【課題】本発明の目的は、先行技術の欠点の少なくとも一部を克服するオリゴヌクレオチドを調製するための方法を提供することである。
【解決手段】オリゴヌクレオチドを調製するための方法であって、a)式(A)を有するヒドロキシル基含有化合物を提供する工程、b)式Iを有する活性体(活性体I)の存在下で前記化合物をリン酸化剤と反応させてリン酸化化合物を調製する工程、c)活性体Iとは異なる活性体IIの存在下で、単離していない前記リン酸化化合物を式(A)を有する第二の化合物と反応させる工程を含む、方法。
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本発明は、３’末端で効率的に修飾可能な高純度のＲＮＡを合成するための基盤的要素と方法を提供する。逆方向ＲＮＡモノマーホスホルアミダイトは、５’→３’方向のＲＮＡ合成のために開発されたもので、これにより、高純度のオリゴ合成ができ、３’末端に様々な修飾をクリーンにかつ効率的に導入することが可能である。本明細書に開示する逆方向ＲＮＡアミダイトを用いた自動オリゴ合成では、工程ごとのカップリング効率が向上し、これにより、より高純度を実現し、非常に長いオリゴヌクレオチドを生産する能力が向上している。本発明の合成プロセスにおける逆方向ＲＮＡホスホルアミダイトの利用により、Ｎ＋１種を含まないオリゴヌクレオチドが得られる。
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【課題】ＬＰＳアンタゴニストリポ二糖類Ｂ１２８７およびその立体異性体を調製するための方法の提供。
【解決手段】下式で示される内毒素血症の予防的処置および積極的な処置に有用なＬＰＳアンタゴニストリポ二糖類Ｂ１２８７およびその立体異性体を調製するための方法、および有用な合成中間体。
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化学式４のヌクレオシドホスホルアミデートおよびウイルス性疾患を治療するための薬剤としてのそれらの使用が本発明に開示される。これらの化合物は、ＲＮＡ依存性５ＲＮＡウイルス複製の阻害剤であり、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として、ＨＣＶ複製の阻害剤として、および哺乳動物におけるＣ型肝炎感染の治療のために有用である。化学式４：（化学式４）ここでＰ^＊はキラルリン原子を表す、によって表される化合物を調製するためのプロセスもまた開示され、このプロセスは、ａ）イソプロピル−アラニン酸、（化学式Ａ）、ジ−Ｘ'−フェニルリン酸、（化学式Ｂ）、２'−デオキシ−２ｆ−フルオロ−２'−Ｃ−メチルウリジン、（化学式３）、および塩基を反応させて４を含む第１の混合物を得ること、ここで、Ｘは酸の共役塩基であり、ｎは０または１であり、およびＸ'はハロゲンであること、ｂ）第１の混合物を保護化合物と反応させて、４を含む第２の混合物を得ること；ならびにｃ）４を得るために、任意に、第２の混合物を結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に供することを包含する。
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【課題】有用な糖1-ボラノホスフェート化合物及びその製造方法を提供。
【解決手段】下記の一般式(I)：


〔R¹及びR²はアルキル基を示し；R−O-は糖化合物残基（RとOとの結合は1,2-トランス結合であり、該糖化合物残基の2位の水酸基はアリールカルボニル基で保護されている）を示す〕で表される化合物の製造方法で、ヨウ化糖化合物と下記の一般式(II)：


（X⁺は一価の陽イオンを示す）で表される化合物とを反応させる工程を含む方法。 （もっと読む）

ボラノホスフェート基またはホスホロセレノエート基で異なるリン酸塩位置を修飾したジヌクレオチドキャップ類似体が開示される。類似体はキャップ化ｍＲＮＡの調製における試薬として有用であり、インビトロとインビボの両方で安定性が増加している。かかる類似体はキャップ依存性翻訳の阻害剤として使用され得る。任意選択で、ボラノホスフェートまたはホスホロセレノエート基は２’−Ｏまたは３’−Ｏアルキル基、好ましくはメチル基を有し、ＢＨ₃−ＡＲＣＡまたはＳｅ−ＡＲＣＡと呼ばれる類似体を生成
する。ＡＲＣＡはα−、β−、またはγ−ボラノホスフェートまたはホスホロセレノエート基で修飾され得る。
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【課題】高純度の核酸を高収量にて合成することができる核酸合成用固相担体を提供する。
【解決手段】本発明によれば、分子中に２個以上のビニル基を有する多官能性単量体単位と分子中に１個のビニル基を有するビニル単量体単位からなる多孔質共重合体粒子からなり、アセトニトリル中に浸漬したときの膨潤体積が３．５ｍＬ／ｇ以上であり、レーザー散乱式粒度分布測定法によるメジアン粒径が５０〜１２０μｍの範囲にある核酸固相合成用担体が提供される。 （もっと読む）

本発明は、カチオン性ｓｉＲＮＡであって、それらは二本鎖ＲＮＡフラグメントであり、その末端にオリゴカチオンがグラフトされ、カチオン電荷の数は、ＲＮＡ鎖のヌクレオチド内ホスファートによって有されるアニオン電荷の数に匹敵するかまたはそれより大きいことを特徴とするカチオン性ｓｉＲＮＡに関する。 （もっと読む）

ａ）式（１）（式中、Ｂはヘテロ環塩基であり、ラジカルＲ_２、Ｒ_３およびＲ_５は本明細書に定義されたとおりである）を有するヒドロキシル含有化合物を提供する工程と；
ｂ）式Ｉ（活性剤Ｉ）（式中、Ｒ＝アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール；Ｒ_１、Ｒ_２＝Ｈまたは一緒に５〜６員の環を形成する；Ｘ_１、Ｘ_２＝独立してＮまたはＣＨ；Ｙ＝ＨまたはＳｉ（Ｒ_４）_３、ここで、Ｒ_４＝アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール；Ｂ＝脱プロトン化酸）を有する活性剤の存在下で前記化合物をホスフィチル化剤と反応させ、ホスフィチル化化合物を調製する工程と、
ｃ）イミダゾール、イミダゾリウム塩およびそれらの混合物の群から選択される活性剤ＩＩの存在下で、単離されていない前記ホスフィチル化化合物を式（１）（式中、Ｒ_５、Ｒ_３、Ｒ_２、Ｂは、独立して選択されるが、上記と同じ定義を有する）を有する第２の化合物と反応させる工程と
を含むオリゴヌクレオチドを調製する方法。
【化１】
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【課題】オリゴヌクレオチドからアミノ保護基を除去する方法。
【解決手段】アミド保護基を有するオリゴヌクレオチドに、ポリアミン、PEHA、PEG-NH₂、短鎖PEG-NH₂、シクロアルキルアミン、ヒドロキシシクロアルキルアミン、ヒドロキシアミン、K₂CO₃／MeOHマイクロ波、チオアルキルアミン、チオール化アミン、β−アミノ−エチル−スルホン酸またはβ−アミノ−エチルスルホン酸の硫酸ナトリウムを混合する工程を含む。 （もっと読む）

【課題】ホスホロアミダイト法によるオリゴＤＮＡ、ＲＮＡの合成において、縮合、酸化、キャピング、脱保護の全工程を無水条件下で行える製造方法の提供。
【解決手段】亜リン酸エステルをリン酸エステルに酸化する工程において、酸化剤として１，１−ジヒドロペルオキシシクロアルカンを用いる。該方法は、従来法における脱水操作が不用になり、合成の最終収率を高めることが可能である。また、上記酸化剤は、有機溶媒への溶解性に優れ、爆発性、毒性がなく、安価であるという利点をもつ。 （もっと読む）

【課題】
従来に比べ簡便で新規な糖または糖誘導体のリン酸エステルを製造する方法を提供する。
【解決手段】
糖または糖誘導体とリン酸供与体とを酸性ホスファターゼ存在下で反応させることにより糖または糖誘導体のリン酸エステルを製造する方法。
また、糖または糖誘導体が第一級の水酸基を持つ化合物であり、リン酸供与体がポリリン酸又はその塩であり、酸性ホスファターゼがＳｈｉｇｅｌｌａ属に由来する酸性ホスファターゼである、前記の製造方法。 （もっと読む）

本発明は、自動ホスホロアミダイト化学を介して合成され得る、オリゴヌクレオチド部分Ａ_ｉおよびオリゴカチオン部分Ｂ_ｊを有するオリゴヌクレオチド−オリゴカチオン分子Ａ_ｉＢ_ｊＨであって、Ａ_ｉは、ｉ−ｍｅｒのオリゴヌクレオチド残基であり、ｉ＝５〜５０であり、ヌクレオチドＡは、天然または非天然に発生する核酸塩基および／またはペンタフラノシル基および／または生来のホルホジエステル結合を有するオリゴマー、例えば、デオキシリボ、リボ、ロック（ＬＮＡ）ヌクレオチドから選択され、並びにそれらの化学改変体または置換体、例えばホスホロチオアート、２’−フルオロ、２’−Ｏ−アルキルまたはマーカー基、例えば、蛍光剤であり、Ｂ_ｊは、ｊ−ｍｅｒの有機オリゴカチオン部分であり、ｊ＝１〜５０であり、Ｂは、・-HPO₃-R¹-(X-R²)_n1-X-R³-O-（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、同一または異なって、低級アルキレンであり、ＸはＮＨまたはＮＣ（ＮＨ_２）_２であり、ｎは１〜５であり、ｎ１＝２〜２０である）、・-HPO₃-R⁴-CH(R⁵X¹)-R⁶-O-（ここで、Ｒ^４は低級アルキレンであり、Ｒ^５およびＲ^６は、同一または異なって、低級アルキレンであり、Ｘ^１はプトレッシン、スペルミジンまたはスペルミン残基である）、・-HPO₃-R⁷-(aa)_n2-R⁸-O-（ここで、Ｒ^７は低級アルキレンであり、Ｒ^８は低級アルキレン、セリン、天然アミノアルコールであり、(aa)_n2は、カチオン性側鎖を有する天然アミノ酸、例えば、アルギニン、リシン、オルニチン、ヒスチジン、ジアミノプロピオン酸を含むペプチドであり、ｎ２＝２〜２０である）を含む群から選択されるものに関する。 （もっと読む）

【課題】成長中の核酸鎖をより少ない量の試薬にしか曝露せず且つ少ないステップ数にてターゲットとなるポリヌクレオチドを製造する方法を提供する。
【解決手段】構造を準備するステップ；〔式中、Ｒ１は置換カルボニル、置換シラン、及び官能基（カーボネート、エステル、アミド、カルバメート、シラン、シロキサン、オルトエステル、アセタール、及びケタールから選択される）であり；Ｒ２はベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニル、第三級アルキル、及び置換第三級アルキルから選択され；Ｂはプリン塩基、ピリミジン塩基、及びこれらの類似体を含み；ｎは１〜３５０であり；●は基材である〕；及びｐＨ約６〜１０において酸化剤及び求核試薬として作用する水性緩衝液中で構造を同時に酸化及び脱保護するステップとを包含する。 （もっと読む）

２’水酸基へ効率よく導入できるとともに、縮合反応において立体障害となることがなく、さらに、５’水酸基の保護基の除去、リン酸ジエステルの保護基の除去、核酸塩基の保護基の除去、ヌクレオチド鎖の固相担体からの切り出し等の条件下では安定して存在するが、これらの条件とは異なる条件下において短時間に除去できる保護基によって２’水酸基が保護されたリボヌクレオチド誘導体を利用して、リボヌクレオチド又はリボヌクレオチド誘導体を製造する方法を提供することを目的とし、次式（ＩＩ）：


で表されるリボヌクレオチド誘導体（ＩＩ）をフッ化物処理することにより、又は無水溶媒中、シリル化剤存在下で第３級アミン処理した後、中性条件又は酸性条件下で加水分解処理することにより、２’水酸基の保護基が除去されたヌクレオチド又はヌクレオチド誘導体を製造する。
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オリゴヌクレオチドを調製するための方法であって、a)式(A)を有するヒドロキシル基含有化合物を提供する工程:(式中、Bは複素環塩基であり、及びi)R₂は、H、保護2'-ヒドロキシル基、F、保護アミノ基、O-アルキル基、O-置換アルキル、置換アルキルアミノ又はC4'-O2'メチレン結合であり、R₃は、OR'₃、NHR''₃、NR''₃R'''₃であり、R'₃はヒドロキシル保護基、保護ヌクレオチド又は保護オリゴヌクレオチドであり、R''₃、R'''₃は独立にアミン保護基であり、及びR₅はOHであるか、又はii)R₂は、H、保護2'-ヒドロキシル基、F、保護アミノ基、O-アルキル基、O-置換アルキル、置換アルキルアミノ又はC4'-O2'メチレン結合であり、R₃はOHであり、及びR₅はOR'₅であり、R'₅はヒドロキシル保護基、保護ヌクレオチド又は保護オリゴヌクレオチドであるか、又はiii)R₂はOHであり、R₃はOR'₃、NHR''₃、NR''₃R'''₃であり、R'₃はヒドロキシル保護基、保護ヌクレオチド又は保護オリゴヌクレオチドであり、R''₃、R'''₃は独立にアミン保護基であり、及びR₅はOR'₅であり、R'₅はヒドロキシル保護基、保護ヌクレオチド又は保護オリゴヌクレオチドである)、b)式Iを有する活性体(活性体I)の存在下で前記化合物をリン酸化剤と反応させてリン酸化化合物を調製する工程(式中、R=アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、R₁、R₂=H又は5〜6員環を共に形成する、X₁、X₂=独立にN又はCH、Y=H又はSi(R₄)₃、R₄=アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、B^-=脱プロトン化酸)、c)活性体Iとは異なる活性体IIの存在下で、単離していない前記リン酸化化合物を式(A)を有する第二の化合物と反応させる工程(式中、R₅、R₃、R₂、Bは独立に選択されるが、上記と同様の定義を有する)を含む、方法。
【化１】

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一般式〔１〕


（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基、２−メトキシエトキシ基あるいは水酸基の保護基で置換されたヒドロキシル基を表し、Ｂ１は保護されていても良い核酸塩基を表す。）で表される化合物から、一般式〔２〕


（式中、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基、２−メトキシエトキシ基またはヒドロキシル基を表し、Ｂ２およびＢ３は各々独立して核酸塩基を表す。）で表される化合物またはその塩を合成することができる。
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本発明は、アセトニトリル及びＮ−アルキルイミダゾールに溶解した（５）−ベンジルメルカプトテトラゾール溶液を含んでなる、改良されたホスホルアミダイト活性化剤を提供する。さらに提供されるのは、アセトニトリル及びＮ−アルキルイミダゾールに溶解した（５）−ベンジルメルカプトテトラゾール溶液を含んでなるホスホルアミダイト活性化剤を用いる、ヌクレオシド間結合を調製するための、改良されたオリゴヌクレオチド合成方法が提供される。 （もっと読む）

【課題】本発明は新規抗腫瘍性アンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。
【解決手段】本発明はＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ（SAMDC）をコードする遺伝子に由来するDNA 又はRNA に特異的にハイブリダイズでき、かかるハイブリダイゼーションを可能にするに足りる数及び種類のヌクレオチド単位類似体を含んで成るオリゴヌクレオチド誘導体、又は塩形成基があるならこのオリゴヌクレオチド誘導体の塩を提供する。 （もっと読む）