α−２−δタンパク質に対する親和性を有する光学的に純粋なβアミノ酸の調製
【課題】カルシウムチャンネルのα−２−δサブユニットと結合する、そして疼痛、繊維筋痛ならびに種々の精神医学的障害および睡眠障害を治療するために有用である光学活性βアミノ酸を調製するための材料および方法を提供する。
【解決手段】
キラルアリルアミンをルイス酸および塩基の存在下で２−アルキノエートと反応させて、キラル第三級エナミンを生成し、これを、アンモニアとの反応後に、水素添加して、光学活性βアミノ酸を生成するステップを包含する。
【解決手段】
キラルアリルアミンをルイス酸および塩基の存在下で２−アルキノエートと反応させて、キラル第三級エナミンを生成し、これを、アンモニアとの反応後に、水素添加して、光学活性βアミノ酸を生成するステップを包含する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願第60/665,502号（2005年3月24日提出）の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、カルシウムチャンネルのα−２−δサブユニットと結合する光学的活性βアミノ酸を調製するための材料および方法に関する。βアミノ酸は、疼痛、繊維筋痛ならびに種々の精神医学的障害および睡眠障害を治療するために有用である。
【背景技術】
【０００３】
考察
公開米国特許出願第2003/0195251 A1号（Barta等）（’251出願）および公開米国特許出願第2005/0124668号（Deur等）（’668出願）は、カルシウムチャンネルのα−２δサブユニットと結合するβアミノ酸を記載する。これらの化合物は、それらの製薬上許容可能な錯体、塩、溶媒和物および水和物を含めて、多数の障害、症状および疾患、例えば睡眠障害、例えば不眠症；繊維筋痛；癲癇；神経障害性疼痛、例えば急性および慢性疼痛；偏頭痛；のぼせ；過敏性大腸症候群；非安静脚症候群；食欲不振；パニック障害；うつ病；季節的情動障害；ならびに不安、例えば一般的不安障害、強迫性障害および注意欠陥多動性障害等を治療するために用いられ得る。
【０００４】
’251および’668出願に記載されたβアミノ酸の多くは、光学的に活性である。化合物のいくつか、例えば下記の式１で表されるものは、それらの調製を厄介にする2またはそれ以上の立体（キラル）中心を保有する。’251および’668出願は、実験室作業台規模で光学活性βアミノ酸を調製するための有用な方法を記載しているが、方法の多くは、試験的または全面的規模の生産のためには問題がある。したがって光学活性βアミノ酸の前駆体を調製するための方法改良が望ましい。
【発明の開示】
【０００５】
発明の要約
本発明は、式１：
【化１】
の化合物、その立体異性体あるいは式1の化合物の製薬上許容可能な錯体、塩、溶媒和物または水和物またはその立体異性体の比較的効率的且つ費用効果的製造方法を提供する。式１において、置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-3アルキルおよびアリールアミノから選択され、ここで、各アルキル部分は任意に1〜5つのフッ素原子で置換され、そして各アリール部分は任意にクロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルアミノから独立して選択される1〜3つの置換基で置換され、Ｃ1-3アルキルは任意に1〜3つのフッ素原子で置換され、そしてＣ1-3アルコキシは任意に1〜3つのフッ素原子で置換されるが、但しＲ1およびＲ2はともに水素原子であるということはない。本方法は、以下の：
（ａ）式６：
【化２】
の化合物、または式８：
【化３】
の化合物、式６または式８の化合物の立体異性体、あるいは式６または式８の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体を、触媒の存在下でＨ2と反応させて、式９：
【化４】
の化合物、その立体異性体あるいは式９の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体を生成する過程（ここで、式６、式８および式９中のＲ1、Ｒ2およびＲ3は、式１に関して定義されたのと同様であり；
式６、式８および式９中のＲ6は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、ハロ−Ｃ1-7アルキル、ハロ−Ｃ2-7アルケニル、ハロ−Ｃ2-7アルキニル、アリール−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ2-6アルケニルまたはアリール−Ｃ2-6アルキニルであり；そして
式８中のＲ7および式９中のＲ8は、各々独立して、水素原子、カルボキシ、Ｃ1-7アルカノイル、Ｃ2-7アルケノイル、Ｃ2-7アルキノイル、Ｃ3-7シクロアルカノイル、Ｃ3-7シクロアルケノイル、ハロ−Ｃ1-7アルカノイル、ハロ−Ｃ2-7アルケノイル、ハロ−Ｃ2-7アルキノイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルコキシカルボニル、アリール−Ｃ1-7アルカノイル、アリール−Ｃ2-7アルケノイル、アリール−Ｃ2-7アルキノイル、アリールオキシカルボニルおよびアリール−Ｃ1-6アルコキシカルボニルから選択されるが、但し、Ｒ7は水素原子ではない）；
（ｂ）任意に、式９の化合物、その立体異性体あるいは式９の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体を、式１の化合物、その立体異性体あるいは式１の化合物の製薬上許容可能な錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体に転化する過程
を包含する。
【０００６】
本発明の別の態様は、式５：
【化５】
の化合物、その立体異性体、あるいは式５の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体の製造方法を提供する。本方法は、式２：
【化６】
の化合物、その立体異性体、あるいは式２の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体を、ルイス酸および塩基の存在下で、式３：
【化７】
の化合物、あるいはその錯体、塩、溶媒和物または水和物と反応させることを包含する（ここで、式２、３および５中のＲ1、Ｒ2およびＲ3は式１に関して定義されたのと同様であり、Ｒ6は式６に関して定義されたのと同様であり、そしてＲ4およびＲ5は、各々独立して、Ｃ1-6アルキルから選択されるか、あるいはＲ4およびＲ5が結合される窒素原子と一緒になって、５または６員複素環を形成する（これは、Ｃ1-6アルキルから選択される0、1または2つの置換基でさらに置換され得る））。
【０００７】
特に有用な方法としては、Ｒ3がＨでなく、そして式２の化合物が（Ｒ，Ｚ）−立体化学的配置を有するもの；Ｒ3がＨでなく、Ｒ1がＨであり、そして式２の化合物が（Ｅ，Ｓ）−立体化学的配置を有するもの；ならびにＲ3がＨであり、式２の化合物が（Ｚ）−立体化学的配置を有し、そしてＲおよびＲが一緒に（Ｓ）−２−メチルピロリジニルであるものが挙げられる。
【０００８】
本発明のさらなる態様は、式１０：
【化８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式１に関して上記されたのと同様であり；
Ｒ10およびＲ11は、各々独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル、カルボキシ、Ｃ1-7アルカノイル、Ｃ2-7アルケノイル、Ｃ2-7アルキノイル、Ｃ3-7シクロアルカノイル、Ｃ3-7シクロアルケノイル、ハロ−Ｃ1-7アルカノイル、ハロ−Ｃ2-7アルケノイル、ハロ−Ｃ2-7アルキノイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルコキシカルボニル、アリール−Ｃ1-7アルカノイル、アリール−Ｃ2-7アルケノイル、アリール−Ｃ2-7アルキノイル、アリールオキシカルボニルおよびアリール−Ｃ1-6アルコキシカルボニルから選択されるか、あるいはＲ10およびＲ11が結合される窒素原子を一緒になって、５または６員複素環を形成し（これはＣ1-6アルキルから選択される0、1または2つの置換基でさらに置換され得る）；そして
Ｒ6は、式６に関して上記されたのと同様である）
の化合物、その立体異性体、あるいは式１０の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体を提供する。
【０００９】
式１０の化合物としては、上記の式５、式６および式８により示されるもの、ならびに以下の化合物ならびにそれらの錯体、塩、溶媒和物、水和物およびＣ1-6アルキルエステル（例えばＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｓ−Ｂｕおよびｔ−Ｂｕ）により示されるものが挙げられる：
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ヘプタ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−ノナ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ノナ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナ−２，６−ジエン酸；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ヘプタ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−４，５−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−４，５−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−ノナ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ノナ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ノナ−２，６−ジエン酸；および
上記化合物の逆エナンチオマーおよびジアステレオマー。
【００１０】
ある種の化合物は、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）立体異性体が考えられるよう、アルケニルまたは環状基を含有し得るし、あるいは互変異性が起こり得るよう、ケトまたはオキシム基を含有し得る。このような場合、本発明は一般に、それらが純粋であれ、実質的に純粋であれ、または混合物であっても、全てのＺ／Ｅ異性体および互変異性形態を包含する。本発明は、製薬上許容可能であってもなくても、全ての錯体、塩、溶媒和物および水和物を包含し、そして開示され、列挙された化合物およびそれらの立体異性体、例えば逆エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体の全ての多形（結晶および非晶質）形態を包含する。「その錯体、塩、溶媒和物および水和物」という語句は、列挙された化合物を、ならびにそれらの立体異性体を指す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
詳細な説明
定義および略号
別記しない限り、本開示は、以下に提供される定義を用いる。定義および常套語句のいくつかとしては、原子間の結合、あるいは指定または非指定原子または原子の基との結合の点を示すためのダッシュ（「−」）が挙げられる。他の定義および常套極としては、それぞれ二重結合または三重結合を示すための等号（「＝」）または恒等記号（「≡」）が挙げられ得る。ある種の常套語句としては立体（不斉またはキラル）中心を示すための１つまたは複数の星印（「*」）も挙げられるが、しかし星印の非存在は化合物が立体中心を欠くことを示さない。このような常套語句は、純粋または実質的に純粋であってもなくても、ラセミ化合物を、あるいは個々のエナンチオマーを、または個々のジアステレオマーを指し得る。他の常套極としては、１つまたは複数の波形結合：
【００１２】
【化９】
【００１３】
が挙げられる。立体中心に結合される場合、波形結合は、波形結合は、個々の、または混合物としての両立体異性体を指す。同様に、二重結合に結合される場合、波形結合は、Ｚ異性体、Ｅ異性体、またはＺおよびＥ異性体の混合物を指す。
【００１４】
「置換」基は、１つまたは複数の水素原子が１つまたは複数の非水素原子または基で置き換えられたものであるが、但し、原子価要件が満たされ、そして化学的安定化合物が置換により生じる。
【００１５】
「約」または「およそ」とは、測定可能な数的変数と一緒に用いられる場合、変数の指定値を指し、そして指定値の実験誤差内（例えば平均に関して95％信頼区間内）または指定値の±10％内である変数（いずれか大きい方）の全値を指す。
【００１６】
「アルキル」とは、一般的に特定数の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基を指す（即ちＣ1-6アルキルは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル基を指す）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペント−１−イル、ペント−２−イル、ペント−３−イル、３−メチルブト−１−イル、３−メチルブト−２−イル、２−メチルブト−２−イル、２，２，２−トリメチルエト−１−イル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
【００１７】
「アルケニル」とは、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を有し、そして一般的に特定数の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、３−ブテン−１−イル、３−ブテン−２−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、２−メチル−２−プロペン−１−イル、１，３−ブタジエン−１−イル、１，３−ブタジエン−２−イル等が挙げられる。
【００１８】
「アルキニル」とは、１つまたは複数の三重炭素−炭素結合を有し、そして一般的に特定数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、２−ブチン−１−イル等が挙げられる。
【００１９】
「アルカノイル」とは、アルキル−Ｃ（Ｏ）−（式中、アルキルは上記と同様である）を指し、そして一般的に特定数の炭素原子、例えばカルボニル炭素を含む。アルカノイル基の例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。
【００２０】
「アルケノイル」および「アルキノイル」とは、それぞれ、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−およびアルキニル−Ｃ（Ｏ）−（式中、アルケニルおよびアルキニルは上記と同様である）を指す。アルケノイルおよびアルキノイルに対する言及は一般に、カルボニル炭素を除いた特定数の炭素原子を含む。アルケノイル基の例としては、プロペノイル、２−メチルプロペノイル、２−ブテノイル、３−ブテノイル、２−メチル−２−ブテノイル、２−メチル−３−ブテノイル、３−メチル−３−ブテノイル、２−ペンテノイル、３−ペンテノイル、４−ペンテノイル等が挙げられる。アルキノイル基の例としては、プロピノイル、２−ブチノイル、３−ブチノイル、２−ペンチノイル、３−ペンチノイル、４−ペンチノイル等が挙げられる。
【００２１】
「アルコキシ」および「アルコキシカルボニル」とは、それぞれ、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏおよびアルキニル−Ｏを指し、そしてアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは上記と同様である）。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓ−ペントキシ等が挙げられる。アルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、ｓ−ペントキシカルボニル等が挙げられる。
【００２２】
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲノ」は互換的に用いられ、そしてフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００２３】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、「ハロアルカノイル」、「ハロアルケノイル」、「ハロアルキノイル」、「ハロアルコキシ」および「ハロアルコキシカルボニル」とは、それぞれ、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシおよびアルコキシカルボニルを指す（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシおよびアルコキシカルボニルは、上記と同様である）。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル等が挙げられる。
【００２４】
「シクロアルキル」とは、環を含む一般的に特定数の炭素原子を有する飽和一環式および二環式炭化水素環を指す（即ちＣ3-7シクロアルキルは、環成員として3、4、5、6または7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す）。シクロアルキルは、このような結合が原子価要件に反しない限り、親基に、または任意の環原子の基質に結合され得る。同様に、環成員のいずれかは、このような置換が原子価要件に反しない限り、１つまたは複数の非水素置換基を含み得る。有用な置換基としては、上記のようなアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルおよびハロが、そしてヒドロキシ、メルカプト、ニトロおよびアミノが挙げられる。
【００２５】
一環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。二環式シクロアルキル基の例としては、ビシクロ［１．１．０］ブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．１．１］オクチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、ビシクロ［４．２．２］デシル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［４．４．０］デシル、ビシクロ［３．３．３］ウンデシル、ビシクロ［４．３．２］ウンデシル、ビシクロ［４．３．３］ドデシル等が挙げられる。
【００２６】
「シクロアルケニル」とは、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を有し、そして環を含む一般的に特定数の炭素原子を有する一環式および二環式炭化水素環を指す（即ちＣ3-7シクロアルケニルは、環成員として3、4、5、6または7個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を指す）。シクロアルケニルは、このような結合が原子価要件に反しない限り、親基に、または任意の環原子の基質に結合され得る。同様に、環成員のいずれかは、このような置換が原子価要件に反しない限り、１つまたは複数の非水素置換基を含み得る。有用な置換基としては、上記のようなアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルおよびハロが、そしてヒドロキシ、メルカプト、ニトロおよびアミノが挙げられる。
【００２７】
「シクロアルカノイル」および「シクロアルケノイル」とは、それぞれ、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−およびシクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−（式中、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは上記と同様である）を指す。シクロアルカノイルおよびシクロアルケノイルに対する言及は一般に、カルボニル炭素を除いた特定数の炭素原子を含む。シクロアルカノイル基の例としては、シクロプロパノイル、シクロブタノイル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル、シクロヘプタノイル、１−シクロブテノイル、２−シクロブテノイル、１−シクロペンテノイル、２−シクロペンテノイル、３−シクロペンテノイル、１−シクロヘキセノイル、２−シクロヘキセノイル、３−シクロヘキセノイル等が挙げられる。
【００２８】
「シクロアルコキシ」および「シクロアルコキシカルボニル」とは、それぞれ、シクロアルキル−Ｏ−およびシクロアルケニル−Ｏを指し、そしてシクロアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびシクロアルケニル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す（ここで、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは上記と同様である）。シクロアルコキシおよびシクロアルコキシカルボニルに対する言及は一般に、カルボニル炭素を除いた特定数の炭素原子を含む。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、１−シクロブテノキシ、２−シクロブテノキシ、１−シクロペンテノキシ、２−シクロペンテノキシ、３−シクロペンテノキシ、１−シクロヘキセノキシ、２−シクロヘキセノキシ、３−シクロヘキセノキシ等が挙げられる。シクロアルコキシカルボニル基の例としては、シクロプロポキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペントキシカルボニル、シクロヘキソキシカルボニル、１−シクロブテノキシカルボニル、２−シクロブテノキシカルボニル、１−シクロペンテノキシカルボニル、２−シクロペンテノキシカルボニル、３−シクロペンテノキシカルボニル、１−シクロヘキセノキシカルボニル、２−シクロヘキセノキシカルボニル、３−シクロヘキセノキシカルボニル等が挙げられる。
【００２９】
「アリール」および「アリーレン」とは、それぞれ、一価および二価芳香族基、例えば窒素、酸素およびイオウから独立して選択される0〜4個の異種原子を含有する５および６員一環式芳香族基を指す。一環式アリール基の例としては、フェニル、ピロリル、フラニル、チオフェネイル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル等が挙げられる。アリールおよびアリーレン基としては、上記の縮合５および６員環を含む二環式基、三環式基等も挙げられる。多環式アリール基の例としては、ナフチル、ビフェニル、アントラセニル、ピレニル、カルバゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェネイル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、プリニル、インドリジニルが挙げられる。アリールおよびアリーレン基は、このような結合が原子価要件に反しない限り、親基に、または任意の環原子の基質に結合され得る。同様に、炭素または窒素環成員のいずれかは、このような置換が原子価要件に反しない限り、１つの非水素置換基を含み得る。有用な置換基としては、上記のようなアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルカノイル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニルおよびハロが、そしてヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、アミノおよびアルキルアミノが挙げられる。
【００３０】
「複素環」および「ヘテロシクリル」とは、それぞれ、5〜7または7〜11個の環成員を有する飽和、一部不飽和または不飽和一環式または二環式環を指す。これらの基は、炭素原子ならびに独立して窒素、酸素またはイオウである1〜4個の異種原子で構成される環成員を有し、上記の一環式複素環のいずれかがベンゼン環と縮合される任意の二環式基を含み得る。窒素およびイオウ異種原子は、任意に酸化され得る。複素環式環は、このような結合が原子価要件に反しない限り、親基に、または任意の異種原子または炭素原子の基質に結合され得る。同様に、炭素または窒素環成員のいずれかは、このような置換が原子価要件に反しない限り、１つの非水素置換基を含み得る。有用な置換基としては、上記のようなアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルカノイル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニルおよびハロが、そしてヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、アミノおよびアルキルアミノが挙げられる。
【００３１】
複素環の例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾイル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボニリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。
【００３２】
「ヘテロアリール」および「ヘテロアリーレン」とは、それぞれ、芳香族である上記のような一価および二価複素環またはヘテロシクリル基を指す。ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン基は、それぞれアリールおよびアリーレン基のサブセットを表す。
【００３３】
「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」とは、それぞれ、アリール−アルキルおよびヘテロアリール−アルキル（ここで、アリール、ヘテロアリールおよびアルキルは上記と同様である）を指す。例としては、ベンジル、フルオレニルメチル、イミダゾール−２−イル−メチル等が挙げられる。
【００３４】
「アリールアルカノイル」、「ヘテロアリールアルカノイル」、「アリールアルケノイル」、「ヘテロアリールアルケノイル」、「アリールアルキノイル」および「ヘテロアリールアルキノイル」とは、それぞれ、アリール−アルカノイル、ヘテロアリール−アルカノイル、アリール−アルケノイル、ヘテロアリール−アルケノイル、アリール−アルキノイルおよびヘテロアリール−アルキノイル（ここで、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アルケノイルおよびアルキノイルは上記と同様である）を指す。例としては、ベンゾイル、ベンジルカルボニル、フルオレノイル、フルオレニルメチルカルボニル、イミダゾール−２−オイル、イミダゾール−２−イル−メチルカルボニル、フェニルエテンカルボニル、１−フェニルエテンカルボニル、１−フェニル−プロペンカルボニル、２−フェニル−プロペンカルボニル、３−フェニル−プロペンカルボニル、イミダゾール−２−イル−エテンカルボニル、１−（イミダゾール−２−イル）−エテンカルボニル、１−（イミダゾール−２−イル）−プロペンカルボニル、２−（イミダゾール−２−イル）−プロペンカルボニル、３−（イミダゾール−２−イル）−プロペンカルボニル、フェニルエチンカルボニル、フェニルプロピンカルボニル、（イミダゾール−２−イル）−エチンカルボニル、（イミダゾール−２−イル）−プロピンカルボニル等が挙げられる。
【００３５】
「アリールアルコキシ」および「ヘテロアリールアルコキシ」とは、それぞれ、アリール−アルコキシおよびヘテロアリール−アルコキシ（ここで、アリール、ヘテロアリールおよびアルコキシは上記と同様である）を指す。例としては、ベンジルオキシ、フルオレニルメチルオキシ、イミダゾール−２−イル−メチルオキシ等が挙げられる。
【００３６】
「アリールオキシ」および「ヘテロアリールオキシ」とは、それぞれ、アリール−Ｏ−およびヘテロアリール−Ｏ−（ここで、アリールおよびヘテロアリールは上記と同様である）を指す。例としては、フェノキシ、イミダゾール−２−イルオキシ等が挙げられる。
【００３７】
「アリールオキシカルボニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」、「アリールアルコキシカルボニル」および「ヘテロアリールアルコキシカルボニル」とは、それぞれ、アリールオキシ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリールオキシ−Ｃ（Ｏ）−、アリールアルコキシ−Ｃ（Ｏ）−およびヘテロアリールアルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシおよびヘテロアリールアルコキシは上記と同様である）を指す。例としては、フェノキシカルボニル、イミダゾール−２−イルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル、イミダゾール−２−イル−メチルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００３８】
「脱離基」とは、フラグメンテーション工程中に、例えば置換反応、排除反応および付加−排除反応中に分子を離れる任意の基を指す。脱離基は核脱離性であり得る（この場合、当該基は、脱離基と分子間の結合として以前は役立った一対の電子とともに離れる）し、あるいは電子脱離であり得る（この場合、当該基は、電子対を伴わずに離れる）。離れる核脱離性脱離基の能力その塩基強度によっており、最強の塩基は最も弱い脱離基である。一般的核脱離性脱離基としては、窒素（例えばジアゾニウム塩から）；スルホネート、例えばアルキルスルホネート（例えばメシレート）、フルオロアルキルスルホネート（例えばトリフレート、ヘキサフレート、ノナフレートおよびトレシレート）、およびアリールスルホネート（例えばトシレート、ブロシレート、クロシレートおよびノシレート）が挙げられる。他の例としては、カルボネート、ハリドイオン、カルボキシレート陰イオン、フェノレートイオンおよびアルコキシドが挙げられる。いくつかのより強い塩基、例えばＮＨ2-およびＯＨ-は、酸を用いた処理により、より良好な脱離基にされ得る。一般的電子脱離性脱離基としては、陽子、ＣＯ2および金属が挙げられる。
【００３９】
「エナンチオマー過剰率」または「ee」は、所定の試料に関して、キラル化合物のラセミ試料を上回る過剰の一エナンチオマーの測定値であり、パーセンテージとして表される。エナンチオマー過剰率は、100×（er - 1）／（er + 1）（式中、「er」はより豊富なエナンチオマー対より少ないエナンチオマーの比である）と定義される。
【００４０】
「ジアステレオマー過剰率」または「de」は、所定の試料に関して、等量のジアステレオマーを有する試料を上回る過剰の一ジアステレオマーの測定値であり、パーセンテージとして表される。ジアステレオマー過剰率は、100×（dr - 1）／（dr + 1）（式中、「dr」はより豊富なジアステレオマー対より少ないジアステレオマーの比である）と定義される。
【００４１】
「立体選択的」、「エナンチオ選択的」、「ジアステレオ選択的」およびその変形とは、それぞれ、別のものより1つ以上多い立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを生じる所定の工程（例えば水素添加）を指す。
【００４２】
「高レベルの立体選択性」、「高レベルのエナンチオ選択性」、「高レベルのジアステレオ選択性」およびその変形とは、生成物の少なくとも約90％を構成する過剰量の一立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを有する生成物を生じる所定の工程を指す。一対のエナンチオマーまたはジアステレオマーに関しては、高レベルのエナンチオ選択性またはジアステレオ選択性は、少なくとも約80％のeeまたはdeに対応する。
【００４３】
「立体異性体的濃化」、「エナンチオマー的濃化」、「ジアステレオマー的濃化」およびその変形は、それぞれ、別のものより1つ以上多い立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを有する化合物の試料を指す。濃化の程度は、総生成物の％により、あるいは一対のエナンチオマーまたはジアステレオマーに関しては、eeまたはdeにより測定され得る。
【００４４】
「実質的に純粋な立体異性体」、「実質的に純粋なエナンチオマー」、「実質的に純粋なジアステレオマー」およびその変形は、それぞれ、試料の少なくとも約95％を構成する立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを含有する試料を指す。エナンチオマーおよびジアステレオマーの対に関しては、実質的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーは、約90％またはそれ以上のeeまたはdeを有する試料に対応する。
【００４５】
「純粋な立体異性体」、「純粋なエナンチオマー」、「純粋なジアステレオマー」およびその変形は、それぞれ、試料の少なくとも約99.5％を構成する立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを含有する試料を指す。エナンチオマーおよびジアステレオマーの対に関しては、純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーは、約99％またはそれ以上のeeまたはdeを有する試料に対応する。
【００４６】
「逆エナンチオマー」とは、参照分子の立体中心の全てを逆にすることにより得られる参照分子の非重ね合わせ可能な鏡像である分子を指す。例えば参照分子がＳ絶対立体化学的配置を有する場合には、逆エナンチオマーはＲ絶対立体化学的配置を有する。同様に、参照分子がＳ，Ｓ絶対立体化学的配置を有する場合には、逆エナンチオマーはＲ，Ｒ絶対立体化学的配置を有するといった具合である。
【００４７】
特定化合物の「立体異性体」とは、化合物の逆エナンチオマーを、そして任意のジアステレオマー、例えば化合物の幾何異性体（Ｚ／Ｅ）を指す。例えば特定化合物がＳ，Ｒ，Ｚ立体化学的配置を有する場合、その立体異性体は、Ｓ，Ｒ，Ｚ配置を有するその逆エナンチオマー、およびＳ，Ｓ，Ｚ配置、Ｒ，Ｒ，Ｚ配置、ならびにＳ，Ｒ，Ｅ配置、Ｒ，Ｓ，Ｅ配置、Ｓ，Ｓ，Ｅ配置およびＲ，Ｒ，Ｅ配置を有するそのジアステレオマーを含む。
【００４８】
「溶媒和物」とは、開示されたまたは特許請求された化合物、ならびに化学量論的または非化学量論的量の１つまたは複数の溶媒分子（例えばＥｔＯＨ）を含む分子錯体を指す。
【００４９】
「水和物」とは、開示されたまたは特許請求された化合物ならびに化学量論的または非化学量論的量の水を含む溶媒和物を指す。
【００５０】
「製薬上許容可能な錯体、塩、溶媒和物または水和物」とは、特許請求されたおよび開示された化合物の錯体、酸または塩基付加塩、溶媒和物または水和物を指し、これらは信頼できる医学的判定の範囲内であり、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答等を伴わずに患者の組織との接触に用いるのに適しており、合理的利益／危険比に相応し、そしてそれらの意図された用途のために有効である。
【００５１】
「前触媒」または「触媒前駆体」とは、使用前に触媒に転化される化合物または化合物組を指す。
【００５２】
「治療する」とは、このような用語を適用する障害または症状の進行を、逆転し、軽減し、抑制すること、または障害または症状を予防すること、あるいはこのような障害または症状の１つまたは複数の症候を予防することを指す。
【００５３】
「治療」とは、直ぐ上で定義されたような「治療する」という行為を指す。
【００５４】
表１は、本明細書を通して用いられる略号を列挙する。
【００５５】
【表１】
【００５６】
【表２】
【００５７】
【表３】
【００５８】
【表４】
【００５９】
【表５】
【００６０】
【表６】
【００６１】
下記のスキームおよび実施例のいくつかは、有機化学技術分野の当業者に既知である一般的反応、例えば酸化、還元等、分離技法、および分析手法の詳細を省略し得る。このような反応および技法の詳細は、多数の論文、例えばRichard Larock, Comprehensive Organic Transformations (1999)中に、ならびにMichael B. Smith等により編集された多数巻からなるシリーズであるCompendium of Organic Synthetic Methods (1974-2005)に見出され得る。多くの場合、出発物質および試薬は、商業的供給元から入手されるか、あるいは文献方法を用いて調製され得る。反応スキームのいくつかは、化学的変換に起因する副次的生成物を省略し得る（例えばエステルの加水分解からのアルコール、二塩基酸の脱カルボキシル化殻のＣＯ2等）。さらにいくつかの場合には、反応中間体は、単離または精製せずに（即ちin situで）その後の工程に用いられ得る。
【００６２】
下記の反応スキームおよび実施例のいくつかにおいて、ある種の化合物は、別の反応性部位での望ましくない化学反応を防止する保護基を用いて調製され得る。保護基は、溶解度を増強するために、あるいはそうでなければ化合物の物理的特性を改質するためにも用いられ得る。保護基戦略の考察、保護基を備え付けそして除去するための物質および方法の記載、ならびに一般的官能基、例えばアミンのための有用な保護基の編纂（compilation）等に関しては、T.W. Greene and P.G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999)およびP. Kocienski, Protective Groups (2000)（これらの記載内容は、全ての目的のために参照により本明細書中で援用される）を参照されたい。
【００６３】
一般に、本明細書を通して記載された化学的変換は、実質的化学量論的量の反応体を用いて実行され得るが、しかしある種の反応は、過剰量の１つまたは複数の反応体を用いることにより利益を得る。さらに、本明細書全体を通して開示された反応の多くは、ほぼ室温および周囲圧で実行され得るが、しかし反応動態、収率等によって、いくつかの反応は温度を上げて実行され得るし、あるいはより高い（例えば還流条件）またはより低い（例えば−70℃〜0℃）温度を用い得る。化学的変換の多くは、反応速度および収率に影響を及ぼし得る１つまたは複数の相溶性溶媒も用い得る。反応体の性質によって、１つまたは複数の溶媒は、極性プロトン性溶媒（例えば水）、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒またはいくつかの組合せであり得る。化学量論的範囲、温度範囲、ｐＨ範囲等に対する開示内容中の任意の言及は、「範囲」という語を用いて表す場合でも、そうでない場合でも、指示された終点を含む。
【００６４】
別記しない限り、特定の置換基識別名（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3等）が式に関連して初めて定義される場合、同一置換基識別名は、その後の式中に用いられる場合、前の式中途同一の定義を有する。したがって例えば最初の式中のＲ20が水素原子、ハロゲノまたはＣ1-6アルキルである場合には、別記されない限り、または明細書の本文から明らかにならない限り、第二式中のＲ20も水素、ハロゲノまたはＣ1-6アルキルである。
【００６５】
本開示は、上記の式１により示される光学活性βアミノ酸、例えばその逆エナンチオマーおよびそのジアステレオマーならびにその製薬上許容可能な錯体、塩、溶媒和物および水和物を調整するための材料および方法に関する。特許請求されたおよび開示された方法は、化学量論的に濃化される、そして多くの場合、純粋なまたは実質的に純粋な立体異性体である式１の化合物を提供する。
【００６６】
式１の化合物は、楔形結合により示されるような少なくとも2つの立体中心を有し、そして上記で定義されるような置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3を含む。式１の化合物としては、Ｒ1およびＲ2が、各々独立して、水素原子およびＣ1-6アルキルから選択され、そしてＲ3がＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-3アルキル、ピリジルおよびピリジル−Ｃ1-3アルキルから選択される（ここで、アルキルまたはシクロアルキル部分は任意に1〜5つのフッ素原子で置換され、そして各フェニルおよびピリジル部分は任意にクロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルアミノから独立して選択される1〜3つの置換基で置換され、Ｃ1-3アルキルは任意に1〜3つのフッ素原子で置換され、そしてＣ1-3アルコキシは任意に1〜3つのフッ素原子で置換される）ものが挙げられる。
【００６７】
さらに、式１の化合物としては、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がＣ1-6アルキル、例えばメチルであり、そしてＲ3が水素原子またはＣ1-6アルキル、例えばメチルまたはエチルであるものが挙げられる。式１の化合物としては、Ｒ1およびＲ2がともにＣ1-6アルキル、例えばメチルであり、そしてＲ3が水素原子またはＣ1-6アルキル、例えばメチルまたはエチルであるものも挙げられる。したがって式１の代表的化合物としては、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、(３Ｓ，５Ｒ)−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘキサン酸、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ノナン酸、それらの逆エナンチオマーおよびそれらのジアステレオマーが挙げられる。
【００６８】
スキームＩは、式１の光学活性βアミノ酸の製造方法を示す。当該方法は、キラルアリルアミン（式２）を、ルイス酸および塩基の存在下で２−アルキン酸エステル（式３）と反応させて、キラル第三級エナミン（式５）を生成することを包含する。第三級エナミン（式５）はその後、プロトン性溶媒の存在下でアンモニアと反応させられて、キラル第一級エナミン（式６）を提供し、これは不斉水素添加を受けて、式９の化合物を生じる。あるいは第一級エナミン（式６）は、アシル化されて、キラルエナミド（式８）を生じ、これはその後、不斉水素添加を受ける。いずれの場合も、水素添加生成物（式９）は任意にβアミノ酸（式１）に、またはその製薬上許容可能な錯体、塩、溶媒和物または水和物に転化される。
【００６９】
上記のように、スキームＩに示された方法は、キラルアリルアミン（式２）を、２−アルキン酸エステル（式３）と反応させて、キラル第三級エナミン（式５）を生成することを包含する。キラルアリルアミンは実施例に記載された方法を用いて調製され、そして窒素原子に関連して不斉α炭素を含み、これが、二重結合の幾何配置と一緒にエナミン（式５）の所望の立体化学的配置を生じる。逆配置立体中心を有するトランスキラルアリルアミンを利用することにより、同一の絶対立体化学的配置を有するエナミン（式５）を得ることも可能である。スキームＩはＲ3に結合された立体炭素を示しているが、しかし立体中心は置換基Ｒ4またはＲ5のα炭素上に存在し得る。
【００７０】
【化１０】
【００７１】
代表的キラルアリルアミン（式２）、アルキン酸エステル（式３）およびキラル第三級エナミン（式５）としては、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がＣ1-6アルキル（例えばメチル）であり、そしてＲ3が水素原子またはＣ1-6アルキル（例えばメチルまたはエチル）であるもの、あるいはＲ1およびＲ2がともにＣ1-6アルキル（例えばメチル）であり、そしてＲ3ガ水素原子またはＣ1-6アルキル（例えばメチルまたはエチル）であるものが挙げられる。付加的にまたは代替的に、代表的キラルアリルアミン、アルキン酸エステルおよびキラル第三級エナミンとしては、Ｒ4およびＲ5が、各々独立して、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルピルであるもの、あるいはＲ4およびＲ5が結合される窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環、例えば（Ｓ）−または（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンを形成するもの、そして、Ｒ6がＣ1-6アルキルであるものが挙げられる。したがって代表的キラルアリルアミンとしては、（Ｓ）−１−（ブト−２−エニル）−２−メチル−ピロリジン、（Ｒ）−１−（１メチル−ブト−２−エニル）−ピロリジン、（Ｒ）−１−（１−エチル−ブト−２−エニル）−ピロリジンのＥ−およびＺ−異性体、ならびにそれらの逆エナンチオマーが挙げられる。代表的アルキン酸エステルとしては、ブト−２−イノン酸およびペント−２−イノン酸のＣ1-6アルキルエステル、例えばブト−２−イノン酸エチルエステルおよびペント−２−イノン酸エチルエステルが挙げられる。代表的キラル第三級エナミンとしては、（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ヘプタ−２，６−ジエン酸、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ヘプタ−２，６−ジエン酸、（Ｓ）−５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸、（Ｒ，Ｒ）−４，５−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸、（Ｓ）−５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−ノナ−２，６−ジエン酸、（Ｒ，Ｒ）−４，５−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−ノナ−２，６−ジエン酸、それらの逆エナンチオマーおよびそれらのジアステレオマーのＥ−およびＺ−異性体のＣ1-6アルキル（例えばＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒまたはｎ−Ｐｒ）エステルが挙げられる。
【００７２】
本開示の反応条件下で、２−アルキン酸エステル（式３）は、対応する３−アルキン酸エステルおよび少量（約1％〜2％）のアルキル２，３−ジエン酸エステル（式４、式中、Ｒ1およびＲ6はそれぞれ式１および式５に関して上記されたのと同様である）と動的平衡である。いかなる特定の理論と結び付けたくはないが、２，３−ジエン酸エステルが生成されると、それは求核性キラルアリルアミン（式２）により攻撃される、と思われる。アレンはアリルアミンとジアステレオ選択的に反応し得る、と最近の論文は報告している（T.H. Lambert & D.W.C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 124: 13646-47 (2002)参照）。しかしながらLambert等において報告されたアリルアミンのうちキラルであるものはなく、あるいはそれらはα−炭素で置換を示さない（即ち式２中の非水素Ｒ3）。さらにLambert等において報告されたアレンエステルは市販されていないし、分解を伴わずに室温で保存できず、そして中温での発熱性分解（40℃〜60℃でＤＳＣ開始）に関するそれらの能力のため、商業的規模での使用に関しては問題がある。それに反して、スキームＩに示された２−アルキン酸エステル（式３）は、多くの場合、比較的安価で且つ市販されており、そしてアレンエステルと同様の量の熱エネルギーを保有しながら、相対的に高い発熱性開始を示す（即ち300℃より高い）。
【００７３】
上記のように、キラルアリルアミン（式２）反応は、ルイス酸および塩基の存在下で実行される。代表的塩基としては、非求核性（ヒンダード）塩基、例えばＥｔ3Ｎ（例えばその共役酸が約9〜11の範囲のｐＫａを有する塩基）が挙げられる。代表的ルイス酸としては、適切な塩、例えばＬｉＢｒ、ＭｇＢｒ2、ＭｇＣｌ2等から得られる１族または２族陽イオンが挙げられるし、式ＭＸn（式中、Ｍは、Ａｌ、Ａｓ、Ｂ、Ｆｅ、Ｇａ、Ｍｇ、Ｎｂ、Ｓｂ、Ｓｎ、ＴｉおよびＺｎであり、Ｘはハロゲンであり、そしてｎは、Ｍの原子価状態によって、2〜5（5も含む）の整数である）を有する化合物も挙げられる。式ＭＸnの化合物の例としては、ＡｌＣｌ3、ＡｌＩ3、ＡｌＦ3、ＡｌＢｒ3、ＡｓＣｌ3、ＡｓＩ3、ＡｓＦ3、ＡｓＢｒ3、ＢＣｌ3、ＢＢｒ3、ＢＩ3、ＢＦ3、ＦｅＣｌ3、ＦｅＢｒ3、ＦｅＩ3、ＦｅＦ3、ＦｅＣｌ2、ＦｅＢｒ2、ＦｅＩ2、ＦｅＦ2、ＧａＣｌ3、ＧａＩ3、ＧａＦ3、ＧａＢｒ3、ＭｇＣｌ2、ＭｇＩ2、ＭｇＦ2、ＭｇＢｒ2、ＮｂＣｌ5、ＳｂＣｌ3、ＳｂＩ3、ＳｂＦ3、ＳｂＢｒ3、ＳｂＣｌ5、ＳｂＩ5、ＳｂＦ5、ＳｂＢｒ5、ＳｎＣｌ2、ＳｎＩ2、ＳｎＦ2、ＳｎＢｒ2、ＳｎＣｌ4、ＳｎＩ4、ＳｎＦ4、ＳｎＢｒ4、ＴｉＢｒ4、ＴｉＣｌ2、ＴｉＣｌ3、ＴｉＣｌ4、ＴｉＦ3、ＴｉＦ4、ＴｉＩ4、ＺｎＣｌ2、ＺｎＩ2、ＺｎＦ2およびＺｎＢｒ2が挙げられる。
【００７４】
その他のルイス酸は、Ａｌ2Ｏ3、ＢＦ3ＢＣｌ3・ＳＭｅ2、ＢＩ3・ＳＭｅ2、ＢＦ3・ＳＭｅ2、ＢＢｒ3・ＳＭｅ2、ＢＦ3・ＯＥｔ2、Ｅｔ2ＡｌＣｌ、ＥｔＡｌＣｌ2、ＭｇＣｌ2・ＯＥｔ2、ＭｇＩ2・ＯＥｔ2、ＭｇＦ2・ＯＥｔ2、ＭｇＢｒ2・ＯＥｔ2、Ｅｔ2ＡｌＣｌ、ＥｔＡｌＣｌ2、ＬｉＣｌＯ4、Ｔｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）4およびＺｎ（ＯＡｃ）2を含む。さらなる他のルイス酸は、コバルト（ＩＩ）、銅（ＩＩ）およびニッケル（ＩＩ）、例えば（ＣＨ3ＣＯ2）2Ｃｏ、ＣｏＢｒ2、ＣｏＣｌ2、ＣｏＦ2、ＣｏＩ2、Ｃｏ（ＮＯ3）2、コバルト（ＩＩ）トリフレート、コバルト（ＩＩ）トシレート、（ＣＨ3ＣＯ2）2Ｃｕ、ＣｕＢｒ2、ＣｕＣｌ2、ＣｕＦ2、ＣｕＩ2、Ｃｕ（ＮＯ3）2、銅（ＩＩ）トリフレート、銅（ＩＩ）トシレート、（ＣＨ3ＣＯ2）2Ｎｉ、ＮｉＢｒ2、ＮｉＣｌ2、ＮｉＦ2、ＮｉＩ2、Ｎｉ（ＮＯ3）2、ニッケル（ＩＩ）トリフレートおよびニッケル（ＩＩ）トシレートの塩を含む。モノアルキルハロゲン化ホウ素、ジアルキルハロゲン化ホウ素、モノアリールハロゲン化ホウ素およびジアリールハロゲン化ホウ素は、ルイス酸として用いられ得る。さらに希土類金属トリフルオロメタンスルホネート、例えばＥｕ（ＯＴｆ）3、Ｄｙ（ＯＴｆ）3、Ｈｏ（ＯＴｆ）3、Ｅｒ（ＯＴｆ）3、Ｌｕ（ＯＴｆ）3、Ｙｂ（ＯＴｆ）3、Ｎｄ（ＯＴｆ）3、Ｇｄ（ＯＴｆ）3、Ｌｕ（ＯＴｆ）3、Ｌａ（ＯＴｆ）3、Ｐｒ（ＯＴｆ）3、Ｔｍ（ＯＴｆ）3、Ｓｃ（ＯＴｆ）3、Ｓｍ（ＯＴｆ）3、ＡｇＯＴｆ、Ｙ（ＯＴｆ）3およびそのポリマー樹脂（例えばスカンジウムトリフレートポリスチレン樹脂、ＰＳ−Ｓｃ（ＯＴｆ）2）は、溶液中で、例えば1部水および4〜9部ＴＨＦ中で用いられ得る。その他のルイス酸は、シリカゲル、例えばカラムクロマトグラフィー（80〜500メッシュ粒子サイズ）のために用いられるシリカゲル（ＣＡＳ112926-00-8）を含み得る。
【００７５】
反応は、典型的には化学量論的量のキラルアリルアミン（式２）および２−アルキン酸エステル（式３）を用いるが、しかし反応は、過剰量の２−アルキン酸エステルおよび塩基（例えば約1.1当量〜約1.5当量）により利益を得る。ルイス酸は触媒量（例えば約5 mol％から約10 mol％まで）で用いられ得るが、しかし同様により多い量で用いられ得る（例えば約1当量〜約1.5当量）。同様に、塩基は、化学量論的量で、または限定反応体に比してわずかに過剰量（例えば約1.1当量〜約1.5当量）で用いられ得る。反応は、約室温〜約90℃の温度で、さらに典型的には約40℃〜90℃の温度で、相溶性溶媒中で実行され得る。典型的溶媒としては、極性非プロトン性溶媒、例えばＡＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＭｅＣｌ2等が挙げられる。
【００７６】
スキームＩに示されたように、キラル第三級エナミン（式５）は、プロトン性溶媒の存在下でアンモニアとの反応によりキラル第一級エナミン（式６）に転化される。代表的溶媒としては、アルカノール、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ等、ならびに水と極性非プロトン性溶媒、例えばＡＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等との混合物が挙げられる。アンモニア交換反応は、約室温〜還流温度の範囲であり、一般的には約40℃〜約60℃の範囲であり得る。反応は一般に、溶媒中のＮＨ濃度が約1.5 M〜約3.0 Mの範囲にある大過剰量のアンモニア（例えば10当量またはそれ以上）を用いる。
【００７７】
スキームＩに示されたように、当該方法は、アシル化剤（式７）との接触によりキラル第一級エナミン（式６）をエナミド（式８）に任意に転化することも提供する。代表的光学活性第一級エナミン（式６）としては、（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸、（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸、（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ノナ−２，６−ジエン酸、（Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸、（Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸、（Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ノナ−２，６−ジエン酸、それらの逆エナンチオマーおよびそれらのジアステレオマーのＥ−およびＺ−異性体のＣ1-6アルキル（例えばＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒまたはｎ−Ｐｒ）エステルが挙げられる。有用なアシル化剤としては、エナミン（式６）を接触する前に、またはin situで（即ち、適切なカップリング剤を用いてエナミンの存在下で）活性化されたカルボン酸が挙げられる。代表的活性化カルボン酸（式７）としては、酸ハロゲン化物、無水物、混合カーボネート等が挙げられる（この場合、Ｘ1は、脱離基、例えばハロゲノ、アリールオキシ（例えばフェノキシ、３，５−ジメトキシフェノキシ等）およびヘテロアリールオキシ（例えばイミダゾリルオキシ）、または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ9（ここで、Ｒ9はＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ2-6アルケニル、ハロ−Ｃ2-6アルキニル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルである）である）。
【００７８】
その他の適切なアシル化剤としては、カップリング剤を用いてin situで活性化されるカルボン酸が挙げられ得る。典型的には反応は、非プロトン性溶媒中で、例えばＡＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、ＭｅＣｌ2、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の中で実行され、そして触媒も用い得る。カップリング剤としては、ＤＣＣ、ＤＭＴ−ＭＭ、ＦＤＰＰ、ＴＡＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＥＤＣＩ、ジイソプロピルカルボジイミド、イソプロペニルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド、ジフェニルホスホリルアジド、ジフェニルホスフィン酸クロリドおよびジフェニルホスホリルシアニドが挙げられる。カップリング反応のための触媒としては、ＤＭＡＰ、ＨＯＤｈｂｔ、ＨＯＢｔおよびＨＯＡｔが挙げられ得る。
【００７９】
光学活性第一級エナミン（式６）またはエナミド（式８）は、触媒の存在下で不斉水素添加を受けて、式９の化合物を生じる。スキームＩに示したように、代表的エナミド水素添加基質（式８）は、個々のＺまたはＥ異性体またはＺおよびＥ異性体の混合物を含み、例としては、（Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸、（Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸、（Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナ−２，６−ジエン酸、（Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸、（Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸、（Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ノナ−２，６−ジエン酸、それらの逆エナンチオマーおよびそれらのジアステレオマーのＥ−およびＺ−異性体のＣ1-6アルキル（例えばＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒまたはｎ−Ｐｒ）エステルが挙げられる。
【００８０】
式６または式８中の置換基Ｒ6が水素原子である場合、本方法は任意に、適切な塩基、例えば第一級アミン（例えばｔ−ＢｕＮＨ2）、第二級アミン（ＤＩＰＥＡ）等との接触による不斉水素添加の前に、カルボン酸を１族、２族またはアンモニウム塩に転化することを包含し得る。いくつかの場合、エナミン（式６）またはエナミド（式８）の塩の使用は、転化を増大し、立体選択性を改良し、または他の利点を提供し得る。任意に、本方法は、適切な塩基、例えばＮａＯＨ、Ｎａ2ＣＯ2、ＬｉＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2等との接触により得られるカルボン酸の無機塩を用い得る。
【００８１】
キラル触媒のエナンチオマーが用いられるかまたはジアステレオマーが用いられるかによって、不斉水素転化は過剰量（ｄｅ）の式９のジアステレオ異性体を生成する。生成される所望のジアステレオ異性体の量は、中でもキラル触媒の選択によっているが、しかし約50％またはそれ以上の所望のジアステレオ異性体のｄｅが望ましく、約70％またはそれ以上のｄｅがさらに望ましく、そして約85％のｄｅがさらに望ましい。特に有用な不斉水素添加は、所望のジアステレオ異性体のｄｅが約90％またはそれ以上であるものである。本開示の目的のために、所望のジアステレオ異性体またはエナンチオマーは、それが約90％またはそれ以上のｄｅまたはｅｅを有する場合、実質的に純粋であると考えられる。
【００８２】
一般にエナミン（式６）またはエナミド（式８）の不斉水素添加は、必要な立体化学を有するキラル触媒を用いる。有用なキラル触媒としては、環状または非環状のキラルホスフィンリガンド（例えばモノホスフィン、ビスホスフィン、ビスホスホラン等）、あるいは遷移金属、例えばルテニウム、ロジウム、イリジウムまたはパラジウムに結合されたホスフィナイトリガンドが挙げられる。Ｒｕ−、Ｒｈ−、Ｉｒ−またはＰｄ−ホスフィン，ホスフィナイトまたはホスフィノオキサゾリン錯体は、それらがキラルリン原子またはリン原子に結合されたキラル基を保有するため、あるいはＢＩＮＡＰおよび類似のアトロプ異性リガンドの場合、それらが軸性キラリティを保有するため、光学活性である。有用なキラルリガンドとしては、ＢｉｓＰ*；（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＩＮＥ；（Ｓ）−Ｍｅ−フェロセン−ケタルフォス、（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＯＰ；（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＡＭＰ；（Ｒ）−（Ｓ）−ＢＰＰＦＡ；（Ｓ，Ｓ）−ＢＰＰＭ；（＋）−ＣＡＭＰ；（Ｓ，Ｓ）−ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ；（Ｒ）−ＰＲＯＰＨＯＳ；（Ｒ，Ｒ）−ＮＯＲＰＨＯＳ；（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ；（Ｒ）−ＣＹＣＰＨＯＳ；（Ｒ，Ｒ）−ＢＤＰＰ；（Ｒ，Ｒ）−ＤＥＧＵＰＨＯＳ；（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＤＵＰＨＯＳ；（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−ＤＵＰＨＯＳ；（Ｒ，Ｒ）−ｉ−Ｐｒ−ＤＵＰＨＯＳ；（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＢＰＥ；（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−ＢＰＥ（Ｒ）−ＰＮＮＰ；（Ｒ）−ＢＩＣＨＥＰ；（Ｒ，Ｓ，Ｒ，Ｓ）−Ｍｅ−ＰＥＮＮＰＨＯＳ；（Ｓ，Ｓ）−ＢＩＣＰ；（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−フェロＴＡＮＥ；（Ｒ，Ｒ）−ｔ−ブチル−ミニＰＨＯＳ；（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ；（Ｒ）−ＭＯＰ；（Ｒ）−ＱＵＩＮＡＰ；ＣＡＲＢＯＰＨＯＳ；（Ｒ）−（Ｓ）−ＪＯＳＩＰＨＯＳ；（Ｒ）−ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ；ＢＩＰＨＥＰ；（Ｒ）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ；（Ｒ）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ；（Ｒ）−モノフォス；ＢＩＦＵＰ；（Ｒ）−スピルＯＰ；（＋）−ＴＭＢＴＰ；（＋）−テトラＭｅＢＩＴＩＡＮＰ；（Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）ＴＡＮＧフォス；（Ｒ）−ＰＰｈ2−ＰＨＯｘ−Ｐｈ；（Ｓ，Ｓ）マンディフォス；（Ｒ）−ｅＴＣＦＰ；（Ｒ）−ｍＴＣＦＰ；および（Ｒ）−ＣｎＴｕｎａＰＨＯＳ（ここで、ｎは1〜6の整数である）が挙げられる。
【００８３】
その他の有用なキラルリガンドとしては、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシル−ホスフィン；（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン；（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン；（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン；（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン；（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン；（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン；（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン；（Ｒ）−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−１−［（Ｓ）−１‘，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン；（Ｒ）−（＋）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］−４−（１−メチルエチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；｛１−［（（Ｒ，Ｒ）−２−ベンジル−ホスホラニル）−フェン−２−イル］−（Ｒ*，Ｒ*）−ホスホラン−２−イル｝−フェニル−メタン；および｛１−［（（Ｒ，Ｒ）−２−ベンジル−ホスホラニル）−エチル］−（Ｒ*，Ｒ*）−ホスホラン−２−イル｝−フェニル−メタンが挙げられる。
【００８４】
有用なリガンドは、所定のリガンドの立体中心の全てまたはいくつかを反転することにより、あるいはアトロポ異性体配位子の立体軸を反転することにより、前段に記載されたキラルリガンドの立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）も含み得る。したがって例えば有用なキラルリガンドとしては、（Ｓ）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ；（Ｓ）−ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ；（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＤＵＰＨＯＳ；（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＤＵＰＨＯＳ；（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ；（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ；（Ｒ）−（Ｒ）−ＪＯＳＩＰＨＯＳ；（Ｓ）−（Ｓ）−ＪＯＳＩＰＨＯＳ；（Ｓ）−ｅＴＣＦＰ；（Ｓ）−ｍＴＣＦＰ等も挙げられ得る。
【００８５】
キラル触媒、触媒前駆体またはキラルリガンドの多くは、商業的供給元から得られるし、あるいは既知の方法を用いて調製され得る。触媒前駆体または前触媒は、使用前にキラル触媒に転化される化合物または化合物組である。触媒前駆体は、典型的には、対イオンＸ-、例えばＯＴｆ-、ＰＦ6-、ＢＦ4-、ＳｂＦ6-、ＣｌＯ4-等の存在下で、ホスフィンリガンドと錯体形成されるＲｕ、Ｒｈ、ＩｒまたはＰｄ、ならびにジエン（例えばＮＢＤ、ＣＯＤ、（２−メチルアリル）2等）またはハロゲン化物（ＣｌまたはＢｒ）、あるいはジエンおよびハロゲン化物を含む。したがって例えば錯体［（ビスホスフィンリガンド）Ｒｈ（ＣＯＤ）］+Ｘ-からなる触媒前駆体は、ＭｅＯＨ中でジエン（ＣＯＤ）を水素添加して、［（ビスホスフィンリガンド）Ｒｈ（ＭｅＯＨ）2］+Ｘ-を生成することにより、キラル触媒に転化され得る。ＭｅＯＨはその後、エナンチオ選択的水素添加を受けるエナミン（式６）またはエナミド（式８）により、所望のキラル化合物（式９）に置換される。キラル触媒または触媒前駆体の例としては、（＋）−ＴＭＢＴＰ−ルテニウム（ＩＩ）クロリドアセトン錯体；（Ｓ）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ−ルテニウム（ＩＩ）クロリドＥｔ3Ｎ錯体；（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ−ルテニウム（ＩＩ）Ｂｒ2錯体；（Ｓ）−ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ−ルテニウム（ＩＩ）Ｂｒ3錯体；［（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１−メチルピロリジン）−ロジウム−ＣＯＤ］−テトラフルオロボレート錯体；［（（Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−ＴＡＮＧフォス）−ロジウム（Ｉ）−ビス（ＣＯＤ）］−トリフルオロメタンスルホネート錯体；［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＩＮＥ−ロジウム−ＣＯＤ］−テトラフルオロボレート錯体；［（Ｓ）−ｅＴＣＦＰ−ＣＯＤ−ロジウム（Ｉ）］−テトラフルオロボレート錯体；および［（Ｓ）−ｍＴＣＦＰ−ＣＯＤ−ロジウム（Ｉ）］−テトラフルオロボレート錯体が挙げられる。
【００８６】
所定のキラル触媒および水素添加基質（式６または８）に関して、基質および触媒のモル比（ｓ／ｃ）は、とりわけ、Ｈ2圧、反応温度および溶媒（もしあれば）によっている。通常は、基質対触媒比は約100:1または200:1を上回り、そして約1000:1または2000:1の基質対触媒比が一般的である。キラル触媒は再生利用され得るが、しかしより高い基質対触媒比がより有用である。例えば約1000:1、10,000:1および20,000:1またはそれより大きい基質対触媒比が有用である。不斉水素添加は典型的には、ほぼ室温でまたはそれより高い温度で、そして約10 kPa（0.1気圧）またはそれより高いＨ2下で実行される。反応混合物の温度は約20℃〜約80℃の範囲であり、そしてＨ2圧は約10 kPa〜約5000 kPaまたはそれ以上の範囲であり得るし、さらに典型的には約10 kPa〜約100 kPaの範囲である。温度、Ｈ2圧および基質対触媒比の組合せは一般に、約24時間以内に基質（式６または８）の実質的に完全な転化（即ち約95重量％）を提供するよう選択される。キラル触媒の多くに関して、Ｈ2圧の低減はエナンチオ選択性を増大する。
【００８７】
種々の有機溶媒、例えばプロトン性溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびｉ−ＰｒＯＨが、不斉水素添加に用いられ得る。その他の溶媒としては、非プロトン性極性溶媒、例えばＴＨＦ、酢酸エチルおよびアセトンが挙げられ得る。立体選択的水素添加は単一溶媒を用い得るし、あるいは溶媒の混合物、例えばＭｅＯＨおよびＴＨＦを用い得る。
【００８８】
いくつかの場合、基質（式６または８）の不斉水素添加を実行するために1つより多いキラル触媒を用いることは有益であり得る。例えば本方法は、一次（または二次）キラル触媒の比較的大きい立体選択性、しかしより低い反応速度を利用するために、エナミドを一次および二次キラル触媒と首尾よく反応させることを提供し得る。したがって例えば本方法は、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＡＮＥまたはその逆エナンチオマーからなるキラル触媒の存在下でエナミドを水素と反応させ、その後、（Ｒ）−ｍＴＣＦＰまたはその逆エナンチオマーからなるキラル触媒の存在下で反応させることを提供する。
【００８９】
置換基Ｒ1およびＲ2がともに非水素である場合、エナミド（式８）は不斉水素添加下で非キラル触媒を用い得る。有用な触媒としては、種々の物質上に支持される約0.1重量％〜約20重量％、さらに典型的には約1重量％〜約5重量％の遷移金属、例えばＮｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｒｅ、ＲｕおよびＩｒ（その酸化物および組合せを含む）を含有する不均一触媒、例えばＡｌ2Ｏ3、Ｃ、ＣａＣＯ3、ＳｒＣＯ3、ＢａＳＯ4、ＭｇＯ、ＳｉＯ2、ＴｉＯ2、ＺｒＯ2等が挙げられる。Ｐｄを含めたこれらの金属の多くは、アミン、スルフィドまたは第二金属、例えばＰｂ、ＣｕまたはＺｎを添加され得る。したがって有用な触媒としては、重量を基礎にして約1％〜約5％のＰｄを含有するパラジウム触媒、例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｄ／ＳｒＣＯ3、Ｐｄ／Ａｌ2Ｏ3、Ｐｄ／ＭｇＯ、Ｐｄ／ＣａＣＯ3、Ｐｄ／ＢａＳＯ4、ＰｄＯ、Ｐｄブラック、ＰｄＣｌ2等が挙げられる。他の有用な触媒としては、ラネーニッケル、Ｒｈ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、Ｒｅ／Ｃ、ＰｔＯ2、Ｒｈ／Ｃ、ＲｕＯ2等が挙げられる。他の有用な不均一触媒の考察に関しては、米国特許第6,624,112号（Hasegawa等）（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）を参照されたい。
【００９０】
スキームＩに示したように、本方法は任意に、水素添加産物（式９）の光学活性βアミノ酸（式１）への転化を提供する。例えばＲ3がＣ1-6アルキルでありそしてＲ8が非水素である場合、エステルおよびアミド部分は、酸または塩基での処理により、あるいは塩基（酸）での処理と、その後の酸（または塩基）での処理により、加水分解され得る。例えば過剰量のＨ2Ｏを伴うＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4等での式９の化合物の処理は、βアミノ酸（式１）または酸付加塩を生成する。任意の極性溶媒（例えばＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、ＡＣＮ等）中での水性無機塩基、例えばＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3等による式９の化合物の処理は、βアミド酸の塩基付加塩を生じ、これは酸で処理されて、βアミノ酸（式１）または酸付加塩を生成し得る。同様に、式９中のＲ8が水素原子である場合、エステル部分は酸または塩基での処理により加水分解されて、βアミノ酸（式１）あるいは酸または塩基付加塩を生成し得る。エステルおよびアミド加水分解は、室温で、または還流温度までの温度で実行され、そして所望により、適切な塩基（例えばＮａＯＨ）または酸（例えばＨＣｌ）による酸または塩基付加塩の処理は、遊離アミノ酸（両性イオン）を生じる。
【００９１】
式９により表される化合物としては、β−アミノおよびβ−アミドＣ1-6アルキルエステル（この場合、Ｒ1は水素原子であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル（例えばメチル）であり、そしてＲ3は水素原子またはＣ1-6アルキル（例えばメチルまたはエチル）である）、あるいはＲ1およびＲ2がともにＣ1-6アルキル（例えばメチル）であり、そしてＲ3が水素原子またはＣ1-6アルキル（例えばメチルまたはエチル）であるものが挙げられる。式９の化合物としては、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナン酸、それらの逆エナンチオマーおよびそれらのジアステレオマーのＣ1-6アルキル（例えばＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒまたはｎ−Ｐｒ）エステルが挙げられる。式９のその他の構成成分としては、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ノナン酸、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ノナン酸、それらの逆エナンチオマーおよびそれらのジアステレオマーのＣ1-6アルキル（例えばＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒまたはｎ−Ｐｒ）エステルが挙げられる。
【００９２】
式９の化合物としては、β−アミド酸（この場合、Ｒ1は水素原子であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル（例えばメチル）であり、そしてＲ3は水素原子またはＣ1-6アルキル（例えばメチルまたはエチル）である）もの、あるいはＲ1およびＲ2がともにＣ1-6アルキル（例えばメチル）であり、そしてＲ3が水素原子またはＣ1-6アルキル（例えばメチルまたはエチル）であるものも挙げられる。したがって式９の化合物としては、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸、および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナン酸、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ノナン酸、それらの逆エナンチオマーおよびそれらのジアステレオマーが挙げられる。
【００９３】
式１の化合物、それらの逆エナンチオマーまたはそれらのジアステレオ異性体は、例えば分別再結晶化またはクロマトグラフィーにより、あるいは適切な溶媒中での再結晶化により、さらに濃化され得る。さらに式１または式９の化合物は、酵素、例えばリパーゼまたはアミダーゼでの処理により濃化され得る。
【００９４】
本明細書中に開示された化合物のいずれかの所望のエナンチオマーは、古典的分解、キラルクロマトグラフィーまたは再結晶化により、濃化され得る。例えばエナンチオマーのラセミ混合物は、エナンチオマー的に純粋な化合物（例えば酸または塩基）と反応させられて、各々単一エナンチオマーで構成される一対のジアステレオ異性体を産生するが、これは、いわゆる分別再結晶化またはクロマトグラフィーにより分離される。所望のエナンチオマーがその後、適切なジアステレオ異性体から再生される。さらに所望のエナンチオマーはしばしば、それが十分量で（例えば典型的には約85％ee未満ほどもなく、そしていくつかの場合には約90％eeほどもない）利用可能である場合、適切な溶媒中での再結晶化によりさらに濃化され得る。
【００９５】
本明細書中に記載された化合物の多くは、製薬上許容可能な塩を生成し得る。これらの塩としては、酸付加塩（例えば二酸）および塩基塩が挙げられる。製薬上許容可能な酸付加塩としては、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、ホスホン酸等由来の非毒性塩、ならびに有機酸、例えば脂肪族一および二カルボン酸、フェニル置換アルカン酸、アルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等由来の非毒性塩が挙げられる。したがってこのような塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、錯酸塩、トリフルオロ錯酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル乳酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。
【００９６】
製薬上許容可能な塩基塩としては、塩基、例えば金属陽イオン、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属陽イオン、ならびにアミン由来の非毒性塩が挙げられる。適切な金属陽イオンの例としては、ナトリウム陽イオン（Ｎａ+）、カリウム陽イオン（Ｋ+）、マグネシウム陽イオン（Ｍｇ2+）、カルシウム陽イオン（Ｃａ2+）等が挙げられる。適切なアミンの例としては、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインが挙げられる。有用な酸付加塩および塩基塩の考察に関しては、S.M. Berge et al., “Pharmaceutical Salts,” 66 J. of Pharm. Sci., 1-19 (1977)を；Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002)も参照されたい。
【００９７】
化合物の遊離塩基（または遊離酸）を、非毒性塩を生成するのに十分な量の所望の酸（または塩基）と接触させることにより、酸付加塩（または塩基塩）を調製し得る。次に、それが溶液から沈殿する場合には、濾過により、あるいは蒸発により塩を単離して、塩を回収し得る。さらにまた酸付加塩を塩基と（または塩基塩を酸と）接触させることにより、遊離塩基（または遊離酸）を再生し得る。化合物の遊離塩基、遊離酸または両性イオンのある種の物理的特性（例えば溶解性、結晶構造、吸湿性等）は、その酸または塩基付加塩と異なり得る。しかしながら一般に、化合物の遊離酸、遊離塩基または両性イオンに対する言及は、その酸および塩基付加塩を含む。
【００９８】
開示および特許請求化合物は、非溶媒和化および溶媒和化形態の両方で、そして塩以外に、他の型の錯体として存在し得る。有用な錯体としては、クラスレート化合物または化合物−宿主封入錯体（この場合、化合物および宿主は化学量論的または非化学量論的量で存在する）が挙げられる。有用な錯体は、2またはそれ以上の有機、無機または有機および無機構成成分も化学量論的または非化学量論的量で含有し得る。その結果生じる錯体は、イオン化され、部分的イオン化され、または非イオン化され得る。このような錯体の再検討に関しては、J.K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 64(8): 1269-88 (1975)を参照されたい。製薬上許容可能な溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換され得る水和物および溶媒和物、例えばＤ2Ｏ、ｄ6−アセトン、ｄ6−ＤＭＳＯ等も含む。一般に、本開示の目的のために、化合物の非溶媒和化形態は、化合物の対応する溶媒和化または水和化形態も含む。
【００９９】
開示化合物は、少なくとも1原子が、同一原子数を有するが、しかし原子量が天然に通常見出される原子量と異なる原子により置き換えられる全ての製薬上許容可能な同位体的変種も含む。開示化合物中に含入するのに適した同位体の例としては、水素の同位体、例えば2Ｈおよび3Ｈ；炭素の同位体、例えば13Ｃおよび14Ｃ；窒素の同位体、例えば15Ｎ；酸素の同位体、例えば17Ｏおよび18Ｏ；リンの同位体、例えば31Ｐおよび32Ｐ；イオウの同位体、例えば35Ｓ；フッ素の同位体、例えば18Ｆ；および塩素の同位体、例えば36Ｃｌが挙げられる。同位体的変種（例えば重水素、2Ｈ）の使用は、より大きい代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えばin vivo半減期増大または投与量要件低減をもたらし得る。さらに開示化合物のある種の同位体的変種は、放射性同位体を組入れ得る（例えば三重水素、3Ｈ、または14Ｃ）が、これは薬剤および／または基質組織分布試験において有用であり得る。
【実施例】
【０１００】
以下の実施例は、例示的および非限定的と指定とされ、そして本発明の特定の実施形態を表す。
【０１０１】
実施例１． （＋／−）−２−ピロリジン−１−イル−プロピオニトリルの調製
水性ＨＣｌ（37重量％、84.4 g, 851 mmol）を、17℃の初期温度を有するピロリジン（59.9g, 843 mmol）および水（400 mL）の溶液に付加した。酸の付加中、混合物を23℃未満の温度に保持した。その後、混合物を−2℃に冷却し、ＫＣＮ（56.3 g, 865 mmol, 1.03当量）を付加した。混合物を4℃に暖めて、その結果生じた溶液を、16℃未満の温度で混合物を保持しながら、アセトアルデヒド（37.5 g, 852 mmol, 1.01当量）およびＭＴＢＥ（263 g）の混合物に付加した。水（37 g）を混合物に付加し、これを室温で16時間撹拌し、その結果生じた有機および水性相を分離した。有機分画を飽和ＮａＣｌ水溶液（50 mL）で洗浄し、そして水性分画をＭＴＢＥ（100 mL）で抽出した。有機分画を併合し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮し、（＋／−）−２−ピロリジン−１−イル−プロピオニトリルを油として得た（96.6 g, 92％）。
【０１０２】
【化１１】
【０１０３】
Ｃ7Ｈ12Ｎ2に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ125（Ｍ＋Ｈ, 100）；ＧＣｔR＝2.94分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃,7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL。
【０１０４】
実施例２． （Ｚ）−（プロペニルマグネシウム）ブロミドの調製
ＴＨＦ中の（Ｚ）−（プロペニルマグネシウム）ブロミド（0.53 M, 14.7 mL, 7.79 mmol, 0.011当量）を、ＴＨＦ（350 mL）および１，１０−フェナントロリン一水和物（0.106 g, 0.53 mmol, 0.00086当量）中のマグネシウム（17.63 g, 725 mmol, 1.17当量）の懸濁液に付加して、持続性紫色終点とした。付加中、混合物を20〜25℃の温度に保持した（注：最初の調製に関しては、ＴＨＦ中の市販のメチルマグネシウムブロミドを代用し得る）。2時間に亘って、混合物を20〜25℃の温度に保持しながら、ＴＨＦリンス液（567 mL）とともに、注射器ポンプにより、（Ｚ）−１−ブロモ−プロペン（74.8 g, 618.3 mmol）を混合物に付加した。混合物を室温で16時間撹拌した。その結果生じた紫イル溶液の試料を、キシレン中のｓ−ブタノールで、桃色終点まで滴定したが、これは溶液が0.545 Mの濃度で（Ｚ）−（プロペニルマグネシウム）ブロミドを含有することを示した。上清の総容積は870 mL（474 mmol, 76.7％）であった。
【０１０５】
実施例３． （＋／−）−（Ｚ）−１−（１−メチル−ブト−２−エニル）−ピロリジンの調製
ＴＨＦ中の（Ｚ）−（プロペニルマグネシウム）ブロミド（0.545 M, 740 mL, 403 mmol, 1.11当量）の溶液を、混合物の温度を14℃未満に保持しながら、ＴＨＦ（100 mL）中の（＋／−）−２−ピロリジン−１−イル−プロピオニトリル（45.0 g, 362.6 mmol）の−10℃溶液に付加した。混合物を22〜23℃で1時間撹拌した。その後、水（250 mL）を、次にＭＴＢＥ（250 mL）および酢酸（35.95 g, 599 mmol, 1.65当量）を、混合物を26℃未満の温度に保持しながら、付加した。その結果生じた水性および有機相を分離した。有機分画を水（251 g）中の重炭酸ナトリウム（25.95 g）で洗浄し、そして水性分画をＭＴＢＥ（250 mL）で抽出した。有機分画を併合し、飽和ＮａＣｌ水溶液（50 mL）およびブラインで洗浄して、ＭＴＢＥ（100 mL）で抽出し戻した。併合有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、粗製油を得た。一連の操作を、41.4 gの（＋／−）−２−ピロリジン−１−イル−プロピオニトリルを用いて反復した。併合粗製油を真空蒸留（7 Torrで沸点52〜64℃）により精製して、（＋／−）−（Ｚ）−１−（１−メチル−ブト−２−エニル）−ピロリジンを無色油として得た（47.29 g, 44％）。
【０１０６】
【化１２】
【０１０７】
Ｃ9Ｈ17Ｎに関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ140（Ｍ＋Ｈ, 100）；ＧＣｔR＝2.78分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃, 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL。
【０１０８】
実施例４． １−［（１Ｒ，２Ｚ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジン，ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（1:1）の調製
（＋／−）−（Ｚ）−１−（１−メチル−ブト−２−エニル）−ピロリジン（33.58 g, 241 mmol）を、ＭｅＯＨ（449 g）中のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（90.18 g, 233 mmol, 0.968当量）の溶液に付加すると、これが白色スラリーを生じた。トルエン（508 g）を付加し、混合物を24℃で20分間撹拌した。生成物を真空濾過により収集し、トルエンで洗浄して、窒素流中で乾燥して、粗製塩（36.96 g, キラルＧＣにより80％ee）を得た。当該手法を反復して、付加的粗製塩を得た。ＭｅＯＨ（1 kg）を粗製塩（44.06 g）に付加し、その結果生じたスラリーを62℃に暖めて、溶液を得た。溶液を34℃に冷却して、スラリーを生成し、これを真空濃縮した（637 g）。トルエン（635 g）を付加し、その結果生じた沈殿物を真空濾過により収集し、トルエンで洗浄し、窒素流中で乾燥して、１−［（１Ｒ，２Ｚ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジン，ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を得た（24.45 g、回収率56％、ＧＣにより98.0 ee）；ＧＣｔR＝19.65分、カラム：βＣＤ 120、30 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚（Supelcoによる）、炉：70℃で15分, 20℃／分で220℃まで勾配をなし、220℃で5分間保持、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭＴＢＥ（0.5 mL）中に10 mg/mLおよびＮａＯＨ（0.5 mL）中に1 M。上部相を注入；
【０１０９】
【化１３】
【０１１０】
Ｃ9Ｈ17Ｎに関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ140（Ｍ＋Ｈ, 100）；Ｃ20Ｈ18Ｏ8に関するＭＳ（ＥＳＩ−） ｍ／ｚ385（Ｍ−Ｈ, 6）, 135(48), 113(100)；［α］22D（-93.99, Ｃ＝1.0、1:1 ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ）；Ｃ9Ｈ17Ｎ・Ｃ20Ｈ18Ｏ8に関する分析値：Ｃ66.27；Ｈ6.71；Ｎ2.66。実測値：Ｃ66.27；Ｈ6.69；Ｎ2.64。
【０１１１】
実施例５． １−［（１Ｒ，２Ｚ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジンの調製
水（161 g）およびＭｅＣｌ2（95.6 g）を、１−［（１Ｒ，２Ｚ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジン，ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（1:1）（25.55 g, 48.6 mmol）に付加した。ｐＨをＮａＯＨ水溶液（50％, 9.14 g, 114 mmol, 2.35当量）で12.6に調整し、その結果生じた水性および有機相を分離した。水性分画をＭｅＣｌ2（70 g）で洗浄した。有機抽出物を併合し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮し、無色油とした。ペンタンを付加し、溶液を濃縮して、１−［（１Ｒ，２Ｚ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジンを無色油として得た（6.94 g, 102％）。
【０１１２】
【化１４】
【０１１３】
Ｃ9Ｈ17Ｎに関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ140（Ｍ＋Ｈ, 100）；［α］22D（20.51, Ｃ＝1.0、ＣＨ2Ｃｌ2）；Ｃ9Ｈ17Ｎに関する分析値：Ｃ77.63；Ｈ12.31；Ｎ10.06。実測値：Ｃ77.48；Ｈ12.48；Ｎ9.93。
【０１１４】
実施例６． （Ｓ）−メタンスルホン酸１−メチル−ブト−２−イニルエステルの調製
メタンスルホニルクロリド（3.28 mL, 42.4 mmol, 1.18当量）を、ＭｅＣｌ2およびＥｔ3Ｎ（8.70 mL, 62.4 mmol, 1.73当量）中の（Ｓ）−３−ペンチン−２−オール（3.03 g, 36.0 mmol）の溶液に付加したが、これは最初は4℃の温度であった。ＭｓＣｌの付加中、溶液の温度を11℃未満の温度に保持した。その結果生じたスラリーを、8℃で1時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液を、反応混合物のアリコートに付加した。その結果生じた相を分離し、有機分画をＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して、（Ｓ）−メタンスルホン酸１−メチル−ブト−２−イニルエステルを得た。
【０１１５】
【化１５】
【０１１６】
ＧＣｔR＝4.65分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL。
【０１１７】
実施例７． （Ｒ）−１−（１−メチル−ブト−２−エニル）−ピロリジンの調製
ピロリドン（8.00 mL, 96.1 mmol, 2,67当量）を、前ステップのスラリーに付加し、混合物を室温で18時間撹拌した。水（34 g）およびＮａＯＨ（50重量％, 11.2 g, 141 mmol, 3.92当量）を、その後、ＭｅＣｌ2（10 mL）を付加した。その結果生じた相を分離し、水性分画をＭｅＣｌ2（20 mL）で洗浄した。有機分画を併合し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、油を得た。ペンタン（23 g）を付加し、その結果生じたスラリーを清澄化した。濾液を濃縮して、（Ｒ）−１−（１−メチル−ブト−２−エニル）−ピロリジンを油として得た（4.075 g, 82.5重量％）。
【０１１８】
【化１６】
【０１１９】
ＧＣｔR＝2.94分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＣｌ2中に10 mg/mL；Ｃ9Ｈ15Ｎに関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ138（Ｍ＋Ｈ, 100）。
【０１２０】
実施例８． （Ｒ）−１−（１−メチル−ブト−２−イニル）−ピロリジン，ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（1:1）の調製
ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（3.53 g, 9.13 mmol, 1.00当量）を、ＭｅＣｌ2（20 mL）中の（Ｒ）−１−（１−メチル−ブト−２−イニル）−ピロリジン（1.253 g, 9.13 mmol）に付加した。その結果生じた溶液を真空濃縮して、スラリー（18.8 g）を得た。トルエン（20 g）を、その後ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（10 g）を付加した。沈殿物を真空濾過により収集し、トルエン（10 mL）およびＩＳＯＰＡＲ Ｃ（10 mL）の混合物で洗浄して、窒素流中で乾燥して、（Ｒ）−１−（１−メチル−ブト−２−イニル）−ピロリジン，ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（1:1, 4.655 g, 97.4％）を得た。
【０１２１】
【化１７】
【０１２２】
Ｃ9Ｈ15Ｎに関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ138（Ｍ＋Ｈ, 100）；［α］22D（-94.7, Ｃ＝0.57、ＭｅＯＨ）。
【０１２３】
実施例９． （Ｒ）−１−（１−メチル−ブト−２−イニル）−ピロリジン（精製）の調製
ＮａＯＨ水溶液（50％, 2.07 g, 25.9 mmol, 3.41当量）を、水（25 g）およびＭｅＣｌ2（42 g）中の（Ｒ）−１−（１−メチル−ブト−２−イニル）−ピロリジン，ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（1:1, 3.97 g, 7.58 mmol）のスラリーに付加した。混合物を39℃に暖めて、相を分離した。有機分画を水（20 mL）で洗浄し、そして水性分画をＭｅＣｌ2（20 mL）で逐次逆抽出した。有機分画を併合し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮し、（Ｒ）−１−（１−メチル−ブト−２−イニル）−ピロリジンを油として得た（0.9085 g, 87.4％）。
【０１２４】
【化１８】
【０１２５】
ＧＣｔR＝5.76分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝40℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＣｌ2中に10 mg/mL；Ｃ9Ｈ15Ｎに関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ138（Ｍ＋Ｈ, 100）；Ｃ9Ｈ15Ｎに関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ138（Ｍ＋Ｈ, 100）；［α］22D（+5.01, Ｃ＝2.07、ＥｔＯＡｃ）。
【０１２６】
実施例１０． １−［（１Ｒ，２Ｚ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジンの調製
（Ｒ）−１−（１−メチル−ブト−２−イニル）−ピロリジン（0.150 g, 1.093 mmol）、炭酸カルシウム上パラジウム（5重量％, 7.5 mg）およびＴＨＦ（4.5 mL）の混合物を、30℃で5 psigで40分間、水素添加して、１−［（１Ｒ，２Ｚ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジン（ＧＣにより60 面積％、ｔR＝19.57分）を、出発物質（Ｒ）−１−（１−メチル−ブト−２−イニル）−ピロリジン（ＧＣにより38 面積％、ｔR＝20.68分）とともに得た。ＧＣ条件：βＣＤ120カラム（Supelco）、30 m×0.25 mm ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：70℃で15分、 20℃／分で220℃まで勾配をなす、220℃で5分間保持。Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃。
【０１２７】
実施例１１． （２Ｅ，５Ｓ，６Ｅ）−５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルの調製
１−［（１Ｒ，２Ｚ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジン（2.254 g, 16.19 mmol）、アセトニトリル（7.64 g）、臭化リチウム（1.72 g, 19.78 mmol, 1.22当量）、エチル２−ブチノエート（2.349 g, 20.97 mmol, 1.30当量）およびＥｔ3Ｎ（2.468 g, 24.39 mmol, 1.51当量）の混合物を、42℃で43時間撹拌した。トルエン（33.47 g）を付加し、スラリーを濃縮した（19.90 g）。無水シリカゲル（2.48 g）を付加し、ＭｇＳＯ4を通した真空濾過により固体を除去した。固体をＩＳＯＰＡＲ Ｃ中のＥｔＯＡｃ（15％, 60 mL）で洗浄した。濾液を濃縮し（7 g）、ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（30 g）を付加した。沈殿物をＭｇＳＯ4を通した真空濾過により除去し、ＩＳＯＰＡＲ Ｃおよびトルエン（10 mL）で洗浄した。濾液を濃縮し（4.86 g）、ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（35 g）を付加し、溶液をＩＳＯＰＡＲ Ｃリンス液とともにＭｇＳＯ4に通して清澄化した。濾液を濃縮して、（２Ｅ，５Ｓ，６Ｅ）−５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルを黄色油として得た（3.762g, 92％）。
【０１２８】
【化１９】
【０１２９】
ｍ／ｚ Ｃ15Ｈ25ＮＯ2に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） 252（Ｍ＋Ｈ, 100）；ＧＣｔR＝16.48分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL。
【０１３０】
実施例１２． （２Ｚ，５Ｓ，６Ｅ）−３−アミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルの調製
ＥｔＯＨ中の無水アンモニア（2.41 M, 75 mL, 181 mmol, 13.0当量）を、（２Ｅ，５Ｓ，６Ｅ）−５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステル（3.50 g, 13.87 mmol）に付加した。その結果生じた溶液を50℃で24時間撹拌した後、濃縮して、（２Ｚ，５Ｓ，６Ｅ）−３−アミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルを黄色油として得た（2.95 g, 108％）。
【０１３１】
【化２０】
【０１３２】
ｍ／ｚ Ｃ11Ｈ19ＮＯ2に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） 198（Ｍ＋Ｈ, 42）, 152(100), 124(100)；ＧＣｔR＝9.92分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL。
【０１３３】
実施例１３． （２Ｚ，５Ｓ，６Ｅ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルの調製
ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（5.63 g）、無水酢酸（1.87 g）およびピリジン（2.04 g）を、（２Ｚ，５Ｓ，６Ｅ）−３−アミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステル（2.00 g, 10.14 mmol）に付加した。混合物をクリンプバイアル中に密閉し、110℃浴中で17.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（2.0 mL）を付加した。相を分離して、有機分画を水（2.5 mL）、水（2.1 mL）中の硫酸（95重量％, 0.618 g）および水（2×20 mL）で洗浄した。水性層を、ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（2.0 mL）で逐次逆抽出した。有機分画をＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して、油とした。カラムクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中の酢酸エチル（0〜32％）で溶離して、（２Ｚ，５Ｓ，６Ｅ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルを無色油として得た（1.82 g, 74.9％）。シリカゲルＴＬＣ Ｒf＝0.49（15％ＥｔＯＡｃ／ＩＳＯＰＡＲ Ｃ、ＵＶ）；
【０１３４】
【化２１】
ｍ／ｚ Ｃ13Ｈ21ＮＯ3に関するＭＳ（ＥＳＩ−） 238（Ｍ−Ｈ, 79）, 192(32), 113(100)；ＧＣｔR＝11.73分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL。
【０１３５】
実施例１４． （３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステルの調製
ＭｅＯＨ（15 mL）中の（２Ｚ，５Ｓ，６Ｅ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステル（1.00 g, 4.179 mmol）および［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＩＮＥ−Ｒｈ−ＮＢＤ］+ＢＦ4-（44 mg, 0.042 mmol, 0.01当量）の溶液を、30 psig水素で30℃で26時間、水素添加した。その結果生じた溶液を、濃縮し、乾燥した。ＭｅＯＨ（5 mL）およびＰｄ／Ｃ（5％, 含水率（water wet）50％, 0.5 g）を付加し、混合物を30 psig水素で30℃で18時間、水素添加した。真空濾過により触媒を除去し、ＭｅＯＨで洗浄して、濾液を濃縮、乾燥して、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステルを黄色油として得た（0.576 g, 56.6％）。ＧＣｔR＝12.15分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL。
【０１３６】
【化２２】
【０１３７】
Ｃ13Ｈ25ＮＯ3に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ266（Ｍ＋Ｎａ+, 15）, 244（Ｍ＋Ｈ+, 36）,198（Ｍ−ＣＨ3ＣＨ2Ｏ+, 100）；［α］22D（-30.6, Ｃ＝0.874、酢酸エチル）。
【０１３８】
実施例１５． 塩酸（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸の調製
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル（0.3791 g, 1.558 mmol）、ＨＣｌ（12 M, 10 mL, 120 mmol, 77当量）および水（10 mL）の混合物を、密閉バイアル中で110℃で42時間撹拌した。その結果生じた溶液を濃縮、乾燥し、アセトニトリル（10 g）中に分散して、再び濃縮、乾燥した。アセトニトリル（8.78 g）を付加して、沈殿を生成し、これを真空濾過により収集して、アセトニトリルで洗浄し、窒素流中で乾燥して、ベージュ色固体を得た（0.2784 g, 92％）。マーフェイ検定：96.3％の塩酸（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、3.36％の（３Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、0.14％（３Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー。（マーフェイ検定手法：水10 mL中に表題化合物20 mgを溶解する。250 μLをサンプリングし、250 μLのマーフェイ試薬（アセトン中4 mg/mL）および50 μLのＮａＨＣＯ3（1 M）中に付加する。混合物を40℃に1時間加熱する。混合物250 μLをサンプリングし、30 μLのＨＣｌ（1 M）を付加する。注射用に移動相で希釈して500 μlとする；移動相＝リン酸でｐＨ3.0に調整された水中の50 mMのトリエチルアミン620 mLおよびアセトニトリル380 mL；カラム4.6×100 mmＢＤＳハイパーシル−キーストーンＣ１８（30℃）、340 nmで検出、流量2 mL／分；ｔR（表題化合物）＝6.64分、ｔR（（３Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー）＝5.92分；ｔR（（３Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー）＝9.49分）。
【０１３９】
【化２３】
【０１４０】
Ｃ9Ｈ19ＮＯ2に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ174（Ｍ＋Ｈ+, 100）；［α］22D（-6.31, Ｃ＝3.30、ＤＭＳＯ）。
【０１４１】
実施例１６． （Ｓ）−メタンスルホン酸１−エチル−ブト−２−イニルエステルの調製
メタンスルホニルクロリド（1.5 mL, 19.38 mmol, 1.27当量）を、ＭｅＣｌ2中の（Ｓ）−ヘキス−４−イン−３−オール（1.4933 g, 15.21 mmol（BASFから））およびＥｔ3Ｎ（3.0 Ml, 21.52 mmol, 1.42当量）の溶液に−16℃で付加した。ＭｓＣｌの付加中、混合物を12℃未満の温度に保持した。その結果生じたスラリーを0℃で1時間撹拌し、ＨＣｌ（1 M, 5 g）および水（6 g）の混合物を付加した。その結果生じた相を分離し、水性分画をＭｅＣｌ2（10 mL）で洗浄した。有機分画を併合し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、清澄化し、固体をＭｅＣｌ2（10 mL）で洗浄した。（Ｓ）−メタンスルホン酸１−エチル−ブト−２−イニルエステルを含有する濾液を精製せずに次のステップに用いたが、しかし真空濃縮して、ほぼ定量的収率のメタンスルホン酸エステルを油として得ることができた。
【０１４２】
【化２４】
【０１４３】
実施例１７． （Ｒ）−１−（１−エチル−ブト−２−イニル）−ピロリジンの調製
ピロリジン（3.8 mL, 45.52 mmol, 2.99当量）をステップＡの濾液に付加し、混合物を室温で6日間撹拌した。水（20 mL）およびＩＳＯＰＡＲ Ｃ（20 mL）を付加し、混合物のｐＨを塩酸でｐＨ7.5に調整した。相を分離し、有機分画を水（15 mL）で洗浄した。水性層をＭＴＢＥ（15 mL）で逐次逆抽出し、併合有機分画を真空濃縮して、乾燥した。水酸化ナトリウム水溶液（1 M, 10 mL）およびＭＴＢＥ（10 mL）を付加し、相を分離した。有機分画を水（10 mL）で洗浄し、水性分画をＭＴＢＥ（10 mL）で逐次逆抽出した。併合有機分画をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮、乾燥して、（Ｒ）−１−（１−エチル−ブト−２−イニル）−ピロリジンを得た。
【０１４４】
【化２５】
【０１４５】
ＧＣｔR＝4.16分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL。
【０１４６】
実施例１８． １−［（１Ｒ，２Ｚ）−１−エチル−ブト−２−イニル］−ピロリジンの調製
（Ｒ）−１−（１−エチル−ブト−２−イニル）−ピロリジン（1.53 g, 10.12 mmol）、ＥｔＯＨ（46 mL）および炭酸カルシウム上パラジウム（5％Ｐｄ, 0.077 g, 0.036 mmol, 0.00358当量）の混合物を、30℃で35 psigで4時間、水素添加した。ＭｅＯＨ洗浄液を用いた真空濾過により、触媒を除去した。濾液を濃縮、乾燥して、１−［（１Ｒ，２Ｚ）−１−エチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジンを油として得た。
【０１４７】
実施例１９． （３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸の調製
１−［（１Ｒ，２Ｚ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジンの（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸への転化に関して上記したプロセスと同様の方法で、１−［（１Ｒ，２Ｚ）−１−エチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジンを（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸に転化される。
【０１４８】
実施例２０． （２Ｅ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｅ）−４，５−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルの調製
１−［（１Ｒ，２Ｚ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジン（2.254 g, 16.19 mmol）、アセトニトリル（7.65 g）、臭化リチウム（1.71 g, 19.64 mmol, 1.21当量）、エチル２−ブチノエート（2.688 g, 21.31 mmol, 1.32当量）およびＥｔ3Ｎ（2.448 g, 24.20 mmol, 1.49当量）の混合物を、65℃で20時間、次に70℃で23時間撹拌した。トルエン（32.5 g）を付加し、混合物を真空濃縮した（22.3 g）。無水シリカゲル（2.6 g）を付加した。その結果生じた混合物を、ＭｇＳＯ4を通して清澄化し、ＩＳＯＰＡＲ Ｃ中のＥｔＯＡｃ（15％, 60 mL）ですすいだ。濾液を真空濃縮し（7 g）、ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（35.1 g）を付加した。混合物をＭｇＳＯ4を通して清澄化し、ＩＳＯＰＡＲ Ｃですすいだ。濾液を真空濃縮した（5.54 g）。ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（38 g）、ＭＴＢＥ（42 g）およびペンタン（34.5 g）を付加し、各付加後に混合物を濃縮して、（２Ｅ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｅ）−４，５−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルを黄色油として得た。
【０１４９】
【化２６】
【０１５０】
ｍ／ｚ Ｃ15Ｈ27ＮＯ2に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） 266（Ｍ＋Ｈ, 100）；ＧＣｔR＝17.07分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL。
【０１５１】
実施例２１． （２Ｚ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｅ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルの調製
ＭｅＯＨ中の無水ＮＨ3（2.0 M, 120 mL, 240 mmol, 15.9当量）を、（２Ｅ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｅ）−４，５−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステル（4.00 g, 15.07 mmol）に付加した。その結果生じた溶液を、40℃で24時間撹拌した。溶液を濃縮して油とし、ＩＳＯＰＡＲ Ｃを付加した。溶液をＭｇＳＯ4に通して清澄化し、ＩＳＯＰＡＲ Ｃに通してすすいだ。濾液を濃縮して、（２Ｚ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｅ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルを黄色油として得た（3.27 g, 103％）。
【０１５２】
【化２７】
【０１５３】
ｍ／ｚ Ｃ12Ｈ21ＮＯ2に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） 212（Ｍ＋Ｈ, 24）, 166(100)；ＧＣｔR＝10.89分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL。
【０１５４】
実施例２２． （２Ｚ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｅ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルの調製
アセチルクロリド（1.35 mL, 18.99 mmol, 1.34当量）を、ＭｅＣｌ2（22 mL）およびピリジン（1.60 mL, 19.78 mmol, 1.39当量）中の（２Ｚ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｅ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステル（3.00 g, 14.20 mmol）の溶液に、−60℃で付加した。その結果生じたスラリーを0℃で1.5時間撹拌し、ＨＣｌ（1 M, 7.0 mL, 7 mmol, 0.49当量）を付加した。相を分離し、水性分画をＭｅＣｌ2（5 mL）で洗浄した。有機分画を併合し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（7 mL）で洗浄し、これをＭｅＣｌ2（5 mL）で逆抽出した。有機分画を併合し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮し、油とした。カラムクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（0〜64％）で溶離して、（２Ｚ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｅ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルを無色油として得た（2.38 g, 66.2％）。シリカゲルＴＬＣ Ｒf＝0.58（17％ＥｔＯＡｃ／ＩＳＯＰＡＲ Ｃ， ＵＶ）；
【０１５５】
【化２８】
【０１５６】
ｍ／ｚ Ｃ14Ｈ23ＮＯ3に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） 208（Ｍ−ＥｔＯ, 86）, 166(100)；ＧＣｔR＝12.87分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL；［α］22D（16.08, Ｃ＝1.0、ＥｔＯＡｃ）；Ｃ14Ｈ23ＮＯ3に関する分析値：Ｃ66.37；Ｈ9.15；Ｎ5.53。実測値：Ｃ66.39；Ｈ9.14；Ｎ5.36。
【０１５７】
実施例２３． （３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸エチルエステルの調製
（２Ｚ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｅ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステル（1.53 g, 6.04 mmol）、ＭｅＯＨ（12 mL）および炭酸ストロンチウム上パラジウム（5％Ｐｄ, 0.614 g, 0.288 mmol, 0.048当量）の混合物を、50 psigで93時間、水素添加した。ＭｅＯＨ洗浄液を用いた真空濾過により、触媒を除去した。濾液を濃縮、乾燥して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸エチルエステルを油として得た（1.431 g, 92％）。
【０１５８】
【化２９】
【０１５９】
ｍ／ｚ Ｃ14Ｈ27ＮＯ3に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） 258（Ｍ＋Ｈ, 41）, 212(89), 170(100)；ＧＣｔR＝14.06分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL。
【０１６０】
実施例２４． （３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸塩酸塩の調製
塩酸（37％, 12 g, 120 mmol, 32当量）および水（10 mL）を、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸エチルエステル（0.9808 g, 3.81 mmol）に付加した。混合物を110℃で50時間撹拌し、その結果生じた溶液を真空濃縮して、固体とした。固体をアセトニトリル（14 mL）中で粉砕して、沈殿物を真空濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄し、窒素流中で乾燥して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸塩酸塩を固体として得た（0.697 g, 82％）。
【０１６１】
【化３０】
【０１６２】
ｍ／ｚ Ｃ10Ｈ21ＮＯ2に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） 188（Ｍ＋Ｈ, 83）, 155(83), 128(100)；［α］22D（30.73, Ｃ＝1.0、ＭｅＯＨ）；Ｃ10Ｈ21ＮＯ2・ＨＣｌに関する分析値：Ｃ53.68；Ｈ9.91；Ｎ6.26。実測値：Ｃ53.30；Ｈ9.69；Ｎ6.23。
【０１６３】
実施例２５． （Ｚ）−１−クロロ−ブト−２−エンの調製
ＤＭＦ（63 mL）中のブト−２−イン−１−オール（25.0 g, 356.7 mmol）およびエチレンジアミン（2.15 g, 35.7 mmol, 0.10当量）の溶液を、リンドラー触媒（1.25 g, 5重量％）の存在下で、5 psigで30℃で2時間、水素添加した。真空濾過により触媒を除去し、ＤＭＦ（25 mL）で洗浄した。ＮＭＲは、（Ｚ）−ブト−２−エン−１−オールへの完全転化を示した（1Ｈ ＮＭＲ（400 MHz, ＣＤＣｌ3）δ1.41(d, J= 6Hz, 3H), 3.94(d, J= 6Hz, 2H), 5.33(m, 2H)；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ12.67, 57.39, 125.35, 130.01）。メタンスルホニルクロリド（53.1 g, 463 mmol, 1.30当量）を、6分間かけて付加した。ＭｓＣｌ付加中、反応混合物の温度を70℃に増大させ、それを保持した。真空を適用して67 mmHgとして、留出物をドライアイストラップ（蒸気温度28℃〜62℃、さらに残留物温度45℃〜90℃）で収集して、（Ｚ）−１−クロロ−ブト−２−エン（33.33 g, 82％, 収率84％）およびＤＭＦ（18％）を含有する黄色湯を得た；ＧＣｔR（（Ｚ）−１−クロロ−ブト−２−エン）＝1.37分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝40℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＣｌ2中に10 mg/mL。
【０１６４】
【化３１】
【０１６５】
実施例２６． （Ｓ）−１−［（Ｚ）−ブト−２−エニル］−２−メチル−ピロリジンの調製
（Ｚ）−１−クロロ−ブト−２−エン（ＤＭＦ中77重量％, 0.814 g, 6.92 mmol, 1.28当量）およびＭｅＣｌ2（5.9 g）を、（Ｓ）−２−メチルピロリジン（0.4615 g, 5.42 mmol）、ＭｅＣｌ2（10 mL）、水（5 mL）およびＮａＯＨ水溶液（50重量％, 0.878 g, 11.0 mmol, 2.02当量）の混合物に逐次付加した。混合物を23℃で20時間撹拌した。相を分離し、水性分画をＭｅＣｌ2（10 mL）で洗浄した。有機分画を併合し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮し、薄いスラリーとした。上清をデカントし、結晶をペンタンで洗浄した。上清および洗浄液を濃縮して、（Ｓ）−１−［（Ｚ）−ブト−２−エニル］−２−メチル−ピロリジンを油として得た（0.6523 g, 86.4％）。ＧＣｔR＝6.66分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝40℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＣｌ2中に10 mg/mL。
【０１６６】
【化３２】
【０１６７】
Ｃ9Ｈ17Ｎ ｍ／ｚに関するＭＳ（ＥＳＩ＋） 140（Ｍ＋Ｈ）+；［α］22D（+12.5, Ｃ＝2.82、ＭｅＯＨ）。
【０１６８】
実施例２７． （２Ｅ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−３−［（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−ヘプタ−２，６−ジエン酸エチルエステルの調製
（Ｓ）−１−［（Ｚ）−ブト−２−エニル］−２−メチル−ピロリジン（0.554 g, 3.975 mmol）、アセトニトリル（1.94 g）、臭化リチウム（0.4467 g, 5.14 mmol, 1.29当量）、Ｅｔ3Ｎ（0.636 g, 6.29 mmol, 1.58当量）およびペント−２−イノン酸エチルエステル（1.028 g, 8.15 mmol, 2.05当量）の混合物を、70℃で22時間撹拌した。トルエン（13.6 g）を付加し、混合物を濃縮した（14.5 g）。その結果生じたスラリーに無水シリカゲル（0.92 g）を付加し、ＭｇＳＯ4（3 g）を通して混合物を清澄化し、ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（20 mL）に、その後、ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（15 mL）中の15％ＥｔＯＡｃに通してすすいだ。混合物を濃縮し（2.5 g）、ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（25 mL）に通してすすいで、濃縮して、油（1.462 g）とした。ペンタン（41.6 g）を付加し、溶液を濃縮して、（２Ｅ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−３−［（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−ヘプタ−２，６−ジエン酸エチルエステルを油として得た（1.20g, 114％）。ＧＣｔR＝15.0分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＣｌ2中に10 mg/mL；Ｃ16Ｈ27ＮＯ2 ｍ／ｚに関するＭＳ（ＥＳＩ＋） 266（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６９】
実施例２８． （２Ｚ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸エチルエステルの調製
（２Ｅ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−３−［（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−ヘプタ−２，６−ジエン酸エチルエステル（41.15 g, 4.335 mmol）およびＭｅＯＨ中のＮＨ3（2.0 M, 34 mL, 68 mmol, 15.7当量）の混合物を、密閉容器中で40℃で19.5時間、そして45℃で22.5時間撹拌した。混合物を23℃に冷却し、トルエン（25 g）を付加した。混合物を濃縮し（2 g）、ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（50 g）を付加した。混合物を再び濃縮し（1.4 g）、ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（20 g）を付加し、混合物を清澄化して不溶解物を除去し、溶液を濃縮した（1.5 g）。ペンタン（20 g）を付加し、溶液を濃縮して、（２Ｚ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸エチルエステルを油として得た（1.01g, 118％）。ＧＣｔR＝8.52分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＣｌ2中に10 mg/mL。
【０１７０】
【化３３】
【０１７１】
Ｃ11Ｈ19ＮＯ2 ｍ／ｚに関するＭＳ（ＥＳＩ＋） 198（Ｍ＋Ｈ）+；［α］22D（-1.5, Ｃ＝1.55、酢酸エチル）。
【０１７２】
実施例２９． （２Ｚ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸エチルエステルの調製
（２Ｚ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸エチルエステル（0.9027 g, 4.576 mmol）、ＭｅＣｌ2（19 g）およびピリジン（0.600 mL, 7.42 mmol, 1.62当量）の混合物に、混合物の温度を−9℃に保持しながら、塩化アセチル（0.45 mL, 6.34 mmol, 1.38当量）を付加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、ＨＣｌ（1.0 M, 3 mL, 3 mmol, 0.66当量）を付加した。相を分離し、有機分画を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10 mL）で洗浄した。水性分画をＭｅＣｌ2（10 mL）で逐次逆抽出し、併合有機分画をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、油とした。カラムクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（0〜64％）で溶離して、適切な分画を併合し、濃縮した後に、（２Ｚ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸エチルエステルを無色油として得た（0.488 g, 44.5％、アリルアミンから59.5％）。ＧＣｔR＝10.76分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＣｌ2中に10 mg/mL。
【０１７３】
【化３４】
【０１７４】
Ｃ13Ｈ21ＮＯ3に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ 198（（Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３ＣＯ）+, 44）, 194(（Ｍ＋Ｈ−ＥｔＯＨ）+, 91), 152(100)；Ｃ13Ｈ21ＮＯ3に関するＭＳ（ＥＳＩ−） ｍ／ｚ 238（（Ｍ−Ｈ）-, 100）。
【０１７５】
実施例３０． （３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸エチルエステルの調製
（２Ｚ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸エチルエステル（0.325 g, 1.357 mmol）、アルミナ上Ｐｄ（5重量％Ｐｄ, 0.105 g）およびＭｅＯＨ（7.5 mL）の混合物を、50 psigＨ2で23℃で65時間、水素添加した。加圧濾過により触媒を除去し、ＭｅＯＨ（2×3 mL）で洗浄して、濾液を濃縮、乾燥して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸エチルエステルを無色油として得た（0.298 g, 90.2％）。ＧＣｔR＝12.14分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＣｌ2中に10 mg/mL；
【０１７６】
【化３５】
【０１７７】
Ｃ13Ｈ25ＮＯ3に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ 244（（Ｍ＋Ｈ）+，64）,198（（Ｍ＋Ｈ−ＥｔＯＨ）+，96）；［α］22D（-6.06, Ｃ＝0.53、ＥｔＯＡｃ）。
【０１７８】
実施例３１． （３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸塩酸塩の調製
水（10 mL）およびＨＣｌ（37重量％, 10 mL, 121 mmol, 109当量）を、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸エチルエステル（0.2469 g, 1.105 mmol）に付加した。混合物を密閉バイアル中で108℃で20時間撹拌した。その結果生じた溶液を濃縮、乾燥すると、（マーフェイ検定）0.14％の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー（ｔR＝5.40分）；＜0.1％の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー（ｔR＝5.86分）；5.26％の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー（ｔR＝6.27分）；78.47％の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー（ｔR＝7.06分）；11.68％の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー（ｔR＝9.59分）；0.78％の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー（ｔR＝10.36分）；0.31％の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー（ｔR＝10.80分）；3.09％の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー（ｔR＝11.77分）からなる。アセトニトリル（10 mL）を付加し、沈殿物を真空濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄して、窒素流中で乾燥して、個体を得た（115.6 mg, 54％）。マーフェイの検定は、＜0.01％の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー；＜0.1％の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー；3.90％の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー；76.56％の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー；13.96％の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー；0.97％の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー；0.40％の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー；4.21％の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマーを示した。（マーフェイ検定手法：１−フルオロ−２，４−ジニトロフェニル−５−Ｌ−アラニンアミド（マーフェイ試薬）を用いた誘導を、ドラム反応バイアル中で実行した。100 μLのマーフェイ試薬（ＣＨ3ＣＮ中10 mg/mL）、250 μLの試験試料（1:1ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ中に2 mg/mL）および50 μLの重炭酸ナトリウム（1 M）の溶液を、1ドラムバイアル中で混合した。混合溶液を40℃で90分間インキュベートし、室温に冷却後、50 μLのＨＣｌ（1 M）を付加した。200 μLのアリコートを注射用（10 μL）に1:1ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ中800 μl中に付加した。：水性相（Ａ）：2 mLのＨＣｌＯ4を950 mLの水および50 mLのＣＨ3ＣＮ中ピペット分取する；有機相（Ｂ）：ＭｅＯＨ；移動相：725 mLのＭｅＯＨおよび275 mLの水性相を予備混合する：カラムＹＭＣ Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８、150 mm×4.6 mm、3 μm；カラム温度30℃；流量1.0 mL／分；238 nmでＵＶ検出）。
【０１７９】
【化３６】
【０１８０】
［α］22D（14.35, Ｃ＝0.64、ＭｅＯＨ）；Ｃ9Ｈ19ＮＯ2に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ174（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８１】
実施例３２． １−［（１Ｒ，２Ｅ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジン，ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩の調製
ジグリム（11.8 g）およびＬＡＨ（ＴＨＦ中2.4 M, 9.20 mL, 3.0当量, 22.1 mmol）の混合物に、（Ｒ）−１−（１−メチル−ブト−２−イニル）−ピロリジン（1.01 g, 7.36 mmol）を、その後、ジグリム（2.15 mL）を付加した。混合物を117℃に暖めて、その結果生じた留出物を廃棄し、混合物を117℃で18時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、26℃未満の温度に混合物を保持しながら、氷（15 g）を付加した。ＴＨＦ（20 mL）を付加し、その結果生じたスラリーを真空濾過した。フィルターケークをＴＨＦ（20 g）で洗浄し、濾液のｐＨをＨＣｌ（37％, 1.20 g）で10.27から1.3に調整した。トルエン（20 mL）を濾液に付加し、その結果生じた相を分離し、水性分画をヘキサン（10 mL）で洗浄した。有機分画を水（7 mL）で逐次逆抽出して、併合水性分画のｐＨをＮａＯＨ水溶液（50％, 2.2 g）で1.5から10.8に調整した。混合物をＭｅＣｌ2（2×15 mL）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（2.48 g, 6.41 mmol, 0.87当量）を付加し、その結果生じた溶液を真空濃縮して、濃スラリー（11.8 g）とした。トルエン（20 g）を付加し、沈殿物を真空濾過により収集し、ＩＳＯＰＡＲ Ｃで洗浄して、窒素流中で乾燥し、１−［（１Ｒ，２Ｅ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジン，ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を白色個体として得た（1:1, 2.96 g, 76.5％）。
【０１８２】
【化３７】
【０１８３】
Ｃ9Ｈ17Ｎに関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ140（Ｍ＋Ｈ, 100）；［α］22D（-89.56, Ｃ＝0.46, ＭｅＯＨ）。
【０１８４】
実施例３３． １−［（１Ｒ，２Ｅ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジンの調製
１−［（１Ｒ，２Ｅ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジン，ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（1:1, 298 mg, 0.567 mmol）に、ＭｅＣｌ2（1.64 g）および水（2.16 g）を、その後、ＮａＯＨ水溶液（50％, 0.321 g, 4.01 mmol, 7.07当量）を付加した。混合物を暖めて還流し、相を分離した。水性分画をＭｅＣｌ2（1.80 g）で洗浄し、併合有機分画をＭｇＳＯ4（150 mg）上で乾燥した。混合物をＭｅＣｌ2リンス液で清澄化し、濾液を濃縮して、油を得た（72.1 mg, 92.5％）。ＧＣｔR（１−［（１Ｒ，２Ｅ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジン＝18.87分、＞98％；ｔR（逆エナンチオマー）＝18.96分、＜1％；ｔR（（Ｓ，Ｚ）ジアステレオマー）＝19.58分、0.41％、カラム：βＣＤ120（Supelco）、30 m×0.25 mmＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL；
【０１８５】
【化３８】
【０１８６】
Ｃ9Ｈ17Ｎに関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ140（Ｍ＋Ｈ, 100）。
【０１８７】
（２Ｅ，５Ｒ，６Ｅ）−５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルの調製
１−［（１Ｒ，２Ｅ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジン（遊離塩基、2.03 gのジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩から、3.86 mmol）、臭化リチウム（0.428 g, 4.93 mmol, 1.28当量）、アセトニトリル（1.84 g）、Ｅｔ3Ｎ（0.633 g, 6.26 mmol, 1.62当量）およびブト−２−イノン酸エチルエステル（0.636 g, 5.68 mmol, 1.47当量）の混合物を、40℃で24時間撹拌した。トルエン（12 mL）を付加し、混合物を濃縮した（10 g）。ドライシリカゲル（0.53 g）を付加し、混合物を清澄化し、ＥｔＯＡｃ（3.75 mL）およびヘキサン（21.3 mL）ですすいだ。混合物を濃縮し（5 mL）、ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（25 mL）を付加した。混合物をＭｇＳＯ4を通して清澄化し、ＩＳＯＰＡＲ Ｃですすいぎ、濃縮して、油とした。ＭＴＢＥ（35 g）およびペンタン（32 g）を付加し、各付加後に溶液を濃縮して、油を得た（0.8597 g, 88.6％）。ＧＣｔR（（２Ｅ，５Ｒ，６Ｚ）−５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステル）＝15.22分；ｔR（（２Ｅ，５Ｒ，６Ｚ）ジアステレオマー＝14.97分（5.8％）：カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mmＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL；
【０１８８】
【化３９】
【０１８９】
ｍ／ｚ Ｃ15Ｈ25ＮＯ2に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） 252（Ｍ＋Ｈ, 100）。
【０１９０】
実施例３５． （２Ｚ，５Ｒ，６Ｅ）−３−アミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルの調製
ＥｔＯＨ中の無水ＮＨ3（2.41 M, 16 mL, 38 mmol, 16当量）を、（２Ｅ，５Ｒ，６Ｅ）−５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステル（0.603 g, 2.40 mmol）に付加した。その結果生じた溶液を、55℃で19時間撹拌した。溶液を濃縮して、（２Ｚ，５Ｒ，６Ｅ）−３−アミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルを黄色油として得た（0.531 g, 112％）。ＧＣｔR（（２Ｚ，５Ｒ，６Ｅ）−３−アミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステル）＝8.74分；ｔR（（２Ｚ，５Ｓ，６Ｚ）ジアステレオマー＝8.46分（5.67％）：カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mmＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL。
【０１９１】
実施例３６． （２Ｚ，５Ｒ，６Ｅ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルの調製
ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（2.20 g）、無水酢酸（0.41 g, 4.00 mmol, 1.96当量）およびピリジン（0.429 g, 5.43 mmol, 2.65当量）を、（２Ｚ，５Ｒ，６Ｅ）−３−アミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステル（0.403 g, 2.04 mmol）に付加した。混合物をクリンプバイアル中に密閉し、103℃浴中で19時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、トルエン（20 mL）を付加し、溶液を濃縮して油（0.95 g）とした。カラムクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（0〜16％）で溶離して、（２Ｚ，５Ｒ，６Ｅ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルを無色油として得た（0.27 g, 55.0％）。シリカゲルＴＬＣ Ｒf＝0.58（15％ＥｔＯＡｃ／ＩＳＯＰＡＲ Ｃ、ＵＶ）；
【０１９２】
【化４０】
【０１９３】
（注：ＮＭＲは、所望の６Ｅ異性体対非所望６Ｚ異性体の94.2：5.8混合物と一致した。特に20.78、30.15、41.42、123.59および135.05 ppmでの炭素スペクトルにおける小共鳴は、低レベルの６Ｚジアステレオマーと一致する）；ＧＣｔR（（２Ｚ，５Ｓ，６Ｅ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステル）＝10.28分；ｔR（（２Ｚ，５Ｒ，６Ｚ）ジアステレオマー＝10.04分（5.82％）：カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mmＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL。
【０１９４】
実施例３７． （３Ｒ，５Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステルの調製
ＭｅＯＨ（5 mL）中の（２Ｚ，５Ｒ，６Ｅ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステル（0.154 g, 0.645 mmol）および［（Ｓ）−ｍＴＣＦＰ−Ｒｈ−（ＣＯＤ）］+ＢＦ4-（2 mg, 0.00357 mmol, 0.0055当量）の溶液を、30 psig水素で30℃で120時間、水素添加した。その結果生じた溶液を、濃縮し、乾燥して、黄色油を得た（0.114 g, 73.8％）。ＧＣｔR（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル）＝9.48分：カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mmＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL；ＧＣｔR（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル）＝32.4分：ＧＣｔR（（３Ｒ，５Ｒ）および（３Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー）＝32.0分（合計＝8.86％）：カラム：ガンマＤｅｘ２２５、30 m×0.25 mmＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝150℃、25分間保持、5℃／分で210℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL；
【０１９５】
【化４１】
【０１９６】
Ｃ13Ｈ25ＮＯ3に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ266（Ｍ＋Ｎａ+, 30）, 244（Ｍ＋Ｈ+, 15）,198（Ｍ−ＣＨ3ＣＨ2Ｏ+, 100）。
【０１９７】
実施例３８． 塩酸（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸の調製
（３Ｒ，５Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル（0.1061 g, 0.436 mmol）、ＨＣｌ（12 M, 6.5 mL, 78 mmol, 179当量）および水（5.9 mL）の混合物を、密閉バイアル中で110℃で22時間撹拌した。その結果生じた溶液を濃縮、乾燥し、アセトニトリル（10 g）を付加した。スラリーを濃縮、乾燥し、ペンタン（10 g）を付加して、スラリーを濃縮、乾燥して、ベージュ色固体を得た（96.8 mg, 92.8％）。マーフェイ検定：0.60％の（３Ｓ，５Ｒ）エナンチオマー；1.77％の（３Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー；8.39％の（３Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー；および89.2％の塩酸（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸。（マーフェイ検定手法：水10 mL中に20 mgの塩酸（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸を溶解する。250 μLをサンプリングし、250 μLのマーフェイ試薬（アセトン中4 mg/mL）および50 μLのＮａＨＣＯ3（1 M）中に付加する。混合物を40℃に1時間加熱する。混合物250 μLをサンプリングし、30 μLのＨＣｌ（1 M）を付加する。注射用に移動相で希釈して500 μlとする；移動相＝リン酸でｐＨ3.0に調整された水中の50 mMのＥｔ3Ｎ620 mLおよびアセトニトリル380 mL；カラム4.6×100 mmＢＤＳハイパーシル−キーストーンＣ１８（30℃）、340 nmで検出、流量2 mL／分；ｔR（（３Ｓ，５Ｒ）エナンチオマー）＝6.44分、ｔR（（５Ｓ，３Ｓ）ジアステレオマー）＝5.75分；ｔR（（５Ｒ，３Ｒ）ジアステレオマー）＝10.9分；ｔR（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸＝12.13分））。
【０１９８】
【化４２】
【０１９９】
Ｃ9Ｈ19ＮＯ2に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ174（Ｍ＋Ｈ+, 100）。
【０２００】
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いる場合、単数冠詞、例えば「a」、「an」および「the」は、当該情況が別の情況を明らかに指すのでない限りは、1つの対象または複数の対照を指し得る。したがって例えば「一化合物」を含有する組成物に対する言及は、単一化合物、あるいは2またはそれ以上の化合物を含み得る。さらに上記の説明は、例示的であるが、しかし限定的でないよう意図される。多数の実施形態は、上記の説明を読めば、当業者には明らかになる。したがって本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲に関連して確定されるべきである。特許出願、付与された特許および出版物を含めた論文および参考文献は、それらの記載内容が、そして全目的に関して、参照により本明細書中で援用される。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願第60/665,502号（2005年3月24日提出）の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、カルシウムチャンネルのα−２−δサブユニットと結合する光学的活性βアミノ酸を調製するための材料および方法に関する。βアミノ酸は、疼痛、繊維筋痛ならびに種々の精神医学的障害および睡眠障害を治療するために有用である。
【背景技術】
【０００３】
考察
公開米国特許出願第2003/0195251 A1号（Barta等）（’251出願）および公開米国特許出願第2005/0124668号（Deur等）（’668出願）は、カルシウムチャンネルのα−２δサブユニットと結合するβアミノ酸を記載する。これらの化合物は、それらの製薬上許容可能な錯体、塩、溶媒和物および水和物を含めて、多数の障害、症状および疾患、例えば睡眠障害、例えば不眠症；繊維筋痛；癲癇；神経障害性疼痛、例えば急性および慢性疼痛；偏頭痛；のぼせ；過敏性大腸症候群；非安静脚症候群；食欲不振；パニック障害；うつ病；季節的情動障害；ならびに不安、例えば一般的不安障害、強迫性障害および注意欠陥多動性障害等を治療するために用いられ得る。
【０００４】
’251および’668出願に記載されたβアミノ酸の多くは、光学的に活性である。化合物のいくつか、例えば下記の式１で表されるものは、それらの調製を厄介にする2またはそれ以上の立体（キラル）中心を保有する。’251および’668出願は、実験室作業台規模で光学活性βアミノ酸を調製するための有用な方法を記載しているが、方法の多くは、試験的または全面的規模の生産のためには問題がある。したがって光学活性βアミノ酸の前駆体を調製するための方法改良が望ましい。
【発明の開示】
【０００５】
発明の要約
本発明は、式１：
【化１】
の化合物、その立体異性体あるいは式1の化合物の製薬上許容可能な錯体、塩、溶媒和物または水和物またはその立体異性体の比較的効率的且つ費用効果的製造方法を提供する。式１において、置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-3アルキルおよびアリールアミノから選択され、ここで、各アルキル部分は任意に1〜5つのフッ素原子で置換され、そして各アリール部分は任意にクロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルアミノから独立して選択される1〜3つの置換基で置換され、Ｃ1-3アルキルは任意に1〜3つのフッ素原子で置換され、そしてＣ1-3アルコキシは任意に1〜3つのフッ素原子で置換されるが、但しＲ1およびＲ2はともに水素原子であるということはない。本方法は、以下の：
（ａ）式６：
【化２】
の化合物、または式８：
【化３】
の化合物、式６または式８の化合物の立体異性体、あるいは式６または式８の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体を、触媒の存在下でＨ2と反応させて、式９：
【化４】
の化合物、その立体異性体あるいは式９の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体を生成する過程（ここで、式６、式８および式９中のＲ1、Ｒ2およびＲ3は、式１に関して定義されたのと同様であり；
式６、式８および式９中のＲ6は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、ハロ−Ｃ1-7アルキル、ハロ−Ｃ2-7アルケニル、ハロ−Ｃ2-7アルキニル、アリール−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ2-6アルケニルまたはアリール−Ｃ2-6アルキニルであり；そして
式８中のＲ7および式９中のＲ8は、各々独立して、水素原子、カルボキシ、Ｃ1-7アルカノイル、Ｃ2-7アルケノイル、Ｃ2-7アルキノイル、Ｃ3-7シクロアルカノイル、Ｃ3-7シクロアルケノイル、ハロ−Ｃ1-7アルカノイル、ハロ−Ｃ2-7アルケノイル、ハロ−Ｃ2-7アルキノイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルコキシカルボニル、アリール−Ｃ1-7アルカノイル、アリール−Ｃ2-7アルケノイル、アリール−Ｃ2-7アルキノイル、アリールオキシカルボニルおよびアリール−Ｃ1-6アルコキシカルボニルから選択されるが、但し、Ｒ7は水素原子ではない）；
（ｂ）任意に、式９の化合物、その立体異性体あるいは式９の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体を、式１の化合物、その立体異性体あるいは式１の化合物の製薬上許容可能な錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体に転化する過程
を包含する。
【０００６】
本発明の別の態様は、式５：
【化５】
の化合物、その立体異性体、あるいは式５の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体の製造方法を提供する。本方法は、式２：
【化６】
の化合物、その立体異性体、あるいは式２の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体を、ルイス酸および塩基の存在下で、式３：
【化７】
の化合物、あるいはその錯体、塩、溶媒和物または水和物と反応させることを包含する（ここで、式２、３および５中のＲ1、Ｒ2およびＲ3は式１に関して定義されたのと同様であり、Ｒ6は式６に関して定義されたのと同様であり、そしてＲ4およびＲ5は、各々独立して、Ｃ1-6アルキルから選択されるか、あるいはＲ4およびＲ5が結合される窒素原子と一緒になって、５または６員複素環を形成する（これは、Ｃ1-6アルキルから選択される0、1または2つの置換基でさらに置換され得る））。
【０００７】
特に有用な方法としては、Ｒ3がＨでなく、そして式２の化合物が（Ｒ，Ｚ）−立体化学的配置を有するもの；Ｒ3がＨでなく、Ｒ1がＨであり、そして式２の化合物が（Ｅ，Ｓ）−立体化学的配置を有するもの；ならびにＲ3がＨであり、式２の化合物が（Ｚ）−立体化学的配置を有し、そしてＲおよびＲが一緒に（Ｓ）−２−メチルピロリジニルであるものが挙げられる。
【０００８】
本発明のさらなる態様は、式１０：
【化８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式１に関して上記されたのと同様であり；
Ｒ10およびＲ11は、各々独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル、カルボキシ、Ｃ1-7アルカノイル、Ｃ2-7アルケノイル、Ｃ2-7アルキノイル、Ｃ3-7シクロアルカノイル、Ｃ3-7シクロアルケノイル、ハロ−Ｃ1-7アルカノイル、ハロ−Ｃ2-7アルケノイル、ハロ−Ｃ2-7アルキノイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルコキシカルボニル、アリール−Ｃ1-7アルカノイル、アリール−Ｃ2-7アルケノイル、アリール−Ｃ2-7アルキノイル、アリールオキシカルボニルおよびアリール−Ｃ1-6アルコキシカルボニルから選択されるか、あるいはＲ10およびＲ11が結合される窒素原子を一緒になって、５または６員複素環を形成し（これはＣ1-6アルキルから選択される0、1または2つの置換基でさらに置換され得る）；そして
Ｒ6は、式６に関して上記されたのと同様である）
の化合物、その立体異性体、あるいは式１０の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体を提供する。
【０００９】
式１０の化合物としては、上記の式５、式６および式８により示されるもの、ならびに以下の化合物ならびにそれらの錯体、塩、溶媒和物、水和物およびＣ1-6アルキルエステル（例えばＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｓ−Ｂｕおよびｔ−Ｂｕ）により示されるものが挙げられる：
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ヘプタ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−ノナ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ノナ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナ−２，６−ジエン酸；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ヘプタ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−４，５−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−４，５−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−ノナ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ノナ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ノナ−２，６−ジエン酸；および
上記化合物の逆エナンチオマーおよびジアステレオマー。
【００１０】
ある種の化合物は、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）立体異性体が考えられるよう、アルケニルまたは環状基を含有し得るし、あるいは互変異性が起こり得るよう、ケトまたはオキシム基を含有し得る。このような場合、本発明は一般に、それらが純粋であれ、実質的に純粋であれ、または混合物であっても、全てのＺ／Ｅ異性体および互変異性形態を包含する。本発明は、製薬上許容可能であってもなくても、全ての錯体、塩、溶媒和物および水和物を包含し、そして開示され、列挙された化合物およびそれらの立体異性体、例えば逆エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体の全ての多形（結晶および非晶質）形態を包含する。「その錯体、塩、溶媒和物および水和物」という語句は、列挙された化合物を、ならびにそれらの立体異性体を指す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
詳細な説明
定義および略号
別記しない限り、本開示は、以下に提供される定義を用いる。定義および常套語句のいくつかとしては、原子間の結合、あるいは指定または非指定原子または原子の基との結合の点を示すためのダッシュ（「−」）が挙げられる。他の定義および常套極としては、それぞれ二重結合または三重結合を示すための等号（「＝」）または恒等記号（「≡」）が挙げられ得る。ある種の常套語句としては立体（不斉またはキラル）中心を示すための１つまたは複数の星印（「*」）も挙げられるが、しかし星印の非存在は化合物が立体中心を欠くことを示さない。このような常套語句は、純粋または実質的に純粋であってもなくても、ラセミ化合物を、あるいは個々のエナンチオマーを、または個々のジアステレオマーを指し得る。他の常套極としては、１つまたは複数の波形結合：
【００１２】
【化９】
【００１３】
が挙げられる。立体中心に結合される場合、波形結合は、波形結合は、個々の、または混合物としての両立体異性体を指す。同様に、二重結合に結合される場合、波形結合は、Ｚ異性体、Ｅ異性体、またはＺおよびＥ異性体の混合物を指す。
【００１４】
「置換」基は、１つまたは複数の水素原子が１つまたは複数の非水素原子または基で置き換えられたものであるが、但し、原子価要件が満たされ、そして化学的安定化合物が置換により生じる。
【００１５】
「約」または「およそ」とは、測定可能な数的変数と一緒に用いられる場合、変数の指定値を指し、そして指定値の実験誤差内（例えば平均に関して95％信頼区間内）または指定値の±10％内である変数（いずれか大きい方）の全値を指す。
【００１６】
「アルキル」とは、一般的に特定数の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基を指す（即ちＣ1-6アルキルは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル基を指す）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペント−１−イル、ペント−２−イル、ペント−３−イル、３−メチルブト−１−イル、３−メチルブト−２−イル、２−メチルブト−２−イル、２，２，２−トリメチルエト−１−イル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
【００１７】
「アルケニル」とは、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を有し、そして一般的に特定数の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、３−ブテン−１−イル、３−ブテン−２−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、２−メチル−２−プロペン−１−イル、１，３−ブタジエン−１−イル、１，３−ブタジエン−２−イル等が挙げられる。
【００１８】
「アルキニル」とは、１つまたは複数の三重炭素−炭素結合を有し、そして一般的に特定数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、２−ブチン−１−イル等が挙げられる。
【００１９】
「アルカノイル」とは、アルキル−Ｃ（Ｏ）−（式中、アルキルは上記と同様である）を指し、そして一般的に特定数の炭素原子、例えばカルボニル炭素を含む。アルカノイル基の例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。
【００２０】
「アルケノイル」および「アルキノイル」とは、それぞれ、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−およびアルキニル−Ｃ（Ｏ）−（式中、アルケニルおよびアルキニルは上記と同様である）を指す。アルケノイルおよびアルキノイルに対する言及は一般に、カルボニル炭素を除いた特定数の炭素原子を含む。アルケノイル基の例としては、プロペノイル、２−メチルプロペノイル、２−ブテノイル、３−ブテノイル、２−メチル−２−ブテノイル、２−メチル−３−ブテノイル、３−メチル−３−ブテノイル、２−ペンテノイル、３−ペンテノイル、４−ペンテノイル等が挙げられる。アルキノイル基の例としては、プロピノイル、２−ブチノイル、３−ブチノイル、２−ペンチノイル、３−ペンチノイル、４−ペンチノイル等が挙げられる。
【００２１】
「アルコキシ」および「アルコキシカルボニル」とは、それぞれ、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏおよびアルキニル−Ｏを指し、そしてアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは上記と同様である）。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｓ−ペントキシ等が挙げられる。アルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、ｓ−ペントキシカルボニル等が挙げられる。
【００２２】
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲノ」は互換的に用いられ、そしてフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００２３】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、「ハロアルカノイル」、「ハロアルケノイル」、「ハロアルキノイル」、「ハロアルコキシ」および「ハロアルコキシカルボニル」とは、それぞれ、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシおよびアルコキシカルボニルを指す（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルコキシおよびアルコキシカルボニルは、上記と同様である）。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル等が挙げられる。
【００２４】
「シクロアルキル」とは、環を含む一般的に特定数の炭素原子を有する飽和一環式および二環式炭化水素環を指す（即ちＣ3-7シクロアルキルは、環成員として3、4、5、6または7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す）。シクロアルキルは、このような結合が原子価要件に反しない限り、親基に、または任意の環原子の基質に結合され得る。同様に、環成員のいずれかは、このような置換が原子価要件に反しない限り、１つまたは複数の非水素置換基を含み得る。有用な置換基としては、上記のようなアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルおよびハロが、そしてヒドロキシ、メルカプト、ニトロおよびアミノが挙げられる。
【００２５】
一環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。二環式シクロアルキル基の例としては、ビシクロ［１．１．０］ブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．１．１］オクチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、ビシクロ［４．２．２］デシル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［４．４．０］デシル、ビシクロ［３．３．３］ウンデシル、ビシクロ［４．３．２］ウンデシル、ビシクロ［４．３．３］ドデシル等が挙げられる。
【００２６】
「シクロアルケニル」とは、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を有し、そして環を含む一般的に特定数の炭素原子を有する一環式および二環式炭化水素環を指す（即ちＣ3-7シクロアルケニルは、環成員として3、4、5、6または7個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を指す）。シクロアルケニルは、このような結合が原子価要件に反しない限り、親基に、または任意の環原子の基質に結合され得る。同様に、環成員のいずれかは、このような置換が原子価要件に反しない限り、１つまたは複数の非水素置換基を含み得る。有用な置換基としては、上記のようなアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルおよびハロが、そしてヒドロキシ、メルカプト、ニトロおよびアミノが挙げられる。
【００２７】
「シクロアルカノイル」および「シクロアルケノイル」とは、それぞれ、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−およびシクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−（式中、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは上記と同様である）を指す。シクロアルカノイルおよびシクロアルケノイルに対する言及は一般に、カルボニル炭素を除いた特定数の炭素原子を含む。シクロアルカノイル基の例としては、シクロプロパノイル、シクロブタノイル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル、シクロヘプタノイル、１−シクロブテノイル、２−シクロブテノイル、１−シクロペンテノイル、２−シクロペンテノイル、３−シクロペンテノイル、１−シクロヘキセノイル、２−シクロヘキセノイル、３−シクロヘキセノイル等が挙げられる。
【００２８】
「シクロアルコキシ」および「シクロアルコキシカルボニル」とは、それぞれ、シクロアルキル−Ｏ−およびシクロアルケニル−Ｏを指し、そしてシクロアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびシクロアルケニル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す（ここで、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは上記と同様である）。シクロアルコキシおよびシクロアルコキシカルボニルに対する言及は一般に、カルボニル炭素を除いた特定数の炭素原子を含む。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、１−シクロブテノキシ、２−シクロブテノキシ、１−シクロペンテノキシ、２−シクロペンテノキシ、３−シクロペンテノキシ、１−シクロヘキセノキシ、２−シクロヘキセノキシ、３−シクロヘキセノキシ等が挙げられる。シクロアルコキシカルボニル基の例としては、シクロプロポキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペントキシカルボニル、シクロヘキソキシカルボニル、１−シクロブテノキシカルボニル、２−シクロブテノキシカルボニル、１−シクロペンテノキシカルボニル、２−シクロペンテノキシカルボニル、３−シクロペンテノキシカルボニル、１−シクロヘキセノキシカルボニル、２−シクロヘキセノキシカルボニル、３−シクロヘキセノキシカルボニル等が挙げられる。
【００２９】
「アリール」および「アリーレン」とは、それぞれ、一価および二価芳香族基、例えば窒素、酸素およびイオウから独立して選択される0〜4個の異種原子を含有する５および６員一環式芳香族基を指す。一環式アリール基の例としては、フェニル、ピロリル、フラニル、チオフェネイル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル等が挙げられる。アリールおよびアリーレン基としては、上記の縮合５および６員環を含む二環式基、三環式基等も挙げられる。多環式アリール基の例としては、ナフチル、ビフェニル、アントラセニル、ピレニル、カルバゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェネイル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、プリニル、インドリジニルが挙げられる。アリールおよびアリーレン基は、このような結合が原子価要件に反しない限り、親基に、または任意の環原子の基質に結合され得る。同様に、炭素または窒素環成員のいずれかは、このような置換が原子価要件に反しない限り、１つの非水素置換基を含み得る。有用な置換基としては、上記のようなアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルカノイル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニルおよびハロが、そしてヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、アミノおよびアルキルアミノが挙げられる。
【００３０】
「複素環」および「ヘテロシクリル」とは、それぞれ、5〜7または7〜11個の環成員を有する飽和、一部不飽和または不飽和一環式または二環式環を指す。これらの基は、炭素原子ならびに独立して窒素、酸素またはイオウである1〜4個の異種原子で構成される環成員を有し、上記の一環式複素環のいずれかがベンゼン環と縮合される任意の二環式基を含み得る。窒素およびイオウ異種原子は、任意に酸化され得る。複素環式環は、このような結合が原子価要件に反しない限り、親基に、または任意の異種原子または炭素原子の基質に結合され得る。同様に、炭素または窒素環成員のいずれかは、このような置換が原子価要件に反しない限り、１つの非水素置換基を含み得る。有用な置換基としては、上記のようなアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルカノイル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニルおよびハロが、そしてヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、アミノおよびアルキルアミノが挙げられる。
【００３１】
複素環の例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾイル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボニリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。
【００３２】
「ヘテロアリール」および「ヘテロアリーレン」とは、それぞれ、芳香族である上記のような一価および二価複素環またはヘテロシクリル基を指す。ヘテロアリールおよびヘテロアリーレン基は、それぞれアリールおよびアリーレン基のサブセットを表す。
【００３３】
「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」とは、それぞれ、アリール−アルキルおよびヘテロアリール−アルキル（ここで、アリール、ヘテロアリールおよびアルキルは上記と同様である）を指す。例としては、ベンジル、フルオレニルメチル、イミダゾール−２−イル−メチル等が挙げられる。
【００３４】
「アリールアルカノイル」、「ヘテロアリールアルカノイル」、「アリールアルケノイル」、「ヘテロアリールアルケノイル」、「アリールアルキノイル」および「ヘテロアリールアルキノイル」とは、それぞれ、アリール−アルカノイル、ヘテロアリール−アルカノイル、アリール−アルケノイル、ヘテロアリール−アルケノイル、アリール−アルキノイルおよびヘテロアリール−アルキノイル（ここで、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アルケノイルおよびアルキノイルは上記と同様である）を指す。例としては、ベンゾイル、ベンジルカルボニル、フルオレノイル、フルオレニルメチルカルボニル、イミダゾール−２−オイル、イミダゾール−２−イル−メチルカルボニル、フェニルエテンカルボニル、１−フェニルエテンカルボニル、１−フェニル−プロペンカルボニル、２−フェニル−プロペンカルボニル、３−フェニル−プロペンカルボニル、イミダゾール−２−イル−エテンカルボニル、１−（イミダゾール−２−イル）−エテンカルボニル、１−（イミダゾール−２−イル）−プロペンカルボニル、２−（イミダゾール−２−イル）−プロペンカルボニル、３−（イミダゾール−２−イル）−プロペンカルボニル、フェニルエチンカルボニル、フェニルプロピンカルボニル、（イミダゾール−２−イル）−エチンカルボニル、（イミダゾール−２−イル）−プロピンカルボニル等が挙げられる。
【００３５】
「アリールアルコキシ」および「ヘテロアリールアルコキシ」とは、それぞれ、アリール−アルコキシおよびヘテロアリール−アルコキシ（ここで、アリール、ヘテロアリールおよびアルコキシは上記と同様である）を指す。例としては、ベンジルオキシ、フルオレニルメチルオキシ、イミダゾール−２−イル−メチルオキシ等が挙げられる。
【００３６】
「アリールオキシ」および「ヘテロアリールオキシ」とは、それぞれ、アリール−Ｏ−およびヘテロアリール−Ｏ−（ここで、アリールおよびヘテロアリールは上記と同様である）を指す。例としては、フェノキシ、イミダゾール−２−イルオキシ等が挙げられる。
【００３７】
「アリールオキシカルボニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」、「アリールアルコキシカルボニル」および「ヘテロアリールアルコキシカルボニル」とは、それぞれ、アリールオキシ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリールオキシ−Ｃ（Ｏ）−、アリールアルコキシ−Ｃ（Ｏ）−およびヘテロアリールアルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシおよびヘテロアリールアルコキシは上記と同様である）を指す。例としては、フェノキシカルボニル、イミダゾール−２−イルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル、イミダゾール−２−イル−メチルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００３８】
「脱離基」とは、フラグメンテーション工程中に、例えば置換反応、排除反応および付加−排除反応中に分子を離れる任意の基を指す。脱離基は核脱離性であり得る（この場合、当該基は、脱離基と分子間の結合として以前は役立った一対の電子とともに離れる）し、あるいは電子脱離であり得る（この場合、当該基は、電子対を伴わずに離れる）。離れる核脱離性脱離基の能力その塩基強度によっており、最強の塩基は最も弱い脱離基である。一般的核脱離性脱離基としては、窒素（例えばジアゾニウム塩から）；スルホネート、例えばアルキルスルホネート（例えばメシレート）、フルオロアルキルスルホネート（例えばトリフレート、ヘキサフレート、ノナフレートおよびトレシレート）、およびアリールスルホネート（例えばトシレート、ブロシレート、クロシレートおよびノシレート）が挙げられる。他の例としては、カルボネート、ハリドイオン、カルボキシレート陰イオン、フェノレートイオンおよびアルコキシドが挙げられる。いくつかのより強い塩基、例えばＮＨ2-およびＯＨ-は、酸を用いた処理により、より良好な脱離基にされ得る。一般的電子脱離性脱離基としては、陽子、ＣＯ2および金属が挙げられる。
【００３９】
「エナンチオマー過剰率」または「ee」は、所定の試料に関して、キラル化合物のラセミ試料を上回る過剰の一エナンチオマーの測定値であり、パーセンテージとして表される。エナンチオマー過剰率は、100×（er - 1）／（er + 1）（式中、「er」はより豊富なエナンチオマー対より少ないエナンチオマーの比である）と定義される。
【００４０】
「ジアステレオマー過剰率」または「de」は、所定の試料に関して、等量のジアステレオマーを有する試料を上回る過剰の一ジアステレオマーの測定値であり、パーセンテージとして表される。ジアステレオマー過剰率は、100×（dr - 1）／（dr + 1）（式中、「dr」はより豊富なジアステレオマー対より少ないジアステレオマーの比である）と定義される。
【００４１】
「立体選択的」、「エナンチオ選択的」、「ジアステレオ選択的」およびその変形とは、それぞれ、別のものより1つ以上多い立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを生じる所定の工程（例えば水素添加）を指す。
【００４２】
「高レベルの立体選択性」、「高レベルのエナンチオ選択性」、「高レベルのジアステレオ選択性」およびその変形とは、生成物の少なくとも約90％を構成する過剰量の一立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを有する生成物を生じる所定の工程を指す。一対のエナンチオマーまたはジアステレオマーに関しては、高レベルのエナンチオ選択性またはジアステレオ選択性は、少なくとも約80％のeeまたはdeに対応する。
【００４３】
「立体異性体的濃化」、「エナンチオマー的濃化」、「ジアステレオマー的濃化」およびその変形は、それぞれ、別のものより1つ以上多い立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを有する化合物の試料を指す。濃化の程度は、総生成物の％により、あるいは一対のエナンチオマーまたはジアステレオマーに関しては、eeまたはdeにより測定され得る。
【００４４】
「実質的に純粋な立体異性体」、「実質的に純粋なエナンチオマー」、「実質的に純粋なジアステレオマー」およびその変形は、それぞれ、試料の少なくとも約95％を構成する立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを含有する試料を指す。エナンチオマーおよびジアステレオマーの対に関しては、実質的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーは、約90％またはそれ以上のeeまたはdeを有する試料に対応する。
【００４５】
「純粋な立体異性体」、「純粋なエナンチオマー」、「純粋なジアステレオマー」およびその変形は、それぞれ、試料の少なくとも約99.5％を構成する立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを含有する試料を指す。エナンチオマーおよびジアステレオマーの対に関しては、純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーは、約99％またはそれ以上のeeまたはdeを有する試料に対応する。
【００４６】
「逆エナンチオマー」とは、参照分子の立体中心の全てを逆にすることにより得られる参照分子の非重ね合わせ可能な鏡像である分子を指す。例えば参照分子がＳ絶対立体化学的配置を有する場合には、逆エナンチオマーはＲ絶対立体化学的配置を有する。同様に、参照分子がＳ，Ｓ絶対立体化学的配置を有する場合には、逆エナンチオマーはＲ，Ｒ絶対立体化学的配置を有するといった具合である。
【００４７】
特定化合物の「立体異性体」とは、化合物の逆エナンチオマーを、そして任意のジアステレオマー、例えば化合物の幾何異性体（Ｚ／Ｅ）を指す。例えば特定化合物がＳ，Ｒ，Ｚ立体化学的配置を有する場合、その立体異性体は、Ｓ，Ｒ，Ｚ配置を有するその逆エナンチオマー、およびＳ，Ｓ，Ｚ配置、Ｒ，Ｒ，Ｚ配置、ならびにＳ，Ｒ，Ｅ配置、Ｒ，Ｓ，Ｅ配置、Ｓ，Ｓ，Ｅ配置およびＲ，Ｒ，Ｅ配置を有するそのジアステレオマーを含む。
【００４８】
「溶媒和物」とは、開示されたまたは特許請求された化合物、ならびに化学量論的または非化学量論的量の１つまたは複数の溶媒分子（例えばＥｔＯＨ）を含む分子錯体を指す。
【００４９】
「水和物」とは、開示されたまたは特許請求された化合物ならびに化学量論的または非化学量論的量の水を含む溶媒和物を指す。
【００５０】
「製薬上許容可能な錯体、塩、溶媒和物または水和物」とは、特許請求されたおよび開示された化合物の錯体、酸または塩基付加塩、溶媒和物または水和物を指し、これらは信頼できる医学的判定の範囲内であり、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答等を伴わずに患者の組織との接触に用いるのに適しており、合理的利益／危険比に相応し、そしてそれらの意図された用途のために有効である。
【００５１】
「前触媒」または「触媒前駆体」とは、使用前に触媒に転化される化合物または化合物組を指す。
【００５２】
「治療する」とは、このような用語を適用する障害または症状の進行を、逆転し、軽減し、抑制すること、または障害または症状を予防すること、あるいはこのような障害または症状の１つまたは複数の症候を予防することを指す。
【００５３】
「治療」とは、直ぐ上で定義されたような「治療する」という行為を指す。
【００５４】
表１は、本明細書を通して用いられる略号を列挙する。
【００５５】
【表１】
【００５６】
【表２】
【００５７】
【表３】
【００５８】
【表４】
【００５９】
【表５】
【００６０】
【表６】
【００６１】
下記のスキームおよび実施例のいくつかは、有機化学技術分野の当業者に既知である一般的反応、例えば酸化、還元等、分離技法、および分析手法の詳細を省略し得る。このような反応および技法の詳細は、多数の論文、例えばRichard Larock, Comprehensive Organic Transformations (1999)中に、ならびにMichael B. Smith等により編集された多数巻からなるシリーズであるCompendium of Organic Synthetic Methods (1974-2005)に見出され得る。多くの場合、出発物質および試薬は、商業的供給元から入手されるか、あるいは文献方法を用いて調製され得る。反応スキームのいくつかは、化学的変換に起因する副次的生成物を省略し得る（例えばエステルの加水分解からのアルコール、二塩基酸の脱カルボキシル化殻のＣＯ2等）。さらにいくつかの場合には、反応中間体は、単離または精製せずに（即ちin situで）その後の工程に用いられ得る。
【００６２】
下記の反応スキームおよび実施例のいくつかにおいて、ある種の化合物は、別の反応性部位での望ましくない化学反応を防止する保護基を用いて調製され得る。保護基は、溶解度を増強するために、あるいはそうでなければ化合物の物理的特性を改質するためにも用いられ得る。保護基戦略の考察、保護基を備え付けそして除去するための物質および方法の記載、ならびに一般的官能基、例えばアミンのための有用な保護基の編纂（compilation）等に関しては、T.W. Greene and P.G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999)およびP. Kocienski, Protective Groups (2000)（これらの記載内容は、全ての目的のために参照により本明細書中で援用される）を参照されたい。
【００６３】
一般に、本明細書を通して記載された化学的変換は、実質的化学量論的量の反応体を用いて実行され得るが、しかしある種の反応は、過剰量の１つまたは複数の反応体を用いることにより利益を得る。さらに、本明細書全体を通して開示された反応の多くは、ほぼ室温および周囲圧で実行され得るが、しかし反応動態、収率等によって、いくつかの反応は温度を上げて実行され得るし、あるいはより高い（例えば還流条件）またはより低い（例えば−70℃〜0℃）温度を用い得る。化学的変換の多くは、反応速度および収率に影響を及ぼし得る１つまたは複数の相溶性溶媒も用い得る。反応体の性質によって、１つまたは複数の溶媒は、極性プロトン性溶媒（例えば水）、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒またはいくつかの組合せであり得る。化学量論的範囲、温度範囲、ｐＨ範囲等に対する開示内容中の任意の言及は、「範囲」という語を用いて表す場合でも、そうでない場合でも、指示された終点を含む。
【００６４】
別記しない限り、特定の置換基識別名（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3等）が式に関連して初めて定義される場合、同一置換基識別名は、その後の式中に用いられる場合、前の式中途同一の定義を有する。したがって例えば最初の式中のＲ20が水素原子、ハロゲノまたはＣ1-6アルキルである場合には、別記されない限り、または明細書の本文から明らかにならない限り、第二式中のＲ20も水素、ハロゲノまたはＣ1-6アルキルである。
【００６５】
本開示は、上記の式１により示される光学活性βアミノ酸、例えばその逆エナンチオマーおよびそのジアステレオマーならびにその製薬上許容可能な錯体、塩、溶媒和物および水和物を調整するための材料および方法に関する。特許請求されたおよび開示された方法は、化学量論的に濃化される、そして多くの場合、純粋なまたは実質的に純粋な立体異性体である式１の化合物を提供する。
【００６６】
式１の化合物は、楔形結合により示されるような少なくとも2つの立体中心を有し、そして上記で定義されるような置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3を含む。式１の化合物としては、Ｒ1およびＲ2が、各々独立して、水素原子およびＣ1-6アルキルから選択され、そしてＲ3がＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-3アルキル、ピリジルおよびピリジル−Ｃ1-3アルキルから選択される（ここで、アルキルまたはシクロアルキル部分は任意に1〜5つのフッ素原子で置換され、そして各フェニルおよびピリジル部分は任意にクロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルアミノから独立して選択される1〜3つの置換基で置換され、Ｃ1-3アルキルは任意に1〜3つのフッ素原子で置換され、そしてＣ1-3アルコキシは任意に1〜3つのフッ素原子で置換される）ものが挙げられる。
【００６７】
さらに、式１の化合物としては、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がＣ1-6アルキル、例えばメチルであり、そしてＲ3が水素原子またはＣ1-6アルキル、例えばメチルまたはエチルであるものが挙げられる。式１の化合物としては、Ｒ1およびＲ2がともにＣ1-6アルキル、例えばメチルであり、そしてＲ3が水素原子またはＣ1-6アルキル、例えばメチルまたはエチルであるものも挙げられる。したがって式１の代表的化合物としては、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、(３Ｓ，５Ｒ)−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘキサン酸、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ノナン酸、それらの逆エナンチオマーおよびそれらのジアステレオマーが挙げられる。
【００６８】
スキームＩは、式１の光学活性βアミノ酸の製造方法を示す。当該方法は、キラルアリルアミン（式２）を、ルイス酸および塩基の存在下で２−アルキン酸エステル（式３）と反応させて、キラル第三級エナミン（式５）を生成することを包含する。第三級エナミン（式５）はその後、プロトン性溶媒の存在下でアンモニアと反応させられて、キラル第一級エナミン（式６）を提供し、これは不斉水素添加を受けて、式９の化合物を生じる。あるいは第一級エナミン（式６）は、アシル化されて、キラルエナミド（式８）を生じ、これはその後、不斉水素添加を受ける。いずれの場合も、水素添加生成物（式９）は任意にβアミノ酸（式１）に、またはその製薬上許容可能な錯体、塩、溶媒和物または水和物に転化される。
【００６９】
上記のように、スキームＩに示された方法は、キラルアリルアミン（式２）を、２−アルキン酸エステル（式３）と反応させて、キラル第三級エナミン（式５）を生成することを包含する。キラルアリルアミンは実施例に記載された方法を用いて調製され、そして窒素原子に関連して不斉α炭素を含み、これが、二重結合の幾何配置と一緒にエナミン（式５）の所望の立体化学的配置を生じる。逆配置立体中心を有するトランスキラルアリルアミンを利用することにより、同一の絶対立体化学的配置を有するエナミン（式５）を得ることも可能である。スキームＩはＲ3に結合された立体炭素を示しているが、しかし立体中心は置換基Ｒ4またはＲ5のα炭素上に存在し得る。
【００７０】
【化１０】
【００７１】
代表的キラルアリルアミン（式２）、アルキン酸エステル（式３）およびキラル第三級エナミン（式５）としては、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がＣ1-6アルキル（例えばメチル）であり、そしてＲ3が水素原子またはＣ1-6アルキル（例えばメチルまたはエチル）であるもの、あるいはＲ1およびＲ2がともにＣ1-6アルキル（例えばメチル）であり、そしてＲ3ガ水素原子またはＣ1-6アルキル（例えばメチルまたはエチル）であるものが挙げられる。付加的にまたは代替的に、代表的キラルアリルアミン、アルキン酸エステルおよびキラル第三級エナミンとしては、Ｒ4およびＲ5が、各々独立して、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルピルであるもの、あるいはＲ4およびＲ5が結合される窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環、例えば（Ｓ）−または（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンを形成するもの、そして、Ｒ6がＣ1-6アルキルであるものが挙げられる。したがって代表的キラルアリルアミンとしては、（Ｓ）−１−（ブト−２−エニル）−２−メチル−ピロリジン、（Ｒ）−１−（１メチル−ブト−２−エニル）−ピロリジン、（Ｒ）−１−（１−エチル−ブト−２−エニル）−ピロリジンのＥ−およびＺ−異性体、ならびにそれらの逆エナンチオマーが挙げられる。代表的アルキン酸エステルとしては、ブト−２−イノン酸およびペント−２−イノン酸のＣ1-6アルキルエステル、例えばブト−２−イノン酸エチルエステルおよびペント−２−イノン酸エチルエステルが挙げられる。代表的キラル第三級エナミンとしては、（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ヘプタ−２，６−ジエン酸、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ヘプタ−２，６−ジエン酸、（Ｓ）−５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸、（Ｒ，Ｒ）−４，５−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸、（Ｓ）−５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−ノナ−２，６−ジエン酸、（Ｒ，Ｒ）−４，５−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−ノナ−２，６−ジエン酸、それらの逆エナンチオマーおよびそれらのジアステレオマーのＥ−およびＺ−異性体のＣ1-6アルキル（例えばＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒまたはｎ−Ｐｒ）エステルが挙げられる。
【００７２】
本開示の反応条件下で、２−アルキン酸エステル（式３）は、対応する３−アルキン酸エステルおよび少量（約1％〜2％）のアルキル２，３−ジエン酸エステル（式４、式中、Ｒ1およびＲ6はそれぞれ式１および式５に関して上記されたのと同様である）と動的平衡である。いかなる特定の理論と結び付けたくはないが、２，３−ジエン酸エステルが生成されると、それは求核性キラルアリルアミン（式２）により攻撃される、と思われる。アレンはアリルアミンとジアステレオ選択的に反応し得る、と最近の論文は報告している（T.H. Lambert & D.W.C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 124: 13646-47 (2002)参照）。しかしながらLambert等において報告されたアリルアミンのうちキラルであるものはなく、あるいはそれらはα−炭素で置換を示さない（即ち式２中の非水素Ｒ3）。さらにLambert等において報告されたアレンエステルは市販されていないし、分解を伴わずに室温で保存できず、そして中温での発熱性分解（40℃〜60℃でＤＳＣ開始）に関するそれらの能力のため、商業的規模での使用に関しては問題がある。それに反して、スキームＩに示された２−アルキン酸エステル（式３）は、多くの場合、比較的安価で且つ市販されており、そしてアレンエステルと同様の量の熱エネルギーを保有しながら、相対的に高い発熱性開始を示す（即ち300℃より高い）。
【００７３】
上記のように、キラルアリルアミン（式２）反応は、ルイス酸および塩基の存在下で実行される。代表的塩基としては、非求核性（ヒンダード）塩基、例えばＥｔ3Ｎ（例えばその共役酸が約9〜11の範囲のｐＫａを有する塩基）が挙げられる。代表的ルイス酸としては、適切な塩、例えばＬｉＢｒ、ＭｇＢｒ2、ＭｇＣｌ2等から得られる１族または２族陽イオンが挙げられるし、式ＭＸn（式中、Ｍは、Ａｌ、Ａｓ、Ｂ、Ｆｅ、Ｇａ、Ｍｇ、Ｎｂ、Ｓｂ、Ｓｎ、ＴｉおよびＺｎであり、Ｘはハロゲンであり、そしてｎは、Ｍの原子価状態によって、2〜5（5も含む）の整数である）を有する化合物も挙げられる。式ＭＸnの化合物の例としては、ＡｌＣｌ3、ＡｌＩ3、ＡｌＦ3、ＡｌＢｒ3、ＡｓＣｌ3、ＡｓＩ3、ＡｓＦ3、ＡｓＢｒ3、ＢＣｌ3、ＢＢｒ3、ＢＩ3、ＢＦ3、ＦｅＣｌ3、ＦｅＢｒ3、ＦｅＩ3、ＦｅＦ3、ＦｅＣｌ2、ＦｅＢｒ2、ＦｅＩ2、ＦｅＦ2、ＧａＣｌ3、ＧａＩ3、ＧａＦ3、ＧａＢｒ3、ＭｇＣｌ2、ＭｇＩ2、ＭｇＦ2、ＭｇＢｒ2、ＮｂＣｌ5、ＳｂＣｌ3、ＳｂＩ3、ＳｂＦ3、ＳｂＢｒ3、ＳｂＣｌ5、ＳｂＩ5、ＳｂＦ5、ＳｂＢｒ5、ＳｎＣｌ2、ＳｎＩ2、ＳｎＦ2、ＳｎＢｒ2、ＳｎＣｌ4、ＳｎＩ4、ＳｎＦ4、ＳｎＢｒ4、ＴｉＢｒ4、ＴｉＣｌ2、ＴｉＣｌ3、ＴｉＣｌ4、ＴｉＦ3、ＴｉＦ4、ＴｉＩ4、ＺｎＣｌ2、ＺｎＩ2、ＺｎＦ2およびＺｎＢｒ2が挙げられる。
【００７４】
その他のルイス酸は、Ａｌ2Ｏ3、ＢＦ3ＢＣｌ3・ＳＭｅ2、ＢＩ3・ＳＭｅ2、ＢＦ3・ＳＭｅ2、ＢＢｒ3・ＳＭｅ2、ＢＦ3・ＯＥｔ2、Ｅｔ2ＡｌＣｌ、ＥｔＡｌＣｌ2、ＭｇＣｌ2・ＯＥｔ2、ＭｇＩ2・ＯＥｔ2、ＭｇＦ2・ＯＥｔ2、ＭｇＢｒ2・ＯＥｔ2、Ｅｔ2ＡｌＣｌ、ＥｔＡｌＣｌ2、ＬｉＣｌＯ4、Ｔｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）4およびＺｎ（ＯＡｃ）2を含む。さらなる他のルイス酸は、コバルト（ＩＩ）、銅（ＩＩ）およびニッケル（ＩＩ）、例えば（ＣＨ3ＣＯ2）2Ｃｏ、ＣｏＢｒ2、ＣｏＣｌ2、ＣｏＦ2、ＣｏＩ2、Ｃｏ（ＮＯ3）2、コバルト（ＩＩ）トリフレート、コバルト（ＩＩ）トシレート、（ＣＨ3ＣＯ2）2Ｃｕ、ＣｕＢｒ2、ＣｕＣｌ2、ＣｕＦ2、ＣｕＩ2、Ｃｕ（ＮＯ3）2、銅（ＩＩ）トリフレート、銅（ＩＩ）トシレート、（ＣＨ3ＣＯ2）2Ｎｉ、ＮｉＢｒ2、ＮｉＣｌ2、ＮｉＦ2、ＮｉＩ2、Ｎｉ（ＮＯ3）2、ニッケル（ＩＩ）トリフレートおよびニッケル（ＩＩ）トシレートの塩を含む。モノアルキルハロゲン化ホウ素、ジアルキルハロゲン化ホウ素、モノアリールハロゲン化ホウ素およびジアリールハロゲン化ホウ素は、ルイス酸として用いられ得る。さらに希土類金属トリフルオロメタンスルホネート、例えばＥｕ（ＯＴｆ）3、Ｄｙ（ＯＴｆ）3、Ｈｏ（ＯＴｆ）3、Ｅｒ（ＯＴｆ）3、Ｌｕ（ＯＴｆ）3、Ｙｂ（ＯＴｆ）3、Ｎｄ（ＯＴｆ）3、Ｇｄ（ＯＴｆ）3、Ｌｕ（ＯＴｆ）3、Ｌａ（ＯＴｆ）3、Ｐｒ（ＯＴｆ）3、Ｔｍ（ＯＴｆ）3、Ｓｃ（ＯＴｆ）3、Ｓｍ（ＯＴｆ）3、ＡｇＯＴｆ、Ｙ（ＯＴｆ）3およびそのポリマー樹脂（例えばスカンジウムトリフレートポリスチレン樹脂、ＰＳ−Ｓｃ（ＯＴｆ）2）は、溶液中で、例えば1部水および4〜9部ＴＨＦ中で用いられ得る。その他のルイス酸は、シリカゲル、例えばカラムクロマトグラフィー（80〜500メッシュ粒子サイズ）のために用いられるシリカゲル（ＣＡＳ112926-00-8）を含み得る。
【００７５】
反応は、典型的には化学量論的量のキラルアリルアミン（式２）および２−アルキン酸エステル（式３）を用いるが、しかし反応は、過剰量の２−アルキン酸エステルおよび塩基（例えば約1.1当量〜約1.5当量）により利益を得る。ルイス酸は触媒量（例えば約5 mol％から約10 mol％まで）で用いられ得るが、しかし同様により多い量で用いられ得る（例えば約1当量〜約1.5当量）。同様に、塩基は、化学量論的量で、または限定反応体に比してわずかに過剰量（例えば約1.1当量〜約1.5当量）で用いられ得る。反応は、約室温〜約90℃の温度で、さらに典型的には約40℃〜90℃の温度で、相溶性溶媒中で実行され得る。典型的溶媒としては、極性非プロトン性溶媒、例えばＡＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＭｅＣｌ2等が挙げられる。
【００７６】
スキームＩに示されたように、キラル第三級エナミン（式５）は、プロトン性溶媒の存在下でアンモニアとの反応によりキラル第一級エナミン（式６）に転化される。代表的溶媒としては、アルカノール、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ等、ならびに水と極性非プロトン性溶媒、例えばＡＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等との混合物が挙げられる。アンモニア交換反応は、約室温〜還流温度の範囲であり、一般的には約40℃〜約60℃の範囲であり得る。反応は一般に、溶媒中のＮＨ濃度が約1.5 M〜約3.0 Mの範囲にある大過剰量のアンモニア（例えば10当量またはそれ以上）を用いる。
【００７７】
スキームＩに示されたように、当該方法は、アシル化剤（式７）との接触によりキラル第一級エナミン（式６）をエナミド（式８）に任意に転化することも提供する。代表的光学活性第一級エナミン（式６）としては、（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸、（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸、（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ノナ−２，６−ジエン酸、（Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸、（Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸、（Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ノナ−２，６−ジエン酸、それらの逆エナンチオマーおよびそれらのジアステレオマーのＥ−およびＺ−異性体のＣ1-6アルキル（例えばＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒまたはｎ−Ｐｒ）エステルが挙げられる。有用なアシル化剤としては、エナミン（式６）を接触する前に、またはin situで（即ち、適切なカップリング剤を用いてエナミンの存在下で）活性化されたカルボン酸が挙げられる。代表的活性化カルボン酸（式７）としては、酸ハロゲン化物、無水物、混合カーボネート等が挙げられる（この場合、Ｘ1は、脱離基、例えばハロゲノ、アリールオキシ（例えばフェノキシ、３，５−ジメトキシフェノキシ等）およびヘテロアリールオキシ（例えばイミダゾリルオキシ）、または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ9（ここで、Ｒ9はＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ2-6アルケニル、ハロ−Ｃ2-6アルキニル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルである）である）。
【００７８】
その他の適切なアシル化剤としては、カップリング剤を用いてin situで活性化されるカルボン酸が挙げられ得る。典型的には反応は、非プロトン性溶媒中で、例えばＡＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、ＭｅＣｌ2、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の中で実行され、そして触媒も用い得る。カップリング剤としては、ＤＣＣ、ＤＭＴ−ＭＭ、ＦＤＰＰ、ＴＡＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＥＤＣＩ、ジイソプロピルカルボジイミド、イソプロペニルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド、ジフェニルホスホリルアジド、ジフェニルホスフィン酸クロリドおよびジフェニルホスホリルシアニドが挙げられる。カップリング反応のための触媒としては、ＤＭＡＰ、ＨＯＤｈｂｔ、ＨＯＢｔおよびＨＯＡｔが挙げられ得る。
【００７９】
光学活性第一級エナミン（式６）またはエナミド（式８）は、触媒の存在下で不斉水素添加を受けて、式９の化合物を生じる。スキームＩに示したように、代表的エナミド水素添加基質（式８）は、個々のＺまたはＥ異性体またはＺおよびＥ異性体の混合物を含み、例としては、（Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸、（Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸、（Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナ−２，６−ジエン酸、（Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸、（Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸、（Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ノナ−２，６−ジエン酸、それらの逆エナンチオマーおよびそれらのジアステレオマーのＥ−およびＺ−異性体のＣ1-6アルキル（例えばＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒまたはｎ−Ｐｒ）エステルが挙げられる。
【００８０】
式６または式８中の置換基Ｒ6が水素原子である場合、本方法は任意に、適切な塩基、例えば第一級アミン（例えばｔ−ＢｕＮＨ2）、第二級アミン（ＤＩＰＥＡ）等との接触による不斉水素添加の前に、カルボン酸を１族、２族またはアンモニウム塩に転化することを包含し得る。いくつかの場合、エナミン（式６）またはエナミド（式８）の塩の使用は、転化を増大し、立体選択性を改良し、または他の利点を提供し得る。任意に、本方法は、適切な塩基、例えばＮａＯＨ、Ｎａ2ＣＯ2、ＬｉＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2等との接触により得られるカルボン酸の無機塩を用い得る。
【００８１】
キラル触媒のエナンチオマーが用いられるかまたはジアステレオマーが用いられるかによって、不斉水素転化は過剰量（ｄｅ）の式９のジアステレオ異性体を生成する。生成される所望のジアステレオ異性体の量は、中でもキラル触媒の選択によっているが、しかし約50％またはそれ以上の所望のジアステレオ異性体のｄｅが望ましく、約70％またはそれ以上のｄｅがさらに望ましく、そして約85％のｄｅがさらに望ましい。特に有用な不斉水素添加は、所望のジアステレオ異性体のｄｅが約90％またはそれ以上であるものである。本開示の目的のために、所望のジアステレオ異性体またはエナンチオマーは、それが約90％またはそれ以上のｄｅまたはｅｅを有する場合、実質的に純粋であると考えられる。
【００８２】
一般にエナミン（式６）またはエナミド（式８）の不斉水素添加は、必要な立体化学を有するキラル触媒を用いる。有用なキラル触媒としては、環状または非環状のキラルホスフィンリガンド（例えばモノホスフィン、ビスホスフィン、ビスホスホラン等）、あるいは遷移金属、例えばルテニウム、ロジウム、イリジウムまたはパラジウムに結合されたホスフィナイトリガンドが挙げられる。Ｒｕ−、Ｒｈ−、Ｉｒ−またはＰｄ−ホスフィン，ホスフィナイトまたはホスフィノオキサゾリン錯体は、それらがキラルリン原子またはリン原子に結合されたキラル基を保有するため、あるいはＢＩＮＡＰおよび類似のアトロプ異性リガンドの場合、それらが軸性キラリティを保有するため、光学活性である。有用なキラルリガンドとしては、ＢｉｓＰ*；（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＩＮＥ；（Ｓ）−Ｍｅ−フェロセン−ケタルフォス、（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＯＰ；（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＡＭＰ；（Ｒ）−（Ｓ）−ＢＰＰＦＡ；（Ｓ，Ｓ）−ＢＰＰＭ；（＋）−ＣＡＭＰ；（Ｓ，Ｓ）−ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ；（Ｒ）−ＰＲＯＰＨＯＳ；（Ｒ，Ｒ）−ＮＯＲＰＨＯＳ；（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ；（Ｒ）−ＣＹＣＰＨＯＳ；（Ｒ，Ｒ）−ＢＤＰＰ；（Ｒ，Ｒ）−ＤＥＧＵＰＨＯＳ；（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＤＵＰＨＯＳ；（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−ＤＵＰＨＯＳ；（Ｒ，Ｒ）−ｉ−Ｐｒ−ＤＵＰＨＯＳ；（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＢＰＥ；（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−ＢＰＥ（Ｒ）−ＰＮＮＰ；（Ｒ）−ＢＩＣＨＥＰ；（Ｒ，Ｓ，Ｒ，Ｓ）−Ｍｅ−ＰＥＮＮＰＨＯＳ；（Ｓ，Ｓ）−ＢＩＣＰ；（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−フェロＴＡＮＥ；（Ｒ，Ｒ）−ｔ−ブチル−ミニＰＨＯＳ；（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ；（Ｒ）−ＭＯＰ；（Ｒ）−ＱＵＩＮＡＰ；ＣＡＲＢＯＰＨＯＳ；（Ｒ）−（Ｓ）−ＪＯＳＩＰＨＯＳ；（Ｒ）−ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ；ＢＩＰＨＥＰ；（Ｒ）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ；（Ｒ）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ；（Ｒ）−モノフォス；ＢＩＦＵＰ；（Ｒ）−スピルＯＰ；（＋）−ＴＭＢＴＰ；（＋）−テトラＭｅＢＩＴＩＡＮＰ；（Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）ＴＡＮＧフォス；（Ｒ）−ＰＰｈ2−ＰＨＯｘ−Ｐｈ；（Ｓ，Ｓ）マンディフォス；（Ｒ）−ｅＴＣＦＰ；（Ｒ）−ｍＴＣＦＰ；および（Ｒ）−ＣｎＴｕｎａＰＨＯＳ（ここで、ｎは1〜6の整数である）が挙げられる。
【００８３】
その他の有用なキラルリガンドとしては、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシル−ホスフィン；（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン；（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン；（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン；（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン；（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン；（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジ（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン；（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン；（Ｒ）−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−１−［（Ｓ）−１‘，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン；（Ｒ）−（＋）−２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］−４−（１−メチルエチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール；｛１−［（（Ｒ，Ｒ）−２−ベンジル−ホスホラニル）−フェン−２−イル］−（Ｒ*，Ｒ*）−ホスホラン−２−イル｝−フェニル−メタン；および｛１−［（（Ｒ，Ｒ）−２−ベンジル−ホスホラニル）−エチル］−（Ｒ*，Ｒ*）−ホスホラン−２−イル｝−フェニル−メタンが挙げられる。
【００８４】
有用なリガンドは、所定のリガンドの立体中心の全てまたはいくつかを反転することにより、あるいはアトロポ異性体配位子の立体軸を反転することにより、前段に記載されたキラルリガンドの立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）も含み得る。したがって例えば有用なキラルリガンドとしては、（Ｓ）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ；（Ｓ）−ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ；（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＤＵＰＨＯＳ；（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＤＵＰＨＯＳ；（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ；（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ；（Ｒ）−（Ｒ）−ＪＯＳＩＰＨＯＳ；（Ｓ）−（Ｓ）−ＪＯＳＩＰＨＯＳ；（Ｓ）−ｅＴＣＦＰ；（Ｓ）−ｍＴＣＦＰ等も挙げられ得る。
【００８５】
キラル触媒、触媒前駆体またはキラルリガンドの多くは、商業的供給元から得られるし、あるいは既知の方法を用いて調製され得る。触媒前駆体または前触媒は、使用前にキラル触媒に転化される化合物または化合物組である。触媒前駆体は、典型的には、対イオンＸ-、例えばＯＴｆ-、ＰＦ6-、ＢＦ4-、ＳｂＦ6-、ＣｌＯ4-等の存在下で、ホスフィンリガンドと錯体形成されるＲｕ、Ｒｈ、ＩｒまたはＰｄ、ならびにジエン（例えばＮＢＤ、ＣＯＤ、（２−メチルアリル）2等）またはハロゲン化物（ＣｌまたはＢｒ）、あるいはジエンおよびハロゲン化物を含む。したがって例えば錯体［（ビスホスフィンリガンド）Ｒｈ（ＣＯＤ）］+Ｘ-からなる触媒前駆体は、ＭｅＯＨ中でジエン（ＣＯＤ）を水素添加して、［（ビスホスフィンリガンド）Ｒｈ（ＭｅＯＨ）2］+Ｘ-を生成することにより、キラル触媒に転化され得る。ＭｅＯＨはその後、エナンチオ選択的水素添加を受けるエナミン（式６）またはエナミド（式８）により、所望のキラル化合物（式９）に置換される。キラル触媒または触媒前駆体の例としては、（＋）−ＴＭＢＴＰ−ルテニウム（ＩＩ）クロリドアセトン錯体；（Ｓ）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ−ルテニウム（ＩＩ）クロリドＥｔ3Ｎ錯体；（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ−ルテニウム（ＩＩ）Ｂｒ2錯体；（Ｓ）−ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ−ルテニウム（ＩＩ）Ｂｒ3錯体；［（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１−メチルピロリジン）−ロジウム−ＣＯＤ］−テトラフルオロボレート錯体；［（（Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−ＴＡＮＧフォス）−ロジウム（Ｉ）−ビス（ＣＯＤ）］−トリフルオロメタンスルホネート錯体；［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＩＮＥ−ロジウム−ＣＯＤ］−テトラフルオロボレート錯体；［（Ｓ）−ｅＴＣＦＰ−ＣＯＤ−ロジウム（Ｉ）］−テトラフルオロボレート錯体；および［（Ｓ）−ｍＴＣＦＰ−ＣＯＤ−ロジウム（Ｉ）］−テトラフルオロボレート錯体が挙げられる。
【００８６】
所定のキラル触媒および水素添加基質（式６または８）に関して、基質および触媒のモル比（ｓ／ｃ）は、とりわけ、Ｈ2圧、反応温度および溶媒（もしあれば）によっている。通常は、基質対触媒比は約100:1または200:1を上回り、そして約1000:1または2000:1の基質対触媒比が一般的である。キラル触媒は再生利用され得るが、しかしより高い基質対触媒比がより有用である。例えば約1000:1、10,000:1および20,000:1またはそれより大きい基質対触媒比が有用である。不斉水素添加は典型的には、ほぼ室温でまたはそれより高い温度で、そして約10 kPa（0.1気圧）またはそれより高いＨ2下で実行される。反応混合物の温度は約20℃〜約80℃の範囲であり、そしてＨ2圧は約10 kPa〜約5000 kPaまたはそれ以上の範囲であり得るし、さらに典型的には約10 kPa〜約100 kPaの範囲である。温度、Ｈ2圧および基質対触媒比の組合せは一般に、約24時間以内に基質（式６または８）の実質的に完全な転化（即ち約95重量％）を提供するよう選択される。キラル触媒の多くに関して、Ｈ2圧の低減はエナンチオ選択性を増大する。
【００８７】
種々の有機溶媒、例えばプロトン性溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびｉ−ＰｒＯＨが、不斉水素添加に用いられ得る。その他の溶媒としては、非プロトン性極性溶媒、例えばＴＨＦ、酢酸エチルおよびアセトンが挙げられ得る。立体選択的水素添加は単一溶媒を用い得るし、あるいは溶媒の混合物、例えばＭｅＯＨおよびＴＨＦを用い得る。
【００８８】
いくつかの場合、基質（式６または８）の不斉水素添加を実行するために1つより多いキラル触媒を用いることは有益であり得る。例えば本方法は、一次（または二次）キラル触媒の比較的大きい立体選択性、しかしより低い反応速度を利用するために、エナミドを一次および二次キラル触媒と首尾よく反応させることを提供し得る。したがって例えば本方法は、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＡＮＥまたはその逆エナンチオマーからなるキラル触媒の存在下でエナミドを水素と反応させ、その後、（Ｒ）−ｍＴＣＦＰまたはその逆エナンチオマーからなるキラル触媒の存在下で反応させることを提供する。
【００８９】
置換基Ｒ1およびＲ2がともに非水素である場合、エナミド（式８）は不斉水素添加下で非キラル触媒を用い得る。有用な触媒としては、種々の物質上に支持される約0.1重量％〜約20重量％、さらに典型的には約1重量％〜約5重量％の遷移金属、例えばＮｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｒｅ、ＲｕおよびＩｒ（その酸化物および組合せを含む）を含有する不均一触媒、例えばＡｌ2Ｏ3、Ｃ、ＣａＣＯ3、ＳｒＣＯ3、ＢａＳＯ4、ＭｇＯ、ＳｉＯ2、ＴｉＯ2、ＺｒＯ2等が挙げられる。Ｐｄを含めたこれらの金属の多くは、アミン、スルフィドまたは第二金属、例えばＰｂ、ＣｕまたはＺｎを添加され得る。したがって有用な触媒としては、重量を基礎にして約1％〜約5％のＰｄを含有するパラジウム触媒、例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｄ／ＳｒＣＯ3、Ｐｄ／Ａｌ2Ｏ3、Ｐｄ／ＭｇＯ、Ｐｄ／ＣａＣＯ3、Ｐｄ／ＢａＳＯ4、ＰｄＯ、Ｐｄブラック、ＰｄＣｌ2等が挙げられる。他の有用な触媒としては、ラネーニッケル、Ｒｈ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、Ｒｅ／Ｃ、ＰｔＯ2、Ｒｈ／Ｃ、ＲｕＯ2等が挙げられる。他の有用な不均一触媒の考察に関しては、米国特許第6,624,112号（Hasegawa等）（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）を参照されたい。
【００９０】
スキームＩに示したように、本方法は任意に、水素添加産物（式９）の光学活性βアミノ酸（式１）への転化を提供する。例えばＲ3がＣ1-6アルキルでありそしてＲ8が非水素である場合、エステルおよびアミド部分は、酸または塩基での処理により、あるいは塩基（酸）での処理と、その後の酸（または塩基）での処理により、加水分解され得る。例えば過剰量のＨ2Ｏを伴うＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4等での式９の化合物の処理は、βアミノ酸（式１）または酸付加塩を生成する。任意の極性溶媒（例えばＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン、ＡＣＮ等）中での水性無機塩基、例えばＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3等による式９の化合物の処理は、βアミド酸の塩基付加塩を生じ、これは酸で処理されて、βアミノ酸（式１）または酸付加塩を生成し得る。同様に、式９中のＲ8が水素原子である場合、エステル部分は酸または塩基での処理により加水分解されて、βアミノ酸（式１）あるいは酸または塩基付加塩を生成し得る。エステルおよびアミド加水分解は、室温で、または還流温度までの温度で実行され、そして所望により、適切な塩基（例えばＮａＯＨ）または酸（例えばＨＣｌ）による酸または塩基付加塩の処理は、遊離アミノ酸（両性イオン）を生じる。
【００９１】
式９により表される化合物としては、β−アミノおよびβ−アミドＣ1-6アルキルエステル（この場合、Ｒ1は水素原子であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル（例えばメチル）であり、そしてＲ3は水素原子またはＣ1-6アルキル（例えばメチルまたはエチル）である）、あるいはＲ1およびＲ2がともにＣ1-6アルキル（例えばメチル）であり、そしてＲ3が水素原子またはＣ1-6アルキル（例えばメチルまたはエチル）であるものが挙げられる。式９の化合物としては、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナン酸、それらの逆エナンチオマーおよびそれらのジアステレオマーのＣ1-6アルキル（例えばＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒまたはｎ−Ｐｒ）エステルが挙げられる。式９のその他の構成成分としては、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ノナン酸、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ノナン酸、それらの逆エナンチオマーおよびそれらのジアステレオマーのＣ1-6アルキル（例えばＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒまたはｎ−Ｐｒ）エステルが挙げられる。
【００９２】
式９の化合物としては、β−アミド酸（この場合、Ｒ1は水素原子であり、Ｒ2はＣ1-6アルキル（例えばメチル）であり、そしてＲ3は水素原子またはＣ1-6アルキル（例えばメチルまたはエチル）である）もの、あるいはＲ1およびＲ2がともにＣ1-6アルキル（例えばメチル）であり、そしてＲ3が水素原子またはＣ1-6アルキル（例えばメチルまたはエチル）であるものも挙げられる。したがって式９の化合物としては、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸、および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナン酸、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ノナン酸、それらの逆エナンチオマーおよびそれらのジアステレオマーが挙げられる。
【００９３】
式１の化合物、それらの逆エナンチオマーまたはそれらのジアステレオ異性体は、例えば分別再結晶化またはクロマトグラフィーにより、あるいは適切な溶媒中での再結晶化により、さらに濃化され得る。さらに式１または式９の化合物は、酵素、例えばリパーゼまたはアミダーゼでの処理により濃化され得る。
【００９４】
本明細書中に開示された化合物のいずれかの所望のエナンチオマーは、古典的分解、キラルクロマトグラフィーまたは再結晶化により、濃化され得る。例えばエナンチオマーのラセミ混合物は、エナンチオマー的に純粋な化合物（例えば酸または塩基）と反応させられて、各々単一エナンチオマーで構成される一対のジアステレオ異性体を産生するが、これは、いわゆる分別再結晶化またはクロマトグラフィーにより分離される。所望のエナンチオマーがその後、適切なジアステレオ異性体から再生される。さらに所望のエナンチオマーはしばしば、それが十分量で（例えば典型的には約85％ee未満ほどもなく、そしていくつかの場合には約90％eeほどもない）利用可能である場合、適切な溶媒中での再結晶化によりさらに濃化され得る。
【００９５】
本明細書中に記載された化合物の多くは、製薬上許容可能な塩を生成し得る。これらの塩としては、酸付加塩（例えば二酸）および塩基塩が挙げられる。製薬上許容可能な酸付加塩としては、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、ホスホン酸等由来の非毒性塩、ならびに有機酸、例えば脂肪族一および二カルボン酸、フェニル置換アルカン酸、アルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等由来の非毒性塩が挙げられる。したがってこのような塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、錯酸塩、トリフルオロ錯酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル乳酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。
【００９６】
製薬上許容可能な塩基塩としては、塩基、例えば金属陽イオン、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属陽イオン、ならびにアミン由来の非毒性塩が挙げられる。適切な金属陽イオンの例としては、ナトリウム陽イオン（Ｎａ+）、カリウム陽イオン（Ｋ+）、マグネシウム陽イオン（Ｍｇ2+）、カルシウム陽イオン（Ｃａ2+）等が挙げられる。適切なアミンの例としては、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインが挙げられる。有用な酸付加塩および塩基塩の考察に関しては、S.M. Berge et al., “Pharmaceutical Salts,” 66 J. of Pharm. Sci., 1-19 (1977)を；Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002)も参照されたい。
【００９７】
化合物の遊離塩基（または遊離酸）を、非毒性塩を生成するのに十分な量の所望の酸（または塩基）と接触させることにより、酸付加塩（または塩基塩）を調製し得る。次に、それが溶液から沈殿する場合には、濾過により、あるいは蒸発により塩を単離して、塩を回収し得る。さらにまた酸付加塩を塩基と（または塩基塩を酸と）接触させることにより、遊離塩基（または遊離酸）を再生し得る。化合物の遊離塩基、遊離酸または両性イオンのある種の物理的特性（例えば溶解性、結晶構造、吸湿性等）は、その酸または塩基付加塩と異なり得る。しかしながら一般に、化合物の遊離酸、遊離塩基または両性イオンに対する言及は、その酸および塩基付加塩を含む。
【００９８】
開示および特許請求化合物は、非溶媒和化および溶媒和化形態の両方で、そして塩以外に、他の型の錯体として存在し得る。有用な錯体としては、クラスレート化合物または化合物−宿主封入錯体（この場合、化合物および宿主は化学量論的または非化学量論的量で存在する）が挙げられる。有用な錯体は、2またはそれ以上の有機、無機または有機および無機構成成分も化学量論的または非化学量論的量で含有し得る。その結果生じる錯体は、イオン化され、部分的イオン化され、または非イオン化され得る。このような錯体の再検討に関しては、J.K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 64(8): 1269-88 (1975)を参照されたい。製薬上許容可能な溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換され得る水和物および溶媒和物、例えばＤ2Ｏ、ｄ6−アセトン、ｄ6−ＤＭＳＯ等も含む。一般に、本開示の目的のために、化合物の非溶媒和化形態は、化合物の対応する溶媒和化または水和化形態も含む。
【００９９】
開示化合物は、少なくとも1原子が、同一原子数を有するが、しかし原子量が天然に通常見出される原子量と異なる原子により置き換えられる全ての製薬上許容可能な同位体的変種も含む。開示化合物中に含入するのに適した同位体の例としては、水素の同位体、例えば2Ｈおよび3Ｈ；炭素の同位体、例えば13Ｃおよび14Ｃ；窒素の同位体、例えば15Ｎ；酸素の同位体、例えば17Ｏおよび18Ｏ；リンの同位体、例えば31Ｐおよび32Ｐ；イオウの同位体、例えば35Ｓ；フッ素の同位体、例えば18Ｆ；および塩素の同位体、例えば36Ｃｌが挙げられる。同位体的変種（例えば重水素、2Ｈ）の使用は、より大きい代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えばin vivo半減期増大または投与量要件低減をもたらし得る。さらに開示化合物のある種の同位体的変種は、放射性同位体を組入れ得る（例えば三重水素、3Ｈ、または14Ｃ）が、これは薬剤および／または基質組織分布試験において有用であり得る。
【実施例】
【０１００】
以下の実施例は、例示的および非限定的と指定とされ、そして本発明の特定の実施形態を表す。
【０１０１】
実施例１． （＋／−）−２−ピロリジン−１−イル−プロピオニトリルの調製
水性ＨＣｌ（37重量％、84.4 g, 851 mmol）を、17℃の初期温度を有するピロリジン（59.9g, 843 mmol）および水（400 mL）の溶液に付加した。酸の付加中、混合物を23℃未満の温度に保持した。その後、混合物を−2℃に冷却し、ＫＣＮ（56.3 g, 865 mmol, 1.03当量）を付加した。混合物を4℃に暖めて、その結果生じた溶液を、16℃未満の温度で混合物を保持しながら、アセトアルデヒド（37.5 g, 852 mmol, 1.01当量）およびＭＴＢＥ（263 g）の混合物に付加した。水（37 g）を混合物に付加し、これを室温で16時間撹拌し、その結果生じた有機および水性相を分離した。有機分画を飽和ＮａＣｌ水溶液（50 mL）で洗浄し、そして水性分画をＭＴＢＥ（100 mL）で抽出した。有機分画を併合し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮し、（＋／−）−２−ピロリジン−１−イル−プロピオニトリルを油として得た（96.6 g, 92％）。
【０１０２】
【化１１】
【０１０３】
Ｃ7Ｈ12Ｎ2に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ125（Ｍ＋Ｈ, 100）；ＧＣｔR＝2.94分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃,7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL。
【０１０４】
実施例２． （Ｚ）−（プロペニルマグネシウム）ブロミドの調製
ＴＨＦ中の（Ｚ）−（プロペニルマグネシウム）ブロミド（0.53 M, 14.7 mL, 7.79 mmol, 0.011当量）を、ＴＨＦ（350 mL）および１，１０−フェナントロリン一水和物（0.106 g, 0.53 mmol, 0.00086当量）中のマグネシウム（17.63 g, 725 mmol, 1.17当量）の懸濁液に付加して、持続性紫色終点とした。付加中、混合物を20〜25℃の温度に保持した（注：最初の調製に関しては、ＴＨＦ中の市販のメチルマグネシウムブロミドを代用し得る）。2時間に亘って、混合物を20〜25℃の温度に保持しながら、ＴＨＦリンス液（567 mL）とともに、注射器ポンプにより、（Ｚ）−１−ブロモ−プロペン（74.8 g, 618.3 mmol）を混合物に付加した。混合物を室温で16時間撹拌した。その結果生じた紫イル溶液の試料を、キシレン中のｓ−ブタノールで、桃色終点まで滴定したが、これは溶液が0.545 Mの濃度で（Ｚ）−（プロペニルマグネシウム）ブロミドを含有することを示した。上清の総容積は870 mL（474 mmol, 76.7％）であった。
【０１０５】
実施例３． （＋／−）−（Ｚ）−１−（１−メチル−ブト−２−エニル）−ピロリジンの調製
ＴＨＦ中の（Ｚ）−（プロペニルマグネシウム）ブロミド（0.545 M, 740 mL, 403 mmol, 1.11当量）の溶液を、混合物の温度を14℃未満に保持しながら、ＴＨＦ（100 mL）中の（＋／−）−２−ピロリジン−１−イル−プロピオニトリル（45.0 g, 362.6 mmol）の−10℃溶液に付加した。混合物を22〜23℃で1時間撹拌した。その後、水（250 mL）を、次にＭＴＢＥ（250 mL）および酢酸（35.95 g, 599 mmol, 1.65当量）を、混合物を26℃未満の温度に保持しながら、付加した。その結果生じた水性および有機相を分離した。有機分画を水（251 g）中の重炭酸ナトリウム（25.95 g）で洗浄し、そして水性分画をＭＴＢＥ（250 mL）で抽出した。有機分画を併合し、飽和ＮａＣｌ水溶液（50 mL）およびブラインで洗浄して、ＭＴＢＥ（100 mL）で抽出し戻した。併合有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、粗製油を得た。一連の操作を、41.4 gの（＋／−）−２−ピロリジン−１−イル−プロピオニトリルを用いて反復した。併合粗製油を真空蒸留（7 Torrで沸点52〜64℃）により精製して、（＋／−）−（Ｚ）−１−（１−メチル−ブト−２−エニル）−ピロリジンを無色油として得た（47.29 g, 44％）。
【０１０６】
【化１２】
【０１０７】
Ｃ9Ｈ17Ｎに関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ140（Ｍ＋Ｈ, 100）；ＧＣｔR＝2.78分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃, 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL。
【０１０８】
実施例４． １−［（１Ｒ，２Ｚ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジン，ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（1:1）の調製
（＋／−）−（Ｚ）−１−（１−メチル−ブト−２−エニル）−ピロリジン（33.58 g, 241 mmol）を、ＭｅＯＨ（449 g）中のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（90.18 g, 233 mmol, 0.968当量）の溶液に付加すると、これが白色スラリーを生じた。トルエン（508 g）を付加し、混合物を24℃で20分間撹拌した。生成物を真空濾過により収集し、トルエンで洗浄して、窒素流中で乾燥して、粗製塩（36.96 g, キラルＧＣにより80％ee）を得た。当該手法を反復して、付加的粗製塩を得た。ＭｅＯＨ（1 kg）を粗製塩（44.06 g）に付加し、その結果生じたスラリーを62℃に暖めて、溶液を得た。溶液を34℃に冷却して、スラリーを生成し、これを真空濃縮した（637 g）。トルエン（635 g）を付加し、その結果生じた沈殿物を真空濾過により収集し、トルエンで洗浄し、窒素流中で乾燥して、１−［（１Ｒ，２Ｚ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジン，ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を得た（24.45 g、回収率56％、ＧＣにより98.0 ee）；ＧＣｔR＝19.65分、カラム：βＣＤ 120、30 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚（Supelcoによる）、炉：70℃で15分, 20℃／分で220℃まで勾配をなし、220℃で5分間保持、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭＴＢＥ（0.5 mL）中に10 mg/mLおよびＮａＯＨ（0.5 mL）中に1 M。上部相を注入；
【０１０９】
【化１３】
【０１１０】
Ｃ9Ｈ17Ｎに関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ140（Ｍ＋Ｈ, 100）；Ｃ20Ｈ18Ｏ8に関するＭＳ（ＥＳＩ−） ｍ／ｚ385（Ｍ−Ｈ, 6）, 135(48), 113(100)；［α］22D（-93.99, Ｃ＝1.0、1:1 ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ）；Ｃ9Ｈ17Ｎ・Ｃ20Ｈ18Ｏ8に関する分析値：Ｃ66.27；Ｈ6.71；Ｎ2.66。実測値：Ｃ66.27；Ｈ6.69；Ｎ2.64。
【０１１１】
実施例５． １−［（１Ｒ，２Ｚ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジンの調製
水（161 g）およびＭｅＣｌ2（95.6 g）を、１−［（１Ｒ，２Ｚ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジン，ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（1:1）（25.55 g, 48.6 mmol）に付加した。ｐＨをＮａＯＨ水溶液（50％, 9.14 g, 114 mmol, 2.35当量）で12.6に調整し、その結果生じた水性および有機相を分離した。水性分画をＭｅＣｌ2（70 g）で洗浄した。有機抽出物を併合し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮し、無色油とした。ペンタンを付加し、溶液を濃縮して、１−［（１Ｒ，２Ｚ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジンを無色油として得た（6.94 g, 102％）。
【０１１２】
【化１４】
【０１１３】
Ｃ9Ｈ17Ｎに関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ140（Ｍ＋Ｈ, 100）；［α］22D（20.51, Ｃ＝1.0、ＣＨ2Ｃｌ2）；Ｃ9Ｈ17Ｎに関する分析値：Ｃ77.63；Ｈ12.31；Ｎ10.06。実測値：Ｃ77.48；Ｈ12.48；Ｎ9.93。
【０１１４】
実施例６． （Ｓ）−メタンスルホン酸１−メチル−ブト−２−イニルエステルの調製
メタンスルホニルクロリド（3.28 mL, 42.4 mmol, 1.18当量）を、ＭｅＣｌ2およびＥｔ3Ｎ（8.70 mL, 62.4 mmol, 1.73当量）中の（Ｓ）−３−ペンチン−２−オール（3.03 g, 36.0 mmol）の溶液に付加したが、これは最初は4℃の温度であった。ＭｓＣｌの付加中、溶液の温度を11℃未満の温度に保持した。その結果生じたスラリーを、8℃で1時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液を、反応混合物のアリコートに付加した。その結果生じた相を分離し、有機分画をＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して、（Ｓ）−メタンスルホン酸１−メチル−ブト−２−イニルエステルを得た。
【０１１５】
【化１５】
【０１１６】
ＧＣｔR＝4.65分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL。
【０１１７】
実施例７． （Ｒ）−１−（１−メチル−ブト−２−エニル）−ピロリジンの調製
ピロリドン（8.00 mL, 96.1 mmol, 2,67当量）を、前ステップのスラリーに付加し、混合物を室温で18時間撹拌した。水（34 g）およびＮａＯＨ（50重量％, 11.2 g, 141 mmol, 3.92当量）を、その後、ＭｅＣｌ2（10 mL）を付加した。その結果生じた相を分離し、水性分画をＭｅＣｌ2（20 mL）で洗浄した。有機分画を併合し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、油を得た。ペンタン（23 g）を付加し、その結果生じたスラリーを清澄化した。濾液を濃縮して、（Ｒ）−１−（１−メチル−ブト−２−エニル）−ピロリジンを油として得た（4.075 g, 82.5重量％）。
【０１１８】
【化１６】
【０１１９】
ＧＣｔR＝2.94分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＣｌ2中に10 mg/mL；Ｃ9Ｈ15Ｎに関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ138（Ｍ＋Ｈ, 100）。
【０１２０】
実施例８． （Ｒ）−１−（１−メチル−ブト−２−イニル）−ピロリジン，ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（1:1）の調製
ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（3.53 g, 9.13 mmol, 1.00当量）を、ＭｅＣｌ2（20 mL）中の（Ｒ）−１−（１−メチル−ブト−２−イニル）−ピロリジン（1.253 g, 9.13 mmol）に付加した。その結果生じた溶液を真空濃縮して、スラリー（18.8 g）を得た。トルエン（20 g）を、その後ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（10 g）を付加した。沈殿物を真空濾過により収集し、トルエン（10 mL）およびＩＳＯＰＡＲ Ｃ（10 mL）の混合物で洗浄して、窒素流中で乾燥して、（Ｒ）−１−（１−メチル−ブト−２−イニル）−ピロリジン，ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（1:1, 4.655 g, 97.4％）を得た。
【０１２１】
【化１７】
【０１２２】
Ｃ9Ｈ15Ｎに関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ138（Ｍ＋Ｈ, 100）；［α］22D（-94.7, Ｃ＝0.57、ＭｅＯＨ）。
【０１２３】
実施例９． （Ｒ）−１−（１−メチル−ブト−２−イニル）−ピロリジン（精製）の調製
ＮａＯＨ水溶液（50％, 2.07 g, 25.9 mmol, 3.41当量）を、水（25 g）およびＭｅＣｌ2（42 g）中の（Ｒ）−１−（１−メチル−ブト−２−イニル）−ピロリジン，ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（1:1, 3.97 g, 7.58 mmol）のスラリーに付加した。混合物を39℃に暖めて、相を分離した。有機分画を水（20 mL）で洗浄し、そして水性分画をＭｅＣｌ2（20 mL）で逐次逆抽出した。有機分画を併合し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮し、（Ｒ）−１−（１−メチル−ブト−２−イニル）−ピロリジンを油として得た（0.9085 g, 87.4％）。
【０１２４】
【化１８】
【０１２５】
ＧＣｔR＝5.76分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝40℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＣｌ2中に10 mg/mL；Ｃ9Ｈ15Ｎに関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ138（Ｍ＋Ｈ, 100）；Ｃ9Ｈ15Ｎに関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ138（Ｍ＋Ｈ, 100）；［α］22D（+5.01, Ｃ＝2.07、ＥｔＯＡｃ）。
【０１２６】
実施例１０． １−［（１Ｒ，２Ｚ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジンの調製
（Ｒ）−１−（１−メチル−ブト−２−イニル）−ピロリジン（0.150 g, 1.093 mmol）、炭酸カルシウム上パラジウム（5重量％, 7.5 mg）およびＴＨＦ（4.5 mL）の混合物を、30℃で5 psigで40分間、水素添加して、１−［（１Ｒ，２Ｚ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジン（ＧＣにより60 面積％、ｔR＝19.57分）を、出発物質（Ｒ）−１−（１−メチル−ブト−２−イニル）−ピロリジン（ＧＣにより38 面積％、ｔR＝20.68分）とともに得た。ＧＣ条件：βＣＤ120カラム（Supelco）、30 m×0.25 mm ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：70℃で15分、 20℃／分で220℃まで勾配をなす、220℃で5分間保持。Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃。
【０１２７】
実施例１１． （２Ｅ，５Ｓ，６Ｅ）−５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルの調製
１−［（１Ｒ，２Ｚ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジン（2.254 g, 16.19 mmol）、アセトニトリル（7.64 g）、臭化リチウム（1.72 g, 19.78 mmol, 1.22当量）、エチル２−ブチノエート（2.349 g, 20.97 mmol, 1.30当量）およびＥｔ3Ｎ（2.468 g, 24.39 mmol, 1.51当量）の混合物を、42℃で43時間撹拌した。トルエン（33.47 g）を付加し、スラリーを濃縮した（19.90 g）。無水シリカゲル（2.48 g）を付加し、ＭｇＳＯ4を通した真空濾過により固体を除去した。固体をＩＳＯＰＡＲ Ｃ中のＥｔＯＡｃ（15％, 60 mL）で洗浄した。濾液を濃縮し（7 g）、ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（30 g）を付加した。沈殿物をＭｇＳＯ4を通した真空濾過により除去し、ＩＳＯＰＡＲ Ｃおよびトルエン（10 mL）で洗浄した。濾液を濃縮し（4.86 g）、ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（35 g）を付加し、溶液をＩＳＯＰＡＲ Ｃリンス液とともにＭｇＳＯ4に通して清澄化した。濾液を濃縮して、（２Ｅ，５Ｓ，６Ｅ）−５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルを黄色油として得た（3.762g, 92％）。
【０１２８】
【化１９】
【０１２９】
ｍ／ｚ Ｃ15Ｈ25ＮＯ2に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） 252（Ｍ＋Ｈ, 100）；ＧＣｔR＝16.48分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL。
【０１３０】
実施例１２． （２Ｚ，５Ｓ，６Ｅ）−３−アミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルの調製
ＥｔＯＨ中の無水アンモニア（2.41 M, 75 mL, 181 mmol, 13.0当量）を、（２Ｅ，５Ｓ，６Ｅ）−５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステル（3.50 g, 13.87 mmol）に付加した。その結果生じた溶液を50℃で24時間撹拌した後、濃縮して、（２Ｚ，５Ｓ，６Ｅ）−３−アミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルを黄色油として得た（2.95 g, 108％）。
【０１３１】
【化２０】
【０１３２】
ｍ／ｚ Ｃ11Ｈ19ＮＯ2に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） 198（Ｍ＋Ｈ, 42）, 152(100), 124(100)；ＧＣｔR＝9.92分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL。
【０１３３】
実施例１３． （２Ｚ，５Ｓ，６Ｅ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルの調製
ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（5.63 g）、無水酢酸（1.87 g）およびピリジン（2.04 g）を、（２Ｚ，５Ｓ，６Ｅ）−３−アミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステル（2.00 g, 10.14 mmol）に付加した。混合物をクリンプバイアル中に密閉し、110℃浴中で17.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（2.0 mL）を付加した。相を分離して、有機分画を水（2.5 mL）、水（2.1 mL）中の硫酸（95重量％, 0.618 g）および水（2×20 mL）で洗浄した。水性層を、ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（2.0 mL）で逐次逆抽出した。有機分画をＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して、油とした。カラムクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中の酢酸エチル（0〜32％）で溶離して、（２Ｚ，５Ｓ，６Ｅ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルを無色油として得た（1.82 g, 74.9％）。シリカゲルＴＬＣ Ｒf＝0.49（15％ＥｔＯＡｃ／ＩＳＯＰＡＲ Ｃ、ＵＶ）；
【０１３４】
【化２１】
ｍ／ｚ Ｃ13Ｈ21ＮＯ3に関するＭＳ（ＥＳＩ−） 238（Ｍ−Ｈ, 79）, 192(32), 113(100)；ＧＣｔR＝11.73分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL。
【０１３５】
実施例１４． （３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステルの調製
ＭｅＯＨ（15 mL）中の（２Ｚ，５Ｓ，６Ｅ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステル（1.00 g, 4.179 mmol）および［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰＩＮＥ−Ｒｈ−ＮＢＤ］+ＢＦ4-（44 mg, 0.042 mmol, 0.01当量）の溶液を、30 psig水素で30℃で26時間、水素添加した。その結果生じた溶液を、濃縮し、乾燥した。ＭｅＯＨ（5 mL）およびＰｄ／Ｃ（5％, 含水率（water wet）50％, 0.5 g）を付加し、混合物を30 psig水素で30℃で18時間、水素添加した。真空濾過により触媒を除去し、ＭｅＯＨで洗浄して、濾液を濃縮、乾燥して、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステルを黄色油として得た（0.576 g, 56.6％）。ＧＣｔR＝12.15分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL。
【０１３６】
【化２２】
【０１３７】
Ｃ13Ｈ25ＮＯ3に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ266（Ｍ＋Ｎａ+, 15）, 244（Ｍ＋Ｈ+, 36）,198（Ｍ−ＣＨ3ＣＨ2Ｏ+, 100）；［α］22D（-30.6, Ｃ＝0.874、酢酸エチル）。
【０１３８】
実施例１５． 塩酸（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸の調製
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル（0.3791 g, 1.558 mmol）、ＨＣｌ（12 M, 10 mL, 120 mmol, 77当量）および水（10 mL）の混合物を、密閉バイアル中で110℃で42時間撹拌した。その結果生じた溶液を濃縮、乾燥し、アセトニトリル（10 g）中に分散して、再び濃縮、乾燥した。アセトニトリル（8.78 g）を付加して、沈殿を生成し、これを真空濾過により収集して、アセトニトリルで洗浄し、窒素流中で乾燥して、ベージュ色固体を得た（0.2784 g, 92％）。マーフェイ検定：96.3％の塩酸（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、3.36％の（３Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー、0.14％（３Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー。（マーフェイ検定手法：水10 mL中に表題化合物20 mgを溶解する。250 μLをサンプリングし、250 μLのマーフェイ試薬（アセトン中4 mg/mL）および50 μLのＮａＨＣＯ3（1 M）中に付加する。混合物を40℃に1時間加熱する。混合物250 μLをサンプリングし、30 μLのＨＣｌ（1 M）を付加する。注射用に移動相で希釈して500 μlとする；移動相＝リン酸でｐＨ3.0に調整された水中の50 mMのトリエチルアミン620 mLおよびアセトニトリル380 mL；カラム4.6×100 mmＢＤＳハイパーシル−キーストーンＣ１８（30℃）、340 nmで検出、流量2 mL／分；ｔR（表題化合物）＝6.64分、ｔR（（３Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー）＝5.92分；ｔR（（３Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー）＝9.49分）。
【０１３９】
【化２３】
【０１４０】
Ｃ9Ｈ19ＮＯ2に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ174（Ｍ＋Ｈ+, 100）；［α］22D（-6.31, Ｃ＝3.30、ＤＭＳＯ）。
【０１４１】
実施例１６． （Ｓ）−メタンスルホン酸１−エチル−ブト−２−イニルエステルの調製
メタンスルホニルクロリド（1.5 mL, 19.38 mmol, 1.27当量）を、ＭｅＣｌ2中の（Ｓ）−ヘキス−４−イン−３−オール（1.4933 g, 15.21 mmol（BASFから））およびＥｔ3Ｎ（3.0 Ml, 21.52 mmol, 1.42当量）の溶液に−16℃で付加した。ＭｓＣｌの付加中、混合物を12℃未満の温度に保持した。その結果生じたスラリーを0℃で1時間撹拌し、ＨＣｌ（1 M, 5 g）および水（6 g）の混合物を付加した。その結果生じた相を分離し、水性分画をＭｅＣｌ2（10 mL）で洗浄した。有機分画を併合し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、清澄化し、固体をＭｅＣｌ2（10 mL）で洗浄した。（Ｓ）−メタンスルホン酸１−エチル−ブト−２−イニルエステルを含有する濾液を精製せずに次のステップに用いたが、しかし真空濃縮して、ほぼ定量的収率のメタンスルホン酸エステルを油として得ることができた。
【０１４２】
【化２４】
【０１４３】
実施例１７． （Ｒ）−１−（１−エチル−ブト−２−イニル）−ピロリジンの調製
ピロリジン（3.8 mL, 45.52 mmol, 2.99当量）をステップＡの濾液に付加し、混合物を室温で6日間撹拌した。水（20 mL）およびＩＳＯＰＡＲ Ｃ（20 mL）を付加し、混合物のｐＨを塩酸でｐＨ7.5に調整した。相を分離し、有機分画を水（15 mL）で洗浄した。水性層をＭＴＢＥ（15 mL）で逐次逆抽出し、併合有機分画を真空濃縮して、乾燥した。水酸化ナトリウム水溶液（1 M, 10 mL）およびＭＴＢＥ（10 mL）を付加し、相を分離した。有機分画を水（10 mL）で洗浄し、水性分画をＭＴＢＥ（10 mL）で逐次逆抽出した。併合有機分画をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮、乾燥して、（Ｒ）−１−（１−エチル−ブト−２−イニル）−ピロリジンを得た。
【０１４４】
【化２５】
【０１４５】
ＧＣｔR＝4.16分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL。
【０１４６】
実施例１８． １−［（１Ｒ，２Ｚ）−１−エチル−ブト−２−イニル］−ピロリジンの調製
（Ｒ）−１−（１−エチル−ブト−２−イニル）−ピロリジン（1.53 g, 10.12 mmol）、ＥｔＯＨ（46 mL）および炭酸カルシウム上パラジウム（5％Ｐｄ, 0.077 g, 0.036 mmol, 0.00358当量）の混合物を、30℃で35 psigで4時間、水素添加した。ＭｅＯＨ洗浄液を用いた真空濾過により、触媒を除去した。濾液を濃縮、乾燥して、１−［（１Ｒ，２Ｚ）−１−エチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジンを油として得た。
【０１４７】
実施例１９． （３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸の調製
１−［（１Ｒ，２Ｚ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジンの（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸への転化に関して上記したプロセスと同様の方法で、１−［（１Ｒ，２Ｚ）−１−エチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジンを（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸に転化される。
【０１４８】
実施例２０． （２Ｅ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｅ）−４，５−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルの調製
１−［（１Ｒ，２Ｚ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジン（2.254 g, 16.19 mmol）、アセトニトリル（7.65 g）、臭化リチウム（1.71 g, 19.64 mmol, 1.21当量）、エチル２−ブチノエート（2.688 g, 21.31 mmol, 1.32当量）およびＥｔ3Ｎ（2.448 g, 24.20 mmol, 1.49当量）の混合物を、65℃で20時間、次に70℃で23時間撹拌した。トルエン（32.5 g）を付加し、混合物を真空濃縮した（22.3 g）。無水シリカゲル（2.6 g）を付加した。その結果生じた混合物を、ＭｇＳＯ4を通して清澄化し、ＩＳＯＰＡＲ Ｃ中のＥｔＯＡｃ（15％, 60 mL）ですすいだ。濾液を真空濃縮し（7 g）、ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（35.1 g）を付加した。混合物をＭｇＳＯ4を通して清澄化し、ＩＳＯＰＡＲ Ｃですすいだ。濾液を真空濃縮した（5.54 g）。ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（38 g）、ＭＴＢＥ（42 g）およびペンタン（34.5 g）を付加し、各付加後に混合物を濃縮して、（２Ｅ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｅ）−４，５−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルを黄色油として得た。
【０１４９】
【化２６】
【０１５０】
ｍ／ｚ Ｃ15Ｈ27ＮＯ2に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） 266（Ｍ＋Ｈ, 100）；ＧＣｔR＝17.07分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL。
【０１５１】
実施例２１． （２Ｚ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｅ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルの調製
ＭｅＯＨ中の無水ＮＨ3（2.0 M, 120 mL, 240 mmol, 15.9当量）を、（２Ｅ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｅ）−４，５−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステル（4.00 g, 15.07 mmol）に付加した。その結果生じた溶液を、40℃で24時間撹拌した。溶液を濃縮して油とし、ＩＳＯＰＡＲ Ｃを付加した。溶液をＭｇＳＯ4に通して清澄化し、ＩＳＯＰＡＲ Ｃに通してすすいだ。濾液を濃縮して、（２Ｚ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｅ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルを黄色油として得た（3.27 g, 103％）。
【０１５２】
【化２７】
【０１５３】
ｍ／ｚ Ｃ12Ｈ21ＮＯ2に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） 212（Ｍ＋Ｈ, 24）, 166(100)；ＧＣｔR＝10.89分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL。
【０１５４】
実施例２２． （２Ｚ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｅ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルの調製
アセチルクロリド（1.35 mL, 18.99 mmol, 1.34当量）を、ＭｅＣｌ2（22 mL）およびピリジン（1.60 mL, 19.78 mmol, 1.39当量）中の（２Ｚ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｅ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステル（3.00 g, 14.20 mmol）の溶液に、−60℃で付加した。その結果生じたスラリーを0℃で1.5時間撹拌し、ＨＣｌ（1 M, 7.0 mL, 7 mmol, 0.49当量）を付加した。相を分離し、水性分画をＭｅＣｌ2（5 mL）で洗浄した。有機分画を併合し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（7 mL）で洗浄し、これをＭｅＣｌ2（5 mL）で逆抽出した。有機分画を併合し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮し、油とした。カラムクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（0〜64％）で溶離して、（２Ｚ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｅ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルを無色油として得た（2.38 g, 66.2％）。シリカゲルＴＬＣ Ｒf＝0.58（17％ＥｔＯＡｃ／ＩＳＯＰＡＲ Ｃ， ＵＶ）；
【０１５５】
【化２８】
【０１５６】
ｍ／ｚ Ｃ14Ｈ23ＮＯ3に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） 208（Ｍ−ＥｔＯ, 86）, 166(100)；ＧＣｔR＝12.87分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL；［α］22D（16.08, Ｃ＝1.0、ＥｔＯＡｃ）；Ｃ14Ｈ23ＮＯ3に関する分析値：Ｃ66.37；Ｈ9.15；Ｎ5.53。実測値：Ｃ66.39；Ｈ9.14；Ｎ5.36。
【０１５７】
実施例２３． （３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸エチルエステルの調製
（２Ｚ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｅ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステル（1.53 g, 6.04 mmol）、ＭｅＯＨ（12 mL）および炭酸ストロンチウム上パラジウム（5％Ｐｄ, 0.614 g, 0.288 mmol, 0.048当量）の混合物を、50 psigで93時間、水素添加した。ＭｅＯＨ洗浄液を用いた真空濾過により、触媒を除去した。濾液を濃縮、乾燥して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸エチルエステルを油として得た（1.431 g, 92％）。
【０１５８】
【化２９】
【０１５９】
ｍ／ｚ Ｃ14Ｈ27ＮＯ3に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） 258（Ｍ＋Ｈ, 41）, 212(89), 170(100)；ＧＣｔR＝14.06分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL。
【０１６０】
実施例２４． （３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸塩酸塩の調製
塩酸（37％, 12 g, 120 mmol, 32当量）および水（10 mL）を、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸エチルエステル（0.9808 g, 3.81 mmol）に付加した。混合物を110℃で50時間撹拌し、その結果生じた溶液を真空濃縮して、固体とした。固体をアセトニトリル（14 mL）中で粉砕して、沈殿物を真空濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄し、窒素流中で乾燥して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸塩酸塩を固体として得た（0.697 g, 82％）。
【０１６１】
【化３０】
【０１６２】
ｍ／ｚ Ｃ10Ｈ21ＮＯ2に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） 188（Ｍ＋Ｈ, 83）, 155(83), 128(100)；［α］22D（30.73, Ｃ＝1.0、ＭｅＯＨ）；Ｃ10Ｈ21ＮＯ2・ＨＣｌに関する分析値：Ｃ53.68；Ｈ9.91；Ｎ6.26。実測値：Ｃ53.30；Ｈ9.69；Ｎ6.23。
【０１６３】
実施例２５． （Ｚ）−１−クロロ−ブト−２−エンの調製
ＤＭＦ（63 mL）中のブト−２−イン−１−オール（25.0 g, 356.7 mmol）およびエチレンジアミン（2.15 g, 35.7 mmol, 0.10当量）の溶液を、リンドラー触媒（1.25 g, 5重量％）の存在下で、5 psigで30℃で2時間、水素添加した。真空濾過により触媒を除去し、ＤＭＦ（25 mL）で洗浄した。ＮＭＲは、（Ｚ）−ブト−２−エン−１−オールへの完全転化を示した（1Ｈ ＮＭＲ（400 MHz, ＣＤＣｌ3）δ1.41(d, J= 6Hz, 3H), 3.94(d, J= 6Hz, 2H), 5.33(m, 2H)；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ12.67, 57.39, 125.35, 130.01）。メタンスルホニルクロリド（53.1 g, 463 mmol, 1.30当量）を、6分間かけて付加した。ＭｓＣｌ付加中、反応混合物の温度を70℃に増大させ、それを保持した。真空を適用して67 mmHgとして、留出物をドライアイストラップ（蒸気温度28℃〜62℃、さらに残留物温度45℃〜90℃）で収集して、（Ｚ）−１−クロロ−ブト−２−エン（33.33 g, 82％, 収率84％）およびＤＭＦ（18％）を含有する黄色湯を得た；ＧＣｔR（（Ｚ）−１−クロロ−ブト−２−エン）＝1.37分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝40℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＣｌ2中に10 mg/mL。
【０１６４】
【化３１】
【０１６５】
実施例２６． （Ｓ）−１−［（Ｚ）−ブト−２−エニル］−２−メチル−ピロリジンの調製
（Ｚ）−１−クロロ−ブト−２−エン（ＤＭＦ中77重量％, 0.814 g, 6.92 mmol, 1.28当量）およびＭｅＣｌ2（5.9 g）を、（Ｓ）−２−メチルピロリジン（0.4615 g, 5.42 mmol）、ＭｅＣｌ2（10 mL）、水（5 mL）およびＮａＯＨ水溶液（50重量％, 0.878 g, 11.0 mmol, 2.02当量）の混合物に逐次付加した。混合物を23℃で20時間撹拌した。相を分離し、水性分画をＭｅＣｌ2（10 mL）で洗浄した。有機分画を併合し、ＭｇＳＯ4上で乾燥して、濃縮し、薄いスラリーとした。上清をデカントし、結晶をペンタンで洗浄した。上清および洗浄液を濃縮して、（Ｓ）−１−［（Ｚ）−ブト−２−エニル］−２−メチル−ピロリジンを油として得た（0.6523 g, 86.4％）。ＧＣｔR＝6.66分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝40℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＣｌ2中に10 mg/mL。
【０１６６】
【化３２】
【０１６７】
Ｃ9Ｈ17Ｎ ｍ／ｚに関するＭＳ（ＥＳＩ＋） 140（Ｍ＋Ｈ）+；［α］22D（+12.5, Ｃ＝2.82、ＭｅＯＨ）。
【０１６８】
実施例２７． （２Ｅ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−３−［（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−ヘプタ−２，６−ジエン酸エチルエステルの調製
（Ｓ）−１−［（Ｚ）−ブト−２−エニル］−２−メチル−ピロリジン（0.554 g, 3.975 mmol）、アセトニトリル（1.94 g）、臭化リチウム（0.4467 g, 5.14 mmol, 1.29当量）、Ｅｔ3Ｎ（0.636 g, 6.29 mmol, 1.58当量）およびペント−２−イノン酸エチルエステル（1.028 g, 8.15 mmol, 2.05当量）の混合物を、70℃で22時間撹拌した。トルエン（13.6 g）を付加し、混合物を濃縮した（14.5 g）。その結果生じたスラリーに無水シリカゲル（0.92 g）を付加し、ＭｇＳＯ4（3 g）を通して混合物を清澄化し、ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（20 mL）に、その後、ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（15 mL）中の15％ＥｔＯＡｃに通してすすいだ。混合物を濃縮し（2.5 g）、ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（25 mL）に通してすすいで、濃縮して、油（1.462 g）とした。ペンタン（41.6 g）を付加し、溶液を濃縮して、（２Ｅ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−３−［（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−ヘプタ−２，６−ジエン酸エチルエステルを油として得た（1.20g, 114％）。ＧＣｔR＝15.0分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＣｌ2中に10 mg/mL；Ｃ16Ｈ27ＮＯ2 ｍ／ｚに関するＭＳ（ＥＳＩ＋） 266（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６９】
実施例２８． （２Ｚ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸エチルエステルの調製
（２Ｅ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−３−［（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−ヘプタ−２，６−ジエン酸エチルエステル（41.15 g, 4.335 mmol）およびＭｅＯＨ中のＮＨ3（2.0 M, 34 mL, 68 mmol, 15.7当量）の混合物を、密閉容器中で40℃で19.5時間、そして45℃で22.5時間撹拌した。混合物を23℃に冷却し、トルエン（25 g）を付加した。混合物を濃縮し（2 g）、ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（50 g）を付加した。混合物を再び濃縮し（1.4 g）、ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（20 g）を付加し、混合物を清澄化して不溶解物を除去し、溶液を濃縮した（1.5 g）。ペンタン（20 g）を付加し、溶液を濃縮して、（２Ｚ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸エチルエステルを油として得た（1.01g, 118％）。ＧＣｔR＝8.52分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＣｌ2中に10 mg/mL。
【０１７０】
【化３３】
【０１７１】
Ｃ11Ｈ19ＮＯ2 ｍ／ｚに関するＭＳ（ＥＳＩ＋） 198（Ｍ＋Ｈ）+；［α］22D（-1.5, Ｃ＝1.55、酢酸エチル）。
【０１７２】
実施例２９． （２Ｚ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸エチルエステルの調製
（２Ｚ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸エチルエステル（0.9027 g, 4.576 mmol）、ＭｅＣｌ2（19 g）およびピリジン（0.600 mL, 7.42 mmol, 1.62当量）の混合物に、混合物の温度を−9℃に保持しながら、塩化アセチル（0.45 mL, 6.34 mmol, 1.38当量）を付加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、ＨＣｌ（1.0 M, 3 mL, 3 mmol, 0.66当量）を付加した。相を分離し、有機分画を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10 mL）で洗浄した。水性分画をＭｅＣｌ2（10 mL）で逐次逆抽出し、併合有機分画をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、油とした。カラムクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（0〜64％）で溶離して、適切な分画を併合し、濃縮した後に、（２Ｚ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸エチルエステルを無色油として得た（0.488 g, 44.5％、アリルアミンから59.5％）。ＧＣｔR＝10.76分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＣｌ2中に10 mg/mL。
【０１７３】
【化３４】
【０１７４】
Ｃ13Ｈ21ＮＯ3に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ 198（（Ｍ＋Ｈ−ＣＨ３ＣＯ）+, 44）, 194(（Ｍ＋Ｈ−ＥｔＯＨ）+, 91), 152(100)；Ｃ13Ｈ21ＮＯ3に関するＭＳ（ＥＳＩ−） ｍ／ｚ 238（（Ｍ−Ｈ）-, 100）。
【０１７５】
実施例３０． （３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸エチルエステルの調製
（２Ｚ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸エチルエステル（0.325 g, 1.357 mmol）、アルミナ上Ｐｄ（5重量％Ｐｄ, 0.105 g）およびＭｅＯＨ（7.5 mL）の混合物を、50 psigＨ2で23℃で65時間、水素添加した。加圧濾過により触媒を除去し、ＭｅＯＨ（2×3 mL）で洗浄して、濾液を濃縮、乾燥して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸エチルエステルを無色油として得た（0.298 g, 90.2％）。ＧＣｔR＝12.14分、カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mm、ＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＣｌ2中に10 mg/mL；
【０１７６】
【化３５】
【０１７７】
Ｃ13Ｈ25ＮＯ3に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ 244（（Ｍ＋Ｈ）+，64）,198（（Ｍ＋Ｈ−ＥｔＯＨ）+，96）；［α］22D（-6.06, Ｃ＝0.53、ＥｔＯＡｃ）。
【０１７８】
実施例３１． （３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸塩酸塩の調製
水（10 mL）およびＨＣｌ（37重量％, 10 mL, 121 mmol, 109当量）を、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸エチルエステル（0.2469 g, 1.105 mmol）に付加した。混合物を密閉バイアル中で108℃で20時間撹拌した。その結果生じた溶液を濃縮、乾燥すると、（マーフェイ検定）0.14％の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー（ｔR＝5.40分）；＜0.1％の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー（ｔR＝5.86分）；5.26％の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー（ｔR＝6.27分）；78.47％の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー（ｔR＝7.06分）；11.68％の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー（ｔR＝9.59分）；0.78％の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー（ｔR＝10.36分）；0.31％の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー（ｔR＝10.80分）；3.09％の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー（ｔR＝11.77分）からなる。アセトニトリル（10 mL）を付加し、沈殿物を真空濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄して、窒素流中で乾燥して、個体を得た（115.6 mg, 54％）。マーフェイの検定は、＜0.01％の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー；＜0.1％の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー；3.90％の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー；76.56％の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー；13.96％の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー；0.97％の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）ジアステレオマー；0.40％の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマー；4.21％の（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマーを示した。（マーフェイ検定手法：１−フルオロ−２，４−ジニトロフェニル−５−Ｌ−アラニンアミド（マーフェイ試薬）を用いた誘導を、ドラム反応バイアル中で実行した。100 μLのマーフェイ試薬（ＣＨ3ＣＮ中10 mg/mL）、250 μLの試験試料（1:1ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ中に2 mg/mL）および50 μLの重炭酸ナトリウム（1 M）の溶液を、1ドラムバイアル中で混合した。混合溶液を40℃で90分間インキュベートし、室温に冷却後、50 μLのＨＣｌ（1 M）を付加した。200 μLのアリコートを注射用（10 μL）に1:1ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ中800 μl中に付加した。：水性相（Ａ）：2 mLのＨＣｌＯ4を950 mLの水および50 mLのＣＨ3ＣＮ中ピペット分取する；有機相（Ｂ）：ＭｅＯＨ；移動相：725 mLのＭｅＯＨおよび275 mLの水性相を予備混合する：カラムＹＭＣ Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８、150 mm×4.6 mm、3 μm；カラム温度30℃；流量1.0 mL／分；238 nmでＵＶ検出）。
【０１７９】
【化３６】
【０１８０】
［α］22D（14.35, Ｃ＝0.64、ＭｅＯＨ）；Ｃ9Ｈ19ＮＯ2に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ174（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８１】
実施例３２． １−［（１Ｒ，２Ｅ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジン，ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩の調製
ジグリム（11.8 g）およびＬＡＨ（ＴＨＦ中2.4 M, 9.20 mL, 3.0当量, 22.1 mmol）の混合物に、（Ｒ）−１−（１−メチル−ブト−２−イニル）−ピロリジン（1.01 g, 7.36 mmol）を、その後、ジグリム（2.15 mL）を付加した。混合物を117℃に暖めて、その結果生じた留出物を廃棄し、混合物を117℃で18時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、26℃未満の温度に混合物を保持しながら、氷（15 g）を付加した。ＴＨＦ（20 mL）を付加し、その結果生じたスラリーを真空濾過した。フィルターケークをＴＨＦ（20 g）で洗浄し、濾液のｐＨをＨＣｌ（37％, 1.20 g）で10.27から1.3に調整した。トルエン（20 mL）を濾液に付加し、その結果生じた相を分離し、水性分画をヘキサン（10 mL）で洗浄した。有機分画を水（7 mL）で逐次逆抽出して、併合水性分画のｐＨをＮａＯＨ水溶液（50％, 2.2 g）で1.5から10.8に調整した。混合物をＭｅＣｌ2（2×15 mL）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（2.48 g, 6.41 mmol, 0.87当量）を付加し、その結果生じた溶液を真空濃縮して、濃スラリー（11.8 g）とした。トルエン（20 g）を付加し、沈殿物を真空濾過により収集し、ＩＳＯＰＡＲ Ｃで洗浄して、窒素流中で乾燥し、１−［（１Ｒ，２Ｅ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジン，ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を白色個体として得た（1:1, 2.96 g, 76.5％）。
【０１８２】
【化３７】
【０１８３】
Ｃ9Ｈ17Ｎに関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ140（Ｍ＋Ｈ, 100）；［α］22D（-89.56, Ｃ＝0.46, ＭｅＯＨ）。
【０１８４】
実施例３３． １−［（１Ｒ，２Ｅ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジンの調製
１−［（１Ｒ，２Ｅ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジン，ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（1:1, 298 mg, 0.567 mmol）に、ＭｅＣｌ2（1.64 g）および水（2.16 g）を、その後、ＮａＯＨ水溶液（50％, 0.321 g, 4.01 mmol, 7.07当量）を付加した。混合物を暖めて還流し、相を分離した。水性分画をＭｅＣｌ2（1.80 g）で洗浄し、併合有機分画をＭｇＳＯ4（150 mg）上で乾燥した。混合物をＭｅＣｌ2リンス液で清澄化し、濾液を濃縮して、油を得た（72.1 mg, 92.5％）。ＧＣｔR（１−［（１Ｒ，２Ｅ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジン＝18.87分、＞98％；ｔR（逆エナンチオマー）＝18.96分、＜1％；ｔR（（Ｓ，Ｚ）ジアステレオマー）＝19.58分、0.41％、カラム：βＣＤ120（Supelco）、30 m×0.25 mmＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL；
【０１８５】
【化３８】
【０１８６】
Ｃ9Ｈ17Ｎに関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ140（Ｍ＋Ｈ, 100）。
【０１８７】
（２Ｅ，５Ｒ，６Ｅ）−５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルの調製
１−［（１Ｒ，２Ｅ）−１−メチル−ブト−２−エン−１−イル］−ピロリジン（遊離塩基、2.03 gのジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩から、3.86 mmol）、臭化リチウム（0.428 g, 4.93 mmol, 1.28当量）、アセトニトリル（1.84 g）、Ｅｔ3Ｎ（0.633 g, 6.26 mmol, 1.62当量）およびブト−２−イノン酸エチルエステル（0.636 g, 5.68 mmol, 1.47当量）の混合物を、40℃で24時間撹拌した。トルエン（12 mL）を付加し、混合物を濃縮した（10 g）。ドライシリカゲル（0.53 g）を付加し、混合物を清澄化し、ＥｔＯＡｃ（3.75 mL）およびヘキサン（21.3 mL）ですすいだ。混合物を濃縮し（5 mL）、ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（25 mL）を付加した。混合物をＭｇＳＯ4を通して清澄化し、ＩＳＯＰＡＲ Ｃですすいぎ、濃縮して、油とした。ＭＴＢＥ（35 g）およびペンタン（32 g）を付加し、各付加後に溶液を濃縮して、油を得た（0.8597 g, 88.6％）。ＧＣｔR（（２Ｅ，５Ｒ，６Ｚ）−５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステル）＝15.22分；ｔR（（２Ｅ，５Ｒ，６Ｚ）ジアステレオマー＝14.97分（5.8％）：カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mmＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL；
【０１８８】
【化３９】
【０１８９】
ｍ／ｚ Ｃ15Ｈ25ＮＯ2に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） 252（Ｍ＋Ｈ, 100）。
【０１９０】
実施例３５． （２Ｚ，５Ｒ，６Ｅ）−３−アミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルの調製
ＥｔＯＨ中の無水ＮＨ3（2.41 M, 16 mL, 38 mmol, 16当量）を、（２Ｅ，５Ｒ，６Ｅ）−５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステル（0.603 g, 2.40 mmol）に付加した。その結果生じた溶液を、55℃で19時間撹拌した。溶液を濃縮して、（２Ｚ，５Ｒ，６Ｅ）−３−アミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルを黄色油として得た（0.531 g, 112％）。ＧＣｔR（（２Ｚ，５Ｒ，６Ｅ）−３−アミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステル）＝8.74分；ｔR（（２Ｚ，５Ｓ，６Ｚ）ジアステレオマー＝8.46分（5.67％）：カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mmＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL。
【０１９１】
実施例３６． （２Ｚ，５Ｒ，６Ｅ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルの調製
ＩＳＯＰＡＲ Ｃ（2.20 g）、無水酢酸（0.41 g, 4.00 mmol, 1.96当量）およびピリジン（0.429 g, 5.43 mmol, 2.65当量）を、（２Ｚ，５Ｒ，６Ｅ）−３−アミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステル（0.403 g, 2.04 mmol）に付加した。混合物をクリンプバイアル中に密閉し、103℃浴中で19時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、トルエン（20 mL）を付加し、溶液を濃縮して油（0.95 g）とした。カラムクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（0〜16％）で溶離して、（２Ｚ，５Ｒ，６Ｅ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステルを無色油として得た（0.27 g, 55.0％）。シリカゲルＴＬＣ Ｒf＝0.58（15％ＥｔＯＡｃ／ＩＳＯＰＡＲ Ｃ、ＵＶ）；
【０１９２】
【化４０】
【０１９３】
（注：ＮＭＲは、所望の６Ｅ異性体対非所望６Ｚ異性体の94.2：5.8混合物と一致した。特に20.78、30.15、41.42、123.59および135.05 ppmでの炭素スペクトルにおける小共鳴は、低レベルの６Ｚジアステレオマーと一致する）；ＧＣｔR（（２Ｚ，５Ｓ，６Ｅ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステル）＝10.28分；ｔR（（２Ｚ，５Ｒ，６Ｚ）ジアステレオマー＝10.04分（5.82％）：カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mmＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL。
【０１９４】
実施例３７． （３Ｒ，５Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステルの調製
ＭｅＯＨ（5 mL）中の（２Ｚ，５Ｒ，６Ｅ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸エチルエステル（0.154 g, 0.645 mmol）および［（Ｓ）−ｍＴＣＦＰ−Ｒｈ−（ＣＯＤ）］+ＢＦ4-（2 mg, 0.00357 mmol, 0.0055当量）の溶液を、30 psig水素で30℃で120時間、水素添加した。その結果生じた溶液を、濃縮し、乾燥して、黄色油を得た（0.114 g, 73.8％）。ＧＣｔR（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル）＝9.48分：カラム：ＤＢ−１、15 m×0.25 mmＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝90℃、 7℃／分で310℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL；ＧＣｔR（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル）＝32.4分：ＧＣｔR（（３Ｒ，５Ｒ）および（３Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー）＝32.0分（合計＝8.86％）：カラム：ガンマＤｅｘ２２５、30 m×0.25 mmＩＤ×0.25 μmフィルム厚、炉：Ｔini＝150℃、25分間保持、5℃／分で210℃まで勾配をなす、Ｔinj＝230℃、Ｔdet＝250℃、標本調製：ＭｅＯＨ中に10 mg/mL；
【０１９５】
【化４１】
【０１９６】
Ｃ13Ｈ25ＮＯ3に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ266（Ｍ＋Ｎａ+, 30）, 244（Ｍ＋Ｈ+, 15）,198（Ｍ−ＣＨ3ＣＨ2Ｏ+, 100）。
【０１９７】
実施例３８． 塩酸（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸の調製
（３Ｒ，５Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタン酸エチルエステル（0.1061 g, 0.436 mmol）、ＨＣｌ（12 M, 6.5 mL, 78 mmol, 179当量）および水（5.9 mL）の混合物を、密閉バイアル中で110℃で22時間撹拌した。その結果生じた溶液を濃縮、乾燥し、アセトニトリル（10 g）を付加した。スラリーを濃縮、乾燥し、ペンタン（10 g）を付加して、スラリーを濃縮、乾燥して、ベージュ色固体を得た（96.8 mg, 92.8％）。マーフェイ検定：0.60％の（３Ｓ，５Ｒ）エナンチオマー；1.77％の（３Ｓ，５Ｓ）ジアステレオマー；8.39％の（３Ｒ，５Ｒ）ジアステレオマー；および89.2％の塩酸（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸。（マーフェイ検定手法：水10 mL中に20 mgの塩酸（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸を溶解する。250 μLをサンプリングし、250 μLのマーフェイ試薬（アセトン中4 mg/mL）および50 μLのＮａＨＣＯ3（1 M）中に付加する。混合物を40℃に1時間加熱する。混合物250 μLをサンプリングし、30 μLのＨＣｌ（1 M）を付加する。注射用に移動相で希釈して500 μlとする；移動相＝リン酸でｐＨ3.0に調整された水中の50 mMのＥｔ3Ｎ620 mLおよびアセトニトリル380 mL；カラム4.6×100 mmＢＤＳハイパーシル−キーストーンＣ１８（30℃）、340 nmで検出、流量2 mL／分；ｔR（（３Ｓ，５Ｒ）エナンチオマー）＝6.44分、ｔR（（５Ｓ，３Ｓ）ジアステレオマー）＝5.75分；ｔR（（５Ｒ，３Ｒ）ジアステレオマー）＝10.9分；ｔR（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸＝12.13分））。
【０１９８】
【化４２】
【０１９９】
Ｃ9Ｈ19ＮＯ2に関するＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ174（Ｍ＋Ｈ+, 100）。
【０２００】
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いる場合、単数冠詞、例えば「a」、「an」および「the」は、当該情況が別の情況を明らかに指すのでない限りは、1つの対象または複数の対照を指し得る。したがって例えば「一化合物」を含有する組成物に対する言及は、単一化合物、あるいは2またはそれ以上の化合物を含み得る。さらに上記の説明は、例示的であるが、しかし限定的でないよう意図される。多数の実施形態は、上記の説明を読めば、当業者には明らかになる。したがって本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲に関連して確定されるべきである。特許出願、付与された特許および出版物を含めた論文および参考文献は、それらの記載内容が、そして全目的に関して、参照により本明細書中で援用される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式１：
【化１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-3アルキルおよびアリールアミノから選択され（ここで、各アルキル部分は任意に1〜5つのフッ素原子で置換され、そして各アリール部分は任意にクロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルアミノから独立して選択される1〜3つの置換基で置換され、Ｃ1-3アルキルは任意に1〜3つのフッ素原子で置換され、そしてＣ1-3アルコキシは任意に1〜3つのフッ素原子で置換される）；
但しＲ1およびＲ2はともに水素原子であるわけではない）
の化合物、その立体異性体あるいは式1の化合物の製薬上許容可能な錯体、塩、溶媒和物または水和物またはその立体異性体の製造方法であって、以下の式６：
【化２】
の化合物、または以下の式８：
【化３】
の化合物、式６または式８の化合物の立体異性体、あるいは式６または式８の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体を、触媒の存在下でＨ2と反応させて、以下の式９：
【化４】
の化合物、その立体異性体あるいは式9の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体を生成するステップ（ここで、式６、式８および式９中のＲ1、Ｒ2およびＲ3は、式1に関して定義されたのと同様であり；
式６、式８および式９中のＲ6は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、ハロ−Ｃ1-7アルキル、ハロ−Ｃ2-7アルケニル、ハロ−Ｃ2-7アルキニル、アリール−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ2-6アルケニルまたはアリール−Ｃ2-6アルキニルであり；そして
式８中のＲ7および式９中のＲ8は、各々独立して、水素原子、カルボキシ、Ｃ1-7アルカノイル、Ｃ2-7アルケノイル、Ｃ2-7アルキノイル、Ｃ3-7シクロアルカノイル、Ｃ3-7シクロアルケノイル、ハロ−Ｃ1-7アルカノイル、ハロ−Ｃ2-7アルケノイル、ハロ−Ｃ2-7アルキノイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルコキシカルボニル、アリール−Ｃ1-7アルカノイル、アリール−Ｃ2-7アルケノイル、アリール−Ｃ2-7アルキノイル、アリールオキシカルボニルおよびアリール−Ｃ1-6アルコキシカルボニルから選択されるが、但し、Ｒ7は水素原子ではない）；
場合により、式９の化合物、その立体異性体あるいは式９の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体を、式１の化合物、その立体異性体あるいは式１の化合物の製薬上許容可能な錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体に転化するステップ
を含む前記方法。
【請求項２】
触媒が１つまたは複数のリン原子を介して遷移金属に結合されたキラルホスフィンリガンドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式６の化合物、その立体異性体、あるいは式６の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物、あるいはその立体異性体を、以下の式７：
【化５】
の化合物と反応させて、式８の化合物、その立体異性体、あるいは式８の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物、あるいはその立体異性体を生成する（ここで、式７中のＲ7は式８に関して定義されたのと同様であり、そして式７中のＸ1はヒドロキシまたは脱離基である）
ステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
Ｘ1がハロゲノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ9（ここで、Ｒ9はＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ2-6アルケニル、ハロ−Ｃ2-6アルキニル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルである）である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
以下の式５：
【化６】
（式５中のＲ1、Ｒ2およびＲ3は式１に関して定義されたのと同様であり、Ｒ6は式６に関して定義されたのと同様であり、そしてＲ4およびＲ5は、各々独立して、Ｃ1-6アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合される窒素原子と一緒になって、５または６員複素環（これはＣ1-6アルキルから選択される0、1または2つの置換基でさらに置換され得る）を形成する）
の化合物、その立体異性体、あるいは式５の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物、あるいはその立体異性体をアンモニアと反応させて、式６の化合物、その立体異性体、あるいは式６の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物、あるいはその立体異性体を生成するステップをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
以下の式２：
【化７】
の化合物、その立体異性体、あるいは式２の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物、あるいはその立体異性体を、ルイス酸および塩基の存在下で、以下の式３：
【化８】
の化合物、あるいはその錯体、塩、溶媒和物または水和物と反応させて、式５の化合物、その立体異性体、あるいはその錯体、塩、溶媒和物または水和物を生成する（ここで、式２および３中のＲ1、Ｒ2およびＲ3は式１に関して定義されたのと同様であり、Ｒ4およびＲ5は式５に関して定義されたのと同様であり、そしてＲ6は式６に関して定義されたのと同様である）ステップをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
以下の式５：
【化９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-3アルキルおよびアリールアミノから選択され（ここで、各アルキル部分は任意に1〜5つのフッ素原子で置換され、そして各アリール部分は任意にクロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルアミノから独立して選択される1〜3つの置換基で置換され、Ｃ1-3アルキルは任意に1〜3つのフッ素原子で置換され、そしてＣ1-3アルコキシは任意に1〜3つのフッ素原子で置換されるが；
但しＲ1およびＲ2はともに水素原子であるというわけではなく；
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、Ｃ1-6アルキルから選択されるか、あるいはＲ4およびＲ5が結合される窒素原子を一緒になって、５または６員複素環を形成し（これはＣ1-6アルキルから選択される0、1または2つの置換基でさらに置換され得る）；そして
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、ハロ−Ｃ1-7アルキル、ハロ−Ｃ2-7アルケニル、ハロ−Ｃ2-7アルキニル、アリール−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ2-6アルケニルまたはアリール−Ｃ2-6アルキニルである）
の化合物、その立体異性体あるいは式５の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体の製造方法であって、以下の式６：
【化１０】
の化合物、その立体異性体あるいは式５の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体を、ルイス酸および塩基の存在下で、以下の式３：
【化１１】
の化合物、またはその錯体、塩、溶媒和物または水和物と反応させる過程（ここで、式２および３中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は式５に関して定義されたのと同様である）を包む方法。
【請求項８】
Ｒ1およびＲ2が、各々独立して、水素原子およびＣ1-6アルキルから選択され、そしてＲ3がＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-3アルキル、ピリジルおよびピリジル−Ｃ1-3アルキルから選択される（ここで、各アルキルは任意に1〜5つのフッ素原子で置換され、そして各フェニルおよびピリジル部分は任意にクロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルアミノから独立して選択される1〜3つの置換基で置換され、Ｃ1-3アルキルは任意に1〜3つのフッ素原子で置換され、そしてＣ1-3アルコキシは任意に1〜3つのフッ素原子で置換される）、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ1が水素原子またはメチルであり、Ｒ2がメチルであり、そしてＲ3が水素原子、メチルまたはエチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ10およびＲ11が、各々独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-7アルカノイルから選択されるか、あるいはそれらが結合される窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環（これらは任意にＣ1-6アルキルから選択される0、1または2つの置換基で任意に置換される）を形成する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
以下の式１０：
【化１２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-3アルキルおよびアリールアミノから選択され（ここで、各アルキル部分は任意に1〜5つのフッ素原子で置換され、そして各アリール部分は任意にクロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルアミノから独立して選択される1〜3つの置換基で置換され、Ｃ1-3アルキルは任意に1〜3つのフッ素原子で置換され、そしてＣ1-3アルコキシは任意に1〜3つのフッ素原子で置換されるが；
但しＲ1およびＲ2はともに水素原子であるというわけではなく；
Ｒ10およびＲ11は、各々独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル、カルボキシ、Ｃ1-7アルカノイル、Ｃ2-7アルケノイル、Ｃ2-7アルキノイル、Ｃ3-7シクロアルカノイル、Ｃ3-7シクロアルケノイル、ハロ−Ｃ1-7アルカノイル、ハロ−Ｃ2-7アルケノイル、ハロ−Ｃ2-7アルキノイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルコキシカルボニル、アリール−Ｃ1-7アルカノイル、アリール−Ｃ2-7アルケノイル、アリール−Ｃ2-7アルキノイル、アリールオキシカルボニルおよびアリール−Ｃ1-6アルコキシカルボニルから選択されるか、あるいはＲ10およびＲ11が結合される窒素原子を一緒になって、５または６員複素環を形成し（これはＣ1-6アルキルから選択される0、1または2つの置換基でさらに置換され得る）；そして
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、ハロ−Ｃ1-7アルキル、ハロ−Ｃ2-7アルケニル、ハロ−Ｃ2-7アルキニル、アリール−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ2-6アルケニルまたはアリール−Ｃ2-6アルキニルである）
の化合物、その立体異性体あるいは式１０の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体。
【請求項１２】
Ｒ1およびＲ2が、各々独立して、水素原子およびＣ1-6アルキルから選択され、そしてＲ3がＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-3アルキル、ピリジルおよびピリジル−Ｃ1-3アルキルから選択される（ここで、各アルキルは任意に1〜5つのフッ素原子で置換され、そして各フェニルおよびピリジル部分は任意にクロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルアミノから独立して選択される1〜3つの置換基で置換され、Ｃ1-3アルキルは任意に1〜3つのフッ素原子で置換され、そしてＣ1-3アルコキシは任意に1〜3つのフッ素原子で置換される）、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1が水素原子またはメチルであり、Ｒ2がメチルであり、そしてＲ3が水素原子、メチルまたはエチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ10およびＲ11が、各々独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-7アルカノイルから選択されるか、あるいはそれらが結合される窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環（これらは任意にＣ1-6アルキルから選択される0、1または2つの置換基で任意に置換される）を形成する、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の化合物ならびにそれらの錯体、塩、溶媒和物、水和物およびＣ1-6アルキルエステルから選択される、請求項１１記載の化合物：
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ヘプタ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−ノナ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ノナ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナ−２，６−ジエン酸；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ヘプタ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−４，５−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−４，５−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−ノナ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ノナ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ノナ−２，６−ジエン酸；および
上記化合物の逆エナンチオマーおよびジアステレオマー
ならびにそれらの錯体、塩、溶媒和物、水和物およびＣ1-6アルキルエステルから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１】
以下の式１：
【化１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-3アルキルおよびアリールアミノから選択され（ここで、各アルキル部分は任意に1〜5つのフッ素原子で置換され、そして各アリール部分は任意にクロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルアミノから独立して選択される1〜3つの置換基で置換され、Ｃ1-3アルキルは任意に1〜3つのフッ素原子で置換され、そしてＣ1-3アルコキシは任意に1〜3つのフッ素原子で置換される）；
但しＲ1およびＲ2はともに水素原子であるわけではない）
の化合物、その立体異性体あるいは式1の化合物の製薬上許容可能な錯体、塩、溶媒和物または水和物またはその立体異性体の製造方法であって、以下の式６：
【化２】
の化合物、または以下の式８：
【化３】
の化合物、式６または式８の化合物の立体異性体、あるいは式６または式８の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体を、触媒の存在下でＨ2と反応させて、以下の式９：
【化４】
の化合物、その立体異性体あるいは式9の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体を生成するステップ（ここで、式６、式８および式９中のＲ1、Ｒ2およびＲ3は、式1に関して定義されたのと同様であり；
式６、式８および式９中のＲ6は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、ハロ−Ｃ1-7アルキル、ハロ−Ｃ2-7アルケニル、ハロ−Ｃ2-7アルキニル、アリール−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ2-6アルケニルまたはアリール−Ｃ2-6アルキニルであり；そして
式８中のＲ7および式９中のＲ8は、各々独立して、水素原子、カルボキシ、Ｃ1-7アルカノイル、Ｃ2-7アルケノイル、Ｃ2-7アルキノイル、Ｃ3-7シクロアルカノイル、Ｃ3-7シクロアルケノイル、ハロ−Ｃ1-7アルカノイル、ハロ−Ｃ2-7アルケノイル、ハロ−Ｃ2-7アルキノイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルコキシカルボニル、アリール−Ｃ1-7アルカノイル、アリール−Ｃ2-7アルケノイル、アリール−Ｃ2-7アルキノイル、アリールオキシカルボニルおよびアリール−Ｃ1-6アルコキシカルボニルから選択されるが、但し、Ｒ7は水素原子ではない）；
場合により、式９の化合物、その立体異性体あるいは式９の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体を、式１の化合物、その立体異性体あるいは式１の化合物の製薬上許容可能な錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体に転化するステップ
を含む前記方法。
【請求項２】
触媒が１つまたは複数のリン原子を介して遷移金属に結合されたキラルホスフィンリガンドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式６の化合物、その立体異性体、あるいは式６の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物、あるいはその立体異性体を、以下の式７：
【化５】
の化合物と反応させて、式８の化合物、その立体異性体、あるいは式８の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物、あるいはその立体異性体を生成する（ここで、式７中のＲ7は式８に関して定義されたのと同様であり、そして式７中のＸ1はヒドロキシまたは脱離基である）
ステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
Ｘ1がハロゲノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ9（ここで、Ｒ9はＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ2-6アルケニル、ハロ−Ｃ2-6アルキニル、アリール、アリール−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルである）である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
以下の式５：
【化６】
（式５中のＲ1、Ｒ2およびＲ3は式１に関して定義されたのと同様であり、Ｒ6は式６に関して定義されたのと同様であり、そしてＲ4およびＲ5は、各々独立して、Ｃ1-6アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合される窒素原子と一緒になって、５または６員複素環（これはＣ1-6アルキルから選択される0、1または2つの置換基でさらに置換され得る）を形成する）
の化合物、その立体異性体、あるいは式５の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物、あるいはその立体異性体をアンモニアと反応させて、式６の化合物、その立体異性体、あるいは式６の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物、あるいはその立体異性体を生成するステップをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
以下の式２：
【化７】
の化合物、その立体異性体、あるいは式２の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物、あるいはその立体異性体を、ルイス酸および塩基の存在下で、以下の式３：
【化８】
の化合物、あるいはその錯体、塩、溶媒和物または水和物と反応させて、式５の化合物、その立体異性体、あるいはその錯体、塩、溶媒和物または水和物を生成する（ここで、式２および３中のＲ1、Ｒ2およびＲ3は式１に関して定義されたのと同様であり、Ｒ4およびＲ5は式５に関して定義されたのと同様であり、そしてＲ6は式６に関して定義されたのと同様である）ステップをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
以下の式５：
【化９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-3アルキルおよびアリールアミノから選択され（ここで、各アルキル部分は任意に1〜5つのフッ素原子で置換され、そして各アリール部分は任意にクロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルアミノから独立して選択される1〜3つの置換基で置換され、Ｃ1-3アルキルは任意に1〜3つのフッ素原子で置換され、そしてＣ1-3アルコキシは任意に1〜3つのフッ素原子で置換されるが；
但しＲ1およびＲ2はともに水素原子であるというわけではなく；
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、Ｃ1-6アルキルから選択されるか、あるいはＲ4およびＲ5が結合される窒素原子を一緒になって、５または６員複素環を形成し（これはＣ1-6アルキルから選択される0、1または2つの置換基でさらに置換され得る）；そして
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、ハロ−Ｃ1-7アルキル、ハロ−Ｃ2-7アルケニル、ハロ−Ｃ2-7アルキニル、アリール−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ2-6アルケニルまたはアリール−Ｃ2-6アルキニルである）
の化合物、その立体異性体あるいは式５の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体の製造方法であって、以下の式６：
【化１０】
の化合物、その立体異性体あるいは式５の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体を、ルイス酸および塩基の存在下で、以下の式３：
【化１１】
の化合物、またはその錯体、塩、溶媒和物または水和物と反応させる過程（ここで、式２および３中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は式５に関して定義されたのと同様である）を包む方法。
【請求項８】
Ｒ1およびＲ2が、各々独立して、水素原子およびＣ1-6アルキルから選択され、そしてＲ3がＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-3アルキル、ピリジルおよびピリジル−Ｃ1-3アルキルから選択される（ここで、各アルキルは任意に1〜5つのフッ素原子で置換され、そして各フェニルおよびピリジル部分は任意にクロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルアミノから独立して選択される1〜3つの置換基で置換され、Ｃ1-3アルキルは任意に1〜3つのフッ素原子で置換され、そしてＣ1-3アルコキシは任意に1〜3つのフッ素原子で置換される）、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ1が水素原子またはメチルであり、Ｒ2がメチルであり、そしてＲ3が水素原子、メチルまたはエチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ10およびＲ11が、各々独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-7アルカノイルから選択されるか、あるいはそれらが結合される窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環（これらは任意にＣ1-6アルキルから選択される0、1または2つの置換基で任意に置換される）を形成する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
以下の式１０：
【化１２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-3アルキルおよびアリールアミノから選択され（ここで、各アルキル部分は任意に1〜5つのフッ素原子で置換され、そして各アリール部分は任意にクロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルアミノから独立して選択される1〜3つの置換基で置換され、Ｃ1-3アルキルは任意に1〜3つのフッ素原子で置換され、そしてＣ1-3アルコキシは任意に1〜3つのフッ素原子で置換されるが；
但しＲ1およびＲ2はともに水素原子であるというわけではなく；
Ｒ10およびＲ11は、各々独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル、カルボキシ、Ｃ1-7アルカノイル、Ｃ2-7アルケノイル、Ｃ2-7アルキノイル、Ｃ3-7シクロアルカノイル、Ｃ3-7シクロアルケノイル、ハロ−Ｃ1-7アルカノイル、ハロ−Ｃ2-7アルケノイル、ハロ−Ｃ2-7アルキノイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルコキシカルボニル、アリール−Ｃ1-7アルカノイル、アリール−Ｃ2-7アルケノイル、アリール−Ｃ2-7アルキノイル、アリールオキシカルボニルおよびアリール−Ｃ1-6アルコキシカルボニルから選択されるか、あるいはＲ10およびＲ11が結合される窒素原子を一緒になって、５または６員複素環を形成し（これはＣ1-6アルキルから選択される0、1または2つの置換基でさらに置換され得る）；そして
Ｒ6は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、ハロ−Ｃ1-7アルキル、ハロ−Ｃ2-7アルケニル、ハロ−Ｃ2-7アルキニル、アリール−Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ2-6アルケニルまたはアリール−Ｃ2-6アルキニルである）
の化合物、その立体異性体あるいは式１０の化合物の錯体、塩、溶媒和物または水和物あるいはその立体異性体。
【請求項１２】
Ｒ1およびＲ2が、各々独立して、水素原子およびＣ1-6アルキルから選択され、そしてＲ3がＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-3アルキル、ピリジルおよびピリジル−Ｃ1-3アルキルから選択される（ここで、各アルキルは任意に1〜5つのフッ素原子で置換され、そして各フェニルおよびピリジル部分は任意にクロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-3アルキルアミノから独立して選択される1〜3つの置換基で置換され、Ｃ1-3アルキルは任意に1〜3つのフッ素原子で置換され、そしてＣ1-3アルコキシは任意に1〜3つのフッ素原子で置換される）、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1が水素原子またはメチルであり、Ｒ2がメチルであり、そしてＲ3が水素原子、メチルまたはエチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ10およびＲ11が、各々独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-7アルカノイルから選択されるか、あるいはそれらが結合される窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環（これらは任意にＣ1-6アルキルから選択される0、1または2つの置換基で任意に置換される）を形成する、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の化合物ならびにそれらの錯体、塩、溶媒和物、水和物およびＣ1-6アルキルエステルから選択される、請求項１１記載の化合物：
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ヘプタ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−ノナ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ノナ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−オクタ−２，６−ジエン酸；
（Ｓ）−３−アセチルアミノ−５−メチル−ノナ−２，６−ジエン酸；
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジメチル−３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ヘプタ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−４，５−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−オクタ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−４，５−ジメチル−３−ピロリジン−１−イル−ノナ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ノナ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ヘプタ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸；
（Ｒ，Ｒ）−３−アセチルアミノ−４，５−ジメチル−ノナ−２，６−ジエン酸；および
上記化合物の逆エナンチオマーおよびジアステレオマー
ならびにそれらの錯体、塩、溶媒和物、水和物およびＣ1-6アルキルエステルから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【公開番号】特開２００６−２６５２５１（Ｐ２００６−２６５２５１Ａ）
【公開日】平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００６−８０２２１（Ｐ２００６−８０２２１）
【出願日】平成１８年３月２３日（２００６．３．２３）
【出願人】（５０４３９６３７９）ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (130)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−８０２２１（Ｐ２００６−８０２２１）
【出願日】平成１８年３月２３日（２００６．３．２３）
【出願人】（５０４３９６３７９）ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー (130)
【Ｆターム（参考）】
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