アミノ−アルコキシ−ヘプタン酸アルキルエステルの合成
本発明は、式(Ｉ)の化合物を調製するための方法(Mukaiyamaアルドール反応)に関し、式中、R1はC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、またはアリール-C1-4アルキルであり；R2はC1-4アルキル、ベンジル、置換されたベンジルまたはアリルであり；R3はC1-4アルキルまたはアリルであり；R4はC1-4アルキル、アリル、ベンジルまたは置換されたベンジルであり；R4’はベンジルまたは置換されたベンジルであり；またはR1とR4は一緒になって(CH2)3-基を形成する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は式Ｉの化合物
【化１】
（式中、
R1は、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、またはアリール-C1-4アルキルであり；
R2は、C1-4アルキル、ベンジル、置換されたベンジル、またはアリルであり；
R3は、C1-4アルキルまたはアリルであり；
R4は、C1-4アルキル、アリル、ベンジル、または置換されたベンジルであり；
R4'は、ベンジルまたは置換されたベンジルであり；或いは
R1とR4は一緒になって(CH2)3-基を形成する）
の調製方法(Mukaiyamaアルドール反応)に関する。
【０００２】
Mukaiyamaアルドール反応は、公知の技術である。ジアルキルアセタールは、β-アルコキシケトンまたはエステルを与える、シリルエノールエーテルまたはシリルケテンアセタールによるMukaiyamaアルドール反応によって置換されることが公知である(K. Saigo, M. Osaki, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1976, 769-770; T. Mukaiyama, M. Murakami, Synthesis 1987, 1043-1054; S. Kano, T. Yokomatsu, H. Iwasawa, S. Shibuya, Chem. Lett. 1987,1531-1534; M. A. Graham, A. H. Wadsworth, M. Thornten-Pett, B. Carrozzini, G. L. Cascarano, C. M. Rayner, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2865-2868; M. A. Graham, A. H. Wadsworth, M. Thornten- Pett, B. Carrozzini, G. L. Cascarano, C. M. Rayner, Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 834-849)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
式IIの化合物によるMukaiyamaアルドール反応は、これまで発表されていない。驚くことに、N-ベンジルで保護されたジアルキルアセタール誘導体は、高いジアステレオ選択性により所望されるアルドール反応を行うことが見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
式Ｉの化合物
【化２】
（式中、
R1は、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、またはアリール-C1-4アルキルであり；
R2は、C1-4アルキル、ベンジル、置換されたベンジルまたはアリルであり；
R3は、C1-4アルキルまたはアリルであり；
R4は、C1-4アルキル、アリル、ベンジルまたは置換されたベンジルであり；
R4'は、ベンジル、または置換されたベンジルであり；または
R1とR4は一緒になって(CH2)3-基を形成する；）
の調製方法は、Lewis酸と有機溶媒の存在中での、式IIの化合物
【化３】
（式中R1、R3、R4及びR4'は上記定義の通りである）；の式III の化合物
【化４】
（式中、R2が上記定義の通りであり；
R5は、トリアルキルシリル基である；）との反応を含んで成る。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本明細書で使用される用語"Cl-4アルキル"とは、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素残基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルまたはtert-ブチルである。
【０００６】
R1中のC1-4アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル(RまたはS異性体)、イソブチル、またはtert-ブチルである。R1中の好適なC1-4アルキルは、メチル、エチル、イソプロピルまたはsec-ブチル(RまたはS異性体)；最適には、実施例１〜１２に説明されるような、(S)-sec-ブチル基を意味する。
【０００７】
R2中のC1-4アルキルは、好適にはメチル、エチルまたはtert-ブチルであり、最適にはtert-ブチル基を言う。
【０００８】
R3中のC1-4アルキルは、好適にはメチルまたはエチルであり；最適にはメチル基を意味する。
【０００９】
R4中のC1-4アルキルは、好適にはメチルまたはエチルであり；最適にはメチル基を意味する。
【００１０】
本明細書で使用される用語"C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル"は、上記定義したようなC1-4アルキル基に連結したC3-6シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)を意味する。好適には本明細書で使用される用語"C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル"とは、シクロヘキシルメチル基を意味する。
【００１１】
本明細書で使用される用語"アリール-C1-4アルキル"とは、上記定義したようなC1-4アルキル基に連結した以下に定義するようなアリール基を言う。好適には、本明細書で使用されるような用語"アリール-Cl-4アルキル"とは、ベンジル基を言う。
【００１２】
本明細書で使用されるような用語"アリール"とは、任意に置換されたフェニル及びナフチルを言い、任意に置換され、飽和し、部分的に不飽和化し、或いは芳香族単環、二環もしくは三環式ヘテロ環または炭素環（例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチル）に共に任意にbenz-融合される。好適には、本明細書で使用される用語"アリール"とは、フェニル基を言う。
【００１３】
置換基R2、R4及びR4'に関して本明細書で使用するような用語"置換されたベンジル"とは、以下の置換基：2,4,6-トリメチル、3-メトキシ、4-メトキシ、2,4-ジメトキシ、3,4-ジメトキシ、3,5-ジメトキシ、2-ニトロ、4-ニトロ、2,4-ジニトロ、4-ブロモ、4-フェニル及び3,4-メチレンジオキシがベンジル基に結合することを言う。
【００１４】
本明細書において使用される用語"トリアルキルシリル基"とは、Si(Cl-6アルキル)3の基を言い、ここでのC1-6アルキルとは、1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素残基を言い、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。好適には用語"トリアルキルシリル基"とは、以下の基：ジメチル-tert-ブチル-シリル、トリメチル-シリルまたはトリエチル-シリルを言い、最適には、ジメチル-tert-ブチル-シリル基を言う。
【００１５】
本明細書で使用される用語"Lewis酸"とは、BF3、TMSOTf、TiCl4または対応の溶媒複合体を言い、例えばBF3.OEt2またはBF3.DMFであり、好適にはBF3.DMFである。
【００１６】
式Ｉの化合物を合成するために使用される用語"有機溶媒"とは、例えばジクロロメタンMeCN、THF、DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)、CHC13、トルエンまたはジクロロエタンのような溶媒を言う。最適には、ジクロロメタンは、有機溶媒として使用され得る。
【００１７】
式IIの化合物を合成するために使用される用語"有機溶媒"とは(式IVとVの化合物の反応)、メタノール、エタノール、プロパノール及びブタノールといったアルコールを言う。好適な態様では、アルコールは置換基R3に依存する。例えば、R3がメチルならば、溶媒はメタノールである。
【００１８】
式IIの化合物を合成するために使用される用語"有機溶媒"とは（式VIの化合物とベンズアルデヒドの反応)、塩素系溶媒、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、またはジクロロエタンを言う。最適には、ジクロロメタンが有機溶媒として使用され得る。
【００１９】
本明細書において使用される用語"酸"とは、HCl、HBr、H2SO4、CF3S03Hまたはp-トルエンスルホン酸を言う。最適には用語"酸"とは、H2S04またはHCIを言う。
【００２０】
本明細書において使用される用語"無機酸"とは、HCI、HBr、H2S04またはCF3S03Hを意味し、好適にはHClまたはH2SO4を意味する。
【００２１】
本明細書において使用される用語"還元剤"とは、NaHB(OAc)3またはNaBH4を意味する。最適には用語"還元剤"とは、NaHB(OAc)3を意味する。
【００２２】
本明細書において使用される用語"塩基"とは、典型的なN-含有有機塩基、例えばMe3N、Et3N、またはピリジンを意味する。最適には用語"塩基"とは、Et3Nを言う。
【００２３】
式Ｉの化合物の合成は、-40℃〜70℃の温度範囲、好適には-20℃〜30℃の温度範囲、そして最適には、-10℃〜10℃の温度範囲で実施される。
【００２４】
本発明の好適な態様では、式IIの化合物の調製方法は、式IVの化合物
【化５】
（式中、R1はC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、またはアリール-C1-4アルキルであり；
R4は、C1-4アルキル、アリル、ベンジルまたは置換されたベンジルであり；
R4'は、ベンジルまたは置換されたベンジルであり、または
R1とR4は一緒になって(CH2)3-基を形成する）を；有機溶媒と酸の存在中において式Ｖの化合物
【化６】
（式中、R3はC1-4アルキルまたはアリルである）；或いは
ベンズアルデヒドまたは置換されたベンズアルデヒド、還元剤、塩基及び有機溶媒の存在中において式VIの化合物
【化７】
（式中、R1とR3は上記定義の通りである）；
と反応させることを含んで成る。
【００２５】
好適な態様では、ベンズアルデヒドが用いられる。
【００２６】
式IVの化合物の合成(式VIの化合物から)のために明細書で使用される用語"置換されたベンズアルデヒド"とは、以下に述べる、置換されたベンズアルデヒドのフェニル基：2,4,6-トリメチル、3-メトキシ、4-メトキシ、2,4-ジメトキシ、3,4-ジメトキシ、3,5-ジメトキシ、2-ニトロ、4-ニトロ、2,4-ジニトロ、4-ブロモ、4-フェニル及び3,4-メチレン-ジオキシに結合した置換基を言う。
【００２７】
置換されたベンズアルデヒドは、商業的に入手され得、または有機化学の教科書に載っている公知の方法によって合成され得る(例えば、J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons)。
【００２８】
本発明の更に好適な態様では、当該方法は、
R1がメチル、エチル、イソプロピルまたはsec-ブチルであり；
R2がメチル、エチルまたはtert-ブチルであり;
R3がメチルまたはエチルであり；
R4がC1-4アルキル、アリルまたはベンジルであり；
R4'がベンジルであり；
R5がジメチル-tert-ブチル-シリル、トリメチル-シリル、またはトリエチル-シリルであり；
Lewis酸は、BF3、TMSOTf、TiCl4、BF3.OEt2またはBF3.DMFで、実施される。
【００２９】
本発明の更に好適な態様は、当該方法は、
R1が(S)-sec-ブチルであり；
R2がtert-ブチルであり；
R3がメチルであり;
R4がメチルであり；
R4'がベンジルであり；
R5がジメチル-tert-ブチル-シリルであり;
Lewis酸がBF3.DMFで、実施される。
【００３０】
式Ｉの化合物は新規であるので、本発明の一部を形成する。好適には式Ｉ
【化８】
（式中
R1はC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキルまたはアリール-C1-4アルキルであり；
R2はC1-4アルキル、ベンジル、置換されたベンジルまたはアリルであり；
R3はCl-4アルキルまたはアリルであり；
R4はCl-4アルキル、アリル、ベンジルまたは置換されたベンジルであり；
R4'はベンジルまたは置換されたベンジルであり；または
R1とR4は一緒になって(CH2)3-基を形成する）の化合物である。
【００３１】
更に好適には式Ｉ
（式中、
R1はメチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、シクロヘキシルメチル、及びベンジルであり、
R2はメチル、エチル、またはtert-ブチルであり;
R3はメチルまたはエチルであり；
R4はメチル、エチル、アリルまたはベンジルであり；
R4'はベンジルである）の化合物である。
【００３２】
本発明の更に好適な態様は、式I
（式中、
R1は(S)-sec-ブチルであり；
R2はtert-ブチルであり；
R3はメチルであり；
R4はメチルであり；
R4'はベンジルである）の化合物である。
【００３３】
式IIの化合物は新規であるので、本発明の一部である。好適には、式II
【化９】
（式中、
R1はC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキルまたはアリール-C1-4アルキルであり;
R3はC1-4アルキルまたはアリルであり；
R4はCl-4アルキル、アリル、ベンジルまたは置換されたベンジルであり；
R4'はベンジルまたは置換されたベンジルであり；または
R1とR4は一緒になって(CH2)3-基を形成する）の化合物である。
【００３４】
本発明の更に好適な態様は、式II
（式中、
R1はメチル、エチル、イソプロピルまたはsec-ブチルであり;
R3はメチルまたはエチルであり；
R4はメチル、エチル、アリルまたはベンジルであり；そして
R4'はベンジルであり）の化合物である。
【００３５】
本発明の更に好適な態様は、式II
（式中、
R1は(S)-sec-ブチルであり;
R3はメチルであり；
R4はメチルであり；そして
R4'はベンジルである）の化合物である。
【００３６】
式IVの化合物は新規であるので、本発明の一部を形成する。好適には式IV
【化１０】
（式中、
R1はC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキルまたはアリール-C1-4アルキルであり；
R4はC1-4アルキル、アリル、ベンジルまたは置換されたベンジルであり；
R4'はベンジルまたは置換されたベンジルであり、または
R1とR4は一緒になって(CH2)3-基を形成する）の化合物である。
【００３７】
本発明の更に好適な態様は、式IV
（式中、
R1はメチル、エチル、イソプロピルまたはsec-ブチルであり；
R4はメチル、エチル、アリルまたはベンジルであり；及び
R4'はベンジルである）の化合物である。
【００３８】
本発明の更に好適な態様は、式IV
（式中、
R1は(S)-sec-ブチルであり；
R4はメチルであり；そして
R4'はベンジルである）の化合物である。
【００３９】
式IVの化合物の一般的な合成は、
R1がC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキルまたはアリール-C1-4アルキルであり;
R4がC1-4アルキル、アリル、ベンジルまたは置換されたベンジルであり；
R4'がベンジルまたは置換されたベンジルであり；または
R1とR4が一緒になって(CH2)3-基を形成する。
【化１１】
【００４０】
出発原料である式aの化合物（式中、R1はCl-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキルまたはアリール-Cl-4アルキルである）は、商業的に入手可能か、当業者に周知の方法、及び例えば有機化学の教科書(例えば、J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons) に記載された方法によって合成できるものである。
【００４１】
R1がC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、またはアリール-C1-4アルキルであり；
R3がC1-4アルキルまたはアリルである：式VIの化合物の一般的な合成方法は以下の通りである。
【化１２】
【００４２】
式dの出発原料（式中、R1はC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-Cl-4アルキルまたはアリール-C1-4アルキルである）は、商業的に入手可能であるものか、または当業者に周知の方法、及び有機化学の教科書に記載されたような方法(例えばJ.March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons)によって合成可能なものである。
【００４３】
式eの化合物は、式Vの化合物（式中、R3はCl-4-アルキルまたはアリルである）と反応し、式fの化合物が得られる(実験箇所を参照：実施例3)。
【００４４】
式Iの化合物は、化学産業、農業及び医薬産業において有用な製品を生産するための重要な基礎的要素である。詳細には、それらは、例えばDolastatin 10、またはG. R. Pettit, "The Dolastatins", Progress in the Chemistry of Organic Natural Compounds, Springer, Vienna 1997, Vol. 70, 1-79 もしくはWO 03/008378に記載されたようなそれらの誘導体のような抗ガン性物質を生産するために有用である。
【００４５】
従って、本発明の他の態様は、式Iの化合物が更に反応して、式Aの化合物
【化１３】
を与える上記方法であって、
ここで、
a) 式I中R4'のベンジルまたは置換されたベンジル基は、塩酸、水素及びパラジウム触媒の存在中で開裂し、式I-Aの化合物を与え、
【化１４】
b) 前記式I-Aの化合物は、更にN-保護されたバリン誘導体と反応し、N-脱保護後に、式Bの化合物を与え、
【化１５】
c) 前記式Bの化合物は、更に式Cの化合物
【化１６】
と反応し、式Dの化合物
【化１７】
を与え、
d) 式Dの化合物は、更に式Eの化合物
【化１８】
と反応し、式Aの化合物を与え；及び
R1, R2, R3及びR4は上記定義の通りであり；
R7, R8, R9及びR10は互いに独立してアルキルを表し；そして
R11はフェニルアルキル-、またはフェニルジアルキルアミノまたはフェニルアルキルオキシであり、(Cl-C4)-アルキレンを有し、そして式中のフェニル基は、任意にハロゲン、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、シアノ、モノ-またはジ-アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、1,3-ジオキソリル、1,4-ジオキソリル、アミノ及びベンジルから成る群から選定される１個、２個、または３個の置換基により置換され得る。
【００４６】
本発明に係る好適な態様は、上記方法のステップｂ）中のN-保護されたバリン誘導体が式Fの化合物である。
【化１９】
【００４７】
上記のようなバリン及び/またはそれらの誘導体のようなN-保護されたアミノ酸の脱保護反応は、当業者に周知である。本発明によれば、上記方法の前記ステップb)に係るN-保護されたバリン誘導体の脱保護は、好適には水素添加分解によって実行される。
【００４８】
本発明の更に他の態様では、
R1がsec-ブチルであり；
R2がtert-ブチルであり；
R3、R4、R7、R8、R9、及びR10がメチルであり；そして
R11が2-(3-ヒドロキシフェニル)エチル-メチルアミノである、上記の方法である。
【００４９】
本発明の更に他の態様は、式A-1の化合物の製造のための上記のような方法である。
【化２０】
【００５０】
本発明の更に他の態様は、上記定義したような式Aの化合物の製造における本発明に係る方法の使用である。
【００５１】
本発明の更に他の態様は、上記定義したような式A-1の化合物の製造における本発明に係る方法の使用である。
【００５２】
以下の実施例において使用される略語は、以下の意味を有する。
NMR 核磁気共鳴分光法
IR 赤外線分光法
HV 高真空
ｍｉｎ 分
ｈ 時間
RT 室温
Me メチル
Et エチル
【実施例１】
【００５３】
(lS,2S)-(l-ヒドロキシメチル-2-メチル-ブチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化２１】
【００５４】
39.3gのBoc-MeIle-OH (0.160 mol; Synthetech)を160mlのTHF中に溶解し、そして0℃に冷却した。240mlの1M BH3-THF(0.24 mol; Fluka)を0℃で1ｈかけて付加し、そして透明で、無色の反応混合物を暖め、RTで1 h撹拌した。反応混合物を再び0℃に冷却し、100mlの脱イオン水を0-5℃で、0.5 h時間かけて注意深く付加し、RTまで暖めて撹拌を1h継続した。無色の溶液に250m1の10％Na2C03を一度に付加し、1 h撹拌した後、反応混合物を1000m1及び500mlの酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥させた(Na2S04)。ロータリーエバポレーションによる溶媒の除去は、36.9g (99.7%)の産品を無色オイルとして得た。
【実施例２】
【００５５】
(1S, 2S)-(1-ホルミル-2-メチル-ブチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化２２】
【００５６】
160m1のジクロロメタン中の37.OgのBoc-N-メチル-イソロイシノール(160 mmol)の溶液へ、160mlの脱イオン化水中の5.4gのNaHC03 (64 mmol)及び1.9gのKBr (16 mmol)の溶液を付加した。反応混合物を0℃に冷却し、そして125mgの2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-1-オキシル(TEMPO, 0.8 mmol)を付加した後、122.6gの10.2％水性次亜塩素酸ナトリウム(176 mmol Cl2)を2.5 hかけて0-5°で撹拌しながら付加した。更に30分間撹拌した後、過剰のNaOClを約1mlの38％水性亜硫酸水素ナトリウムの付加により分解し、そして反応混合物を20°まで暖めた。水性層を160mlのジクロロメタンで抽出し、そして有機層を10％のブラインで洗浄し、そして乾燥させた(Na2S04)。ロータリーエバポレーションによる溶媒の除去は、35.7g (97.2％)の粗産物を明るいオレンジ色のオイルとして提供した。
【実施例３】
【００５７】
(1S,2S)-(1-ジメトキシメチル-2-メチル-ブチル)-メチル-アミンハイドロクロライド
【化２３】
【００５８】
35.6gの粗アルデヒド(160 mmol)を200mlのメタノールに溶解し、そして〜15℃に冷却した。111m1の2.8M HCl-MeOH(0.31 mol HCl)を一度に付加し、そして黄色がかった溶液をRTで2 h撹拌した。155mlのオルトギ酸トリエチル(1.42 mol; Fluka)をここに加え、そして反応混合物をRTで一晩(18 h)撹拌した。溶媒及び過剰なオルトエステルをロータリーエバポレーションにより除去し(40℃/≧10 mbar)、そして得られたベージュの結晶性残渣(33.7g)を約310mlの酢酸イソプロピルに、〜70℃で溶解させた。RTへ冷却し、0℃で17 h結晶化した後、結晶性の懸濁物を濾過して乾燥させて(50℃/10 mbar/16 h)、29.6gの産物を白色の針状晶として得た。融点127-128℃。1H-NMR：
【表１】
【実施例４】
【００５９】
(lS,2S)-ベンジル-(l-ジメトキシメチル-2-メチル-ブチル)-メチル-アミン
【化２４】
【００６０】
600mlのジクロロメタン中の31.76gの上記塩酸塩(150 mmol)の溶液に15.94gのトリエチルアミン(157.5 mmol)と17.51gのベンズアルデヒド(165 mmol)を付加し、そして透明の明るいオレンジ色の溶液をRTで1h撹拌した。40.16gのトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(180 mmol; Aldrich)を氷冷却下で付加し、そして白色の懸濁物をRTで24 h撹拌した。反応混合物を600mlの10％Na2C03で、及び300mlの10％のブラインで２回洗浄した。３つの水性層の全てを300mlのジクロロメタンで連続して抽出し、そして組み合わせた有機層をNa2S04で乾燥させた。濾過及びロータリーエバポレーションによる溶媒の除去(45℃/≧10 mbar)は、41.3gのオレンジ色の油性残渣を与えた。真空蒸留による精製は、38.4g(96.5％)の産物を、無色のオイルとして与えた。b.p. 85-87℃/0.05 mbar。1H-NMR:
【表２】
【実施例５】
【００６１】
N-ベンジル-L-イソロイシン(Bn-Ile-OH)
【化２５】
【００６２】
65.6gのL-イソロイシン(500 mmol; Senn Chemicals)を、撹拌しながら250mlの2N NaOH(500 mmol)の一部分に付加した。アミノ酸が完全に溶解した後、53.1gのベンズアルデヒド(500 mmol)を一度に付加し、そして撹拌をRTで0.5 h継続した。5.7gの水素化ホウ素ナトリウム(150 mmol)を、5-15℃で、５分割して撹拌しながらここに付加し、そしてRTでの撹拌を3.5 h継続した。反応混合物を250mlの脱イオン水で希釈し、そして250mlのジエチルエーテルで２回抽出した。透明の水性層(pH〜14)を約400mlの2N HCIとともに激しく撹拌しながらpH＝7にゆっくり中和し、そして白色の粘性のある懸濁物をRTで0.5 h撹拌した。濾過と脱イオン化水(2 x 250ml)での洗浄後、フィルターケーキを乾燥させて(70 h及び70℃/10 mbar/20 h)、103.2g(93.2％)の産物を白色のパウダーとして産した。
【実施例６】
【００６３】
N-ベンジル-N-メチル-L-イソロイシン(Bn-MeIle-OH)
【化２６】
【００６４】
110.7gの上記のN-ベンジル-イソロイシン(0.50 mol)へ、69.0gのギ酸(1.50 mol)と水中の49.4gのホルムアルデヒド36.5％(0.60 mol)を付加し、そして透明、無色の反応混合物を撹拌下、〜90℃で2h加熱した。反応混合物をロータリーエパポレーションで濃縮し(60℃/25 mbar)、そして残渣を撹拌下(〜15 min)で、250mlのアセトンにより粉末にした。溶媒の蒸発後、計500mlのアセトンを用いて２回粉末化を繰り返した。溶媒の蒸発は(50℃／10 mbar)は、129.9gの白色、結晶性残渣を与え、それを200mlのアセトンで1 h、RT及び3h、-20℃で撹拌した。結晶性の懸濁物を濾過し、冷アセトンで洗浄し、そして乾燥させて(16 h / 50℃/ 10 mbar)、103.9g(88.3％)の産物を白色の結晶性パウダーとして与えた。
【実施例７】
【００６５】
N-ベンジル-N-メチル-L-イソロイシノール
【化２７】
【００６６】
600mlのテトラヒドロフラン中の22.8gの水素化アルミニウムリチウム(0.60 mol)の灰色の懸濁物へ、20分かけて0-10℃で、94.1gのN-ベンジル-N-メチル-L-イソロイシン(0.40 mol)を６分割して付加した。氷-メタノール槽を外して、反応混合物を加熱し、そして1.5 h還流した。反応混合物を0℃へ再び冷却し、450mlのジエチルエーテルで希釈し、そして23mlの脱イオン水をゆっくり付加することにより加水分解した。23mlの15％水性NaOHを0℃で付加した後、高粘度の灰色の懸濁物が形成した。70mlの脱イオン化水を0.5 hかけて付加し、そして懸濁物の色は灰色から白色へ変化した。撹拌を0℃、15 min、及びRT、0.5 hで継続した。白色の沈殿物を濾過し、270mlのジエチルエーテルで洗浄し、そして濾液を蒸発させて(35℃/≧10 mbar)、85.1g (96.1％)の産物を無色のオイルとして提供した。
【実施例８】
【００６７】
(2S,3S)-2-(ベンジル-メチル-アミノ)-3-メチル-ペンタノール
【化２８】
【００６８】
1100mlのジクロロメタン中の36mlの塩化オキサリル(0.42 mol; Fluka)の撹拌した溶液へ、-70℃で800mlのジクロロメタン中の44mlのジメチルスルホキシド(0.62 mol)の溶液を0.5 hかけて付加した。-70°で15 min撹拌した後、700mlのジクロロメタン中の77.5gのN-ベンジル-N-メチル-イソロイシノール(0.35 mol)の溶液を-70℃で、〜0.5 hかけて付加し、そして撹拌を15 min継続した。234mlのトリエチルエミン(1.68 mol)を-65℃で付加した後、撹拌を5 min継続し、そして白色の懸濁物を-50℃で1 h撹拌した。ドライアイス槽を外し、そして3000mlの脱イオン化水を反応混合物がRTに暖められる間に滴下付加し、撹拌した。有機層を2000mlの10％ブラインで２回洗浄し、そして当該有機層を乾燥させた(Na2S04)。ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し(40℃/≧10 mbar/0.1 mbar, 2h)、76.9g(100.2%)の黄色の油性産物を産し、次のステップでの精製なしで使用した。
【実施例９】
【００６９】
ベンジル-((1S,2S)-1-ジメトキシメチル-2-メチル-ブチル)-メチル-アミン
【化２９】
【００７０】
350mlのメタノールに溶解した76.9gの上記アルデヒド(0.35 mol)へ、70mlの濃H2S04(〜1.30 mol)を冷却下で滴下付加した。0.5 h撹拌した後、350mlのオルトギ酸トリメチル(3.20 mol; Fluka)を一度に付加し、そしてRTでの撹拌を、3 h継続した。反応混合物を2000mlの酢酸エチルで希釈し、そして2000mlの10％Na2C03と2000mlの10％ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2S04)そしてロータリーエバポレーションにより蒸発させ(45℃/≧10 mbar)、91.9gの黄色のオイルを産出した。真空蒸留による精製は、86.0g (92.6％)の産物を、淡い黄色のオイルとして提供した。b.p.106℃/0.1 mbar。1H-NMR：
【表３】
【実施例１０】
【００７１】
(1-tert-ブトキシ-ビニルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シラン
【化３０】
【００７２】
500mlのテトラヒドロフラン中の58.2gのジイソプロピルアミン(575 mmol)の撹拌した溶液へ0℃で、ヘキサン(550 mmol) 中の344mlの1.6M BuLiを、20 minかけて付加した。15 min撹拌した後、当該溶液を-70℃に冷却し、そして58.1gのtert-酢酸ブチル(500 mmol；Fluka)を-70℃で、15 minかけて付加し、そして15 min継続して撹拌した。75m1のHMPA (Fluka)を付加した後、100mlのテトラヒドロフラン中の81.6gのtert-ブチルジメチルクロロシラン(525 mmol; Fluka)の溶液を-70℃で15 minかけて付加し、そして反応混合物をRTに〜1hかけて暖めた。当該反応混合物をロータリーエバポレーション(40℃/≧10 mbar)により濃縮し、そしてハニーオイルの残渣を1000mlのヘキサンと1000mlの脱イオン化水の間で分割した。有機層を10％のブライン(2 x 500ml)で洗浄し、そして乾燥させて(Na2S04)、ロータリーエバポレーション(40℃/≧10 mbar)により溶媒を除去した後に、116.1gの明るい黄色のオイルを得た。真空蒸留による精製は、106.0g (92.0%)の製品を無色のオイルとして得た。b.p. 53-54℃/2.0 mbar. 1H-NMR:
【表４】
【実施例１１】
【００７３】
(3R,4S,5S)-4-(ベンジル-メチル-アミノ)-3-メトキシ-5-メチル-ヘプタン酸tert-ブチルエステル(Bn-Dil-OtBu)
【化３１】
【００７４】
200mlのジクロロメタン中の上記の13.27gのジメチルアセタール(50 mmol)と上記の17.28gのTBS-シリルケテンアセタール(75 mmol)の撹拌した溶液へ0℃で、50mlのジクロロメタン中の8.04gのN,N-ジメチルホルムアミドと14.19gの三フッ化ホウ素エチルエーテル(100 mmol＝12.56ml; Fluka)の溶液を15 minかけて付加した。0 ℃で24 h撹拌した後、反応混合物を250mlの10％Na2C03及び10％のブライン(2 x 125ml)で洗浄した。有機層を乾燥させて(Na2S04)、そして溶媒をロータリーエバポレーションで除去し(40℃/≧10 mbar/0.1 mbar, 2h)、17.5g (100.1％)の粗産物を黄色のオイルとして産し、それを次のステップにおいて精製なしで使用した。
OD[α]D = -18.0°(CHC13；c = 1)。1H-NMR：
【表５】
【実施例１２】
【００７５】
(3R, 4S, 5S)-3-メトキシ-5-メチル-4-メチルアミノ-ヘプタン酸tert-ブチルエステルハイドロクロライド(H-Dil-OtBu.HCl)
【化３２】
【００７６】
250m1のエタノール中の17.5gの上記エステル(50 mmol)の撹拌した溶液へ、0.87gのPd-C 10％(Degussa)と4.59mlの37％HCl(55 mmol)を付加した。黒色の懸濁物をRTで、18 h激しく撹拌しながら水素化した。フラスコにArをフラッシュし、そして黒色の懸濁物を濾過した。ロータリーエバポレーションによる溶媒の除去後(40℃/≧10 mbar)、白色の結晶性残渣(14.54g)を350m1の酢酸エチルに〜80℃で溶解した。RTへ冷却し及び0℃で17 hの撹拌下で結晶化した後、結晶懸濁物を濾過し、-20℃の冷酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥させて(50℃/10 mbar/16 h)、12.87g(87.0％２つのステップに渡る)の白色の結晶性産物を得た。m.p. 153-154℃(dec.). OD [α]D = +6.71°(CHC13; c= 1). MS ([M+1]+の遊離塩基)。1H-NMR：
【表６】
【実施例１３】
【００７７】
((S)-l-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化３３】
【００７８】
20.0gのBoc-MeVal-OH(86.5 mmol; Fluka)を80mlのTHF中に溶かし、そして0℃に冷却した。130mlの1M BH3-THF(0.13 mol; Fluka)を0℃で1hかけて付加し、透明、無色の反応混合物を暖め、そしてRTで1 h撹拌した。反応混合物を再び0℃に冷却し、75mlの脱イオン化水を0〜5℃で、0.5 hかけて注意深く付加し、その後、RTになるまで暖め、１ h継続し撹拌した。無色の溶液へ150m1の10％のNa2C03を一度に付加し、1 h撹拌した後、反応混合物を600m1及び300mlの酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥させた(Na2S04)。ロータリーエバポレーションによる溶媒の除去では、17.4g(94％)の産物を無色のオイルとして得た。1H-NMR：
【表７】
【実施例１４】
【００７９】
((S)-l-ホルミル-2-メチル-プロピル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化３４】
【００８０】
50mlのジクロロメタン中の10.5gのBoc-N-メチル-バリノール(48.3 mmol)溶液へ、50m1の脱イオン水中の1.63gのNaHC03(19.3 mmol)及び0.58gのKBr(4.8 mmol)の溶液を付加した。反応混合物を0℃に冷却し、そして77mgの2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-l-オキシル(TEMPO, 0.48 mmol)を付加した後、36.6gの10.3％水性次亜塩素酸ナトリウム(53.1 mmol C12)を2.5 h、0-5°で撹拌しながら付加した。更に30 min撹拌した後、過剰のNaOClを38％の水性亜硫酸ナトリウムを付加することによって壊し、そして反応混合物を20°まで暖めた。水性層を50mlのジクロロメタンで抽出し、そして有機層を50mlの10％ブラインで洗浄し、そして乾燥させた(Na2S04)。ロータリーエバポレーションによる溶媒の除去は、9.9g(95％)の粗産物を明るいオレンジ色のオイルとして提供した[α]D =-130 (CHC13；c = 1)。1H-NMR：
【表８】
【実施例１５】
【００８１】
((S)-l-ジメトキシメチル-2-メチル-プロピル)-メチル-アミンハイドロクロライド
【化３５】
【００８２】
5.0gの粗Boc-N-メチル-バリナール(23.2 mmol)を40mlのメタノールに溶かし、そして〜15℃に冷却した。10mlメタノール中の3.3ml (46.4 mmol)の塩化アセチルの溶液を一度に加えて、黄色がかった溶液をRTで、1 h撹拌した(ガス発生)。22.2gのオルトギ酸トリメチル(209 mmol)をここに付加し、そして反応混合物をRTで一晩かけて攪拌した(18 h)。溶媒と過剰なオルトエステルをロータリーエバポレーションにより除去し(40℃/≧10 mbar)、そして得られたベージュの結晶性残渣(4.6g)を約45mlの酢酸イソプロピル中に、〜70℃で溶解した。RTに冷却し、そして〜20℃で17 h結晶化した後、結晶性懸濁物を濾過し、そして乾燥させて(50℃/10 mbar/16 h)、3.2g(69％)の産物を緑がかった針状物として得た[α]D = 40.3 (CHC13; c =1)。1H-NMR：
【表９】
【実施例１６】
【００８３】
ベンジル-((S)-l-ジメトキシメチル-2-メチルプロピル)-メチル-アミン
【化３６】
【００８４】
140mlのジクロロメタン中の7.13gの上記のN-Me-バリナールジメチルアセタールハイドロクロライド(36.1 mmol)の溶液へ、3.83gのトリエチルアミン(37.9 mmol)と4.21gのベンズアルデヒド(39.7 mmol)を付加し、そして溶液をRTで0.5 h攪拌した。10.2gのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(43.3 mmol; Aldrich)を氷冷下で付加し、そして白色の懸濁物をRTで22h攪拌した。反応混合物を100mlの10％Na2C03で洗浄し、そして100mlの10％ブラインで２回洗浄した。３つの水性層を全て200mlのジクロロメタンで連続して抽出し、そして組合せた有機層をNa2S04で乾燥させた。濾過とロータリーエバポレーションによる溶媒の除去は(45℃/≧10 mbar)、9.54gのオレンジ色の油性の残渣を与えた。真空蒸留による精製は、8.34g(92％)の産物を明るい黄色のオイルとして与えた。b.p. 86℃/0.2 mbar、[α]D =-21.8 (CHC13; c = 1)。1H-NMR：
【表１０】
【実施例１７】
【００８５】
(3R,4S)-4-(ベンジル-メチル-アミノ)-3-メトキシ-5-メチル-ヘキサン酸tert-ブチルエステル
【化３７】
【００８６】
110mlのジクロロメタン中の攪拌した上記のジメチルアセタール7.54g (30 mmol)及び上記のTBS-シリルケテンアセタール 10.4g (45 mmol)に、0℃で、30ml中のジクロロメタン中の4.83g(66 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドと8.52gの三フッ化ホウ素エチルエステル(60 mmol = 12.56ml; Fluka)の溶液を15 minかけて付加した。0℃で、69 h攪拌した後、反応混合物を150mlの10％Na2C03で洗浄し、そして10％のブライン(2 x 80ml)で洗浄した。有機層を乾燥させて(Na2S04)、そして溶媒をロータリーエバポレーション(40℃/≧10 mbar/0.1 mbar, 2h)により除去し、10.1g (100％)の粗産物を黄色のオイルとして産し、次のステップで精製なしで使用した[α]D =-20.2 (CHC13; c = 1)。1H-NMR：
【表１１】
【実施例１８】
【００８７】
(3R,4S)-3-メトキシ-5-メチル-4-メチルアミノ-ヘキサン酸tert-ブチルエステルハイドロクロライド
【化３８】
【００８８】
150mlのエタノール中のlO.Ogの上記エステル(30 mmol)の攪拌した溶液へ、l.OgのPd-C 10％(Degussa)と2.6mlの37％HCl(31.2 mmol)を付加した。黒色の懸濁物をRTで18 h激しく攪拌しながら水素化した。フラスコをArでフラッシュし、そして黒色の懸濁物を濾過した。ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去した後(40℃/≧10 mbar)、白色の結晶性残渣(8.76g)を25mlの温酢酸イソプロピル中に〜80℃で溶解した。RTへ冷却し、そして-15℃で17 h攪拌しながら結晶化した後、結晶性懸濁物を濾過し、-20°の冷酢酸イソプロピルで洗浄し、そして乾燥させて(50℃/10 mbar/16 h)、4.84g (57.0％、２つのステップに渡る)、白色の結晶性産物を与えた。[α]D = 7.9 (CHCl3; c = 1)。1H-NMR：
【表１２】
【実施例１９】
【００８９】
((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化３９】
【００９０】
20.3gのBoc-MeAla-OH(100 mmol; Fluka)を80ml THF中に溶解し、そして0℃に冷却した。150mlの1M BH3-THF(150 mmol; Fluka)を0℃で1 hかけて付加し、そして、更に0℃で1 h攪拌した後、65 mlの脱イオン水を注意深く0〜5℃で付加した。RTへ暖めた後、160mlの10％Na2C03を付加し、そして継続して1 h攪拌した。反応混合物を500m1と400mlの酢酸エチルで抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥させた(Na2S04)。ロータリーエバポレーションによる溶媒の除去は、18.5g(98％)の産物を、無色のオイルとして与えた。[α]D =-6.1 (CHCl3; c = 1)。1H-NMR：
【表１３】
【実施例２０】
【００９１】
メチル-((S)-1-メチル-2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化４０】
【００９２】
95mlのジクロロメタン中の18.0gのBoc-N-メチル-アラニノール(95 mmol)の溶液へ、95mlの脱イオン化水中の3.2gのNaHC03(38 mmol)及び1.14gのKBr(9.5 mmol)の溶液を付加した。反応混合物を0℃に冷却し、そして152mgの2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-l-オキシル(TEMPO, 0.95 mmol)を付加した後、72gの10.3％水性次亜塩素酸ナトリウム(105 mmol Cl2)を攪拌しながら、2.5 hかけて、0-5°で付加した。更に30 min攪拌した後、過剰のNaOClを、38％の水性亜硫酸水素ナトリウム(1ml)を付加することにより壊し、そして反応混合物を20°まで暖めた。水性層を100mlのジクロロメタンで抽出し、そして有機層を100mlの10％のブラインで洗浄し、そして乾燥させた(Na2S04)。ロータリーエバポレーションによる溶媒の除去は、14.4g (80％)の粗産物を、明るいオレンジ色のオイルとして提供した。[α]D =-82 (CHCl3; c= 1). 1H-NMR：
【表１４】
【実施例２１】
【００９３】
((S) -2,2-ジメトキシ-1-メチル-エチル)-メチル-アミンハイドロクロライド
【化４１】
【００９４】
13.1gの粗Boc-N-メチル-アラニナール(70.mmol)を100mlのメタノール中に溶解し、そして〜15℃に冷却した。30mlメタノール中の11gの(140 mmol)の塩化アセチルの溶液を一度に付加し、そして黄色かがった溶液をRTで1 h攪拌した(ガス発生)。67.52gのオルトギ酸トリメチル(630 mmol)をここに付加し、そして反応混合物をRTで一晩かけて攪拌した(18 h)。溶媒と過剰なオルトエステルをロータリーエバポレーションで除去し(40℃/≧10 mbar)、そして得られた11.9(100%)のベージュの結晶性残渣を120mlの温酢酸イソプロピルから結晶化し、-20℃で、17 h攪拌した後、8.4g (71%)のベージュの産物を産した。[α]D = 10.8 (CHC13; c = 1)。1H-NMR：
【表１５】
【実施例２２】
【００９５】
ベンジル-((S)-2,2-ジメトキシ-1-メチル-エチル)-メチル-アミン
【化４２】
【００９６】
180mlのジクロロメタン中の7.63gの上記N-メチル-アラニナールジメチルアセタールハイドロクロライド(45 mmol)の溶液へ、4.78gのトリエチルアミン(47.2 mmol)と5.25gのベンズアルデヒド(49.5 mmol)を付加し、そして当該溶液をRTで0.5 h攪拌した。12.7gのトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(54 mmol; Aldrich)を氷冷下で付加し、そして白色の懸濁物をRTで22h攪拌した。反応混合物を180mlの10％Na2C03で洗浄し、そして90m1の10％のブラインで２回洗浄した。３つの水性層を全て100mlのジクロロメタンで連続して抽出し、そして組合わせた有機層をNa2S04で乾燥させた。濾過及びロータリーエバポレーションによる溶媒の除去(45℃/≧10 mbar)は、10.0gのオレンジ色の油性の残渣を与えた。真空蒸留による精製は、8.1g (80％)の産物を、明るい黄色のオイルとして与えた。b.p. 119℃/0.8 mbar, [α]D =-2.2 (CHC13；c = 1)。1H-NMR：
【表１６】
【実施例２３】
【００９７】
(3R,4S)-4-(ベンジル-メチル-アミノ)-3-メトキシ-ペンタン酸tert-ブチルエステル
【化４３】
【００９８】
50mlのジクロロメタン中の上記の2.90gのジメチルアセタール(13 mmol)と上記の8.99gのTBS-シリルケテンアセタール(39 mmol)を攪拌した溶液に、0℃で、13mlのジクロロメタン中の5.70gのN,N-ジメチルホルムアミド(78 mmol)と5.53gの三フッ化ホウ素エチルエーテル(39 mmol＝12.56ml; Fluka)の溶液を付加した。0℃で、24 h攪拌した後、反応混合物を65mlの10％Na2C03で洗浄し、そして10％のブライン(2 x30ml)で洗浄した。有機層を乾燥させて(Na2S04)、そして溶媒をロータリーエバポレーション(40℃/≧10 mbar/0.1 mbar, 2h)で除去し、4.66gの粗産物を、黄色のオイルとして産し、シリカ(200g)でのトルエン-酢酸エチル19：1(30m1のフラクション)により、クロマトグラフにかけた。フラクション21-40のエバポレーションは、2.97g(74％)の黄色のオイルを与えた。1H-NMR：
【表１７】
【実施例２４】
【００９９】
(3R,4S)-3-メトキシ-4-メチルアミノ-ペンタン酸tert-ブチルエステルハイドロクロライド
【化４４】
【０１００】
25mlのエタノール中に、1.54gの上記エステル(5 mmol)の攪拌した溶液に、0.15gのPd-C 10% (Degussa)及び0.52gの37% HCl(5.2mmol)を付加した。黒色の懸濁物をRTで、2 h激しく攪拌しながら水素化した。フラスコをArでフラッシュして、そして黒色の懸濁物を濾過した。ロータリーエバポレーション(40℃/≧10 mbar)による溶媒の除去後、白色の結晶性残渣(1.19g)を温アセトニトリル(8ml)に溶解し、そして0℃で結晶化し、1.02g (80％)のベージュの産物を産した。[α]D = -6.2(CHC13; c= 1).1H-NMR：
【表１８】
【実施例２５】
【０１０１】
(S)-2-ジメトキシメチル-ピロリジンハイドロクロライド
【化４５】
【０１０２】
13.9gの粗Boc-プロリナール(70 mmol；Omega Chem, 新しく蒸留された)を110m1のメタノール中に溶かし、そして〜15℃に冷却した。30mlのメタノール中のll.Og(140 mmol)の塩化アセチルの溶液を一度に付加して、そして黄色がかったの溶液をRTで1 h攪拌した(ガス発生)。66.9gのオルトギ酸トリメチル(630 mmol)をここに付加し、そして反応混合物をRTで、42 h攪拌した。溶媒と過剰なオルトエステルをロータリーエバポレーションにより除去し(40℃/≧10 mbar)、そして残りの14.0gのベージュの結晶性残渣を300mlの温酢酸エチルから晶出させて、0℃で、17 h攪拌した後、8.9g(70％)の白色の針状物を産した。[α]D =-15.4 (CHC13; c = 1).1H-NMR：
【表１９】
【実施例２６】
【０１０３】
(S)-1-ベンジル-2-ジメトキシメチル-ピロリジン
【化４６】
【０１０４】
150mlのジクロロメタン中の8.2gの上記のプロリナールジメチルアセタールハイドロクロライド(45 mmol)の溶液に、4.78gのトリエチルアミン(47.2 mmol)と5.25gのベンズアルデヒド(49.5 mmol)を付加し、そして当該溶液をRTで、0.5 h攪拌した。12.7gのトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(54 mmol; Aldrich)を氷冷却下で加え、そして白色の懸濁物をRT、26h攪拌した。反応混合物を180mlの10％Na2C03で洗浄し、そして90m1の10％のブラインで２回洗浄した。全３つの水性層を90 mlのジクロロメタンで連続して抽出し、そして組合せた有機層をNa2S04で乾燥させた。濾過とロータリーエバポレーションによる溶媒の除去(45℃/≧ 10 mbar)は、10.5gの黄色の油性残渣を与えた。真空蒸留による精製は、8.93g (84％)の産物を、無色のオイルとして与えた。b.p. 120℃/0.4 mbar, [α]D =-73.8 (CHC13; c = 1).1H-NMR：
【表２０】
【実施例２７】
【０１０５】
(R)-3-((S)-l-ベンジル-ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-プロピオン酸tert-ブチルエステル
【化４７】
【０１０６】
75m1のジクロロメタン中の上記のジメチルアセタール4.71g(20 mmol)と上記のTBS-シリルケテンアセタール13.83g (60 mmol)の攪拌した溶液へ、0℃で、25m1のジクロロメタン中の6.43g(88 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドと11.35gの三フッ化ホウ素エチルエーテル(80 mmol)の溶液を付加した。0℃、24h攪拌後、反応混合物を100mlの10％Na2C03で洗浄し、そして10％のブライン(50m1)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2S04)、そして溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し(40℃/≧10mbar/0.1 mbar, 2h)、10.2gの粗油性産物を、約2：1の２つのジアステレオ異性体の混合物として産した。ヘキサン-酢酸エチル14：1でのシリカ(700g)のクロマトグラフィー(200m1のフラクション)は、2.49gの油性の(3R,4S)-ジアステレオマー(39％；フラクション14-30)及び1.23gの(3S,4S)-ジアステレオマー(19％；フラクション35-44)を与えた。(3R,4S)-ジアステレオマー：[α]D = -88.7 (CHCl3; c = 1)
(3R, 4S)-ジアステレオマー: 1H-NMR：
【表２１】
【０１０７】
(3S,4S)-ジアステレオマー：1H-NMR：
【表２２】
【実施例２８】
【０１０８】
(R)-3-メトキシ-3-(S)-ピロリジン-2-イル-プロピオン酸tert-ブチルエステルハイドロクロライド
【化４８】
【０１０９】
30mlのエタノール中の1.92gの上記エステル(6 mmol)の攪拌した溶液へ、0.20gのPd-C 10％(Degussa)と0.62gの37％HCl(6.3 mmol)を付加した。黒色の懸濁物をRTで、2 h激しく攪拌しながら水素化した。フラスコをArでフラッシュし、そして黒色の懸濁物を濾過した。ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去した後(40℃/≧10 mbar)、白色の結晶性残渣(1.57g)を7.5mlの温酢酸イソプロピル中に、〜80℃で溶かした。-20℃での結晶化は、1.37g (86％)の白色の結晶性産物を産出した。[α]D =-36.4 (CHCl3; c = 1)。1H-NMR：
【表２３】
【背景技術】
【０００１】
本発明は式Ｉの化合物
【化１】
（式中、
R1は、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、またはアリール-C1-4アルキルであり；
R2は、C1-4アルキル、ベンジル、置換されたベンジル、またはアリルであり；
R3は、C1-4アルキルまたはアリルであり；
R4は、C1-4アルキル、アリル、ベンジル、または置換されたベンジルであり；
R4'は、ベンジルまたは置換されたベンジルであり；或いは
R1とR4は一緒になって(CH2)3-基を形成する）
の調製方法(Mukaiyamaアルドール反応)に関する。
【０００２】
Mukaiyamaアルドール反応は、公知の技術である。ジアルキルアセタールは、β-アルコキシケトンまたはエステルを与える、シリルエノールエーテルまたはシリルケテンアセタールによるMukaiyamaアルドール反応によって置換されることが公知である(K. Saigo, M. Osaki, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1976, 769-770; T. Mukaiyama, M. Murakami, Synthesis 1987, 1043-1054; S. Kano, T. Yokomatsu, H. Iwasawa, S. Shibuya, Chem. Lett. 1987,1531-1534; M. A. Graham, A. H. Wadsworth, M. Thornten-Pett, B. Carrozzini, G. L. Cascarano, C. M. Rayner, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2865-2868; M. A. Graham, A. H. Wadsworth, M. Thornten- Pett, B. Carrozzini, G. L. Cascarano, C. M. Rayner, Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 834-849)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
式IIの化合物によるMukaiyamaアルドール反応は、これまで発表されていない。驚くことに、N-ベンジルで保護されたジアルキルアセタール誘導体は、高いジアステレオ選択性により所望されるアルドール反応を行うことが見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
式Ｉの化合物
【化２】
（式中、
R1は、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、またはアリール-C1-4アルキルであり；
R2は、C1-4アルキル、ベンジル、置換されたベンジルまたはアリルであり；
R3は、C1-4アルキルまたはアリルであり；
R4は、C1-4アルキル、アリル、ベンジルまたは置換されたベンジルであり；
R4'は、ベンジル、または置換されたベンジルであり；または
R1とR4は一緒になって(CH2)3-基を形成する；）
の調製方法は、Lewis酸と有機溶媒の存在中での、式IIの化合物
【化３】
（式中R1、R3、R4及びR4'は上記定義の通りである）；の式III の化合物
【化４】
（式中、R2が上記定義の通りであり；
R5は、トリアルキルシリル基である；）との反応を含んで成る。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本明細書で使用される用語"Cl-4アルキル"とは、1〜4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素残基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルまたはtert-ブチルである。
【０００６】
R1中のC1-4アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル(RまたはS異性体)、イソブチル、またはtert-ブチルである。R1中の好適なC1-4アルキルは、メチル、エチル、イソプロピルまたはsec-ブチル(RまたはS異性体)；最適には、実施例１〜１２に説明されるような、(S)-sec-ブチル基を意味する。
【０００７】
R2中のC1-4アルキルは、好適にはメチル、エチルまたはtert-ブチルであり、最適にはtert-ブチル基を言う。
【０００８】
R3中のC1-4アルキルは、好適にはメチルまたはエチルであり；最適にはメチル基を意味する。
【０００９】
R4中のC1-4アルキルは、好適にはメチルまたはエチルであり；最適にはメチル基を意味する。
【００１０】
本明細書で使用される用語"C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル"は、上記定義したようなC1-4アルキル基に連結したC3-6シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)を意味する。好適には本明細書で使用される用語"C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル"とは、シクロヘキシルメチル基を意味する。
【００１１】
本明細書で使用される用語"アリール-C1-4アルキル"とは、上記定義したようなC1-4アルキル基に連結した以下に定義するようなアリール基を言う。好適には、本明細書で使用されるような用語"アリール-Cl-4アルキル"とは、ベンジル基を言う。
【００１２】
本明細書で使用されるような用語"アリール"とは、任意に置換されたフェニル及びナフチルを言い、任意に置換され、飽和し、部分的に不飽和化し、或いは芳香族単環、二環もしくは三環式ヘテロ環または炭素環（例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチル）に共に任意にbenz-融合される。好適には、本明細書で使用される用語"アリール"とは、フェニル基を言う。
【００１３】
置換基R2、R4及びR4'に関して本明細書で使用するような用語"置換されたベンジル"とは、以下の置換基：2,4,6-トリメチル、3-メトキシ、4-メトキシ、2,4-ジメトキシ、3,4-ジメトキシ、3,5-ジメトキシ、2-ニトロ、4-ニトロ、2,4-ジニトロ、4-ブロモ、4-フェニル及び3,4-メチレンジオキシがベンジル基に結合することを言う。
【００１４】
本明細書において使用される用語"トリアルキルシリル基"とは、Si(Cl-6アルキル)3の基を言い、ここでのC1-6アルキルとは、1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素残基を言い、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。好適には用語"トリアルキルシリル基"とは、以下の基：ジメチル-tert-ブチル-シリル、トリメチル-シリルまたはトリエチル-シリルを言い、最適には、ジメチル-tert-ブチル-シリル基を言う。
【００１５】
本明細書で使用される用語"Lewis酸"とは、BF3、TMSOTf、TiCl4または対応の溶媒複合体を言い、例えばBF3.OEt2またはBF3.DMFであり、好適にはBF3.DMFである。
【００１６】
式Ｉの化合物を合成するために使用される用語"有機溶媒"とは、例えばジクロロメタンMeCN、THF、DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)、CHC13、トルエンまたはジクロロエタンのような溶媒を言う。最適には、ジクロロメタンは、有機溶媒として使用され得る。
【００１７】
式IIの化合物を合成するために使用される用語"有機溶媒"とは(式IVとVの化合物の反応)、メタノール、エタノール、プロパノール及びブタノールといったアルコールを言う。好適な態様では、アルコールは置換基R3に依存する。例えば、R3がメチルならば、溶媒はメタノールである。
【００１８】
式IIの化合物を合成するために使用される用語"有機溶媒"とは（式VIの化合物とベンズアルデヒドの反応)、塩素系溶媒、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、またはジクロロエタンを言う。最適には、ジクロロメタンが有機溶媒として使用され得る。
【００１９】
本明細書において使用される用語"酸"とは、HCl、HBr、H2SO4、CF3S03Hまたはp-トルエンスルホン酸を言う。最適には用語"酸"とは、H2S04またはHCIを言う。
【００２０】
本明細書において使用される用語"無機酸"とは、HCI、HBr、H2S04またはCF3S03Hを意味し、好適にはHClまたはH2SO4を意味する。
【００２１】
本明細書において使用される用語"還元剤"とは、NaHB(OAc)3またはNaBH4を意味する。最適には用語"還元剤"とは、NaHB(OAc)3を意味する。
【００２２】
本明細書において使用される用語"塩基"とは、典型的なN-含有有機塩基、例えばMe3N、Et3N、またはピリジンを意味する。最適には用語"塩基"とは、Et3Nを言う。
【００２３】
式Ｉの化合物の合成は、-40℃〜70℃の温度範囲、好適には-20℃〜30℃の温度範囲、そして最適には、-10℃〜10℃の温度範囲で実施される。
【００２４】
本発明の好適な態様では、式IIの化合物の調製方法は、式IVの化合物
【化５】
（式中、R1はC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、またはアリール-C1-4アルキルであり；
R4は、C1-4アルキル、アリル、ベンジルまたは置換されたベンジルであり；
R4'は、ベンジルまたは置換されたベンジルであり、または
R1とR4は一緒になって(CH2)3-基を形成する）を；有機溶媒と酸の存在中において式Ｖの化合物
【化６】
（式中、R3はC1-4アルキルまたはアリルである）；或いは
ベンズアルデヒドまたは置換されたベンズアルデヒド、還元剤、塩基及び有機溶媒の存在中において式VIの化合物
【化７】
（式中、R1とR3は上記定義の通りである）；
と反応させることを含んで成る。
【００２５】
好適な態様では、ベンズアルデヒドが用いられる。
【００２６】
式IVの化合物の合成(式VIの化合物から)のために明細書で使用される用語"置換されたベンズアルデヒド"とは、以下に述べる、置換されたベンズアルデヒドのフェニル基：2,4,6-トリメチル、3-メトキシ、4-メトキシ、2,4-ジメトキシ、3,4-ジメトキシ、3,5-ジメトキシ、2-ニトロ、4-ニトロ、2,4-ジニトロ、4-ブロモ、4-フェニル及び3,4-メチレン-ジオキシに結合した置換基を言う。
【００２７】
置換されたベンズアルデヒドは、商業的に入手され得、または有機化学の教科書に載っている公知の方法によって合成され得る(例えば、J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons)。
【００２８】
本発明の更に好適な態様では、当該方法は、
R1がメチル、エチル、イソプロピルまたはsec-ブチルであり；
R2がメチル、エチルまたはtert-ブチルであり;
R3がメチルまたはエチルであり；
R4がC1-4アルキル、アリルまたはベンジルであり；
R4'がベンジルであり；
R5がジメチル-tert-ブチル-シリル、トリメチル-シリル、またはトリエチル-シリルであり；
Lewis酸は、BF3、TMSOTf、TiCl4、BF3.OEt2またはBF3.DMFで、実施される。
【００２９】
本発明の更に好適な態様は、当該方法は、
R1が(S)-sec-ブチルであり；
R2がtert-ブチルであり；
R3がメチルであり;
R4がメチルであり；
R4'がベンジルであり；
R5がジメチル-tert-ブチル-シリルであり;
Lewis酸がBF3.DMFで、実施される。
【００３０】
式Ｉの化合物は新規であるので、本発明の一部を形成する。好適には式Ｉ
【化８】
（式中
R1はC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキルまたはアリール-C1-4アルキルであり；
R2はC1-4アルキル、ベンジル、置換されたベンジルまたはアリルであり；
R3はCl-4アルキルまたはアリルであり；
R4はCl-4アルキル、アリル、ベンジルまたは置換されたベンジルであり；
R4'はベンジルまたは置換されたベンジルであり；または
R1とR4は一緒になって(CH2)3-基を形成する）の化合物である。
【００３１】
更に好適には式Ｉ
（式中、
R1はメチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、シクロヘキシルメチル、及びベンジルであり、
R2はメチル、エチル、またはtert-ブチルであり;
R3はメチルまたはエチルであり；
R4はメチル、エチル、アリルまたはベンジルであり；
R4'はベンジルである）の化合物である。
【００３２】
本発明の更に好適な態様は、式I
（式中、
R1は(S)-sec-ブチルであり；
R2はtert-ブチルであり；
R3はメチルであり；
R4はメチルであり；
R4'はベンジルである）の化合物である。
【００３３】
式IIの化合物は新規であるので、本発明の一部である。好適には、式II
【化９】
（式中、
R1はC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキルまたはアリール-C1-4アルキルであり;
R3はC1-4アルキルまたはアリルであり；
R4はCl-4アルキル、アリル、ベンジルまたは置換されたベンジルであり；
R4'はベンジルまたは置換されたベンジルであり；または
R1とR4は一緒になって(CH2)3-基を形成する）の化合物である。
【００３４】
本発明の更に好適な態様は、式II
（式中、
R1はメチル、エチル、イソプロピルまたはsec-ブチルであり;
R3はメチルまたはエチルであり；
R4はメチル、エチル、アリルまたはベンジルであり；そして
R4'はベンジルであり）の化合物である。
【００３５】
本発明の更に好適な態様は、式II
（式中、
R1は(S)-sec-ブチルであり;
R3はメチルであり；
R4はメチルであり；そして
R4'はベンジルである）の化合物である。
【００３６】
式IVの化合物は新規であるので、本発明の一部を形成する。好適には式IV
【化１０】
（式中、
R1はC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキルまたはアリール-C1-4アルキルであり；
R4はC1-4アルキル、アリル、ベンジルまたは置換されたベンジルであり；
R4'はベンジルまたは置換されたベンジルであり、または
R1とR4は一緒になって(CH2)3-基を形成する）の化合物である。
【００３７】
本発明の更に好適な態様は、式IV
（式中、
R1はメチル、エチル、イソプロピルまたはsec-ブチルであり；
R4はメチル、エチル、アリルまたはベンジルであり；及び
R4'はベンジルである）の化合物である。
【００３８】
本発明の更に好適な態様は、式IV
（式中、
R1は(S)-sec-ブチルであり；
R4はメチルであり；そして
R4'はベンジルである）の化合物である。
【００３９】
式IVの化合物の一般的な合成は、
R1がC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキルまたはアリール-C1-4アルキルであり;
R4がC1-4アルキル、アリル、ベンジルまたは置換されたベンジルであり；
R4'がベンジルまたは置換されたベンジルであり；または
R1とR4が一緒になって(CH2)3-基を形成する。
【化１１】
【００４０】
出発原料である式aの化合物（式中、R1はCl-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキルまたはアリール-Cl-4アルキルである）は、商業的に入手可能か、当業者に周知の方法、及び例えば有機化学の教科書(例えば、J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons) に記載された方法によって合成できるものである。
【００４１】
R1がC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、またはアリール-C1-4アルキルであり；
R3がC1-4アルキルまたはアリルである：式VIの化合物の一般的な合成方法は以下の通りである。
【化１２】
【００４２】
式dの出発原料（式中、R1はC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-Cl-4アルキルまたはアリール-C1-4アルキルである）は、商業的に入手可能であるものか、または当業者に周知の方法、及び有機化学の教科書に記載されたような方法(例えばJ.March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 4th ed. John Wiley & Sons)によって合成可能なものである。
【００４３】
式eの化合物は、式Vの化合物（式中、R3はCl-4-アルキルまたはアリルである）と反応し、式fの化合物が得られる(実験箇所を参照：実施例3)。
【００４４】
式Iの化合物は、化学産業、農業及び医薬産業において有用な製品を生産するための重要な基礎的要素である。詳細には、それらは、例えばDolastatin 10、またはG. R. Pettit, "The Dolastatins", Progress in the Chemistry of Organic Natural Compounds, Springer, Vienna 1997, Vol. 70, 1-79 もしくはWO 03/008378に記載されたようなそれらの誘導体のような抗ガン性物質を生産するために有用である。
【００４５】
従って、本発明の他の態様は、式Iの化合物が更に反応して、式Aの化合物
【化１３】
を与える上記方法であって、
ここで、
a) 式I中R4'のベンジルまたは置換されたベンジル基は、塩酸、水素及びパラジウム触媒の存在中で開裂し、式I-Aの化合物を与え、
【化１４】
b) 前記式I-Aの化合物は、更にN-保護されたバリン誘導体と反応し、N-脱保護後に、式Bの化合物を与え、
【化１５】
c) 前記式Bの化合物は、更に式Cの化合物
【化１６】
と反応し、式Dの化合物
【化１７】
を与え、
d) 式Dの化合物は、更に式Eの化合物
【化１８】
と反応し、式Aの化合物を与え；及び
R1, R2, R3及びR4は上記定義の通りであり；
R7, R8, R9及びR10は互いに独立してアルキルを表し；そして
R11はフェニルアルキル-、またはフェニルジアルキルアミノまたはフェニルアルキルオキシであり、(Cl-C4)-アルキレンを有し、そして式中のフェニル基は、任意にハロゲン、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、シアノ、モノ-またはジ-アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、1,3-ジオキソリル、1,4-ジオキソリル、アミノ及びベンジルから成る群から選定される１個、２個、または３個の置換基により置換され得る。
【００４６】
本発明に係る好適な態様は、上記方法のステップｂ）中のN-保護されたバリン誘導体が式Fの化合物である。
【化１９】
【００４７】
上記のようなバリン及び/またはそれらの誘導体のようなN-保護されたアミノ酸の脱保護反応は、当業者に周知である。本発明によれば、上記方法の前記ステップb)に係るN-保護されたバリン誘導体の脱保護は、好適には水素添加分解によって実行される。
【００４８】
本発明の更に他の態様では、
R1がsec-ブチルであり；
R2がtert-ブチルであり；
R3、R4、R7、R8、R9、及びR10がメチルであり；そして
R11が2-(3-ヒドロキシフェニル)エチル-メチルアミノである、上記の方法である。
【００４９】
本発明の更に他の態様は、式A-1の化合物の製造のための上記のような方法である。
【化２０】
【００５０】
本発明の更に他の態様は、上記定義したような式Aの化合物の製造における本発明に係る方法の使用である。
【００５１】
本発明の更に他の態様は、上記定義したような式A-1の化合物の製造における本発明に係る方法の使用である。
【００５２】
以下の実施例において使用される略語は、以下の意味を有する。
NMR 核磁気共鳴分光法
IR 赤外線分光法
HV 高真空
ｍｉｎ 分
ｈ 時間
RT 室温
Me メチル
Et エチル
【実施例１】
【００５３】
(lS,2S)-(l-ヒドロキシメチル-2-メチル-ブチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化２１】
【００５４】
39.3gのBoc-MeIle-OH (0.160 mol; Synthetech)を160mlのTHF中に溶解し、そして0℃に冷却した。240mlの1M BH3-THF(0.24 mol; Fluka)を0℃で1ｈかけて付加し、そして透明で、無色の反応混合物を暖め、RTで1 h撹拌した。反応混合物を再び0℃に冷却し、100mlの脱イオン水を0-5℃で、0.5 h時間かけて注意深く付加し、RTまで暖めて撹拌を1h継続した。無色の溶液に250m1の10％Na2C03を一度に付加し、1 h撹拌した後、反応混合物を1000m1及び500mlの酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥させた(Na2S04)。ロータリーエバポレーションによる溶媒の除去は、36.9g (99.7%)の産品を無色オイルとして得た。
【実施例２】
【００５５】
(1S, 2S)-(1-ホルミル-2-メチル-ブチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化２２】
【００５６】
160m1のジクロロメタン中の37.OgのBoc-N-メチル-イソロイシノール(160 mmol)の溶液へ、160mlの脱イオン化水中の5.4gのNaHC03 (64 mmol)及び1.9gのKBr (16 mmol)の溶液を付加した。反応混合物を0℃に冷却し、そして125mgの2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-1-オキシル(TEMPO, 0.8 mmol)を付加した後、122.6gの10.2％水性次亜塩素酸ナトリウム(176 mmol Cl2)を2.5 hかけて0-5°で撹拌しながら付加した。更に30分間撹拌した後、過剰のNaOClを約1mlの38％水性亜硫酸水素ナトリウムの付加により分解し、そして反応混合物を20°まで暖めた。水性層を160mlのジクロロメタンで抽出し、そして有機層を10％のブラインで洗浄し、そして乾燥させた(Na2S04)。ロータリーエバポレーションによる溶媒の除去は、35.7g (97.2％)の粗産物を明るいオレンジ色のオイルとして提供した。
【実施例３】
【００５７】
(1S,2S)-(1-ジメトキシメチル-2-メチル-ブチル)-メチル-アミンハイドロクロライド
【化２３】
【００５８】
35.6gの粗アルデヒド(160 mmol)を200mlのメタノールに溶解し、そして〜15℃に冷却した。111m1の2.8M HCl-MeOH(0.31 mol HCl)を一度に付加し、そして黄色がかった溶液をRTで2 h撹拌した。155mlのオルトギ酸トリエチル(1.42 mol; Fluka)をここに加え、そして反応混合物をRTで一晩(18 h)撹拌した。溶媒及び過剰なオルトエステルをロータリーエバポレーションにより除去し(40℃/≧10 mbar)、そして得られたベージュの結晶性残渣(33.7g)を約310mlの酢酸イソプロピルに、〜70℃で溶解させた。RTへ冷却し、0℃で17 h結晶化した後、結晶性の懸濁物を濾過して乾燥させて(50℃/10 mbar/16 h)、29.6gの産物を白色の針状晶として得た。融点127-128℃。1H-NMR：
【表１】
【実施例４】
【００５９】
(lS,2S)-ベンジル-(l-ジメトキシメチル-2-メチル-ブチル)-メチル-アミン
【化２４】
【００６０】
600mlのジクロロメタン中の31.76gの上記塩酸塩(150 mmol)の溶液に15.94gのトリエチルアミン(157.5 mmol)と17.51gのベンズアルデヒド(165 mmol)を付加し、そして透明の明るいオレンジ色の溶液をRTで1h撹拌した。40.16gのトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(180 mmol; Aldrich)を氷冷却下で付加し、そして白色の懸濁物をRTで24 h撹拌した。反応混合物を600mlの10％Na2C03で、及び300mlの10％のブラインで２回洗浄した。３つの水性層の全てを300mlのジクロロメタンで連続して抽出し、そして組み合わせた有機層をNa2S04で乾燥させた。濾過及びロータリーエバポレーションによる溶媒の除去(45℃/≧10 mbar)は、41.3gのオレンジ色の油性残渣を与えた。真空蒸留による精製は、38.4g(96.5％)の産物を、無色のオイルとして与えた。b.p. 85-87℃/0.05 mbar。1H-NMR:
【表２】
【実施例５】
【００６１】
N-ベンジル-L-イソロイシン(Bn-Ile-OH)
【化２５】
【００６２】
65.6gのL-イソロイシン(500 mmol; Senn Chemicals)を、撹拌しながら250mlの2N NaOH(500 mmol)の一部分に付加した。アミノ酸が完全に溶解した後、53.1gのベンズアルデヒド(500 mmol)を一度に付加し、そして撹拌をRTで0.5 h継続した。5.7gの水素化ホウ素ナトリウム(150 mmol)を、5-15℃で、５分割して撹拌しながらここに付加し、そしてRTでの撹拌を3.5 h継続した。反応混合物を250mlの脱イオン水で希釈し、そして250mlのジエチルエーテルで２回抽出した。透明の水性層(pH〜14)を約400mlの2N HCIとともに激しく撹拌しながらpH＝7にゆっくり中和し、そして白色の粘性のある懸濁物をRTで0.5 h撹拌した。濾過と脱イオン化水(2 x 250ml)での洗浄後、フィルターケーキを乾燥させて(70 h及び70℃/10 mbar/20 h)、103.2g(93.2％)の産物を白色のパウダーとして産した。
【実施例６】
【００６３】
N-ベンジル-N-メチル-L-イソロイシン(Bn-MeIle-OH)
【化２６】
【００６４】
110.7gの上記のN-ベンジル-イソロイシン(0.50 mol)へ、69.0gのギ酸(1.50 mol)と水中の49.4gのホルムアルデヒド36.5％(0.60 mol)を付加し、そして透明、無色の反応混合物を撹拌下、〜90℃で2h加熱した。反応混合物をロータリーエパポレーションで濃縮し(60℃/25 mbar)、そして残渣を撹拌下(〜15 min)で、250mlのアセトンにより粉末にした。溶媒の蒸発後、計500mlのアセトンを用いて２回粉末化を繰り返した。溶媒の蒸発は(50℃／10 mbar)は、129.9gの白色、結晶性残渣を与え、それを200mlのアセトンで1 h、RT及び3h、-20℃で撹拌した。結晶性の懸濁物を濾過し、冷アセトンで洗浄し、そして乾燥させて(16 h / 50℃/ 10 mbar)、103.9g(88.3％)の産物を白色の結晶性パウダーとして与えた。
【実施例７】
【００６５】
N-ベンジル-N-メチル-L-イソロイシノール
【化２７】
【００６６】
600mlのテトラヒドロフラン中の22.8gの水素化アルミニウムリチウム(0.60 mol)の灰色の懸濁物へ、20分かけて0-10℃で、94.1gのN-ベンジル-N-メチル-L-イソロイシン(0.40 mol)を６分割して付加した。氷-メタノール槽を外して、反応混合物を加熱し、そして1.5 h還流した。反応混合物を0℃へ再び冷却し、450mlのジエチルエーテルで希釈し、そして23mlの脱イオン水をゆっくり付加することにより加水分解した。23mlの15％水性NaOHを0℃で付加した後、高粘度の灰色の懸濁物が形成した。70mlの脱イオン化水を0.5 hかけて付加し、そして懸濁物の色は灰色から白色へ変化した。撹拌を0℃、15 min、及びRT、0.5 hで継続した。白色の沈殿物を濾過し、270mlのジエチルエーテルで洗浄し、そして濾液を蒸発させて(35℃/≧10 mbar)、85.1g (96.1％)の産物を無色のオイルとして提供した。
【実施例８】
【００６７】
(2S,3S)-2-(ベンジル-メチル-アミノ)-3-メチル-ペンタノール
【化２８】
【００６８】
1100mlのジクロロメタン中の36mlの塩化オキサリル(0.42 mol; Fluka)の撹拌した溶液へ、-70℃で800mlのジクロロメタン中の44mlのジメチルスルホキシド(0.62 mol)の溶液を0.5 hかけて付加した。-70°で15 min撹拌した後、700mlのジクロロメタン中の77.5gのN-ベンジル-N-メチル-イソロイシノール(0.35 mol)の溶液を-70℃で、〜0.5 hかけて付加し、そして撹拌を15 min継続した。234mlのトリエチルエミン(1.68 mol)を-65℃で付加した後、撹拌を5 min継続し、そして白色の懸濁物を-50℃で1 h撹拌した。ドライアイス槽を外し、そして3000mlの脱イオン化水を反応混合物がRTに暖められる間に滴下付加し、撹拌した。有機層を2000mlの10％ブラインで２回洗浄し、そして当該有機層を乾燥させた(Na2S04)。ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し(40℃/≧10 mbar/0.1 mbar, 2h)、76.9g(100.2%)の黄色の油性産物を産し、次のステップでの精製なしで使用した。
【実施例９】
【００６９】
ベンジル-((1S,2S)-1-ジメトキシメチル-2-メチル-ブチル)-メチル-アミン
【化２９】
【００７０】
350mlのメタノールに溶解した76.9gの上記アルデヒド(0.35 mol)へ、70mlの濃H2S04(〜1.30 mol)を冷却下で滴下付加した。0.5 h撹拌した後、350mlのオルトギ酸トリメチル(3.20 mol; Fluka)を一度に付加し、そしてRTでの撹拌を、3 h継続した。反応混合物を2000mlの酢酸エチルで希釈し、そして2000mlの10％Na2C03と2000mlの10％ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2S04)そしてロータリーエバポレーションにより蒸発させ(45℃/≧10 mbar)、91.9gの黄色のオイルを産出した。真空蒸留による精製は、86.0g (92.6％)の産物を、淡い黄色のオイルとして提供した。b.p.106℃/0.1 mbar。1H-NMR：
【表３】
【実施例１０】
【００７１】
(1-tert-ブトキシ-ビニルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シラン
【化３０】
【００７２】
500mlのテトラヒドロフラン中の58.2gのジイソプロピルアミン(575 mmol)の撹拌した溶液へ0℃で、ヘキサン(550 mmol) 中の344mlの1.6M BuLiを、20 minかけて付加した。15 min撹拌した後、当該溶液を-70℃に冷却し、そして58.1gのtert-酢酸ブチル(500 mmol；Fluka)を-70℃で、15 minかけて付加し、そして15 min継続して撹拌した。75m1のHMPA (Fluka)を付加した後、100mlのテトラヒドロフラン中の81.6gのtert-ブチルジメチルクロロシラン(525 mmol; Fluka)の溶液を-70℃で15 minかけて付加し、そして反応混合物をRTに〜1hかけて暖めた。当該反応混合物をロータリーエバポレーション(40℃/≧10 mbar)により濃縮し、そしてハニーオイルの残渣を1000mlのヘキサンと1000mlの脱イオン化水の間で分割した。有機層を10％のブライン(2 x 500ml)で洗浄し、そして乾燥させて(Na2S04)、ロータリーエバポレーション(40℃/≧10 mbar)により溶媒を除去した後に、116.1gの明るい黄色のオイルを得た。真空蒸留による精製は、106.0g (92.0%)の製品を無色のオイルとして得た。b.p. 53-54℃/2.0 mbar. 1H-NMR:
【表４】
【実施例１１】
【００７３】
(3R,4S,5S)-4-(ベンジル-メチル-アミノ)-3-メトキシ-5-メチル-ヘプタン酸tert-ブチルエステル(Bn-Dil-OtBu)
【化３１】
【００７４】
200mlのジクロロメタン中の上記の13.27gのジメチルアセタール(50 mmol)と上記の17.28gのTBS-シリルケテンアセタール(75 mmol)の撹拌した溶液へ0℃で、50mlのジクロロメタン中の8.04gのN,N-ジメチルホルムアミドと14.19gの三フッ化ホウ素エチルエーテル(100 mmol＝12.56ml; Fluka)の溶液を15 minかけて付加した。0 ℃で24 h撹拌した後、反応混合物を250mlの10％Na2C03及び10％のブライン(2 x 125ml)で洗浄した。有機層を乾燥させて(Na2S04)、そして溶媒をロータリーエバポレーションで除去し(40℃/≧10 mbar/0.1 mbar, 2h)、17.5g (100.1％)の粗産物を黄色のオイルとして産し、それを次のステップにおいて精製なしで使用した。
OD[α]D = -18.0°(CHC13；c = 1)。1H-NMR：
【表５】
【実施例１２】
【００７５】
(3R, 4S, 5S)-3-メトキシ-5-メチル-4-メチルアミノ-ヘプタン酸tert-ブチルエステルハイドロクロライド(H-Dil-OtBu.HCl)
【化３２】
【００７６】
250m1のエタノール中の17.5gの上記エステル(50 mmol)の撹拌した溶液へ、0.87gのPd-C 10％(Degussa)と4.59mlの37％HCl(55 mmol)を付加した。黒色の懸濁物をRTで、18 h激しく撹拌しながら水素化した。フラスコにArをフラッシュし、そして黒色の懸濁物を濾過した。ロータリーエバポレーションによる溶媒の除去後(40℃/≧10 mbar)、白色の結晶性残渣(14.54g)を350m1の酢酸エチルに〜80℃で溶解した。RTへ冷却し及び0℃で17 hの撹拌下で結晶化した後、結晶懸濁物を濾過し、-20℃の冷酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥させて(50℃/10 mbar/16 h)、12.87g(87.0％２つのステップに渡る)の白色の結晶性産物を得た。m.p. 153-154℃(dec.). OD [α]D = +6.71°(CHC13; c= 1). MS ([M+1]+の遊離塩基)。1H-NMR：
【表６】
【実施例１３】
【００７７】
((S)-l-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化３３】
【００７８】
20.0gのBoc-MeVal-OH(86.5 mmol; Fluka)を80mlのTHF中に溶かし、そして0℃に冷却した。130mlの1M BH3-THF(0.13 mol; Fluka)を0℃で1hかけて付加し、透明、無色の反応混合物を暖め、そしてRTで1 h撹拌した。反応混合物を再び0℃に冷却し、75mlの脱イオン化水を0〜5℃で、0.5 hかけて注意深く付加し、その後、RTになるまで暖め、１ h継続し撹拌した。無色の溶液へ150m1の10％のNa2C03を一度に付加し、1 h撹拌した後、反応混合物を600m1及び300mlの酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥させた(Na2S04)。ロータリーエバポレーションによる溶媒の除去では、17.4g(94％)の産物を無色のオイルとして得た。1H-NMR：
【表７】
【実施例１４】
【００７９】
((S)-l-ホルミル-2-メチル-プロピル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化３４】
【００８０】
50mlのジクロロメタン中の10.5gのBoc-N-メチル-バリノール(48.3 mmol)溶液へ、50m1の脱イオン水中の1.63gのNaHC03(19.3 mmol)及び0.58gのKBr(4.8 mmol)の溶液を付加した。反応混合物を0℃に冷却し、そして77mgの2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-l-オキシル(TEMPO, 0.48 mmol)を付加した後、36.6gの10.3％水性次亜塩素酸ナトリウム(53.1 mmol C12)を2.5 h、0-5°で撹拌しながら付加した。更に30 min撹拌した後、過剰のNaOClを38％の水性亜硫酸ナトリウムを付加することによって壊し、そして反応混合物を20°まで暖めた。水性層を50mlのジクロロメタンで抽出し、そして有機層を50mlの10％ブラインで洗浄し、そして乾燥させた(Na2S04)。ロータリーエバポレーションによる溶媒の除去は、9.9g(95％)の粗産物を明るいオレンジ色のオイルとして提供した[α]D =-130 (CHC13；c = 1)。1H-NMR：
【表８】
【実施例１５】
【００８１】
((S)-l-ジメトキシメチル-2-メチル-プロピル)-メチル-アミンハイドロクロライド
【化３５】
【００８２】
5.0gの粗Boc-N-メチル-バリナール(23.2 mmol)を40mlのメタノールに溶かし、そして〜15℃に冷却した。10mlメタノール中の3.3ml (46.4 mmol)の塩化アセチルの溶液を一度に加えて、黄色がかった溶液をRTで、1 h撹拌した(ガス発生)。22.2gのオルトギ酸トリメチル(209 mmol)をここに付加し、そして反応混合物をRTで一晩かけて攪拌した(18 h)。溶媒と過剰なオルトエステルをロータリーエバポレーションにより除去し(40℃/≧10 mbar)、そして得られたベージュの結晶性残渣(4.6g)を約45mlの酢酸イソプロピル中に、〜70℃で溶解した。RTに冷却し、そして〜20℃で17 h結晶化した後、結晶性懸濁物を濾過し、そして乾燥させて(50℃/10 mbar/16 h)、3.2g(69％)の産物を緑がかった針状物として得た[α]D = 40.3 (CHC13; c =1)。1H-NMR：
【表９】
【実施例１６】
【００８３】
ベンジル-((S)-l-ジメトキシメチル-2-メチルプロピル)-メチル-アミン
【化３６】
【００８４】
140mlのジクロロメタン中の7.13gの上記のN-Me-バリナールジメチルアセタールハイドロクロライド(36.1 mmol)の溶液へ、3.83gのトリエチルアミン(37.9 mmol)と4.21gのベンズアルデヒド(39.7 mmol)を付加し、そして溶液をRTで0.5 h攪拌した。10.2gのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(43.3 mmol; Aldrich)を氷冷下で付加し、そして白色の懸濁物をRTで22h攪拌した。反応混合物を100mlの10％Na2C03で洗浄し、そして100mlの10％ブラインで２回洗浄した。３つの水性層を全て200mlのジクロロメタンで連続して抽出し、そして組合せた有機層をNa2S04で乾燥させた。濾過とロータリーエバポレーションによる溶媒の除去は(45℃/≧10 mbar)、9.54gのオレンジ色の油性の残渣を与えた。真空蒸留による精製は、8.34g(92％)の産物を明るい黄色のオイルとして与えた。b.p. 86℃/0.2 mbar、[α]D =-21.8 (CHC13; c = 1)。1H-NMR：
【表１０】
【実施例１７】
【００８５】
(3R,4S)-4-(ベンジル-メチル-アミノ)-3-メトキシ-5-メチル-ヘキサン酸tert-ブチルエステル
【化３７】
【００８６】
110mlのジクロロメタン中の攪拌した上記のジメチルアセタール7.54g (30 mmol)及び上記のTBS-シリルケテンアセタール 10.4g (45 mmol)に、0℃で、30ml中のジクロロメタン中の4.83g(66 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドと8.52gの三フッ化ホウ素エチルエステル(60 mmol = 12.56ml; Fluka)の溶液を15 minかけて付加した。0℃で、69 h攪拌した後、反応混合物を150mlの10％Na2C03で洗浄し、そして10％のブライン(2 x 80ml)で洗浄した。有機層を乾燥させて(Na2S04)、そして溶媒をロータリーエバポレーション(40℃/≧10 mbar/0.1 mbar, 2h)により除去し、10.1g (100％)の粗産物を黄色のオイルとして産し、次のステップで精製なしで使用した[α]D =-20.2 (CHC13; c = 1)。1H-NMR：
【表１１】
【実施例１８】
【００８７】
(3R,4S)-3-メトキシ-5-メチル-4-メチルアミノ-ヘキサン酸tert-ブチルエステルハイドロクロライド
【化３８】
【００８８】
150mlのエタノール中のlO.Ogの上記エステル(30 mmol)の攪拌した溶液へ、l.OgのPd-C 10％(Degussa)と2.6mlの37％HCl(31.2 mmol)を付加した。黒色の懸濁物をRTで18 h激しく攪拌しながら水素化した。フラスコをArでフラッシュし、そして黒色の懸濁物を濾過した。ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去した後(40℃/≧10 mbar)、白色の結晶性残渣(8.76g)を25mlの温酢酸イソプロピル中に〜80℃で溶解した。RTへ冷却し、そして-15℃で17 h攪拌しながら結晶化した後、結晶性懸濁物を濾過し、-20°の冷酢酸イソプロピルで洗浄し、そして乾燥させて(50℃/10 mbar/16 h)、4.84g (57.0％、２つのステップに渡る)、白色の結晶性産物を与えた。[α]D = 7.9 (CHCl3; c = 1)。1H-NMR：
【表１２】
【実施例１９】
【００８９】
((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化３９】
【００９０】
20.3gのBoc-MeAla-OH(100 mmol; Fluka)を80ml THF中に溶解し、そして0℃に冷却した。150mlの1M BH3-THF(150 mmol; Fluka)を0℃で1 hかけて付加し、そして、更に0℃で1 h攪拌した後、65 mlの脱イオン水を注意深く0〜5℃で付加した。RTへ暖めた後、160mlの10％Na2C03を付加し、そして継続して1 h攪拌した。反応混合物を500m1と400mlの酢酸エチルで抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥させた(Na2S04)。ロータリーエバポレーションによる溶媒の除去は、18.5g(98％)の産物を、無色のオイルとして与えた。[α]D =-6.1 (CHCl3; c = 1)。1H-NMR：
【表１３】
【実施例２０】
【００９１】
メチル-((S)-1-メチル-2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化４０】
【００９２】
95mlのジクロロメタン中の18.0gのBoc-N-メチル-アラニノール(95 mmol)の溶液へ、95mlの脱イオン化水中の3.2gのNaHC03(38 mmol)及び1.14gのKBr(9.5 mmol)の溶液を付加した。反応混合物を0℃に冷却し、そして152mgの2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-l-オキシル(TEMPO, 0.95 mmol)を付加した後、72gの10.3％水性次亜塩素酸ナトリウム(105 mmol Cl2)を攪拌しながら、2.5 hかけて、0-5°で付加した。更に30 min攪拌した後、過剰のNaOClを、38％の水性亜硫酸水素ナトリウム(1ml)を付加することにより壊し、そして反応混合物を20°まで暖めた。水性層を100mlのジクロロメタンで抽出し、そして有機層を100mlの10％のブラインで洗浄し、そして乾燥させた(Na2S04)。ロータリーエバポレーションによる溶媒の除去は、14.4g (80％)の粗産物を、明るいオレンジ色のオイルとして提供した。[α]D =-82 (CHCl3; c= 1). 1H-NMR：
【表１４】
【実施例２１】
【００９３】
((S) -2,2-ジメトキシ-1-メチル-エチル)-メチル-アミンハイドロクロライド
【化４１】
【００９４】
13.1gの粗Boc-N-メチル-アラニナール(70.mmol)を100mlのメタノール中に溶解し、そして〜15℃に冷却した。30mlメタノール中の11gの(140 mmol)の塩化アセチルの溶液を一度に付加し、そして黄色かがった溶液をRTで1 h攪拌した(ガス発生)。67.52gのオルトギ酸トリメチル(630 mmol)をここに付加し、そして反応混合物をRTで一晩かけて攪拌した(18 h)。溶媒と過剰なオルトエステルをロータリーエバポレーションで除去し(40℃/≧10 mbar)、そして得られた11.9(100%)のベージュの結晶性残渣を120mlの温酢酸イソプロピルから結晶化し、-20℃で、17 h攪拌した後、8.4g (71%)のベージュの産物を産した。[α]D = 10.8 (CHC13; c = 1)。1H-NMR：
【表１５】
【実施例２２】
【００９５】
ベンジル-((S)-2,2-ジメトキシ-1-メチル-エチル)-メチル-アミン
【化４２】
【００９６】
180mlのジクロロメタン中の7.63gの上記N-メチル-アラニナールジメチルアセタールハイドロクロライド(45 mmol)の溶液へ、4.78gのトリエチルアミン(47.2 mmol)と5.25gのベンズアルデヒド(49.5 mmol)を付加し、そして当該溶液をRTで0.5 h攪拌した。12.7gのトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(54 mmol; Aldrich)を氷冷下で付加し、そして白色の懸濁物をRTで22h攪拌した。反応混合物を180mlの10％Na2C03で洗浄し、そして90m1の10％のブラインで２回洗浄した。３つの水性層を全て100mlのジクロロメタンで連続して抽出し、そして組合わせた有機層をNa2S04で乾燥させた。濾過及びロータリーエバポレーションによる溶媒の除去(45℃/≧10 mbar)は、10.0gのオレンジ色の油性の残渣を与えた。真空蒸留による精製は、8.1g (80％)の産物を、明るい黄色のオイルとして与えた。b.p. 119℃/0.8 mbar, [α]D =-2.2 (CHC13；c = 1)。1H-NMR：
【表１６】
【実施例２３】
【００９７】
(3R,4S)-4-(ベンジル-メチル-アミノ)-3-メトキシ-ペンタン酸tert-ブチルエステル
【化４３】
【００９８】
50mlのジクロロメタン中の上記の2.90gのジメチルアセタール(13 mmol)と上記の8.99gのTBS-シリルケテンアセタール(39 mmol)を攪拌した溶液に、0℃で、13mlのジクロロメタン中の5.70gのN,N-ジメチルホルムアミド(78 mmol)と5.53gの三フッ化ホウ素エチルエーテル(39 mmol＝12.56ml; Fluka)の溶液を付加した。0℃で、24 h攪拌した後、反応混合物を65mlの10％Na2C03で洗浄し、そして10％のブライン(2 x30ml)で洗浄した。有機層を乾燥させて(Na2S04)、そして溶媒をロータリーエバポレーション(40℃/≧10 mbar/0.1 mbar, 2h)で除去し、4.66gの粗産物を、黄色のオイルとして産し、シリカ(200g)でのトルエン-酢酸エチル19：1(30m1のフラクション)により、クロマトグラフにかけた。フラクション21-40のエバポレーションは、2.97g(74％)の黄色のオイルを与えた。1H-NMR：
【表１７】
【実施例２４】
【００９９】
(3R,4S)-3-メトキシ-4-メチルアミノ-ペンタン酸tert-ブチルエステルハイドロクロライド
【化４４】
【０１００】
25mlのエタノール中に、1.54gの上記エステル(5 mmol)の攪拌した溶液に、0.15gのPd-C 10% (Degussa)及び0.52gの37% HCl(5.2mmol)を付加した。黒色の懸濁物をRTで、2 h激しく攪拌しながら水素化した。フラスコをArでフラッシュして、そして黒色の懸濁物を濾過した。ロータリーエバポレーション(40℃/≧10 mbar)による溶媒の除去後、白色の結晶性残渣(1.19g)を温アセトニトリル(8ml)に溶解し、そして0℃で結晶化し、1.02g (80％)のベージュの産物を産した。[α]D = -6.2(CHC13; c= 1).1H-NMR：
【表１８】
【実施例２５】
【０１０１】
(S)-2-ジメトキシメチル-ピロリジンハイドロクロライド
【化４５】
【０１０２】
13.9gの粗Boc-プロリナール(70 mmol；Omega Chem, 新しく蒸留された)を110m1のメタノール中に溶かし、そして〜15℃に冷却した。30mlのメタノール中のll.Og(140 mmol)の塩化アセチルの溶液を一度に付加して、そして黄色がかったの溶液をRTで1 h攪拌した(ガス発生)。66.9gのオルトギ酸トリメチル(630 mmol)をここに付加し、そして反応混合物をRTで、42 h攪拌した。溶媒と過剰なオルトエステルをロータリーエバポレーションにより除去し(40℃/≧10 mbar)、そして残りの14.0gのベージュの結晶性残渣を300mlの温酢酸エチルから晶出させて、0℃で、17 h攪拌した後、8.9g(70％)の白色の針状物を産した。[α]D =-15.4 (CHC13; c = 1).1H-NMR：
【表１９】
【実施例２６】
【０１０３】
(S)-1-ベンジル-2-ジメトキシメチル-ピロリジン
【化４６】
【０１０４】
150mlのジクロロメタン中の8.2gの上記のプロリナールジメチルアセタールハイドロクロライド(45 mmol)の溶液に、4.78gのトリエチルアミン(47.2 mmol)と5.25gのベンズアルデヒド(49.5 mmol)を付加し、そして当該溶液をRTで、0.5 h攪拌した。12.7gのトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(54 mmol; Aldrich)を氷冷却下で加え、そして白色の懸濁物をRT、26h攪拌した。反応混合物を180mlの10％Na2C03で洗浄し、そして90m1の10％のブラインで２回洗浄した。全３つの水性層を90 mlのジクロロメタンで連続して抽出し、そして組合せた有機層をNa2S04で乾燥させた。濾過とロータリーエバポレーションによる溶媒の除去(45℃/≧ 10 mbar)は、10.5gの黄色の油性残渣を与えた。真空蒸留による精製は、8.93g (84％)の産物を、無色のオイルとして与えた。b.p. 120℃/0.4 mbar, [α]D =-73.8 (CHC13; c = 1).1H-NMR：
【表２０】
【実施例２７】
【０１０５】
(R)-3-((S)-l-ベンジル-ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-プロピオン酸tert-ブチルエステル
【化４７】
【０１０６】
75m1のジクロロメタン中の上記のジメチルアセタール4.71g(20 mmol)と上記のTBS-シリルケテンアセタール13.83g (60 mmol)の攪拌した溶液へ、0℃で、25m1のジクロロメタン中の6.43g(88 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドと11.35gの三フッ化ホウ素エチルエーテル(80 mmol)の溶液を付加した。0℃、24h攪拌後、反応混合物を100mlの10％Na2C03で洗浄し、そして10％のブライン(50m1)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2S04)、そして溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し(40℃/≧10mbar/0.1 mbar, 2h)、10.2gの粗油性産物を、約2：1の２つのジアステレオ異性体の混合物として産した。ヘキサン-酢酸エチル14：1でのシリカ(700g)のクロマトグラフィー(200m1のフラクション)は、2.49gの油性の(3R,4S)-ジアステレオマー(39％；フラクション14-30)及び1.23gの(3S,4S)-ジアステレオマー(19％；フラクション35-44)を与えた。(3R,4S)-ジアステレオマー：[α]D = -88.7 (CHCl3; c = 1)
(3R, 4S)-ジアステレオマー: 1H-NMR：
【表２１】
【０１０７】
(3S,4S)-ジアステレオマー：1H-NMR：
【表２２】
【実施例２８】
【０１０８】
(R)-3-メトキシ-3-(S)-ピロリジン-2-イル-プロピオン酸tert-ブチルエステルハイドロクロライド
【化４８】
【０１０９】
30mlのエタノール中の1.92gの上記エステル(6 mmol)の攪拌した溶液へ、0.20gのPd-C 10％(Degussa)と0.62gの37％HCl(6.3 mmol)を付加した。黒色の懸濁物をRTで、2 h激しく攪拌しながら水素化した。フラスコをArでフラッシュし、そして黒色の懸濁物を濾過した。ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去した後(40℃/≧10 mbar)、白色の結晶性残渣(1.57g)を7.5mlの温酢酸イソプロピル中に、〜80℃で溶かした。-20℃での結晶化は、1.37g (86％)の白色の結晶性産物を産出した。[α]D =-36.4 (CHCl3; c = 1)。1H-NMR：
【表２３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
（式中
R1はC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキルまたはアリール-C1-4アルキルであり；
R2はC1-4アルキル、ベンジル、置換されたベンジルまたはアリルであり；
R3はC1-4アルキルまたはアリルであり；
R4はC1-4アルキル、アリル、ベンジルまたは置換されたベンジルであり；
R4'はベンジルまたは置換されたベンジルであり；または
R1とR4は一緒になって(CH2)3-基を形成する）の調製方法であって、
式IIの化合物
【化２】
（式中、R1、R3、R4及びR4'は上記定義の通りである）を式III の化合物
【化３】
（式中、R2は上記定義の通りであり；
R5はトリアルキルシリル基である）とLewis酸と有機溶媒の存在中で反応させること含んで成る方法。
【請求項２】
式IIの化合物を調製するための請求項１に記載の方法であって、式IVの化合物
【化４】
（式中、
R1はC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキルまたはアリール-C1-4アルキルであり；
R4はC1-4アルキル、アリル、ベンジルまたは置換されたベンジルであり；
R4'はベンジルまたは置換されたベンジルであり、または
R1とR4は一緒になって(CH2)3-基を形成する）
を式Vの化合物
【化５】
（式中R3はC1-4アルキルまたはアリルである）と有機溶媒と酸の存在中で反応させること；或いは
式VIの化合物
【化６】
（式中、R1とR3は上記定義した通りである）とベンズアルデヒドまたは置換されたベンズアルデヒド、還元剤、塩基及び有機溶媒の存在中で反応させることを含んで成る方法。
【請求項３】
R1がメチル、エチル、イソプロピル、またはsec-ブチルであり；
R2がメチル、エチル、またはtert-ブチルであり；
R3がメチルまたはエチルであり；
R4がC1-4アルキル、アリル、またはベンジルであり；
R4'がベンジルであり；
R5がジメチル-tert-ブチル-シリル、トリメチル-シリル、またはトリエチル-シリルであり；
Lewis酸がBF3、TMSOTf、TiCl4、BF3.OEt2またはBF3.DMFである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
R1が(S)-sec-ブチルであり；
R2がtert-ブチルであり；
R3とR4がメチルであり；
R4'がベンジルであり；
R5がジメチル-tert-ブチル-シリルであり；そして
Lewis酸がBF3.DMFである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉの化合物
【化７】
（式中、
R1はC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、またはアリール-C1-4アルキルであり;
R2はC1-4アルキル、ベンジル、置換されたベンジルまたはアリルであり；
R3はC1-4アルキルまたはアリルであり；
R4はC1-4アルキル、アリル、ベンジル、または置換されたベンジルであり；
R4'はベンジル、または置換されたベンジルであり；または
R1とR4は一緒になって(CH2)3-基を形成する）。
【請求項６】
R1がメチル、エチル、イソプロピル、またはsec-ブチルであり；
R2がメチル、エチル、またはtert-ブチルであり；
R3がメチルまたはエチルであり；
R4がC1-4アルキル、アリルまたはベンジルであり；そして
R4'がベンジルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式IIの化合物
【化８】
（式中、
R1はC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-Cl-4アルキルまたはアリール-Cl-4アルキルであり;
R3はCl-4アルキルまたはアリルであり；
R4はCl-4アルキル、アリル、ベンジル、または置換されたベンジルであり；
R4'はベンジルまたは置換されたベンジルであり；或いは
R1とR4は一緒になって(CH2)3-基を形成する）。
【請求項８】
式IVの化合物
【化９】
（式中、
R1はC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキルまたはアリール-C1-4アルキルであり;
R4はC1-4アルキル、アリル、ベンジルまたは置換されたベンジルであり；
R4'はベンジルまたは置換されたベンジルであり、或いは
R1とR4は一緒になって(CH2)3-基を形成する）。
【請求項９】
式VIの化合物
【化１０】
（式中、
R1はC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、またはアリール-C1-4アルキルであり；
R3はC1-4アルキルまたはアリルである）。
【請求項１０】
式Ｉの化合物が、更に反応して、式Aの化合物
【化１１】
を与えるための、請求項１に記載の方法であって、
ここで、
a)式Ｉ中のR4'のベンジルまたは置換されたベンジル基は、塩酸、水素、及びパラジウム触媒の存在中で開裂し、式I-Aの化合物
【化１２】
を与え、
b)前記式I-Aの化合物は、更にN-保護されたバリン誘導体と反応し、N-脱保護後に、式Bの化合物
【化１３】
を与え、
c)前記式Bの化合物は、式Cの化合物
【化１４】
と更に反応し、式Dの化合物
【化１５】
を与え、
d)式Dの化合物は、式Eの化合物
【化１６】
と更に反応し、式Aの化合物を与え；そして
R1、R2、R3及びR4は上記定義した通りであり；
R7、R8、R9及びR10は、互いに独立してアルキルを表し；そして
R11はフェニルアルキル、またはフェニルジアルキルアミノまたはフェニルアルキルオキシであり、(C1-C4)-アルキレンを有し、そしてここでのフェニル基は、ハロゲン、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、シアノ、モノ-またはジ-アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、1,3-ジオキソリル(dioxolyl)、1,4-ジオキソリル、アミノ及びベンジルから成る群から選定された１個、２個または３個の置換基で任意に置換され得る、方法。
【請求項１１】
ステップｂ）における前記N-保護されたバリン誘導体が式Fの化合物
【化１７】
である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
R1がsec-ブチルであり；
R2がtert-ブチルであり；
R3、R4、R7、R8、R9及びR10がメチルであり；そして
R11が2-(3-ヒドロキシフェニル)エチル-メチルアミノである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
式A-1の化合物
【化１８】
の製造のための請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１０に記載の式Aの化合物の製造における、請求項１に記載の方法の使用。
【請求項１５】
請求項１３に記載の式A-1の化合物の製造における請求項１に記載の方法の使用。
【請求項１６】
上記の請求項に記載したような発明。
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
（式中
R1はC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキルまたはアリール-C1-4アルキルであり；
R2はC1-4アルキル、ベンジル、置換されたベンジルまたはアリルであり；
R3はC1-4アルキルまたはアリルであり；
R4はC1-4アルキル、アリル、ベンジルまたは置換されたベンジルであり；
R4'はベンジルまたは置換されたベンジルであり；または
R1とR4は一緒になって(CH2)3-基を形成する）の調製方法であって、
式IIの化合物
【化２】
（式中、R1、R3、R4及びR4'は上記定義の通りである）を式III の化合物
【化３】
（式中、R2は上記定義の通りであり；
R5はトリアルキルシリル基である）とLewis酸と有機溶媒の存在中で反応させること含んで成る方法。
【請求項２】
式IIの化合物を調製するための請求項１に記載の方法であって、式IVの化合物
【化４】
（式中、
R1はC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキルまたはアリール-C1-4アルキルであり；
R4はC1-4アルキル、アリル、ベンジルまたは置換されたベンジルであり；
R4'はベンジルまたは置換されたベンジルであり、または
R1とR4は一緒になって(CH2)3-基を形成する）
を式Vの化合物
【化５】
（式中R3はC1-4アルキルまたはアリルである）と有機溶媒と酸の存在中で反応させること；或いは
式VIの化合物
【化６】
（式中、R1とR3は上記定義した通りである）とベンズアルデヒドまたは置換されたベンズアルデヒド、還元剤、塩基及び有機溶媒の存在中で反応させることを含んで成る方法。
【請求項３】
R1がメチル、エチル、イソプロピル、またはsec-ブチルであり；
R2がメチル、エチル、またはtert-ブチルであり；
R3がメチルまたはエチルであり；
R4がC1-4アルキル、アリル、またはベンジルであり；
R4'がベンジルであり；
R5がジメチル-tert-ブチル-シリル、トリメチル-シリル、またはトリエチル-シリルであり；
Lewis酸がBF3、TMSOTf、TiCl4、BF3.OEt2またはBF3.DMFである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
R1が(S)-sec-ブチルであり；
R2がtert-ブチルであり；
R3とR4がメチルであり；
R4'がベンジルであり；
R5がジメチル-tert-ブチル-シリルであり；そして
Lewis酸がBF3.DMFである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉの化合物
【化７】
（式中、
R1はC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、またはアリール-C1-4アルキルであり;
R2はC1-4アルキル、ベンジル、置換されたベンジルまたはアリルであり；
R3はC1-4アルキルまたはアリルであり；
R4はC1-4アルキル、アリル、ベンジル、または置換されたベンジルであり；
R4'はベンジル、または置換されたベンジルであり；または
R1とR4は一緒になって(CH2)3-基を形成する）。
【請求項６】
R1がメチル、エチル、イソプロピル、またはsec-ブチルであり；
R2がメチル、エチル、またはtert-ブチルであり；
R3がメチルまたはエチルであり；
R4がC1-4アルキル、アリルまたはベンジルであり；そして
R4'がベンジルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式IIの化合物
【化８】
（式中、
R1はC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-Cl-4アルキルまたはアリール-Cl-4アルキルであり;
R3はCl-4アルキルまたはアリルであり；
R4はCl-4アルキル、アリル、ベンジル、または置換されたベンジルであり；
R4'はベンジルまたは置換されたベンジルであり；或いは
R1とR4は一緒になって(CH2)3-基を形成する）。
【請求項８】
式IVの化合物
【化９】
（式中、
R1はC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキルまたはアリール-C1-4アルキルであり;
R4はC1-4アルキル、アリル、ベンジルまたは置換されたベンジルであり；
R4'はベンジルまたは置換されたベンジルであり、或いは
R1とR4は一緒になって(CH2)3-基を形成する）。
【請求項９】
式VIの化合物
【化１０】
（式中、
R1はC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、またはアリール-C1-4アルキルであり；
R3はC1-4アルキルまたはアリルである）。
【請求項１０】
式Ｉの化合物が、更に反応して、式Aの化合物
【化１１】
を与えるための、請求項１に記載の方法であって、
ここで、
a)式Ｉ中のR4'のベンジルまたは置換されたベンジル基は、塩酸、水素、及びパラジウム触媒の存在中で開裂し、式I-Aの化合物
【化１２】
を与え、
b)前記式I-Aの化合物は、更にN-保護されたバリン誘導体と反応し、N-脱保護後に、式Bの化合物
【化１３】
を与え、
c)前記式Bの化合物は、式Cの化合物
【化１４】
と更に反応し、式Dの化合物
【化１５】
を与え、
d)式Dの化合物は、式Eの化合物
【化１６】
と更に反応し、式Aの化合物を与え；そして
R1、R2、R3及びR4は上記定義した通りであり；
R7、R8、R9及びR10は、互いに独立してアルキルを表し；そして
R11はフェニルアルキル、またはフェニルジアルキルアミノまたはフェニルアルキルオキシであり、(C1-C4)-アルキレンを有し、そしてここでのフェニル基は、ハロゲン、アルコキシカルボニル、スルファモイル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、シアノ、モノ-またはジ-アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、1,3-ジオキソリル(dioxolyl)、1,4-ジオキソリル、アミノ及びベンジルから成る群から選定された１個、２個または３個の置換基で任意に置換され得る、方法。
【請求項１１】
ステップｂ）における前記N-保護されたバリン誘導体が式Fの化合物
【化１７】
である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
R1がsec-ブチルであり；
R2がtert-ブチルであり；
R3、R4、R7、R8、R9及びR10がメチルであり；そして
R11が2-(3-ヒドロキシフェニル)エチル-メチルアミノである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
式A-1の化合物
【化１８】
の製造のための請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１０に記載の式Aの化合物の製造における、請求項１に記載の方法の使用。
【請求項１５】
請求項１３に記載の式A-1の化合物の製造における請求項１に記載の方法の使用。
【請求項１６】
上記の請求項に記載したような発明。
【公表番号】特表２００８−５０１６５３（Ｐ２００８−５０１６５３Ａ）
【公表日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１３８１８（Ｐ２００７−５１３８１８）
【出願日】平成１７年５月２７日（２００５．５．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５７３６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１８５２５
【国際公開日】平成１７年１２月１５日（２００５．１２．１５）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月２７日（２００５．５．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５７３６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１８５２５
【国際公開日】平成１７年１２月１５日（２００５．１２．１５）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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