Ｎ−［（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチル−Ｐ−フェニル−５’−ウリジリル］−Ｌ−アラニン１−メチルエチルエステルおよびその製造のためのプロセス
化学式４のヌクレオシドホスホルアミデートおよびウイルス性疾患を治療するための薬剤としてのそれらの使用が本発明に開示される。これらの化合物は、ＲＮＡ依存性５ＲＮＡウイルス複製の阻害剤であり、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として、ＨＣＶ複製の阻害剤として、および哺乳動物におけるＣ型肝炎感染の治療のために有用である。化学式４：（化学式４）ここでＰ＊はキラルリン原子を表す、によって表される化合物を調製するためのプロセスもまた開示され、このプロセスは、ａ）イソプロピル−アラニン酸、（化学式Ａ）、ジ−Ｘ'−フェニルリン酸、（化学式Ｂ）、２'−デオキシ−２ｆ−フルオロ−２'−Ｃ−メチルウリジン、（化学式３）、および塩基を反応させて４を含む第１の混合物を得ること、ここで、Ｘは酸の共役塩基であり、ｎは０または１であり、およびＸ'はハロゲンであること、ｂ）第１の混合物を保護化合物と反応させて、４を含む第２の混合物を得ること；ならびにｃ）４を得るために、任意に、第２の混合物を結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に供することを包含する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式４によって表される化合物を調製するためのプロセスであって：
ここで、Ｐ＊はキラルリン原子を表し、前記プロセスは：
ａ）イソプロピル−アラニン酸、Ａ、ジ−Ｘ'−フェニルリン酸、Ｂ、２'−デオキシ−２'−フルオロ−２'−Ｃ−メチルウリジン、３、および塩基を反応させて、４を含む第１の混合物を得ること、
ここで、Ｘは酸の共役塩基であり、ｎは０または１であり、およびＸ'はハロゲンであり；
ｂ）第１の混合物を保護化合物と反応させて、４を含む第２の混合物を得ること；ならびに
ｃ）任意に、４を得るために、前記第２の混合物を、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に供すること
を包含する、プロセス。
【請求項２】
Ａに関して、Ｘは塩素であり、ｎは１である、請求項１に特許請求されているプロセス。
【請求項３】
Ａが実質的に無水物である、請求項２に特許請求されているプロセス。
【請求項４】
塩基がＮ−メチルイミダゾールである、請求項３に特許請求されているプロセス。
【請求項５】
Ａ−対−Ｂ−対−３のモル比が約１．６−対−１．３−対−１である、請求項４に特許請求されているプロセス。
【請求項６】
保護化合物がｔ−ブチル−ジメチル−シリル−クロリドである、請求項１に特許請求されているプロセス。
【請求項７】
組成物の少なくとも約９５重量％である量の４を含む、請求項１〜６のいずれか１項に特許請求されているプロセスによって得られる組成物。
【請求項８】
組成物の少なくとも約９７重量％である量の４を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
組成物の少なくとも約９９重量％である量の４を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物の少なくとも約９９．９重量％である量の４を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセスによって調製される化合物４または請求項７〜１０のいずれか１項に記載の組成物の化学的純度を決定するためのプロセスであって、前記プロセスは、
前記化合物または前記化合物を含む組成物をＨＰＬＣによって分析することを包含する、
プロセス。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセスによって調製される化合物４または請求項７〜１０のいずれか１項に記載の組成物の結晶性を決定するためのプロセスであって、前記プロセスは、
前記化合物または前記化合物を含む組成物をＸＲＰＤ、Ｘ線結晶学、または光学顕微鏡法によって分析することを包含する、
プロセス。
【請求項１３】
化学式ＲＰ−４
によって表される化合物。
【請求項１４】
化合物が溶媒和物、水和物、または無水物である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が水和物であり、前記水和物が約０．１〜約５モルＨ２Ｏを含む、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物がアモルファス性、結晶様、結晶性、またはこれらの組み合わせである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が結晶性である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス、または日本脳炎ウイルスの治療および／または予防のための組成物であって、薬学的に受容可能な媒体および請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１９】
有効量の請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを包含する、Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス、または日本脳炎ウイルスに感染した宿主を治療するための方法。
【請求項２０】
少なくとも１種の抗ウイルス剤と組み合わせて、有効量の請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを包含する、Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス、または日本脳炎ウイルスに感染した宿主を治療するための方法。
【請求項２１】
Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス、または日本脳炎ウイルスによる感染から生じる任意の状態の治療のための医薬の製造における、化学式Ｉによって表される請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
請求項１３に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
ａ）イソプロピル−アラニン酸、Ａ、ジ−Ｘ'−フェニルリン酸、Ｂ、２'−デオキシ−２'−フルオロ−２'−Ｃ−メチルウリジン、３、および塩基を反応させて、ＲＰ−４を含む第１の混合物を得ること、
ここで、Ｘは酸の共役塩基であり、ｎは０または１であり、およびＸ'はハロゲンであり；
ｂ）第１の混合物を保護化合物と反応させて、ＲＰ−４を含む第２の混合物を得ること；ならびに
ｃ）任意に、精製されたＲＰ−４を得るために、前記第２の混合物を、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に供すること
を包含する、プロセス。
【請求項２３】
Ａに関して、Ｘは塩化物であり、ｎは１である、請求項２２に特許請求されているプロセス。
【請求項２４】
Ａが実質的に無水物である、請求項２３に特許請求されているプロセス。
【請求項２５】
塩基がＮ−メチルイミダゾールである、請求項２４に特許請求されているプロセス。
【請求項２６】
Ａ−対−Ｂ−対−３のモル比が約１．６−対−１．３−対−１である、請求項２５に特許請求されているプロセス。
【請求項２７】
保護化合物がｔ−ブチル−ジメチル−シリル−クロリドである、請求項２２に特許請求されているプロセス。
【請求項２８】
請求項１７に特許請求されている化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
ａ）イソプロピル−アラニン酸、Ａ、ジ−Ｘ'−フェニルリン酸、Ｂ、２'−デオキシ−２'−フルオロ−２'−Ｃ−メチルウリジン、３、および塩基を反応させて、ＲＰ−４を含む第１の混合物を得ること、
ここで、Ｘは酸の共役塩基であり、ｎは０または１であり、およびＸ'はハロゲンであり；
ｂ）第１の混合物を保護化合物と反応させて、第２の混合物を得ること；
ｃ）任意に、第３の混合物を得るために、前記第２の混合物を、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に供すること；
ｄ）前記第２の混合物または前記第３の混合物を溶媒中に溶解または懸濁すること；
ｅ）任意に、続いて、結晶性ＲＰ−４の播種を行うこと；ならびに
ｆ）十分な抗溶媒を加えて、結晶性ＲＰ−４を得ること
を包含する、プロセス。
【請求項２９】
組成物の少なくとも約９５重量％である量のＲＰ−４を含む、請求項２２〜２８のいずれか１項に特許請求されているプロセスによって得られる組成物。
【請求項３０】
組成物の少なくとも約９７重量％である量のＲＰ−４を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
組成物の少なくとも約９９重量％である量のＲＰ−４を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
組成物の少なくとも約９９．９重量％である量のＲＰ−４を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の化合物または請求項１８および２９〜３２のいずれか１項に特許請求される組成物の化学的純度を決定するためのプロセスであって、前記プロセスは、
前記化合物または前記化合物を含む組成物をＨＰＬＣによって分析することを包含する、
プロセス。
【請求項３４】
請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の化合物または請求項１８および２９〜３２のいずれか１項に特許請求される組成物の結晶性を決定するためのプロセスであって、前記プロセスは、
前記化合物または前記化合物を含む組成物をＸＲＰＤ、Ｘ線結晶学、または光学顕微鏡法によって分析することを包含する、
プロセス。
【請求項３５】
化学式ＳＰ−４
によって表される化合物。
【請求項３６】
化合物が溶媒和物、水和物、または無水物である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
化合物が水和物であり、前記水和物が約０．１〜約５モルＨ２Ｏを含む、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
化合物がアモルファス性、結晶様、結晶性、またはこれらの組み合わせである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
化合物が結晶性である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス、または日本脳炎ウイルスの治療および／または予防のための組成物であって、薬学的に受容可能な媒体および請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項４１】
有効量の請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを包含する、Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス、または日本脳炎ウイルスに感染した宿主を治療するための方法。
【請求項４２】
少なくとも１種の抗ウイルス剤と組み合わせて、有効量の請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを包含する、Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス、または日本脳炎ウイルスに感染した宿主を治療するための方法。
【請求項４３】
Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス、または日本脳炎ウイルスによる感染から生じる任意の状態の治療のための医薬の製造における、化学式Ｉによって表される請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
請求項３５に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
ａ）イソプロピル−アラニン酸、Ａ、ジ−Ｘ'−フェニルリン酸、Ｂ、２'−デオキシ−２'−フルオロ−２'−Ｃ−メチルウリジン、３、および塩基を反応させて、ＳＰ−４を含む第１の混合物を得ること、
ここで、Ｘは酸の共役塩基であり、ｎは０または１であり、およびＸ'はハロゲンであり；
ｂ）第１の混合物を保護化合物と反応させて、ＳＰ−４を含む第２の混合物を得ること；ならびに
ｃ）任意に、精製されたＳＰ−４を得るために、前記第２の混合物を、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に供すること
を包含する、プロセス。
【請求項４５】
Ａに関して、Ｘは塩化物であり、ｎは１である、請求項４４に特許請求されているプロセス。
【請求項４６】
Ａが実質的に無水物である、請求項４５に特許請求されているプロセス。
【請求項４７】
塩基がＮ−メチルイミダゾールである、請求項４６に特許請求されているプロセス。
【請求項４８】
Ａ−対−Ｂ−対−３のモル比が約１．６−対−１．３−対−１である、請求項４７に特許請求されているプロセス。
【請求項４９】
保護化合物がｔ−ブチル−ジメチル−シリル−クロリドである、請求項４４に特許請求されているプロセス。
【請求項５０】
請求項３９に特許請求されている化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
ａ）イソプロピル−アラニン酸、Ａ、ジ−Ｘ'−フェニルリン酸、Ｂ、２'−デオキシ−２'−フルオロ−２'−Ｃ−メチルウリジン、３、および塩基を反応させて、ＳＰ−４を含む第１の混合物を得ること、
ここで、Ｘは酸の共役塩基であり、ｎは０または１であり、およびＸ'はハロゲンであり；
ｂ）第１の混合物を保護化合物と反応させて、第２の混合物を得ること；
ｃ）任意に、精製されたＳＰ−４を得るために、前記第２の混合物を、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に供すること；
ｄ）前記第２の混合物または精製されたＳＰ−４を溶媒中に溶解または懸濁すること、続いて、ほぼ室温で結晶性ＳＰ−４を播種すること；
ｆ）その大部分がＳＰ−４を含む第１の固形物を収集すること；
ｇ）前記第１の固形物を還流温度の溶媒中に溶解または懸濁すること；ならびに
ｈ）冷却するかまたは抗溶媒を加えて、第２の固形物を得ること
を包含する、プロセス。
【請求項５１】
請求項３９に特許請求されている化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
ａ）イソプロピル−アラニン酸、Ａ、ジ−Ｘ'−フェニルリン酸、Ｂ、２'−デオキシ−２'−フルオロ−２'−Ｃ−メチルウリジン、３、および塩基を反応させて、ＳＰ−４を含む第１の混合物を得ること、
ここで、Ｘは酸の共役塩基であり、ｎは０または１であり、およびＸ'はハロゲンであり；
ｂ）前記第１の混合物を保護化合物と反応させて、第２の混合物を得ること；
ｃ）任意に、精製されたＳＰ−４を得るために、前記第２の混合物を、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に供すること；
ｄ）前記第２の混合物または前記精製されたＳＰ−４を第１の溶媒中に溶解または懸濁すること、続いて、第１の組成物を得るために抗溶媒を加えることであって、ここで、残りの溶媒／抗溶媒はデカンテーションによって除去されて残渣を得；
ｅ）前記第１の溶媒および抗溶媒を含有する溶液で前記残渣を処理して、第２の組成物を得、それによって、圧力を減少させる際に第１の固形物を与え；
ｆ）第２の溶媒を使用して、前記第１の固形物を溶解または懸濁して、第３の組成物を得ること；
ｇ）ＳＰ−４の種結晶を前記第３の組成物に加えること；
ｈ）第２の固形物を収集すること；
ｉ）任意に、第３の溶媒の還流温度まで加熱した、第３の溶媒中に前記第２の固形物を溶解または懸濁して、第４の組成物を得ること、ならびに、必要に応じて、
ｊ）ＳＰ−４を含む第３の固形物を得るために前記第４の組成物を冷却し、ＳＰ−４が濾過によって収集されること
を包含する、プロセス。
【請求項５２】
請求項３９に特許請求されている化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
ａ）イソプロピル−アラニン酸、Ａ、ジ−Ｘ'−フェニルリン酸、Ｂ、２'−デオキシ−２'−フルオロ−２'−Ｃ−メチルウリジン、３、および塩基を反応させて、ＳＰ−４を含む第１の混合物を得ること、
ここで、Ｘは酸の共役塩基であり、ｎは０または１であり、およびＸ'はハロゲンであり；
ｂ）前記第１の混合物を保護化合物と反応させて、第２の混合物を得ること；
ｃ）任意に、第３の混合物を得るために、前記第２の混合物を、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に供すること；
ｄ）前記第２の混合物または前記第３の混合物に、シリカゲルを加え、続いて溶媒のエバポレーションを行って、乾燥スラリーを与えること；
ｅ）前記第１の溶媒／抗溶媒の組み合わせ中で前記乾燥スラリーを撹拌して、第１のウェットスラリーを得ること；
ｆ）第１のウェットスラリーから、第１の溶媒／抗溶媒の組み合わせをデカンテーションして、第２のウェットスラリーおよび第１の組成物を得ること；
ｇ）前記第２のウェットスラリーに、第２の溶媒／抗溶媒の組み合わせを加え、続いて撹拌すること；
ｈ）前記第２のウェットスラリーから、前記第２の溶媒／抗溶媒の組み合わせをデカンテーションして、第３のウェットスラリーおよび第２の組成物を得ること；
ｉ）任意に、前記第３のウェットスラリーまたはさらなるウェットスラリー上で工程ｇ）〜ｈ）を反復すること；
ｊ）前記第２の組成物、および任意に、任意の工程ｉ）から得られたさらなる任意の組成物から溶媒をエバポレートして、第１の固形物を得ること；
ｋ）第３の溶媒および任意に第４の溶媒を含む溶液中に前記第１の固形物を溶解または懸濁して、第３の組成物を得ること；
ｌ）任意に、ＳＰ−４の種結晶を前記第３の組成物に加えること；
ｍ）前記第３の組成物から、ＳＰ−４を含む第２の固形物を得ること；ならびに
ｎ）任意に、第３の溶媒を使用して、前記第２の固形物を再結晶化して、ＳＰ−４を含む第３の固形物を得ること
を包含する、プロセス。
【請求項５３】
組成物の少なくとも約９５重量％である量のＳＰ−４を含む、請求項４４〜５２のいずれか１項に特許請求されるプロセスによって得られる組成物。
【請求項５４】
組成物の少なくとも約９７重量％である量のＳＰ−４を含む、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
組成物の少なくとも約９９重量％である量のＳＰ−４を含む、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５６】
組成物の少なくとも約９９．９％である量のＳＰ−４を含む、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５７】
請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物または請求項４０および５３〜５６のいずれか１項に記載の組成物の化学的純度を決定するためのプロセスであって：
前記化合物または前記化合物を含む組成物をＨＰＬＣによって分析することを包含する、
プロセス。
【請求項５８】
請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物または請求項４０および５３〜５６のいずれか１項に記載の組成物の結晶性を決定するためのプロセスであって：
ＸＲＰＤ、Ｘ線結晶学、または光学顕微鏡法によって、前記化合物または前記化合物を含む組成物を分析することを包含する、
プロセス。
【請求項５９】
請求項１３に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
ａ）イソプロピル−アラニル−ホスホルアミデート、Ｃ'を、２'−デオキシ−２'−フルオロ−２'−Ｃ−メチルウリジン、３、および塩基試薬と反応させて、保護されたかまたは保護されていないＲＰ−４を得ることを包含し、
ここで、Ｚは保護基または水素であり、ＬＧ'は脱離基である、
プロセス。
【請求項６０】
任意に、精製されたＲＰ−４を得るために、保護されたＲＰ−４を脱保護すること、およびＲＰ−４を、クロマトグラフィー、抽出、または結晶化に供することをさらに包含する、請求項５９に記載のプロセス。
【請求項６１】
請求項５９に記載のプロセスであって、前記プロセスは、
１）ＬＧがＬＧ'とは無関係に脱離基である、（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）２を以下と反応させること
（ｉ）（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（Ａｌａ−ｉＰｒ）を得、続いて、（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（Ａｌａ−ｉＰｒ）をフェノールおよび第２の塩基と反応させてＣおよびＣ'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸および第１の塩基、
（ｉｉ）（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（ＯＰｈ）を得、続いて、（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（ＯＰｈ）をイソプロピル−アラニン酸および第２の塩基と反応させてＣおよびＣ'を含む混合物を得るためのフェノールおよび第１の塩基、もしくは
（ｉｉｉ）ＣおよびＣ'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸、フェノール、および少なくとも１種の塩基の組み合わせ、または
２）ＬＧ'がＬＧとは無関係に脱離基である（ＰｈＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）２を以下と反応させること
（ｉ）（ＰｈＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（Ａｌａ−ｉＰｒ）を得、続いて、（ＰｈＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（Ａｌａ−ｉＰｒ）を脱離基前駆体および第２の塩基と反応させてＣおよびＣ'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸および第１の塩基
ならびに
前記混合物を、抽出、クロマトグラフィー、または結晶化に供して、Ｃ'を得ること
をさらに包含する、プロセス。
【請求項６２】
請求項３５に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
ａ）イソプロピル−アラニル−ホスホルアミデート、Ｃを、２'−デオキシ−２'−フルオロ−２'−Ｃ−メチルウリジン、３、および塩基試薬と反応させて、保護されたかまたは保護されていないＳＰ−４を得ることを包含し、
ここで、Ｚは保護基または水素であり、ＬＧ'は脱離基である
プロセス。
【請求項６３】
任意に、精製されたＳＰ−４を得るために、保護されたＲＰ−４を脱保護すること、および得られたＳＰ−４を、クロマトグラフィー、抽出、または結晶化に供することをさらに包含する、請求項６２に記載のプロセス。
【請求項６４】
請求項６２に記載のプロセスであって、前記プロセスは、
１）ＬＧがＬＧ'とは無関係に脱離基である、（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）２を以下と反応させること
（ｉ）（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（Ａｌａ−ｉＰｒ）を得、続いて、（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（Ａｌａ−ｉＰｒ）をフェノールおよび第２の塩基と反応させてＣおよびＣ'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸および第１の塩基、
（ｉｉ）（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（ＯＰｈ）を得、続いて、（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（ＯＰｈ）をイソプロピル−アラニン酸および第２の塩基と反応させてＣおよびＣ'を含む混合物を得るためのフェノールおよび第１の塩基、もしくは
（ｉｉｉ）ＣおよびＣ'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸、フェノール、および少なくとも１種の塩基の組み合わせ；または
２）ＬＧ'がＬＧとは無関係に脱離基である（ＰｈＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）２を以下と反応させること
（ｉ）（ＰｈＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（Ａｌａ−ｉＰｒ）を得、続いて、（ＰｈＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（Ａｌａ−ｉＰｒ）を脱離基前駆体および第２の塩基と反応させてＣおよびＣ'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸および第１の塩基
ならびに
前記混合物を、抽出、クロマトグラフィー、または結晶化に供して、Ｃを得ること
をさらに包含する、プロセス。
【請求項６５】
請求項３５に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
ａ）イソプロピル−アラニル−ホスホルアミデートを、３'−Ｏ−保護されているかまたは保護されていない３および塩基試薬と反応させて、保護されているかまたは保護されていないＳＰ−４を含む組成物を得ること
ここで、イソプロピル−アラニル−ホスホルアミデートは、以下の構造によって表されるジアステレオマーの混合物から構成される：
を包含し、
ここで、Ｃ：Ｃ'の比率は約１：１である、
プロセス。
【請求項６６】
塩基試薬がｔ−ブチルマグネシウムクロリドであり、Ｃ：Ｃ'の比率が約１：１以上である、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項６７】
塩基試薬がｔ−ブチルマグネシウムクロリドであり、Ｃ：Ｃ'の比率が約１：１よりも大きい、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項６８】
塩基試薬がｔ−ブチルマグネシウムクロリドであり、Ｃ：Ｃ'の比率が少なくとも約１．５：１、約２．３：１、約４：１、約５．７：１、約９：１、約１９：１、約３２．３：１、約４９：１、または約９９：１である、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項６９】
ＬＧ'がｐ−ニトロフェノキシドであり、塩基試薬がｔ−ブチルマグネシウムクロリドであり、およびＣ：Ｃ'の比率が少なくとも約１．５：１、約２．３：１、約４：１、約５．７：１、約９：１、約１９：１、約３２．３：１、約４９：１、または約９９：１である、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項７０】
３ａ、３ｂ、３ｃ、および３ｄ
の中から選択される化合物。
【請求項７１】
以下の構造
によって表され、ここで、ＬＧ'が脱離基である化合物。
【請求項７２】
ＬＧ'がトシレート、カンファースルホン酸、アリールオキシド、または少なくとも１つの電子求引基で置換されたアリールオキシドである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
ＬＧ'がｐ−ニトロフェノキシド、ｐ−クロロフェノキシド、ｏ−クロロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、またはペンタフルオロフェノキシドである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７４】
ＬＧ'がｐ−ニトロフェノキシドである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７５】
結晶型である請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
請求項７１に記載のＣまたはＣ'を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
１）（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）２を以下と反応させること
（ｉ）（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（Ａｌａ−ｉＰｒ）を得、続いて、（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（Ａｌａ−ｉＰｒ）をフェノールおよび第２の塩基と反応させてＣおよびＣ'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸および第１の塩基、
（ｉｉ）（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（ＯＰｈ）を得、続いて、（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（ＯＰｈ）をイソプロピル−アラニン酸および第２の塩基と反応させてＣおよびＣ'を含む混合物を得るためのフェノールおよび第１の塩基、または
（ｉｉｉ）ＣおよびＣ'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸、フェノール、および少なくとも１種の塩基の組み合わせ；あるいは
２）ＬＧ'がＬＧとは無関係に脱離基である（ＰｈＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）２を以下と反応させること
（ｉ）（ＰｈＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（Ａｌａ−ｉＰｒ）を得、続いて、（ＰｈＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（Ａｌａ−ｉＰｒ）を脱離基前駆体もしくは第２の塩基と反応させてＣおよびＣ'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸および第１の塩基
ならびに
前記混合物を、抽出、クロマトグラフィー、または結晶化に供して、ＣまたはＣ'を得ること
を包含する、プロセス。
【請求項７７】
混合物を結晶化に供することを包含する請求項７６に記載のプロセスであって、前記プロセスはさらに、
３）溶媒中で混合物を溶解または懸濁すること、および
４）ＣまたはＣ'の種結晶を加えること
を包含する、プロセス。
【請求項７８】
化合物がアイソトープ標識されている、請求項１３または請求項３５に記載の化合物。
【請求項１】
化学式４によって表される化合物を調製するためのプロセスであって：
ここで、Ｐ＊はキラルリン原子を表し、前記プロセスは：
ａ）イソプロピル−アラニン酸、Ａ、ジ−Ｘ'−フェニルリン酸、Ｂ、２'−デオキシ−２'−フルオロ−２'−Ｃ−メチルウリジン、３、および塩基を反応させて、４を含む第１の混合物を得ること、
ここで、Ｘは酸の共役塩基であり、ｎは０または１であり、およびＸ'はハロゲンであり；
ｂ）第１の混合物を保護化合物と反応させて、４を含む第２の混合物を得ること；ならびに
ｃ）任意に、４を得るために、前記第２の混合物を、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に供すること
を包含する、プロセス。
【請求項２】
Ａに関して、Ｘは塩素であり、ｎは１である、請求項１に特許請求されているプロセス。
【請求項３】
Ａが実質的に無水物である、請求項２に特許請求されているプロセス。
【請求項４】
塩基がＮ−メチルイミダゾールである、請求項３に特許請求されているプロセス。
【請求項５】
Ａ−対−Ｂ−対−３のモル比が約１．６−対−１．３−対−１である、請求項４に特許請求されているプロセス。
【請求項６】
保護化合物がｔ−ブチル−ジメチル−シリル−クロリドである、請求項１に特許請求されているプロセス。
【請求項７】
組成物の少なくとも約９５重量％である量の４を含む、請求項１〜６のいずれか１項に特許請求されているプロセスによって得られる組成物。
【請求項８】
組成物の少なくとも約９７重量％である量の４を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
組成物の少なくとも約９９重量％である量の４を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物の少なくとも約９９．９重量％である量の４を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセスによって調製される化合物４または請求項７〜１０のいずれか１項に記載の組成物の化学的純度を決定するためのプロセスであって、前記プロセスは、
前記化合物または前記化合物を含む組成物をＨＰＬＣによって分析することを包含する、
プロセス。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセスによって調製される化合物４または請求項７〜１０のいずれか１項に記載の組成物の結晶性を決定するためのプロセスであって、前記プロセスは、
前記化合物または前記化合物を含む組成物をＸＲＰＤ、Ｘ線結晶学、または光学顕微鏡法によって分析することを包含する、
プロセス。
【請求項１３】
化学式ＲＰ−４
によって表される化合物。
【請求項１４】
化合物が溶媒和物、水和物、または無水物である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が水和物であり、前記水和物が約０．１〜約５モルＨ２Ｏを含む、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物がアモルファス性、結晶様、結晶性、またはこれらの組み合わせである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が結晶性である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス、または日本脳炎ウイルスの治療および／または予防のための組成物であって、薬学的に受容可能な媒体および請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１９】
有効量の請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを包含する、Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス、または日本脳炎ウイルスに感染した宿主を治療するための方法。
【請求項２０】
少なくとも１種の抗ウイルス剤と組み合わせて、有効量の請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを包含する、Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス、または日本脳炎ウイルスに感染した宿主を治療するための方法。
【請求項２１】
Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス、または日本脳炎ウイルスによる感染から生じる任意の状態の治療のための医薬の製造における、化学式Ｉによって表される請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
請求項１３に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
ａ）イソプロピル−アラニン酸、Ａ、ジ−Ｘ'−フェニルリン酸、Ｂ、２'−デオキシ−２'−フルオロ−２'−Ｃ−メチルウリジン、３、および塩基を反応させて、ＲＰ−４を含む第１の混合物を得ること、
ここで、Ｘは酸の共役塩基であり、ｎは０または１であり、およびＸ'はハロゲンであり；
ｂ）第１の混合物を保護化合物と反応させて、ＲＰ−４を含む第２の混合物を得ること；ならびに
ｃ）任意に、精製されたＲＰ−４を得るために、前記第２の混合物を、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に供すること
を包含する、プロセス。
【請求項２３】
Ａに関して、Ｘは塩化物であり、ｎは１である、請求項２２に特許請求されているプロセス。
【請求項２４】
Ａが実質的に無水物である、請求項２３に特許請求されているプロセス。
【請求項２５】
塩基がＮ−メチルイミダゾールである、請求項２４に特許請求されているプロセス。
【請求項２６】
Ａ−対−Ｂ−対−３のモル比が約１．６−対−１．３−対−１である、請求項２５に特許請求されているプロセス。
【請求項２７】
保護化合物がｔ−ブチル−ジメチル−シリル−クロリドである、請求項２２に特許請求されているプロセス。
【請求項２８】
請求項１７に特許請求されている化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
ａ）イソプロピル−アラニン酸、Ａ、ジ−Ｘ'−フェニルリン酸、Ｂ、２'−デオキシ−２'−フルオロ−２'−Ｃ−メチルウリジン、３、および塩基を反応させて、ＲＰ−４を含む第１の混合物を得ること、
ここで、Ｘは酸の共役塩基であり、ｎは０または１であり、およびＸ'はハロゲンであり；
ｂ）第１の混合物を保護化合物と反応させて、第２の混合物を得ること；
ｃ）任意に、第３の混合物を得るために、前記第２の混合物を、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に供すること；
ｄ）前記第２の混合物または前記第３の混合物を溶媒中に溶解または懸濁すること；
ｅ）任意に、続いて、結晶性ＲＰ−４の播種を行うこと；ならびに
ｆ）十分な抗溶媒を加えて、結晶性ＲＰ−４を得ること
を包含する、プロセス。
【請求項２９】
組成物の少なくとも約９５重量％である量のＲＰ−４を含む、請求項２２〜２８のいずれか１項に特許請求されているプロセスによって得られる組成物。
【請求項３０】
組成物の少なくとも約９７重量％である量のＲＰ−４を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
組成物の少なくとも約９９重量％である量のＲＰ−４を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
組成物の少なくとも約９９．９重量％である量のＲＰ−４を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の化合物または請求項１８および２９〜３２のいずれか１項に特許請求される組成物の化学的純度を決定するためのプロセスであって、前記プロセスは、
前記化合物または前記化合物を含む組成物をＨＰＬＣによって分析することを包含する、
プロセス。
【請求項３４】
請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の化合物または請求項１８および２９〜３２のいずれか１項に特許請求される組成物の結晶性を決定するためのプロセスであって、前記プロセスは、
前記化合物または前記化合物を含む組成物をＸＲＰＤ、Ｘ線結晶学、または光学顕微鏡法によって分析することを包含する、
プロセス。
【請求項３５】
化学式ＳＰ−４
によって表される化合物。
【請求項３６】
化合物が溶媒和物、水和物、または無水物である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
化合物が水和物であり、前記水和物が約０．１〜約５モルＨ２Ｏを含む、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
化合物がアモルファス性、結晶様、結晶性、またはこれらの組み合わせである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
化合物が結晶性である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス、または日本脳炎ウイルスの治療および／または予防のための組成物であって、薬学的に受容可能な媒体および請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項４１】
有効量の請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを包含する、Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス、または日本脳炎ウイルスに感染した宿主を治療するための方法。
【請求項４２】
少なくとも１種の抗ウイルス剤と組み合わせて、有効量の請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを包含する、Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス、または日本脳炎ウイルスに感染した宿主を治療するための方法。
【請求項４３】
Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス、または日本脳炎ウイルスによる感染から生じる任意の状態の治療のための医薬の製造における、化学式Ｉによって表される請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
請求項３５に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
ａ）イソプロピル−アラニン酸、Ａ、ジ−Ｘ'−フェニルリン酸、Ｂ、２'−デオキシ−２'−フルオロ−２'−Ｃ−メチルウリジン、３、および塩基を反応させて、ＳＰ−４を含む第１の混合物を得ること、
ここで、Ｘは酸の共役塩基であり、ｎは０または１であり、およびＸ'はハロゲンであり；
ｂ）第１の混合物を保護化合物と反応させて、ＳＰ−４を含む第２の混合物を得ること；ならびに
ｃ）任意に、精製されたＳＰ−４を得るために、前記第２の混合物を、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に供すること
を包含する、プロセス。
【請求項４５】
Ａに関して、Ｘは塩化物であり、ｎは１である、請求項４４に特許請求されているプロセス。
【請求項４６】
Ａが実質的に無水物である、請求項４５に特許請求されているプロセス。
【請求項４７】
塩基がＮ−メチルイミダゾールである、請求項４６に特許請求されているプロセス。
【請求項４８】
Ａ−対−Ｂ−対−３のモル比が約１．６−対−１．３−対−１である、請求項４７に特許請求されているプロセス。
【請求項４９】
保護化合物がｔ−ブチル−ジメチル−シリル−クロリドである、請求項４４に特許請求されているプロセス。
【請求項５０】
請求項３９に特許請求されている化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
ａ）イソプロピル−アラニン酸、Ａ、ジ−Ｘ'−フェニルリン酸、Ｂ、２'−デオキシ−２'−フルオロ−２'−Ｃ−メチルウリジン、３、および塩基を反応させて、ＳＰ−４を含む第１の混合物を得ること、
ここで、Ｘは酸の共役塩基であり、ｎは０または１であり、およびＸ'はハロゲンであり；
ｂ）第１の混合物を保護化合物と反応させて、第２の混合物を得ること；
ｃ）任意に、精製されたＳＰ−４を得るために、前記第２の混合物を、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に供すること；
ｄ）前記第２の混合物または精製されたＳＰ−４を溶媒中に溶解または懸濁すること、続いて、ほぼ室温で結晶性ＳＰ−４を播種すること；
ｆ）その大部分がＳＰ−４を含む第１の固形物を収集すること；
ｇ）前記第１の固形物を還流温度の溶媒中に溶解または懸濁すること；ならびに
ｈ）冷却するかまたは抗溶媒を加えて、第２の固形物を得ること
を包含する、プロセス。
【請求項５１】
請求項３９に特許請求されている化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
ａ）イソプロピル−アラニン酸、Ａ、ジ−Ｘ'−フェニルリン酸、Ｂ、２'−デオキシ−２'−フルオロ−２'−Ｃ−メチルウリジン、３、および塩基を反応させて、ＳＰ−４を含む第１の混合物を得ること、
ここで、Ｘは酸の共役塩基であり、ｎは０または１であり、およびＸ'はハロゲンであり；
ｂ）前記第１の混合物を保護化合物と反応させて、第２の混合物を得ること；
ｃ）任意に、精製されたＳＰ−４を得るために、前記第２の混合物を、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に供すること；
ｄ）前記第２の混合物または前記精製されたＳＰ−４を第１の溶媒中に溶解または懸濁すること、続いて、第１の組成物を得るために抗溶媒を加えることであって、ここで、残りの溶媒／抗溶媒はデカンテーションによって除去されて残渣を得；
ｅ）前記第１の溶媒および抗溶媒を含有する溶液で前記残渣を処理して、第２の組成物を得、それによって、圧力を減少させる際に第１の固形物を与え；
ｆ）第２の溶媒を使用して、前記第１の固形物を溶解または懸濁して、第３の組成物を得ること；
ｇ）ＳＰ−４の種結晶を前記第３の組成物に加えること；
ｈ）第２の固形物を収集すること；
ｉ）任意に、第３の溶媒の還流温度まで加熱した、第３の溶媒中に前記第２の固形物を溶解または懸濁して、第４の組成物を得ること、ならびに、必要に応じて、
ｊ）ＳＰ−４を含む第３の固形物を得るために前記第４の組成物を冷却し、ＳＰ−４が濾過によって収集されること
を包含する、プロセス。
【請求項５２】
請求項３９に特許請求されている化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
ａ）イソプロピル−アラニン酸、Ａ、ジ−Ｘ'−フェニルリン酸、Ｂ、２'−デオキシ−２'−フルオロ−２'−Ｃ−メチルウリジン、３、および塩基を反応させて、ＳＰ−４を含む第１の混合物を得ること、
ここで、Ｘは酸の共役塩基であり、ｎは０または１であり、およびＸ'はハロゲンであり；
ｂ）前記第１の混合物を保護化合物と反応させて、第２の混合物を得ること；
ｃ）任意に、第３の混合物を得るために、前記第２の混合物を、結晶化、クロマトグラフィー、または抽出に供すること；
ｄ）前記第２の混合物または前記第３の混合物に、シリカゲルを加え、続いて溶媒のエバポレーションを行って、乾燥スラリーを与えること；
ｅ）前記第１の溶媒／抗溶媒の組み合わせ中で前記乾燥スラリーを撹拌して、第１のウェットスラリーを得ること；
ｆ）第１のウェットスラリーから、第１の溶媒／抗溶媒の組み合わせをデカンテーションして、第２のウェットスラリーおよび第１の組成物を得ること；
ｇ）前記第２のウェットスラリーに、第２の溶媒／抗溶媒の組み合わせを加え、続いて撹拌すること；
ｈ）前記第２のウェットスラリーから、前記第２の溶媒／抗溶媒の組み合わせをデカンテーションして、第３のウェットスラリーおよび第２の組成物を得ること；
ｉ）任意に、前記第３のウェットスラリーまたはさらなるウェットスラリー上で工程ｇ）〜ｈ）を反復すること；
ｊ）前記第２の組成物、および任意に、任意の工程ｉ）から得られたさらなる任意の組成物から溶媒をエバポレートして、第１の固形物を得ること；
ｋ）第３の溶媒および任意に第４の溶媒を含む溶液中に前記第１の固形物を溶解または懸濁して、第３の組成物を得ること；
ｌ）任意に、ＳＰ−４の種結晶を前記第３の組成物に加えること；
ｍ）前記第３の組成物から、ＳＰ−４を含む第２の固形物を得ること；ならびに
ｎ）任意に、第３の溶媒を使用して、前記第２の固形物を再結晶化して、ＳＰ−４を含む第３の固形物を得ること
を包含する、プロセス。
【請求項５３】
組成物の少なくとも約９５重量％である量のＳＰ−４を含む、請求項４４〜５２のいずれか１項に特許請求されるプロセスによって得られる組成物。
【請求項５４】
組成物の少なくとも約９７重量％である量のＳＰ−４を含む、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
組成物の少なくとも約９９重量％である量のＳＰ−４を含む、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５６】
組成物の少なくとも約９９．９％である量のＳＰ−４を含む、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５７】
請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物または請求項４０および５３〜５６のいずれか１項に記載の組成物の化学的純度を決定するためのプロセスであって：
前記化合物または前記化合物を含む組成物をＨＰＬＣによって分析することを包含する、
プロセス。
【請求項５８】
請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物または請求項４０および５３〜５６のいずれか１項に記載の組成物の結晶性を決定するためのプロセスであって：
ＸＲＰＤ、Ｘ線結晶学、または光学顕微鏡法によって、前記化合物または前記化合物を含む組成物を分析することを包含する、
プロセス。
【請求項５９】
請求項１３に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
ａ）イソプロピル−アラニル−ホスホルアミデート、Ｃ'を、２'−デオキシ−２'−フルオロ−２'−Ｃ−メチルウリジン、３、および塩基試薬と反応させて、保護されたかまたは保護されていないＲＰ−４を得ることを包含し、
ここで、Ｚは保護基または水素であり、ＬＧ'は脱離基である、
プロセス。
【請求項６０】
任意に、精製されたＲＰ−４を得るために、保護されたＲＰ−４を脱保護すること、およびＲＰ−４を、クロマトグラフィー、抽出、または結晶化に供することをさらに包含する、請求項５９に記載のプロセス。
【請求項６１】
請求項５９に記載のプロセスであって、前記プロセスは、
１）ＬＧがＬＧ'とは無関係に脱離基である、（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）２を以下と反応させること
（ｉ）（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（Ａｌａ−ｉＰｒ）を得、続いて、（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（Ａｌａ−ｉＰｒ）をフェノールおよび第２の塩基と反応させてＣおよびＣ'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸および第１の塩基、
（ｉｉ）（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（ＯＰｈ）を得、続いて、（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（ＯＰｈ）をイソプロピル−アラニン酸および第２の塩基と反応させてＣおよびＣ'を含む混合物を得るためのフェノールおよび第１の塩基、もしくは
（ｉｉｉ）ＣおよびＣ'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸、フェノール、および少なくとも１種の塩基の組み合わせ、または
２）ＬＧ'がＬＧとは無関係に脱離基である（ＰｈＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）２を以下と反応させること
（ｉ）（ＰｈＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（Ａｌａ−ｉＰｒ）を得、続いて、（ＰｈＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（Ａｌａ−ｉＰｒ）を脱離基前駆体および第２の塩基と反応させてＣおよびＣ'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸および第１の塩基
ならびに
前記混合物を、抽出、クロマトグラフィー、または結晶化に供して、Ｃ'を得ること
をさらに包含する、プロセス。
【請求項６２】
請求項３５に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
ａ）イソプロピル−アラニル−ホスホルアミデート、Ｃを、２'−デオキシ−２'−フルオロ−２'−Ｃ−メチルウリジン、３、および塩基試薬と反応させて、保護されたかまたは保護されていないＳＰ−４を得ることを包含し、
ここで、Ｚは保護基または水素であり、ＬＧ'は脱離基である
プロセス。
【請求項６３】
任意に、精製されたＳＰ−４を得るために、保護されたＲＰ−４を脱保護すること、および得られたＳＰ−４を、クロマトグラフィー、抽出、または結晶化に供することをさらに包含する、請求項６２に記載のプロセス。
【請求項６４】
請求項６２に記載のプロセスであって、前記プロセスは、
１）ＬＧがＬＧ'とは無関係に脱離基である、（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）２を以下と反応させること
（ｉ）（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（Ａｌａ−ｉＰｒ）を得、続いて、（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（Ａｌａ−ｉＰｒ）をフェノールおよび第２の塩基と反応させてＣおよびＣ'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸および第１の塩基、
（ｉｉ）（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（ＯＰｈ）を得、続いて、（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（ＯＰｈ）をイソプロピル−アラニン酸および第２の塩基と反応させてＣおよびＣ'を含む混合物を得るためのフェノールおよび第１の塩基、もしくは
（ｉｉｉ）ＣおよびＣ'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸、フェノール、および少なくとも１種の塩基の組み合わせ；または
２）ＬＧ'がＬＧとは無関係に脱離基である（ＰｈＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）２を以下と反応させること
（ｉ）（ＰｈＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（Ａｌａ−ｉＰｒ）を得、続いて、（ＰｈＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（Ａｌａ−ｉＰｒ）を脱離基前駆体および第２の塩基と反応させてＣおよびＣ'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸および第１の塩基
ならびに
前記混合物を、抽出、クロマトグラフィー、または結晶化に供して、Ｃを得ること
をさらに包含する、プロセス。
【請求項６５】
請求項３５に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
ａ）イソプロピル−アラニル−ホスホルアミデートを、３'−Ｏ−保護されているかまたは保護されていない３および塩基試薬と反応させて、保護されているかまたは保護されていないＳＰ−４を含む組成物を得ること
ここで、イソプロピル−アラニル−ホスホルアミデートは、以下の構造によって表されるジアステレオマーの混合物から構成される：
を包含し、
ここで、Ｃ：Ｃ'の比率は約１：１である、
プロセス。
【請求項６６】
塩基試薬がｔ−ブチルマグネシウムクロリドであり、Ｃ：Ｃ'の比率が約１：１以上である、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項６７】
塩基試薬がｔ−ブチルマグネシウムクロリドであり、Ｃ：Ｃ'の比率が約１：１よりも大きい、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項６８】
塩基試薬がｔ−ブチルマグネシウムクロリドであり、Ｃ：Ｃ'の比率が少なくとも約１．５：１、約２．３：１、約４：１、約５．７：１、約９：１、約１９：１、約３２．３：１、約４９：１、または約９９：１である、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項６９】
ＬＧ'がｐ−ニトロフェノキシドであり、塩基試薬がｔ−ブチルマグネシウムクロリドであり、およびＣ：Ｃ'の比率が少なくとも約１．５：１、約２．３：１、約４：１、約５．７：１、約９：１、約１９：１、約３２．３：１、約４９：１、または約９９：１である、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項７０】
３ａ、３ｂ、３ｃ、および３ｄ
の中から選択される化合物。
【請求項７１】
以下の構造
によって表され、ここで、ＬＧ'が脱離基である化合物。
【請求項７２】
ＬＧ'がトシレート、カンファースルホン酸、アリールオキシド、または少なくとも１つの電子求引基で置換されたアリールオキシドである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
ＬＧ'がｐ−ニトロフェノキシド、ｐ−クロロフェノキシド、ｏ−クロロフェノキシド、２，４−ジニトロフェノキシド、またはペンタフルオロフェノキシドである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７４】
ＬＧ'がｐ−ニトロフェノキシドである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７５】
結晶型である請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
請求項７１に記載のＣまたはＣ'を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、
１）（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）２を以下と反応させること
（ｉ）（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（Ａｌａ−ｉＰｒ）を得、続いて、（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（Ａｌａ−ｉＰｒ）をフェノールおよび第２の塩基と反応させてＣおよびＣ'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸および第１の塩基、
（ｉｉ）（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（ＯＰｈ）を得、続いて、（ＬＧ'）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（ＯＰｈ）をイソプロピル−アラニン酸および第２の塩基と反応させてＣおよびＣ'を含む混合物を得るためのフェノールおよび第１の塩基、または
（ｉｉｉ）ＣおよびＣ'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸、フェノール、および少なくとも１種の塩基の組み合わせ；あるいは
２）ＬＧ'がＬＧとは無関係に脱離基である（ＰｈＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）２を以下と反応させること
（ｉ）（ＰｈＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（Ａｌａ−ｉＰｒ）を得、続いて、（ＰｈＯ）Ｐ（Ｏ）（ＬＧ）（Ａｌａ−ｉＰｒ）を脱離基前駆体もしくは第２の塩基と反応させてＣおよびＣ'を含む混合物を得るためのイソプロピル−アラニン酸および第１の塩基
ならびに
前記混合物を、抽出、クロマトグラフィー、または結晶化に供して、ＣまたはＣ'を得ること
を包含する、プロセス。
【請求項７７】
混合物を結晶化に供することを包含する請求項７６に記載のプロセスであって、前記プロセスはさらに、
３）溶媒中で混合物を溶解または懸濁すること、および
４）ＣまたはＣ'の種結晶を加えること
を包含する、プロセス。
【請求項７８】
化合物がアイソトープ標識されている、請求項１３または請求項３５に記載の化合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０Ａ】
【図２０Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０Ａ】
【図２０Ｂ】
【公表番号】特表２０１２−５２７４７７（Ｐ２０１２−５２７４７７Ａ）
【公表日】平成２４年１１月８日（２０１２．１１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１２０４３（Ｐ２０１２−５１２０４３）
【出願日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３５６４１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３５５６９
【国際公開日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【出願人】（５０５４４２８４２）ギリアド ファーマセット エルエルシー (20)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月８日（２０１２．１１．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３５６４１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３５５６９
【国際公開日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【出願人】（５０５４４２８４２）ギリアド ファーマセット エルエルシー (20)
【Ｆターム（参考）】
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