β２−アドレナリン受容体活性の調節のための、４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル化合物を含む医薬組成物
本発明は、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその塩である第一活性成分、および非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニスト；抗酸化剤；ＣＣＲ１アンタゴニスト；ケモカインアンタゴニスト（ＣＣＲ１ではない）；コルチコステロイド；ＣＲＴh２アンタゴニスト；ＤＰＩアンタゴニスト；ヒストン脱アセチル化酵素誘導剤；ＩＫＫ２阻害剤；ＣＯＸ阻害剤；リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＭＰＯ阻害剤；ムスカリンアンタゴニスト；p３８阻害剤；ＰＤＥ阻害剤；ＰＰＡＲγアゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；スタチン；トロンボキサンアンタゴニスト；血管拡張剤；またはＥＮＡＣ遮断薬(上皮型ナトリウムチャネル遮断薬)；から選択される第二活性成分を含む医薬品、キットまたは組成物；並びに呼吸器疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)または喘息）の処置におけるその使用；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドの幾つかの塩、並びにこの薬学的に活性な物質およびその塩の製造において有用な中間体を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその塩である第一活性成分、および
非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニスト；
抗酸化剤；
ＣＣＲ１アンタゴニスト；
ケモカインアンタゴニスト（ＣＣＲ１ではない）；
コルチコステロイド；
ＣＲＴh２アンタゴニスト；
ＤＰ１アンタゴニスト；
ヒストン脱アセチル化酵素誘導剤；
ＩＫＫ２阻害剤；
ＣＯＸ阻害剤；
リポキシゲナーゼ阻害剤；
ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；
ＭＰＯ阻害剤；
ムスカリンアンタゴニスト；
p３８阻害剤；
ＰＤＥ阻害剤；
ＰＰＡＲγアゴニスト；
プロテアーゼ阻害剤；
スタチン；
トロンボキサンアンタゴニスト；
血管拡張剤；または
ＥＮＡＣ遮断薬(上皮型ナトリウムチャネル遮断薬)；
｛ただし、ムスカリンアンタゴニストは、
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；または
(Ｒ)−１−[(２−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
［ここで、Ｘは、一価または多価の酸の薬学的に許容される陰イオンを表す。］
ではない。｝
から選択される第二活性成分を組み合わせて含む医薬品。
【請求項２】
第一活性成分が、塩酸塩、臭化水素酸塩（例えば、二臭化水素酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フロ酸塩、３−フロ酸塩、ナパジシル酸塩（ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩またはナフタレン−１−(スルホン酸)−５−スルホン酸塩）、エジシル酸塩（エタン−１,２−ジスルホン酸塩またはエタン−１−(スルホン酸)−２−スルホン酸塩）、イセチオン酸塩（２−ビトロキシエチルスルホン酸塩）、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、２,５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、桂皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシル酸塩、マロン酸塩、メシチル酸塩（２−メシチレンスルホン酸塩）、ナプシル酸塩（２−ナフタレンスルホン酸塩）、カンシル酸塩（カンファー−１０−スルホン酸塩）、ギ酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩（２−(ベンゾイルアミノ)酢酸塩）、オロチン酸塩、キシリル酸塩（p−キシレン−２−スルホン酸塩）、パモ酸塩（２,２'−ジヒドロキシ−１,１'−ジナフチルメタン−３,３'−ジカルボン酸塩）、パルミチン酸塩またはフロ酸塩といった塩の形態である、請求項１に記載の医薬品。
【請求項３】
第一活性成分がジ−Ｄ−マンデル酸塩といった塩の形態である、請求項１に記載の医薬品。
【請求項４】
第二活性成分を、
非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニスト；
ＣＣＲ１アンタゴニスト；
ケモカインアンタゴニスト（ＣＣＲ１ではない）；
コルチコステロイド；
ＩＫＫ２阻害剤；
ムスカリンアンタゴニスト；
p３８阻害剤；または
ＰＤＥ阻害剤；
｛ただし、ムスカリンアンタゴニストは、
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；または
(Ｒ)−１−[(２−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
［ここで、Ｘは、一価または多価の酸の薬学的に許容される陰イオンを表す。］
ではない。｝
から選択する、請求項１、２または３に記載の医薬品。
【請求項５】
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分、および臭化チオトロピウムである第二活性成分を組み合わせて含む医薬品。
【請求項６】
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分、およびグリコピロレートである第二活性成分を組み合わせて含む医薬品。
【請求項７】
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分、および(Ｒ)−１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−３−((Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−プロピオニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンである第二活性成分（ここで、対イオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン（ベシル酸イオン）、トルエンスルホン酸イオン（トシル化物イオン）、ナフタレンビススルホン酸イオン（ナパジシル酸イオン）、リン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、メシル酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオンまたはコハク酸イオンである。）を組み合わせて含む医薬品。
【請求項８】
治療における、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬品の使用。
【請求項９】
呼吸器疾患の処置のための薬物の製造における、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬品の使用。
【請求項１０】
呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
呼吸器疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、
（ａ）Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその塩である第一活性成分の治療上有効な用量；および
（ｂ）非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニスト；抗酸化剤；ＣＣＲ１アンタゴニスト；ケモカインアンタゴニスト（ＣＣＲ１ではない）；コルチコステロイド；ＣＲＴh２アンタゴニスト；ＤＰ１アンタゴニスト；ヒストン脱アセチル化酵素誘導剤；ＩＫＫ２阻害剤；ＣＯＸ阻害剤；リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＭＰＯ阻害剤；ムスカリンアンタゴニスト；p３８阻害剤；ＰＤＥ阻害剤；ＰＰＡＲγアゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；スタチン；トロンボキサンアンタゴニスト；血管拡張剤；またはＥＮＡＣ遮断薬(上皮型ナトリウムチャネル遮断薬)｛ただし、ムスカリンアンタゴニストは、(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；または(Ｒ)−１−[(２−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；［ここで、Ｘは、一価または多価の酸の薬学的に許容される陰イオンを表す。］ではない。｝である第二活性成分の治療上有効な用量；
を同時に、連続してまたは個別に投与することを含む方法。
【請求項１２】
請求項１に定義するような第一活性成分の製剤、請求項１に定義するような第二活性成分の製剤、また場合により、それを必要とする患者への該製剤の同時、連続または個別投与に関する指示書を含むキット。
【請求項１３】
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその塩である第一活性成分、および非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニスト；抗酸化剤；ＣＣＲ１アンタゴニスト；ケモカインアンタゴニスト（ＣＣＲ１ではない）；コルチコステロイド；ＣＲＴh２アンタゴニスト；ＤＰ１アンタゴニスト；ヒストン脱アセチル化酵素誘導剤；ＩＫＫ２阻害剤；ＣＯＸ阻害剤；リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＭＰＯ阻害剤；ムスカリンアンタゴニスト；p３８阻害剤；ＰＤＥ阻害剤；ＰＰＡＲγアゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；スタチン；トロンボキサンアンタゴニスト；血管拡張剤；またはＥＮＡＣ遮断薬(上皮型ナトリウムチャネル遮断薬)｛ただし、ムスカリンアンタゴニストは、(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；または(Ｒ)−１−[(２−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；［ここで、Ｘは、一価または多価の酸の薬学的に許容される陰イオンを表す。］ではない。｝から選択される第二活性成分を混合状態にて含む医薬組成物。
【請求項１４】
薬学的に許容される塩（ここで、該塩は、ナフタレン−２−スルホン酸、馬尿酸、硫酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、マレイン酸およびサッカリンを含む群から選択される酸と形成される塩である。）の形態での、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド。
【請求項１５】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に、請求項１４に記載の塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
治療における使用のための、請求項１４に記載の塩。
【請求項１７】
呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、肺気腫または気管支炎（例えば、慢性閉塞性肺疾患または喘息；例えば、慢性閉塞性肺疾患）の処置のための薬物の製造における、請求項１６に記載の塩の使用。
【請求項１８】
呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、肺気腫または気管支炎である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
呼吸器疾患もしくは状態を処置する、またはその危険性を減少させる方法であって、それを必要とする患者に、請求項１４に記載の塩の治療上有効な量を投与することを含む方法。
【請求項２０】
ジシクロヘキシルアンモニウム Ｎ−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−Ｎ−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−β−アラニノエート(alaninoate)：
【化１】
である中間体。
【請求項１】
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその塩である第一活性成分、および
非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニスト；
抗酸化剤；
ＣＣＲ１アンタゴニスト；
ケモカインアンタゴニスト（ＣＣＲ１ではない）；
コルチコステロイド；
ＣＲＴh２アンタゴニスト；
ＤＰ１アンタゴニスト；
ヒストン脱アセチル化酵素誘導剤；
ＩＫＫ２阻害剤；
ＣＯＸ阻害剤；
リポキシゲナーゼ阻害剤；
ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；
ＭＰＯ阻害剤；
ムスカリンアンタゴニスト；
p３８阻害剤；
ＰＤＥ阻害剤；
ＰＰＡＲγアゴニスト；
プロテアーゼ阻害剤；
スタチン；
トロンボキサンアンタゴニスト；
血管拡張剤；または
ＥＮＡＣ遮断薬(上皮型ナトリウムチャネル遮断薬)；
｛ただし、ムスカリンアンタゴニストは、
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；または
(Ｒ)−１−[(２−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
［ここで、Ｘは、一価または多価の酸の薬学的に許容される陰イオンを表す。］
ではない。｝
から選択される第二活性成分を組み合わせて含む医薬品。
【請求項２】
第一活性成分が、塩酸塩、臭化水素酸塩（例えば、二臭化水素酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フロ酸塩、３−フロ酸塩、ナパジシル酸塩（ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩またはナフタレン−１−(スルホン酸)−５−スルホン酸塩）、エジシル酸塩（エタン−１,２−ジスルホン酸塩またはエタン−１−(スルホン酸)−２−スルホン酸塩）、イセチオン酸塩（２−ビトロキシエチルスルホン酸塩）、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、２,５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、桂皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシル酸塩、マロン酸塩、メシチル酸塩（２−メシチレンスルホン酸塩）、ナプシル酸塩（２−ナフタレンスルホン酸塩）、カンシル酸塩（カンファー−１０−スルホン酸塩）、ギ酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩（２−(ベンゾイルアミノ)酢酸塩）、オロチン酸塩、キシリル酸塩（p−キシレン−２−スルホン酸塩）、パモ酸塩（２,２'−ジヒドロキシ−１,１'−ジナフチルメタン−３,３'−ジカルボン酸塩）、パルミチン酸塩またはフロ酸塩といった塩の形態である、請求項１に記載の医薬品。
【請求項３】
第一活性成分がジ−Ｄ−マンデル酸塩といった塩の形態である、請求項１に記載の医薬品。
【請求項４】
第二活性成分を、
非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニスト；
ＣＣＲ１アンタゴニスト；
ケモカインアンタゴニスト（ＣＣＲ１ではない）；
コルチコステロイド；
ＩＫＫ２阻害剤；
ムスカリンアンタゴニスト；
p３８阻害剤；または
ＰＤＥ阻害剤；
｛ただし、ムスカリンアンタゴニストは、
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；または
(Ｒ)−１−[(２−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；
［ここで、Ｘは、一価または多価の酸の薬学的に許容される陰イオンを表す。］
ではない。｝
から選択する、請求項１、２または３に記載の医薬品。
【請求項５】
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分、および臭化チオトロピウムである第二活性成分を組み合わせて含む医薬品。
【請求項６】
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分、およびグリコピロレートである第二活性成分を組み合わせて含む医薬品。
【請求項７】
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分、および(Ｒ)−１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−３−((Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−プロピオニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンである第二活性成分（ここで、対イオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン（ベシル酸イオン）、トルエンスルホン酸イオン（トシル化物イオン）、ナフタレンビススルホン酸イオン（ナパジシル酸イオン）、リン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、メシル酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオンまたはコハク酸イオンである。）を組み合わせて含む医薬品。
【請求項８】
治療における、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬品の使用。
【請求項９】
呼吸器疾患の処置のための薬物の製造における、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬品の使用。
【請求項１０】
呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
呼吸器疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、
（ａ）Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその塩である第一活性成分の治療上有効な用量；および
（ｂ）非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニスト；抗酸化剤；ＣＣＲ１アンタゴニスト；ケモカインアンタゴニスト（ＣＣＲ１ではない）；コルチコステロイド；ＣＲＴh２アンタゴニスト；ＤＰ１アンタゴニスト；ヒストン脱アセチル化酵素誘導剤；ＩＫＫ２阻害剤；ＣＯＸ阻害剤；リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＭＰＯ阻害剤；ムスカリンアンタゴニスト；p３８阻害剤；ＰＤＥ阻害剤；ＰＰＡＲγアゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；スタチン；トロンボキサンアンタゴニスト；血管拡張剤；またはＥＮＡＣ遮断薬(上皮型ナトリウムチャネル遮断薬)｛ただし、ムスカリンアンタゴニストは、(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；または(Ｒ)−１−[(２−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；［ここで、Ｘは、一価または多価の酸の薬学的に許容される陰イオンを表す。］ではない。｝である第二活性成分の治療上有効な用量；
を同時に、連続してまたは個別に投与することを含む方法。
【請求項１２】
請求項１に定義するような第一活性成分の製剤、請求項１に定義するような第二活性成分の製剤、また場合により、それを必要とする患者への該製剤の同時、連続または個別投与に関する指示書を含むキット。
【請求項１３】
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその塩である第一活性成分、および非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニスト；抗酸化剤；ＣＣＲ１アンタゴニスト；ケモカインアンタゴニスト（ＣＣＲ１ではない）；コルチコステロイド；ＣＲＴh２アンタゴニスト；ＤＰ１アンタゴニスト；ヒストン脱アセチル化酵素誘導剤；ＩＫＫ２阻害剤；ＣＯＸ阻害剤；リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＭＰＯ阻害剤；ムスカリンアンタゴニスト；p３８阻害剤；ＰＤＥ阻害剤；ＰＰＡＲγアゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；スタチン；トロンボキサンアンタゴニスト；血管拡張剤；またはＥＮＡＣ遮断薬(上皮型ナトリウムチャネル遮断薬)｛ただし、ムスカリンアンタゴニストは、(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリダジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(ピラジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；(Ｒ)−３−[１−(３−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−１−(イソキサゾール−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；(Ｒ)−１−[(５−フルオロ−ピリジン−２−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；(Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−３−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；または(Ｒ)−１−[(２−メチル−ピリジン−４−イルカルバモイル)−メチル]−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン Ｘ；［ここで、Ｘは、一価または多価の酸の薬学的に許容される陰イオンを表す。］ではない。｝から選択される第二活性成分を混合状態にて含む医薬組成物。
【請求項１４】
薬学的に許容される塩（ここで、該塩は、ナフタレン−２−スルホン酸、馬尿酸、硫酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、マレイン酸およびサッカリンを含む群から選択される酸と形成される塩である。）の形態での、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド。
【請求項１５】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に、請求項１４に記載の塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
治療における使用のための、請求項１４に記載の塩。
【請求項１７】
呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、肺気腫または気管支炎（例えば、慢性閉塞性肺疾患または喘息；例えば、慢性閉塞性肺疾患）の処置のための薬物の製造における、請求項１６に記載の塩の使用。
【請求項１８】
呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、肺気腫または気管支炎である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
呼吸器疾患もしくは状態を処置する、またはその危険性を減少させる方法であって、それを必要とする患者に、請求項１４に記載の塩の治療上有効な量を投与することを含む方法。
【請求項２０】
ジシクロヘキシルアンモニウム Ｎ−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−Ｎ−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−β−アラニノエート(alaninoate)：
【化１】
である中間体。
【公表番号】特表２０１１−５２４８９７（Ｐ２０１１−５２４８９７Ａ）
【公表日】平成２３年９月８日（２０１１．９．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１４５３９（Ｐ２０１１−５１４５３９）
【出願日】平成２１年６月１８日（２００９．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００９／０５０７６２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５４５６２
【国際公開日】平成２１年１２月２３日（２００９．１２．２３）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年９月８日（２０１１．９．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月１８日（２００９．６．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００９／０５０７６２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５４５６２
【国際公開日】平成２１年１２月２３日（２００９．１２．２３）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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