アゼチジニルＧタンパク質共役受容体アゴニスト
式（Ｉ）：
（Ｉ）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、ＧＰＲ１１９のアゴニストであり、糖尿病の治療、および満腹の末梢制御剤として、例えば肥満症およびメタボリックシンドロームの治療に有用である。
（Ｉ）
の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、ＧＰＲ１１９のアゴニストであり、糖尿病の治療、および満腹の末梢制御剤として、例えば肥満症およびメタボリックシンドロームの治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）アゴニストに関する。特に、本発明は肥満症の治療（例えば、満腹、メタボリックシンドロームの調節剤として）および糖尿病の治療に有用なＧＰＲ１１９のアゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満症は、体の大きさに比して過剰の脂肪組織量が特徴である。臨床的には、体脂肪量は、肥満度指数（ＢＭＩ；体重（ｋｇ）／身長（ｍ）2）、またはウエスト周りで見積もられる。ＢＭＩが３０より大きく、過体重である医学的結果が評価された場合、ヒトは肥満と考えられる。増加した体重が、特に腹部の体脂肪の結果としての増加した体重が、糖尿病、高血圧症、心臓病、および数多くの他の健康上の合併症、例えば、関節炎、脳卒中、胆汁膀胱疾患、筋肉および呼吸器の問題、腰痛およびある種の癌も含めた増加したリスクに関連しているということは、しばらくは受け入れられた医学的見地である。
【０００３】
肥満症治療の薬理的アプローチは、エネルギー摂取と消費のバランスを改善することで脂肪量が減少することに主に関与している。多くの研究のより、エネルギー恒常性の調節に関与する肥満と脳回路網とのリンクがはっきりと立証されている。直接的および間接的証拠により、セロトニン作動性、ドパミン作動性、アドレナリン作動性、コリン作動性、エンドカンナビノイド、オピオイド、およびヒスタミン作動性経路が、多くの神経ペプチド経路（例えば、神経ペプチドＹおよびメラノコルチン類）と共に、エネルギー摂取と消費の中枢での制御に関係していることが示唆されている。視床下部の中枢も、体重の維持および肥満度に関連する末梢ホルモン類（例えば、インスリンおよびレプチン）、および脂肪組織由来のペプチド類を検知できる。
【０００４】
インスリン依存性Ｉ型糖尿病およびインスリン非依存性ＩＩ型糖尿病に関連する病態生理を狙った薬物は、多くの潜在的な副作用を有し、患者の高い割合において脂質代謝異常および高血糖症には十分に注力していない。治療はしばしば、食餌制限、運動、低血糖剤およびインスリンを用いて個々の患者のニーズに焦点が当てられているが、新規な抗糖尿病剤、特にほとんど副作用を伴わないより許容できる薬剤の継続的な要求がある。
【０００５】
同様に、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）は、人々を冠動脈疾患の高い危険性に陥れ、それは危険因子の集合、例えば、中心性肥満（腹部における過剰な脂肪組織）、耐糖能障害、高トリグリセリドおよび低ＨＤＬコレステロール、並びに高血圧の特徴を有する。心筋の虚血および微小血管障害は、未処置のほとんど制御されていないメタボリックシンドロームに関連している確立された羅患である。
新規な抗肥満薬および抗糖尿病薬、特にほとんど副作用を伴わないよく許容される薬剤の継続的な要求がある。
【０００６】
ＧＰＲ１１９（以前はＧＰＲ１１６と称された）は、ヒトおよびラットの両方の受容体を開示したＷＯ ００／５０５６２でＳＮＯＲＦ２５として同定されたＧＰＣＲであり、米国特許第６，４６８，７５６号も、マウスの受容体を開示している（受け入れ番号：ＡＡＮ９５１９４（ヒト）、ＡＡＮ９５１９５（ラット）およびＡＮＮ９５１９６（マウス））。
ヒトにおいて、ＧＰＲ１１９は膵臓、小腸、大腸および脂肪組織に発現される。ヒトＧＰＲ１１９受容体の発現プロファイルは、肥満症および糖尿病の治療のターゲットとして潜在的な利用可能性を示唆している。
【０００７】
国際特許出願ＷＯ ２００５／０６１４８９、ＷＯ ２００６／０７０２０８およびＷＯ ２００６／０６７５３２は、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストとしてヘテロ環誘導体を開示する。国際特許出願ＷＯ ２００６／０６７５３１、ＷＯ ２００７／００３９６０、ＷＯ ２００７／００３９６１、ＷＯ ２００７／００３９６２およびＷＯ ２００７／００３９６４は、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストを開示する。国際特許出願ＷＯ ２００７／１１６２３０およびＷＯ ２００７／１１６２２９（本願優先日の後公開）もまた、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストを開示する。
本発明は、糖尿病の治療および満腹の末梢制御剤として、例えば肥満症およびメタボリックシンドロームの治療に有用なＧＰＲ１１９のアゴニストに関する。
【０００８】
（発明の概要）
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＧＰＲ１１９のアゴニストであり、糖尿病の治療、および満腹の末梢制御剤として、例えば肥満症およびメタボリックシンドロームの治療に有用である。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
（Ｉ）
［式中、
Ｗは、ＣＲ2または窒素であり；
ＶおよびＸは各々独立して、ＣＲ3または窒素であり；ＵおよびＹは各々独立して、ＣＲ4または窒素であるが、但し、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹのうち３つ以下は窒素であり；
Ｒは、水素またはメチルであり；
Ｒ1は、５員ヘテロアリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい９もしくは１０員二環であり（該二環のうち少なくとも一つの環は芳香族ではない）、そのいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｓ（Ｏ）nＲ6、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）mＯＲ5、（ＣＨ2）mフェニル、５もしくは６員ヘテロアリールまたは５もしくは６員ヘテロサイクリルから選択される３つまでの化学基で適宜置換されていてもよく、該置換基フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基のいずれも、それ自身、一つ以上のＣ1-4アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｓ（Ｏ）nＲ6、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10または（ＣＨ2）mＯＲ5基で置換されていてもよく；または
Ｒ1は、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルキルオキシで置換されたフェニル、ナフチルまたは６〜１０員ヘテロアリールであり、該Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルキルオキシ基は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＨ2ＯＨまたはＣ1-2アルキルで適宜置換されていてもよく；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＯＲ5、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールから選択され、該フェニルまたはヘテロアリール基のいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10または５員ヘテロアリールで適宜置換されていてもよく；または
Ｒ2とＲ3基、またはＲ3と隣接Ｒ4基は、縮合６員アリールまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成してもよく、そのいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、（ＣＨ2）mＯＲ5、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10またはＳＯ2ＮＲ9Ｒ10で適宜置換されていてもよく；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）qＮＲ7Ｒ8、または（ＣＨ2）mフェニルであり、該フェニル基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキルまたはＣＮで適宜置換されていてもよく；
Ｒ6は、ヒドロキシまたはＮＲ7Ｒ8で適宜置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択され、または
Ｒ7およびＲ8は、ヒドロキシまたはメチルで適宜置換されていてもよい５〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ9およびＲ10は独立して、水素；ヒドロキシまたはＮＲ7Ｒ8で適宜置換されていてもよいＣ1-4アルキル；並びにＯおよびＮから選択される一つのヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロ環から選択されるか；あるいは、一緒になって、Ｒ9およびＲ10は、ヒドロキシまたはＣ1-4アルキルで適宜置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ11は、水素またはメチルであり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１または２であり；並びに
ｑは、２または３であるが；
但し、Ｒ1は２，３−ジヒドロベンゾフリルではない］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００１０】
特に興味深い化合物の一つのサブグループは、式（ＩＩ）：
【化３】
（ＩＩ）
［式中、
ＶおよびＸは各々独立して、ＣＲ3または窒素であり；ＵおよびＹは各々独立して、ＣＲ4または窒素であるが、但し、Ｕ、Ｖ、ＸおよびＹのうち３つ以下は窒素であり；
Ｒは、水素またはメチルであり；
Ｒ1は、５員ヘテロアリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい９もしくは１０員二環であり（該二環のうち少なくとも一つの環は芳香族ではない）、そのいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｓ（Ｏ）nＲ6、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）mＯＲ5、（ＣＨ2）mフェニル、５もしくは６員ヘテロアリールまたは５もしくは６員ヘテロサイクリルから選択される３つまでの化学基で適宜置換されていてもよく、該置換基フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基のいずれも、それ自身、一つ以上のＣ1-4アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｓ（Ｏ）nＲ6、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10または（ＣＨ2）mＯＲ5基で置換されていてもよく；または
Ｒ1は、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルキルオキシで置換されたフェニル、ナフチルまたは６〜１０員ヘテロアリールであり、該Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルキルオキシ基は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＨ2ＯＨまたはＣ1-2アルキルで適宜置換されていてもよく；
Ｒ2は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＯＲ5、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールから選択され、該フェニルまたはヘテロアリール基のいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10または５員ヘテロアリールで適宜置換されていてもよく；
Ｒ3は独立して、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）Ｒ6から選択され；
Ｒ4は独立して、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＯＲ5、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールから選択され、該フェニルまたはヘテロアリール基のいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮまたはＳ（Ｏ）nＲ6で適宜置換されていてもよく；または
Ｒ2およびＲ3基は、縮合６員アリールまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成してもよく、そのいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、（ＣＨ2）mＯＲ5、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10またはＳＯ2ＮＲ9Ｒ10で適宜置換されていてもよく；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mフェニルまたは（ＣＨ2）qＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ6は、ヒドロキシで適宜置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ9およびＲ10は独立して、水素、およびヒドロキシで適宜置換されていてもよいＣ1-4アルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ9およびＲ10は一緒になって、ヒドロキシで適宜置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロ環を形成してもよく；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１または２であり；並びに
ｑは、２または３であるが；
但し、Ｒ1は２，３−ジヒドロベンゾフリルではない］
によって表される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１１】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の分子量は、８００未満、特に６００未満、とりわけ５００未満が適当である。本発明の一つの態様において、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹのいずれも窒素を表していない。本発明の第２の態様において、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹのうち一つ、例えばＸ、またはＹは、窒素を表す。本発明の第３の態様において、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹのうち２つ、例えばＸおよびＹ、ＵおよびＹ、ＶおよびＸ、またはＸおよびＵは、窒素を表す。本発明の第４の態様において、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹのうち３つ、例えばＸ、ＹおよびＵ、またはＸ、ＹおよびＶは、窒素を表す。
【００１２】
Ｗは、好ましくはＣＲ2を表す。
一つの態様において、ＶはＮであり、別の態様において、ＶはＣＲ3である。
Ｘは、好ましくはＣＲ3である。
ＵおよびＹは、好ましくはＣＲ4である。
Ｒは、好ましくは水素である。
Ｒ1には、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルキルオキシで置換されたフェニルまたはピリジルが適当である。
【００１３】
Ｒ1には、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、もしくはテトラゾリル；好ましくはフラニル、イソオキサゾリルもしくはピラゾリル、または４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニルもしくはインダニルもまた適当であり；そのいずれも、上記のように適宜置換されていてもよい。
好ましいＲ1基は、５員ヘテロアリール、例えばオキサジアゾリル、特に［１，２，４］オキサジアゾリルである。
Ｒ1が置換されている場合、それは１つまたは２つの化学基で置換されているのが適当である。特に興味深いＲ1置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、フェニル、およびトリフルオロメチルである。
【００１４】
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が独立して選択されうる具体的な化学基は、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＯＲ5、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリール基のいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10またはＳＯ2ＮＲ9Ｒ10で適宜置換されていてもよい。
【００１５】
Ｒ2は、フェニルまたは６員ヘテロアリール基、例えばピリジルを表すのが適当であり、そのいずれも、上記のように適宜置換されうる。適当には、置換される場合、Ｒ2基は、１つまたは２つの化学基で置換されている。特に興味深いＲ2置換基は、（ＣＨ2）mＣＮ、例えばＣＮおよびＳ（Ｏ）nＲ6である。
好ましいＲ2基は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｓ（Ｏ）nＲ6、５員ヘテロアリール、ハロまたはメチルで適宜置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、特にＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｓ（Ｏ）nＲ6または５員ヘテロアリールで適宜置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである。
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはハロ、特に水素を表すのが適当である。
Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはハロ、特に水素を表すのが適当である。
Ｒ5は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキルまたは（ＣＨ2）mフェニルを表すのが適当である。
Ｒ6は、好ましくはメチルである。
【００１６】
本発明の一つの態様において、Ｒ9およびＲ10は独立して、水素、または一つ以上のヒドロキシル基で適宜置換されていてもよいＣ1-4アルキルを表す。本発明の第２の態様において、Ｒ9およびＲ10は一緒になって、ヒドロキシで適宜置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロ環を形成する。
ｍは、０、１または２が適当であり；特に０または１である。
ｎは、１または２が適当である。
Ｒ11は、好ましくはメチルである。
適当には、ＸおよびＶは各々独立して、ＮまたはＣＲ3、例えばＮおよびＮ；ＣＲ3およびＣＲ3；またはＮおよびＣＲ3を表し、その中で、Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはハロ、特に水素を表す。
【００１７】
本発明の一つの態様において、Ｒ2およびＲ3基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、（ＣＨ2）mＯＲ5、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10またはＳＯ2ＮＲ9Ｒ10で適宜置換されていてもよい縮合６員アリールまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成する。本発明の別の態様において、Ｒ2およびＲ3基は、縮合６員アリールまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成しない。
ＷがＣＲ2であり、ＶおよびＸがＣＲ3であり、並びにＵおよびＹがＣＲ4である場合、Ｒ1は、好ましくは、窒素上で、フェニルまたは６員窒素含有ヘテロアリールで置換されたピペリジン−４−イルではない。
【００１８】
各変数の好ましい群は一般的には、各変数に個々に上記で挙げられているが、本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）におけるいくつかのまたは各々の変数が、好ましい、更に好ましい、または特に挙げられた各変数の群から選択される群が含まれる。したがって、本発明は、好ましい、更に好ましい、または特に挙げられた群のすべての組合せを含む趣旨である。
言及されてもよい本発明の特定の化合物は、実施例に含まれる化合物およびその医薬的に許容される塩である。
【００１９】
本明細書で用いられているように、特に断りがなければ、「アルキル」並びに他の接頭語「アルカ（alk）」を有する基（例えば、アルケニル、アルキニルなど）は、直鎖または分枝鎖、あるいはそれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、２−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル）、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」および他の類似の用語には、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を有する炭素鎖が含まれる。
【００２０】
用語「ハロアルキル」には、一つ以上のハロ原子、特にフッ素原子によって置換されたアルキル基、例えばＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2およびＣＦ3が含まれる。
用語「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式飽和および一部飽和炭素環が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。一部飽和シクロアルキル基の例には、シクロヘキセンが含まれる。シクロアルキル基には、典型的には全部で３〜８個、例えば３〜６個の環状炭素が含まれる。
用語「ハロ」には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子が含まれる。
用語「アリール」には、フェニルおよびナフチル、特にフェニルが含まれる。
【００２１】
特に断りがなければ、用語「ヘテロシクリル」には、５および６員の単環式飽和および一部飽和環が含まれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を３つまで含む。ヘテロ環の例には、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、ピロリジン、ピペリジン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、モルホリンなどが含まれる。ヘテロ環の他の例には、含硫黄環の酸化された形態が含まれる。したがって、テトラヒドロチオフェン １−オキシド、テトラヒドロチオフェン １，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン １−オキシド、およびテトラヒドロチオピラン １，１−ジオキシドもヘテロ環であると考えられる。
【００２２】
特に断りがなければ、用語「ヘテロアリール」には、単環式および二環式５〜１０員（例えば、単環式５または６員）の、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を４つまで含むヘテロアリール環が含まれる。かかるヘテロアリール環に例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルである。二環式ヘテロアリール基には、５または６員ヘテロアリール環がフェニルまたは別のヘテロ芳香環基に縮合した二環式ヘテロ芳香環基が含まれる。かかる二環式ヘテロ芳香環の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンおよびプリンである。
【００２３】
本明細書中に記載されている化合物は、１またはそれ以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じうる。本発明には、すべてのかかる可能なジアステレオマー、並びにラセミ体混合物、十分に純度の高い分割されたエナンチオマー、すべての可能な幾何異性体、およびその医薬的に許容される塩が含まれる。上記の式（Ｉ）は、いくつかの位置で明確な立体化学を示さずに表されている。本発明には、式（Ｉ）のすべての立体異性体およびその医薬的に許容される塩が含まれる。更に、立体異性体並びに単離された特定の立体異性体も含まれる。かかる化合物を製造するのに用いられる合成処置工程の間、または当業者に公知のラセミ化またはエピマー化工程を用いる際、かかる工程の生成物は立体異性体の混合物であり得る。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合、本発明には、特に他の記載がなければ、いずれの可能な互変異性体およびその医薬的に許容される塩、およびそれの混合物が含まれる。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩が溶媒和物または多形体で存在する場合、本発明にはいずれの可能な溶媒和物および多形体が含まれる。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、医薬的に許容される溶媒である限り特に制限はない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどが用いられ得る。
【００２５】
用語「医薬的に許容される塩」とは、医薬的に許容される無毒性の塩基または酸から調製された塩をいう。本発明の化合物が酸性の場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される無毒性塩基から容易に調製され得る。かかる無機塩基から得られた塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第一および第二）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機無毒性塩基から得られる塩には、第１、第２、第３アミン、並びに環状アミン、および天然および人工的に置換されたアミンのような置換アミンの塩が含まれる。塩が形成される他の医薬的に許容される有機無毒性塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【００２６】
本発明の化合物が塩基性の場合、その対応する塩は、無機酸および有機酸を含む医薬的に許容される無毒性酸から容易に調製され得る。かかる酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は医薬用途を意図されているので、十分に純度の高い形体で提供されるのが好ましく、例えば、少なくとも純度６０％、より好ましくは少なくとも純度７５％（例えば９０％または９５％）、特に好ましくは少なくとも純度９８％である（％は重量％である）。
式（Ｉ）の化合物は、下記のように製造されてもよく、ここで可変基(variable group)は上記で定義されたものである。
【００２８】
式（Ｉ）の特定の化合物は、スキーム１で概説するように製造されうる。アゼチジン１は市販品として入手可能であるか、またはSyn. Comm., 33(24), 4297-4302; 2003で概説されるように製造されうる。アゼチジン２は、エタノールのような溶媒中、パラジウム炭素の存在下、水素源、例えばトリエチルアミンおよびギ酸でアゼチジン１を処理することによって製造されうる。タイプ４の化合物は、適当な還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、アルデヒドまたはケトン３の還元的アミノ化によって製造されうる。ヒドロキシ基は、メタンスルホニルのような脱離基に変換されてもよく、それによって、塩基の存在下、フェノール６で置換されて、式（Ｉ）の化合物が得られる。あるいは、タイプ４の化合物は、標準的な技術により、対応のフェノール６を用いた光延反応を通して、式（Ｉ）のアゼチジンに直接変換されうる。タイプ６のフェノール類は市販品として入手可能であるか、またはスキーム５で後に概説されるように製造されうる。
【化４】
スキーム１
【００２９】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム２で概説されるようにも製造されうる。したがって、窒素保護基（この場合２，４−ジメトキシベンジル）を組み入れているタイプ７のアゼチジンは、タイプ８の活性化アゼチジンにより式９の化合物に変換されうる。標準的な技術を用いた窒素保護基の除去によって、式１０の化合物が得られる。適当な還元剤を用いて、タイプ３のアルデヒドまたはケトンによる化合物１０の還元的アミノ化、あるいは化合物１０をタイプ３ａの化合物（ここで、Ｘはハロゲンである）と反応させることによって、式（Ｉ）の化合物が得られる。タイプ３もしくは３ａの試薬は市販品として入手可能であるか、または公知技術によって容易に製造されうる。
【化５】
【００３０】
式（Ｉ）の他の化合物は、スキーム３で概説されるように製造されうる。したがって、塩基の存在下、化合物４を化合物１１のような２−ハロピリジンと反応させることによって、式（Ｉ）の化合物が得られる。２−ハロピリジン類は市販品として入手可能であるか、またはスキーム６で後に概説されるように製造されうる。さらなる例において、Ｘがハロゲンであり、かつＹ1またはＹ2の一方がＮで、他方がＣＨＲ4である場合、既知のカップリング法を用いて、化合物１２を、式１３のボロン酸（または対応のボロン酸エステル）と反応させて、タイプ（Ｉ）の化合物を得てもよい。
【化６】
スキーム３
【００３１】
式（Ｉ）のアミド類を、スキーム４に概説される標準的な技術によって製造してもよい。したがって、タイプ１４のエステル（式中、Ｅは適当なアルキルまたはアリール基）を、標準的な加水分解技術によって、タイプ１４の対応のカルボン酸（式中、Ｅは水素である）に変換してもよい。タイプ１４のカルボン酸をタイプ１５のアミン類と反応させることによるタイプ（Ｉ）のアミド類の形成は、カップリング試薬、例えばＷＳＣまたはＨＡＴＵの使用によって促進されうる。あるいは、タイプ１４のカルボン酸類は、その活性化誘導体、例えば酸ハロゲン化物または酸無水物の形態で用いられうる。このような活性化誘導体は、通常の手段によって対応の酸から得られうる。タイプ１４の化合物（式中、Ｅ＝Ｈ）を、標準的な技術を用いて酸ハロゲン化物に変換してもよく、それを、挿入非プロトン溶媒(insert aprotic solvent)、例えばＴＨＦ中、ＴＥＡのような塩基の存在下、アミンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得てもよい。
【化７】
スキーム４
【００３２】
タイプ１８のフェノール類は、スキーム５に概説される標準的な鈴木カップリング法を用いて製造されうる。したがって、タイプ１６のアリールボロン酸（または対応のボロン酸エステル）を、適当な溶媒または溶媒混合物中、適当な塩基およびパラジウム触媒の存在下、タイプ１７のハロゲン化アリールとカップリングさせてもよい。あるいは、記載した鈴木の化学によるカップリングを用いて、化合物１６にハロゲン化アリール基を組み入れ、かつ化合物１７に該ボロン酸／エステルを組み入れてもよい。
【化８】
スキーム５
【００３３】
タイプ２１のフルオロピリジン類を、スキーム６に概説される標準的な鈴木カップリング法を用いて、同様に製造してもよい。したがって、タイプ１９のアリールボロン酸（または対応のボロン酸エステル）を、化合物２０のようなジハロピリジンとカップリングさせて、タイプ２１のフルオロピリジンを得てもよい。あるいは、ヘテロ芳香族の代わりに該アリールボロン酸／エステルを用いてもよい。
【化９】
スキーム６
【００３４】
スキーム７に概説されるように、タイプ２３の化合物を製造してもよい。フェノール６を市販品として入手可能なアゼチジン２２と反応させることによって、タイプ２３の化合物が得られる。この型の反応には、典型的には、極性非プロトン溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基が用いられる。化合物２３における窒素保護基は、多数の方法、例えば不活性溶媒中のトリフルオロ酢酸による処理によって除去されうる。Ｒ2がハロゲンまたはボロン酸／エステルを含んでいるとしたら、該分子は、スキーム３に概説される鈴木型の化学をさらに用いて容易に官能基化されうる。
【化１０】
スキーム７
【００３５】
タイプ２６のオキサジアゾール類は、スキーム８に記載されるように合成されうる。アゼチジン１０は、塩基の存在下、ブロモ酢酸（または類似体）と反応させることによって、カルボン酸２４に変換されうる。次いで２段階の手順で、該オキサジアゾール環の形成が達成されうる。最初に、カルボン酸２４を、標準的なアミドカップリング試薬、例えばＥＤＣＩを用いて、アミドオキシム２５とカップリングさせる。該中間体（単離する必要はない）は、適宜、脱水剤の存在下、高温で閉環される。タイプ２５のアミドオキシム類は市販品であるか、または公知の方法で容易に合成されうる。
【化１１】
【００３６】
他の式（Ｉ）の化合物は、上述の方法に類似する方法で、または本来公知の方法で製造してもよい。
式（Ｉ）の化合物の製造のための更なる詳細は、実施例にある。
式（Ｉ）の化合物は、別々に、または少なくとも２個、例えば５〜１，０００個の化合物で、より好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物のライブラリーとして製造してもよい。化合物のライブラリーは、当業者に公知の方法を用いて、溶液相または固相化学で、組み合わせられた「分離および混合」アプローチによって、または多様なパラレル合成によって製造してもよい。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の合成中、中間体化合物中の不安定な官能基、例えば、ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基は、保護してもよい。保護基は式（Ｉ）の化合物の合成のいずれの段階で除去してもよく、または最終の式（Ｉ）の化合物に存在してもよい。様々な不安定な官能基が保護され得る方法、および生じた保護された誘導体を除去する方法の包括的な議論は、例えば、書籍［Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd edition］に記載される。
【００３８】
いずれの新規な中間体、例えば上記で述べたものは、式（Ｉ）の化合物の合成に使用されてもよく、それゆえ、本発明の範囲にも包含される。
上記で述べたように式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１９アゴニストとして、例えば、肥満症および糖尿病の治療および／または予防に有用である。そのような用途のために、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の形態で一般的に投与される。
本発明はまた、医薬用途のために、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００３９】
好ましくは、該組成物は、医薬的に許容される担体、および式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の無毒性の治療上の有効量からなる。
更に、本発明はまた、医薬的に許容される担体、および無毒性の治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む、ＧＰＲ１１９を調節することで肥満症の予防的または治療的処置となる、例えば満腹を調整することによる疾患の治療用、または糖尿病の治療用医薬組成物も提供する。
【００４０】
医薬組成物は他の治療成分または補助剤を適宜含んでいてもよい。いずれの所定の場合、最も適した経路は、特定の宿主、並びに活性成分が投与される症状の性質および重篤さによるが、該組成物には、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適した組成物が含まれる。医薬組成物は、製剤単位で都合よく提供され得、好ましくは医薬分野でよく知られたいずれかの方法で製造されうる。
【００４１】
実際、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、通常の医薬化合技術に従い、医薬担体との密な混合物に、活性成分として混合され得る。担体は、投与、例えば、経口または（静脈内を含む）非経口のための目的の製剤形によって広く様々に用いられ得る。
【００４２】
従って、医薬組成物は、活性成分のあらかじめ定められた量を各々含む、カプセル剤、カシュ剤または錠剤のような経口投与に適した分離した単位として提供されうる。更に、組成物は、散剤として、顆粒剤として、溶液として、懸濁液として、水系液体中、非水系液体として、油／水乳濁液として、または水／油液体乳濁液として提供されうる。上記で述べられた一般的な製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、制御された放出方法および／または送達器具でも投与され得る。組成物はいずれかの薬学的方法で製造されうる。一般的に、かかる方法には、１またはそれ以上の必要な成分を構成する担体と共に活性成分を組み入れる工程を含む。一般的に、組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、または両方と均一に、完全に混合して製造される。生成物は次いで、目的の表示に都合よく形成され得る。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、１またはそれ以上の他の治療上の活性化合物と組み合わせた医薬組成物も含まれうる。
用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体があり得る。固体担体の例には、乳糖、白土(terra alba)、ショ糖、タルク、ゼラチン、カンテン、パクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
【００４４】
経口製剤用の組成物の製造には、いずれの通常の医薬溶媒も用いられ得る。例えば、水、グリコール類、油、アルコール類、香料、保存剤、着色剤などは、懸濁液、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤を形成するのに用いられ得；一方、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体は、散剤、カプセル剤および錠剤のような経口固形製剤を形成するのに用いられ得る。投与のし易さから、錠剤およびカプセル剤は固形医薬担体が用いられる好ましい経口製剤である。適宜、錠剤は標準的な水系または非水系技術でコーティングしてもよい。
【００４５】
本発明の組成物を含む錠剤は、圧縮成形または成形によって、適宜１またはそれ以上の補助的な成分または補助剤と共に製造され得る。圧縮成形される錠剤は、適当な機械で、活性成分を、適宜、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、散剤または顆粒剤のような流動性の形態に、圧縮して製造され得る。成形される錠剤は、適当な機械で、湿らされた粉末の化合物の混合物を、不活性な液体希釈剤と共に、成形して製造してもよい。各錠剤は、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含み、各カシュ剤またはカプセル剤は好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含む。
【００４６】
例えば、ヒトへの経口投与を意図された製剤は、全組成物の約５〜約９５％に変化し得る適切で好ましい担体物質の量と化合される、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を含み得る。単位製剤は一般的に、約１ｍｇ〜約２ｇの活性成分、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇ含まれる。
【００４７】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液または水懸濁液として製造してもよい。適当な界面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースが含まれうる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール中、およびそれの油中の混合物中に製造され得る。更に、保存剤が微生物の有害な成長を防ぐために含まれうる。
【００４８】
注射用途に適した本発明の医薬組成物には、無菌水溶液または分散液が含まれる。更に、組成物は、無菌注射溶液または分散液の用時調製製剤用の無菌散剤の形態であり得る。
すべての場合において、最終的な注射用製剤は無菌でなければならず、容易に注入操作ができる効果的な流動性を有さなければならない。医薬組成物は製造および保存条件下安定でなければならず；したがって、好ましくは細菌および真菌のような微生物の汚染の作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの好ましい混合物を含む溶媒または分散溶媒であり得る。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、局所的な使用に適した形態、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏剤、ローション、散布剤などであり得る。さらに、組成物は、経皮器具の使用に適した形態であり得る。これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を用いて、通常の製造方法を経由して製造してもよい。例として、クリーム剤または軟膏剤は、約５重量％〜約１０重量％の化合物と共に親水性物質と水を混合して製造し、目的の濃度を有するクリーム剤または軟膏剤を生成する。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態であり得る。好ましくは、混合物が単位用量の坐剤を形成する。適当な担体には、ココアバターや当該技術分野で一般的に用いられる他の物質が含まれる。坐剤は最初、組成物を柔らかくするまたは溶ける担体と混ぜ、続いて鋳型中冷やして成形して、容易に形成され得る。
【００５１】
前述の担体成分に加えて、上述の医薬製剤には、必要に応じて、１またはそれ以上の別の担体成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）などが含まれうる。更に、他の補助剤は、製剤を意図された受給者の血液と等張にするように含まれうる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組成物はまた、粉末または液体濃縮製剤に製造され得る。
【００５２】
一般的に、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量レベルが、上記の症状の治療に有用であり、あるいは１日あたり患者に約０．５ｍｇ〜約７ｇが有用である。例えば、肥満症は、１日あたり体重１ｋｇあたりの化合物が約０．０１〜５０ｍｇの投与により、あるいは１日あたり患者に約０．５ｍｇ〜約３．５ｇにより効果的に投与され得る。
【００５３】
しかしながら、いずれの特定の患者の特定の用量は、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄時間、薬の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重篤さを含む様々なファクターによることは理解されるところである。
式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１９による疾患または症状の治療に用いられ得る。
【００５４】
したがって、本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、ＧＰＲ１１９による疾患または症状の治療方法も提供する。ＧＰＲ１１９による疾患または症状には、肥満症および糖尿病が含まれる。本出願の文言上、肥満症の治療は、例えば、食欲および体重の減少、体重減少の維持による、肥満症および過剰の食物摂取に関連する他の摂食障害のような疾患または症状の治療、並びにリバウンドおよび糖尿病（１型および２型糖尿病、耐糖能障害、インスリン耐性、並びに、神経障害、腎障害、網膜症、白内障、心血管合併症および脂肪代謝異常のような糖尿病性合併症を含む）の予防を包含する意図である。機能性胃腸障害につながる経口摂取された脂肪への異常な感受性を有する患者の治療も意図される。本発明の化合物は、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル症(low HDL level)および高血圧症のような代謝疾患の治療にも用いられ得る。
【００５５】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、満腹の制御方法も提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、肥満症の治療方法も提供する。
【００５６】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、１型および２型糖尿病（特に、２型糖尿病）を含む糖尿病の治療方法も提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル症または高血圧症の治療方法も提供する。
【００５７】
本発明はまた、上記で定義された症状の治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明はまた、上記で定義された症状の治療剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
本発明の方法の中で、用語「治療（処置）」には、治療的および予防的処置の両方が含まれている。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、公知のＧＰＲ１１９アゴニスト類と比較して有利な特性を示し、例えば、該化合物は、改善された溶解性（そのため、吸収特性およびバイオアベイラビリティを改善する）、または化合物が医薬品として用いられるための他の有利な特性を示しうる。
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、単独で投与してもよく、または１またはそれ以上の他の治療上の活性化合物と共に投与してもよい。他の治療上の活性化合物は、式（Ｉ）の化合物の場合と同じ疾患もしくは症状、または異なる疾患もしくは症状の治療のためであってもよい。治療活性化合物は、同時、連続して、または分離して投与してもよい。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、肥満症および／または糖尿病の治療のための他の活性化合物、例えば、インスリンおよびインスリン類似化合物、胃リパーゼ阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤、スルホニル尿素および類似化合物、ビグアナイド、α２アゴニスト、グリタゾン、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、混合ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト、ＤＰＩＶ阻害剤、ＲＸＲアゴニスト、脂肪酸酸化阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、β−アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、脂質低下剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、抗肥満薬、例えば、膵臓リパーゼ阻害剤、ＭＣＨ−１アンタゴニストおよびＣＢ−１アンタゴニスト（またはインバースアゴニスト）、アミリンアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、ソモスタチン(somostatin)類似化合物、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴンアンタゴニスト、インスリン情報伝達アゴニスト、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、糖新生阻害剤、抗脂肪分解剤、ＧＳＫ阻害剤、ガラニン受容体アゴニスト、摂食障害剤、ＣＣＫ受容体アゴニスト、レプチン、セロトニン作動性／ドパミン作動性抗肥満薬、再取り込み阻害剤、例えば、シブトラミン、ＣＲＦアンタゴニスト、ＣＲＦ結合タンパク質、サイロミメティック化合物、アルドース還元酵素阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、ＮＨＥ−１阻害剤またはソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤と共に投与してもよい。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの他の抗肥満薬の投与からなる組合せ療法も、更なる本発明の態様を表す。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬を、治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、ヒトのような哺乳動物における肥満症の治療方法も提供する。
【００６１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および肥満症治療用の別の抗肥満薬の使用を提供する。
本発明はまた、肥満症治療用の別の抗肥満薬と組み合わせた薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬は、共に投与、または連続してもしくは分離して投与してもよい。
【００６２】
共投与には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および別の抗肥満薬の両方を含んだ製剤の投与、または各剤の異なる製剤の同時もしくは別々の投与が含まれる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬のプロファイルが許容するなら、その２つの薬剤の組合せが好ましい場合がある。
【００６３】
本発明はまた、肥満症の治療用の薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および別の抗肥満薬の使用を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、上述の方法におけるかかる組成物の使用を包含する。
ＧＰＲ１１９アゴニストは、中枢性抗肥満薬と組み合わせた特異的な使用である。
【００６４】
本発明のこの態様による組合せ両方に用いられる他の抗肥満薬は、好ましくは、ＣＢ−１修飾因子、例えば、ＣＢ−１アンタゴニストまたはインバースアゴニストである。ＣＢ−１修飾因子の例には、ＳＲ１４１７１６（リミナバン）およびＳＬＶ−３１９（（４Ｓ）−（−）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）；並びにＥＰ５７６３５７、ＥＰ６５６３５４、ＷＯ ０３／０１８０６０、ＷＯ ０３／０２０２１７、ＷＯ ０３／０２０３１４、ＷＯ ０３／０２６６４７、ＷＯ ０３／０２６６４８、ＷＯ ０３／０２７０７６、ＷＯ ０３／０４０１０５、ＷＯ ０３／０５１８５０、ＷＯ ０３／０５１８５１、ＷＯ ０３／０５３４３１、ＷＯ ０３／０６３７８１、ＷＯ ０３／０７５６６０、ＷＯ ０３／０７７８４７、ＷＯ ０３／０７８４１３、ＷＯ ０３／０８２１９０、ＷＯ ０３／０８２１９１、ＷＯ ０３／０８２８３３、ＷＯ ０３／０８４９３０、ＷＯ ０３／０８４９４３、ＷＯ ０３／０８６２８８、ＷＯ ０３／０８７０３７、ＷＯ ０３／０８８９６８、ＷＯ ０４／０１２６７１、ＷＯ ０４／０１３１２０、ＷＯ ０４／０２６３０１、ＷＯ ０４／０２９２０４、ＷＯ ０４／０３４９６８、ＷＯ ０４／０３５５６６、ＷＯ ０４／０３７８２３ ＷＯ ０４／０５２８６４、ＷＯ ０４／０５８１４５、ＷＯ ０４／０５８２５５、ＷＯ ０４／０６０８７０、ＷＯ ０４／０６０８８８、ＷＯ ０４／０６９８３７、ＷＯ ０４／０６９８３７、ＷＯ ０４／０７２０７６、ＷＯ ０４／０７２０７７、ＷＯ ０４／０７８２６１およびＷＯ ０４／１０８７２８、並びにその中に開示される引例に開示される化合物が含まれる。
【００６５】
ＧＰＲ１１９によることが暗示される他の疾患または症状には、ＷＯ ００／５０５６２およびＵＳ６，４６８，７５６に記載される疾患または症状、例えば、心血管障害、高血圧症、呼吸器障害、妊娠異常、胃腸障害、免疫障害、筋骨格障害、うつ病、恐怖症、不安症、気分障害およびアルツハイマー病が含まれる。
これらに限定されないが、本明細書に引用される特許および特許出願に含まれるすべての公開は、十分に述べられた本明細書の引例によって引用されるために、各個々が、特異的に個々に示されるように、引用される。
本発明は、詳述する目的で以下の例に関して記載するが、本発明の範囲を限定する趣旨ではない。
【００６６】
（実施例）
ＬＣＭＳプロトコール１：
２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出を用い、１２分かけて、０．１容積％ アンモニアを含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮグラジエントで溶離するＷａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８，５μＭ（４．６×５０ｍｍ、流速１．５ｍＬ／分）。グラジエント情報：０．０〜８．０分：９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮから５％ Ｈ2Ｏ−９５％ ＭｅＣＮへの勾配；８．０〜９．９分：５％ Ｈ2Ｏ−９５％ ＭｅＣＮで保持；９．９〜１０．０分：９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮに戻す；１０．０〜１２．０分：９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮで保持。陽イオン（ＥＳＩ+）または陰イオン（ＥＳＩ-）モードでエレクトロスプレーイオン化源を用いて、質量スペクトルを得た。
【００６７】
ＬＣＭＳプロトコール２：
２５４ｎｍでのＵＶ検出を用い、７分かけて０.１容積％ ギ酸を含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ グラジエントで溶離するアジレント Ｐｒｅｐ−Ｃ１８ Ｓｃａｌａｒ カラム，５μｍ（４.６×５０ｍｍ、流速２.５ｍＬ／分）。グラジエント情報：０.０〜０.５分：９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮ；０.５〜５.０分；９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮ〜５％ Ｈ2Ｏ−９５％ ＭｅＣＮへの勾配；５.０〜５.５分：５％ Ｈ2Ｏ−９５％ ＭｅＣＮで保持；５.５〜５.６分：５％ Ｈ2Ｏ−９５％ ＭｅＣＮで保持、流速は３.５ｍＬ／分に増大；５.６〜６.６分：５％ Ｈ2Ｏ−９５％ ＭｅＣＮで保持、流速３.５ｍＬ／分；６.６〜６.７５分：９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮに戻し、流速３.５ｍＬ／分；６.７５〜６.９分：９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮで保持、流速３.５ｍＬ／分；６.９〜７.０分：９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮで保持、流速は２.５ｍＬ／分に減少。陽（ＡＰＣＩ＋ＥＳＩ+）または陰（ＡＰＣＩ＋ＥＳＩ-）モードにおいて、アジレント マルチモード源(multimode source)を用いて質量スペクトルを得た。
【００６８】
ＬＣＭＳプロトコール３：
２２０ｎｍでのＵＶ検出を用い、６分かけて、０.１％ ＨＣＯ2Ｈを含有するＨ2Ｏ−ＣＨ3ＣＮ溶液で溶離するＡｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ カラム，５μｍ（３.０×２０.０ｍｍ、流速＝０.８５ｍＬ／分）。グラジエント情報：０.０〜０.３分 １００％ Ｈ2Ｏ；０.３〜４.２５分：１０％ Ｈ2Ｏ−９０％ ＣＨ3ＣＮまでの勾配；４.２５〜４.４分：１００％ ＣＨ3ＣＮまでの勾配；４.４〜４.９分：１００％ ＣＨ3ＣＮで保持；４.９〜６.０分：１００％ Ｈ2Ｏに戻す。陽（ＥＳ+）または陰（ＥＳ-）イオンモードでエレクトロスプレーイオン化イオン源を用いて、質量スペクトルを得た。
【００６９】
略語および頭字語：ＡｃＯＨ：酢酸；ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ｈ：時間；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ；ＩＨ：イソヘキサン；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ−質量分析；ｍｉｎ：分；ＭＰ−トリスアミン：マクロ多孔性ポリマー担持トリス（２−アミノエチル）アミン；ＭＰ−ＴｓＯＨ：マクロ多孔性ポリマー結合ｐ−トルエンスルホン酸；Ｐｄ（Ｃｌ）2（ｄｐｐｆ）：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；ＰＬ−ＮＣＯ：ポリマー結合イソシアネート；ＲＴ：保持時間；ｒｔ：室温；ＳＣＸ：強カチオン交換クロマトグラフィ；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【００７０】
製造１：４−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）フェノール
【化１２】
マイクロ波管に、５−ブロモ−２−メチルスルホニルピリジン（３．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、４−フェノールボロン酸（２．１０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（３Ｍ 水溶液、５．１０ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびジメトキシエタン：エタノール（４：１、３０ｍＬ）を入れた。混合物をマイクロ波反応器中、２０分間１２０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでそれをセライトを通して濾過し、メタノールを通して洗浄した。濾液を蒸発させ、粗物質を、４０％〜１００％ 酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離するフラッシュクロマトグラフィで精製した。生成物を酢酸エチルでトリチュレートすることによってさらに精製して、標題の化合物を得た：RT = 1.82 分; m/z (ES+) = 250.07 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール１）。
【００７１】
製造２：１−（２，４−ジメトキシベンジル）アゼチジン−３−オール
【化１３】
トリエチルアミン（３５．０ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）およびギ酸（９．５０ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍＬ）を、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール（２０．０ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２５０ｍＬ）に加えた。パラジウム炭素（１ｇ）を加え、混合物を１時間還流するまで加熱した。混合物を少し冷却し、次いでセライトを通して濾過し、エタノールを通して洗浄した。濾液を丸底フラスコ（２Ｌ）に移し、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１６．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７１．０ｇ、３３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液をＨＣｌ（１Ｍ）の添加によってクエンチし、次いでジエチルエーテルで洗浄した。水相をＮａＨＣＯ3で中和し、ＤＣＭで抽出した。ＬＣＭＳ分析によって、目的の生成物が主に水相に含まれており、ＤＣＭまたは酢酸エチルでは抽出し得ないことが示された。水相を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）、酢酸エチル（２５０ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）の混合液中で撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル中で撹拌し、不溶性物質を濾去し、濾液を蒸発させて、標題の化合物を得た：RT = 3.22 分; m/z (ES+) = 224.16 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール１）。
【００７２】
製造３：メタンスルホン酸１−（２，４−ジメトキシベンジル）アゼチジン−３−イル
【化１４】
１−（２，４−ジメトキシベンジル）アゼチジン−３−オール（製造２、１０．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．０ｍＬ、９８．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２００ｍＬ）を−４０℃に冷却し、次いで塩化メタンスルホニル（４．２ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−４０℃で２０分間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、続いて食塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、標題の化合物を得た：RT = 3.94 分; m/z (ES+) = 302.03 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール１）。
【００７３】
製造４：５−（４−（１−（２，４−ジメトキシベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
【化１５】
カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（７．５５ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）を、４−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）フェノール（製造１、１３．４ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（５０ｍＬ）に加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸１−（２，４−ジメトキシベンジル）アゼチジン−３−イル（製造３、１４．２ｇ、９５％、４４．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（２５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間６０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでＤＣＭと食塩水の間で分液した。有機相をさらに食塩水で洗浄した。食塩水の洗浄液を合わせて、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。ＳＣＸによる精製によって、標題の化合物を得た：RT = 5.00 分; m/z (ES+) = 454.98 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール１）。
【００７４】
製造５：２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（４−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）エタノン
【化１６】
トリフルオロ無水酢酸（４．２０ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を、冷却（氷浴）した５−（４−（１−（２，４−ジメトキシベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン（製造４、６．７０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６０ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（７０ｍＬ）にゆっくりと加えた。３０分間冷却しながら撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を得た：RT = 4.45 分; m/z (ES+) = 400.84 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール１）。
【００７５】
製造６：５−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
【化１７】
炭酸カリウム（１．５０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（４−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）エタノン（製造５、３．００ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）および水（６ｍＬ）混合懸濁液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を２０％ メタノールのＤＣＭ溶液とともに撹拌した。混合物を濾過し、さらに２０％ メタノールのＤＣＭ溶液、次いで１００％ メタノールで溶離するシリカプラグを通して濾液を流して(flushed)、標題の化合物を得た：RT = 3.62 分; m/z (ES+) = 305.02 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール１）。
【００７６】
製造７：３−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８】
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７６ｍｇ、２.８７ｍｍｏｌ）および安息香酸カリウム（４６０ｍｇ、２.８７ｍｍｏｌ）を、６−ブロモピリジン−３−オール（５００ｍｇ、２.８７ｍｍｏｌ）および３−ヨード−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８１４ｍｇ、２.８７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１０ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を４時間５０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２×３０ｍＬ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：４）で精製して、標題の化合物を得た：RT = 3.52 分; m/z (ES+) = 329.18 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００７７】
製造８：５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−ブロモピリジントリフレート
【化１９】
ＴＦＡ（４.７４ｍＬ、６１.２ｍｍｏｌ）を、３−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造７、３.３７ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、トルエンと共沸させて、標題の化合物を得た：
RT = 1.13 分; m/z (ES+) = 229.02, 231.02 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００７８】
製造９：２−ブロモ−５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］−ピリジン
【化２０】
トリエチルアミン（２.０２ｍＬ、１４.５ｍｍｏｌ）を、５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−ブロモピリジントリフレート（製造８、１.７０ｇ、４.８４ｍｍｏｌ）および５−クロロメチル−３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール（７７７ｍｇ、４.８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ（１Ｍ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１３：７）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.62 分; m/z (ES+) = 353.13, 355.09 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００７９】
製造１０：２−フルオロ−４−｛５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝安息香酸エチルエステル
【化２１】
Ｃｓ2ＣＯ3（９３３ｍｇ、２.８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｃｌ）2（ｄｐｐｆ）（８１.７ｍｇ、１００μｍｏｌ）および４−ボロン酸−２−フルオロ安息香酸エチルエステル（２４５ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン（製造９、３４０ｍｇ、９６０μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）溶液に加え、生じた反応混合物をアルゴンで脱気し、１６時間９０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、ＮａＯＨ（１Ｍ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、７：３）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.34 分; m/z (ES+) = 441.29 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００８０】
製造１１：２−フルオロ−４−｛５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝安息香酸ナトリウム塩
【化２２】
ＮａＯＨ（０.５Ｍ 水溶液、３.８０ｍＬ、１.９２ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−４−｛５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝安息香酸エチルエステル（製造１０、８４４ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１５ｍＬ）に加え、生じた溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：
RT = 2.65 分; m/z (ES+) = 413.25 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００８１】
製造１２：３−［６−（４−メトキシカルボニル−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３】
２−ブロモ−５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン（２３.５ｍｍｏｌ）、４−ボロン酸−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（２５.８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７０.４ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（４：１、７５ｍＬ）脱気溶液に、Ｐｄ（Ｃｌ）2（ｄｐｐｆ）.ＤＣＭ（２.３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌混合物を１６時間９５℃に加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチルに再溶解した。セライトを通して溶液を濾過し、飽和炭酸ナトリウム水（×２）および食塩水で洗浄した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによって、標題の化合物を得た：
RT = 3.93 分; m/z (ES+) = 404.29 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００８２】
製造１３：３−［６−（４−カルボキシ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２４】
水酸化リチウム水和物（７３.４ｍｍｏｌ）の撹拌水溶液（６０ｍＬ）に、３−［６−（４−メトキシカルボニル−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４.７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１３３ｍＬ）を加えた。混合物を３時間５０℃に加熱し、次いで冷却し、室温で６４時間静置した。混合物を濃縮して、メタノールを除去し、次いでさらに水（６０ｍＬ）で希釈した。溶液をジエチルエーテルで抽出し、水抽出物を分離し、塩酸（６Ｍ）を注意して加えることによってｐＨ ２に酸性化した。生じた沈澱を濾過し、乾燥した。水酸化ナトリウム溶液の添加によって濾液をｐＨ ４に塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、固形物を得た。両方の固形物を合わせて、標題の化合物を構成した：
RT 3.54 = 分; m/z (ES+) = 390.27 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００８３】
製造１４：３−［６−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５】
反応混合物が均一になるまで、ＥＤＣＩ（１８.４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１８.４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ｍＬ）中で撹拌した。３−［６−（４−カルボキシ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４.７ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間撹拌し続けた。アンモニアのジオキサン溶液（０.５Ｍ、２９.４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。水酸化ナトリウムのメタノール溶液（７Ｍ、５ｍＬ）を加え、３０分後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、標題の化合物を得た：
RT 3.05 = 分; m/z (ES+) = 388.29 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００８４】
製造１５：４−［５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２６】
３−［６−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５.６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を濃縮した。生じた残渣をＤＣＭに再溶解し、濃縮した。残渣を次いでトルエンに溶解し、濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 1.90 分; m/z (ES+) = 288.17 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００８５】
製造１６：４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルエステル
【化２７】
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（３２.５６ｍｍｏｌ）を１：１ ＤＣＭ／メタノール（１４０ｍＬ）に溶解し、黄色が持続するまで、ＴＭＳ−ジアゾメタン（２Ｍ ジエチルエーテル溶液、６５.１２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液が脱色するまで混合物を酢酸でクエンチした。溶液を減圧濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解した。これを飽和ＮａＨＣＯ3（水）で洗浄し、水相をさらにＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、標題の化合物を得た：
δH (400 MHz, CDCl3) 2.59 (s, 3 H) 3.89 (s, 3H) 7.39 (d, J=8.20 Hz, 1H) 7.43 (s, 1H) 7.79 (d, J=8.20 Hz, 1H).
【００８６】
製造１７：２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルエステル
【化２８】
４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルエステル（０.０２８ｍｍｏｌ），）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（０.０２８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０.０６４ｍｍｏｌ）をジオキサン（６５ｍＬ）中で混合し、アルゴンで脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（５.６２×１０-4ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５.６２×１０-4ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下９５℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、次いで水と酢酸エチルの間で分液した。水を分離し、酢酸エチルで洗浄した。有機抽出物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、ドライフラッシュクロマトグラフィで精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.07 分; m/z (ES+) = 277.24 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００８７】
製造１８：３−［６−（４−メトキシカルボニル−３−メチルフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９】
３−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７.７９ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルエステル（１９.５７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２６.６９ｍｍｏｌ）を４：１ ジオキサン：Ｈ2Ｏ（６５ｍＬ）中で混合し、アルゴンで脱気した。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１.７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと飽和Ｎａ2ＣＯ3（水）の間で分液した。水層を分離し、さらに酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、続いてトリチュレートして、標題の化合物を得た：
RT = 4.07 分; m/z (ES+) = 399.33 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００８８】
製造１９：４−［５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−２−メチル安息香酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
【化３０】
３−［６−（４−メトキシカルボニル−３−メチルフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９.８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで乾燥するまで減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 2.29 分; m/z (ES+) = 299.22 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００８９】
製造２０：４−｛５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチル安息香酸メチルエステル
【化３１】
４−［５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−２−メチル安息香酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（４.９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解した。トリエチルアミン（２２.１ｍｍｏｌ）および５−クロロメチル−３−イソプロピル−［１，２，４］−オキサジアゾール（４.９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間で分液した。水を分離し、さらに酢酸エチルで洗浄した。有機抽出物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.15 分; m/z (ES+) = 423.32 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００９０】
製造２１：４−｛５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチル安息香酸
【化３２】
４−｛５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチル安息香酸メチルエステル（２.５４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に懸濁し、水酸化ナトリウム溶液（０.５Ｍ、６.３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１１４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、２Ｍ ＨＣｌ（水）で中和し、乾燥するまで濃縮し、トルエンと共沸させた。標題の化合物を塩化ナトリウムから単離せず、次の段階にそのまま用いた：
RT = 2.68 分; m/z (ES+) = 409.28 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００９１】
製造２２：｛３−［４−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝酢酸
【化３３】
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−２−メタンスルホニルピリジン（５.９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２９.５ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１０分間撹拌し、次いでブロモ酢酸エチル（５.３１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、水および飽和ＮａＨＣＯ3（水）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.23分; m/z (ES+) = 391.25 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００９２】
製造２３：Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシプロピオンアミジン
【化３４】
３−メトキシプロピオニトリル（１１.７５ｍｍｏｌ）をエタノール（７ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン（５０％ 水溶液、４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残存する水をトルエンと共沸させて、標題の化合物を得た：
δH (400 MHz, CDCl3) 2.39 (t, J=5.66 Hz, 2H) 3.36 (s, 3H) 3.59 (t, J=5.66 Hz, 2H).
【００９３】
実施例１：２−シクロペンチルoxy−５−｛３−［４−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−イルメチル｝ピリジン
【化３５】
５−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン（製造６、１９７μｍｏｌ）および６−シクロペンチルオキシピリジン−３−カルボアルデヒド（２３７μｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（１ｍＬ）を室温で振とうした。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９５μｍｏｌ）を加えた。２時間後、混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、水（０.２５ｍＬ）を加えた。相分離カートリッジを用いて相を分離し、有機溶液を蒸発させた。粗生成物をＳＣＸで精製し、続いて、必要であれば逆相ＨＰＬＣ精製を行って、標題の化合物を得た：
RT = 2.67 分; m/z (ES+) = 480.5 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール２）.
【００９４】
実施例１に概説したものに類似する手順を用いて、表１における化合物を製造し、ＬＣＭＳプロトコール２によって分析した：
表１
【表１】
【００９５】
以下の一般的合成経路を用いて表２に列挙した化合物を合成し、ＬＣＭＳプロトコール３によって分析した。
トリエチルアミン（４９３μｍｏｌ）および適当な塩化アルキル（３９４μｍｏｌ）を５−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン（製造６、１００ｍｇ、３２８μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×４ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、次いで２Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で溶離するＭＰ−ＴｓＯＨカラムにおいて精製を遂行した。２Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨ画分を減圧濃縮して、標題の化合物を得た。
表２
【表２】
【００９６】
以下の一般的合成経路を用いて表３に列挙した化合物を合成し、ＬＣＭＳプロトコール３によって分析した。
適当なアルデヒド（３９４μｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６５７μｍｏｌ）を、５−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン（製造６、１００ｍｇ、３２８μｍｏｌ）の溶液（ＡｃＯＨ：ＤＣＥ、１：９）（３ｍＬ）に加えた。生じた反応混合物を室温で１６時間振とうし、次いで反応がＬＣＭＳによって完了に達するまで、４０℃で振とうした。ＭＰ−トリスアミン（３２９μｍｏｌ）およびＰＳ−ＮＣＯ（３２９μｍｏｌ）を反応混合物に加え、周囲温度で１６時間振とうし続けた。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、濾過し、濾液を減圧濃縮した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、次いで２Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で溶離するＭＰ−ＴｓＯＨカラムにおいて精製を遂行した。２Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨ画分を減圧濃縮し、Ｅｔ2Ｏまたは（ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ、１：１）でトリチュレートして、標題の化合物を得た。
表３
【表３】
【００９７】
以下の一般的合成経路を用いて表４に列挙した化合物を合成し、ＬＣＭＳプロトコール３によって分析した。
適当なアミン（４１４μｍｏｌ）を、２−フルオロ−４−｛５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝安息香酸ナトリウム塩（製造１１、９０.０ｍｇ、２０７μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５９.６ｍｇ、３１０μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４２.０ｍｇ、３１０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６３.０ｍｇ、６２０μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応がＬＣＭＳによって不完全である場合、それらを１６時間４０℃に加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液およびＨ2Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。Ｅｔ2Ｏでトリチュレートして、標題の化合物を得た。
表４
【表４】
【００９８】
実施例２９：Ｎ−イソプロピル−４−｛５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルベンズアミド
【化３６】
４−｛５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチル安息香酸（０.１９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０.２９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.２９３ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（０.３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、室温で２時間撹拌し、次いで５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、次いで水と酢酸エチルの間で分液した。有機層を分離し、水および飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル中でトリチュレートして、標題の化合物を得た：
RT = 2.70 分; m/z (ES+) = 450.39 [M+H]+.
【００９９】
上記の実施例２９に記載したものに類似する方法で、表５における化合物を合成し、ＬＣＭＳプロトコール３によって分析した。
表５
【表５】
【０１００】
以下の一般的合成経路を用いて表６に列挙した化合物を合成し、ＬＣＭＳプロトコール３によって分析した。
トリエチルアミン（６９０μｍｏｌ）および適当な塩化アルキル（２５０μｍｏｌ）を４−［５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−２−フルオロベンズアミド（製造１５、２０８μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応液を冷却し、メタノールで希釈し、溶離液として５％トリエチルアミン／メタノールを用いたＳＣＸ−２を使用して精製した。
表６
【表６】
【０１０１】
実施例５１：５−｛４−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］フェニル｝−２−メタンスルホニルピリジン
【化３７】
｛３−［４−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝酢酸（０.１３８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１.５ｍＬ）に懸濁した。塩化チオニル（０.４１４ｍｍｏｌe）およびＤＭＦ（１滴）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をＤＣＥ（１.５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０.６９ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオンアミジン（０.１６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をトルエン（３ｍＬ）に再溶解した。モレキュラ・シーブスを加え、混合物を９５℃で１６時間撹拌した。反応液を冷却し、水を加えた。トルエンを分離し、水を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。クルードの残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.32分; m/z = 443.32 [M+H]+.
【０１０２】
上記の実施例５１で概説した手順を用いて表７に列挙した化合物を合成し、ＬＣＭＳプロトコール３によって分析した。
表７
【表７】
【０１０３】
本発明の化合物の生物活性は、以下のアッセイ系において試験されうる：
酵母レポーターアッセイ
酵母細胞に基づくレポーターアッセイは、先に文献に記載されている（例えば、Miret J. J.ら, 2002, J. Biol. Chem., 277:6881-6887；Campbell R.M.ら, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2413-2418；King K.ら, 1990, Science, 250:121-123；WO 99/14344；WO 00/12704；およびUS 6,100,042を参照）。簡単に言えば、内在性酵母Ｇ−アルファ（ＧＰＡ１）が欠失され、複数の技術を用いて作成されるＧ−タンパク質キメラで置換されているように、酵母細胞は改変されている。また、内在性酵母ＧＰＣＲであるＳｔｅ３は欠失されて、最適な哺乳類ＧＰＣＲの非相同的発現を可能にしている。酵母において、真核細胞で保存される（例えば、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ経路）フェロモンシグナル伝達経路の要素は、Ｆｕｓ１の発現を促進する。Ｆｕｓ１プロモーター（Ｆｕｓ１ｐ）の制御下でβ−ガラクトシダーゼ（ＬａｃＺ）を置換することによってシステムが開発されており、それによって受容体の活性化が酵素の読み取りにつながる。
【０１０４】
酵母細胞は、Ａｇａｔｅｐらに記載された酢酸リチウム法の適応によって形質転換された（Agatep, R.ら, 1998, Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocol. Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier）。簡単に言えば、酵母細胞を酵母トリプトンプレート(yeast tryptone plate)（ＹＴ）上で終夜培養した。キャリアの一本鎖ＤＮＡ（１０μｇ）、２つのＦｕｓ１ｐ−ＬａｃＺレポータープラスミド（ＵＲＡ選択マーカーを有するものとＴＲＰを有するもの、それぞれ２μｇ）、酵母発現ベクター（２μｇ 複製起点）におけるＧＰＲ１１９（ヒトまたはマウス受容体）（２μｇ）、並びに酢酸リチウム／ポリエチレングリコール／ＴＥ緩衝液を、エッペンドルフチューブの中にピペットで移した。受容体を含む酵母発現プラスミド／受容体を含まない対照酵母発現プラスミドは、ＬＥＵマーカーを有する。酵母細胞をこの混合物の中に播種し、反応は３０℃で６０分間進行する。酵母細胞に、次いで４２℃で１５分間熱ショックを与えた。次いで細胞を洗浄し、選択プレート上に広げた。選択プレートは、ＬＥＵ、ＵＲＡおよびＴＲＰのない合成酵母培地（ＳＤ−ＬＵＴ）である。３０℃で２〜３日間インキュベートした後、選択プレート上で生育するコロニーを、次いでＬａｃＺアッセイにおいて試験した。
【０１０５】
β−ガラクトシダーゼについての蛍光定量的酵素アッセイを行うために、ヒトまたはマウスＧＰＲ１１９受容体を有する酵母細胞を、液体ＳＤ−ＬＵＴ培地中で不飽和濃度まで終夜培養した（すなわち、細胞はまだ分裂しており、まだ定常期に達していなかった）。これらを、調製してすぐの培地中に最適アッセイ濃度まで希釈して、酵母細胞（９０μｌ）を９６ウェルブラックポリスチレンプレート（コースター(Costar)）に加える。化合物（ＤＭＳＯに溶解し、１０× 濃度まで１０％ ＤＭＳＯ溶液に希釈した）をプレートに加え、プレートを３０℃で４時間置いた。４時間後、β−ガラクトシダーゼの基質を各ウェルに加えた。これらの実験において、フルオレセイン ジ（β−Ｄ−ガラクトピラノシド）（ＦＤＧ）、すなわちフルオレセインを放出する酵素の基質を用い、これは蛍光定量的読み取りを可能にする。１ウェルあたり２０μｌの５００μＭ ＦＤＧ／２．５％ トリトンＸ１００を加えた（細胞を透過性にするために界面活性剤が必要であった）。６０分間の基質による細胞のインキュベーション後、１ウェルあたり２０μｌの１Ｍ 炭酸ナトリウムを加えて反応を終了し、蛍光シグナルを増強した。次いでプレートを蛍光光度計において４８５／５３５ｎｍで読み取った。
【０１０６】
本発明の化合物によって、背景シグナル（すなわち、化合物なしで１％ ＤＭＳＯの存在下で得られるシグナル）の少なくとも〜１．５倍のシグナルで、蛍光シグナルにおける増加が得られる。少なくとも５倍の増加を与える本発明の化合物が好ましい。
【０１０７】
ｃＡＭＰアッセイ
組換えヒトＧＰＲ１１９を発現する安定な細胞株を確立し、この細胞株を用いて、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内濃度における本発明の化合物の効果を調査してもよい。細胞単層をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、刺激用緩衝液(stimulation buffer)における様々な濃度の化合物に１％ ＤＭＳＯを加えたもので、３７℃で３０分間刺激する。次いで細胞を溶解し、パーキンエルマー アルファスクリーン(AlphaScreen)（登録商標）（増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)）ｃＡＭＰキットを用いて、ｃＡＭＰ量を決定する。緩衝液およびアッセイ条件は、製造業者のプロトコールに記載されているようにする。
【０１０８】
インビボフィード試験(In vivo feeding study)
体重並びに餌および水の摂取における本発明の化合物の効果は、逆相照明(reverse-phase lighting)上に維持した自由にフィードされる雄のスプラーグドーリーラットにおいて試験されうる。このような試験において、本発明の化合物および対照化合物を適当な投与経路（例えば腹腔内または経口）で投与し、測定を次の２４時間かけて行う。２１±４℃の温度、５５±２０％ 湿度で、金属グリッドの床を有するポリプロピレンケージの中に、ラットを個々に入れる。ケージパッドを有するポリプロピレントレイを各ケージの下において、いずれのこぼれた餌も検出する。動物を逆相明暗サイクル（０９．３０〜１７．３０の８時間は電気を消す）上に維持し、その時間、部屋を赤色光で照した。動物は、二週間の順化期間に、標準的な粉末状のラットの餌および生水を自由に得ることができる。餌を、アルミニウム蓋を有するガラスフィード瓶(feeding jar)の中に入れる。各蓋は、その中に３〜４ｃｍのウェルを有しており、餌を得ることができる。暗期開始時に動物、フィード瓶および採水瓶の重さ（０．１ｇの位まで）を量る。続いて、本発明の化合物を動物に投与する１、２、４、６および２４時間後に、フィード瓶および採水瓶の重さを量り、ベヒクル処置したコントロールと比較して、ベースラインでの処置群間のいずれの有意差も測定する。
【０１０９】
一つ以上の時点で、≦１００ｍｇ／ｋｇの用量で、食欲減退効果を示す本発明の化合物が好ましい。
【０１１０】
膵ベータ細胞（ＨＩＴ−Ｔ１５）のインビトロモデルにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果
細胞培養
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞（６０継代）はＡＴＣＣから入手され、１０％ ウシ胎児血清および３０ｎＭ 亜セレン酸ナトリウムを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養されうる。全ての実験は、文献に従って７０継代未満での細胞で行われるべきであり、その文献には、８１超の継代数でこの細胞株の変化した特性が記載されている（Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989 Jan;38(1):44-8）。
【０１１１】
ｃＡＭＰアッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、９６ウェルプレートにおいて、１００，０００細胞／０．１ｍｌ／ウェルで、標準的な培地中に蒔き（プレートし）、２４時間培養し、次いで培地を廃棄した。細胞を、１００μｌ 刺激用緩衝液（ハンクス緩衝塩類溶液(Hanks buffered salt solution)、５ｍＭ ヘペス、０．５ｍＭ ＩＢＭＸ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４）を用いて、室温で１５分間インキュベートした。これを廃棄し、０．５％ ＤＭＳＯの存在下、刺激用緩衝液中、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０μＭの範囲にわたる化合物希釈液と取り替えた。細胞を室温で３０分間インキュベートした。次いで１ウェルあたり７５μｌ 溶解緩衝液（５ｍＭ ヘペス、０．３％ ツイーン−２０(Tween-20)、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４）を加え、プレートを９００ｒｐｍで２０分間振とうした。粒子状物質を遠心分離によって３０００ｒｐｍで５分間除去し、次いでサンプルを３８４ウェルプレートに移したものを２つ作成し、パーキンエルマー アルファスクリーンｃＡＭＰアッセイキットの指示書に従って処理した。簡単に言えば、最終的な反応成分の濃度がキットの説明書に記載されたものと同じになるように、サンプル（８μｌ）、アクセプタービーズ混合物(acceptor bead mix)（５μｌ）および検出混合物(detection mix)（１２μｌ）を含む反応物（２５μｌ）を用意した。反応を室温で１５０分間インキュベートし、プレートをパッカード融合装置(Packard Fusion instrument)を用いて読み取った。ｃＡＭＰについての測定を、公知のｃＡＭＰ量（０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００ｎＭ）の検量線と比較して、測定値を絶対ｃＡＭＰ量に変換した。データをＸＬｆｉｔ ３ ソフトウェアを用いて解析した。
【０１１２】
本発明の代表的な化合物は、１０μＭ未満のＥＣ50でｃＡＭＰを増大させることが分かった。ｃＡＭＰアッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物が好ましい。
【０１１３】
インスリン分泌アッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、１２ウェルプレートにおいて、１０6細胞／１ｍｌ／ウェルで、標準的な培地中に蒔き（プレートし）、３日間培養し、次いで培地を廃棄する。ＮａＣｌ（１１９ｍＭ）、ＫＣｌ（４．７４ｍＭ）、ＣａＣｌ2（２．５４ｍＭ）、ＭｇＳＯ4（１．１９ｍＭ）、ＫＨ2ＰＯ4（１．１９ｍＭ）、ＮａＨＣＯ3（２５ｍＭ）、ｐＨ ７．４でのヘペス（１０ｍＭ）および０．１％ ウシ血清アルブミンを含有する補充したクレブス・リンガー緩衝液（ＫＲＢ）で、細胞を洗浄する（×２）。細胞を、３７℃で３０分間、ＫＲＢ（１ｍｌ）でインキュベートし、次いでそれを廃棄する。これに続いて３０分間、ＫＲＢで第２のインキュベーションを行い、それを回収し、各ウェルの基礎インスリン分泌量を測定するのに用いる。次いで化合物の希釈液（０、０．１、０．３、１、３、１０μＭ）を、グルコース（５．６ｍＭ）で補充したＫＲＢ（１ｍｌ）に加えて、ウェルを２つ作成する。３７℃で３０分のインキュベーション後、インスリン量の決定のため、サンプルを取り除く。メルコディア(Mercodia) ラット インスリン ＥＬＩＳＡキットを用い、製造者の指示書に従って、公知のインスリン濃度の検量線を用いてインスリンの測定を行ってもよい。各ウェルについて、インスリン量は、グルコース不存在下でのプレインキュベーションからの基礎分泌量を差し引かれる。データをＸＬｆｉｔ ３ ソフトウェアを用いて解析してもよい。
【０１１４】
インスリン分泌アッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物が好ましい。
【０１１５】
経口グルコース耐性試験
経口グルコース（Ｇｌｃ）耐性についての本発明の化合物の効果はまた、例えば雄のＣ５７Ｂｌ／６または雄のｏｂ／ｏｂマウスにおいても評価されうる。Ｇｌｃの投与の５時間前に餌を取り出し、本研究の間、取り出したままにしてもよい。マウスは本研究の間、自由に水を得られるべきである。Ｇｌｃ負荷の投与の４５分前に基礎Ｇｌｃ量を測定するために、動物の尾に切れ目を入れてもよく、次いで血液（２０μＬ）を除去してもよい。続いて、マウスの重さを量り、試験化合物またはベヒクル（２０％ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液または２５％ゲルーシア(Gelucire) ４４／１４水溶液）を経口投与し、３０分後に別の血液サンプル（２０μＬ）を除去し、Ｇｌｃ負荷（２〜５ｇ ｋｇ-1 経口）で処置する。次いで血液サンプル（２０μＬ）を、Ｇｌｃ投与の２５、５０、８０、１２０、および１８０分後に採ってもよい。Ｇｌｃ量の測定用血液サンプル（２０μＬ）を、尾の切れ目の先(cut tip)から使い捨てのマイクロピペット（デイド・ダイアグノスティクス社(Dade Diagnostics Inc.)、プエルトリコ）の中に取り、サンプルを溶血試薬（４８０μＬ）に加えるべきである。次いで希釈して溶血した血液アリコート（２０μＬ）の一対を、９６ウェルアッセイプレートにおいてトリンダーズ グルコース試薬(Trinders glucose reagent)（シグマ 酵素（トリンダー(Trinder)）比色法）（１８０μＬ）に加える。混合した後、サンプルを室温で３０分間放置し、次いでＧｌｃスタンダード（シグマ グルコース／尿素 窒素 複合標準セット(glucose/urea nitrogen combined standard set)）に対して読み取る。特に興味深い本発明の化合物は、典型的には、本試験において、≦１００ｍｇ ｋｇ-1の用量で、Ｇｌｃエクスカーション(Glc excursion)の統計的に有意な減少をもたらす。
【技術分野】
【０００１】
本発明はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）アゴニストに関する。特に、本発明は肥満症の治療（例えば、満腹、メタボリックシンドロームの調節剤として）および糖尿病の治療に有用なＧＰＲ１１９のアゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満症は、体の大きさに比して過剰の脂肪組織量が特徴である。臨床的には、体脂肪量は、肥満度指数（ＢＭＩ；体重（ｋｇ）／身長（ｍ）2）、またはウエスト周りで見積もられる。ＢＭＩが３０より大きく、過体重である医学的結果が評価された場合、ヒトは肥満と考えられる。増加した体重が、特に腹部の体脂肪の結果としての増加した体重が、糖尿病、高血圧症、心臓病、および数多くの他の健康上の合併症、例えば、関節炎、脳卒中、胆汁膀胱疾患、筋肉および呼吸器の問題、腰痛およびある種の癌も含めた増加したリスクに関連しているということは、しばらくは受け入れられた医学的見地である。
【０００３】
肥満症治療の薬理的アプローチは、エネルギー摂取と消費のバランスを改善することで脂肪量が減少することに主に関与している。多くの研究のより、エネルギー恒常性の調節に関与する肥満と脳回路網とのリンクがはっきりと立証されている。直接的および間接的証拠により、セロトニン作動性、ドパミン作動性、アドレナリン作動性、コリン作動性、エンドカンナビノイド、オピオイド、およびヒスタミン作動性経路が、多くの神経ペプチド経路（例えば、神経ペプチドＹおよびメラノコルチン類）と共に、エネルギー摂取と消費の中枢での制御に関係していることが示唆されている。視床下部の中枢も、体重の維持および肥満度に関連する末梢ホルモン類（例えば、インスリンおよびレプチン）、および脂肪組織由来のペプチド類を検知できる。
【０００４】
インスリン依存性Ｉ型糖尿病およびインスリン非依存性ＩＩ型糖尿病に関連する病態生理を狙った薬物は、多くの潜在的な副作用を有し、患者の高い割合において脂質代謝異常および高血糖症には十分に注力していない。治療はしばしば、食餌制限、運動、低血糖剤およびインスリンを用いて個々の患者のニーズに焦点が当てられているが、新規な抗糖尿病剤、特にほとんど副作用を伴わないより許容できる薬剤の継続的な要求がある。
【０００５】
同様に、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）は、人々を冠動脈疾患の高い危険性に陥れ、それは危険因子の集合、例えば、中心性肥満（腹部における過剰な脂肪組織）、耐糖能障害、高トリグリセリドおよび低ＨＤＬコレステロール、並びに高血圧の特徴を有する。心筋の虚血および微小血管障害は、未処置のほとんど制御されていないメタボリックシンドロームに関連している確立された羅患である。
新規な抗肥満薬および抗糖尿病薬、特にほとんど副作用を伴わないよく許容される薬剤の継続的な要求がある。
【０００６】
ＧＰＲ１１９（以前はＧＰＲ１１６と称された）は、ヒトおよびラットの両方の受容体を開示したＷＯ ００／５０５６２でＳＮＯＲＦ２５として同定されたＧＰＣＲであり、米国特許第６，４６８，７５６号も、マウスの受容体を開示している（受け入れ番号：ＡＡＮ９５１９４（ヒト）、ＡＡＮ９５１９５（ラット）およびＡＮＮ９５１９６（マウス））。
ヒトにおいて、ＧＰＲ１１９は膵臓、小腸、大腸および脂肪組織に発現される。ヒトＧＰＲ１１９受容体の発現プロファイルは、肥満症および糖尿病の治療のターゲットとして潜在的な利用可能性を示唆している。
【０００７】
国際特許出願ＷＯ ２００５／０６１４８９、ＷＯ ２００６／０７０２０８およびＷＯ ２００６／０６７５３２は、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストとしてヘテロ環誘導体を開示する。国際特許出願ＷＯ ２００６／０６７５３１、ＷＯ ２００７／００３９６０、ＷＯ ２００７／００３９６１、ＷＯ ２００７／００３９６２およびＷＯ ２００７／００３９６４は、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストを開示する。国際特許出願ＷＯ ２００７／１１６２３０およびＷＯ ２００７／１１６２２９（本願優先日の後公開）もまた、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストを開示する。
本発明は、糖尿病の治療および満腹の末梢制御剤として、例えば肥満症およびメタボリックシンドロームの治療に有用なＧＰＲ１１９のアゴニストに関する。
【０００８】
（発明の概要）
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＧＰＲ１１９のアゴニストであり、糖尿病の治療、および満腹の末梢制御剤として、例えば肥満症およびメタボリックシンドロームの治療に有用である。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
（Ｉ）
［式中、
Ｗは、ＣＲ2または窒素であり；
ＶおよびＸは各々独立して、ＣＲ3または窒素であり；ＵおよびＹは各々独立して、ＣＲ4または窒素であるが、但し、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹのうち３つ以下は窒素であり；
Ｒは、水素またはメチルであり；
Ｒ1は、５員ヘテロアリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい９もしくは１０員二環であり（該二環のうち少なくとも一つの環は芳香族ではない）、そのいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｓ（Ｏ）nＲ6、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）mＯＲ5、（ＣＨ2）mフェニル、５もしくは６員ヘテロアリールまたは５もしくは６員ヘテロサイクリルから選択される３つまでの化学基で適宜置換されていてもよく、該置換基フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基のいずれも、それ自身、一つ以上のＣ1-4アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｓ（Ｏ）nＲ6、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10または（ＣＨ2）mＯＲ5基で置換されていてもよく；または
Ｒ1は、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルキルオキシで置換されたフェニル、ナフチルまたは６〜１０員ヘテロアリールであり、該Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルキルオキシ基は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＨ2ＯＨまたはＣ1-2アルキルで適宜置換されていてもよく；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＯＲ5、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールから選択され、該フェニルまたはヘテロアリール基のいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10または５員ヘテロアリールで適宜置換されていてもよく；または
Ｒ2とＲ3基、またはＲ3と隣接Ｒ4基は、縮合６員アリールまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成してもよく、そのいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、（ＣＨ2）mＯＲ5、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10またはＳＯ2ＮＲ9Ｒ10で適宜置換されていてもよく；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）qＮＲ7Ｒ8、または（ＣＨ2）mフェニルであり、該フェニル基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキルまたはＣＮで適宜置換されていてもよく；
Ｒ6は、ヒドロキシまたはＮＲ7Ｒ8で適宜置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択され、または
Ｒ7およびＲ8は、ヒドロキシまたはメチルで適宜置換されていてもよい５〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ9およびＲ10は独立して、水素；ヒドロキシまたはＮＲ7Ｒ8で適宜置換されていてもよいＣ1-4アルキル；並びにＯおよびＮから選択される一つのヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロ環から選択されるか；あるいは、一緒になって、Ｒ9およびＲ10は、ヒドロキシまたはＣ1-4アルキルで適宜置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ11は、水素またはメチルであり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１または２であり；並びに
ｑは、２または３であるが；
但し、Ｒ1は２，３−ジヒドロベンゾフリルではない］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００１０】
特に興味深い化合物の一つのサブグループは、式（ＩＩ）：
【化３】
（ＩＩ）
［式中、
ＶおよびＸは各々独立して、ＣＲ3または窒素であり；ＵおよびＹは各々独立して、ＣＲ4または窒素であるが、但し、Ｕ、Ｖ、ＸおよびＹのうち３つ以下は窒素であり；
Ｒは、水素またはメチルであり；
Ｒ1は、５員ヘテロアリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい９もしくは１０員二環であり（該二環のうち少なくとも一つの環は芳香族ではない）、そのいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｓ（Ｏ）nＲ6、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）mＯＲ5、（ＣＨ2）mフェニル、５もしくは６員ヘテロアリールまたは５もしくは６員ヘテロサイクリルから選択される３つまでの化学基で適宜置換されていてもよく、該置換基フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基のいずれも、それ自身、一つ以上のＣ1-4アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｓ（Ｏ）nＲ6、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10または（ＣＨ2）mＯＲ5基で置換されていてもよく；または
Ｒ1は、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルキルオキシで置換されたフェニル、ナフチルまたは６〜１０員ヘテロアリールであり、該Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルキルオキシ基は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＨ2ＯＨまたはＣ1-2アルキルで適宜置換されていてもよく；
Ｒ2は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＯＲ5、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールから選択され、該フェニルまたはヘテロアリール基のいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10または５員ヘテロアリールで適宜置換されていてもよく；
Ｒ3は独立して、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）Ｒ6から選択され；
Ｒ4は独立して、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＯＲ5、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールから選択され、該フェニルまたはヘテロアリール基のいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮまたはＳ（Ｏ）nＲ6で適宜置換されていてもよく；または
Ｒ2およびＲ3基は、縮合６員アリールまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成してもよく、そのいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、（ＣＨ2）mＯＲ5、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10またはＳＯ2ＮＲ9Ｒ10で適宜置換されていてもよく；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mフェニルまたは（ＣＨ2）qＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ6は、ヒドロキシで適宜置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ9およびＲ10は独立して、水素、およびヒドロキシで適宜置換されていてもよいＣ1-4アルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ9およびＲ10は一緒になって、ヒドロキシで適宜置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロ環を形成してもよく；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１または２であり；並びに
ｑは、２または３であるが；
但し、Ｒ1は２，３−ジヒドロベンゾフリルではない］
によって表される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１１】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の分子量は、８００未満、特に６００未満、とりわけ５００未満が適当である。本発明の一つの態様において、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹのいずれも窒素を表していない。本発明の第２の態様において、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹのうち一つ、例えばＸ、またはＹは、窒素を表す。本発明の第３の態様において、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹのうち２つ、例えばＸおよびＹ、ＵおよびＹ、ＶおよびＸ、またはＸおよびＵは、窒素を表す。本発明の第４の態様において、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹのうち３つ、例えばＸ、ＹおよびＵ、またはＸ、ＹおよびＶは、窒素を表す。
【００１２】
Ｗは、好ましくはＣＲ2を表す。
一つの態様において、ＶはＮであり、別の態様において、ＶはＣＲ3である。
Ｘは、好ましくはＣＲ3である。
ＵおよびＹは、好ましくはＣＲ4である。
Ｒは、好ましくは水素である。
Ｒ1には、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルキルオキシで置換されたフェニルまたはピリジルが適当である。
【００１３】
Ｒ1には、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、もしくはテトラゾリル；好ましくはフラニル、イソオキサゾリルもしくはピラゾリル、または４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニルもしくはインダニルもまた適当であり；そのいずれも、上記のように適宜置換されていてもよい。
好ましいＲ1基は、５員ヘテロアリール、例えばオキサジアゾリル、特に［１，２，４］オキサジアゾリルである。
Ｒ1が置換されている場合、それは１つまたは２つの化学基で置換されているのが適当である。特に興味深いＲ1置換基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、フェニル、およびトリフルオロメチルである。
【００１４】
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が独立して選択されうる具体的な化学基は、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＯＲ5、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリール基のいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10またはＳＯ2ＮＲ9Ｒ10で適宜置換されていてもよい。
【００１５】
Ｒ2は、フェニルまたは６員ヘテロアリール基、例えばピリジルを表すのが適当であり、そのいずれも、上記のように適宜置換されうる。適当には、置換される場合、Ｒ2基は、１つまたは２つの化学基で置換されている。特に興味深いＲ2置換基は、（ＣＨ2）mＣＮ、例えばＣＮおよびＳ（Ｏ）nＲ6である。
好ましいＲ2基は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｓ（Ｏ）nＲ6、５員ヘテロアリール、ハロまたはメチルで適宜置換されていてもよいフェニルまたはピリジル、特にＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｓ（Ｏ）nＲ6または５員ヘテロアリールで適宜置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである。
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはハロ、特に水素を表すのが適当である。
Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはハロ、特に水素を表すのが適当である。
Ｒ5は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキルまたは（ＣＨ2）mフェニルを表すのが適当である。
Ｒ6は、好ましくはメチルである。
【００１６】
本発明の一つの態様において、Ｒ9およびＲ10は独立して、水素、または一つ以上のヒドロキシル基で適宜置換されていてもよいＣ1-4アルキルを表す。本発明の第２の態様において、Ｒ9およびＲ10は一緒になって、ヒドロキシで適宜置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロ環を形成する。
ｍは、０、１または２が適当であり；特に０または１である。
ｎは、１または２が適当である。
Ｒ11は、好ましくはメチルである。
適当には、ＸおよびＶは各々独立して、ＮまたはＣＲ3、例えばＮおよびＮ；ＣＲ3およびＣＲ3；またはＮおよびＣＲ3を表し、その中で、Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはハロ、特に水素を表す。
【００１７】
本発明の一つの態様において、Ｒ2およびＲ3基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、（ＣＨ2）mＯＲ5、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10またはＳＯ2ＮＲ9Ｒ10で適宜置換されていてもよい縮合６員アリールまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成する。本発明の別の態様において、Ｒ2およびＲ3基は、縮合６員アリールまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成しない。
ＷがＣＲ2であり、ＶおよびＸがＣＲ3であり、並びにＵおよびＹがＣＲ4である場合、Ｒ1は、好ましくは、窒素上で、フェニルまたは６員窒素含有ヘテロアリールで置換されたピペリジン−４−イルではない。
【００１８】
各変数の好ましい群は一般的には、各変数に個々に上記で挙げられているが、本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）におけるいくつかのまたは各々の変数が、好ましい、更に好ましい、または特に挙げられた各変数の群から選択される群が含まれる。したがって、本発明は、好ましい、更に好ましい、または特に挙げられた群のすべての組合せを含む趣旨である。
言及されてもよい本発明の特定の化合物は、実施例に含まれる化合物およびその医薬的に許容される塩である。
【００１９】
本明細書で用いられているように、特に断りがなければ、「アルキル」並びに他の接頭語「アルカ（alk）」を有する基（例えば、アルケニル、アルキニルなど）は、直鎖または分枝鎖、あるいはそれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、２−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル）、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」および他の類似の用語には、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を有する炭素鎖が含まれる。
【００２０】
用語「ハロアルキル」には、一つ以上のハロ原子、特にフッ素原子によって置換されたアルキル基、例えばＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2およびＣＦ3が含まれる。
用語「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式飽和および一部飽和炭素環が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。一部飽和シクロアルキル基の例には、シクロヘキセンが含まれる。シクロアルキル基には、典型的には全部で３〜８個、例えば３〜６個の環状炭素が含まれる。
用語「ハロ」には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子が含まれる。
用語「アリール」には、フェニルおよびナフチル、特にフェニルが含まれる。
【００２１】
特に断りがなければ、用語「ヘテロシクリル」には、５および６員の単環式飽和および一部飽和環が含まれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を３つまで含む。ヘテロ環の例には、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、ピロリジン、ピペリジン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、モルホリンなどが含まれる。ヘテロ環の他の例には、含硫黄環の酸化された形態が含まれる。したがって、テトラヒドロチオフェン １−オキシド、テトラヒドロチオフェン １，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン １−オキシド、およびテトラヒドロチオピラン １，１−ジオキシドもヘテロ環であると考えられる。
【００２２】
特に断りがなければ、用語「ヘテロアリール」には、単環式および二環式５〜１０員（例えば、単環式５または６員）の、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を４つまで含むヘテロアリール環が含まれる。かかるヘテロアリール環に例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルである。二環式ヘテロアリール基には、５または６員ヘテロアリール環がフェニルまたは別のヘテロ芳香環基に縮合した二環式ヘテロ芳香環基が含まれる。かかる二環式ヘテロ芳香環の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンおよびプリンである。
【００２３】
本明細書中に記載されている化合物は、１またはそれ以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じうる。本発明には、すべてのかかる可能なジアステレオマー、並びにラセミ体混合物、十分に純度の高い分割されたエナンチオマー、すべての可能な幾何異性体、およびその医薬的に許容される塩が含まれる。上記の式（Ｉ）は、いくつかの位置で明確な立体化学を示さずに表されている。本発明には、式（Ｉ）のすべての立体異性体およびその医薬的に許容される塩が含まれる。更に、立体異性体並びに単離された特定の立体異性体も含まれる。かかる化合物を製造するのに用いられる合成処置工程の間、または当業者に公知のラセミ化またはエピマー化工程を用いる際、かかる工程の生成物は立体異性体の混合物であり得る。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合、本発明には、特に他の記載がなければ、いずれの可能な互変異性体およびその医薬的に許容される塩、およびそれの混合物が含まれる。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩が溶媒和物または多形体で存在する場合、本発明にはいずれの可能な溶媒和物および多形体が含まれる。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、医薬的に許容される溶媒である限り特に制限はない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどが用いられ得る。
【００２５】
用語「医薬的に許容される塩」とは、医薬的に許容される無毒性の塩基または酸から調製された塩をいう。本発明の化合物が酸性の場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される無毒性塩基から容易に調製され得る。かかる無機塩基から得られた塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第一および第二）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機無毒性塩基から得られる塩には、第１、第２、第３アミン、並びに環状アミン、および天然および人工的に置換されたアミンのような置換アミンの塩が含まれる。塩が形成される他の医薬的に許容される有機無毒性塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【００２６】
本発明の化合物が塩基性の場合、その対応する塩は、無機酸および有機酸を含む医薬的に許容される無毒性酸から容易に調製され得る。かかる酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は医薬用途を意図されているので、十分に純度の高い形体で提供されるのが好ましく、例えば、少なくとも純度６０％、より好ましくは少なくとも純度７５％（例えば９０％または９５％）、特に好ましくは少なくとも純度９８％である（％は重量％である）。
式（Ｉ）の化合物は、下記のように製造されてもよく、ここで可変基(variable group)は上記で定義されたものである。
【００２８】
式（Ｉ）の特定の化合物は、スキーム１で概説するように製造されうる。アゼチジン１は市販品として入手可能であるか、またはSyn. Comm., 33(24), 4297-4302; 2003で概説されるように製造されうる。アゼチジン２は、エタノールのような溶媒中、パラジウム炭素の存在下、水素源、例えばトリエチルアミンおよびギ酸でアゼチジン１を処理することによって製造されうる。タイプ４の化合物は、適当な還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、アルデヒドまたはケトン３の還元的アミノ化によって製造されうる。ヒドロキシ基は、メタンスルホニルのような脱離基に変換されてもよく、それによって、塩基の存在下、フェノール６で置換されて、式（Ｉ）の化合物が得られる。あるいは、タイプ４の化合物は、標準的な技術により、対応のフェノール６を用いた光延反応を通して、式（Ｉ）のアゼチジンに直接変換されうる。タイプ６のフェノール類は市販品として入手可能であるか、またはスキーム５で後に概説されるように製造されうる。
【化４】
スキーム１
【００２９】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム２で概説されるようにも製造されうる。したがって、窒素保護基（この場合２，４−ジメトキシベンジル）を組み入れているタイプ７のアゼチジンは、タイプ８の活性化アゼチジンにより式９の化合物に変換されうる。標準的な技術を用いた窒素保護基の除去によって、式１０の化合物が得られる。適当な還元剤を用いて、タイプ３のアルデヒドまたはケトンによる化合物１０の還元的アミノ化、あるいは化合物１０をタイプ３ａの化合物（ここで、Ｘはハロゲンである）と反応させることによって、式（Ｉ）の化合物が得られる。タイプ３もしくは３ａの試薬は市販品として入手可能であるか、または公知技術によって容易に製造されうる。
【化５】
【００３０】
式（Ｉ）の他の化合物は、スキーム３で概説されるように製造されうる。したがって、塩基の存在下、化合物４を化合物１１のような２−ハロピリジンと反応させることによって、式（Ｉ）の化合物が得られる。２−ハロピリジン類は市販品として入手可能であるか、またはスキーム６で後に概説されるように製造されうる。さらなる例において、Ｘがハロゲンであり、かつＹ1またはＹ2の一方がＮで、他方がＣＨＲ4である場合、既知のカップリング法を用いて、化合物１２を、式１３のボロン酸（または対応のボロン酸エステル）と反応させて、タイプ（Ｉ）の化合物を得てもよい。
【化６】
スキーム３
【００３１】
式（Ｉ）のアミド類を、スキーム４に概説される標準的な技術によって製造してもよい。したがって、タイプ１４のエステル（式中、Ｅは適当なアルキルまたはアリール基）を、標準的な加水分解技術によって、タイプ１４の対応のカルボン酸（式中、Ｅは水素である）に変換してもよい。タイプ１４のカルボン酸をタイプ１５のアミン類と反応させることによるタイプ（Ｉ）のアミド類の形成は、カップリング試薬、例えばＷＳＣまたはＨＡＴＵの使用によって促進されうる。あるいは、タイプ１４のカルボン酸類は、その活性化誘導体、例えば酸ハロゲン化物または酸無水物の形態で用いられうる。このような活性化誘導体は、通常の手段によって対応の酸から得られうる。タイプ１４の化合物（式中、Ｅ＝Ｈ）を、標準的な技術を用いて酸ハロゲン化物に変換してもよく、それを、挿入非プロトン溶媒(insert aprotic solvent)、例えばＴＨＦ中、ＴＥＡのような塩基の存在下、アミンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得てもよい。
【化７】
スキーム４
【００３２】
タイプ１８のフェノール類は、スキーム５に概説される標準的な鈴木カップリング法を用いて製造されうる。したがって、タイプ１６のアリールボロン酸（または対応のボロン酸エステル）を、適当な溶媒または溶媒混合物中、適当な塩基およびパラジウム触媒の存在下、タイプ１７のハロゲン化アリールとカップリングさせてもよい。あるいは、記載した鈴木の化学によるカップリングを用いて、化合物１６にハロゲン化アリール基を組み入れ、かつ化合物１７に該ボロン酸／エステルを組み入れてもよい。
【化８】
スキーム５
【００３３】
タイプ２１のフルオロピリジン類を、スキーム６に概説される標準的な鈴木カップリング法を用いて、同様に製造してもよい。したがって、タイプ１９のアリールボロン酸（または対応のボロン酸エステル）を、化合物２０のようなジハロピリジンとカップリングさせて、タイプ２１のフルオロピリジンを得てもよい。あるいは、ヘテロ芳香族の代わりに該アリールボロン酸／エステルを用いてもよい。
【化９】
スキーム６
【００３４】
スキーム７に概説されるように、タイプ２３の化合物を製造してもよい。フェノール６を市販品として入手可能なアゼチジン２２と反応させることによって、タイプ２３の化合物が得られる。この型の反応には、典型的には、極性非プロトン溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基が用いられる。化合物２３における窒素保護基は、多数の方法、例えば不活性溶媒中のトリフルオロ酢酸による処理によって除去されうる。Ｒ2がハロゲンまたはボロン酸／エステルを含んでいるとしたら、該分子は、スキーム３に概説される鈴木型の化学をさらに用いて容易に官能基化されうる。
【化１０】
スキーム７
【００３５】
タイプ２６のオキサジアゾール類は、スキーム８に記載されるように合成されうる。アゼチジン１０は、塩基の存在下、ブロモ酢酸（または類似体）と反応させることによって、カルボン酸２４に変換されうる。次いで２段階の手順で、該オキサジアゾール環の形成が達成されうる。最初に、カルボン酸２４を、標準的なアミドカップリング試薬、例えばＥＤＣＩを用いて、アミドオキシム２５とカップリングさせる。該中間体（単離する必要はない）は、適宜、脱水剤の存在下、高温で閉環される。タイプ２５のアミドオキシム類は市販品であるか、または公知の方法で容易に合成されうる。
【化１１】
【００３６】
他の式（Ｉ）の化合物は、上述の方法に類似する方法で、または本来公知の方法で製造してもよい。
式（Ｉ）の化合物の製造のための更なる詳細は、実施例にある。
式（Ｉ）の化合物は、別々に、または少なくとも２個、例えば５〜１，０００個の化合物で、より好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物のライブラリーとして製造してもよい。化合物のライブラリーは、当業者に公知の方法を用いて、溶液相または固相化学で、組み合わせられた「分離および混合」アプローチによって、または多様なパラレル合成によって製造してもよい。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の合成中、中間体化合物中の不安定な官能基、例えば、ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基は、保護してもよい。保護基は式（Ｉ）の化合物の合成のいずれの段階で除去してもよく、または最終の式（Ｉ）の化合物に存在してもよい。様々な不安定な官能基が保護され得る方法、および生じた保護された誘導体を除去する方法の包括的な議論は、例えば、書籍［Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd edition］に記載される。
【００３８】
いずれの新規な中間体、例えば上記で述べたものは、式（Ｉ）の化合物の合成に使用されてもよく、それゆえ、本発明の範囲にも包含される。
上記で述べたように式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１９アゴニストとして、例えば、肥満症および糖尿病の治療および／または予防に有用である。そのような用途のために、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の形態で一般的に投与される。
本発明はまた、医薬用途のために、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００３９】
好ましくは、該組成物は、医薬的に許容される担体、および式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の無毒性の治療上の有効量からなる。
更に、本発明はまた、医薬的に許容される担体、および無毒性の治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む、ＧＰＲ１１９を調節することで肥満症の予防的または治療的処置となる、例えば満腹を調整することによる疾患の治療用、または糖尿病の治療用医薬組成物も提供する。
【００４０】
医薬組成物は他の治療成分または補助剤を適宜含んでいてもよい。いずれの所定の場合、最も適した経路は、特定の宿主、並びに活性成分が投与される症状の性質および重篤さによるが、該組成物には、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適した組成物が含まれる。医薬組成物は、製剤単位で都合よく提供され得、好ましくは医薬分野でよく知られたいずれかの方法で製造されうる。
【００４１】
実際、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、通常の医薬化合技術に従い、医薬担体との密な混合物に、活性成分として混合され得る。担体は、投与、例えば、経口または（静脈内を含む）非経口のための目的の製剤形によって広く様々に用いられ得る。
【００４２】
従って、医薬組成物は、活性成分のあらかじめ定められた量を各々含む、カプセル剤、カシュ剤または錠剤のような経口投与に適した分離した単位として提供されうる。更に、組成物は、散剤として、顆粒剤として、溶液として、懸濁液として、水系液体中、非水系液体として、油／水乳濁液として、または水／油液体乳濁液として提供されうる。上記で述べられた一般的な製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、制御された放出方法および／または送達器具でも投与され得る。組成物はいずれかの薬学的方法で製造されうる。一般的に、かかる方法には、１またはそれ以上の必要な成分を構成する担体と共に活性成分を組み入れる工程を含む。一般的に、組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、または両方と均一に、完全に混合して製造される。生成物は次いで、目的の表示に都合よく形成され得る。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、１またはそれ以上の他の治療上の活性化合物と組み合わせた医薬組成物も含まれうる。
用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体があり得る。固体担体の例には、乳糖、白土(terra alba)、ショ糖、タルク、ゼラチン、カンテン、パクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
【００４４】
経口製剤用の組成物の製造には、いずれの通常の医薬溶媒も用いられ得る。例えば、水、グリコール類、油、アルコール類、香料、保存剤、着色剤などは、懸濁液、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤を形成するのに用いられ得；一方、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体は、散剤、カプセル剤および錠剤のような経口固形製剤を形成するのに用いられ得る。投与のし易さから、錠剤およびカプセル剤は固形医薬担体が用いられる好ましい経口製剤である。適宜、錠剤は標準的な水系または非水系技術でコーティングしてもよい。
【００４５】
本発明の組成物を含む錠剤は、圧縮成形または成形によって、適宜１またはそれ以上の補助的な成分または補助剤と共に製造され得る。圧縮成形される錠剤は、適当な機械で、活性成分を、適宜、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、散剤または顆粒剤のような流動性の形態に、圧縮して製造され得る。成形される錠剤は、適当な機械で、湿らされた粉末の化合物の混合物を、不活性な液体希釈剤と共に、成形して製造してもよい。各錠剤は、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含み、各カシュ剤またはカプセル剤は好ましくは約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含む。
【００４６】
例えば、ヒトへの経口投与を意図された製剤は、全組成物の約５〜約９５％に変化し得る適切で好ましい担体物質の量と化合される、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を含み得る。単位製剤は一般的に、約１ｍｇ〜約２ｇの活性成分、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇ含まれる。
【００４７】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液または水懸濁液として製造してもよい。適当な界面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースが含まれうる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール中、およびそれの油中の混合物中に製造され得る。更に、保存剤が微生物の有害な成長を防ぐために含まれうる。
【００４８】
注射用途に適した本発明の医薬組成物には、無菌水溶液または分散液が含まれる。更に、組成物は、無菌注射溶液または分散液の用時調製製剤用の無菌散剤の形態であり得る。
すべての場合において、最終的な注射用製剤は無菌でなければならず、容易に注入操作ができる効果的な流動性を有さなければならない。医薬組成物は製造および保存条件下安定でなければならず；したがって、好ましくは細菌および真菌のような微生物の汚染の作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの好ましい混合物を含む溶媒または分散溶媒であり得る。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、局所的な使用に適した形態、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏剤、ローション、散布剤などであり得る。さらに、組成物は、経皮器具の使用に適した形態であり得る。これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を用いて、通常の製造方法を経由して製造してもよい。例として、クリーム剤または軟膏剤は、約５重量％〜約１０重量％の化合物と共に親水性物質と水を混合して製造し、目的の濃度を有するクリーム剤または軟膏剤を生成する。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態であり得る。好ましくは、混合物が単位用量の坐剤を形成する。適当な担体には、ココアバターや当該技術分野で一般的に用いられる他の物質が含まれる。坐剤は最初、組成物を柔らかくするまたは溶ける担体と混ぜ、続いて鋳型中冷やして成形して、容易に形成され得る。
【００５１】
前述の担体成分に加えて、上述の医薬製剤には、必要に応じて、１またはそれ以上の別の担体成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）などが含まれうる。更に、他の補助剤は、製剤を意図された受給者の血液と等張にするように含まれうる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組成物はまた、粉末または液体濃縮製剤に製造され得る。
【００５２】
一般的に、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量レベルが、上記の症状の治療に有用であり、あるいは１日あたり患者に約０．５ｍｇ〜約７ｇが有用である。例えば、肥満症は、１日あたり体重１ｋｇあたりの化合物が約０．０１〜５０ｍｇの投与により、あるいは１日あたり患者に約０．５ｍｇ〜約３．５ｇにより効果的に投与され得る。
【００５３】
しかしながら、いずれの特定の患者の特定の用量は、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄時間、薬の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重篤さを含む様々なファクターによることは理解されるところである。
式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１９による疾患または症状の治療に用いられ得る。
【００５４】
したがって、本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、ＧＰＲ１１９による疾患または症状の治療方法も提供する。ＧＰＲ１１９による疾患または症状には、肥満症および糖尿病が含まれる。本出願の文言上、肥満症の治療は、例えば、食欲および体重の減少、体重減少の維持による、肥満症および過剰の食物摂取に関連する他の摂食障害のような疾患または症状の治療、並びにリバウンドおよび糖尿病（１型および２型糖尿病、耐糖能障害、インスリン耐性、並びに、神経障害、腎障害、網膜症、白内障、心血管合併症および脂肪代謝異常のような糖尿病性合併症を含む）の予防を包含する意図である。機能性胃腸障害につながる経口摂取された脂肪への異常な感受性を有する患者の治療も意図される。本発明の化合物は、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル症(low HDL level)および高血圧症のような代謝疾患の治療にも用いられ得る。
【００５５】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、満腹の制御方法も提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、肥満症の治療方法も提供する。
【００５６】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、１型および２型糖尿病（特に、２型糖尿病）を含む糖尿病の治療方法も提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル症または高血圧症の治療方法も提供する。
【００５７】
本発明はまた、上記で定義された症状の治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明はまた、上記で定義された症状の治療剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
本発明の方法の中で、用語「治療（処置）」には、治療的および予防的処置の両方が含まれている。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、公知のＧＰＲ１１９アゴニスト類と比較して有利な特性を示し、例えば、該化合物は、改善された溶解性（そのため、吸収特性およびバイオアベイラビリティを改善する）、または化合物が医薬品として用いられるための他の有利な特性を示しうる。
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、単独で投与してもよく、または１またはそれ以上の他の治療上の活性化合物と共に投与してもよい。他の治療上の活性化合物は、式（Ｉ）の化合物の場合と同じ疾患もしくは症状、または異なる疾患もしくは症状の治療のためであってもよい。治療活性化合物は、同時、連続して、または分離して投与してもよい。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、肥満症および／または糖尿病の治療のための他の活性化合物、例えば、インスリンおよびインスリン類似化合物、胃リパーゼ阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤、スルホニル尿素および類似化合物、ビグアナイド、α２アゴニスト、グリタゾン、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、混合ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト、ＤＰＩＶ阻害剤、ＲＸＲアゴニスト、脂肪酸酸化阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、β−アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、脂質低下剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、抗肥満薬、例えば、膵臓リパーゼ阻害剤、ＭＣＨ−１アンタゴニストおよびＣＢ−１アンタゴニスト（またはインバースアゴニスト）、アミリンアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、ソモスタチン(somostatin)類似化合物、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴンアンタゴニスト、インスリン情報伝達アゴニスト、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、糖新生阻害剤、抗脂肪分解剤、ＧＳＫ阻害剤、ガラニン受容体アゴニスト、摂食障害剤、ＣＣＫ受容体アゴニスト、レプチン、セロトニン作動性／ドパミン作動性抗肥満薬、再取り込み阻害剤、例えば、シブトラミン、ＣＲＦアンタゴニスト、ＣＲＦ結合タンパク質、サイロミメティック化合物、アルドース還元酵素阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、ＮＨＥ−１阻害剤またはソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤と共に投与してもよい。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの他の抗肥満薬の投与からなる組合せ療法も、更なる本発明の態様を表す。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬を、治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、ヒトのような哺乳動物における肥満症の治療方法も提供する。
【００６１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および肥満症治療用の別の抗肥満薬の使用を提供する。
本発明はまた、肥満症治療用の別の抗肥満薬と組み合わせた薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬は、共に投与、または連続してもしくは分離して投与してもよい。
【００６２】
共投与には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および別の抗肥満薬の両方を含んだ製剤の投与、または各剤の異なる製剤の同時もしくは別々の投与が含まれる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬のプロファイルが許容するなら、その２つの薬剤の組合せが好ましい場合がある。
【００６３】
本発明はまた、肥満症の治療用の薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および別の抗肥満薬の使用を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、上述の方法におけるかかる組成物の使用を包含する。
ＧＰＲ１１９アゴニストは、中枢性抗肥満薬と組み合わせた特異的な使用である。
【００６４】
本発明のこの態様による組合せ両方に用いられる他の抗肥満薬は、好ましくは、ＣＢ−１修飾因子、例えば、ＣＢ−１アンタゴニストまたはインバースアゴニストである。ＣＢ−１修飾因子の例には、ＳＲ１４１７１６（リミナバン）およびＳＬＶ−３１９（（４Ｓ）−（−）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）；並びにＥＰ５７６３５７、ＥＰ６５６３５４、ＷＯ ０３／０１８０６０、ＷＯ ０３／０２０２１７、ＷＯ ０３／０２０３１４、ＷＯ ０３／０２６６４７、ＷＯ ０３／０２６６４８、ＷＯ ０３／０２７０７６、ＷＯ ０３／０４０１０５、ＷＯ ０３／０５１８５０、ＷＯ ０３／０５１８５１、ＷＯ ０３／０５３４３１、ＷＯ ０３／０６３７８１、ＷＯ ０３／０７５６６０、ＷＯ ０３／０７７８４７、ＷＯ ０３／０７８４１３、ＷＯ ０３／０８２１９０、ＷＯ ０３／０８２１９１、ＷＯ ０３／０８２８３３、ＷＯ ０３／０８４９３０、ＷＯ ０３／０８４９４３、ＷＯ ０３／０８６２８８、ＷＯ ０３／０８７０３７、ＷＯ ０３／０８８９６８、ＷＯ ０４／０１２６７１、ＷＯ ０４／０１３１２０、ＷＯ ０４／０２６３０１、ＷＯ ０４／０２９２０４、ＷＯ ０４／０３４９６８、ＷＯ ０４／０３５５６６、ＷＯ ０４／０３７８２３ ＷＯ ０４／０５２８６４、ＷＯ ０４／０５８１４５、ＷＯ ０４／０５８２５５、ＷＯ ０４／０６０８７０、ＷＯ ０４／０６０８８８、ＷＯ ０４／０６９８３７、ＷＯ ０４／０６９８３７、ＷＯ ０４／０７２０７６、ＷＯ ０４／０７２０７７、ＷＯ ０４／０７８２６１およびＷＯ ０４／１０８７２８、並びにその中に開示される引例に開示される化合物が含まれる。
【００６５】
ＧＰＲ１１９によることが暗示される他の疾患または症状には、ＷＯ ００／５０５６２およびＵＳ６，４６８，７５６に記載される疾患または症状、例えば、心血管障害、高血圧症、呼吸器障害、妊娠異常、胃腸障害、免疫障害、筋骨格障害、うつ病、恐怖症、不安症、気分障害およびアルツハイマー病が含まれる。
これらに限定されないが、本明細書に引用される特許および特許出願に含まれるすべての公開は、十分に述べられた本明細書の引例によって引用されるために、各個々が、特異的に個々に示されるように、引用される。
本発明は、詳述する目的で以下の例に関して記載するが、本発明の範囲を限定する趣旨ではない。
【００６６】
（実施例）
ＬＣＭＳプロトコール１：
２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出を用い、１２分かけて、０．１容積％ アンモニアを含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮグラジエントで溶離するＷａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８，５μＭ（４．６×５０ｍｍ、流速１．５ｍＬ／分）。グラジエント情報：０．０〜８．０分：９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮから５％ Ｈ2Ｏ−９５％ ＭｅＣＮへの勾配；８．０〜９．９分：５％ Ｈ2Ｏ−９５％ ＭｅＣＮで保持；９．９〜１０．０分：９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮに戻す；１０．０〜１２．０分：９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮで保持。陽イオン（ＥＳＩ+）または陰イオン（ＥＳＩ-）モードでエレクトロスプレーイオン化源を用いて、質量スペクトルを得た。
【００６７】
ＬＣＭＳプロトコール２：
２５４ｎｍでのＵＶ検出を用い、７分かけて０.１容積％ ギ酸を含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ グラジエントで溶離するアジレント Ｐｒｅｐ−Ｃ１８ Ｓｃａｌａｒ カラム，５μｍ（４.６×５０ｍｍ、流速２.５ｍＬ／分）。グラジエント情報：０.０〜０.５分：９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮ；０.５〜５.０分；９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮ〜５％ Ｈ2Ｏ−９５％ ＭｅＣＮへの勾配；５.０〜５.５分：５％ Ｈ2Ｏ−９５％ ＭｅＣＮで保持；５.５〜５.６分：５％ Ｈ2Ｏ−９５％ ＭｅＣＮで保持、流速は３.５ｍＬ／分に増大；５.６〜６.６分：５％ Ｈ2Ｏ−９５％ ＭｅＣＮで保持、流速３.５ｍＬ／分；６.６〜６.７５分：９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮに戻し、流速３.５ｍＬ／分；６.７５〜６.９分：９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮで保持、流速３.５ｍＬ／分；６.９〜７.０分：９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮで保持、流速は２.５ｍＬ／分に減少。陽（ＡＰＣＩ＋ＥＳＩ+）または陰（ＡＰＣＩ＋ＥＳＩ-）モードにおいて、アジレント マルチモード源(multimode source)を用いて質量スペクトルを得た。
【００６８】
ＬＣＭＳプロトコール３：
２２０ｎｍでのＵＶ検出を用い、６分かけて、０.１％ ＨＣＯ2Ｈを含有するＨ2Ｏ−ＣＨ3ＣＮ溶液で溶離するＡｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ カラム，５μｍ（３.０×２０.０ｍｍ、流速＝０.８５ｍＬ／分）。グラジエント情報：０.０〜０.３分 １００％ Ｈ2Ｏ；０.３〜４.２５分：１０％ Ｈ2Ｏ−９０％ ＣＨ3ＣＮまでの勾配；４.２５〜４.４分：１００％ ＣＨ3ＣＮまでの勾配；４.４〜４.９分：１００％ ＣＨ3ＣＮで保持；４.９〜６.０分：１００％ Ｈ2Ｏに戻す。陽（ＥＳ+）または陰（ＥＳ-）イオンモードでエレクトロスプレーイオン化イオン源を用いて、質量スペクトルを得た。
【００６９】
略語および頭字語：ＡｃＯＨ：酢酸；ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ｈ：時間；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ；ＩＨ：イソヘキサン；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ−質量分析；ｍｉｎ：分；ＭＰ−トリスアミン：マクロ多孔性ポリマー担持トリス（２−アミノエチル）アミン；ＭＰ−ＴｓＯＨ：マクロ多孔性ポリマー結合ｐ−トルエンスルホン酸；Ｐｄ（Ｃｌ）2（ｄｐｐｆ）：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；ＰＬ−ＮＣＯ：ポリマー結合イソシアネート；ＲＴ：保持時間；ｒｔ：室温；ＳＣＸ：強カチオン交換クロマトグラフィ；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【００７０】
製造１：４−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）フェノール
【化１２】
マイクロ波管に、５−ブロモ−２−メチルスルホニルピリジン（３．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、４−フェノールボロン酸（２．１０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（３Ｍ 水溶液、５．１０ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびジメトキシエタン：エタノール（４：１、３０ｍＬ）を入れた。混合物をマイクロ波反応器中、２０分間１２０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでそれをセライトを通して濾過し、メタノールを通して洗浄した。濾液を蒸発させ、粗物質を、４０％〜１００％ 酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離するフラッシュクロマトグラフィで精製した。生成物を酢酸エチルでトリチュレートすることによってさらに精製して、標題の化合物を得た：RT = 1.82 分; m/z (ES+) = 250.07 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール１）。
【００７１】
製造２：１−（２，４−ジメトキシベンジル）アゼチジン−３−オール
【化１３】
トリエチルアミン（３５．０ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）およびギ酸（９．５０ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１００ｍＬ）を、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール（２０．０ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２５０ｍＬ）に加えた。パラジウム炭素（１ｇ）を加え、混合物を１時間還流するまで加熱した。混合物を少し冷却し、次いでセライトを通して濾過し、エタノールを通して洗浄した。濾液を丸底フラスコ（２Ｌ）に移し、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１６．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７１．０ｇ、３３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液をＨＣｌ（１Ｍ）の添加によってクエンチし、次いでジエチルエーテルで洗浄した。水相をＮａＨＣＯ3で中和し、ＤＣＭで抽出した。ＬＣＭＳ分析によって、目的の生成物が主に水相に含まれており、ＤＣＭまたは酢酸エチルでは抽出し得ないことが示された。水相を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）、酢酸エチル（２５０ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）の混合液中で撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル中で撹拌し、不溶性物質を濾去し、濾液を蒸発させて、標題の化合物を得た：RT = 3.22 分; m/z (ES+) = 224.16 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール１）。
【００７２】
製造３：メタンスルホン酸１−（２，４−ジメトキシベンジル）アゼチジン−３−イル
【化１４】
１−（２，４−ジメトキシベンジル）アゼチジン−３−オール（製造２、１０．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．０ｍＬ、９８．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２００ｍＬ）を−４０℃に冷却し、次いで塩化メタンスルホニル（４．２ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−４０℃で２０分間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、続いて食塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、標題の化合物を得た：RT = 3.94 分; m/z (ES+) = 302.03 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール１）。
【００７３】
製造４：５−（４−（１−（２，４−ジメトキシベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
【化１５】
カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（７．５５ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）を、４−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）フェノール（製造１、１３．４ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（５０ｍＬ）に加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸１−（２，４−ジメトキシベンジル）アゼチジン−３−イル（製造３、１４．２ｇ、９５％、４４．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（２５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間６０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでＤＣＭと食塩水の間で分液した。有機相をさらに食塩水で洗浄した。食塩水の洗浄液を合わせて、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。ＳＣＸによる精製によって、標題の化合物を得た：RT = 5.00 分; m/z (ES+) = 454.98 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール１）。
【００７４】
製造５：２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（４−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）エタノン
【化１６】
トリフルオロ無水酢酸（４．２０ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を、冷却（氷浴）した５−（４−（１−（２，４−ジメトキシベンジル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン（製造４、６．７０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６０ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（７０ｍＬ）にゆっくりと加えた。３０分間冷却しながら撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、標題の化合物を得た：RT = 4.45 分; m/z (ES+) = 400.84 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール１）。
【００７５】
製造６：５−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
【化１７】
炭酸カリウム（１．５０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（４−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）エタノン（製造５、３．００ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）および水（６ｍＬ）混合懸濁液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を２０％ メタノールのＤＣＭ溶液とともに撹拌した。混合物を濾過し、さらに２０％ メタノールのＤＣＭ溶液、次いで１００％ メタノールで溶離するシリカプラグを通して濾液を流して(flushed)、標題の化合物を得た：RT = 3.62 分; m/z (ES+) = 305.02 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール１）。
【００７６】
製造７：３−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８】
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７６ｍｇ、２.８７ｍｍｏｌ）および安息香酸カリウム（４６０ｍｇ、２.８７ｍｍｏｌ）を、６−ブロモピリジン−３−オール（５００ｍｇ、２.８７ｍｍｏｌ）および３−ヨード−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８１４ｍｇ、２.８７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１０ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を４時間５０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２×３０ｍＬ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：４）で精製して、標題の化合物を得た：RT = 3.52 分; m/z (ES+) = 329.18 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００７７】
製造８：５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−ブロモピリジントリフレート
【化１９】
ＴＦＡ（４.７４ｍＬ、６１.２ｍｍｏｌ）を、３−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造７、３.３７ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、トルエンと共沸させて、標題の化合物を得た：
RT = 1.13 分; m/z (ES+) = 229.02, 231.02 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００７８】
製造９：２−ブロモ−５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］−ピリジン
【化２０】
トリエチルアミン（２.０２ｍＬ、１４.５ｍｍｏｌ）を、５−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−ブロモピリジントリフレート（製造８、１.７０ｇ、４.８４ｍｍｏｌ）および５−クロロメチル−３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール（７７７ｍｇ、４.８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ（１Ｍ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１３：７）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.62 分; m/z (ES+) = 353.13, 355.09 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００７９】
製造１０：２−フルオロ−４−｛５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝安息香酸エチルエステル
【化２１】
Ｃｓ2ＣＯ3（９３３ｍｇ、２.８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｃｌ）2（ｄｐｐｆ）（８１.７ｍｇ、１００μｍｏｌ）および４−ボロン酸−２−フルオロ安息香酸エチルエステル（２４５ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン（製造９、３４０ｍｇ、９６０μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）溶液に加え、生じた反応混合物をアルゴンで脱気し、１６時間９０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、ＮａＯＨ（１Ｍ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、７：３）で精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.34 分; m/z (ES+) = 441.29 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００８０】
製造１１：２−フルオロ−４−｛５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝安息香酸ナトリウム塩
【化２２】
ＮａＯＨ（０.５Ｍ 水溶液、３.８０ｍＬ、１.９２ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−４−｛５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝安息香酸エチルエステル（製造１０、８４４ｍｇ、１.９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１５ｍＬ）に加え、生じた溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た：
RT = 2.65 分; m/z (ES+) = 413.25 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００８１】
製造１２：３−［６−（４−メトキシカルボニル−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３】
２−ブロモ−５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン（２３.５ｍｍｏｌ）、４−ボロン酸−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（２５.８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７０.４ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（４：１、７５ｍＬ）脱気溶液に、Ｐｄ（Ｃｌ）2（ｄｐｐｆ）.ＤＣＭ（２.３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌混合物を１６時間９５℃に加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチルに再溶解した。セライトを通して溶液を濾過し、飽和炭酸ナトリウム水（×２）および食塩水で洗浄した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによって、標題の化合物を得た：
RT = 3.93 分; m/z (ES+) = 404.29 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００８２】
製造１３：３−［６−（４−カルボキシ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２４】
水酸化リチウム水和物（７３.４ｍｍｏｌ）の撹拌水溶液（６０ｍＬ）に、３−［６−（４−メトキシカルボニル−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４.７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１３３ｍＬ）を加えた。混合物を３時間５０℃に加熱し、次いで冷却し、室温で６４時間静置した。混合物を濃縮して、メタノールを除去し、次いでさらに水（６０ｍＬ）で希釈した。溶液をジエチルエーテルで抽出し、水抽出物を分離し、塩酸（６Ｍ）を注意して加えることによってｐＨ ２に酸性化した。生じた沈澱を濾過し、乾燥した。水酸化ナトリウム溶液の添加によって濾液をｐＨ ４に塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、固形物を得た。両方の固形物を合わせて、標題の化合物を構成した：
RT 3.54 = 分; m/z (ES+) = 390.27 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００８３】
製造１４：３−［６−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５】
反応混合物が均一になるまで、ＥＤＣＩ（１８.４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１８.４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ｍＬ）中で撹拌した。３−［６−（４−カルボキシ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４.７ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間撹拌し続けた。アンモニアのジオキサン溶液（０.５Ｍ、２９.４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。水酸化ナトリウムのメタノール溶液（７Ｍ、５ｍＬ）を加え、３０分後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、標題の化合物を得た：
RT 3.05 = 分; m/z (ES+) = 388.29 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００８４】
製造１５：４−［５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−２−フルオロベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【化２６】
３−［６−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５.６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。１６時間撹拌した後、混合物を濃縮した。生じた残渣をＤＣＭに再溶解し、濃縮した。残渣を次いでトルエンに溶解し、濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 1.90 分; m/z (ES+) = 288.17 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００８５】
製造１６：４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルエステル
【化２７】
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（３２.５６ｍｍｏｌ）を１：１ ＤＣＭ／メタノール（１４０ｍＬ）に溶解し、黄色が持続するまで、ＴＭＳ−ジアゾメタン（２Ｍ ジエチルエーテル溶液、６５.１２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液が脱色するまで混合物を酢酸でクエンチした。溶液を減圧濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解した。これを飽和ＮａＨＣＯ3（水）で洗浄し、水相をさらにＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、標題の化合物を得た：
δH (400 MHz, CDCl3) 2.59 (s, 3 H) 3.89 (s, 3H) 7.39 (d, J=8.20 Hz, 1H) 7.43 (s, 1H) 7.79 (d, J=8.20 Hz, 1H).
【００８６】
製造１７：２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルエステル
【化２８】
４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルエステル（０.０２８ｍｍｏｌ），）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（０.０２８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０.０６４ｍｍｏｌ）をジオキサン（６５ｍＬ）中で混合し、アルゴンで脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（５.６２×１０-4ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５.６２×１０-4ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下９５℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、次いで水と酢酸エチルの間で分液した。水を分離し、酢酸エチルで洗浄した。有機抽出物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、ドライフラッシュクロマトグラフィで精製して、標題の化合物を得た：
RT = 4.07 分; m/z (ES+) = 277.24 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００８７】
製造１８：３−［６−（４−メトキシカルボニル−３−メチルフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９】
３−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７.７９ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルエステル（１９.５７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２６.６９ｍｍｏｌ）を４：１ ジオキサン：Ｈ2Ｏ（６５ｍＬ）中で混合し、アルゴンで脱気した。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１.７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと飽和Ｎａ2ＣＯ3（水）の間で分液した。水層を分離し、さらに酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、続いてトリチュレートして、標題の化合物を得た：
RT = 4.07 分; m/z (ES+) = 399.33 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００８８】
製造１９：４−［５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−２−メチル安息香酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
【化３０】
３−［６−（４−メトキシカルボニル−３−メチルフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９.８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで乾燥するまで減圧濃縮して、標題の化合物を得た：
RT = 2.29 分; m/z (ES+) = 299.22 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００８９】
製造２０：４−｛５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチル安息香酸メチルエステル
【化３１】
４−［５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−２−メチル安息香酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（４.９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解した。トリエチルアミン（２２.１ｍｍｏｌ）および５−クロロメチル−３−イソプロピル−［１，２，４］−オキサジアゾール（４.９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間で分液した。水を分離し、さらに酢酸エチルで洗浄した。有機抽出物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.15 分; m/z (ES+) = 423.32 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００９０】
製造２１：４−｛５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチル安息香酸
【化３２】
４−｛５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチル安息香酸メチルエステル（２.５４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に懸濁し、水酸化ナトリウム溶液（０.５Ｍ、６.３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１１４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、２Ｍ ＨＣｌ（水）で中和し、乾燥するまで濃縮し、トルエンと共沸させた。標題の化合物を塩化ナトリウムから単離せず、次の段階にそのまま用いた：
RT = 2.68 分; m/z (ES+) = 409.28 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００９１】
製造２２：｛３−［４−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝酢酸
【化３３】
５−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−２−メタンスルホニルピリジン（５.９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２９.５ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１０分間撹拌し、次いでブロモ酢酸エチル（５.３１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、水および飽和ＮａＨＣＯ3（水）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、標題の化合物を得た：
RT = 2.23分; m/z (ES+) = 391.25 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール３）.
【００９２】
製造２３：Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシプロピオンアミジン
【化３４】
３−メトキシプロピオニトリル（１１.７５ｍｍｏｌ）をエタノール（７ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン（５０％ 水溶液、４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残存する水をトルエンと共沸させて、標題の化合物を得た：
δH (400 MHz, CDCl3) 2.39 (t, J=5.66 Hz, 2H) 3.36 (s, 3H) 3.59 (t, J=5.66 Hz, 2H).
【００９３】
実施例１：２−シクロペンチルoxy−５−｛３−［４−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−イルメチル｝ピリジン
【化３５】
５−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン（製造６、１９７μｍｏｌ）および６−シクロペンチルオキシピリジン−３−カルボアルデヒド（２３７μｍｏｌ）のＤＣＭ混合溶液（１ｍＬ）を室温で振とうした。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９５μｍｏｌ）を加えた。２時間後、混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、水（０.２５ｍＬ）を加えた。相分離カートリッジを用いて相を分離し、有機溶液を蒸発させた。粗生成物をＳＣＸで精製し、続いて、必要であれば逆相ＨＰＬＣ精製を行って、標題の化合物を得た：
RT = 2.67 分; m/z (ES+) = 480.5 [M+H]+（ＬＣＭＳプロトコール２）.
【００９４】
実施例１に概説したものに類似する手順を用いて、表１における化合物を製造し、ＬＣＭＳプロトコール２によって分析した：
表１
【表１】
【００９５】
以下の一般的合成経路を用いて表２に列挙した化合物を合成し、ＬＣＭＳプロトコール３によって分析した。
トリエチルアミン（４９３μｍｏｌ）および適当な塩化アルキル（３９４μｍｏｌ）を５−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン（製造６、１００ｍｇ、３２８μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×４ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、次いで２Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で溶離するＭＰ−ＴｓＯＨカラムにおいて精製を遂行した。２Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨ画分を減圧濃縮して、標題の化合物を得た。
表２
【表２】
【００９６】
以下の一般的合成経路を用いて表３に列挙した化合物を合成し、ＬＣＭＳプロトコール３によって分析した。
適当なアルデヒド（３９４μｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６５７μｍｏｌ）を、５−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン（製造６、１００ｍｇ、３２８μｍｏｌ）の溶液（ＡｃＯＨ：ＤＣＥ、１：９）（３ｍＬ）に加えた。生じた反応混合物を室温で１６時間振とうし、次いで反応がＬＣＭＳによって完了に達するまで、４０℃で振とうした。ＭＰ−トリスアミン（３２９μｍｏｌ）およびＰＳ−ＮＣＯ（３２９μｍｏｌ）を反応混合物に加え、周囲温度で１６時間振とうし続けた。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、濾過し、濾液を減圧濃縮した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、次いで２Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で溶離するＭＰ−ＴｓＯＨカラムにおいて精製を遂行した。２Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨ画分を減圧濃縮し、Ｅｔ2Ｏまたは（ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏ、１：１）でトリチュレートして、標題の化合物を得た。
表３
【表３】
【００９７】
以下の一般的合成経路を用いて表４に列挙した化合物を合成し、ＬＣＭＳプロトコール３によって分析した。
適当なアミン（４１４μｍｏｌ）を、２−フルオロ−４−｛５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝安息香酸ナトリウム塩（製造１１、９０.０ｍｇ、２０７μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５９.６ｍｇ、３１０μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４２.０ｍｇ、３１０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６３.０ｍｇ、６２０μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応がＬＣＭＳによって不完全である場合、それらを１６時間４０℃に加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液およびＨ2Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。Ｅｔ2Ｏでトリチュレートして、標題の化合物を得た。
表４
【表４】
【００９８】
実施例２９：Ｎ−イソプロピル−４−｛５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルベンズアミド
【化３６】
４−｛５−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチル安息香酸（０.１９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０.２９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.２９３ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（０.３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、室温で２時間撹拌し、次いで５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、次いで水と酢酸エチルの間で分液した。有機層を分離し、水および飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル中でトリチュレートして、標題の化合物を得た：
RT = 2.70 分; m/z (ES+) = 450.39 [M+H]+.
【００９９】
上記の実施例２９に記載したものに類似する方法で、表５における化合物を合成し、ＬＣＭＳプロトコール３によって分析した。
表５
【表５】
【０１００】
以下の一般的合成経路を用いて表６に列挙した化合物を合成し、ＬＣＭＳプロトコール３によって分析した。
トリエチルアミン（６９０μｍｏｌ）および適当な塩化アルキル（２５０μｍｏｌ）を４−［５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル］−２−フルオロベンズアミド（製造１５、２０８μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に加え、生じた反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応液を冷却し、メタノールで希釈し、溶離液として５％トリエチルアミン／メタノールを用いたＳＣＸ−２を使用して精製した。
表６
【表６】
【０１０１】
実施例５１：５−｛４−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）アゼチジン−３−イルオキシ］フェニル｝−２−メタンスルホニルピリジン
【化３７】
｛３−［４−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝酢酸（０.１３８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１.５ｍＬ）に懸濁した。塩化チオニル（０.４１４ｍｍｏｌe）およびＤＭＦ（１滴）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をＤＣＥ（１.５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０.６９ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオンアミジン（０.１６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をトルエン（３ｍＬ）に再溶解した。モレキュラ・シーブスを加え、混合物を９５℃で１６時間撹拌した。反応液を冷却し、水を加えた。トルエンを分離し、水を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。クルードの残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た：
RT = 3.32分; m/z = 443.32 [M+H]+.
【０１０２】
上記の実施例５１で概説した手順を用いて表７に列挙した化合物を合成し、ＬＣＭＳプロトコール３によって分析した。
表７
【表７】
【０１０３】
本発明の化合物の生物活性は、以下のアッセイ系において試験されうる：
酵母レポーターアッセイ
酵母細胞に基づくレポーターアッセイは、先に文献に記載されている（例えば、Miret J. J.ら, 2002, J. Biol. Chem., 277:6881-6887；Campbell R.M.ら, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2413-2418；King K.ら, 1990, Science, 250:121-123；WO 99/14344；WO 00/12704；およびUS 6,100,042を参照）。簡単に言えば、内在性酵母Ｇ−アルファ（ＧＰＡ１）が欠失され、複数の技術を用いて作成されるＧ−タンパク質キメラで置換されているように、酵母細胞は改変されている。また、内在性酵母ＧＰＣＲであるＳｔｅ３は欠失されて、最適な哺乳類ＧＰＣＲの非相同的発現を可能にしている。酵母において、真核細胞で保存される（例えば、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ経路）フェロモンシグナル伝達経路の要素は、Ｆｕｓ１の発現を促進する。Ｆｕｓ１プロモーター（Ｆｕｓ１ｐ）の制御下でβ−ガラクトシダーゼ（ＬａｃＺ）を置換することによってシステムが開発されており、それによって受容体の活性化が酵素の読み取りにつながる。
【０１０４】
酵母細胞は、Ａｇａｔｅｐらに記載された酢酸リチウム法の適応によって形質転換された（Agatep, R.ら, 1998, Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocol. Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier）。簡単に言えば、酵母細胞を酵母トリプトンプレート(yeast tryptone plate)（ＹＴ）上で終夜培養した。キャリアの一本鎖ＤＮＡ（１０μｇ）、２つのＦｕｓ１ｐ−ＬａｃＺレポータープラスミド（ＵＲＡ選択マーカーを有するものとＴＲＰを有するもの、それぞれ２μｇ）、酵母発現ベクター（２μｇ 複製起点）におけるＧＰＲ１１９（ヒトまたはマウス受容体）（２μｇ）、並びに酢酸リチウム／ポリエチレングリコール／ＴＥ緩衝液を、エッペンドルフチューブの中にピペットで移した。受容体を含む酵母発現プラスミド／受容体を含まない対照酵母発現プラスミドは、ＬＥＵマーカーを有する。酵母細胞をこの混合物の中に播種し、反応は３０℃で６０分間進行する。酵母細胞に、次いで４２℃で１５分間熱ショックを与えた。次いで細胞を洗浄し、選択プレート上に広げた。選択プレートは、ＬＥＵ、ＵＲＡおよびＴＲＰのない合成酵母培地（ＳＤ−ＬＵＴ）である。３０℃で２〜３日間インキュベートした後、選択プレート上で生育するコロニーを、次いでＬａｃＺアッセイにおいて試験した。
【０１０５】
β−ガラクトシダーゼについての蛍光定量的酵素アッセイを行うために、ヒトまたはマウスＧＰＲ１１９受容体を有する酵母細胞を、液体ＳＤ−ＬＵＴ培地中で不飽和濃度まで終夜培養した（すなわち、細胞はまだ分裂しており、まだ定常期に達していなかった）。これらを、調製してすぐの培地中に最適アッセイ濃度まで希釈して、酵母細胞（９０μｌ）を９６ウェルブラックポリスチレンプレート（コースター(Costar)）に加える。化合物（ＤＭＳＯに溶解し、１０× 濃度まで１０％ ＤＭＳＯ溶液に希釈した）をプレートに加え、プレートを３０℃で４時間置いた。４時間後、β−ガラクトシダーゼの基質を各ウェルに加えた。これらの実験において、フルオレセイン ジ（β−Ｄ−ガラクトピラノシド）（ＦＤＧ）、すなわちフルオレセインを放出する酵素の基質を用い、これは蛍光定量的読み取りを可能にする。１ウェルあたり２０μｌの５００μＭ ＦＤＧ／２．５％ トリトンＸ１００を加えた（細胞を透過性にするために界面活性剤が必要であった）。６０分間の基質による細胞のインキュベーション後、１ウェルあたり２０μｌの１Ｍ 炭酸ナトリウムを加えて反応を終了し、蛍光シグナルを増強した。次いでプレートを蛍光光度計において４８５／５３５ｎｍで読み取った。
【０１０６】
本発明の化合物によって、背景シグナル（すなわち、化合物なしで１％ ＤＭＳＯの存在下で得られるシグナル）の少なくとも〜１．５倍のシグナルで、蛍光シグナルにおける増加が得られる。少なくとも５倍の増加を与える本発明の化合物が好ましい。
【０１０７】
ｃＡＭＰアッセイ
組換えヒトＧＰＲ１１９を発現する安定な細胞株を確立し、この細胞株を用いて、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内濃度における本発明の化合物の効果を調査してもよい。細胞単層をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、刺激用緩衝液(stimulation buffer)における様々な濃度の化合物に１％ ＤＭＳＯを加えたもので、３７℃で３０分間刺激する。次いで細胞を溶解し、パーキンエルマー アルファスクリーン(AlphaScreen)（登録商標）（増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)）ｃＡＭＰキットを用いて、ｃＡＭＰ量を決定する。緩衝液およびアッセイ条件は、製造業者のプロトコールに記載されているようにする。
【０１０８】
インビボフィード試験(In vivo feeding study)
体重並びに餌および水の摂取における本発明の化合物の効果は、逆相照明(reverse-phase lighting)上に維持した自由にフィードされる雄のスプラーグドーリーラットにおいて試験されうる。このような試験において、本発明の化合物および対照化合物を適当な投与経路（例えば腹腔内または経口）で投与し、測定を次の２４時間かけて行う。２１±４℃の温度、５５±２０％ 湿度で、金属グリッドの床を有するポリプロピレンケージの中に、ラットを個々に入れる。ケージパッドを有するポリプロピレントレイを各ケージの下において、いずれのこぼれた餌も検出する。動物を逆相明暗サイクル（０９．３０〜１７．３０の８時間は電気を消す）上に維持し、その時間、部屋を赤色光で照した。動物は、二週間の順化期間に、標準的な粉末状のラットの餌および生水を自由に得ることができる。餌を、アルミニウム蓋を有するガラスフィード瓶(feeding jar)の中に入れる。各蓋は、その中に３〜４ｃｍのウェルを有しており、餌を得ることができる。暗期開始時に動物、フィード瓶および採水瓶の重さ（０．１ｇの位まで）を量る。続いて、本発明の化合物を動物に投与する１、２、４、６および２４時間後に、フィード瓶および採水瓶の重さを量り、ベヒクル処置したコントロールと比較して、ベースラインでの処置群間のいずれの有意差も測定する。
【０１０９】
一つ以上の時点で、≦１００ｍｇ／ｋｇの用量で、食欲減退効果を示す本発明の化合物が好ましい。
【０１１０】
膵ベータ細胞（ＨＩＴ−Ｔ１５）のインビトロモデルにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果
細胞培養
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞（６０継代）はＡＴＣＣから入手され、１０％ ウシ胎児血清および３０ｎＭ 亜セレン酸ナトリウムを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養されうる。全ての実験は、文献に従って７０継代未満での細胞で行われるべきであり、その文献には、８１超の継代数でこの細胞株の変化した特性が記載されている（Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989 Jan;38(1):44-8）。
【０１１１】
ｃＡＭＰアッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、９６ウェルプレートにおいて、１００，０００細胞／０．１ｍｌ／ウェルで、標準的な培地中に蒔き（プレートし）、２４時間培養し、次いで培地を廃棄した。細胞を、１００μｌ 刺激用緩衝液（ハンクス緩衝塩類溶液(Hanks buffered salt solution)、５ｍＭ ヘペス、０．５ｍＭ ＩＢＭＸ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４）を用いて、室温で１５分間インキュベートした。これを廃棄し、０．５％ ＤＭＳＯの存在下、刺激用緩衝液中、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０μＭの範囲にわたる化合物希釈液と取り替えた。細胞を室温で３０分間インキュベートした。次いで１ウェルあたり７５μｌ 溶解緩衝液（５ｍＭ ヘペス、０．３％ ツイーン−２０(Tween-20)、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４）を加え、プレートを９００ｒｐｍで２０分間振とうした。粒子状物質を遠心分離によって３０００ｒｐｍで５分間除去し、次いでサンプルを３８４ウェルプレートに移したものを２つ作成し、パーキンエルマー アルファスクリーンｃＡＭＰアッセイキットの指示書に従って処理した。簡単に言えば、最終的な反応成分の濃度がキットの説明書に記載されたものと同じになるように、サンプル（８μｌ）、アクセプタービーズ混合物(acceptor bead mix)（５μｌ）および検出混合物(detection mix)（１２μｌ）を含む反応物（２５μｌ）を用意した。反応を室温で１５０分間インキュベートし、プレートをパッカード融合装置(Packard Fusion instrument)を用いて読み取った。ｃＡＭＰについての測定を、公知のｃＡＭＰ量（０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００ｎＭ）の検量線と比較して、測定値を絶対ｃＡＭＰ量に変換した。データをＸＬｆｉｔ ３ ソフトウェアを用いて解析した。
【０１１２】
本発明の代表的な化合物は、１０μＭ未満のＥＣ50でｃＡＭＰを増大させることが分かった。ｃＡＭＰアッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物が好ましい。
【０１１３】
インスリン分泌アッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、１２ウェルプレートにおいて、１０6細胞／１ｍｌ／ウェルで、標準的な培地中に蒔き（プレートし）、３日間培養し、次いで培地を廃棄する。ＮａＣｌ（１１９ｍＭ）、ＫＣｌ（４．７４ｍＭ）、ＣａＣｌ2（２．５４ｍＭ）、ＭｇＳＯ4（１．１９ｍＭ）、ＫＨ2ＰＯ4（１．１９ｍＭ）、ＮａＨＣＯ3（２５ｍＭ）、ｐＨ ７．４でのヘペス（１０ｍＭ）および０．１％ ウシ血清アルブミンを含有する補充したクレブス・リンガー緩衝液（ＫＲＢ）で、細胞を洗浄する（×２）。細胞を、３７℃で３０分間、ＫＲＢ（１ｍｌ）でインキュベートし、次いでそれを廃棄する。これに続いて３０分間、ＫＲＢで第２のインキュベーションを行い、それを回収し、各ウェルの基礎インスリン分泌量を測定するのに用いる。次いで化合物の希釈液（０、０．１、０．３、１、３、１０μＭ）を、グルコース（５．６ｍＭ）で補充したＫＲＢ（１ｍｌ）に加えて、ウェルを２つ作成する。３７℃で３０分のインキュベーション後、インスリン量の決定のため、サンプルを取り除く。メルコディア(Mercodia) ラット インスリン ＥＬＩＳＡキットを用い、製造者の指示書に従って、公知のインスリン濃度の検量線を用いてインスリンの測定を行ってもよい。各ウェルについて、インスリン量は、グルコース不存在下でのプレインキュベーションからの基礎分泌量を差し引かれる。データをＸＬｆｉｔ ３ ソフトウェアを用いて解析してもよい。
【０１１４】
インスリン分泌アッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物が好ましい。
【０１１５】
経口グルコース耐性試験
経口グルコース（Ｇｌｃ）耐性についての本発明の化合物の効果はまた、例えば雄のＣ５７Ｂｌ／６または雄のｏｂ／ｏｂマウスにおいても評価されうる。Ｇｌｃの投与の５時間前に餌を取り出し、本研究の間、取り出したままにしてもよい。マウスは本研究の間、自由に水を得られるべきである。Ｇｌｃ負荷の投与の４５分前に基礎Ｇｌｃ量を測定するために、動物の尾に切れ目を入れてもよく、次いで血液（２０μＬ）を除去してもよい。続いて、マウスの重さを量り、試験化合物またはベヒクル（２０％ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液または２５％ゲルーシア(Gelucire) ４４／１４水溶液）を経口投与し、３０分後に別の血液サンプル（２０μＬ）を除去し、Ｇｌｃ負荷（２〜５ｇ ｋｇ-1 経口）で処置する。次いで血液サンプル（２０μＬ）を、Ｇｌｃ投与の２５、５０、８０、１２０、および１８０分後に採ってもよい。Ｇｌｃ量の測定用血液サンプル（２０μＬ）を、尾の切れ目の先(cut tip)から使い捨てのマイクロピペット（デイド・ダイアグノスティクス社(Dade Diagnostics Inc.)、プエルトリコ）の中に取り、サンプルを溶血試薬（４８０μＬ）に加えるべきである。次いで希釈して溶血した血液アリコート（２０μＬ）の一対を、９６ウェルアッセイプレートにおいてトリンダーズ グルコース試薬(Trinders glucose reagent)（シグマ 酵素（トリンダー(Trinder)）比色法）（１８０μＬ）に加える。混合した後、サンプルを室温で３０分間放置し、次いでＧｌｃスタンダード（シグマ グルコース／尿素 窒素 複合標準セット(glucose/urea nitrogen combined standard set)）に対して読み取る。特に興味深い本発明の化合物は、典型的には、本試験において、≦１００ｍｇ ｋｇ-1の用量で、Ｇｌｃエクスカーション(Glc excursion)の統計的に有意な減少をもたらす。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
Ｗは、ＣＲ2または窒素であり；
ＶおよびＸは各々独立して、ＣＲ3または窒素であり；ＵおよびＹは各々独立して、ＣＲ4または窒素であるが、但し、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹのうち３つ以下は窒素であり；
Ｒは、水素またはメチルであり；
Ｒ1は、５員ヘテロアリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい９もしくは１０員二環であり（該二環のうち少なくとも一つの環は芳香族ではない）、そのいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｓ（Ｏ）nＲ6、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）mＯＲ5、（ＣＨ2）mフェニル、５もしくは６員ヘテロアリールまたは５もしくは６員ヘテロサイクリルから選択される３つまでの化学基で適宜置換されていてもよく、該置換基フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基のいずれも、それ自身、一つ以上のＣ1-4アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｓ（Ｏ）nＲ6、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10または（ＣＨ2）mＯＲ5基で置換されていてもよく；または
Ｒ1は、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルキルオキシで置換されたフェニル、ナフチルまたは６〜１０員ヘテロアリールであり、該Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルキルオキシ基は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＨ2ＯＨまたはＣ1-2アルキルで適宜置換されていてもよく；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＯＲ5、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールから選択され、該フェニルまたはヘテロアリール基のいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10または５員ヘテロアリールで適宜置換されていてもよく；または
Ｒ2とＲ3基、またはＲ3と隣接Ｒ4基は、縮合６員アリールまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成してもよく、そのいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、（ＣＨ2）mＯＲ5、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10またはＳＯ2ＮＲ9Ｒ10で適宜置換されていてもよく；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）qＮＲ7Ｒ8、または（ＣＨ2）mフェニルであり、該フェニル基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキルまたはＣＮで適宜置換されていてもよく；
Ｒ6は、ヒドロキシまたはＮＲ7Ｒ8で適宜置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択され、または
Ｒ7およびＲ8は、ヒドロキシまたはメチルで適宜置換されていてもよい５〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ9およびＲ10は独立して、水素；ヒドロキシまたはＮＲ7Ｒ8で適宜置換されていてもよいＣ1-4アルキル；並びにＯおよびＮから選択される一つのヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロ環から選択されるか；あるいは、Ｒ9およびＲ10は一緒になって、ヒドロキシまたはＣ1-4アルキルで適宜置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ11は、水素またはメチルであり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１または２であり；並びに
ｑは、２または３であるが；
但し、Ｒ1は２，３−ジヒドロベンゾフリルではない］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
（ＩＩ）
［式中、
ＶおよびＸは各々独立して、ＣＲ3または窒素であり；ＵおよびＹは各々独立して、ＣＲ4または窒素であるが、但し、Ｕ、Ｖ、ＸおよびＹのうち３つ以下は窒素であり；
Ｒは、水素またはメチルであり；
Ｒ1は、５員ヘテロアリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい９もしくは１０員二環であり（該二環のうち少なくとも一つの環は芳香族ではない）、そのいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｓ（Ｏ）nＲ6、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）mＯＲ5、（ＣＨ2）mフェニル、５もしくは６員ヘテロアリールまたは５もしくは６員ヘテロサイクリルから選択される３つまでの化学基で適宜置換されていてもよく、該置換基フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基のいずれも、それ自身、一つ以上のＣ1-4アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｓ（Ｏ）nＲ6、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10または（ＣＨ2）mＯＲ5基で置換されていてもよく；または
Ｒ1は、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルキルオキシで置換されたフェニル、ナフチルまたは６〜１０員ヘテロアリールであり、該Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルキルオキシ基は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＨ2ＯＨまたはＣ1-2アルキルで適宜置換されていてもよく；
Ｒ2は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＯＲ5、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールから選択され、該フェニルまたはヘテロアリール基のいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10または５員ヘテロアリールで適宜置換されていてもよく；
Ｒ3は独立して、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）Ｒ6から選択され；
Ｒ4は独立して、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＯＲ5、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールから選択され、該フェニルまたはヘテロアリール基のいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮまたはＳ（Ｏ）nＲ6で適宜置換されていてもよく；または
Ｒ2およびＲ3基は、縮合６員アリールまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成してもよく、そのいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、（ＣＨ2）mＯＲ5、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10またはＳＯ2ＮＲ9Ｒ10で適宜置換されていてもよく；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mフェニルまたは（ＣＨ2）qＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ6は、ヒドロキシで適宜置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ9およびＲ10は独立して、水素、およびヒドロキシで適宜置換されていてもよいＣ1-4アルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ9およびＲ10は一緒になって、ヒドロキシで適宜置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロ環を形成してもよく；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１または２であり；並びに
ｑは、２または３であるが；
但し、Ｒ1は２，３−ジヒドロベンゾフリルではない］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹのいずれも窒素を表していない、請求項１もしくは２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹのうち一つが窒素を表す、請求項１もしくは２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘが窒素を表す、請求項４の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｙが窒素を表す、請求項４の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹのうち２つが窒素を表す、請求項１もしくは２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
ＸおよびＹが窒素を表す、請求項７の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
ＵおよびＹが窒素を表す、請求項７の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
ＶおよびＸが窒素を表す、請求項７の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
ＵおよびＸが窒素を表す、請求項７の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹのうち３つが窒素を表す、請求項１もしくは２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
ＷがＣＲ2を表す、請求項１もしくは２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
ＸがＣＲ3である、請求項１もしくは２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
ＵおよびＹがＣＲ4である、請求項１もしくは２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒが水素である、先の請求項のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ1が、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルキルオキシで置換されたフェニルまたはピリジルを表す、請求項１〜１６のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ1が、適宜置換されていてもよいフリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはテトラゾリルを表す、請求項１〜１６のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ1がオキサジアゾリルを表す、請求項１８の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ1が、１つまたは２つの化学基で置換されている、請求項１８もしくは１９の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ1が、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、フェニル、およびトリフルオロメチルから選択される少なくとも一つの化学基で置換されている、請求項２０の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ2が、適宜置換されていてもよいフェニルまたは６員ヘテロアリール基を表す、請求項１〜２１のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ2が、１つまたは２つの化学基で置換されている、請求項１〜２２のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ2が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｓ（Ｏ）nＲ6、５員ヘテロアリール、ハロまたはメチルで適宜置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである、請求項１〜２３のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ3が、水素、Ｃ1-4アルキルまたはハロを表す、請求項１〜２４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ3が水素を表す、請求項２５の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ4が、水素、Ｃ1-4アルキルまたはハロを表す、請求項１〜２６のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ4が水素を表す、請求項２７の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ5が、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキルまたは（ＣＨ2）mフェニルを表す、請求項１〜２８のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ6がＣ1-4アルキルを表す、請求項１〜２９のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ6が、ヒドロキシで置換されているＣ1-4アルキルを表す、請求項１〜３０のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３２】
ｍが、０、１または２を表す、請求項１〜３１のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３３】
ｍが、０または１を表す、請求項３２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３４】
ｎが、１または２を表す、請求項１〜３３のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ2およびＲ3基が、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、（ＣＨ2）mＯＲ5またはＳ（Ｏ）nＲ6で適宜置換されていてもよい縮合６員アリールまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成する、請求項１〜２１、２３もしくは２５〜３４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ2およびＲ3基が、縮合６員アリールまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成しない、請求項１〜３５のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３７】
遊離塩基としての実施例１〜５４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３９】
有効量の請求項１〜３７のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、ＧＰＲ１１９が役割を果たす疾患もしくは症状の治療方法。
【請求項４０】
有効量の請求項１〜３７のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、満腹の調節方法。
【請求項４１】
有効量の請求項１〜３７のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、肥満症の治療方法。
【請求項４２】
有効量の請求項１〜３７のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、糖尿病の治療方法。
【請求項４３】
有効量の請求項１〜３７のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルまたは高血圧症の治療方法。
【請求項４４】
薬剤として使用するための、請求項１〜３７のいずれか一つの化合物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
［式中、
Ｗは、ＣＲ2または窒素であり；
ＶおよびＸは各々独立して、ＣＲ3または窒素であり；ＵおよびＹは各々独立して、ＣＲ4または窒素であるが、但し、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹのうち３つ以下は窒素であり；
Ｒは、水素またはメチルであり；
Ｒ1は、５員ヘテロアリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい９もしくは１０員二環であり（該二環のうち少なくとも一つの環は芳香族ではない）、そのいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｓ（Ｏ）nＲ6、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）mＯＲ5、（ＣＨ2）mフェニル、５もしくは６員ヘテロアリールまたは５もしくは６員ヘテロサイクリルから選択される３つまでの化学基で適宜置換されていてもよく、該置換基フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基のいずれも、それ自身、一つ以上のＣ1-4アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｓ（Ｏ）nＲ6、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10または（ＣＨ2）mＯＲ5基で置換されていてもよく；または
Ｒ1は、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルキルオキシで置換されたフェニル、ナフチルまたは６〜１０員ヘテロアリールであり、該Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルキルオキシ基は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＨ2ＯＨまたはＣ1-2アルキルで適宜置換されていてもよく；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＯＲ5、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールから選択され、該フェニルまたはヘテロアリール基のいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10または５員ヘテロアリールで適宜置換されていてもよく；または
Ｒ2とＲ3基、またはＲ3と隣接Ｒ4基は、縮合６員アリールまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成してもよく、そのいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、（ＣＨ2）mＯＲ5、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10またはＳＯ2ＮＲ9Ｒ10で適宜置換されていてもよく；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）qＮＲ7Ｒ8、または（ＣＨ2）mフェニルであり、該フェニル基は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキルまたはＣＮで適宜置換されていてもよく；
Ｒ6は、ヒドロキシまたはＮＲ7Ｒ8で適宜置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択され、または
Ｒ7およびＲ8は、ヒドロキシまたはメチルで適宜置換されていてもよい５〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ9およびＲ10は独立して、水素；ヒドロキシまたはＮＲ7Ｒ8で適宜置換されていてもよいＣ1-4アルキル；並びにＯおよびＮから選択される一つのヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロ環から選択されるか；あるいは、Ｒ9およびＲ10は一緒になって、ヒドロキシまたはＣ1-4アルキルで適宜置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ11は、水素またはメチルであり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１または２であり；並びに
ｑは、２または３であるが；
但し、Ｒ1は２，３−ジヒドロベンゾフリルではない］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
（ＩＩ）
［式中、
ＶおよびＸは各々独立して、ＣＲ3または窒素であり；ＵおよびＹは各々独立して、ＣＲ4または窒素であるが、但し、Ｕ、Ｖ、ＸおよびＹのうち３つ以下は窒素であり；
Ｒは、水素またはメチルであり；
Ｒ1は、５員ヘテロアリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を適宜含んでいてもよい９もしくは１０員二環であり（該二環のうち少なくとも一つの環は芳香族ではない）、そのいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｓ（Ｏ）nＲ6、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、（ＣＨ2）mＯＲ5、（ＣＨ2）mフェニル、５もしくは６員ヘテロアリールまたは５もしくは６員ヘテロサイクリルから選択される３つまでの化学基で適宜置換されていてもよく、該置換基フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基のいずれも、それ自身、一つ以上のＣ1-4アルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｓ（Ｏ）nＲ6、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ11Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10または（ＣＨ2）mＯＲ5基で置換されていてもよく；または
Ｒ1は、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルキルオキシで置換されたフェニル、ナフチルまたは６〜１０員ヘテロアリールであり、該Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルキルオキシ基は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＨ2ＯＨまたはＣ1-2アルキルで適宜置換されていてもよく；
Ｒ2は、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＯＲ5、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールから選択され、該フェニルまたはヘテロアリール基のいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10または５員ヘテロアリールで適宜置換されていてもよく；
Ｒ3は独立して、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）Ｒ6から選択され；
Ｒ4は独立して、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＯＲ5、（ＣＨ2）mＣＮ、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールから選択され、該フェニルまたはヘテロアリール基のいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮまたはＳ（Ｏ）nＲ6で適宜置換されていてもよく；または
Ｒ2およびＲ3基は、縮合６員アリールまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成してもよく、そのいずれも、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、（ＣＨ2）mＯＲ5、Ｓ（Ｏ）nＲ6、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10またはＳＯ2ＮＲ9Ｒ10で適宜置換されていてもよく；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mフェニルまたは（ＣＨ2）qＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ6は、ヒドロキシで適宜置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ9およびＲ10は独立して、水素、およびヒドロキシで適宜置換されていてもよいＣ1-4アルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ9およびＲ10は一緒になって、ヒドロキシで適宜置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロ環を形成してもよく；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１または２であり；並びに
ｑは、２または３であるが；
但し、Ｒ1は２，３−ジヒドロベンゾフリルではない］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹのいずれも窒素を表していない、請求項１もしくは２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹのうち一つが窒素を表す、請求項１もしくは２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘが窒素を表す、請求項４の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｙが窒素を表す、請求項４の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹのうち２つが窒素を表す、請求項１もしくは２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
ＸおよびＹが窒素を表す、請求項７の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
ＵおよびＹが窒素を表す、請求項７の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
ＶおよびＸが窒素を表す、請求項７の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
ＵおよびＸが窒素を表す、請求項７の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹのうち３つが窒素を表す、請求項１もしくは２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
ＷがＣＲ2を表す、請求項１もしくは２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
ＸがＣＲ3である、請求項１もしくは２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
ＵおよびＹがＣＲ4である、請求項１もしくは２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒが水素である、先の請求項のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ1が、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ3-8シクロアルキルオキシで置換されたフェニルまたはピリジルを表す、請求項１〜１６のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ1が、適宜置換されていてもよいフリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはテトラゾリルを表す、請求項１〜１６のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ1がオキサジアゾリルを表す、請求項１８の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ1が、１つまたは２つの化学基で置換されている、請求項１８もしくは１９の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ1が、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、フェニル、およびトリフルオロメチルから選択される少なくとも一つの化学基で置換されている、請求項２０の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ2が、適宜置換されていてもよいフェニルまたは６員ヘテロアリール基を表す、請求項１〜２１のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ2が、１つまたは２つの化学基で置換されている、請求項１〜２２のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ2が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、Ｓ（Ｏ）nＲ6、５員ヘテロアリール、ハロまたはメチルで適宜置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである、請求項１〜２３のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ3が、水素、Ｃ1-4アルキルまたはハロを表す、請求項１〜２４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ3が水素を表す、請求項２５の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ4が、水素、Ｃ1-4アルキルまたはハロを表す、請求項１〜２６のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ4が水素を表す、請求項２７の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ5が、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキルまたは（ＣＨ2）mフェニルを表す、請求項１〜２８のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ6がＣ1-4アルキルを表す、請求項１〜２９のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ6が、ヒドロキシで置換されているＣ1-4アルキルを表す、請求項１〜３０のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３２】
ｍが、０、１または２を表す、請求項１〜３１のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３３】
ｍが、０または１を表す、請求項３２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３４】
ｎが、１または２を表す、請求項１〜３３のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ2およびＲ3基が、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、（ＣＨ2）mＣＮ、（ＣＨ2）mＯＲ5またはＳ（Ｏ）nＲ6で適宜置換されていてもよい縮合６員アリールまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成する、請求項１〜２１、２３もしくは２５〜３４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ2およびＲ3基が、縮合６員アリールまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成しない、請求項１〜３５のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３７】
遊離塩基としての実施例１〜５４のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３９】
有効量の請求項１〜３７のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、ＧＰＲ１１９が役割を果たす疾患もしくは症状の治療方法。
【請求項４０】
有効量の請求項１〜３７のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、満腹の調節方法。
【請求項４１】
有効量の請求項１〜３７のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、肥満症の治療方法。
【請求項４２】
有効量の請求項１〜３７のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、糖尿病の治療方法。
【請求項４３】
有効量の請求項１〜３７のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与する段階を含むことを特徴とする、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルまたは高血圧症の治療方法。
【請求項４４】
薬剤として使用するための、請求項１〜３７のいずれか一つの化合物。
【公表番号】特表２０１１−５００６５９（Ｐ２０１１−５００６５９Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２９４６２（Ｐ２０１０−５２９４６２）
【出願日】平成２０年１０月２０日（２００８．１０．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５０９７１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５０５２３
【国際公開日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【出願人】（５０４３２６８３７）プロシディオン・リミテッド (53)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｒｏｓｉｄｉｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月２０日（２００８．１０．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５０９７１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５０５２３
【国際公開日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【出願人】（５０４３２６８３７）プロシディオン・リミテッド (53)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｒｏｓｉｄｉｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【Ｆターム（参考）】
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