アミド化合物および抗腫瘍剤としてのその使用
本発明は、原発性癌または続発性癌を処置用の医薬品製造のための、特に腫瘍細胞の最終分化を選択的に誘導して、かかる細胞の増殖を阻害するための、または腫瘍細胞における腫瘍細胞の分化を誘導するための、該活性またはヒストン脱アセチル化酵素を阻害するための、式Iの化合物（式中、Rは、CONHOH、CONHCH2SH、CONHCH2SCOCH3、SH、SCOCH3、SCH3、N(OH)COH、COCONHCH3およびCF3から選択される）、エナンチオマーやジアステレオマーのような光学的に活性な形態およびラセミ体の形態にある式Iの幾何異性体、ならびに式Iの医薬上許容される塩に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、エナンチオマーやジアステレオマーのような光学的に活性な形態およびラセミ体の形態にある式Iの幾何異性体、ならびに式Iの医薬上許容される塩：
【化１】
［式中、
点線は、任意の二重結合を示す；
Rは、CONHOH、CONHCH2SH、CONHCH2SCOCH3、SH、SCOCH3、SCH3、N(OH)COH、COCONHCH3、CF3であり；
n = 1-7であり、該アルキレン鎖は、オメガ位置において、１以上のNH2基、OH、(C1-3)アルキル、SH、(C1-3)アルコキシにより置換されていてもよい；
z および z’は結合して、フェニル基または1〜4個の窒素原子を含有する5もしくは6員ヘテロ芳香環を形成し、該フェニル基または該5もしくは6員ヘテロ芳香環は、4つまでの置換基R''により置換されていてもよく、または所望によりアリールまたはヘテロアリール基と縮合される；
Xは、OH、置換されていてもよい(C1-7)-アルコキシ基、O-CH2-アリールを含む群から選択され、ここでアリールは、1または2つの置換基により置換されていてもよく、これら置換基は同一または異なるもので、H、NH2、NH-(C1-3)アルキル、CN、NO2、ハロゲンで置換されていてもよい(C1-3)アルキル、O-(C1-3)アルキル、ハロゲン、アリール、O-アリールをふくむ基から選択される;
Yは、H、OH、O-(C1-3)アルキル、NH2、NH-(C1-3)アルキル、ハロゲンを含む群から選択される；または
XおよびYは環を形成しており、ここでXおよびYは、
X-(C1-4)アルキレン(R1)-W-(C1-4)アルキレン-Y
X-(C2-4)アルケニレン(R1)-W-(C1-4)アルキレン-Y
からなる群から選択される式Aの架橋により結合されている、
式中、XおよびYは、同一または異なるものであり、-O-、非プロトン化またはプロトン化された-NH-、-S-、-CH2-、(C1-3)-アルキレン-O-からなる群から選択される；
Wは、存在しないか、または次に記す群から選択されるアリーレン基を表す:
【化２】
【化３】
R’は、H、(C1-5)アルキル、Hで置換されていてもよいCH2-アリール、O-(C1-3)アルキル、OHおよびニトロを表す；
R''は、H、NH2、NH-(C1-3)アルキル、NHCO(C1-3)アルキル、O-(C1-3)アルキル、(C1-3)アルキレン-NH2、(C1-3)アルキレン-NHCO(C1-3)アルキル、(C1-3)アルキル、NH-アシル、(C1-3)アルキレン-NH-アシル、OHを表す；
R1 は、H、ハロゲン、NO2、(C1-3)アルキル-NH2、OH、(C1-3)アシル基により置換されていてもよいNH2、-O-(C1-3)アルキルにより置換されていてもよいフェニル基を表す；
R2 は、H、(C1-5)アルキル、-O-(C1-3)アルキル、ハロゲン、NO2、(C1-3)アシル基または(C1-3)アルキルにより置換されていてもよいNH2、OH、CN、COOR3であり、R3は、H、(C1-3)アルキルからなる群を表す；
R2は、H、(C1-5)アルキル、-O-(C1-3)アルキル、ハロゲン、NO2、(C1-3)アシル基または(C1-3)アルキルにより置換されていてもよいNH2、OH、CN、COOR3（ここで、R3は、H、(C1-3)アルキルからなる群から選択される）を表す；および
Q は、CH、Nを表すか、または飽和誘導体として、CH2、NHを表す］。
【請求項２】
式IIを有する請求項1に記載の化合物：
【化４】
(II)
ここで、XおよびYは環を形成し、ここでz、z'、Y、A、X、n、R'およびRは、請求項1に規定されたとおりである。
【請求項３】
式Aの架橋が、-(CH2)3-、−(CH2)4−、−(CH2)5−、および
【化５】
または
【化６】
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
RがCONHOHであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
nが4〜6であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
zおよびz’は結合して、フェニル基を形成するか、またはピリジン、ピラゾールおよびピロールを含む群から選択される5または6員ヘテロ芳香環を形成することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
R''が、H、-CH3、-OCH3、-NHCOCH3、-NH2、-CH2NH2、-CH2NHCOCH3からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
9a、9b、9d、(S)-9d、(R)-9d、9e、9f、9g、9h、9j、9k、9l、9m、13d、26b、26c、32、34からなる群から選択されることを特徴とする、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれかに記載の化合物、およびその医薬上許容し得る担体、安定剤、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
医薬品製造のための請求項1〜9のいずれかに記載の化合物または請求項10記載の医薬組成物の使用。
【請求項１２】
腫瘍細胞の最終分化を選択的に誘導し、かかる細胞の増殖を阻害するための医薬品製造のための、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物または請求項10記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
腫瘍における腫瘍細胞の分化を誘導するための、医薬品製造のための、請求項1〜9いずれかに記載の化合物または請求項10記載の医薬組成物の使用。
【請求項１４】
ヒストン脱アセチラーゼの活性を阻害するための医薬品製造のための、請求項1〜9いずれかに記載の化合物または請求項10に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５】
原発性癌または続発性癌を処置するための医薬品製造のための、請求項1〜9いずれかに記載の化合物または請求項10に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１６】
原発性癌が白血病、大腸癌および肺癌から選択されることを特徴とする、請求項15記載の使用。
【請求項１】
式Iの化合物、エナンチオマーやジアステレオマーのような光学的に活性な形態およびラセミ体の形態にある式Iの幾何異性体、ならびに式Iの医薬上許容される塩：
【化１】
［式中、
点線は、任意の二重結合を示す；
Rは、CONHOH、CONHCH2SH、CONHCH2SCOCH3、SH、SCOCH3、SCH3、N(OH)COH、COCONHCH3、CF3であり；
n = 1-7であり、該アルキレン鎖は、オメガ位置において、１以上のNH2基、OH、(C1-3)アルキル、SH、(C1-3)アルコキシにより置換されていてもよい；
z および z’は結合して、フェニル基または1〜4個の窒素原子を含有する5もしくは6員ヘテロ芳香環を形成し、該フェニル基または該5もしくは6員ヘテロ芳香環は、4つまでの置換基R''により置換されていてもよく、または所望によりアリールまたはヘテロアリール基と縮合される；
Xは、OH、置換されていてもよい(C1-7)-アルコキシ基、O-CH2-アリールを含む群から選択され、ここでアリールは、1または2つの置換基により置換されていてもよく、これら置換基は同一または異なるもので、H、NH2、NH-(C1-3)アルキル、CN、NO2、ハロゲンで置換されていてもよい(C1-3)アルキル、O-(C1-3)アルキル、ハロゲン、アリール、O-アリールをふくむ基から選択される;
Yは、H、OH、O-(C1-3)アルキル、NH2、NH-(C1-3)アルキル、ハロゲンを含む群から選択される；または
XおよびYは環を形成しており、ここでXおよびYは、
X-(C1-4)アルキレン(R1)-W-(C1-4)アルキレン-Y
X-(C2-4)アルケニレン(R1)-W-(C1-4)アルキレン-Y
からなる群から選択される式Aの架橋により結合されている、
式中、XおよびYは、同一または異なるものであり、-O-、非プロトン化またはプロトン化された-NH-、-S-、-CH2-、(C1-3)-アルキレン-O-からなる群から選択される；
Wは、存在しないか、または次に記す群から選択されるアリーレン基を表す:
【化２】
【化３】
R’は、H、(C1-5)アルキル、Hで置換されていてもよいCH2-アリール、O-(C1-3)アルキル、OHおよびニトロを表す；
R''は、H、NH2、NH-(C1-3)アルキル、NHCO(C1-3)アルキル、O-(C1-3)アルキル、(C1-3)アルキレン-NH2、(C1-3)アルキレン-NHCO(C1-3)アルキル、(C1-3)アルキル、NH-アシル、(C1-3)アルキレン-NH-アシル、OHを表す；
R1 は、H、ハロゲン、NO2、(C1-3)アルキル-NH2、OH、(C1-3)アシル基により置換されていてもよいNH2、-O-(C1-3)アルキルにより置換されていてもよいフェニル基を表す；
R2 は、H、(C1-5)アルキル、-O-(C1-3)アルキル、ハロゲン、NO2、(C1-3)アシル基または(C1-3)アルキルにより置換されていてもよいNH2、OH、CN、COOR3であり、R3は、H、(C1-3)アルキルからなる群を表す；
R2は、H、(C1-5)アルキル、-O-(C1-3)アルキル、ハロゲン、NO2、(C1-3)アシル基または(C1-3)アルキルにより置換されていてもよいNH2、OH、CN、COOR3（ここで、R3は、H、(C1-3)アルキルからなる群から選択される）を表す；および
Q は、CH、Nを表すか、または飽和誘導体として、CH2、NHを表す］。
【請求項２】
式IIを有する請求項1に記載の化合物：
【化４】
(II)
ここで、XおよびYは環を形成し、ここでz、z'、Y、A、X、n、R'およびRは、請求項1に規定されたとおりである。
【請求項３】
式Aの架橋が、-(CH2)3-、−(CH2)4−、−(CH2)5−、および
【化５】
または
【化６】
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
RがCONHOHであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
nが4〜6であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
zおよびz’は結合して、フェニル基を形成するか、またはピリジン、ピラゾールおよびピロールを含む群から選択される5または6員ヘテロ芳香環を形成することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
R''が、H、-CH3、-OCH3、-NHCOCH3、-NH2、-CH2NH2、-CH2NHCOCH3からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
9a、9b、9d、(S)-9d、(R)-9d、9e、9f、9g、9h、9j、9k、9l、9m、13d、26b、26c、32、34からなる群から選択されることを特徴とする、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれかに記載の化合物、およびその医薬上許容し得る担体、安定剤、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
医薬品製造のための請求項1〜9のいずれかに記載の化合物または請求項10記載の医薬組成物の使用。
【請求項１２】
腫瘍細胞の最終分化を選択的に誘導し、かかる細胞の増殖を阻害するための医薬品製造のための、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物または請求項10記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
腫瘍における腫瘍細胞の分化を誘導するための、医薬品製造のための、請求項1〜9いずれかに記載の化合物または請求項10記載の医薬組成物の使用。
【請求項１４】
ヒストン脱アセチラーゼの活性を阻害するための医薬品製造のための、請求項1〜9いずれかに記載の化合物または請求項10に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５】
原発性癌または続発性癌を処置するための医薬品製造のための、請求項1〜9いずれかに記載の化合物または請求項10に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１６】
原発性癌が白血病、大腸癌および肺癌から選択されることを特徴とする、請求項15記載の使用。
【公表番号】特表２０１０−５２０９１５（Ｐ２０１０−５２０９１５Ａ）
【公表日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５３１４０（Ｐ２００９−５５３１４０）
【出願日】平成２０年３月１２日（２００８．３．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５２９６５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１０５８３
【国際公開日】平成２０年９月１８日（２００８．９．１８）
【出願人】（５９１０４３２４８）シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ (92)
【氏名又は名称原語表記】ＳＩＧＭＡ−ＴＡＵ ＩＮＤＵＳＴＲＩＥ ＦＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＨＥ ＲＩＵＮＩＴＥ ＳＯＣＩＥＴＡ ＰＥＲ ＡＺＩＯＮＩ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月１２日（２００８．３．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５２９６５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１０５８３
【国際公開日】平成２０年９月１８日（２００８．９．１８）
【出願人】（５９１０４３２４８）シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ (92)
【氏名又は名称原語表記】ＳＩＧＭＡ−ＴＡＵ ＩＮＤＵＳＴＲＩＥ ＦＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＨＥ ＲＩＵＮＩＴＥ ＳＯＣＩＥＴＡ ＰＥＲ ＡＺＩＯＮＩ
【Ｆターム（参考）】
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