β１−アドレナリン作動性レセプター抗体を阻害する変異体二重環化レセプターペプチド
本発明は、分子間結合を形成可能なシステイン残基を2つだけ含む新規のβ-AR相同シクロペプチド変異体、これらのシクロペプチド変異体を形成し得る直鎖ペプチドならびにこれらのシクロペプチド変異体および直鎖ペプチドをコードする核酸分子に関する。さらに、前記核酸分子を含むベクターおよび組換え宿主細胞、ならびに開示されるシクロペプチドを製造するための方法が提供される。さらに、本発明のペプチド、核酸分子、ベクターまたは宿主細胞を含む組成物が提供される。本発明はまた、本発明のペプチドの利点を利用する治療的および診断的な手段、方法および使用、ならびに抗β1アドレナリン作動性レセプター抗体のような抗βアドレナリン作動性レセプター抗体を検出するための手段、方法および使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
（式中
a) xはCys以外のアミノ酸であり；
b) hは1〜15の任意の整数であり；
c) iは0〜14の任意の整数であり；
d) xa、xbおよびxcの1つはProであり；
e) yはCys以外のアミノ酸であり；
f) 環状ペプチドは少なくとも16個から多くとも25個のアミノ酸からなる）
の環状ペプチド。
【請求項２】
e)β1-アドレナリン作動性レセプター（β1-AR）のECIIループに対する（自己）抗体に結合し得る；
f) β1-ARとβ1-ARのECIIループに対する（自己）抗体の相互作用を阻害し得る；
g) β1-ARのECIIループの天然コンホメーション中に提示される（1つまたは複数の）エピトープを模倣する；および/または
h) 抗体媒介性のβ1-ARの活性化を減少し得る、
請求項１記載の環状ペプチド。
【請求項３】
yが個々におよび独立して、極性アミノ酸からなる群より選択される、請求項１または２記載の環状ペプチド。
【請求項４】
yがSerまたはSerアナログである、請求項１〜３いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項５】
hが5、8または9である、請求項１〜４いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項６】
iが3、4または6である、請求項１〜５いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項７】
式I’またはI’’：
（式中、xIはAla、Gly、Val、ThrまたはSerであり、xIIIはArgである）
の環状ペプチドである、請求項１〜６いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項８】
式I’’’またはI’’’’：
（式中、xIIはGln、Glu、AspまたはAsnであり、xIVはGlyまたはGlyアナログである）
の環状ペプチドである、請求項１〜７いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項９】
xIがAlaである、請求項７または８記載の環状ペプチド。
【請求項１０】
xIIがGlnまたはGluである、請求項７〜９いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項１１】
xIIがDGluである、請求項７〜１０いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項１２】
xcがProである、請求項１〜１１いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項１３】
xbが酸性アミノ酸である、請求項１〜１２いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項１４】
yがProでない、および/またはxa、xbもしくはxc以外のxがProでない、請求項１〜１３いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項１５】
式II、IIIまたはIII’：
（式中
a) x1は個々におよび独立して酸性アミノ酸からなる群より選択される；および/または
b) x2は個々におよび独立して塩基性アミノ酸からなる群より選択される）
の環状ペプチドである、請求項１〜１４いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項１６】
式IV、VまたはV’：
（式中
a) x1は個々におよび独立して酸性アミノ酸からなる群より選択される；
b) x2は個々におよび独立して塩基性アミノ酸からなる群より選択される；
c) x3は個々におよび独立してLeu、Ile、Val、Met、Trp、TyrおよびPheからなる群より選択される；
d) x4は個々におよび独立してSer、Thr、AlaおよびGlyからなる群より選択される；および/または
e) x5は個々におよび独立してGlnおよびAsnからなる群より選択される）
の環状ペプチドである、請求項１〜１５いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項１７】
アミノ酸鎖
（式中、Xxx1は請求項１のa)、請求項１５のa)および請求項１６のa)のいずれかで規定され、Xxx3は請求項１のa)または請求項１６のc)で規定され、および/またはXxx4は請求項１のa)または請求項１６のd)で規定される）
を含む、請求項１〜１６いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項１８】
アミノ酸鎖
を含む、請求項１〜１７いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項１９】
a) 配列番号:41、43、1〜4および17〜20のいずれか1つで示されるアミノ酸配列で形成され得るかまたは該アミノ酸配列で形成される環状ペプチド；
b) 配列番号:42、44、9〜12、25〜28、49、50、53および54のいずれか1つで示されるヌクレオチド配列にコードされるアミノ酸配列で形成され得るかまたは該アミノ酸配列で形成される環状ペプチド；
c) 遺伝コードの縮重のために配列番号:42、44、9〜12、25〜28、49、50、53および54のいずれか1つで示されるヌクレオチド配列とは異なるヌクレオチド配列にコードされるアミノ酸配列で形成され得るかまたは該アミノ酸配列で形成される環状ペプチド；ならびに
d) 式VI〜IX’：
のいずれかの環状ペプチド
からなる群より選択される環状ペプチドである、請求項１〜１８いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項２０】
酸性アミノ酸の少なくとも1つが、酸性アミノ酸からなる群より選択される異なるアミノ酸で置き換えられる、請求項１９記載の環状ペプチド。
【請求項２１】
塩基性アミノ酸の少なくとも1つが、塩基性アミノ酸からなる群より選択される異なるアミノ酸で置き換えられる、請求項１９または２０記載の環状ペプチド。
【請求項２２】
脂肪族アミノ酸残基の少なくとも1つが、脂肪族アミノ酸からなる群より選択される異なるアミノ酸で置き換えられる、請求項１９〜２１いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項２３】
S-S結合、ペプチド結合、C-CまたはC=Cなどの炭素結合、エステル結合、エーテル結合、アゾ結合、C-S-C結合、C-N-C結合およびC=N-C結合からなる群より選択される共有結合である少なくとも1つの結合により環化が起こる、請求項１〜２２いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項２４】
S-S結合およびペプチド結合である少なくとも2つの結合により環化が起こる、請求項１〜２３いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項２５】
前記S-S結合がペプチドの2つのCys残基により形成される、請求項２３または２４記載の環状ペプチド。
【請求項２６】
前記ペプチド結合が、N末端アミノ酸のNH2基およびC末端アミノ酸のCOOH基で形成される、請求項２３〜２５いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項２７】
構成アミノ酸のNH2基およびCOOH基の側鎖によりさらなる結合が形成される、請求項２３〜２６いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項２８】
請求項１〜２７いずれか記載の環状ペプチドのアミノ酸主鎖をコードする核酸分子。
【請求項２９】
配列番号:9〜12、25〜28、42および44のいずれか1つで示されるヌクレオチド配列または遺伝コードの縮重のためにそれらと異なるヌクレオチド配列を含む、請求項２８記載の核酸分子。
【請求項３０】
請求項２８または２９記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項３１】
請求項２８もしくは２９記載の核酸分子または請求項３０記載のベクターを含む、組換え宿主細胞。
【請求項３２】
a) (i)請求項３１記載の組換え宿主細胞を、請求項１〜２７いずれか記載のポリペプチドのアミノ酸主鎖が発現されるような条件下で培養して、前記アミノ酸主鎖を回収する工程；または
(ii)請求項１〜２７いずれか記載のポリペプチドのアミノ酸主鎖を化学的に合成する工程；および
b) 前記アミノ酸主鎖を環化して、請求項１〜２７いずれか記載の環状ペプチドを形成する工程
を含む、請求項１〜２７いずれか記載の環状ペプチドの製造方法。
【請求項３３】
前記環化が請求項２３〜２７いずれかで規定される、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
それぞれ、前記N末端アミノ酸がAlaもしくはArgであり、前記C末端アミノ酸がGlnもしくはGluもしくはGlyであるか、または前記N末端アミノ酸がLysであり、前記C末端アミノ酸がProである、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
GluがDGluである、請求項３１記載の方法。
【請求項３６】
請求項３２〜３５いずれか記載の方法により得られ得る環状ペプチド。
【請求項３７】
請求項１〜２７および３６のいずれか一項記載の環状ペプチド、請求項２８もしくは２９記載の核酸分子、請求項３０記載のベクターまたは請求項３１記載の組換え宿主細胞、および任意に担体を含む組成物。
【請求項３８】
前記組成物が医薬組成物であり、前記担体が薬学的に許容され得る担体である、請求項３７記載の組成物。
【請求項３９】
医学的介入の必要な患者に、請求項１〜２７および３６のいずれか一項記載の環状ペプチドおよび/または請求項３８記載の医薬組成物の薬学的活性量、ならびに任意に薬学的に許容され得る担体を投与する工程を含む、
a) β-アドレナリン作動性レセプター（β-AR）の活性が増強された疾患の治療、改善または予防；
b) β-ARに対する抗体を有する患者の治療；または
c) 免疫寛容の誘導
のための方法。
【請求項４０】
a) β-ARの活性が増強された疾患の治療、改善または予防；
b) β-ARに対する抗体を有する患者の治療；または
c) 免疫寛容の誘導
のための、請求項１〜２７および３６いずれか一項記載の環状ペプチド、または請求項３８記載の医薬組成物、および任意に薬学的に許容され得る担体。
【請求項４１】
前記環状ペプチドが少なくとも1つのさらなる医薬活性剤と共に投与される、または前記医薬組成物が少なくとも1つのさらなる医薬活性剤を含む、請求項３８〜４０いずれか記載の医薬組成物、方法または環状ペプチド。
【請求項４２】
前記少なくとも1つのさらなる医薬活性剤がβレセプター遮断薬である、請求項４１記載の医薬組成物、方法または環状ペプチド。
【請求項４３】
前記βレセプター遮断薬が選択的β-AR遮断薬である、請求項４２記載の医薬組成物、方法または環状ペプチド。
【請求項４４】
前記選択的β-AR遮断薬がアテノロール、メトプロロール、ネビボロールおよびビソプロロールである、請求項４３記載の医薬組成物、方法または環状ペプチド。
【請求項４５】
βアドレナリン作動性レセプターの活性が増強された前記疾患が心臓疾患であるか、または前記患者が心臓疾患に苦しむ、請求項３９〜４４いずれか記載の方法、環状ペプチドまたは医薬組成物。
【請求項４６】
前記心臓疾患が、感染性および非感染性心臓疾患、虚血性および非虚血性心臓疾患、炎症性心臓疾患および心筋炎、心臓拡張、特発性心筋症、（特発性）拡張型心筋症（DCM）、免疫心筋症、心不全、ならびに心室性および/または上室性期外捕捉収縮などの任意の心臓不整脈ならびに心房細動および/または心房粗動などの任意の心房性不整脈からなる群より選択される、請求項４５記載の方法または環状ペプチドまたは医薬組成物。
【請求項４７】
前記心臓疾患が（特発性）DCMである、請求項４５または４６記載の方法または環状ペプチドまたは医薬組成物。
【請求項４８】
前記疾患がβ-ARに対する抗体により誘導される、請求項３９〜４７いずれか記載の方法、環状ペプチドまたは医薬組成物。
【請求項４９】
前記免疫寛容の誘導が、β-ARに対する抗体の産生の抑制により得られる、請求項３９〜４４いずれか記載の方法、環状ペプチドまたは医薬組成物。
【請求項５０】
前記免疫寛容の誘導が、抗体産生早期B細胞および記憶B細胞の抗原認識部位の遮断を介したβ-ARに対する抗体の産生の抑制により得られる、請求項４９記載の方法、環状ペプチドまたは医薬組成物。
【請求項５１】
前記環状ペプチドまたは前記医薬組成物が、少なくとも0.05mgの前記環状ペプチド/体重kgが達成されるように投与される、請求項３９〜５０いずれか記載の方法、環状ペプチドまたは医薬組成物。
【請求項５２】
請求項１〜２７および３６のいずれか一項記載の環状ペプチドと検出対象の抗体を接触させる工程を含む、（試料中の）β-ARに対する抗体の検出方法。
【請求項５３】
前記β-ARがβ1-ARである、請求項３９〜５２いずれか記載の方法、環状ペプチドまたは医薬組成物。
【請求項１】
式I：
（式中
a) xはCys以外のアミノ酸であり；
b) hは1〜15の任意の整数であり；
c) iは0〜14の任意の整数であり；
d) xa、xbおよびxcの1つはProであり；
e) yはCys以外のアミノ酸であり；
f) 環状ペプチドは少なくとも16個から多くとも25個のアミノ酸からなる）
の環状ペプチド。
【請求項２】
e)β1-アドレナリン作動性レセプター（β1-AR）のECIIループに対する（自己）抗体に結合し得る；
f) β1-ARとβ1-ARのECIIループに対する（自己）抗体の相互作用を阻害し得る；
g) β1-ARのECIIループの天然コンホメーション中に提示される（1つまたは複数の）エピトープを模倣する；および/または
h) 抗体媒介性のβ1-ARの活性化を減少し得る、
請求項１記載の環状ペプチド。
【請求項３】
yが個々におよび独立して、極性アミノ酸からなる群より選択される、請求項１または２記載の環状ペプチド。
【請求項４】
yがSerまたはSerアナログである、請求項１〜３いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項５】
hが5、8または9である、請求項１〜４いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項６】
iが3、4または6である、請求項１〜５いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項７】
式I’またはI’’：
（式中、xIはAla、Gly、Val、ThrまたはSerであり、xIIIはArgである）
の環状ペプチドである、請求項１〜６いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項８】
式I’’’またはI’’’’：
（式中、xIIはGln、Glu、AspまたはAsnであり、xIVはGlyまたはGlyアナログである）
の環状ペプチドである、請求項１〜７いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項９】
xIがAlaである、請求項７または８記載の環状ペプチド。
【請求項１０】
xIIがGlnまたはGluである、請求項７〜９いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項１１】
xIIがDGluである、請求項７〜１０いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項１２】
xcがProである、請求項１〜１１いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項１３】
xbが酸性アミノ酸である、請求項１〜１２いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項１４】
yがProでない、および/またはxa、xbもしくはxc以外のxがProでない、請求項１〜１３いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項１５】
式II、IIIまたはIII’：
（式中
a) x1は個々におよび独立して酸性アミノ酸からなる群より選択される；および/または
b) x2は個々におよび独立して塩基性アミノ酸からなる群より選択される）
の環状ペプチドである、請求項１〜１４いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項１６】
式IV、VまたはV’：
（式中
a) x1は個々におよび独立して酸性アミノ酸からなる群より選択される；
b) x2は個々におよび独立して塩基性アミノ酸からなる群より選択される；
c) x3は個々におよび独立してLeu、Ile、Val、Met、Trp、TyrおよびPheからなる群より選択される；
d) x4は個々におよび独立してSer、Thr、AlaおよびGlyからなる群より選択される；および/または
e) x5は個々におよび独立してGlnおよびAsnからなる群より選択される）
の環状ペプチドである、請求項１〜１５いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項１７】
アミノ酸鎖
（式中、Xxx1は請求項１のa)、請求項１５のa)および請求項１６のa)のいずれかで規定され、Xxx3は請求項１のa)または請求項１６のc)で規定され、および/またはXxx4は請求項１のa)または請求項１６のd)で規定される）
を含む、請求項１〜１６いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項１８】
アミノ酸鎖
を含む、請求項１〜１７いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項１９】
a) 配列番号:41、43、1〜4および17〜20のいずれか1つで示されるアミノ酸配列で形成され得るかまたは該アミノ酸配列で形成される環状ペプチド；
b) 配列番号:42、44、9〜12、25〜28、49、50、53および54のいずれか1つで示されるヌクレオチド配列にコードされるアミノ酸配列で形成され得るかまたは該アミノ酸配列で形成される環状ペプチド；
c) 遺伝コードの縮重のために配列番号:42、44、9〜12、25〜28、49、50、53および54のいずれか1つで示されるヌクレオチド配列とは異なるヌクレオチド配列にコードされるアミノ酸配列で形成され得るかまたは該アミノ酸配列で形成される環状ペプチド；ならびに
d) 式VI〜IX’：
のいずれかの環状ペプチド
からなる群より選択される環状ペプチドである、請求項１〜１８いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項２０】
酸性アミノ酸の少なくとも1つが、酸性アミノ酸からなる群より選択される異なるアミノ酸で置き換えられる、請求項１９記載の環状ペプチド。
【請求項２１】
塩基性アミノ酸の少なくとも1つが、塩基性アミノ酸からなる群より選択される異なるアミノ酸で置き換えられる、請求項１９または２０記載の環状ペプチド。
【請求項２２】
脂肪族アミノ酸残基の少なくとも1つが、脂肪族アミノ酸からなる群より選択される異なるアミノ酸で置き換えられる、請求項１９〜２１いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項２３】
S-S結合、ペプチド結合、C-CまたはC=Cなどの炭素結合、エステル結合、エーテル結合、アゾ結合、C-S-C結合、C-N-C結合およびC=N-C結合からなる群より選択される共有結合である少なくとも1つの結合により環化が起こる、請求項１〜２２いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項２４】
S-S結合およびペプチド結合である少なくとも2つの結合により環化が起こる、請求項１〜２３いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項２５】
前記S-S結合がペプチドの2つのCys残基により形成される、請求項２３または２４記載の環状ペプチド。
【請求項２６】
前記ペプチド結合が、N末端アミノ酸のNH2基およびC末端アミノ酸のCOOH基で形成される、請求項２３〜２５いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項２７】
構成アミノ酸のNH2基およびCOOH基の側鎖によりさらなる結合が形成される、請求項２３〜２６いずれか記載の環状ペプチド。
【請求項２８】
請求項１〜２７いずれか記載の環状ペプチドのアミノ酸主鎖をコードする核酸分子。
【請求項２９】
配列番号:9〜12、25〜28、42および44のいずれか1つで示されるヌクレオチド配列または遺伝コードの縮重のためにそれらと異なるヌクレオチド配列を含む、請求項２８記載の核酸分子。
【請求項３０】
請求項２８または２９記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項３１】
請求項２８もしくは２９記載の核酸分子または請求項３０記載のベクターを含む、組換え宿主細胞。
【請求項３２】
a) (i)請求項３１記載の組換え宿主細胞を、請求項１〜２７いずれか記載のポリペプチドのアミノ酸主鎖が発現されるような条件下で培養して、前記アミノ酸主鎖を回収する工程；または
(ii)請求項１〜２７いずれか記載のポリペプチドのアミノ酸主鎖を化学的に合成する工程；および
b) 前記アミノ酸主鎖を環化して、請求項１〜２７いずれか記載の環状ペプチドを形成する工程
を含む、請求項１〜２７いずれか記載の環状ペプチドの製造方法。
【請求項３３】
前記環化が請求項２３〜２７いずれかで規定される、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
それぞれ、前記N末端アミノ酸がAlaもしくはArgであり、前記C末端アミノ酸がGlnもしくはGluもしくはGlyであるか、または前記N末端アミノ酸がLysであり、前記C末端アミノ酸がProである、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
GluがDGluである、請求項３１記載の方法。
【請求項３６】
請求項３２〜３５いずれか記載の方法により得られ得る環状ペプチド。
【請求項３７】
請求項１〜２７および３６のいずれか一項記載の環状ペプチド、請求項２８もしくは２９記載の核酸分子、請求項３０記載のベクターまたは請求項３１記載の組換え宿主細胞、および任意に担体を含む組成物。
【請求項３８】
前記組成物が医薬組成物であり、前記担体が薬学的に許容され得る担体である、請求項３７記載の組成物。
【請求項３９】
医学的介入の必要な患者に、請求項１〜２７および３６のいずれか一項記載の環状ペプチドおよび/または請求項３８記載の医薬組成物の薬学的活性量、ならびに任意に薬学的に許容され得る担体を投与する工程を含む、
a) β-アドレナリン作動性レセプター（β-AR）の活性が増強された疾患の治療、改善または予防；
b) β-ARに対する抗体を有する患者の治療；または
c) 免疫寛容の誘導
のための方法。
【請求項４０】
a) β-ARの活性が増強された疾患の治療、改善または予防；
b) β-ARに対する抗体を有する患者の治療；または
c) 免疫寛容の誘導
のための、請求項１〜２７および３６いずれか一項記載の環状ペプチド、または請求項３８記載の医薬組成物、および任意に薬学的に許容され得る担体。
【請求項４１】
前記環状ペプチドが少なくとも1つのさらなる医薬活性剤と共に投与される、または前記医薬組成物が少なくとも1つのさらなる医薬活性剤を含む、請求項３８〜４０いずれか記載の医薬組成物、方法または環状ペプチド。
【請求項４２】
前記少なくとも1つのさらなる医薬活性剤がβレセプター遮断薬である、請求項４１記載の医薬組成物、方法または環状ペプチド。
【請求項４３】
前記βレセプター遮断薬が選択的β-AR遮断薬である、請求項４２記載の医薬組成物、方法または環状ペプチド。
【請求項４４】
前記選択的β-AR遮断薬がアテノロール、メトプロロール、ネビボロールおよびビソプロロールである、請求項４３記載の医薬組成物、方法または環状ペプチド。
【請求項４５】
βアドレナリン作動性レセプターの活性が増強された前記疾患が心臓疾患であるか、または前記患者が心臓疾患に苦しむ、請求項３９〜４４いずれか記載の方法、環状ペプチドまたは医薬組成物。
【請求項４６】
前記心臓疾患が、感染性および非感染性心臓疾患、虚血性および非虚血性心臓疾患、炎症性心臓疾患および心筋炎、心臓拡張、特発性心筋症、（特発性）拡張型心筋症（DCM）、免疫心筋症、心不全、ならびに心室性および/または上室性期外捕捉収縮などの任意の心臓不整脈ならびに心房細動および/または心房粗動などの任意の心房性不整脈からなる群より選択される、請求項４５記載の方法または環状ペプチドまたは医薬組成物。
【請求項４７】
前記心臓疾患が（特発性）DCMである、請求項４５または４６記載の方法または環状ペプチドまたは医薬組成物。
【請求項４８】
前記疾患がβ-ARに対する抗体により誘導される、請求項３９〜４７いずれか記載の方法、環状ペプチドまたは医薬組成物。
【請求項４９】
前記免疫寛容の誘導が、β-ARに対する抗体の産生の抑制により得られる、請求項３９〜４４いずれか記載の方法、環状ペプチドまたは医薬組成物。
【請求項５０】
前記免疫寛容の誘導が、抗体産生早期B細胞および記憶B細胞の抗原認識部位の遮断を介したβ-ARに対する抗体の産生の抑制により得られる、請求項４９記載の方法、環状ペプチドまたは医薬組成物。
【請求項５１】
前記環状ペプチドまたは前記医薬組成物が、少なくとも0.05mgの前記環状ペプチド/体重kgが達成されるように投与される、請求項３９〜５０いずれか記載の方法、環状ペプチドまたは医薬組成物。
【請求項５２】
請求項１〜２７および３６のいずれか一項記載の環状ペプチドと検出対象の抗体を接触させる工程を含む、（試料中の）β-ARに対する抗体の検出方法。
【請求項５３】
前記β-ARがβ1-ARである、請求項３９〜５２いずれか記載の方法、環状ペプチドまたは医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１６Ｃ】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１８】
【図１９Ａ】
【図１９Ｂ】
【図２０Ａ】
【図２０Ｂ】
【図２０Ｃ】
【図２１Ａ】
【図２１Ｂ】
【図２２Ａ】
【図２２Ｂ】
【図２３】
【図２４】
【図２５Ａ】
【図２５Ｂ】
【図２６Ａ】
【図２６Ｂ】
【図２７】
【図２８】
【図２９Ａ】
【図２９Ｂ】
【図３０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１６Ｃ】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１８】
【図１９Ａ】
【図１９Ｂ】
【図２０Ａ】
【図２０Ｂ】
【図２０Ｃ】
【図２１Ａ】
【図２１Ｂ】
【図２２Ａ】
【図２２Ｂ】
【図２３】
【図２４】
【図２５Ａ】
【図２５Ｂ】
【図２６Ａ】
【図２６Ｂ】
【図２７】
【図２８】
【図２９Ａ】
【図２９Ｂ】
【図３０】
【公表番号】特表２０１０−５３６３５６（Ｐ２０１０−５３６３５６Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２１３６５（Ｐ２０１０−５２１３６５）
【出願日】平成２０年８月２２日（２００８．８．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００６９３２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２７０６３
【国際公開日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【出願人】（５１００４８８１９）ユーリウス−マクシミリアンス−ウニベルジテート ヴュルツブルク (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月２２日（２００８．８．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００６９３２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２７０６３
【国際公開日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【出願人】（５１００４８８１９）ユーリウス−マクシミリアンス−ウニベルジテート ヴュルツブルク (1)
【Ｆターム（参考）】
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