アゴメラチンの新規結晶形態ＶＩ、製造方法及びその応用
アゴメラチンの新規結晶形態、その製造方法及び応用が提供される。アゴメラチンの結晶形態粉末のＸ線回折パターンにおいて、回折角２θが１１．１３、１１．８２、１７．４９、１８．２９、１９．４８、１９．７２、２０．５０、２１．７６、２２．５４、２２．９７、２４．５６、２５．３６、２７．１６及び３１．９３であるところに主なピークがある。新規結晶形態は、良好な純度、安定性及び再現性を有し、調剤において優位性を有する。さらに、安定性及び溶解性は、現状の結晶形態のそれらよりも良好である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アゴメラチン、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）］アセトアミドの結晶形態、その製造及びその用途に関する。
【０００２】
技術的背景
化学名Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド及びブランド名バルドクサン（Valdoxan）を持つアゴメラチンは、以下の式：
【０００３】
【化１】
を有する。
【０００４】
アゴメラチンは、メラトニン作動系受容体のアゴニストとして且つ５ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニストとして作用することにより、二重の作用を有する。その特性は、中枢神経系に、特に大うつ病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管疾患、消化器系の疾患、時差ぼけによる不眠と疲労、食欲障害及び肥満症の処置に、活性であることを可能にする。アゴメラチンは、最初のメラトニン作動性抗うつ剤であり、うつ病の処置、睡眠パラメーターの改善及び性機能の維持に有効である。アゴメラチンの製造及び治療用途は、欧州特許ＥＰ０４４７２８５に報告されている。
【０００５】
アゴメラチンの薬学的な価値の観点から、医薬製剤中で好都合であり、温度、光、湿度及び酸素濃度について特定の条件なしで長期保存に十分安定であるように、その化合物を、高純度及び安定な結晶形態で、しかも良好な再現性で得ることは重要である。
【０００６】
中国特許ＣＮ２００５１００７１６１１．６、ＣＮ２００６１０１０８３９６．７、ＣＮ２００６１０１０８３９４．８及びＣＮ２００６１０１０８３９５．２は、それぞれ、アゴメラチンの結晶形態II、III、IV、Ｖ及びそれらの製造を開示している。
【０００７】
これらのうち、結晶形態IIは、エタノールと水から再結晶することにより製造され；結晶形態IIIは、完全な融解が生じるまで１１０℃で加熱し、次いで結晶の生成までゆっくり冷却することにより製造され；結晶形態IVは、完全な融解が生じるまで１１０℃でアゴメラチンを加熱し、その後５０〜７０℃に急速に冷却し、結晶の生成が生じるまで、７０℃で約５時間維持することにより製造され；結晶形態Ｖは、アゴメラチンのいわゆる「高エネルギー」機械的摩砕により製造される。
【０００８】
本発明の説明
本発明の目的は、アゴメラチンの新規な結晶形態、すなわち、医薬製剤において有益な特徴を示す結晶形態VIを提供することである。
【０００９】
本発明の他の目的は、実施が簡単であり、容易に再現しうる、アゴメラチンの結晶形態VIの製造方法を提供することである。
【００１０】
アゴメラチンの結晶形態の粉末Ｘ線回折図が、回折角２θ １１．１３°、１１．８２°、１７．４９°、１８．２９°、１９．４８°、１９．７２°、２０．５０°、２１．７６°、２２．５４°、２２．９７°、２４．５６°、２５．３６°、２７．１６°及び３１．９３°に主なピークを示す、アゴメラチンの結晶形態。
【００１１】
アゴメラチンの結晶形態の粉末Ｘ線回折図における回折角２θでの主なピークが、以下の相対強度（パーセント）：
【００１２】
【表１】
を示す、アゴメラチンの結晶形態。
【００１３】
アゴメラチンを、まず酢酸に溶解し、次いで０〜２５℃の水に加えて結晶を析出させる、アゴメラチンの結晶形態の製造方法。
【００１４】
酢酸中のアゴメラチンの溶液を、最も好ましくは、攪拌を続けながら、ゆっくり水に加えて、結晶の析出を促進する、上記のアゴメラチンの結晶形態の製造方法。この水への徐々の添加は、滴下により達成しうる。
【００１５】
本発明に係るアゴメラチンの結晶形態VIについての薬理学的な研究により、アゴメラチンの結晶形態VIは、メラトニン作動系の疾患、睡眠障害、ストレス、不安症、季節性情動障害又は大うつ病、心血管疾患、消化器系の疾患、時差ぼけによる不眠と疲労、統合失調症、恐怖症、うつ病などの処置に使用しうることを示した。
【００１６】
本発明により提供されるアゴメラチンの結晶形態VIは、種々の薬学的に許容しうる助剤又は賦形剤と一緒に、経口又は注入投与用の種々の投与剤形として、製剤化されうる。
【００１７】
本発明によれば、新規結晶形態VIは、高い純度、安定性且つ良好な再現性で得られ、医薬製剤に好都合である。さらに、前記結晶形態の安定性及び溶解性は、また、いくつかの従来の結晶形態よりも優れている。
【００１８】
図面の簡単な説明
図１は、以下の設定：光源としてCuka 40Kv 40mA、ステップ長0.02°、スキャン速度：8°/min、スキャン範囲：3°〜80°、室温の下に、Bruker D8 ADVANCE機器で測定された、本発明の実施例１から得られた結晶形態VIのＸ線回折図である。
【００１９】
特定の実施態様
実施例１
アゴメラチン１ｇを攪拌しながら酢酸４ｍｌに溶解し、次いで水８０ｍｌにゆっくりと滴下した。混合物を、攪拌しながら３．５時間０℃に維持し、ろ過した。固体を、水８ｍｌｘ２で洗浄し、重量が一定になるまで真空下に５５℃で乾燥して、白色固体０．９１ｇを得た。純度：９９．６％、融点：９７〜９８℃。
【００２０】
実施例２
アゴメラチン１ｇを攪拌しながら酢酸４ｍｌに溶解し、次いで水８０ｍｌにゆっくりと滴下した。混合物を、攪拌しながら３時間５℃に維持し、ろ過した。固体を、水８ｍｌｘ２で洗浄し、重量が一定になるまで真空下に５５℃で乾燥して、白色固体０．９０ｇを得た。純度：９９．６％、融点：９７〜９８℃。
【００２１】
実施例３
アゴメラチン２ｇを攪拌しながら酢酸８ｍｌに溶解し、次いで水１６０ｍｌにゆっくりと滴下した。混合物を、攪拌しながら３時間２０℃に維持し、ろ過した。固体を、水１６ｍｌｘ２で洗浄し、重量が一定になるまで真空下に５５℃で乾燥して、白色固体１．７６ｇを得た。純度：９９．６％、融点：９７〜９８℃。
【００２２】
実施例２からのアゴメラチンの結晶形態を乾燥して粉末状の生成物を得、これのＸ線回折図を、以下のように格子面間隔ｄ、ブラッグ２θ角及び相対強度でプロットした。
【００２３】
【表２】
【００２４】
実験結果のテスト
結晶形態II、III、IV及びVIをそれぞれ、温度自動調節容器中に４０℃で２０日間置いた。該結晶形態の安定性を、高速液体クロマトグラフィーにより評価した。
【００２５】
１．試料の純度測定
クロマトグラフィー条件：充填剤として、オクタデシルシラン結合シリカ；移動相として、１０ｍＭ／Ｌリン酸緩衝液（水酸化ナトリウムによりｐＨ７．０に調整した）とアセトニトリルの容積で２：７の混合溶液；カラム温度４０℃；検出波長２２０ｎｍ。純度は、内部標準法を用いて決定する。
【００２６】
結晶形態II、III、IV及びVIを、１ｍｇ／ｍＬ溶液として移動相と調合した。各溶液１０μＬを取り去り、液体クロマトグラフィーに注入した。クロマトグラムを記録した。
【００２７】
２．試料のアッセイ
アッセイは、試料の純度測定の下で記述した外部標準法を用いて行った。結果を表Ｉに示す：
【００２８】
【表３】
【００２９】
３．水中の溶解度測定
測定は、ＨＰＬＣにより外部標準法を用いて行った。結果は表IIに示したとおりである：
【００３０】
【表４】
【００３１】
上記の結果から、アゴメラチンの新規結晶形態VIが、安定性と溶解性の点で、いくつかの従来の結晶形態よりも優れていることがわかる。その製造に関して、新規結晶形態は、また、工業的な応用の点で、従来の結晶形態III、IV及びVよりもさらに大きな価値がある。
【図１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アゴメラチン、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）］アセトアミドの結晶形態、その製造及びその用途に関する。
【０００２】
技術的背景
化学名Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド及びブランド名バルドクサン（Valdoxan）を持つアゴメラチンは、以下の式：
【０００３】
【化１】
を有する。
【０００４】
アゴメラチンは、メラトニン作動系受容体のアゴニストとして且つ５ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニストとして作用することにより、二重の作用を有する。その特性は、中枢神経系に、特に大うつ病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管疾患、消化器系の疾患、時差ぼけによる不眠と疲労、食欲障害及び肥満症の処置に、活性であることを可能にする。アゴメラチンは、最初のメラトニン作動性抗うつ剤であり、うつ病の処置、睡眠パラメーターの改善及び性機能の維持に有効である。アゴメラチンの製造及び治療用途は、欧州特許ＥＰ０４４７２８５に報告されている。
【０００５】
アゴメラチンの薬学的な価値の観点から、医薬製剤中で好都合であり、温度、光、湿度及び酸素濃度について特定の条件なしで長期保存に十分安定であるように、その化合物を、高純度及び安定な結晶形態で、しかも良好な再現性で得ることは重要である。
【０００６】
中国特許ＣＮ２００５１００７１６１１．６、ＣＮ２００６１０１０８３９６．７、ＣＮ２００６１０１０８３９４．８及びＣＮ２００６１０１０８３９５．２は、それぞれ、アゴメラチンの結晶形態II、III、IV、Ｖ及びそれらの製造を開示している。
【０００７】
これらのうち、結晶形態IIは、エタノールと水から再結晶することにより製造され；結晶形態IIIは、完全な融解が生じるまで１１０℃で加熱し、次いで結晶の生成までゆっくり冷却することにより製造され；結晶形態IVは、完全な融解が生じるまで１１０℃でアゴメラチンを加熱し、その後５０〜７０℃に急速に冷却し、結晶の生成が生じるまで、７０℃で約５時間維持することにより製造され；結晶形態Ｖは、アゴメラチンのいわゆる「高エネルギー」機械的摩砕により製造される。
【０００８】
本発明の説明
本発明の目的は、アゴメラチンの新規な結晶形態、すなわち、医薬製剤において有益な特徴を示す結晶形態VIを提供することである。
【０００９】
本発明の他の目的は、実施が簡単であり、容易に再現しうる、アゴメラチンの結晶形態VIの製造方法を提供することである。
【００１０】
アゴメラチンの結晶形態の粉末Ｘ線回折図が、回折角２θ １１．１３°、１１．８２°、１７．４９°、１８．２９°、１９．４８°、１９．７２°、２０．５０°、２１．７６°、２２．５４°、２２．９７°、２４．５６°、２５．３６°、２７．１６°及び３１．９３°に主なピークを示す、アゴメラチンの結晶形態。
【００１１】
アゴメラチンの結晶形態の粉末Ｘ線回折図における回折角２θでの主なピークが、以下の相対強度（パーセント）：
【００１２】
【表１】
を示す、アゴメラチンの結晶形態。
【００１３】
アゴメラチンを、まず酢酸に溶解し、次いで０〜２５℃の水に加えて結晶を析出させる、アゴメラチンの結晶形態の製造方法。
【００１４】
酢酸中のアゴメラチンの溶液を、最も好ましくは、攪拌を続けながら、ゆっくり水に加えて、結晶の析出を促進する、上記のアゴメラチンの結晶形態の製造方法。この水への徐々の添加は、滴下により達成しうる。
【００１５】
本発明に係るアゴメラチンの結晶形態VIについての薬理学的な研究により、アゴメラチンの結晶形態VIは、メラトニン作動系の疾患、睡眠障害、ストレス、不安症、季節性情動障害又は大うつ病、心血管疾患、消化器系の疾患、時差ぼけによる不眠と疲労、統合失調症、恐怖症、うつ病などの処置に使用しうることを示した。
【００１６】
本発明により提供されるアゴメラチンの結晶形態VIは、種々の薬学的に許容しうる助剤又は賦形剤と一緒に、経口又は注入投与用の種々の投与剤形として、製剤化されうる。
【００１７】
本発明によれば、新規結晶形態VIは、高い純度、安定性且つ良好な再現性で得られ、医薬製剤に好都合である。さらに、前記結晶形態の安定性及び溶解性は、また、いくつかの従来の結晶形態よりも優れている。
【００１８】
図面の簡単な説明
図１は、以下の設定：光源としてCuka 40Kv 40mA、ステップ長0.02°、スキャン速度：8°/min、スキャン範囲：3°〜80°、室温の下に、Bruker D8 ADVANCE機器で測定された、本発明の実施例１から得られた結晶形態VIのＸ線回折図である。
【００１９】
特定の実施態様
実施例１
アゴメラチン１ｇを攪拌しながら酢酸４ｍｌに溶解し、次いで水８０ｍｌにゆっくりと滴下した。混合物を、攪拌しながら３．５時間０℃に維持し、ろ過した。固体を、水８ｍｌｘ２で洗浄し、重量が一定になるまで真空下に５５℃で乾燥して、白色固体０．９１ｇを得た。純度：９９．６％、融点：９７〜９８℃。
【００２０】
実施例２
アゴメラチン１ｇを攪拌しながら酢酸４ｍｌに溶解し、次いで水８０ｍｌにゆっくりと滴下した。混合物を、攪拌しながら３時間５℃に維持し、ろ過した。固体を、水８ｍｌｘ２で洗浄し、重量が一定になるまで真空下に５５℃で乾燥して、白色固体０．９０ｇを得た。純度：９９．６％、融点：９７〜９８℃。
【００２１】
実施例３
アゴメラチン２ｇを攪拌しながら酢酸８ｍｌに溶解し、次いで水１６０ｍｌにゆっくりと滴下した。混合物を、攪拌しながら３時間２０℃に維持し、ろ過した。固体を、水１６ｍｌｘ２で洗浄し、重量が一定になるまで真空下に５５℃で乾燥して、白色固体１．７６ｇを得た。純度：９９．６％、融点：９７〜９８℃。
【００２２】
実施例２からのアゴメラチンの結晶形態を乾燥して粉末状の生成物を得、これのＸ線回折図を、以下のように格子面間隔ｄ、ブラッグ２θ角及び相対強度でプロットした。
【００２３】
【表２】
【００２４】
実験結果のテスト
結晶形態II、III、IV及びVIをそれぞれ、温度自動調節容器中に４０℃で２０日間置いた。該結晶形態の安定性を、高速液体クロマトグラフィーにより評価した。
【００２５】
１．試料の純度測定
クロマトグラフィー条件：充填剤として、オクタデシルシラン結合シリカ；移動相として、１０ｍＭ／Ｌリン酸緩衝液（水酸化ナトリウムによりｐＨ７．０に調整した）とアセトニトリルの容積で２：７の混合溶液；カラム温度４０℃；検出波長２２０ｎｍ。純度は、内部標準法を用いて決定する。
【００２６】
結晶形態II、III、IV及びVIを、１ｍｇ／ｍＬ溶液として移動相と調合した。各溶液１０μＬを取り去り、液体クロマトグラフィーに注入した。クロマトグラムを記録した。
【００２７】
２．試料のアッセイ
アッセイは、試料の純度測定の下で記述した外部標準法を用いて行った。結果を表Ｉに示す：
【００２８】
【表３】
【００２９】
３．水中の溶解度測定
測定は、ＨＰＬＣにより外部標準法を用いて行った。結果は表IIに示したとおりである：
【００３０】
【表４】
【００３１】
上記の結果から、アゴメラチンの新規結晶形態VIが、安定性と溶解性の点で、いくつかの従来の結晶形態よりも優れていることがわかる。その製造に関して、新規結晶形態は、また、工業的な応用の点で、従来の結晶形態III、IV及びVよりもさらに大きな価値がある。
【図１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アゴメラチンの結晶形態の粉末Ｘ線回折図が、回折角２θ １１．１３°、１１．８２°、１７．４９°、１８．２９°、１９．４８°、１９．７２°、２０．５０°、２１．７６°、２２．５４°、２２．９７°、２４．５６°、２５．３６°、２７．１６°及び３１．９３°に主なピークを示す、アゴメラチンの結晶形態。
【請求項２】
アゴメラチンの結晶形態の粉末Ｘ線回折図における回折角２θでの主なピークが、以下の相対強度（パーセント）：
【表５】
を示す、請求項１記載のアゴメラチンの結晶形態。
【請求項３】
アゴメラチンを、まず酢酸に溶解し、次いで０〜２５℃の水に加えて結晶を析出させる、請求項１又は２記載のアゴメラチンの結晶形態の製造方法。
【請求項４】
酢酸中のアゴメラチンの溶液を、攪拌を続けながら、ゆっくり水に加えて、結晶の析出を促進する、請求項３記載のアゴメラチンの結晶形態の製造方法。
【請求項５】
請求項１又は２記載のアゴメラチンの結晶形態VIを、薬学的に許容しうる助剤又は賦形剤と一緒に製剤化されうる、医薬組成物。
【請求項６】
メラトニン作動系の疾患、睡眠障害、ストレス、不安症、季節性情動障害又は大うつ病、心血管疾患、消化器系の疾患、時差ぼけによる不眠と疲労、統合失調症、恐怖症、うつ病などの処置に使用するための、請求項１又は２記載のアゴメラチンの結晶形態VI。
【請求項１】
アゴメラチンの結晶形態の粉末Ｘ線回折図が、回折角２θ １１．１３°、１１．８２°、１７．４９°、１８．２９°、１９．４８°、１９．７２°、２０．５０°、２１．７６°、２２．５４°、２２．９７°、２４．５６°、２５．３６°、２７．１６°及び３１．９３°に主なピークを示す、アゴメラチンの結晶形態。
【請求項２】
アゴメラチンの結晶形態の粉末Ｘ線回折図における回折角２θでの主なピークが、以下の相対強度（パーセント）：
【表５】
を示す、請求項１記載のアゴメラチンの結晶形態。
【請求項３】
アゴメラチンを、まず酢酸に溶解し、次いで０〜２５℃の水に加えて結晶を析出させる、請求項１又は２記載のアゴメラチンの結晶形態の製造方法。
【請求項４】
酢酸中のアゴメラチンの溶液を、攪拌を続けながら、ゆっくり水に加えて、結晶の析出を促進する、請求項３記載のアゴメラチンの結晶形態の製造方法。
【請求項５】
請求項１又は２記載のアゴメラチンの結晶形態VIを、薬学的に許容しうる助剤又は賦形剤と一緒に製剤化されうる、医薬組成物。
【請求項６】
メラトニン作動系の疾患、睡眠障害、ストレス、不安症、季節性情動障害又は大うつ病、心血管疾患、消化器系の疾患、時差ぼけによる不眠と疲労、統合失調症、恐怖症、うつ病などの処置に使用するための、請求項１又は２記載のアゴメラチンの結晶形態VI。
【公表番号】特表２０１２−５１９７１５（Ｐ２０１２−５１９７１５Ａ）
【公表日】平成２４年８月３０日（２０１２．８．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５３２６５（Ｐ２０１１−５５３２６５）
【出願日】平成２２年３月９日（２０１０．３．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２０１０／０７０９３１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０２５５４
【国際公開日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年８月３０日（２０１２．８．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月９日（２０１０．３．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２０１０／０７０９３１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０２５５４
【国際公開日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]