酸水素二ナトリウム、２．０ｍＭのオクタンスルホン酸、０．５ｍＭの塩化テトラメチルアンモニウムおよび０．００５％のＭＢ（ＥＳＡ）（ｐＨ８．０）からなる移動相を用いて、電気化学検出を有するＨＰＬＣによって、透析液中のアセチルコリン（ＡＣｈ）の濃度を分析した。分析カラム（ＥＳＡ ＡＣＨ−２５０）（流速０．３５ｍｌ／分、温度：３５℃）においてＡＣｈを分離する前に、固定化コリンオキシダーゼを含有するプレカラム酵素反応器（ＥＳＡ）によって、注入サンプル（１０μｌ）からコリンを除去した。分析カラムの後、サンプルに、固定化アセチルコリンエステラーゼおよびコリンオキシダーゼを含有するポストカラム固相反応器（ＥＳＡ）を通過させた。後者の反応器はＡＣｈをコリンに変換し、続いてコリンをベタインおよびＨ２Ｏ２に変換した。後者は、白金電極（分析セル：ＥＳＡ、モデル５０４０）を用いることによって電気化学的に検出した。
【００９０】
データの提示
単回注射実験において、化合物投与の直前の３つの連続ＡＣｈサンプルの平均値を各実験の基礎レベルとし、データを基礎レベルの百分率に変換（平均注射前基礎値を１００％に正規化）した。
【００９１】
結果
化合物は、ラット前前頭皮質および腹側海馬におけるＡＣｈの細胞外レベルを著しく増大させた（図１０ａおよび１０ｂを参照）。
【００９２】
実施例６ ラットにおける文脈的恐怖条件付け
この実験で投与した化合物は１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンＨＢｒ塩であった。
【００９３】
我々は、ラットの文脈的恐怖条件付けの獲得、固定および想起に対する化合物の効果を研究した。恐怖条件付けパラダイムにおいて、動物は、中立環境（文脈、訓練チャンバ、ＣＳ）を嫌悪経験（電気的フットショック、ＵＳ）と関連付けることを学習する。訓練チャンバに再度さらされている間、動物はすくみ行動を表し、これは、恐怖関連記憶の直接的な尺度であると考えられる［非特許文献１３］。文脈的恐怖条件付けの神経解剖学は十分に研究されており、いくつかの研究によって、この記憶の形成のために海馬および扁桃体が必要であることが実証されている［非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６］。
【００９４】
動物および薬物
１２時間の明／暗サイクル下で１つのケージ当たり２匹で飼育された、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの成体のオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（訓練時の重量２５０〜３００ｇ）を使用した。食餌および水は自由に摂取させた。ラットは、到着してから１週間後に使用した。化合物を１０％のＨＰｂｅｔａＣＤ中に溶解させ、皮下注射した。薬物を２．５ｍｌ／ｋｇの容積で投与した。
【００９５】
装置
訓練および試験は、隔離した部屋に収容されて換気システムに接続された防音チャンバ（３０×２０×４０ｃｍ）内で実行した。照明は、白色光（６０ワット）により提供した。チャンバの床は、電気ショック発生器に取り付けられた金属格子で構成した。訓練および試験の前に、チャンバを７０％のエタノール溶液で清浄にした。ビデオカメラにより、オフライン分析のための訓練セッションの行動観察および記録を可能にした。
【００９６】
獲得および保持試験
獲得の間、１分間の馴化期間中、動物に新しい環境を自由に探索させ、帯電可能な格子の床を介する１回の回避できないフットショック（無条件刺激、ＵＳ）によって同時に終了させた。フットショックは、持続時間が２秒であり、強度が０．７５ｍＡであった。ＵＳの後さらに６０秒間、動物を条件付けチャンバ内に留めた。文脈に対するベースラインすくみ応答を決定するために、最初の５８秒間（ショック前獲得、実験者はグループを知らされていない）すくみ行動をスコア化した。獲得の最後に、動物を優しく取り出し、そのホームケージに入れた。２４時間後に、同じ動物を訓練状況（恐怖条件付けチャンバ）に再度導入し、２分間の保持試験を実施した。この期間中、フットショックは適用しなかった。グループを知らされていない実験者により全試験期間中すくみ行動をスコア化し、全試験期間の百分率で提示した。
【００９７】
結果および検討
（ｉ）獲得（獲得前に薬物を適用、図１１）、（ｉｉ）記憶想起（試験前に薬物を適用、図１２）および（ｉｉｉ）固定（獲得直後に薬物を適用、図１３）に関して、ラットの文脈的恐怖条件付けに対する化合物の効果を研究した。第１の実験セットでは、獲得セッションの１時間前に化合物（１、５および１０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。図１１は、訓練（フードショック前の５８秒間）中および２４時間後の保持試験におけるすくみ行動の獲得を示す。以下の知見が観察された：
− どの試験用量においても、化合物は、フットショックを与える前はベースラインのすくみ行動に影響を与えない。
− ５ｍｇ／ｋｇの化合物は、獲得の２４時間後の保持試験中にすくみに費やされる時間を増大させる傾向がある（ビヒクル処置動物の２４．３０±４．４０％、ｎ＝１６に対して、３９．２４±１３．７６％、ｎ＝６）。
− １０ｍｇ／ｋｇ化合物は、獲得の２４時間後の保持試験中のすくみに費やされる時間を著しく増大させる（ビヒクル処置動物の２４．３０±４．４０％、ｎ＝１６に対して５２．１５±５．６８％、ｎ＝１０、ｐ＜０．０１）。
【００９８】
図１１に記載されるような恐怖条件付けモデルは、学習および記憶の研究について文献で記載されている標準的な手順である。この薬物の記憶想起に対する急性効果をさらに解明するために、保持試験の１時間前に化合物（５、１０および２０ｍｇ／ｋｇ）を適用した。記憶試験中、５ｍｇ／ｋｇにおいて、化合物はすくみ行動の発現を阻害することが観察された（ビヒクル処置動物の３３．６１±４．２９％、ｎ＝１３に対して、１２．８６±３．５７％、ｎ＝９、ｐ＜０．０５）（図１３）。
【００９９】
上記のように、化合物自体は、ＵＳの開始前のベースラインすくみ行動に影響を与えず（図１１）、従って、最もありそうな仮説は、図１２において観察される効果が抗不安作用によるというものである。条件付けされた記憶は、潜在的な抗不安作用を有する化合物によって低減される応答であるすくみ行動によって評価される。この実験は、記憶想起の直前に与えられる化合物が抗不安効力を有することを実証し、従って、図１１に示されるすくみの増大が、化合物の不安惹起作用によるものであるとは考えにくい。
【０１００】
化合物が不安惹起性ではなく、認知促進の可能性を有することを強化するために、獲得セッションの後に、化合物を５、１０および２０ｍｇ／ｋｇで投与した。その結果、この実験セットでは、化合物は獲得中も保持試験の間中もオンボード（ｏｎｂｏａｒｄ）でなかった。ここで、５ｍｇ／ｋｇの化合物は、獲得セッションの２４時間後の保持試験中にすくみに費やされる時間を著しく高めることが観察された（ビヒクル処置動物の２５．２６±３．５７％、ｎ＝１９に対して、４５．５８±４．５０％、ｎ＝８、ｐ＜０．０５）。状況に再度さらされている間のすくみに費やされる時間の割合は恐怖関連記憶の尺度として記載されており［非特許文献１７］、ビヒクル処置動物と比較したときに化合物処置ラットにおいて増大される（図１１および１２）。まとめると、データは、化合物が文脈記憶を高めることを示している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＳＥＲＴ、５−ＨＴ３および５−ＨＴ１Ａの組み合わせた活性を有する化合物の治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）は有効であり、前の世代のＣＮＳ薬（すなわち、いわゆる三環系抗うつ薬）と比較して有利な安全性プロファイルを有するので、うつ病および不安などの多数のＣＮＳ疾患を処置するために医師によって何年もの間支持されてきた。それにもかかわらず、ＳＳＲＩは、かなりの割合の非応答者（すなわち、処置に反応しないかまたは完全には反応しない患者）によって妨げられてもいる。さらに、通常ＳＳＲＩは、数週間の処置の後に始めて効果を示すようになる。最後に、ＳＳＲＩは通常三環系抗うつ薬よりも少ない有害作用を引き起こすが、ＳＳＲＩの投与は性的な副作用および睡眠問題などの有害作用をもたらすことが多い。これらの有害作用は多くの患者にとって受け入れるのが困難であり、ＳＳＲＩを受ける患者のかなりの割合で、処置のドロップアウトを生じ得る。
【０００３】
セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）の阻害と、１つまたは２つ以上のセロトニン受容体における活性との組み合わせは有益であり得ることが知られている。５−ＨＴ１Ａ部分アゴニストであるピンドロールと、セロトニン再取り込み阻害薬との組み合わせは効果の速やかな発現を引き起こすことが報告されている［非特許文献１］。これは、臨床におけるセロトニンレベルの増大効果のより急速な発現と、セロトニン再取り込み阻害薬の治療効果の増大または増強とを暗示し得る。
【０００４】
例えばうつ病、不安および統合失調症などのＣＮＳ関連の疾患は、認知障害または認知機能障害などの他の障害または機能不全を併発していることが多い［非特許文献２、非特許文献３］。
【０００５】
いくつかの神経伝達物質は、認知を調節するニューロン事象に関与すると推定される。特に、コリン作動系は認知において大きな役割を果たし、従って、コリン作動系に影響を及ぼす化合物は、認知機能障害の処置のために潜在的に有用である。５−ＨＴ１Ａ受容体および／または５−ＨＴ３受容体に影響を及ぼす化合物はコリン作動系に影響を及ぼすことが知られており、従って、これらは認知機能障害の処置において有用であり得る。
【０００６】
従って、５−ＨＴ１Ａおよび／または５−ＨＴ３受容体活性を発揮する化合物は、認知機能障害の処置において有用であることが期待され得る。さらにＳＥＲＴ活性も発揮する化合物は、セロトニンレベルの（より速い）増大から利益を享受し得る疾患も患っている患者における認知機能障害の処置のために特に有用であり得る。
【０００７】
特許文献１として公開された国際出願は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジン（実施例１ｅ）を含む、セロトニン再取り込み阻害活性を有する様々な化合物を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００３／０２９２３２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／１４４００５号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．，１２５，８１−８６，２００４
【非特許文献２】Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．，４３，２３９−２５１，２００２
【非特許文献３】Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．，１５８，１７２２−１７２５，２００１
【非特許文献４】Ｔ．Ｓｕｍｉｙｏｓｈｉ、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．，１５８，１７２２−１７２５，２００１
【非特許文献５】Ｙ．Ｃｈｕｎｇ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，１０２３，５４−６３，２００４
【非特許文献６】Ｐｒｅｓｔｏｎ、Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ，１９９４，（編）ＲａｃａｇｎｉおよびＬａｎｇｅｒ，Ｂａｓｅｌ Ｋａｒｇｅｒ，ｐ．８９−９３
【非特許文献７】Ｊ．Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ，１８５，７４８−７５４，１９９７
【非特許文献８】Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．，５８，３４５−３５０，２００２
【非特許文献９】Ｈｕｍ Ｐｓｙｃｈｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８，４１−４７，１９９３
【非特許文献１０】Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｐｈａｒｍ．，２１（ｓｕｐｐｌ １），Ｓ２５−Ｓ２９，２００６
【非特許文献１１】Ｈｕｍ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．，２０，５３３−５５９，２００５
【非特許文献１２】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈ．，６６，８４４−８４８，２００５
【非特許文献１３】Ｐａｖｌｏｖ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．，１５、１７７−１８２、１９８０
【非特許文献１４】Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ，１１，８−１７，２００１
【非特許文献１５】Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９，１１０６−１１１４，１９９９
【非特許文献１６】Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１０６，２７４−２８５，１９９２
【非特許文献１７】Ｐａｖｌｏｖ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ，１５，１７７−１８２，１９８０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本出願の優先日の後に公開された国際出願の特許文献２は、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンが５−ＨＴ３アンタゴニストおよび５−ＨＴ１Ａ部分アゴニストでもあることを開示する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、驚くべきことに、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンがＳＥＲＴ阻害、５−ＨＴ３アンタゴニズムおよび５−ＨＴ１Ａアゴニズムの組み合わせを発揮することを発見した。従って、本発明は疾患の処置方法を提供し、この方法は、治療的有効量の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］−ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することを含む。
【００１２】
一実施形態では、本発明は、疾患の処置のための薬剤の製造における、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００１３】
一実施形態では、本発明は、疾患の処置において使用するための１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】結晶性塩基のＸＲＰＤ。
【図２】臭化水素酸塩のα型のＸＲＰＤ。
【図３】臭化水素酸塩のβ型のＸＲＰＤ。
【図４】臭化水素酸塩のγ型のＸＲＰＤ。
【図５】臭化水素酸塩の半水和物のＸＲＰＤ。
【図６】プラセボ、５ｍｇおよび１０ｍｇの化合物Ｉ（ＨＢｒ塩）のＨＡＭ−Ｄ評価項目４（入眠障害（Ｉｎｓｏｍｎｉａ Ｅａｒｌｙ））の６週間にわたる変化。各グループ内の患者は約１００人であった。
【図７】プラセボ、５ｍｇおよび１０ｍｇの化合物Ｉ（ＨＢｒ塩）のＨＡＭ−Ｄ評価項目５（熟眠障害（Ｉｎｓｏｍｎｉａ Ｍｉｄｄｌｅ））の６週間にわたる変化。各グループ内の患者は約１００人であった。
【図８】プラセボ、５ｍｇおよび１０ｍｇの化合物Ｉ（ＨＢｒ塩）のＨＡＭ−Ｄ評価項目６（早朝睡眠障害（Ｉｎｓｏｍｎｉａ Ｌａｔｅ））の６週間にわたる変化。各グループ内の患者は約１００人であった。
【図９ａ】皮内ホルマリン試験における化合物Ｉの効果。Ｘ軸は投与された化合物の量を示し、Ｙ軸は足をなめるのに費やされた時間の量（秒）を示す。０〜５分の期間の応答。
【図９ｂ】皮内ホルマリン試験における化合物Ｉの効果。Ｘ軸は投与された化合物の量を示し、Ｙ軸は足をなめるのに費やされた時間の量（秒）を示す。２０〜３０分の期間の応答。
【図１０ａ】１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンＨＢｒ塩を投与したときの自由行動ラットの前前頭皮質における細胞外アセチルコリンレベル。
【図１０ｂ】１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンＨＢｒ塩を投与したときの自由行動ラットの腹側海馬における細胞外アセチルコリンレベル。
【図１１】獲得の６０分前に与えられたときの、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの文脈的恐怖条件付け（ｃｏｎｔｅｘｔｕａｌ ｆｅａｒ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ）に対する１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンＨＢｒ塩の効果。フットショックＵＳの前の５８秒間の馴化期間中、すくみ行動（ｆｒｅｅｚｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ）をスコア化した（ショック前獲得）（白色バー）。訓練の２４時間後にすくみ行動を測定した（保持試験）（黒色バー）。
【図１２】保持試験の１時間前に与えられたときの、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの文脈的恐怖条件付けに対する１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンＨＢｒ塩の効果。フットショックＵＳの前の５８秒間、すくみ行動をスコア化した（獲得）（白色バー）。訓練の２４時間後にすくみ行動を測定した（保持試験）（黒色バー）。
【図１３】獲得の直後に与えられたときの、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの文脈的恐怖条件付けに対する１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンＨＢｒ塩の効果。フットショックＵＳの前の５８秒間、すくみ行動をスコア化した（ショック前獲得）（白色バー）。訓練の２４時間後にすくみ行動を測定した（保持試験）（黒色バー）。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、その構造が
【化１】
である化合物Ｉ、すなわち１−［２−（２，４−ジメチルフェニル−スルファニル）−フェニル］ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００１６】
一実施形態では、前記薬学的に許容可能な塩は、無毒性の酸の酸付加塩である。前記塩には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、テオフィリン酢酸、ならびに８−ハロテオフィリン（例えば、８−ブロモテオフィリン）などの有機酸から作られる塩が含まれる。また前記塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機塩から作られてもよい。メタンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、メソ−酒石酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、亜リン酸および硝酸から作られる塩が特に言及される。明確に言及されるのは、臭化水素酸塩である。
【００１７】
一実施形態では、本発明は開示されたような化合物Ｉの使用に関するが、ただし、前記化合物は、非結晶形態の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの遊離塩基ではないことを条件とする。
【００１８】
経口剤形、特に錠剤は、投与の容易さおよびその結果であるより良いコンプライアンスのために、患者および開業医に好まれることが多い。錠剤の場合、活性成分は結晶性であることが好ましい。一実施形態では、本発明は、結晶性である化合物の使用に関する。本発明において使用される化合物の結晶化度は、図１〜５に示されるＸＲＤＰによって明示される。特許文献２は、本発明において使用されるさらなる塩のＸＲＰＤ反射を開示する。以下の表は、本発明において使用されるいくつかの化合物の主要なＸＲＤＰ反射を要約する。
【００１９】
【表１】
【００２０】
一実施形態では、本発明において使用される結晶は、溶媒和物、すなわち溶媒分子が結晶構造の一部を形成する結晶である。溶媒和物は水から形成されてもよく、その場合には、溶媒和物は水和物と呼ばれることが多い。あるいは、溶媒和物は、例えば、エタノール、アセトン、または酢酸エチルなどの他の溶媒から形成されてもよい。溶媒和物の正確な量は条件に依存することが多い。例えば、温度が上昇するにつれて、または相対湿度が低下するにつれて、通常、水和物は水を失うであろう。
【００２１】
一実施形態では、本発明の化合物は溶媒和されていない結晶である。
【００２２】
いくつかの化合物は吸湿性であり、すなわち、これらは湿気にさらされたときに水を吸収する。吸湿性は、一般に、医薬品製剤、特に錠剤などの乾燥製剤中で与えられる化合物にとって好ましくない特性であるとみなされる。一実施形態では、本発明は、吸湿性の低い結晶を提供する。結晶性活性成分を用いる経口剤形のために、前記結晶が詳細に定義されていることも有益である。本発明との関連では、「詳細に定義された（ｗｅｌｌ−ｄｅｆｉｎｅｄ）」という用語は、特に、化学量論が詳細に定義されていること、すなわち、塩を形成するイオン間の比が、１：１、１：２、２：１、１：１：１などの小さい整数の比であることを意味する。一実施形態では、本発明の化合物は、詳細に定義された結晶である。
【００２３】
本発明において使用される結晶性化合物は２つ以上の形態で存在してもよく、すなわち、これらは多形形態で存在してもよい。多形形態は、化合物が２つ以上の形態で結晶化できる場合に存在する。本発明は、全てのこのような多形形態を、純粋な化合物として、またはこれらの混合物としてのいずれかで包含することが意図される。
【００２４】
一実施形態では、本発明は、精製された形態の化合物を使用する。「精製された形態」という用語は、化合物が、場合によって、他の化合物または同じ化合物の他の形態を本質的に含まないことを示すことが意図される。
【００２５】
例えば、図２〜５によって明らかであるように、本発明において使用される化合物（この場合は、臭化水素酸塩）はいくつかの形態で存在し得る、すなわち多形であり得る。多形形態は異なる特性を有し、実施例２において示されるとおりである。臭化水素酸塩のβ型は、より高いＤＳＣ融点およびより低い溶解度によって実証されるように、より安定である。さらに、β型は低い吸湿性および溶解度の魅力的な組み合わせを有し、このことによって、この化合物は錠剤の製造に特に適している。従って、一実施形態では、本発明は、約６．８９、９．７３、１３．７８および１４．６２（°２θ）におけるＸＲＤＰ反射を有する、特に図３に示されるようなＸＲＰＤを有する１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンの臭化水素酸塩の使用を提供する。
【００２６】
活性成分の溶解度も、バイオアベイラビリティに直接的な影響を与えるので、剤形の選択のために重要である。経口剤形のためには、活性成分のより高い溶解度はバイオアベイラビリティを増大させるので、一般的に有益であると考えられる。
【００２７】
実施例１に示されるように、本発明において使用される化合物はヒトセロトニントランスポーターの強力な阻害薬であり、すなわち、これらはセロトニン再取り込みを阻害する。さらに、化合物は、マウス、ラット、モルモットおよびイヌ５−ＨＴ３受容体における強力なアンタゴニストである。卵母細胞にクローニングされたヒト５−ＨＴ３受容体において、化合物は、低濃度ではアンタゴニストである（ＩＣ５０約２０ｎＭ）が、より高い濃度では化合物はアゴニスト特性を示す（ＥＤ５０＝２．１μＭ）ことが分かった。高濃度の本発明の化合物のその後の適用は、アゴニスト応答を示さなかったが、これは、インビトロにおける急速な脱感作（ｄｅｓｅｎｉｔｉｓａｔｉｏｎ）または直接的なアンタゴニズムによるものであろう。従って、低濃度では、本発明の化合物は、他の種からの５−ＨＴ３受容体において観察されるように、ヒト５−ＨＴ３受容体における著しいアンタゴニズムを示す。またデータは、本発明において使用される化合物が、５−ＨＴ１Ａ受容体におけるアゴニストであり、１５ｎＭのＫｉ値および９６％固有活性（または効力）を有することも示す。特許文献２はわずかに異なる値を開示する。しかしながら、この違いは程度の問題であり、化合物の認知の基本的な変化を要求しないと考えられる。
【００２８】
上記のように、５−ＨＴ１Ａアゴニストおよび／または５−ＨＴ３アンタゴニストである化合物が認知障害の処置において有用であることが期待されることについては理論的な理由があり、このことは、臨床的な証拠によって支持されている。非特許文献４は、プラセボまたはタンドスピロン（５−ＨＴ１Ａアゴニストである）と組み合わせて、ハロペリドール、スルピリド（ｓｕｌｐｒｉｄｅ）およびピモジドなどの定型抗精神病薬（これらは全て５−ＨＴ１Ａ活性を欠いている）を、患者に受けさせた研究を報告している。抗精神病薬に加えてタンドスピロンを受けている患者は、その認知能力の改善を示したが、プラセボを受けている患者は示さなかった。同様に、５−ＨＴ１Ａアゴニストでもあるクロザピンなどの非定型抗精神病薬は、統合失調症患者において認知を向上させるが、５−ＨＴ１Ａ活性を持たないハロペリドールなどの定型抗精神病薬は向上させない［非特許文献５］。健康な男性被験者の無作為化二重盲検交差研究において、言語および空間記憶ならびに持続的注意の評価によって、５−ＨＴ３アンタゴニストのアロセトロンは、スコポラミンに誘発される言語および空間記憶の欠損を減弱することが実証された［非特許文献６］。
【００２９】
実施例５において示されるように、本発明の化合物は、ラット前前頭皮質および腹側海馬におけるアセチルコリンの細胞外レベルの増大を引き起こす。これらの前臨床知見は、認知機能障害（例えば、アルツハイマー病における）の処置におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の使用と比較して、認知機能障害の処置における臨床効果につながることが期待される。さらに、この見解への支持は実施例６に見出すことができ、データは、本発明の化合物がラットの文脈的（ｃｏｎｔｅｘｔｕａｌ）記憶を高めることを示す。全体として、ラットのアセチルコリンレベルおよび記憶における影響と組み合わせた本発明の化合物の薬理学的なプロファイルは、本発明において使用される化合物が、認知機能障害の処置において、あるいは患者が認知機能障害も患っている疾患の処置において有用であることを強く示唆する。
【００３０】
認知機能障害は、うつ病（例えば、大うつ病性障害など）の典型的な特徴の１つである。抑うつ状態の改善が認知機能障害の改善ももたらし得るという意味では、認知障害はある程度うつ病に続発し得る。しかしながら、認知障害が実際にはうつ病から独立しているという明らかな証拠も存在する。例えば、研究によって、うつ病からの回復時に持続する認知機能障害が示されている［非特許文献７］。さらに、うつ病および認知機能障害に対する抗うつ薬の差動効果（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔ）は、併発状態であることが多いがうつ病および認知機能障害が独立しているという考えに、さらなる支持を付与する。セロトニンおよびノルアドレナリン薬は抑うつ症状の同程度の改善を提供するが、いくつかの研究によって、ノルアドレナリン作動系の調節はセロトニン調節ほど認知機能を改善しないことが示されている［非特許文献８、非特許文献９］。
【００３１】
認知機能は統合失調症患者で損なわれていることが多く、いわゆる統合失調症の陰性症状の一部を形成し得る。認知機能はＡＤＨＤ患者でも損なわれている。
【００３２】
認知障害または認知機能障害には、認知機能または認知領域、例えば作業記憶、注意および警戒、言語学習および記憶、視覚学習および記憶、推論および問題解決、例えば実行機能、処理速度および／または社会的認知の低下が含まれる。特に、認知障害または認知機能障害は、注意欠陥、解体した思考、緩慢な思考、理解の困難、集中力低下、問題解決の障害、記憶の低下、思考の表現の困難および／または思考、感情および行動の統合の困難、または無関係な思考の消去の困難を示し得る。「認知障害」および「認知機能障害」という用語は同じものを示すことが意図され、交換可能に使用される。
【００３３】
実施例４において与えられるデータは、化合物Ｉが疼痛の処置において有用であり、鎮痛効果さえも有し得る（動物モデルにおける神経因性疼痛の付加的な研究はこの観察を確認する）ことを示す。従って、化合物Ｉは、疼痛および感情または気分障害（疼痛、特に慢性疼痛に関連するうつ病および不安など）の処置において有用であり得る。慢性疼痛には、幻肢痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）、手根管症候群（ＣＴＳ）、足根管症候群（ｔａｓｕｓ ｔｕｎｎｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、尺骨神経絞扼（ｕｌｎａｒ ｎｅｒｖｅ ｅｎｔｒａｐｍｅｎｔ）、脊髄圧迫、ＨＩＶ神経障害、複合性局所疼痛症候群（ＣＰＲＳ）、三叉神経痛（ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ ｎｅｕｒａｌｇｉａ／ｔｒｉｇｅｍｉｎｕｓ ｎｅｕｒａｌｇｉａ）／疼痛性チック、外科的介入（例えば、術後鎮痛薬）、糖尿病性血管症、インスリン炎に関連する毛細血管抵抗または糖尿病症状、アンギナに関連する疼痛、月経に関連する疼痛、癌に関連する疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、三叉神経痛、顎関節症候群、筋筋膜痛筋傷害（ｍｙｏｆａｓｃｉａｌ ｐａｉｎ ｍｕｓｃｕｌａｒ ｉｎｊｕｒｙ）、線維筋痛症候群、骨関節疼痛（変形性関節症）、関節リウマチ、やけどに関連する外傷から生じる関節リウマチおよび浮腫、捻挫または骨折、変形性関節症、骨粗鬆症、骨転移または未知の理由による疼痛、痛風、結合組織炎、筋筋膜痛、胸郭出口症候群、上背部痛または下背部痛（この背部痛は、系統的、局所性または原発性脊椎疾患（神経根障害）に起因する）、骨盤痛、心臓性胸痛、非心臓性胸痛、脊髄損傷（ＳＣＩ）関連疼痛、中枢性脳卒中後痛、癌性神経障害、ＡＩＤＳ痛、鎌状赤血球痛（ｓｉｃｋｌｅ ｃｅｌｌ ｐａｉｎ）、むち打ち症および老人性疼痛などの徴候が含まれる。
【００３４】
臨床的エンドポイントとしてＨＡＭ−Ｄ（うつ病のためのＨａｍｉｌｔｏｎ評価尺度）を用いて、化合物Ｉを臨床治験において試験した。ＨＡＭ−Ｄ尺度を用いて、２４項目の質問表により患者のうつ病の重症度を評価することができる。尺度の項目４、５および６は、患者がどのように眠るか、すなわち、眠りに落ちるのがどのくらい容易であるか（入眠障害）、患者が夜間にどのように目覚めるか（熟眠障害）、そして患者が早朝にどのように目覚めるか（早朝睡眠障害）に関する。治療群当たり約１００人の患者で、プラセボに対して毎日５および１０ｍｇにおいて化合物を試験した。図６〜８のデータは、化合物Ｉが、睡眠パターンの大きく、用量依存性の改善を引き起こし、プラセボにより提供されるものよりも優れていることを明確に示す。睡眠障害がほとんどの抗うつ薬の一般的な有害作用であることはよく知られている。特に、ＳＳＲＩおよびノルアドレナリントランスポーターを阻害する化合物は睡眠の開始および維持に関する問題を引き起こすことが報告されており、不眠に関する問題も頻繁に報告されている［非特許文献１０］。他には、このような化合物がＲＥＭ睡眠の抑制、睡眠潜時の増大、効率的な睡眠の低下、夜間覚醒の増大、および睡眠の断片化を引き起こすことが報告されている［非特許文献１１］。従って、化合物Ｉの投与は有害な睡眠作用に関連しないが、実際には睡眠パターンの改善を提供することは驚くべき結果である。従って、本発明において使用される化合物は、就眠困難、頻繁な夜間覚醒および早朝覚醒などの睡眠障害の処置において有用であり得る。
【００３５】
上記の臨床治験は、患者により報告された性的有害作用も捕らえた。以下の表は、特定のタイプの性的関連の有害作用を報告している患者の数を示す。
【００３６】
【表２】
【００３７】
一般に抗うつ薬、特にＳＳＲＩによる処置が性機能障害に関連し得ることはよく知られており、このことは、頻繁に、処置の中止に通じる。ＳＳＲＩにおける患者の３０〜７０％もが性的機能の欠陥を報告しており［非特許文献１２］、この欠陥としては、性欲低下、オルガズムの遅延、低下または欠如、覚醒の低下、および勃起障害が挙げられる。従って、化合物Ｉの性的有害作用がプラセボと類似していることを示す上記結果は、抗うつ薬、特にＳＳＲＩから通常期待され得るよりもはるかに優れている。本発明において使用される化合物は、無オルガズム症、遅漏、勃起障害、性欲低下、異常オルガズム、性欲減退またはオルガズム感の低下などの性機能障害の処置において有用であり得る。
【００３８】
睡眠および性的行為を乱す有害作用は、患者、特に長期の患者（長期的な処置はいうまでもなく）にとって非常に受け入れ難いものであり、処置のドロップアウトを生じ得る。化合物Ｉの投与を含む処置においてこれらの有害作用が無いことにより、化合物Ｉは長期間にわたる治療的介入（例えば、うつ病再発予防など）において特に有用である。
【００３９】
化合物Ｉによってもたらされる睡眠パターンにおける有益な効果によって、睡眠に関する問題を既に有しているか睡眠障害を患っている患者、あるいは性的関連の障害を有する患者の処置において、本明細書で記載される化合物Ｉを使用することは特に魅力的になる。
【００４０】
本発明において使用される化合物は、睡眠または性的関連の有害事象のために、他の抗うつ薬（選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）、ノルアドレナリン／セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）または三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）など）などの他の薬物を使用することができない患者の二次的な処置としても有用であり得る。この実施形態では、処置すべき患者は別の投薬を受けたことがあり（あるいは、まだ受けており）、その投薬は、睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された（あるいは、中止または低減せざるを得ない）ものである。通常、患者は、気分障害、例えばうつ病および不安、乱用（アルコール、麻薬など）または慢性疼痛障害を患っている。
【００４１】
予想外に有利な安全性プロファイルと組み合わせた化合物Ｉの特有の薬理学的プロファイルによって、化合物Ｉは、例えば、概日リズム障害、睡眠障害、睡眠呼吸障害；低呼吸症候群；腹痛；うつ病、特に重度うつ病；気分変調性障害；循環気質；消耗性うつ病（ｅｘｈａｕｓｔｉｖｅ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）；非定型うつ病；全身の医学的障害に関連する気分障害；物質誘発性気分障害；反復性うつ病、単一エピソードうつ病；小児うつ病；脳卒中後うつ病；閉経期、閉経前または閉経後不快気分障害；季節性感情障害（ＳＡＤ）；アルツハイマー病などの認知症における攻撃性および激越（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）；ＡＤＨＤ、自閉症およびアスペルガー症候群における強迫性および注意スペクトラム障害；リューコアライオーシス（ｌｅｕｃａｒｉｏｓｉｓ）、小血管疾患（ｓｍａｌｌ ｖｅｓｓｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ）；乱用、被刺激性、敵意、睡眠障害、疲労、ハンチントン病、多発性硬化症、不安（不安うつ病）および疼痛、特に胃腸管の疼痛（例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関するうつ病；疼痛に関連する全般性不安障害；衝動調節疾患；間欠性爆発性障害；窃盗癖；放火癖；病的賭博；抜毛癖；統合失調症の陰性症状；軽度認知機能障害；血管性認知症；ダウン症候群、ｔｐｈ遺伝子突然変異、ＡＤＨＤ、てんかん、外傷性脳損傷またはアスペルガー症候群に関連する認知機能障害；ＡＤＨＤ、アスペルガー症候群および自閉症における強迫性および注意スペクトラム障害；認知症およびアルツハイマー病における攻撃性および激越；慢性疲労症候群；ストレス関連の障害、急性ストレス；ストレス；燃え尽き；ＨＰＡ軸の機能亢進に関連するインスリン抵抗性；肥満、過食、食欲不振および神経性大食症などの摂食障害；行為障害；行動障害（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）；認知症に関連する行動障害；飛行恐怖症；エレベータ恐怖症；小部屋恐怖症（ｆｅａｒ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｒｏｏｍｓ）；および弱視の処置において有用である。化合物Ｉの投与によるこれらの疾患の処置は、性的および睡眠関連の有害作用がないことが期待されるので、そして上記の疾患の多くに関連する認知機能障害における効果も期待されるので、特に有用および有益である。
【００４２】
これに関連して、「重度うつ病」は、ＭＡＤＲＳ尺度において患者が３０よりも高い、例えば３２よりも高い、または３５よりも高いスコアを得るうつ病である。
【００４３】
一実施形態では、本発明は、概日リズム障害；就眠困難；夜間覚醒；早朝覚醒；睡眠呼吸障害；低呼吸症候群；重度うつ病；気分変調性障害；循環気質；消耗性うつ病；非定型うつ病；全身の医学的障害に関連する気分障害；物質誘発性気分障害；反復性うつ病；単一エピソードうつ病；小児うつ病；脳卒中後うつ病；閉経期、閉経前または閉経後不快気分障害；季節性感情障害（ＳＡＤ）；認知症またはアルツハイマー病における攻撃性および激越；ＡＤＨＤ、自閉症またはアスペルガー症候群における強迫性および注意スペクトラム障害；リューコアライオーシス；小血管疾患；乱用、被刺激性、敵意、睡眠障害、疲労、ハンチントン病、多発性硬化症、不安（不安うつ病）、疼痛、胃腸管の疼痛または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連するうつ病；疼痛に関連する全般性不安障害；衝動調節疾患；間欠性爆発性障害；窃盗癖；放火癖；病的賭博；抜毛癖；統合失調症の陰性症状；軽度認知機能障害；血管性認知症；ダウン症候群、ｔｐｈ遺伝子突然変異、ＡＤＨＤ、てんかん、外傷性脳損傷またはアスペルガー症候群に関連する認知機能障害；認知症およびアルツハイマー病における攻撃性および激越；慢性疲労症候群；ストレス関連の障害；急性ストレス；ストレス；燃え尽き；ＨＰＡ軸の機能亢進に関連するインスリン抵抗性；肥満；過食；食欲不振；神経性大食症；行為障害；行動障害；認知症に関連する行動障害；高齢者における行動障害；飛行恐怖症；エレベータ恐怖症；小部屋恐怖症；弱視；無オルガズム症；遅漏；勃起障害；性欲低下；異常オルガズム；性欲減退；あるいはオルガズム感の低下から選択される疾患の処置方法に関し、この方法は、治療的有効量の化合物Ｉを、それを必要としている患者に投与することを含む。
【００４４】
一実施形態では、処置すべき患者は、前記患者が治療されている疾患を有すると診断されている。
【００４５】
一実施形態では、処置すべき患者は、前記疾患の処置のために、別の抗うつ薬（例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）、ノルアドレナリン／セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）または三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）など）などの投薬を以前に受けたことがあり（あるいは、まだ受けており）、その投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された（あるいは、中止または低減せざるを得ない）ものである。この実施形態では、本発明において使用される化合物は、二次的な処置として投与される。
【００４６】
本明細書で使用される場合の化合物の「治療的有効量」は、前記化合物の投与を含む治療的介入において、所与の疾患およびその合併症の臨床症状を治癒、緩和または部分的に抑止するために十分な量を意味する。これを達成するのに十分な量は、「治療的有効量」と定義される。それぞれの目的のための有効量は、疾患または傷害の重症度ならびに対象者の体重および全身状態に依存するであろう。適切な投薬量の決定は、数値のマトリックスを構築し、マトリックス内の種々の点を試験する（これらは全て、訓練を受けた医師の通常の技能の範囲内である）ことによって、日常の実験を用いて達成可能であることが理解されるであろう。
【００４７】
本明細書で使用される場合の「処置」および「処置する」という用語は、疾患または障害などの状態と闘うための患者の管理およびケアを意味する。この用語は、症状または合併症を緩和するため、疾患、障害または状態の進行を遅らせるため、症状および合併症を緩和または軽減するため、そして／あるいは疾患、障害または条件を治癒または排除するため、さらに状態を予防するための、患者が患っている所与の条件に対する全ての領域の処置（活性化合物の投与など）を含むことが意図され、ここで、予防は疾患、状態、または障害と闘うための患者の管理およびケアであると理解されるべきであり、症状または合併症の発現を防ぐための活性化合物の投与を含む。それにもかかわらず、予防的（予防に役立つ）処置および治療的（治癒のための）処置は、本発明の２つの別個の態様である。処置すべき患者は好ましくは哺乳類であり、特にヒトである。
【００４８】
通常、本発明の処置は、本発明の化合物の毎日の投与を含むであろう。これは、１日１回の投与、または１日２回の投与、またはさらにそれよりも頻繁な投与を含み得る。
【００４９】
一実施形態では、本発明は、概日リズム障害；就眠困難；夜間覚醒；早朝覚醒；睡眠呼吸障害；低呼吸症候群；重度うつ病；気分変調性障害；循環気質；消耗性うつ病；非定型うつ病；全身の医学的障害に関連する気分障害；物質誘発性気分障害；反復性うつ病；単一エピソードうつ病；小児うつ病；脳卒中後うつ病；閉経期、閉経前または閉経後不快気分障害；季節性感情障害（ＳＡＤ）；認知症またはアルツハイマー病における攻撃性および激越；ＡＤＨＤ、自閉症またはアスペルガー症候群における強迫性および注意スペクトラム障害；リューコアライオーシス；小血管疾患；乱用、被刺激性、敵意、睡眠障害、疲労、ハンチントン病、多発性硬化症、不安（不安うつ病）、疼痛、胃腸管の疼痛または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連するうつ病；疼痛に関連する全般性不安障害；衝動調節疾患；間欠性爆発性障害；窃盗癖；放火癖；病的賭博；抜毛癖；統合失調症の陰性症状；軽度認知機能障害；血管性認知症；ダウン症候群、ｔｐｈ遺伝子突然変異、ＡＤＨＤ、てんかん、外傷性脳損傷またはアスペルガー症候群に関連する認知機能障害；認知症およびアルツハイマー病における攻撃性および激越；慢性疲労症候群；ストレス関連の障害；急性ストレス；ストレス；燃え尽き；ＨＰＡ軸の機能亢進に関連するインスリン抵抗性；肥満；過食；食欲不振；神経性大食症；行為障害；行動障害；認知症に関連する行動障害；高齢者における行動障害；飛行恐怖症；エレベータ恐怖症；小部屋恐怖症；弱視；無オルガズム症；遅漏；勃起障害；性欲低下；異常オルガズム；性欲減退；あるいはオルガズム感の低下から選択される疾患の処置のための薬剤の製造における化合物Ｉの使用に関する。一実施形態では、薬剤は、前記疾患の処置のために、別の抗うつ薬（例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）、ノルアドレナリン／セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）または三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）など）などの別の投薬を以前に受けており（あるいは、まだ受けており）、その投薬が、睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された（あるいは、中止または低減せざるを得ない）患者において使用するためのものである。
【００５０】
一実施形態では、本発明は、概日リズム障害；就眠困難；夜間覚醒；早朝覚醒；睡眠呼吸障害；低呼吸症候群；重度うつ病；気分変調性障害；循環気質；消耗性うつ病；非定型うつ病；全身の医学的障害に関連する気分障害；物質誘発性気分障害；反復性うつ病；単一エピソードうつ病；小児うつ病；脳卒中後うつ病；閉経期、閉経前または閉経後不快気分障害；季節性感情障害（ＳＡＤ）；認知症またはアルツハイマー病における攻撃性および激越；ＡＤＨＤ、自閉症またはアスペルガー症候群における強迫性および注意スペクトラム障害；リューコアライオーシス；小血管疾患；乱用、被刺激性、敵意、睡眠障害、疲労、ハンチントン病、多発性硬化症、不安（不安うつ病）、疼痛、胃腸管の疼痛または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連するうつ病；疼痛に関連する全般性不安障害；衝動調節疾患；間欠性爆発性障害；窃盗癖；放火癖；病的賭博；抜毛癖；統合失調症の陰性症状；軽度認知機能障害；血管性認知症；ダウン症候群、ｔｐｈ遺伝子突然変異、ＡＤＨＤ、てんかん、外傷性脳損傷またはアスペルガー症候群に関連する認知機能障害；認知症およびアルツハイマー病における攻撃性および激越；慢性疲労症候群；ストレス関連の障害；急性ストレス；ストレス；燃え尽き；ＨＰＡ軸の機能亢進に関連するインスリン抵抗性；肥満；過食；食欲不振；神経性大食症；行為障害；行動障害；認知症に関連する行動障害；高齢者における行動障害；飛行恐怖症；エレベータ恐怖症；小部屋恐怖症；弱視；無オルガズム症；遅漏；勃起障害；性欲低下；異常オルガズム；性欲減退；あるいはオルガズム感の低下から選択される疾患の処置において使用するための化合物Ｉに関する。一実施形態では、化合物Ｉは、前記疾患の処置のために、別の抗うつ薬（例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）、ノルアドレナリン／セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）または三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）など）などの別の投薬を以前に受けており（あるいは、まだ受けており）、その投薬が、睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された（あるいは、中止または低減せざるを得ない）患者において使用するためのものである。
【００５１】
化合物Ｉは、当該技術分野における従来の方法によって調製され得る医薬組成物において都合よく与えられる。特に言及されるのは、活性成分を通常の佐剤および／または希釈剤と混合し、続いて、従来の打錠機において混合物を圧縮することによって調製され得る錠剤である。佐剤または希釈剤の例には、無水リン酸水素カルシウム、ＰＶＰ、ＰＶＰ−ＶＡコポリマー、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、マンニトール、ポテトデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ゴムなどが含まれる。このような目的のために通常使用される着色剤、風味料、防腐剤などの他の佐剤または添加剤は、活性成分と適合性であればどれでも使用することができる。
【００５２】
注射のための溶液は、活性成分および可能性のある添加剤を注射用の溶媒、好ましくは無菌水の一部に溶解させ、溶液を所望の体積に調整し、溶液を滅菌して、それを適切なアンプルまたはバイアル中に充填することによって調製することができる。当該技術分野において従来使用されている等張化剤、防腐剤、酸化防止剤などの適切な添加剤はどれも添加することができる。
【００５３】
本発明に従って製造される医薬組成物は任意の適切な経路によって投与することができ、例えば、錠剤、カプセル、粉末、シロップなどの形態で経口的に投与されてもよいし、あるいは注射用溶液の形態で非経口的に投与されてもよい。このような組成物を調製するために、当該技術分野においてよく知られている方法を使用することができ、当該技術分野において通常使用される薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤または他の添加剤はどれも使用され得る。
【００５４】
都合よくは、化合物Ｉは、約１〜５０ｍｇの量の前記化合物を含有する単位投薬形態で投与される。上限は５−ＨＴ３活性の濃度依存性によって設定されると考えられる。１日の総用量は、通常、約１〜２０ｍｇの範囲、例えば、約１〜１０ｍｇ、約５〜１０ｍｇ、約１０〜２０ｍｇ、または約１０〜１５ｍｇなどの範囲の本発明の化合物である。２．５、５、１０、１５または２０ｍｇである１日の用量が特に言及される。
【００５５】
化合物Ｉを含む錠剤は、湿式造粒によって都合よく調製することができる。この方法を用いて、乾燥固体（活性成分、増量剤、バインダーなど）がブレンドされ、水または別の湿潤剤（例えば、アルコール）で湿らされ、湿った固体から凝集塊または顆粒が形成される。湿式集塊（ｗｅｔ ｍａｓｓｉｎｇ）は、所望の均一な粒径が達成されるまで継続され、その後顆粒化生成物は乾燥される。化合物Ｉは、通常、水と共に高剪断ミキサー内で、ラクトース一水和物、トウモロコシデンプンおよびコポビドン（ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）と混合される。顆粒の形成に続いて、これらの顆粒は、適切なシーブサイズを有するふるいにおいてふるいにかけられ、乾燥され得る。得られた乾燥顆粒は、次に、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムと混合され、その後、錠剤がプレスされる。あるいは、本発明の化合物の湿式造粒は、マンニトール、トウモロコシデンプンおよびコポビドンを用いて達成されてもよく、この顆粒は、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合された後、錠剤がプレスされる。あるいは、化合物Ｉの湿式造粒は、無水リン酸水素カルシウム、トウモロコシデンプンおよびコポビドンを用いて達成されてもよく、この顆粒は、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム（Ａ型）、タルクおよびステアリン酸マグネシウムと混合された後、錠剤がプレスされる。コポビドンは、ＰＶＰ−ＶＡコポリマーである。
【００５６】
一実施形態では、化合物Ｉは臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｍｉｄｅ ａｃｉｄ）塩（例えば、β型）であり、適切な錠剤は以下のように構成することができ、示される百分率はｗ／ｗ％である。
ＨＢｒ塩 ３〜８％
無水リン酸水素カルシウム ３５〜４５％
トウモロコシデンプン １５〜２５％
コポビドン ２〜６％
微結晶性セルロース ２０〜３０％
デンプングリコール酸ナトリウム １〜３％
タルク ２〜６％
ステアリン酸マグネシウム ０．５〜２％
【００５７】
特に、錠剤は以下のように構成することができる。
ＨＢｒ塩 約５％
無水リン酸水素カルシウム 約３９％
トウモロコシデンプン 約２０％
コポビドン 約３％
微結晶性セルロース 約２５％
デンプングリコール酸ナトリウム 約３％
タルク 約４％
ステアリン酸マグネシウム 約１％
【００５８】
例えば、２．５、５、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０または８０ｍｇの遊離塩基に相当するような異なる量の活性化合物を有する錠剤は、適切なサイズの錠剤と組み合わせて正確な量の化合物Ｉを選択することによって得ることができる。
【００５９】
化合物Ｉは単独で投与されても、あるいは別の治療的に活性な化合物と組み合わせて投与されてもよく、２つの化合物は同時に投与されても、あるいは順次投与されてもよい。化合物Ｉと有利に組み合わせることができる治療的に活性な化合物には、ベンゾジアゼピンなどの鎮静薬または睡眠薬；ラモトリギン、バルプロ酸、トピラマート、ガバペンチン、カルバマゼピンなどの抗けいれん薬；リチウムなどの気分安定剤；ドーパミンアゴニストおよびＬ−Ｄｏｐａなどのドーパミン作動薬；アトモキセチンなどのＡＤＨＤを処置するための薬物；モダフィニル、ケタミン、メチルフェニデートおよびアンフェタミンなどの覚醒剤；ミルタザピン、ミアンセリンおよびブプロプリオンなどのその他の抗うつ薬；Ｔ３、エストロゲン、ＤＨＥＡおよびテストステロンなどのホルモン；オランザピンおよびアリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬；ハロペリドールなどの定型抗精神病薬；コリンエステラーゼ阻害薬およびメマンチン、葉酸塩などのアルツハイマー病を処置するための薬物；Ｓ−アデノシル−メチオニン；インターフェロンなどの免疫調節剤（ｉｍｍｕｎｍｏｄｕｌａｔｏｒ）；ブプレノルフィンなどのオピエート；アンジオテンシンＩＩ受容体１アンタゴニスト（ＡＴ１アンタゴニスト）；ＡＣＥ阻害薬；スタチン；プラゾシンなどのα１アドレナリンアンタゴニストが含まれる。
【００６０】
化合物Ｉの遊離塩基は、特許文献１または特許文献２に開示されるように調製することができる。本発明において使用される塩は、遊離塩基を適切な溶媒中に溶解させ、関連の酸を添加した後、沈殿を形成することによって調製することができる。沈殿は、第２の溶媒の添加および／または蒸発および／または冷却のいずれかによって達成することができる。あるいは、本発明において使用される遊離塩基は、実施例において記載されるようなパラジウム触媒反応において合成されてもよい。
【００６１】
本明細書で引用される刊行物、特許出願、および特許を含む全ての参考文献は参照によってその全体が本明細書に援用され、本明細書中のどこか他のところで成された特定の文書の援用が離れて提供されることに関係なく、あたかもそれぞれの参考文献が参照によって援用されると個々にそして具体的に示され、その全体が本明細書で説明されたかのように同じ程度まで援用される（法律で許される最大範囲まで）。
【００６２】
「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語ならびに同様の指示対象の使用は、本発明を説明するという状況では、本明細書において他で指示されない限り、または文脈により明らかに否定されない限りは、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。例えば、「化合物」という語句は、他で指示されない限り、本発明または特定の記載された態様の種々の化合物を示すと理解されるべきである。
【００６３】
他で指示されない限り、本明細書において提供される全ての正確な値は、対応する概略値を代表する（例えば、特定の因子または測定に関して提供される全ての正確な典型的な値は、必要に応じて「約」によって修飾される対応する概略測定値も提供すると考えることができる）。
【００６４】
要素（単数または複数）に関して「含む」、「有する」、「包含する」または「含有する」などの用語を用いて任意の態様または本発明の態様を本明細書中で説明することは、他で規定されない限り、または文脈により明らかに否定されない限りは、その特定の要素（単数または複数）「からなる」、「から本質的になる」、または「を実質的に含む」同様の態様または本発明の態様に対する支持を提供することが意図される（例えば、本明細書において特定の要素を含むと説明される組成物は、他で規定されない限り、または文脈により明らかに否定されない限りは、その要素からなる組成物も説明すると理解されるべきである）。
【実施例】
【００６５】
分析方法
１ＨＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ５００機器において５００．１３ＭＨｚで記録される。溶媒としてジメチルスルホキシド（９９．８％Ｄ）が使用され、内部参照基準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）が使用される。
【００６６】
融点は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を用いて測定される。装置は、開始値として融点を与えるように５°／分で較正されたＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ−Ｑ１０００である。窒素流の下で、約２ｍｇのサンプルをゆるく閉じたパンの中で５°／分で加熱する。
【００６７】
乾燥材料の溶媒／水分含量を評価するために使用される熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＡ−ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＡ−Ｑ５００を用いて実施される。窒素流の下で、１〜１０ｍｇのサンプルを開放されたパンの中で１０°／分で加熱する。
【００６８】
Ｘ線粉末ディフラクトグラム（ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）は、ＣｕＫα１放射線を用いて、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｘ線回折計において測定した。Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いて、５〜４０°の２θ範囲の反射モードでサンプルを測定した。提供される反射値は、±０．１（°２θ）である。
【００６９】
実施例１ インビトロの受容体薬理学
ラットセロトニントランスポーター：ＩＣ５０５．３ｎＭ（５−ＨＴ取り込みの遮断）
ヒトセロトニントランスポーター：ＩＣ５０５．４ｎＭ（５−ＨＴ取り込みの遮断）
ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体：Ｋｉ１５ｎＭ、アゴニズムを有する（効力または固有活性９６％）
ラット５−ＨＴ３受容体：ＩＣ５００．２ｎＭ（機能アッセイにおけるアンタゴニズム）
ヒト５−ＨＴ３Ａ受容体：ＩＣ５０約２０ｎＭ（機能アッセイにおけるアンタゴニズム）。より高い濃度では、化合物は、２．１μＭのＥＤ５０を有するアゴニスト活性を示す。また本発明の化合物は、インビトロ結合アッセイにおいて、ヒト５ＨＴ３受容体に対する高い親和性も示した（Ｋｉ４．５ｎＭ）。
【００７０】
実施例２ａ 化合物Ｉの遊離塩基の調製
１０グラムの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン臭化水素酸塩を、１００ｍｌの３ＭのＮａＯＨおよび１００ｍｌの酢酸エチルの攪拌混合物で１０分間処理した。有機相を分離し、１００ｍｌの１５重量％のＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、７．７グラム（９８％）の化合物Ｉ塩基が無色透明な油状物として生成された。
ＮＭＲは構造に適合している。
【００７１】
実施例２ｂ 化合物Ｉの結晶性塩基の調製
３．０グラムの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンの無色の油状物を７０ｍｌのアセトニトリルで処理し、加熱して還流させた。ほとんど透明の溶液をろ過し、透明なろ液を自然に冷却させると、ろ過の直後に沈殿が始まった。混合物を室温（２２℃）で２時間攪拌し、生成物をろ過により単離し、真空（４０℃）で一晩乾燥させた。結晶性塩基が２．７グラム（９０％）の白色固体として単離された。ＮＭＲは構造に適合している。元素分析：７２．４０％のＣ、９．２８％のＮ、７．５８％のＨ（理論値：７２．２６％のＣ、９．３６％のＮ、７．４２％のＨ）。
【００７２】
実施例２ｃ 化合物Ｉの結晶性塩基のキャラクタリゼーション
実施例２ｂで調製された塩基は結晶性である（ＸＲＰＤ）（図１を参照）。これは、約１１７℃の融点を有する。そして、吸湿性を有さず、水中で０．１ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する。
【００７３】
実施例２ｄ 化合物Ｉの臭化水素酸塩のα型の調製
２．０グラムの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンを熱い３０ｍｌの酢酸エチル中に溶解させ、０．７３ｍｌの４８重量％のＨＢｒ（水性）を添加した。この添加により濃厚なスラリーが形成され、適切な攪拌を有するためにさらに１０ｍｌの酢酸エチルを添加した。スラリーを室温で１時間攪拌した。ろ過および一晩の真空乾燥（２０℃）によって、２．０グラムの生成物が白色固体として生じた（８０％）。ＮＭＲは構造に適合している。元素分析：５７．０５％のＣ、７．１８％のＮ、６．１６％のＨ（１：１塩の理論値：５６．９９％のＣ、７．３９％のＮ、６．１１％のＨ）。
【００７４】
実施例２ｅ 化合物Ｉの臭化水素酸塩のα型のキャラクタリゼーション
実施例２ｄで調製された臭化水素酸塩のα型は結晶性である（ＸＲＰＤ）（図２を参照）。これは、約２２６℃の融点を有する。そして、高い相対湿度にさらされたときに約０．３％の水を吸収し、水中で２ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する。
【００７５】
実施例２ｆ 化合物Ｉの臭化水素酸塩のβ型の調製
４９．５グラムの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンの無色の油状物を５００ｍｌの酢酸エチル中に溶解させ、１８．５ｍｌの４８重量％のＨＢｒ（水性）を添加した。この添加により濃厚なスラリーが形成され、これを室温で一晩攪拌した。ろ過および一晩の真空乾燥（５０℃）によって、２９．６グラムの生成物が白色固体として生じた（４７％）。
ＮＭＲは構造に適合している。元素分析：５６．８６％のＣ、７．３５％のＮ、６．２４％のＨ（１：１塩の理論値：５６．９９％のＣ、７．３９％のＮ、６．１１％のＨ）。
【００７６】
実施例２ｇ 化合物Ｉの臭化水素酸塩のβ型のキャラクタリゼーション
実施例２ｆで調製された臭化水素酸塩のβ型は結晶性である（ＸＲＰＤ）（図３を参照）。これは約２３１℃の融点を有する。そして、高い相対湿度にさらされたときに約０．６％の水を吸収し、水中で１．２ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する。
【００７７】
実施例２ｈ 化合物Ｉの臭化水素酸塩のγ型の調製
実施例２ｄで調製された１ｇの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン臭化水素酸塩を２０ｍｌの水に添加し、８５℃に加熱した。溶液はほとんど透明であった。１滴のＨＢｒの添加により、透明になった。曇り点が観察されるまでＨＢｒを添加した。溶液を室温まで冷却し、乾燥させた。ＮＭＲは構造に適合している。元素分析：５６．６３％のＣ、７．１８％のＮ、６．２１％のＨ（１：１塩の理論値：５６．９９％のＣ、７．３９％のＮ、６．１１％のＨ）。
【００７８】
実施例２ｉ 化合物Ｉの臭化水素酸塩のγ型のキャラクタリゼーション
実施例２ｈで調製された臭化水素酸塩は結晶性（ＸＲＰＤ）である（図４を参照）。ＤＳＣ曲線は、約１００℃においていくつかの熱事象、おそらくは結晶形態の変化を示す。次に、約２２０℃で溶融する。これは、高い相対湿度にさらされたときに約４．５％の水を吸収し、室温の３０％ＲＨでは、約２％の水が吸収される。
【００７９】
実施例２ｊ 化合物Ｉの臭化水素酸塩水和物の調製
１．４グラムの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン油状物を２０ｍｌの水に添加し、６０℃に加熱した。４８％のＨＢｒを用いてｐＨを１に調整した。溶液を室温まで冷却し、乾燥させた。ＮＭＲは構造に適合している。元素分析：５５．２１％のＣ、７．１６％のＮ、６．３４％のＨ（１：１塩半水和物の理論値：５５．６８％のＣ、７．２１％のＮ、６．２３％のＨ）。
【００８０】
実施例２ｋ 化合物Ｉの臭化水素酸塩の半水和物のキャラクタリゼーション
実施例２ｊで調製された水和物は結晶性（ＸＲＰＤ）である（図５を参照）。
水分含量は相対湿度に強く依存する。室温および９５％ＲＨにおいて、水分含量は約３．７％である。約１００℃に加熱することによって脱水が生じる。
【００８１】
実施例３ 化合物Ｉの調製
【化２】
８１５ｇのＮａＯＢｕｔ（８．４８ｍｏｌ）、８４４ｇのピペラジン（９．８ｍｏｌ）、６．６ｇのＰｄ（ｄｂａ）２（１１．４８ｍｍｏｌ）および１３．６ｇのｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２１．８４ｍｍｏｌ）を４Ｌのトルエンと共に５０分間攪拌した。次に、８４０ｇの２−ブロモ−ヨードベンゼン（２．９７ｍｏｌ）を１．５Ｌのトルエンと共に添加し、３０分間攪拌を続けた。最後に、３９０，８ｇの２，４−ジメチルチオフェノール（２．８３ｍｏｌ）を１．５Ｌのトルエンと共に添加した。懸濁液を加熱して還流させ、還流を５時間継続させた。反応混合物を一晩冷却させた。２Ｌの水を添加し、１時間攪拌した後、ろ過助剤により混合物をろ過した。次に、ろ液を３×１Ｌの塩水で洗浄した。次に、合わせた水相を６００ｍｌのトルエンで抽出した。次に、合わせたトルエン相を７０℃に加熱した後、３２９．２ｍｌの４８重量％のＨＢｒ（水性）および１６４．６ｍｌの水を添加した。混合物を室温まで一晩冷却した。最終生成物（１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ピペラジン臭化水素酸塩）をろ過により収集し、真空（６０℃）で乾燥させて、８９５ｇが得られた。（８４％収率）。
【００８２】
実施例４ マウス皮内ホルマリン試験における疼痛効果
このモデルでは、マウスは、左後足にホルマリン（４．５％、２０μｌ）の注射を受ける。ホルマリン注射により生じた刺激は、損傷した足をなめるのに費やされる時間の量によって定量化されるような、特徴的な二相性の行動反応を誘発する。第１の相（約０〜１０分）は直接的な化学刺激および痛覚を表し、第２の相（約２０〜３０分）は神経障害に由来する疼痛を表すと考えられる。２つの相は、行動が正常に戻る静止期間によって分離される。有痛性刺激を低減するための試験化合物の有効性は、２つの相において損傷した足をなめるのに費やされた時間の量を合計することによって評価される。
【００８３】
化合物Ｉは、第２の相の疼痛スコアの著しい低減を示し（図９ａ）、神経障害に由来する疼痛に対する効力が示された。さらに、本発明の化合物は、第１の相のスコアの著しい低減も示し（図９ｂ）、最高用量におけるより高い鎮痛作用が示された。要約すると、これらの結果は、本発明の化合物が疼痛障害の処置において効果的である可能性が高いことを示す。
【００８４】
実施例５ 自由行動ラットの脳におけるアセチルコリンの細胞外レベルに対する効果
動物に１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンのＨＢｒ塩を投与した。
【００８５】
動物
２７５〜３００ｇの初期重量のオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用した。通常の室内温度（２１±２℃）および湿度（５５±５％）に制御した条件下で、食餌および水道水を自由に摂取させ、１２時間の明／暗サイクルにおいて動物を飼育した。
【００８６】
手術および微小透析実験
ヒプノルム（ｈｙｐｎｏｒｍ）／ドルミカム（２ｍｌ／ｋｇ）によりラットを麻酔し、透析プローブ先端を腹側海馬（座標：ブレグマの５．６ｍｍ後方、側方−５．０ｍｍ、硬膜の７．０ｍｍ腹側）または前前頭皮質（座標：ブレグマの３．２ｍｍ前方、側方、０．８ｍｍ、硬膜の４．０ｍｍ腹側）に配置することを目的として、脳内ガイドカニューレ（ＣＭＡ／１２）を脳内に定位的に植え込んだ。アンカースクリューおよびアクリルセメントをガイドカニューレの固定のために用いた。直腸プローブによって動物の体温を監視し、３７℃に維持した。ラットを２日間手術から回復させ、ケージ内で１匹ずつ飼育した。実験の当日、ガイドカニューレを通して微小透析プローブ（ＣＭＡ／１２、０．５ｍｍ直径、３ｍｍ長さ）を挿入した。
【００８７】
デュアルチャネルスイベルを介してプローブを微量注入ポンプに接続した。ろ過したリンガー溶液（０．５μＭのネオスチグミンを含有する、１４５ｍｍのＮａＣｌ、３ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１．２ｍＭのＣａＣｌ２）による微小透析プローブの灌流は、脳内にプローブを挿入する直前に開始し、実験期間中、１μｌ／分の一定流速で継続させた。安定化の１８０分後に、実験を開始した。透析液を２０分ごとに捕集した。実験の後、動物を屠殺し、その脳を取り出して凍結し、プローブの配置を検証するためにスライスした。
【００８８】
化合物を１０％のＨＰｂｅｔａＣＤ中に溶解させ、皮下注射した（２．５〜１０ｍｇ／ｋｇ）。用量は、体重１ｋｇ当たりの塩のｍｇで表される。化合物を２．５ｍｌ／ｋｇの容積で投与した。
【００８９】
透析液アセチルコリンの分析
１００ｍＭのリン酸水素二ナトリウム、２．０ｍＭのオクタンスルホン酸、０．５ｍＭの塩化テトラメチルアンモニウムおよび０．００５％のＭＢ（ＥＳＡ）（ｐＨ８．０）からなる移動相を用いて、電気化学検出を有するＨＰＬＣによって、透析液中のアセチルコリン（ＡＣｈ）の濃度を分析した。分析カラム（ＥＳＡ ＡＣＨ−２５０）（流速０．３５ｍｌ／分、温度：３５℃）においてＡＣｈを分離する前に、固定化コリンオキシダーゼを含有するプレカラム酵素反応器（ＥＳＡ）によって、注入サンプル（１０μｌ）からコリンを除去した。分析カラムの後、サンプルに、固定化アセチルコリンエステラーゼおよびコリンオキシダーゼを含有するポストカラム固相反応器（ＥＳＡ）を通過させた。後者の反応器はＡＣｈをコリンに変換し、続いてコリンをベタインおよびＨ２Ｏ２に変換した。後者は、白金電極（分析セル：ＥＳＡ、モデル５０４０）を用いることによって電気化学的に検出した。
【００９０】
データの提示
単回注射実験において、化合物投与の直前の３つの連続ＡＣｈサンプルの平均値を各実験の基礎レベルとし、データを基礎レベルの百分率に変換（平均注射前基礎値を１００％に正規化）した。
【００９１】
結果
化合物は、ラット前前頭皮質および腹側海馬におけるＡＣｈの細胞外レベルを著しく増大させた（図１０ａおよび１０ｂを参照）。
【００９２】
実施例６ ラットにおける文脈的恐怖条件付け
この実験で投与した化合物は１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンＨＢｒ塩であった。
【００９３】
我々は、ラットの文脈的恐怖条件付けの獲得、固定および想起に対する化合物の効果を研究した。恐怖条件付けパラダイムにおいて、動物は、中立環境（文脈、訓練チャンバ、ＣＳ）を嫌悪経験（電気的フットショック、ＵＳ）と関連付けることを学習する。訓練チャンバに再度さらされている間、動物はすくみ行動を表し、これは、恐怖関連記憶の直接的な尺度であると考えられる［非特許文献１３］。文脈的恐怖条件付けの神経解剖学は十分に研究されており、いくつかの研究によって、この記憶の形成のために海馬および扁桃体が必要であることが実証されている［非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６］。
【００９４】
動物および薬物
１２時間の明／暗サイクル下で１つのケージ当たり２匹で飼育された、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの成体のオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（訓練時の重量２５０〜３００ｇ）を使用した。食餌および水は自由に摂取させた。ラットは、到着してから１週間後に使用した。化合物を１０％のＨＰｂｅｔａＣＤ中に溶解させ、皮下注射した。薬物を２．５ｍｌ／ｋｇの容積で投与した。
【００９５】
装置
訓練および試験は、隔離した部屋に収容されて換気システムに接続された防音チャンバ（３０×２０×４０ｃｍ）内で実行した。照明は、白色光（６０ワット）により提供した。チャンバの床は、電気ショック発生器に取り付けられた金属格子で構成した。訓練および試験の前に、チャンバを７０％のエタノール溶液で清浄にした。ビデオカメラにより、オフライン分析のための訓練セッションの行動観察および記録を可能にした。
【００９６】
獲得および保持試験
獲得の間、１分間の馴化期間中、動物に新しい環境を自由に探索させ、帯電可能な格子の床を介する１回の回避できないフットショック（無条件刺激、ＵＳ）によって同時に終了させた。フットショックは、持続時間が２秒であり、強度が０．７５ｍＡであった。ＵＳの後さらに６０秒間、動物を条件付けチャンバ内に留めた。文脈に対するベースラインすくみ応答を決定するために、最初の５８秒間（ショック前獲得、実験者はグループを知らされていない）すくみ行動をスコア化した。獲得の最後に、動物を優しく取り出し、そのホームケージに入れた。２４時間後に、同じ動物を訓練状況（恐怖条件付けチャンバ）に再度導入し、２分間の保持試験を実施した。この期間中、フットショックは適用しなかった。グループを知らされていない実験者により全試験期間中すくみ行動をスコア化し、全試験期間の百分率で提示した。
【００９７】
結果および検討
（ｉ）獲得（獲得前に薬物を適用、図１１）、（ｉｉ）記憶想起（試験前に薬物を適用、図１２）および（ｉｉｉ）固定（獲得直後に薬物を適用、図１３）に関して、ラットの文脈的恐怖条件付けに対する化合物の効果を研究した。第１の実験セットでは、獲得セッションの１時間前に化合物（１、５および１０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。図１１は、訓練（フードショック前の５８秒間）中および２４時間後の保持試験におけるすくみ行動の獲得を示す。以下の知見が観察された：
− どの試験用量においても、化合物は、フットショックを与える前はベースラインのすくみ行動に影響を与えない。
− ５ｍｇ／ｋｇの化合物は、獲得の２４時間後の保持試験中にすくみに費やされる時間を増大させる傾向がある（ビヒクル処置動物の２４．３０±４．４０％、ｎ＝１６に対して、３９．２４±１３．７６％、ｎ＝６）。
− １０ｍｇ／ｋｇ化合物は、獲得の２４時間後の保持試験中のすくみに費やされる時間を著しく増大させる（ビヒクル処置動物の２４．３０±４．４０％、ｎ＝１６に対して５２．１５±５．６８％、ｎ＝１０、ｐ＜０．０１）。
【００９８】
図１１に記載されるような恐怖条件付けモデルは、学習および記憶の研究について文献で記載されている標準的な手順である。この薬物の記憶想起に対する急性効果をさらに解明するために、保持試験の１時間前に化合物（５、１０および２０ｍｇ／ｋｇ）を適用した。記憶試験中、５ｍｇ／ｋｇにおいて、化合物はすくみ行動の発現を阻害することが観察された（ビヒクル処置動物の３３．６１±４．２９％、ｎ＝１３に対して、１２．８６±３．５７％、ｎ＝９、ｐ＜０．０５）（図１３）。
【００９９】
上記のように、化合物自体は、ＵＳの開始前のベースラインすくみ行動に影響を与えず（図１１）、従って、最もありそうな仮説は、図１２において観察される効果が抗不安作用によるというものである。条件付けされた記憶は、潜在的な抗不安作用を有する化合物によって低減される応答であるすくみ行動によって評価される。この実験は、記憶想起の直前に与えられる化合物が抗不安効力を有することを実証し、従って、図１１に示されるすくみの増大が、化合物の不安惹起作用によるものであるとは考えにくい。
【０１００】
化合物が不安惹起性ではなく、認知促進の可能性を有することを強化するために、獲得セッションの後に、化合物を５、１０および２０ｍｇ／ｋｇで投与した。その結果、この実験セットでは、化合物は獲得中も保持試験の間中もオンボード（ｏｎｂｏａｒｄ）でなかった。ここで、５ｍｇ／ｋｇの化合物は、獲得セッションの２４時間後の保持試験中にすくみに費やされる時間を著しく高めることが観察された（ビヒクル処置動物の２５．２６±３．５７％、ｎ＝１９に対して、４５．５８±４．５０％、ｎ＝８、ｐ＜０．０５）。状況に再度さらされている間のすくみに費やされる時間の割合は恐怖関連記憶の尺度として記載されており［非特許文献１７］、ビヒクル処置動物と比較したときに化合物処置ラットにおいて増大される（図１１および１２）。まとめると、データは、化合物が文脈記憶を高めることを示している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
概日リズム障害；就眠困難；夜間覚醒；早朝覚醒；睡眠呼吸障害；低呼吸症候群；重度うつ病；気分変調性障害；循環気質；消耗性うつ病；非定型うつ病；全身の医学的障害に関連する気分障害；物質誘発性気分障害；反復性うつ病；単一エピソードうつ病；小児うつ病；脳卒中後うつ病；閉経期、閉経前または閉経後不快気分障害；季節性感情障害（ＳＡＤ）；認知症またはアルツハイマー病における攻撃性および激越（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）；ＡＤＨＤ、自閉症またはアスペルガー症候群における強迫性および注意スペクトラム障害；リューコアライオーシス（ｌｅｕｃａｒｉｏｓｉｓ）；小血管疾患（ｓｍａｌｌ ｖｅｓｓｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ）；乱用、被刺激性、敵意、睡眠障害、疲労、ハンチントン病、多発性硬化症、不安（不安うつ病）、疼痛、胃腸管の疼痛または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連するうつ病；疼痛に関連する全般性不安障害；衝動調節疾患；間欠性爆発性障害；窃盗癖；放火癖；病的賭博；抜毛癖；統合失調症の陰性症状；軽度認知機能障害；血管性認知症；ダウン症候群、ｔｐｈ遺伝子突然変異、ＡＤＨＤ、てんかん、外傷性脳損傷またはアスペルガー症候群に関連する認知機能障害；認知症およびアルツハイマー病における攻撃性および激越；慢性疲労症候群；ストレス関連の障害；急性ストレス；ストレス；燃え尽き；ＨＰＡ軸の機能亢進に関連するインスリン抵抗性；肥満；過食；食欲不振；神経性大食症；行為障害；行動障害（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）；認知症に関連する行動障害；高齢者における行動障害；飛行恐怖症；エレベータ恐怖症；小部屋恐怖症（ｆｅａｒ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｒｏｏｍｓ）；弱視；無オルガズム症；遅漏；勃起障害；性欲低下；異常オルガズム；性欲減退；あるいはオルガズム感の低下から選択される疾患の処置方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンである化合物Ｉおよびその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
前記患者に、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの臭化水素酸塩が投与される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩が結晶性である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記塩が、６．８９、９．７３、１３．７８および１４．６２（°２θ）（全て±０．１（°２θ））において主要なＸＲＤＰピークを有することを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記塩が、図３に示されるようなＸＲＤＰを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物Ｉが、約１〜５０ｍｇの単位用量で患者に投与される請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記患者に、１日当たり約１〜２０ｍｇの間の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの臭化水素酸塩が経口投与される請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記患者に治療的有効量の化合物Ｉが投与されるが、ただし、化合物Ｉが非結晶形態の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの遊離塩基ではないことを条件とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が前記疾患の処置のために投薬を以前に受けたことがあり（あるいは、まだ受けており）、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された（あるいは、中止または低減せざるを得ない）請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
概日リズム障害；就眠困難；夜間覚醒；早朝覚醒；睡眠呼吸障害；低呼吸症候群；重度うつ病；気分変調性障害；循環気質；消耗性うつ病；非定型うつ病；全身の医学的障害に関連する気分障害；物質誘発性気分障害；反復性うつ病；単一エピソードうつ病；小児うつ病；脳卒中後うつ病；閉経期、閉経前または閉経後不快気分障害；季節性感情障害（ＳＡＤ）；認知症またはアルツハイマー病における攻撃性および激越；ＡＤＨＤ、自閉症またはアスペルガー症候群における強迫性および注意スペクトラム障害；リューコアライオーシス；小血管疾患；乱用、被刺激性、敵意、睡眠障害、疲労、ハンチントン病、多発性硬化症、不安（不安うつ病）、疼痛、胃腸管の疼痛または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連するうつ病；疼痛に関連する全般性不安障害；衝動調節疾患；間欠性爆発性障害；窃盗癖；放火癖；病的賭博；抜毛癖；統合失調症の陰性症状；軽度認知機能障害；血管性認知症；ダウン症候群、ｔｐｈ遺伝子突然変異、ＡＤＨＤ、てんかん、外傷性脳損傷またはアスペルガー症候群に関連する認知機能障害；認知症およびアルツハイマー病における攻撃性および激越；慢性疲労症候群；ストレス関連の障害；急性ストレス；ストレス；燃え尽き；ＨＰＡ軸の機能亢進に関連するインスリン抵抗性；肥満；過食；食欲不振；神経性大食症；行為障害；行動障害；認知症に関連する行動障害；高齢者における行動障害；飛行恐怖症；エレベータ恐怖症；小部屋恐怖症；弱視；無オルガズム症；遅漏；勃起障害；性欲低下；異常オルガズム；性欲減退；あるいはオルガズム感の低下から選択される疾患の処置のための薬剤の製造における、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンである化合物Ｉおよびその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１１】
前記化合物Ｉが、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの臭化水素酸塩である請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記塩が結晶性である請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記塩が、６．８９、９．７３、１３．７８および１４．６２（°２θ）（全て±０．１（°２θ））において主要なＸＲＤＰピークを有することを特徴とする請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記塩が、図３に示されるようなＸＲＤＰを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記薬物は、約１〜５０ｍｇの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩の経口投与のための単位用量である請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
前記薬物が、約１〜２０ｍｇの間の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの臭化水素酸塩を含む請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
化合物Ｉが、非結晶形態の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの遊離塩基ではないことを条件とする請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
前記薬剤が、前記疾患の処置のために投薬を以前に受けたことがあり（あるいは、まだ受けており）、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された（あるいは、中止または低減せざるを得ない）患者において使用するためのものである請求項１０〜１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
概日リズム障害；就眠困難；夜間覚醒；早朝覚醒；睡眠呼吸障害；低呼吸症候群；重度うつ病；気分変調性障害；循環気質；消耗性うつ病；非定型うつ病；全身の医学的障害に関連する気分障害；物質誘発性気分障害；反復性うつ病；単一エピソードうつ病；小児うつ病；脳卒中後うつ病；閉経期、閉経前または閉経後不快気分障害；季節性感情障害（ＳＡＤ）；認知症またはアルツハイマー病における攻撃性および激越；ＡＤＨＤ、自閉症またはアスペルガー症候群における強迫性および注意スペクトラム障害；リューコアライオーシス；小血管疾患；乱用、被刺激性、敵意、睡眠障害、疲労、ハンチントン病、多発性硬化症、不安（不安うつ病）、疼痛、胃腸管の疼痛または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連するうつ病；疼痛に関連する全般性不安障害；衝動調節疾患；間欠性爆発性障害；窃盗癖；放火癖；病的賭博；抜毛癖；統合失調症の陰性症状；軽度認知機能障害；血管性認知症；ダウン症候群、ｔｐｈ遺伝子突然変異、ＡＤＨＤ、てんかん、外傷性脳損傷またはアスペルガー症候群に関連する認知機能障害；認知症およびアルツハイマー病における攻撃性および激越；慢性疲労症候群；ストレス関連の障害；急性ストレス；ストレス；燃え尽き；ＨＰＡ軸の機能亢進に関連するインスリン抵抗性；肥満；過食；食欲不振；神経性大食症；行為障害；行動障害；認知症に関連する行動障害；高齢者における行動障害；飛行恐怖症；エレベータ恐怖症；小部屋恐怖症；弱視；無オルガズム症；遅漏；勃起障害；性欲低下；異常オルガズム；性欲減退；あるいはオルガズム感の低下から選択される疾患の処置において使用するための１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンである化合物Ｉおよびその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの臭化水素酸塩である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記塩が結晶性である請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記塩が、６．８９、９．７３、１３．７８および１４．６２（°２θ）（全て±０．１（°２θ））において主要なＸＲＤＰピークを有することを特徴とする請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記塩が、図３に示されるようなＸＲＤＰを特徴とする請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
約１〜５０ｍｇの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩の経口投与のための単位用量である請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記単位用量が、約１〜２０ｍｇの間の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの臭化水素酸塩を含む請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
非結晶形態の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの遊離塩基ではないことを条件とする請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
前記疾患の処置のために投薬を以前に受けたことがあり（あるいは、まだ受けており）、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された（あるいは、中止または低減せざるを得ない）患者の処置において使用するための請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
治療的有効量の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、うつ病、不安、乱用または慢性疼痛から選択される疾患を処置する方法であって、前記患者が、前記疾患の処置のために投薬を以前に受けたことがあり（あるいは、まだ受けており）、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された（あるいは、中止または低減せざるを得ない）方法。
【請求項２９】
うつ病、不安、乱用または慢性疼痛から選択される疾患の処置のための薬剤の製造における、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記薬剤が、前記疾患の処置のために投薬を以前に受けたことがあり（あるいは、まだ受けており）、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された（あるいは、中止または低減せざるを得ない）患者において使用するためのものである使用。
【請求項３０】
うつ病、不安、乱用または慢性疼痛から選択される疾患の処置のために投薬を以前に受けたことがあり（あるいは、まだ受けており）、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された（あるいは、中止または低減せざるを得ない）患者において、前記疾患の処置で使用するための１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１】
概日リズム障害；就眠困難；夜間覚醒；早朝覚醒；睡眠呼吸障害；低呼吸症候群；重度うつ病；気分変調性障害；循環気質；消耗性うつ病；非定型うつ病；全身の医学的障害に関連する気分障害；物質誘発性気分障害；反復性うつ病；単一エピソードうつ病；小児うつ病；脳卒中後うつ病；閉経期、閉経前または閉経後不快気分障害；季節性感情障害（ＳＡＤ）；認知症またはアルツハイマー病における攻撃性および激越（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）；ＡＤＨＤ、自閉症またはアスペルガー症候群における強迫性および注意スペクトラム障害；リューコアライオーシス（ｌｅｕｃａｒｉｏｓｉｓ）；小血管疾患（ｓｍａｌｌ ｖｅｓｓｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ）；乱用、被刺激性、敵意、睡眠障害、疲労、ハンチントン病、多発性硬化症、不安（不安うつ病）、疼痛、胃腸管の疼痛または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連するうつ病；疼痛に関連する全般性不安障害；衝動調節疾患；間欠性爆発性障害；窃盗癖；放火癖；病的賭博；抜毛癖；統合失調症の陰性症状；軽度認知機能障害；血管性認知症；ダウン症候群、ｔｐｈ遺伝子突然変異、ＡＤＨＤ、てんかん、外傷性脳損傷またはアスペルガー症候群に関連する認知機能障害；認知症およびアルツハイマー病における攻撃性および激越；慢性疲労症候群；ストレス関連の障害；急性ストレス；ストレス；燃え尽き；ＨＰＡ軸の機能亢進に関連するインスリン抵抗性；肥満；過食；食欲不振；神経性大食症；行為障害；行動障害（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）；認知症に関連する行動障害；高齢者における行動障害；飛行恐怖症；エレベータ恐怖症；小部屋恐怖症（ｆｅａｒ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｒｏｏｍｓ）；弱視；無オルガズム症；遅漏；勃起障害；性欲低下；異常オルガズム；性欲減退；あるいはオルガズム感の低下から選択される疾患の処置方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンである化合物Ｉおよびその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
前記患者に、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの臭化水素酸塩が投与される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩が結晶性である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記塩が、６．８９、９．７３、１３．７８および１４．６２（°２θ）（全て±０．１（°２θ））において主要なＸＲＤＰピークを有することを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記塩が、図３に示されるようなＸＲＤＰを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物Ｉが、約１〜５０ｍｇの単位用量で患者に投与される請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記患者に、１日当たり約１〜２０ｍｇの間の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの臭化水素酸塩が経口投与される請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記患者に治療的有効量の化合物Ｉが投与されるが、ただし、化合物Ｉが非結晶形態の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの遊離塩基ではないことを条件とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が前記疾患の処置のために投薬を以前に受けたことがあり（あるいは、まだ受けており）、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された（あるいは、中止または低減せざるを得ない）請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
概日リズム障害；就眠困難；夜間覚醒；早朝覚醒；睡眠呼吸障害；低呼吸症候群；重度うつ病；気分変調性障害；循環気質；消耗性うつ病；非定型うつ病；全身の医学的障害に関連する気分障害；物質誘発性気分障害；反復性うつ病；単一エピソードうつ病；小児うつ病；脳卒中後うつ病；閉経期、閉経前または閉経後不快気分障害；季節性感情障害（ＳＡＤ）；認知症またはアルツハイマー病における攻撃性および激越；ＡＤＨＤ、自閉症またはアスペルガー症候群における強迫性および注意スペクトラム障害；リューコアライオーシス；小血管疾患；乱用、被刺激性、敵意、睡眠障害、疲労、ハンチントン病、多発性硬化症、不安（不安うつ病）、疼痛、胃腸管の疼痛または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連するうつ病；疼痛に関連する全般性不安障害；衝動調節疾患；間欠性爆発性障害；窃盗癖；放火癖；病的賭博；抜毛癖；統合失調症の陰性症状；軽度認知機能障害；血管性認知症；ダウン症候群、ｔｐｈ遺伝子突然変異、ＡＤＨＤ、てんかん、外傷性脳損傷またはアスペルガー症候群に関連する認知機能障害；認知症およびアルツハイマー病における攻撃性および激越；慢性疲労症候群；ストレス関連の障害；急性ストレス；ストレス；燃え尽き；ＨＰＡ軸の機能亢進に関連するインスリン抵抗性；肥満；過食；食欲不振；神経性大食症；行為障害；行動障害；認知症に関連する行動障害；高齢者における行動障害；飛行恐怖症；エレベータ恐怖症；小部屋恐怖症；弱視；無オルガズム症；遅漏；勃起障害；性欲低下；異常オルガズム；性欲減退；あるいはオルガズム感の低下から選択される疾患の処置のための薬剤の製造における、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンである化合物Ｉおよびその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１１】
前記化合物Ｉが、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの臭化水素酸塩である請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記塩が結晶性である請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記塩が、６．８９、９．７３、１３．７８および１４．６２（°２θ）（全て±０．１（°２θ））において主要なＸＲＤＰピークを有することを特徴とする請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記塩が、図３に示されるようなＸＲＤＰを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記薬物は、約１〜５０ｍｇの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩の経口投与のための単位用量である請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
前記薬物が、約１〜２０ｍｇの間の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの臭化水素酸塩を含む請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
化合物Ｉが、非結晶形態の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの遊離塩基ではないことを条件とする請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
前記薬剤が、前記疾患の処置のために投薬を以前に受けたことがあり（あるいは、まだ受けており）、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された（あるいは、中止または低減せざるを得ない）患者において使用するためのものである請求項１０〜１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
概日リズム障害；就眠困難；夜間覚醒；早朝覚醒；睡眠呼吸障害；低呼吸症候群；重度うつ病；気分変調性障害；循環気質；消耗性うつ病；非定型うつ病；全身の医学的障害に関連する気分障害；物質誘発性気分障害；反復性うつ病；単一エピソードうつ病；小児うつ病；脳卒中後うつ病；閉経期、閉経前または閉経後不快気分障害；季節性感情障害（ＳＡＤ）；認知症またはアルツハイマー病における攻撃性および激越；ＡＤＨＤ、自閉症またはアスペルガー症候群における強迫性および注意スペクトラム障害；リューコアライオーシス；小血管疾患；乱用、被刺激性、敵意、睡眠障害、疲労、ハンチントン病、多発性硬化症、不安（不安うつ病）、疼痛、胃腸管の疼痛または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連するうつ病；疼痛に関連する全般性不安障害；衝動調節疾患；間欠性爆発性障害；窃盗癖；放火癖；病的賭博；抜毛癖；統合失調症の陰性症状；軽度認知機能障害；血管性認知症；ダウン症候群、ｔｐｈ遺伝子突然変異、ＡＤＨＤ、てんかん、外傷性脳損傷またはアスペルガー症候群に関連する認知機能障害；認知症およびアルツハイマー病における攻撃性および激越；慢性疲労症候群；ストレス関連の障害；急性ストレス；ストレス；燃え尽き；ＨＰＡ軸の機能亢進に関連するインスリン抵抗性；肥満；過食；食欲不振；神経性大食症；行為障害；行動障害；認知症に関連する行動障害；高齢者における行動障害；飛行恐怖症；エレベータ恐怖症；小部屋恐怖症；弱視；無オルガズム症；遅漏；勃起障害；性欲低下；異常オルガズム；性欲減退；あるいはオルガズム感の低下から選択される疾患の処置において使用するための１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンである化合物Ｉおよびその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの臭化水素酸塩である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記塩が結晶性である請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記塩が、６．８９、９．７３、１３．７８および１４．６２（°２θ）（全て±０．１（°２θ））において主要なＸＲＤＰピークを有することを特徴とする請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記塩が、図３に示されるようなＸＲＤＰを特徴とする請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
約１〜５０ｍｇの１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩の経口投与のための単位用量である請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記単位用量が、約１〜２０ｍｇの間の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの臭化水素酸塩を含む請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
非結晶形態の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンの遊離塩基ではないことを条件とする請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
前記疾患の処置のために投薬を以前に受けたことがあり（あるいは、まだ受けており）、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された（あるいは、中止または低減せざるを得ない）患者の処置において使用するための請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
治療的有効量の１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、うつ病、不安、乱用または慢性疼痛から選択される疾患を処置する方法であって、前記患者が、前記疾患の処置のために投薬を以前に受けたことがあり（あるいは、まだ受けており）、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された（あるいは、中止または低減せざるを得ない）方法。
【請求項２９】
うつ病、不安、乱用または慢性疼痛から選択される疾患の処置のための薬剤の製造における、１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記薬剤が、前記疾患の処置のために投薬を以前に受けたことがあり（あるいは、まだ受けており）、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された（あるいは、中止または低減せざるを得ない）患者において使用するためのものである使用。
【請求項３０】
うつ病、不安、乱用または慢性疼痛から選択される疾患の処置のために投薬を以前に受けたことがあり（あるいは、まだ受けており）、前記投薬が睡眠または性的関連の有害事象のために中止または低減された（あるいは、中止または低減せざるを得ない）患者において、前記疾患の処置で使用するための１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペラジンおよびその薬学的に許容可能な塩。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９ａ】
【図９ｂ】
【図１０ａ】
【図１０ｂ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９ａ】
【図９ｂ】
【図１０ａ】
【図１０ｂ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【公表番号】特表２０１１−５０３１２５（Ｐ２０１１−５０３１２５Ａ）
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３３４３６（Ｐ２０１０−５３３４３６）
【出願日】平成２０年１１月１２日（２００８．１１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＫ２００８／０５０２７１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６２５１７
【国際公開日】平成２１年５月２２日（２００９．５．２２）
【出願人】（５９１１４３０６５）ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット (129)
【出願人】（５０９０２２１８５）タケダ・フアーマシユーテイカルズ・ノース・アメリカ・インコーポレイテツド (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月１２日（２００８．１１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＫ２００８／０５０２７１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６２５１７
【国際公開日】平成２１年５月２２日（２００９．５．２２）
【出願人】（５９１１４３０６５）ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット (129)
【出願人】（５０９０２２１８５）タケダ・フアーマシユーテイカルズ・ノース・アメリカ・インコーポレイテツド (8)
【Ｆターム（参考）】
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