ＴＮＦα、ＰＤＥ４及びＢ−ＲＡＦの阻害剤、それらの組成物及びそれらの使用法
本明細書において、TNFα及び/又はPDE4及び/又はB-RAFの阻害活性を有する化合物、並びにそれらの組成物が提供される。特に本明細書において、式(I)の化合物、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接体、立体異性体、多形体及びプロドラッグが提供され、ここでAr、R1、R2、R3、R4、n及びZは本明細書において説明されている。更に本明細書において、1種以上のTNFα及び/又はPDE4及び/又はB-RAFの阻害剤を患者へ投与することによる、様々な疾患及び障害を治療又は予防する方法が提供される。特に本明細書において、1種以上のTNFα及び/又はPDE4及び/又はB-RAFの阻害剤を患者へ投与することによる、癌、炎症障害、認知症及び記憶障害並びに自己免疫疾患、又はそれらの1種以上の症状を予防又は治療する方法が提供される。
【化１】
【化１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化１】
(式中、Arは、ピリジン、ナフチル又はジヒドロベンゾフランであり；
R1は、C(O)NR5R6、NR5R6、O-C1-8アルキル、CN、又は置換もしくは非置換のC1-8アルキルであり；
R2は、H、NH2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり；
R3は、C1-8ヒドロキシアルキル、又はC(O)NR5R6であり；
R4は、各出現において独立して、ハロ、OH、NH2、CN、NHCN、NO2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキレン-アリール、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のO-アリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、NHS(O)2-C1-8アルキル、NHC(O)-C1-8アルキル、NHC(O)O-C1-8アルキル、NHC(O)NHC1-8アルキル、NHC(O)NHC0-8アルキレン-置換もしくは非置換のフェニル、NR5R6、NHC(O)NHR5、NHC(O)R5、C(O)OC1-8アルキル、又はC(O)NR5R6であるか；又は、2個の隣接R4基は一緒に、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、もしくは-NH-=N-を表すか；又は、2個の隣接R4基はArと一緒にナフタレンを形成し；
R5及びR6は、各出現において独立して、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1-8アルキレン-O-C1-8アルキル、C1-8アルキレン-C(O)NH2、C1-8アルキレン-C(O)OH、置換もしくは非置換のC3-8シクロアルキルであるか；又は、R5及びR6はそれらが結合した窒素原子と一緒に、3-7員のヘテロシクリルを形成し；
Zは、S、NH又はOであり；及び
nは、0〜5の範囲の整数であり；
ここで置換された基は、1個以上のハロゲン；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；カルボニル；ハロアルキル；B(OH)2；炭素環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式又は縮合もしくは非縮合の多環式アリール又はヘテロアリール；アミノ；O-低級アルキル；O-アリール、アリール；アリール-低級アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；又は、OCF3基により置換され、ここでこれらの基の各々は、任意に置換されている。)。
【請求項２】
R1が、NR5R6である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R2が、NH2である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R3が、C(O)NH2である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化２】
(式中、Arは、フェニル、ナフチル又はジヒドロベンゾフランであり；
R1は、C(O)NR5R6、NR5R6、O-C1-8アルキル、CN、又は置換もしくは非置換のC1-8アルキルであり；
R2は、H、NH2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり；
R3は、C1-8ヒドロキシアルキル、又はC(O)NR5R6であり；
R4は、各出現において独立して、ハロ、OH、NH2、CN、NHCN、NO2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキレン-アリール、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のO-アリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、NHS(O)2-C1-8アルキル、NHC(O)-C1-8アルキル、NHC(O)O-C1-8アルキル、NHC(O)NHC1-8アルキル、NHC(O)NHC0-8アルキレン-置換もしくは非置換のフェニル、NR5R6、NHC(O)NHR5、NHC(O)R5、C(O)OC1-8アルキル、又はC(O)NR5R6であるか；又は、2個の隣接R4基は一緒に、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、又は-NH-=N-を表すか；又は、2個の隣接R4基は、Arと一緒にナフタレンを形成し；
R5及びR6は、各出現において独立して、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1-8アルキレン-O-C1-8アルキル、C1-8アルキレン-C(O)NH2、C1-8アルキレン-C(O)OH、置換もしくは非置換のC3-8シクロアルキルであるか；又は、R5及びR6 は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3-7員のヘテロシクリルを形成し；
Zは、S、NH、又はOであり；並びに
nは、1〜5の範囲の整数であり；
ここで置換された基は、1個以上のハロゲン；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；カルボニル；ハロアルキル；B(OH)2；炭素環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式又は縮合もしくは非縮合の多環式アリール又はヘテロアリール；アミノ；O-低級アルキル；O-アリール、アリール；アリール-低級アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；又は、OCF3基により置換され、ここでこれらの基の各々は、任意に置換されている。)。
【請求項６】
下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化３】
(式中、Arは、フェニル、ナフチル、又はジヒドロベンゾフランであり；
R1は、C(O)NR5R6、NR5R6、O-C1-8アルキル、CN、又は置換もしくは非置換のC1-8アルキルであり；
R2は、NH2であり；
R3は、C1-8ヒドロキシアルキル又はC(O)NR5R6であり；
R4は、各出現において独立して、ハロ、OH、NH2、CN、NHCN、NO2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のO-アリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、NHS(O)2-C1-8アルキル、NHC(O)-C1-8アルキル、NHC(O)O-C1-8アルキル、NHC(O)NHC1-8アルキル、NHC(O)NHC0-8アルキレン-置換もしくは非置換のフェニル、NR5R6、NHC(O)NHR5、NHC(O)R5、C(O)OC1-8アルキル、又はC(O)NR5R6であり；又は2個の隣接するR4基は一緒に、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、もしくは-NH-=N-を表すか；又は、2個の隣接するR4基は、Arと一緒にナフタレンを形成し；
R5及びR6は、各出現において独立して、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1-8アルキレン-O-C1-8アルキル、C1-8アルキレン-C(O)NH2、C1-8アルキレン-C(O)OH、置換もしくは非置換のC3-8シクロアルキルであるか；又は、R5及びR6は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3-7員のヘテロシクリルを形成し；
Zは、S、NH、又はOであり；並びに
nは、1〜5の範囲の整数であり；
ここで置換された基は、1個以上のハロゲン；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；カルボニル；ハロアルキル；B(OH)2；炭素環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式又は縮合もしくは非縮合の多環式アリール又はヘテロアリール；アミノ；O-低級アルキル；O-アリール、アリール；アリール-低級アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；又は、OCF3基により置換され、ここでこれらの基の各々は、任意に置換されている。)。
【請求項７】
下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化４】
(式中、Arは、フェニル、ナフチル、又はジヒドロベンゾフランであり；
R1は、C(O)NR5R6、NR5R6、O-C1-8アルキル、CN、又は置換もしくは非置換のC1-8アルキルであり；
R2は、H、NH2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり；
R3は、C1-8ヒドロキシアルキル、又はC(O)(3-7員のヘテロシクリル)であり；
R4は、各出現において独立して、ハロ、OH、NH2、CN、NHCN、NO2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキレン-アリール、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のO-アリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、NHS(O)2-C1-8アルキル、NHC(O)-C1-8アルキル、NHC(O)O-C1-8アルキル、NHC(O)NHC1-8アルキル、NHC(O)NHC0-8アルキレン-置換もしくは非置換のフェニル、NR5R6、NHC(O)NHR5、NHC(O)R5、C(O)OC1-8アルキル、又はC(O)NR5R6であるか；又は、2個の隣接するR4基は一緒に、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、又は-NH-=N-を表すか；又は、2個の隣接するR4基は、Arと一緒に、ナフタレンを形成し；
R5及びR6は、各出現において独立して、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1-8アルキレン-O-C1-8アルキル、C1-8アルキレン-C(O)NH2、C1-8アルキレン-C(O)OH、置換もしくは非置換のC3-8シクロアルキルであるか；又は、R5及びR6は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3-7員のヘテロシクリルを形成し；
Zは、S、NH、又はOであり；並びに
nは、0〜5の範囲の整数であり；
ここで、置換された基は、1個以上のハロゲン；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；カルボニル；ハロアルキル；B(OH)2；炭素環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式又は縮合もしくは非縮合の多環式アリール又はヘテロアリール；アミノ；O-低級アルキル；O-アリール、アリール；アリール-低級アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；又は、OCF3基により置換され、ここでこれらの基は各々、任意に置換されている。)。
【請求項８】
下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化５】
(式中、R1は、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のC1-8アルキレン-O-C1-8アルキル、又は置換もしくは非置換のC3-8シクロアルキルであり；
R2は、H、NH2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり；
R3は、C1-8ヒドロキシアルキル、又はC(O)NR5R6であり；
R4は、各出現において独立して、ハロ、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキレン-アリール、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のO-アリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、又はC(O)NR5R6であるか；又は、2個の隣接するR4基は一緒に、-OCH2O-、もしくは-OCH2CH2O-を表し；
R5及びR6は、各出現において独立して、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、C1-8アルキレン-C(O)NH2、C1-8アルキレン-C(O)OH、置換もしくは非置換のアリール、又は置換もしくは非置換のヘテロシクリルであるか；又は、R5及びR6は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3-7員のヘテロシクリルを形成し；並びに
nは、0〜5の範囲の整数であり；
ここで、置換された基は、1個以上のハロゲン；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；カルボニル；ハロアルキル；B(OH)2；炭素環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式又は縮合もしくは非縮合の多環式アリール又はヘテロアリール；アミノ；O-低級アルキル；O-アリール、アリール；アリール-低級アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；又は、OCF3基により置換され、ここでこれらの基は各々、任意に置換されている。)。
【請求項９】
R2が、NH2である、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
R5及びR6が、それらが結合した窒素原子と一緒に、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、クマリニル、イソキノリニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリドニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、(1,4)-ジオキサン、(1,3)-ジオキソラン、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル、又はテトラゾリル環を形成する、請求項8記載の化合物。
【請求項１１】
下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化６】
(式中、R1は、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のC1-8アルキレン-O-C1-8アルキル、又は置換もしくは非置換のC3-8シクロアルキルであり；
R2は、NH2であり；
R3は、C1-8ヒドロキシアルキル、又はC(O)NR5R6であり；
R4は、各出現において独立して、ハロ、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキレン-アリール、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のO-アリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、又はC(O)NR5R6であるか；又は、2個の隣接するR4基は一緒に、-OCH2O-、もしくは-OCH2CH2O-を表し；
R5及びR6は、各出現において独立して、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、C1-8アルキレン-C(O)NH2、C1-8アルキレン-C(O)OH、置換もしくは非置換のアリール、又は置換もしくは非置換のヘテロシクリルであるか；又は、R5及びR6は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3-7員のヘテロシクリルを形成し；並びに
nは、0〜5の範囲の整数であり；
ここで、置換された基は、1個以上のハロゲン；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；カルボニル；ハロアルキル；B(OH)2；炭素環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式又は縮合もしくは非縮合の多環式アリール又はヘテロアリール；アミノ；O-低級アルキル；O-アリール、アリール；アリール-低級アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；又は、OCF3基により置換され、ここでこれらの基は各々、任意に置換されている。)。
【請求項１２】
下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化７】
(式中、R1は、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のC1-8アルキレン-O-C1-8アルキル、又は置換もしくは非置換のC3-8シクロアルキルであり；
R2は、H、NH2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり；
R3は、C1-8ヒドロキシアルキル、又はC(O)NR5R6であり；
R4は、各出現において独立して、ハロ、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキレン-アリール、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のO-アリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、又はC(O)NR5R6であるか；又は、2個の隣接するR4基は一緒に、-OCH2O-、もしくは-OCH2CH2O-を表し；
R5及びR6は、それらが結合した窒素原子と一緒に、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、クマリニル、イソキノリニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリドニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、(1,4)-ジオキサン、(1,3)-ジオキソラン、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル、又はテトラゾリル環を形成し；並びに
nは、0〜5の範囲の整数であり；
ここで、置換された基は、1個以上のハロゲン；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；カルボニル；ハロアルキル；B(OH)2；炭素環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式又は縮合もしくは非縮合の多環式アリール又はヘテロアリール；アミノ；O-低級アルキル；O-アリール、アリール；アリール-低級アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；又は、OCF3基により置換され、ここでこれらの基は各々、任意に置換されている。)。
【請求項１３】
R3が、C(O)NR5R6である、請求項5、11又は12記載の化合物。
【請求項１４】
下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化８】
(式中、R1は、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のC1-8アルキレン-O-C1-8アルキル、又は置換もしくは非置換のC3-8シクロアルキルであり；
R2は、H、NH2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり；
R3は、C1-8ヒドロキシアルキル、又はC(O)NR5R6であり；
R4は、各出現において独立して、ハロ、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキレン-アリール、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のO-アリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、又はC(O)NR5R6であるか；又は、2個の隣接するR4基は一緒に、-OCH2O-、もしくは-OCH2CH2O-を表し；
R5及びR6は、各出現において独立して、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、C1-8アルキレン-C(O)NH2、C1-8アルキレン-C(O)OH、置換もしくは非置換のアリール又は置換もしくは非置換のヘテロシクリルであるか；又は、R5及びR6はそれらが結合した窒素原子と一緒に、3-7員のヘテロシクリルを形成し；
Zは、NH又はOであり；並びに
nは、0〜5の範囲の整数であり；
ここで、置換された基は、1個以上のハロゲン；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；カルボニル；ハロアルキル；B(OH)2；炭素環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式又は縮合もしくは非縮合の多環式アリール又はヘテロアリール；アミノ；O-低級アルキル；O-アリール、アリール；アリール-低級アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；又は、OCF3基により置換され、ここでこれらの基は各々、任意に置換されている。)。
【請求項１５】
下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化９】
(式中、Arは、フェニル、ピリジン又はジヒドロベンゾフランであり；
R4は、各出現において独立して、ハロ、OH、NO2、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキレン-アリール、NHC(0)NHC0-8アルキレン-置換もしくは非置換のフェニル、NR5R6、NHC(O)NHR5、又はNHC(O)R5であり；
R5及びR6は、各出現において独立して、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1-8アルキレン-O-C1-8アルキル、C1-8アルキレン-C(O)NH2、C1-8アルキレン-C(O)OH、置換もしくは非置換のC3-8シクロアルキルであるか；又は、R5及びR6はそれらが結合した窒素原子と一緒に、3-7員のヘテロシクリルを形成し；並びに
nは、0〜5の範囲の整数である。)。
【請求項１６】
下記構造を有する化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化１０】
【請求項１７】
請求項1、5、6、7、11、12、14、15又は16記載の化合物の有効量、及び医薬として許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、患者へ、非経口、経皮、経粘膜、鼻腔内、口腔内、経直腸、舌下、又は経口投与されるのに適している、請求項17記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項1、5、6、7、11、12、14、15又は16記載の化合物の有効量を含有する、単位剤形。
【請求項２０】
下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩の有効量を、それらを必要とする患者へ投与することを含む、炎症障害、認知及び記憶障害、又は自己免疫疾患を治療する方法：
【化１１】
(式中、Arは、フェニル、ナフチル、ピリジン又はジヒドロベンゾフランであり；
R1は、H、C(O)NR5R6、NR5R6、O-C1-8アルキル、CN、又は置換もしくは非置換のC1-8アルキルであり；
R2は、H、NH2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり；
R3は、C1-8ヒドロキシアルキル、又はC(O)NR5R6であり；
R4は、各出現において独立して、ハロ、OH、NH2、CN、NHCN、NO2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキレン-アリール、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のO-アリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、NHS(O)2-C1-8アルキル、NHC(O)-C1-8アルキル、NHC(O)O-C1-8アルキル、NHC(O)NHC1-8アルキル、NHC(O)NHC0-8アルキレン-置換もしくは非置換のフェニル、NR5R6、NHC(O)NHR5、NHC(O)R5、C(O)OC1-8アルキル、又はC(O)NR5R6であるか；又は、2個の隣接R4基は一緒に、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、又は-NH-=N-を表すか；又は、2個の隣接R4基は、Arと一緒にナフタレンを形成し；
R5及びR6は、各出現において独立して、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1-8アルキレン-O-C1-8アルキル、C1-8アルキレン-C(O)NH2、C1-8アルキレン-C(O)OH、置換もしくは非置換のC3-8シクロアルキルであるか；又は、R5及びR6は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3-7員のヘテロシクリルを形成し；
Zは、S、NH、又はOであり；並びに
nは、0〜5の範囲の整数であり；
ここで置換された基は、1個以上のハロゲン；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；カルボニル；ハロアルキル；B(OH)2；炭素環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式又は縮合もしくは非縮合の多環式アリール又はヘテロアリール；アミノ；O-低級アルキル；O-アリール、アリール；アリール-低級アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；又は、OCF3基で置換され、ここでこれらの基の各々は、任意に置換されている。)。
【請求項２１】
請求項1、5、6、7、11、12、14、15又は16記載の化合物の有効量を、それらを必要とする患者へ投与することを含む、癌の1種以上の症状を治療、予防又は改善する方法。
【請求項２２】
前記癌が、頭部、頸部、眼、皮膚、口、喉、食道、胸部、骨、肺、結腸、S字結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、精巣、腎臓、肝臓、膵臓、脳、小腸、心臓、甲状腺又は副腎の癌である、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
TNFαを発現している細胞を、請求項1、5、6、7、11、12、14、15又は16記載の化合物の有効量と接触させることを含む、細胞においてTNFαを阻害する方法。
【請求項２４】
PDE4を発現している細胞を、下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩の有効量と接触させることを含む、細胞においてPDE4を阻害する方法：
【化１２】
(式中、Arは、フェニル、ナフチル、ピリジン、又はジヒドロベンゾフランであり；
R1は、H、C(O)NR5R6、NR5R6、O-C1-8アルキル、CN、又は置換もしくは非置換のC1-8アルキルであり；
R2は、H、NH2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり；
R3は、C1-8ヒドロキシアルキル、又はC(O)NR5R6であり；
R4は、各出現において独立して、ハロ、OH、NH2、CN、NHCN、NO2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキレン-アリール、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のO-アリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、NHS(O)2-C1-8アルキル、NHC(O)-C1-8アルキル、NHC(O)O-C1-8アルキル、NHC(O)NHC1-8アルキル、NHC(O)NHC0-8アルキレン-置換もしくは非置換のフェニル、NR5R6、NHC(O)NHR5、NHC(O)R5、C(O)OC1-8アルキル、又はC(O)NR5R6であるか；又は、2個の隣接するR4基は一緒に、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、又は-NH-=N-を表すか；又は、2個の隣接するR4基は、Arと一緒に、ナフタレンを形成し；
R5及びR6は、各出現において独立して、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1-8アルキレン-O-C1-8アルキル、C1-8アルキレン-C(O)NH2、C1-8アルキレン-C(O)OH、置換もしくは非置換のC3-8シクロアルキルであるか；又は、R5及びR6は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3-7員のヘテロシクリルを形成し；
Zは、S、NH又はOであり；並びに
nは、0〜5の範囲の整数であり；
ここで置換された基は、1個以上のハロゲン；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；カルボニル；ハロアルキル；B(OH)2；炭素環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式又は縮合もしくは非縮合の多環式アリール又はヘテロアリール；アミノ；O-低級アルキル；O-アリール、アリール；アリール-低級アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；又は、OCF3基で置換され、ここでこれらの基の各々は、任意に置換されている。)。
【請求項２５】
B-RAFを発現している細胞を、下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩の有効量と接触させることを含む、細胞においてB-RAFを阻害する方法：
【化１３】
(式中、Arは、フェニル、ナフチル、ピリジン、又はジヒドロベンゾフランであり；
R1は、H、C(O)NR5R6、NR5R6、O-C1-8アルキル、CN、又は置換もしくは非置換のC1-8アルキルであり；
R2は、H、NH2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり；
R3は、C1-8ヒドロキシアルキル、又はC(O)NR5R6であり；
R4は、各出現において独立して、ハロ、OH、NH2、CN、NHCN、NO2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキレン-アリール、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のO-アリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、NHS(O)2-C1-8アルキル、NHC(O)-C1-8アルキル、NHC(O)O-C1-8アルキル、NHC(O)NHC1-8アルキル、NHC(O)NHC0-8アルキレン-置換もしくは非置換のフェニル、NR5R6、NHC(O)NHR5、NHC(O)R5、C(O)OC1-8アルキル、又はC(O)NR5R6であるか；又は、2個の隣接するR4基は一緒に、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、又は-NH-=N-を表すか；又は、2個の隣接するR4基は、Arと一緒に、ナフタレンを形成し；
R5及びR6は、各出現において独立して、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1-8アルキレン-O-C1-8アルキル、C1-8アルキレン-C(O)NH2、C1-8アルキレン-C(O)OH、置換もしくは非置換のC3-8シクロアルキルであるか；又は、R5及びR6は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3-7員のヘテロシクリルを形成し；
Zは、S、NH又はOであり；並びに
nは、0〜5の範囲の整数であり；
ここで置換された基は、1個以上のハロゲン；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；カルボニル；ハロアルキル；B(OH)2；炭素環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式又は縮合もしくは非縮合の多環式アリール又はヘテロアリール；アミノ；O-低級アルキル；O-アリール、アリール；アリール-低級アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；又は、OCF3基で置換され、ここでこれらの基の各々は、任意に置換されている。)。
【請求項１】
下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化１】
(式中、Arは、ピリジン、ナフチル又はジヒドロベンゾフランであり；
R1は、C(O)NR5R6、NR5R6、O-C1-8アルキル、CN、又は置換もしくは非置換のC1-8アルキルであり；
R2は、H、NH2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり；
R3は、C1-8ヒドロキシアルキル、又はC(O)NR5R6であり；
R4は、各出現において独立して、ハロ、OH、NH2、CN、NHCN、NO2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキレン-アリール、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のO-アリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、NHS(O)2-C1-8アルキル、NHC(O)-C1-8アルキル、NHC(O)O-C1-8アルキル、NHC(O)NHC1-8アルキル、NHC(O)NHC0-8アルキレン-置換もしくは非置換のフェニル、NR5R6、NHC(O)NHR5、NHC(O)R5、C(O)OC1-8アルキル、又はC(O)NR5R6であるか；又は、2個の隣接R4基は一緒に、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、もしくは-NH-=N-を表すか；又は、2個の隣接R4基はArと一緒にナフタレンを形成し；
R5及びR6は、各出現において独立して、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1-8アルキレン-O-C1-8アルキル、C1-8アルキレン-C(O)NH2、C1-8アルキレン-C(O)OH、置換もしくは非置換のC3-8シクロアルキルであるか；又は、R5及びR6はそれらが結合した窒素原子と一緒に、3-7員のヘテロシクリルを形成し；
Zは、S、NH又はOであり；及び
nは、0〜5の範囲の整数であり；
ここで置換された基は、1個以上のハロゲン；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；カルボニル；ハロアルキル；B(OH)2；炭素環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式又は縮合もしくは非縮合の多環式アリール又はヘテロアリール；アミノ；O-低級アルキル；O-アリール、アリール；アリール-低級アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；又は、OCF3基により置換され、ここでこれらの基の各々は、任意に置換されている。)。
【請求項２】
R1が、NR5R6である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R2が、NH2である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R3が、C(O)NH2である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化２】
(式中、Arは、フェニル、ナフチル又はジヒドロベンゾフランであり；
R1は、C(O)NR5R6、NR5R6、O-C1-8アルキル、CN、又は置換もしくは非置換のC1-8アルキルであり；
R2は、H、NH2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり；
R3は、C1-8ヒドロキシアルキル、又はC(O)NR5R6であり；
R4は、各出現において独立して、ハロ、OH、NH2、CN、NHCN、NO2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキレン-アリール、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のO-アリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、NHS(O)2-C1-8アルキル、NHC(O)-C1-8アルキル、NHC(O)O-C1-8アルキル、NHC(O)NHC1-8アルキル、NHC(O)NHC0-8アルキレン-置換もしくは非置換のフェニル、NR5R6、NHC(O)NHR5、NHC(O)R5、C(O)OC1-8アルキル、又はC(O)NR5R6であるか；又は、2個の隣接R4基は一緒に、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、又は-NH-=N-を表すか；又は、2個の隣接R4基は、Arと一緒にナフタレンを形成し；
R5及びR6は、各出現において独立して、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1-8アルキレン-O-C1-8アルキル、C1-8アルキレン-C(O)NH2、C1-8アルキレン-C(O)OH、置換もしくは非置換のC3-8シクロアルキルであるか；又は、R5及びR6 は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3-7員のヘテロシクリルを形成し；
Zは、S、NH、又はOであり；並びに
nは、1〜5の範囲の整数であり；
ここで置換された基は、1個以上のハロゲン；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；カルボニル；ハロアルキル；B(OH)2；炭素環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式又は縮合もしくは非縮合の多環式アリール又はヘテロアリール；アミノ；O-低級アルキル；O-アリール、アリール；アリール-低級アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；又は、OCF3基により置換され、ここでこれらの基の各々は、任意に置換されている。)。
【請求項６】
下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化３】
(式中、Arは、フェニル、ナフチル、又はジヒドロベンゾフランであり；
R1は、C(O)NR5R6、NR5R6、O-C1-8アルキル、CN、又は置換もしくは非置換のC1-8アルキルであり；
R2は、NH2であり；
R3は、C1-8ヒドロキシアルキル又はC(O)NR5R6であり；
R4は、各出現において独立して、ハロ、OH、NH2、CN、NHCN、NO2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のO-アリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、NHS(O)2-C1-8アルキル、NHC(O)-C1-8アルキル、NHC(O)O-C1-8アルキル、NHC(O)NHC1-8アルキル、NHC(O)NHC0-8アルキレン-置換もしくは非置換のフェニル、NR5R6、NHC(O)NHR5、NHC(O)R5、C(O)OC1-8アルキル、又はC(O)NR5R6であり；又は2個の隣接するR4基は一緒に、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、もしくは-NH-=N-を表すか；又は、2個の隣接するR4基は、Arと一緒にナフタレンを形成し；
R5及びR6は、各出現において独立して、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1-8アルキレン-O-C1-8アルキル、C1-8アルキレン-C(O)NH2、C1-8アルキレン-C(O)OH、置換もしくは非置換のC3-8シクロアルキルであるか；又は、R5及びR6は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3-7員のヘテロシクリルを形成し；
Zは、S、NH、又はOであり；並びに
nは、1〜5の範囲の整数であり；
ここで置換された基は、1個以上のハロゲン；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；カルボニル；ハロアルキル；B(OH)2；炭素環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式又は縮合もしくは非縮合の多環式アリール又はヘテロアリール；アミノ；O-低級アルキル；O-アリール、アリール；アリール-低級アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；又は、OCF3基により置換され、ここでこれらの基の各々は、任意に置換されている。)。
【請求項７】
下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化４】
(式中、Arは、フェニル、ナフチル、又はジヒドロベンゾフランであり；
R1は、C(O)NR5R6、NR5R6、O-C1-8アルキル、CN、又は置換もしくは非置換のC1-8アルキルであり；
R2は、H、NH2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり；
R3は、C1-8ヒドロキシアルキル、又はC(O)(3-7員のヘテロシクリル)であり；
R4は、各出現において独立して、ハロ、OH、NH2、CN、NHCN、NO2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキレン-アリール、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のO-アリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、NHS(O)2-C1-8アルキル、NHC(O)-C1-8アルキル、NHC(O)O-C1-8アルキル、NHC(O)NHC1-8アルキル、NHC(O)NHC0-8アルキレン-置換もしくは非置換のフェニル、NR5R6、NHC(O)NHR5、NHC(O)R5、C(O)OC1-8アルキル、又はC(O)NR5R6であるか；又は、2個の隣接するR4基は一緒に、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、又は-NH-=N-を表すか；又は、2個の隣接するR4基は、Arと一緒に、ナフタレンを形成し；
R5及びR6は、各出現において独立して、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1-8アルキレン-O-C1-8アルキル、C1-8アルキレン-C(O)NH2、C1-8アルキレン-C(O)OH、置換もしくは非置換のC3-8シクロアルキルであるか；又は、R5及びR6は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3-7員のヘテロシクリルを形成し；
Zは、S、NH、又はOであり；並びに
nは、0〜5の範囲の整数であり；
ここで、置換された基は、1個以上のハロゲン；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；カルボニル；ハロアルキル；B(OH)2；炭素環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式又は縮合もしくは非縮合の多環式アリール又はヘテロアリール；アミノ；O-低級アルキル；O-アリール、アリール；アリール-低級アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；又は、OCF3基により置換され、ここでこれらの基は各々、任意に置換されている。)。
【請求項８】
下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化５】
(式中、R1は、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のC1-8アルキレン-O-C1-8アルキル、又は置換もしくは非置換のC3-8シクロアルキルであり；
R2は、H、NH2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり；
R3は、C1-8ヒドロキシアルキル、又はC(O)NR5R6であり；
R4は、各出現において独立して、ハロ、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキレン-アリール、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のO-アリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、又はC(O)NR5R6であるか；又は、2個の隣接するR4基は一緒に、-OCH2O-、もしくは-OCH2CH2O-を表し；
R5及びR6は、各出現において独立して、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、C1-8アルキレン-C(O)NH2、C1-8アルキレン-C(O)OH、置換もしくは非置換のアリール、又は置換もしくは非置換のヘテロシクリルであるか；又は、R5及びR6は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3-7員のヘテロシクリルを形成し；並びに
nは、0〜5の範囲の整数であり；
ここで、置換された基は、1個以上のハロゲン；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；カルボニル；ハロアルキル；B(OH)2；炭素環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式又は縮合もしくは非縮合の多環式アリール又はヘテロアリール；アミノ；O-低級アルキル；O-アリール、アリール；アリール-低級アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；又は、OCF3基により置換され、ここでこれらの基は各々、任意に置換されている。)。
【請求項９】
R2が、NH2である、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
R5及びR6が、それらが結合した窒素原子と一緒に、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、クマリニル、イソキノリニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリドニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、(1,4)-ジオキサン、(1,3)-ジオキソラン、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル、又はテトラゾリル環を形成する、請求項8記載の化合物。
【請求項１１】
下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化６】
(式中、R1は、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のC1-8アルキレン-O-C1-8アルキル、又は置換もしくは非置換のC3-8シクロアルキルであり；
R2は、NH2であり；
R3は、C1-8ヒドロキシアルキル、又はC(O)NR5R6であり；
R4は、各出現において独立して、ハロ、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキレン-アリール、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のO-アリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、又はC(O)NR5R6であるか；又は、2個の隣接するR4基は一緒に、-OCH2O-、もしくは-OCH2CH2O-を表し；
R5及びR6は、各出現において独立して、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、C1-8アルキレン-C(O)NH2、C1-8アルキレン-C(O)OH、置換もしくは非置換のアリール、又は置換もしくは非置換のヘテロシクリルであるか；又は、R5及びR6は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3-7員のヘテロシクリルを形成し；並びに
nは、0〜5の範囲の整数であり；
ここで、置換された基は、1個以上のハロゲン；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；カルボニル；ハロアルキル；B(OH)2；炭素環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式又は縮合もしくは非縮合の多環式アリール又はヘテロアリール；アミノ；O-低級アルキル；O-アリール、アリール；アリール-低級アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；又は、OCF3基により置換され、ここでこれらの基は各々、任意に置換されている。)。
【請求項１２】
下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化７】
(式中、R1は、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のC1-8アルキレン-O-C1-8アルキル、又は置換もしくは非置換のC3-8シクロアルキルであり；
R2は、H、NH2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり；
R3は、C1-8ヒドロキシアルキル、又はC(O)NR5R6であり；
R4は、各出現において独立して、ハロ、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキレン-アリール、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のO-アリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、又はC(O)NR5R6であるか；又は、2個の隣接するR4基は一緒に、-OCH2O-、もしくは-OCH2CH2O-を表し；
R5及びR6は、それらが結合した窒素原子と一緒に、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、クマリニル、イソキノリニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリドニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、(1,4)-ジオキサン、(1,3)-ジオキソラン、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル、又はテトラゾリル環を形成し；並びに
nは、0〜5の範囲の整数であり；
ここで、置換された基は、1個以上のハロゲン；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；カルボニル；ハロアルキル；B(OH)2；炭素環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式又は縮合もしくは非縮合の多環式アリール又はヘテロアリール；アミノ；O-低級アルキル；O-アリール、アリール；アリール-低級アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；又は、OCF3基により置換され、ここでこれらの基は各々、任意に置換されている。)。
【請求項１３】
R3が、C(O)NR5R6である、請求項5、11又は12記載の化合物。
【請求項１４】
下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化８】
(式中、R1は、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のC1-8アルキレン-O-C1-8アルキル、又は置換もしくは非置換のC3-8シクロアルキルであり；
R2は、H、NH2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり；
R3は、C1-8ヒドロキシアルキル、又はC(O)NR5R6であり；
R4は、各出現において独立して、ハロ、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキレン-アリール、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のO-アリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、又はC(O)NR5R6であるか；又は、2個の隣接するR4基は一緒に、-OCH2O-、もしくは-OCH2CH2O-を表し；
R5及びR6は、各出現において独立して、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、C1-8アルキレン-C(O)NH2、C1-8アルキレン-C(O)OH、置換もしくは非置換のアリール又は置換もしくは非置換のヘテロシクリルであるか；又は、R5及びR6はそれらが結合した窒素原子と一緒に、3-7員のヘテロシクリルを形成し；
Zは、NH又はOであり；並びに
nは、0〜5の範囲の整数であり；
ここで、置換された基は、1個以上のハロゲン；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；カルボニル；ハロアルキル；B(OH)2；炭素環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式又は縮合もしくは非縮合の多環式アリール又はヘテロアリール；アミノ；O-低級アルキル；O-アリール、アリール；アリール-低級アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；又は、OCF3基により置換され、ここでこれらの基は各々、任意に置換されている。)。
【請求項１５】
下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化９】
(式中、Arは、フェニル、ピリジン又はジヒドロベンゾフランであり；
R4は、各出現において独立して、ハロ、OH、NO2、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキレン-アリール、NHC(0)NHC0-8アルキレン-置換もしくは非置換のフェニル、NR5R6、NHC(O)NHR5、又はNHC(O)R5であり；
R5及びR6は、各出現において独立して、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1-8アルキレン-O-C1-8アルキル、C1-8アルキレン-C(O)NH2、C1-8アルキレン-C(O)OH、置換もしくは非置換のC3-8シクロアルキルであるか；又は、R5及びR6はそれらが結合した窒素原子と一緒に、3-7員のヘテロシクリルを形成し；並びに
nは、0〜5の範囲の整数である。)。
【請求項１６】
下記構造を有する化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化１０】
【請求項１７】
請求項1、5、6、7、11、12、14、15又は16記載の化合物の有効量、及び医薬として許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、患者へ、非経口、経皮、経粘膜、鼻腔内、口腔内、経直腸、舌下、又は経口投与されるのに適している、請求項17記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項1、5、6、7、11、12、14、15又は16記載の化合物の有効量を含有する、単位剤形。
【請求項２０】
下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩の有効量を、それらを必要とする患者へ投与することを含む、炎症障害、認知及び記憶障害、又は自己免疫疾患を治療する方法：
【化１１】
(式中、Arは、フェニル、ナフチル、ピリジン又はジヒドロベンゾフランであり；
R1は、H、C(O)NR5R6、NR5R6、O-C1-8アルキル、CN、又は置換もしくは非置換のC1-8アルキルであり；
R2は、H、NH2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり；
R3は、C1-8ヒドロキシアルキル、又はC(O)NR5R6であり；
R4は、各出現において独立して、ハロ、OH、NH2、CN、NHCN、NO2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキレン-アリール、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のO-アリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、NHS(O)2-C1-8アルキル、NHC(O)-C1-8アルキル、NHC(O)O-C1-8アルキル、NHC(O)NHC1-8アルキル、NHC(O)NHC0-8アルキレン-置換もしくは非置換のフェニル、NR5R6、NHC(O)NHR5、NHC(O)R5、C(O)OC1-8アルキル、又はC(O)NR5R6であるか；又は、2個の隣接R4基は一緒に、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、又は-NH-=N-を表すか；又は、2個の隣接R4基は、Arと一緒にナフタレンを形成し；
R5及びR6は、各出現において独立して、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1-8アルキレン-O-C1-8アルキル、C1-8アルキレン-C(O)NH2、C1-8アルキレン-C(O)OH、置換もしくは非置換のC3-8シクロアルキルであるか；又は、R5及びR6は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3-7員のヘテロシクリルを形成し；
Zは、S、NH、又はOであり；並びに
nは、0〜5の範囲の整数であり；
ここで置換された基は、1個以上のハロゲン；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；カルボニル；ハロアルキル；B(OH)2；炭素環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式又は縮合もしくは非縮合の多環式アリール又はヘテロアリール；アミノ；O-低級アルキル；O-アリール、アリール；アリール-低級アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；又は、OCF3基で置換され、ここでこれらの基の各々は、任意に置換されている。)。
【請求項２１】
請求項1、5、6、7、11、12、14、15又は16記載の化合物の有効量を、それらを必要とする患者へ投与することを含む、癌の1種以上の症状を治療、予防又は改善する方法。
【請求項２２】
前記癌が、頭部、頸部、眼、皮膚、口、喉、食道、胸部、骨、肺、結腸、S字結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、精巣、腎臓、肝臓、膵臓、脳、小腸、心臓、甲状腺又は副腎の癌である、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
TNFαを発現している細胞を、請求項1、5、6、7、11、12、14、15又は16記載の化合物の有効量と接触させることを含む、細胞においてTNFαを阻害する方法。
【請求項２４】
PDE4を発現している細胞を、下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩の有効量と接触させることを含む、細胞においてPDE4を阻害する方法：
【化１２】
(式中、Arは、フェニル、ナフチル、ピリジン、又はジヒドロベンゾフランであり；
R1は、H、C(O)NR5R6、NR5R6、O-C1-8アルキル、CN、又は置換もしくは非置換のC1-8アルキルであり；
R2は、H、NH2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり；
R3は、C1-8ヒドロキシアルキル、又はC(O)NR5R6であり；
R4は、各出現において独立して、ハロ、OH、NH2、CN、NHCN、NO2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキレン-アリール、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のO-アリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、NHS(O)2-C1-8アルキル、NHC(O)-C1-8アルキル、NHC(O)O-C1-8アルキル、NHC(O)NHC1-8アルキル、NHC(O)NHC0-8アルキレン-置換もしくは非置換のフェニル、NR5R6、NHC(O)NHR5、NHC(O)R5、C(O)OC1-8アルキル、又はC(O)NR5R6であるか；又は、2個の隣接するR4基は一緒に、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、又は-NH-=N-を表すか；又は、2個の隣接するR4基は、Arと一緒に、ナフタレンを形成し；
R5及びR6は、各出現において独立して、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1-8アルキレン-O-C1-8アルキル、C1-8アルキレン-C(O)NH2、C1-8アルキレン-C(O)OH、置換もしくは非置換のC3-8シクロアルキルであるか；又は、R5及びR6は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3-7員のヘテロシクリルを形成し；
Zは、S、NH又はOであり；並びに
nは、0〜5の範囲の整数であり；
ここで置換された基は、1個以上のハロゲン；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；カルボニル；ハロアルキル；B(OH)2；炭素環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式又は縮合もしくは非縮合の多環式アリール又はヘテロアリール；アミノ；O-低級アルキル；O-アリール、アリール；アリール-低級アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；又は、OCF3基で置換され、ここでこれらの基の各々は、任意に置換されている。)。
【請求項２５】
B-RAFを発現している細胞を、下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩の有効量と接触させることを含む、細胞においてB-RAFを阻害する方法：
【化１３】
(式中、Arは、フェニル、ナフチル、ピリジン、又はジヒドロベンゾフランであり；
R1は、H、C(O)NR5R6、NR5R6、O-C1-8アルキル、CN、又は置換もしくは非置換のC1-8アルキルであり；
R2は、H、NH2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、又は置換もしくは非置換のアリールであり；
R3は、C1-8ヒドロキシアルキル、又はC(O)NR5R6であり；
R4は、各出現において独立して、ハロ、OH、NH2、CN、NHCN、NO2、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキル、置換もしくは非置換のO-C1-8アルキレン-アリール、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のO-アリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、NHS(O)2-C1-8アルキル、NHC(O)-C1-8アルキル、NHC(O)O-C1-8アルキル、NHC(O)NHC1-8アルキル、NHC(O)NHC0-8アルキレン-置換もしくは非置換のフェニル、NR5R6、NHC(O)NHR5、NHC(O)R5、C(O)OC1-8アルキル、又はC(O)NR5R6であるか；又は、2個の隣接するR4基は一緒に、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、又は-NH-=N-を表すか；又は、2個の隣接するR4基は、Arと一緒に、ナフタレンを形成し；
R5及びR6は、各出現において独立して、H、置換もしくは非置換のC1-8アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のC1-8アルキレン-O-C1-8アルキル、C1-8アルキレン-C(O)NH2、C1-8アルキレン-C(O)OH、置換もしくは非置換のC3-8シクロアルキルであるか；又は、R5及びR6は、それらが結合した窒素原子と一緒に、3-7員のヘテロシクリルを形成し；
Zは、S、NH又はOであり；並びに
nは、0〜5の範囲の整数であり；
ここで置換された基は、1個以上のハロゲン；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；カルボニル；ハロアルキル；B(OH)2；炭素環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式又は縮合もしくは非縮合の多環式アリール又はヘテロアリール；アミノ；O-低級アルキル；O-アリール、アリール；アリール-低級アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；又は、OCF3基で置換され、ここでこれらの基の各々は、任意に置換されている。)。
【公表番号】特表２００９−５２３８０５（Ｐ２００９−５２３８０５Ａ）
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５１３５５（Ｐ２００８−５５１３５５）
【出願日】平成１９年１月１６日（２００７．１．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００１２３０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８４５６０
【国際公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【出願人】（５０４１３５５５０）シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー (21)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月１６日（２００７．１．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００１２３０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８４５６０
【国際公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【出願人】（５０４１３５５５０）シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー (21)
【Ｆターム（参考）】
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