アミロイドの検出およびアミロイドに関係する疾患（アルツハイマー病および他の関係するアミロイドベースの神経変性疾患を包含する）の処置のための化合物および方法が提供される。本発明によれば、例えば、アミロイドペプチドを検出する方法であって、本発明の化合物をアミロイドペプチドと接触させ、それにより、検出可能なアミロイド複合体を形成するステップと、該検出可能なアミロイド複合体を検出するステップとを含む方法が提供される。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、２００９年１２月１０日に出願された米国出願第６１／２８５，４７０号（代理人書類番号０２１９３５−００３９００ＵＳ）に対する優先権を主張する。米国出願第６１／２８５，４７０号の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の下で行われる発明に対する権利についての記載
本発明は、アメリカ国立衛生研究所（ＮＩＨ）により与えられた助成金番号１Ｅ２１ＲＲ０２５３５８の下で政府支援を受けて行われた。政府は、本発明における一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
背景
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知機能の進行性の喪失を特徴とし、最も一般的且つ致死性の神経変性障害である。遺伝学的且つ臨床的な証拠から、脳におけるアミロイド沈着物の蓄積が該疾患の病理において重要な役割を果たすとの仮説が支持される。この事象は周囲組織における生物学的機能の混乱を伴い、それが神経細胞死につながり、ひいては該疾患の過程の一因となる。該沈着物は、主に、アミロイド（Ａβ）ペプチド、典型的には、自己凝集して原線維のβ−プリーツシートモチーフとなるアミノ酸３９〜４３個の配列から構成される。凝集したＡβペプチドの正確な三次元構造は公知ではないが、凝集の特性を裏付けるモデル構造が提示されている。このモデル構造により、該疾患の時間的経過および展開の評価に役立つことができるだけでなく治療的処置のタイムリーなモニターも可能にすると考えられる、アミロイド沈着物のｉｎ ｖｉｖｏ画像化の機会が創出される。
【０００４】
歴史的には、コンゴーレッド（ＣＲ）およびチオフラビンＴ（ＴｈＴ）がアミロイドプラークの可視化の出発点であり、死後の組織学的分析において今でも一般的に用いられる。しかし、電荷を有することから、これらの化合物はｉｎ ｖｉｖｏでの適用には不適当であると思われる。この問題に対処するため、いくつかの研究所が、血液脳関門の通過を容易にする、非荷電性、親油性（ｌｏｇＰ＝０．１〜３．５）且つ低分子量の化学構造（分子量は６５０未満）を有する化合物を開発した。放射性核種でこれらの化合物をさらに機能化することにより、当技術分野で公知のとおりの陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）および単一光子放出コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）での画像化のための、プラークおよび関係する構造を標的とする新世代のｉｎ ｖｉｖｏ用診断試薬がもたらされた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
こうした進歩にも関わらず、物理的、化学的および生物学的な特徴が改善された新しいアミロイド標的化分子の設計および開発に対する喫緊の必要性が存在する。本明細書では、当技術分野におけるさまざまな必要性に対処する方法および化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
簡単な概要
本明細書では、とりわけ、アミロイドの検出およびアミロイドに関係する疾患（アルツハイマー病および他の関係するアミロイドベースの神経変性疾患を包含する）の処置のための化合物および方法が提供される。
【０００７】
第１の態様では、アミロイドペプチドおよび／またはアミロイド（例えば、アミロイドペプチド凝集体）と結合する化合物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載する化合物は、式（Ｉ）の構造を有する：
【０００８】
【化１】

。
【０００９】
式Ｉにおいて、「ＥＤＧ」は、電子供与基である。用語「πＣＥ」は、パイ共役エレメントである。「ＷＳＧ」は、水溶性基である。
【００１０】
別の態様では、医薬組成物が提供される。この医薬組成物は、本明細書中に記載する化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【００１１】
別の態様では、アミロイドペプチドおよび／またはアミロイドを検出する方法が提供される。この方法は、本明細書中に記載するとおりの化合物をアミロイドペプチドと接触させ、それにより、検出可能なアミロイド複合体を形成することと、該検出可能なアミロイド複合体を検出することとを含む。
【００１２】
別の態様では、被験体における、アミロイド（例えば、アミロイド沈着物）の蓄積を特徴とする疾患を処置する方法が提供される。この方法は、処置を必要とする被験体に、有効量の本明細書中に記載するとおりの化合物または医薬組成物を投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１Ａ〜Ｄは、ＰＢＳ水溶液中（実線）およびＡβペプチドの存在下（破線）での化合物８ｄおよび１１の蛍光励起スペクトルおよび発光スペクトルを示すグラフである。図１Ａ：化合物８ｄの蛍光励起スペクトル。図１Ｂ：化合物８ｄの発光スペクトル。図１Ｃ：化合物１１の蛍光励起スペクトル。図１Ｄ：化合物１１の発光スペクトル。
【図２】図２は、化合物８ｄおよび１１の、予め凝集させたＡβペプチドとの見かけの結合定数（Ｋ_ｄ）を示すグラフである。凡例：化合物８ｄ（菱形）、化合物１１（四角）。
【図３】図３は、化合物８ｄ（図３上）および化合物１１（図３下）での、ＩｇＧ−Ａβ原線維相互作用の阻害を示すグラフである。
【図４】図４は、本明細書中に記載するとおりの、凝集したＡβ（１−４２）原線維での、化合物８ａ、８ｂ、８ｃ、１４および１９の蛍光励起スペクトル（左のパネル）および発光スペクトル（右のパネル）を示すグラフである。
【図５】図５は、本明細書中に記載するとおりの、単量体のＡβモノマーがある場合およびない場合の化合物８ａ、８ｂ、８ｃ、８ｄ、１１、１４および１９の蛍光発光スペクトルを示すグラフである。
【図６】図６は、本明細書中に記載するとおりの化合物８ａ、８ｂ、８ｃ、１４および１９の、最大蛍光と濃度との二重逆数プロットを示すグラフである。凡例：化合物８ａ（菱形）、化合物８ｂ（四角）、化合物８ｃ（三角）、化合物１４（×印）、化合物１９（星印）。
【図７Ａ】図７Ａ〜Ｄは、本明細書中に記載する化合物の最大阻害率およびＩＥ_５０値を示すグラフである。図７Ａ：化合物８ａ、図７Ｂ：化合物８ｂ、図７Ｃ：化合物８ｃ、図７Ｄ：化合物１４。
【図７Ｂ】図７Ａ〜Ｄは、本明細書中に記載する化合物の最大阻害率およびＩＥ_５０値を示すグラフである。図７Ａ：化合物８ａ、図７Ｂ：化合物８ｂ、図７Ｃ：化合物８ｃ、図７Ｄ：化合物１４。
【図７Ｃ】図７Ａ〜Ｄは、本明細書中に記載する化合物の最大阻害率およびＩＥ_５０値を示すグラフである。図７Ａ：化合物８ａ、図７Ｂ：化合物８ｂ、図７Ｃ：化合物８ｃ、図７Ｄ：化合物１４。
【図７Ｄ】図７Ａ〜Ｄは、本明細書中に記載する化合物の最大阻害率およびＩＥ_５０値を示すグラフである。図７Ａ：化合物８ａ、図７Ｂ：化合物８ｂ、図７Ｃ：化合物８ｃ、図７Ｄ：化合物１４。
【図８】図８は、本明細書中に記載するとおりの細胞毒性試験の結果を示すグラフである。凡例：細胞毒性アッセイで用いた化合物の各濃度について、細胞生存率（％）を以下の順に（左から右へ）ヒストグラムとしてプロットしてある：それぞれ、化合物８ａ、８ｂ、８ｃ、８ｄ、１１および１４。
【図９Ａ】図９Ａ〜Ｆは、それぞれ、化合物２７〜３１および３３の、溶液中（実線）およびＡβペプチドの存在下（破線）での蛍光励起スペクトルおよび発光スペクトルを示すグラフである。
【図９Ｂ】図９Ａ〜Ｆは、それぞれ、化合物２７〜３１および３３の、溶液中（実線）およびＡβペプチドの存在下（破線）での蛍光励起スペクトルおよび発光スペクトルを示すグラフである。
【図９Ｃ】図９Ａ〜Ｆは、それぞれ、化合物２７〜３１および３３の、溶液中（実線）およびＡβペプチドの存在下（破線）での蛍光励起スペクトルおよび発光スペクトルを示すグラフである。
【図９Ｄ】図９Ａ〜Ｆは、それぞれ、化合物２７〜３１および３３の、溶液中（実線）およびＡβペプチドの存在下（破線）での蛍光励起スペクトルおよび発光スペクトルを示すグラフである。
【図９Ｅ】図９Ａ〜Ｆは、それぞれ、化合物２７〜３１および３３の、溶液中（実線）およびＡβペプチドの存在下（破線）での蛍光励起スペクトルおよび発光スペクトルを示すグラフである。
【図９Ｆ】図９Ａ〜Ｆは、それぞれ、化合物２７〜３１および３３の、溶液中（実線）およびＡβペプチドの存在下（破線）での蛍光励起スペクトルおよび発光スペクトルを示すグラフである。
【図１０Ａ】図１０Ａ〜Ｆは、それぞれ、化合物２７〜３１および３３についての、凝集したＡｂペプチドの蛍光強度対濃度を示すグラフである。
【図１０Ｂ】図１０Ａ〜Ｆは、それぞれ、化合物２７〜３１および３３についての、凝集したＡｂペプチドの蛍光強度対濃度を示すグラフである。
【図１０Ｃ】図１０Ａ〜Ｆは、それぞれ、化合物２７〜３１および３３についての、凝集したＡｂペプチドの蛍光強度対濃度を示すグラフである。
【図１０Ｄ】図１０Ａ〜Ｆは、それぞれ、化合物２７〜３１および３３についての、凝集したＡｂペプチドの蛍光強度対濃度を示すグラフである。
【図１０Ｅ】図１０Ａ〜Ｆは、それぞれ、化合物２７〜３１および３３についての、凝集したＡｂペプチドの蛍光強度対濃度を示すグラフである。
【図１０Ｆ】図１０Ａ〜Ｆは、それぞれ、化合物２７〜３１および３３についての、凝集したＡｂペプチドの蛍光強度対濃度を示すグラフである。
【図１１】図１１Ａ〜Ｆは、本明細書中に記載するとおりの、Ａ）化合物２７、Ｂ）化合物２８、Ｃ）化合物２９、Ｄ）化合物３０、Ｅ）化合物３１、またはＦ）化合物３３で染色したプラークの画像を示す写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書中で使用する略語は、化学および生物学の分野内でのその従来の意味を有する。本明細書中に記載する化学構造および式は、化学分野において公知の化学原子価の標準的なルールに従って作成される。
【００１５】
置換基が、左から右へ書かれるその従来の化学式により特定される場合、この基は、この構造を右から左へ書いた結果得られるであろう化学的に同一の置換分（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）を同じく包含し、例えば、−ＣＨ_２Ｏ−は−ＯＣＨ_２−と同じことである。
【００１６】
用語「電子供与基（ＥＤＧ）」は、近くの化学部分に作用する静電力を、当該化学部分に負電荷を供与することにより変化させる、化学部分を指す。いくつかの実施形態では、電子供与基は、本明細書中に開示する化合物のπ共役エレメントに負電荷を供与する。
【００１７】
用語「π共役エレメント」、「πＣＥ」または「パイ共役エレメント」は、交互の単結合と多重結合（例えば、二重結合）とを有するπ共役系を形成することにより該系中の原子のｐ軌道における電子が非局在化される、二価の化学部分を指す。いくつかの実施形態では、π共役されたエレメントにおける単結合および多重結合は、平面配向または実質的に平面配向の状態であってもよい。
【００１８】
用語「水溶性基」は、自身が結び付いている化合物の水溶性を増加させる化学部分を指す。水溶性の増加は、結び付いている水溶性基を有する場合および有さない場合の化合物の分配定数を決定することによるなど、当技術分野における既存の手法を用いて測定できる。いくつかの実施形態では、分配定数は、化合物を、水および疎水性溶媒（オクタノールなど）と混合することにより測定できる。疎水性が高い化合物ほど、その分配定数は高い。親水性が高い化合物ほど、その分配定数は低い。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載する水溶性基は、その分配係数を減少させることにより、前駆体分子の水溶性を高めることができる。いくつかの実施形態では、水溶性基は、前駆体分子の分配定数（該水溶性基が結び付く前の分配定数の方が高い）を、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％減少させることができる。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載する水溶性基は、前駆体分子の分配定数を１倍、２倍、３倍、４倍またはそれを超えて減少させることができる。
【００１９】
用語「アミロイド」は、本明細書中では、当技術分野におけるその慣例的な意味に従って使用する。アミロイドは、複数の会合したアミロイドペプチド（アミロイドペプチドの凝集体など）を含有する。したがって、いくつかの実施形態では、アミロイドは、１つまたは複数のアミロイドペプチドと凝集しているアミロイドペプチドを包含する。いくつかの実施形態では、アミロイドは、「アミロイドプラーク」、「アミロイド沈着物」、「アミロイド凝集体」または「アミロイドペプチドの凝集体」を包含する。本明細書中に記載する化合物は、アミロイドペプチドおよび／またはアミロイドと会合（例えば、結合）できる。一定の実施形態では、本明細書中に記載する化合物は、疎水性相互作用によりアミロイドと会合できる。
【００２０】
用語「アルキル」は、独自にまたは別の置換分の一部として、特に明記しない限り、直鎖（すなわち分枝していない）または分枝鎖、またはそれらの組合せを意味し、完全飽和型でも、一価不飽和型または多価不飽和型であってもよく、指定された炭素原子数（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_１０は、１から１０個の炭素を意味する）を有する二価基および多価基を包含できる。飽和炭化水素基の例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチルなどの基、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体および異性体。不飽和アルキル基は、１つまたは複数の二重結合または三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに、より高級な同族体および異性体。アルコキシは、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して分子の残部と結び付いているアルキルである。
【００２１】
用語「アルキレン」は、独自にまたは別の置換分の一部として、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−により例示される（但し、限定されない）ように、アルキルから誘導される二価基を意味し、「ヘテロアルキレン」として以下に記載する基をさらに包含する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有するであろうが、１０個以下の炭素原子を有する当該基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、８個以下の炭素原子を一般に有する比較的短い鎖のアルキル基またはアルキレン基である。
【００２２】
用語「ヘテロアルキル」は、独自にまたは別の用語との組合せで、特に明記しない限り、少なくとも１個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳから成る群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とから成る、安定な直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状の炭化水素基またはその組合せを意味する。窒素原子およびイオウ原子は、場合により酸化していてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化していてもよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳおよびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位に、または、アルキル基が分子の残部と結び付いている位置に配置されていてもよい。例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、Ｏ−ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ−_２−ＣＨ_３および−ＣＮ。最大２個のヘテロ原子が連続していてもよい（例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３など）。同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、独自にまたは別の置換分の一部として、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−により例示される（但し、限定されない）ように、ヘテロアルキルから誘導される二価基を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は、鎖の末端（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）のいずれかまたは両方を占めることもある。またさらに、アルキレン連結基およびヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の式が書かれている方向が連結基の配向の意味を有することはない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’−および−Ｒ’Ｃ（Ｏ）_２−を両方とも表す。前述のように、ヘテロアルキル基は、本明細書中で使用する場合、ヘテロ原子（−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’および／または−ＳＯ_２Ｒ’など）を通じて分子の残部と結び付いている当該基を包含する。「ヘテロアルキル」と述べ、次いで特定のヘテロアルキル基（−ＮＲ’Ｒ’’など）を列挙した場合、ヘテロアルキルと−ＮＲ’Ｒ’’という用語とは、重複しているのでも相互に排他的でもないことは理解されよう。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、明確性を付与するために列挙するものである。したがって、用語「ヘテロアルキル」は、本明細書においては、特定のヘテロアルキル基（−ＮＲ’Ｒ’’など）を排除すると解釈されるべきではない。
【００２３】
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、独自にまたは他の用語との組合せで、特に明記しない限り、それぞれ、環状型の「アルキル」および「ヘテロアルキル」を表す。加えて、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部と結び付いている位置を占めることがある。シクロアルキルの例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなど。ヘテロシクロアルキルの例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなど。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、単独でまたは別の置換分の一部として、それぞれ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから誘導された二価基を意味する。
【００２４】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、独自にまたは別の置換分の一部として、特に明記しない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを包含することを意図したものである。例えば、用語「ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル」は、以下を包含する（但し、これらに限定されない）ことを意図したものである：フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなど。
【００２５】
用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、置換されているもしくは置換されていないアルキル、置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないアリール、または置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである）を意味する。
【００２６】
用語「アリール」は、特に明記しない限り、多価不飽和型の芳香族の炭化水素置換分を意味し、縮合し合っている（すなわち、縮合環アリール）または共有結合性に連結している単環または複数環（好ましくは１から３環）であってもよい。縮合環アリールは、融合し合っている複数環を指し、縮合環のうち少なくとも１つはアリール環である。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指す。窒素原子およびイオウ原子は場合により酸化されており、窒素原子（複数可）は場合により四級化されている。したがって、用語「ヘテロアリール」は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環のうち少なくとも１つが芳香族複素環である、融合し合っている複数環）を包含する。５，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が５員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、融合し合っている２つの環を指す。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、融合し合っている２つの環を指す。さらに、６，５−縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員を有し、他方の環が５員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、融合し合っている２つの環を指す。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を通じて分子の残部と結び付くことができる。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては以下が挙げられる：フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリル。前記のアリール環系およびヘテロアリール環系のそれぞれについての置換分は、以下に記載の許容される置換分の群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは別の置換分の一部として、それぞれ、アリールおよびヘテロアリールから誘導される二価基を意味する。
【００２７】
簡潔にするために、用語「アリール」は、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ（arylthioxy）、アリールアルキル）と組み合わせて使用した場合は、先に定義したとおりのアリール環およびヘテロアリール環を両方とも包含する。したがって、用語「アリールアルキル」は、アリール基がアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）と結び付いている当該基を包含することを意図したものであり、この場合のアルキル基としては、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば酸素原子（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）により置き換わっているアルキル基が挙げられる。
【００２８】
用語「オキソ」は、本明細書中で使用する場合、炭素原子と二重結合している酸素を意味する。
【００２９】
用語「アルキルスルホニル」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｓ（Ｏ_２）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、先に定義したとおりのアルキル基である）を有する部分を意味する。Ｒ’は、特定の数の炭素を有してもよい（例えば「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルスルホニル」）。
【００３０】
前述の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）はそれぞれ、表示された基の、置換されている形態および置換されていない形態を両方とも包含することを意図したものである。各種の基についての好ましい置換分を以下に示す。
【００３１】
アルキル基およびヘテロアルキル基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと多くの場合呼ばれる当該基を包含する）についての置換分は、以下から選択されるさまざまな基のうち１つまたは複数であってもよいが、これらに限定されない：ゼロから（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’は当該基における炭素原子の合計数である）の範囲の数の、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ_２。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’はそれぞれ、好ましくは独立に以下を指す：水素、置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないアリール（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されているアリール）、置換されているもしくは置換されていないアルキル基、アルコキシ基またはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基。本明細書中に開示する化合物が２つ以上のＲ基を含んでいるとき、例えば、それぞれのＲ基は、これらの基のうち２つ以上が存在するときのＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’の各基と同様に独立に選択される。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子と結び付いているとき、Ｒ’およびＲ’’は、窒素原子と合わさって４員、５員、６員または７員の環を形成できる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを包含する（但し、これらに限定されない）ことを意図したものである。置換分についての前述の考察から、当業者には、用語「アルキル」は、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ_３および−ＣＨ_２ＣＦ_３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３など）など水素基以外の基と結合している炭素原子を含んでいる基を包含することを意図したものであることは理解されよう。
【００３２】
アルキル基について記載した置換分と同様、アリール基およびヘテロアリール基のための置換分は、さまざまであり、例えば以下から選択され：ゼロから芳香環系上の、空いている価電子の合計数の範囲の数の、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ_２、−Ｒ’、−Ｎ_３、−ＣＨ（Ｐｈ）_２、フルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシおよびフルオロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル；ここで、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、好ましくは以下から独立に選択される：水素、置換されているもしくは置換されていないアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないアリールおよび置換されているもしくは置換されていないヘテロアリール。本明細書中に開示する化合物が２つ以上のＲ基を含んでいるとき、例えば、それぞれのＲ基は、これらの基のうち２つ以上が存在するときのＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’の各基と同様に独立に選択される。
【００３３】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換分のうち２つは、場合により、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）_ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは独立に、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは、０から３の整数である）の環を形成してもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換分のうち２つは、場合により、式−Ａ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは独立に、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは、１から４の整数である）の置換分で置き換えられていてもよい。そのようにして形成された新しい環の単結合のうち１つは、場合により、二重結合で置き換えられていてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換分のうち２つは、場合により、式−（ＣＲＲ’）_ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’’）_ｄ−（式中、ｓおよびｄは独立に、０から３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−である）の置換分で置き換えられていてもよい。置換分Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、好ましくは以下から独立に選択される：水素、置換されているもしくは置換されていないアルキル、置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないアリール、および置換されているもしくは置換されていないヘテロアリール。
【００３４】
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、イオウ（Ｓ）、リン（Ｐ）およびケイ素（Ｓｉ）を包含することを意図したものである。
【００３５】
「置換基」は、本明細書中で使用する場合、以下の部分から選択される基を意味する：
（Ａ）−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、オキソ、ハロゲン、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリール、ならびに
（Ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換分で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、ハロゲン、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリール、ならびに
（ｉｉ）以下から選択される少なくとも１つの置換分で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール：
（ａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、ハロゲン、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリール、および
（ｂ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、ハロゲン、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないアリールおよび置換されていないヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換分で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール。
【００３６】
「サイズの限定された置換分」または「サイズの限定された置換基」は、本明細書中で使用する場合、「置換基」について前述した全ての置換分から選択される基を意味し、このとき、各置換されているもしくは置換されていないアルキルは、置換されているもしくは置換されていないＣ_１〜Ｃ_２０アルキルであり、各置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキルは、置換されているもしくは置換されていない２から２０員のヘテロアルキルであり、各置換されているもしくは置換されていないシクロアルキルは、置換されているもしくは置換されていないＣ_４〜Ｃ_８シクロアルキルであり、各置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキルは、置換されているもしくは置換されていない４から８員のヘテロシクロアルキルである。
【００３７】
「低級置換分」または「低級置換基」は、本明細書中で使用する場合、「置換基」について前述した全ての置換分から選択される基を意味し、ここで、各置換されているもしくは置換されていないアルキルは、置換されているもしくは置換されていないＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、各置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキルは、置換されているもしくは置換されていない２から８員のヘテロアルキルであり、各置換されているもしくは置換されていないシクロアルキルは、置換されているもしくは置換されていないＣ_５〜Ｃ_７シクロアルキルであり、各置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキルは、置換されているもしくは置換されていない５から７員のヘテロシクロアルキルである。
【００３８】
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書中に記載する化合物上で見出される特定の置換分に応じて、比較的無毒の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を包含することを意図している。本明細書中に開示する化合物が、比較的酸性の官能基を含有するとき、当該化合物の中性型を十分な量の所望の塩基と、希釈せずまたは適当な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、以下が挙げられる：ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩またはマグネシウム塩または類似の塩。本明細書中に開示する化合物が、比較的塩基性の官能基を含有するとき、当該化合物の中性型を十分な量の所望の酸と、希釈せずまたは適当な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、以下が挙げられる：無機酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸など）から誘導されるもの、ならびに、比較的無毒の有機酸（酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸など）から誘導される塩。さらに、アルギン酸塩（arginate）などのアミノ酸の塩、および、グルクロン酸またはガラクツノル酸などの有機酸の塩も挙げられる（例えば、Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、Journal of Pharmaceutical Science、１９７７年、６６巻、１〜１９頁を参照のこと）。本明細書中に開示するある特定の化合物は、該化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに転換させることが可能な塩基性および酸性の官能基を両方とも含有する。
【００３９】
したがって、本明細書中に開示する化合物は、薬学的に許容される酸などとの塩として存在してもよい。そのような塩の例としては、以下が挙げられる：塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはそれらの混合物（ラセミ混合物を包含する））、コハク酸塩、安息香酸塩、およびアミノ酸（グルタミン酸など）との塩。これらの塩は、当業者に公知の方法により調製してもよい。
【００４０】
本化合物の中性型は、好ましくは、その塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来の方式で単離することにより再生される。本化合物の親形態は、一定の物性（極性溶媒への溶解性など）において、多様な塩形態とは異なる。
【００４１】
塩形態に加え、本明細書中に開示する化合物は、プロドラッグ形態であってもよい。本明細書中に記載する化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を起こして本明細書中に開示する化合物をもたらす化合物である。加えて、プロドラッグは、ｅｘ ｖｉｖｏ環境における化学的または生化学的な方法により、本明細書中に開示する化合物に変換できる。例えば、プロドラッグは、経皮パッチ剤のリザーバー中に適当な酵素または化学試薬と共に配置されると、本明細書中に開示する化合物にゆっくり転換することができる。
【００４２】
本明細書中に開示する一定の化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態（水和形態を包含する）で存在できる。一般には、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本明細書中に開示する範囲内に包含される。本明細書中に開示する一定の化合物は、複数の結晶性または非晶質の形態で存在してもよい。一般には、全ての物理的形態は、本明細書中に開示する、企図される使用について等価である。
【００４３】
本明細書中に開示する一定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）または二重結合を有する。すなわち、ラセミ化合物、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体および個々の異性体。本明細書中に開示する化合物には、不安定すぎて合成および／または単離できないことが当技術分野で公知であるものは含まれない。
【００４４】
本明細書中に開示する化合物は、当該化合物を構成する原子の１つまたは複数で、非天然の割合の、原子の同位元素を含有することもできる。例えば、本化合物は、放射性同位元素（例えば、三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素１２５（^１２５Ｉ）または炭素１４（^１４Ｃ）など）で放射性標識されていてもよい。本明細書中に開示する化合物の全ての同位体のバリエーションは、放射性であるか否かによらず、本開示の範囲内に包含される。
【００４５】
本明細書中で提供される化合物の置換分が「Ｒで置換されている」（例えば、Ｒ^１で置換されている）場合、該置換分は、適切なものとして名前を挙げたＲ基（例えばＲ^１）の１つまたは複数で置換されていることを意図している。いくつかの実施形態では、該置換分は、名前を挙げたＲ基のうち１つのみで置換されている。
【００４６】
用語「処置すること」または「処置」は、傷害、病態または状態の処置または回復の成功の任意の兆候を指し、そのような兆候としては、以下などの任意の客観的または主観的なパラメーターが挙げられる：緩和；寛解；症状の減少、または、該傷害、病態または状態を患者にとってより耐えられるようにすること；変性または衰弱の速度の遅延化；変性の最終点の消耗度を低くすること；患者の物理的または精神的な満足を高めること。症状の治療または回復は、理学的な検査、神経精神医学的な検査、および／または精神医学的な評価の結果を含め客観的または主観的なパラメーターに基づくものであってもよい。例えば、本明細書中で提示する一定の方法は、その成長を阻害しおよび／または癌の寛解をもたらす形で癌の発生率を減少させることにより、癌を首尾よく処置する。
【００４７】
「有効量」は、該疾患の１つもしくは複数の症状の治療、予防もしくは低下に寄与するだけ十分な、または、本化合物がない場合に比べアミロイドの効果を阻害するだけ十分な、本明細書中に記載する化合物の量である。疾患処置に関して言う場合、「有効量」は「治療有効量」と呼ぶこともできる。１つもしくは複数の症状の「低下」（および、この語句と文法的に等価なもの）は、１つもしくは複数の症状の重症性または頻度を減少させること、または１つもしくは複数の症状の消失を意味する。薬物の「予防有効量」は、被験体に投与された際に、意図された予防効果、例えば、疾患を予防するまたは疾患の発症（もしくは再発）を遅らせる効果、または疾患もしくはその症状の発症（もしくは再発）の可能性を低下させる効果を有すると思われる薬物の量である。完全な予防効果は、１回用量の投与により必ずしも生じず、一連の用量の投与後にのみ生じることがある。したがって、予防有効量は、１回または複数回の投与で投与してもよい。「活性減少量」は、本明細書中で使用する場合、その拮抗剤がない場合に比べ、酵素の活性を減少させるのに必要な拮抗剤の量を指す。「機能妨害量」は、本明細書中で使用する場合、その拮抗剤がない場合に比べ、破骨細胞または白血球の機能を妨害するのに必要な拮抗剤の量を指す。
【００４８】
ＩＩ．アミロイド結合化合物
一態様では、１つもしくは複数のアミロイドおよび／または１つもしくは複数のアミロイドペプチドと会合する化合物が提供される。いくつかの実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）の構造を有する：
【００４９】
【化２】

。
【００５０】
式Ｉにおいて、「ＥＤＧ」は、電子供与体基である。「πＣＥ」は、π共役エレメントである。「ＷＳＧ」は、水溶性基である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、ＥＤＧは、置換されているもしくは置換されていないアルキル、置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないアリール、置換されているもしくは置換されていないヘテロアリール、−ＯＲ^２、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＲ^６または−ＰＲ^７Ｒ^８である。いくつかの実施形態では、ＥＤＧは、置換されているアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、置換されているアリール、置換されているヘテロアリール、−ＯＲ^２、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＲ^６または−ＰＲ^７Ｒ^８である。いくつかの実施形態では、ＥＤＧは、Ｒ^１で置換されているもしくは置換されていないアルキル、Ｒ^１で置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、Ｒ^１で置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^１で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、Ｒ^１で置換されているもしくは置換されていないアリール、Ｒ^１で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリール、−ＯＲ^２、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＲ^６または−ＰＲ^７Ｒ^８である。いくつかの実施形態では、ＥＤＧは、Ｒ^１で置換されているアルキル、Ｒ^１で置換されているシクロアルキル、Ｒ^１で置換されているヘテロアルキル、Ｒ^１で置換されているヘテロシクロアルキル、Ｒ^１で置換されているアリール、Ｒ^１で置換されているヘテロアリール、−ＯＲ^２、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＲ^６または−ＰＲ^７Ｒ^８である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^９、−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＳＲ^９、−ＳＯＲ^９、−ＳＯ_２Ｒ^９、−ＣＯＲ^９、−ＣＯＯＲ^９、−ＮＲ^１０ＣＯＲ^９、置換されているもしくは置換されていないアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないアリール、または置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^９、−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＳＲ^９、−ＳＯＲ^９、−ＳＯ_２Ｒ^９、−ＣＯＲ^９、−ＣＯＯＲ^９、−ＮＲ^１０ＣＯＲ^９、Ｒ^１２ａで置換されているもしくは置換されていないアルキル、Ｒ^１２ａで置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^１２ａで置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、Ｒ^１２ａで置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、Ｒ^１２ａで置換されているもしくは置換されていないアリール、またはＲ^１２ａで置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^９、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、または置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、−ＯＲ^９、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、または置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１がアルキル、シクロアルキルまたはアリールと結び付いているとき、Ｒ^１は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、−ＯＲ^９または−ＮＲ^１０Ｒ^１１である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は−ＮＲ^１０Ｒ^１１である。
【００５３】
一定の実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は独立に、水素、置換されているもしくは置換されていないアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないアリール、または置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。一定の実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、独立に、水素、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないアルキル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないアリール、またはＲ^１２で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４とＲ^５とは、場合により一緒になって、置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、または置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^４とＲ^５とは、場合により一緒になって、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、またはＲ^１２で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールを形成する。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は独立に、水素、置換されているもしくは置換されていないアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないアリール、または置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立に、水素、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないアルキル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないアリール、またはＲ^１２で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。一定の実施形態では、Ｒ^１０とＲ^１１とは、場合により一緒になって、置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、または置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールを形成する。一定の実施形態では、Ｒ^１０とＲ^１１とは、場合により一緒になって、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、またはＲ^１２で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールを形成する。
【００５５】
Ｒ^１２およびＲ^１２ａは独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ^１３、−ＳＯＲ^１３、−ＳＯ_２Ｒ^１３、−ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＯＲ^１５、−ＣＯＯＲ^１５、ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１５、置換されているもしくは置換されていないアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないアリール、または置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２およびＲ^１２ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ^１３、−ＳＯＲ^１３、−ＳＯ_２Ｒ^１３、−ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＯＲ^１５、−ＣＯＯＲ^１５、ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１５、Ｒ^１６で置換されているもしくは置換されていないアルキル、Ｒ^１６で置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^１６で置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、Ｒ^１６で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、Ｒ^１６で置換されているもしくは置換されていないアリール、またはＲ^１６で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２は、−ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｒ^１６で置換されているもしくは置換されていないアルキル、Ｒ^１６で置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^１６で置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、Ｒ^１６で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、Ｒ^１６で置換されているもしくは置換されていないアリール、またはＲ^１６で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。
【００５６】
Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は独立に、水素、置換されているもしくは置換されていないアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないアリール、または置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立に、水素、Ｒ^１６で置換されているもしくは置換されていないアルキル、Ｒ^１６で置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^１６で置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、Ｒ^１６で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、Ｒ^１６で置換されているもしくは置換されていないアリール、またはＲ^１６で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は独立に、水素、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないアリール、または置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は独立に、水素、または置換されていないアルキルである。
【００５７】
Ｒ^１６は、ハロゲン、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＨ、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、または置換されていないヘテロアリールである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ^１２は、−ＯＲ^１３または−ＮＲ^１４Ｒ^１５である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２ａは、−ＯＲ^１３または−ＮＲ^１４Ｒ^１５である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２ａがＲ^１置換分の一部を形成する場合（例えば、Ｒ^１がアルキル、シクロアルキルまたはアリールである場合）、Ｒ^１２ａは、ヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２ａがＲ^１置換分の一部を形成する場合（例えば、Ｒ^１がアルキル、シクロアルキルまたはアリールである場合）、Ｒ^１２ａは、−ＯＲ^１３または−ＮＲ^１４Ｒ^１５である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ^４およびＲ^５は独立に、水素、またはＲ^１２で置換されているもしくは置換されていないアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４およびＲ^５は独立に、水素、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないＣ_１〜Ｃ_２０（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、またはＲ^１２で置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４とＲ^５とは、場合により一緒になって、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキルを形成する。Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキルは、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないピペリジニル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないモルホリニル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないテトラヒドロフラニル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないテトラヒドロチエニル、またはＲ^１２で置換されているもしくは置換されていないピペラジニルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２は、Ｒ^１６で置換されているもしくは置換されていないＣ_１〜Ｃ_２０（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、またはＲ^１６で置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキルである。Ｒ^１６は、置換されていないＣ_４〜Ｃ_８ヘテロシクロアルキルであってもよい。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ^４とＲ^５とは、一緒になって、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールを形成する。Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールは、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないプリニル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないピリミジニル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないイミダゾリル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないピロロピリジニル（例えば、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないピリミジニル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないインダゾリル（例えば、１Ｈ−インダゾリル）、またはＲ^１２で置換されているもしくは置換されていないピロロピリミジニル（例えば、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル）であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^４とＲ^５とは、一緒になって、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないピロロピリミジニル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないインドリル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないピラゾリル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないインダゾリル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないイミダゾリル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないチアゾリル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないベンゾチアゾリル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないオキサゾリル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないベンズイミダゾリル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないベンゾオキサゾリル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないイソオキサゾリル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないベンズイソオキサゾリル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないトリアゾリル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないベンゾトリアゾリル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないキノリニル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないイソキノリニル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないキナゾリニル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないピリミジニル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないピリジニルＮ−オキシド、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないフラニル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないチオフェニル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないベンゾフラニル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないベンゾチオフェニル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないイミダゾピリダジニル（例えば、イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジニル）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ^４とＲ^５とは、一緒になって、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていない６，５縮合環ヘテロアリール、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていない５，６縮合環ヘテロアリール、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていない５，５縮合環ヘテロアリール、またはＲ^１２で置換されているもしくは置換されていない６，６縮合環ヘテロアリールを形成する。他の実施形態では、Ｒ^４とＲ^５とは、一緒になって、少なくとも２個（例えば、２から４個）の環窒素を有する、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていない５または６員のヘテロアリールを形成する。
【００６１】
いくつかの実施形態では、パイ共役エレメントは、式：−Ｌ^１−（Ａ^１）_ｑ−Ｌ^２−（Ａ^２）_ｒ−Ｌ^３−または−Ｌ^１−（Ａ^１）_ｑ−Ｌ^４−Ａ^３−Ｌ^２−（Ａ^２）_ｒ−Ｌ^３−を有する。Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３およびＬ^４は独立に、結合、または、以下の式を有する連結基である：
【００６２】
【化３】

。前記の式において、記号ｘは、１から５０の整数である。いくつかの実施形態では、ｘは、１から１０、１から２０、１から３０、または１から４０の整数である。いくつかの実施形態では、ｘは、１から３の整数である。いくつかの実施形態では、ｘは、整数１である。Ｒ^１７ａおよびＲ^１７ｂは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^１８、−ＣＯＮＲ^１９Ｒ^２０、−ＮＲ^１９Ｒ^２０、−ＳＲ^１８、−ＳＯＲ^１８、−ＳＯ_２Ｒ^１８、−ＣＯＲ^１８、−ＣＯＯＲ^１８、−ＮＲ^１９ＣＯＲ^２０、置換されているもしくは置換されていないアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないアリール、または置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１７ａおよびＲ^１７ｂは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^１８、−ＣＯＮＲ^１９Ｒ^２０、−ＮＲ^１９Ｒ^２０、−ＳＲ^１８、−ＳＯＲ^１８、−ＳＯ_２Ｒ^１８、−ＣＯＲ^１８、−ＣＯＯＲ^１８、−ＮＲ^１９ＣＯＲ^２０、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないアルキル、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないアリール、またはＲ^２１で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。
【００６３】
Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は独立に、置換されているもしくは置換されていないアリーレン、または置換されているもしくは置換されていないヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は独立に、Ｒ^１７で置換されているもしくは置換されていないアリーレン、またはＲ^１７で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリーレンである。記号ｑおよびｒは独立に、０または１である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、パイ共役エレメントは、式：−Ｌ^１−（Ａ^１）_ｑ−Ｌ^２−（Ａ^２）_ｒ−Ｌ^３−を有する。一定の実施形態では、Ｌ^１およびＬ^３は結合であり、Ｌ^２は連結基（先に定義したまたは以下に定義するとおり）であり、Ａ^１およびＡ^２は、置換されているもしくは置換されていないアリーレン、または置換されているもしくは置換されていないヘテロアリーレンであり、ｑおよびｒは１である。一定の実施形態では、Ｌ^１およびＬ^３は結合であり、Ｌ^２は連結基（先に定義したまたは以下に定義するとおり）であり、Ａ^１およびＡ^２は、Ｒ^１７で置換されているもしくは置換されていないアリーレン、またはＲ^１７で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリーレンであり、ｑおよびｒは１である。いくつかの実施形態では、Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３は結合であり、Ａ^１およびＡ^２は、Ｒ^１７で置換されているもしくは置換されていないアリーレン、またはＲ^１７で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリーレンであり、ｑは１であり、ｒは０である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、パイ共役エレメントは、式：−Ｌ^１−（Ａ^１）_ｑ−Ｌ^４−Ａ^３−Ｌ^２−（Ａ^２）_ｒ−Ｌ^３−を有する。いくつかの実施形態では、Ｌ^１およびＬ^３は結合であり、Ｌ^２およびＬ^４は連結基（先に定義したまたは以下に定義するとおり）であり、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は、置換されているもしくは置換されていないアリーレン、または置換されているもしくは置換されていないヘテロアリーレンであり、ｑおよびｒは１である。いくつかの実施形態では、Ｌ^１およびＬ^３は結合であり、Ｌ^２およびＬ^４は連結基（先に定義したまたは以下に定義するとおり）であり、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は、Ｒ^１７で置換されているもしくは置換されていないアリーレン、またはＲ^１７で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリーレンであり、ｑおよびｒは１である。いくつかの実施形態では、パイ共役エレメントは、置換されているもしくは置換されていないアリーレン、または置換されているもしくは置換されていないヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、パイ共役エレメントは、Ｒ^１７で置換されているもしくは置換されていないアリーレン、またはＲ^１７で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリーレンである。一定の実施形態では、パイ共役エレメントは、置換されているもしくは置換されていないフェニレン、または置換されているもしくは置換されていないナフチレンである。一定の実施形態では、パイ共役エレメントは、Ｒ^１７で置換されているもしくは置換されていないフェニレン、またはＲ^１７で置換されているもしくは置換されていないナフチレンである。
【００６６】
一定の実施形態では、本明細書中に開示する化合物は、アミロイドと結合すると蛍光の増加を呈することができる。一定の実施形態では、パイ共役エレメントは、アミロイドと結合するとき、平面配向または実質的に平面配向の状態である。いくつかの実施形態では、ＥＤＧから供与される負電荷は、本明細書中の化合物の蛍光特性を高め、アミロイド（例えばアミロイドプラーク）の検出を改善することができる。
【００６７】
いくつかの実施形態では、連結基（Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３およびＬ^４）は、以下の式を有する：
【００６８】
【化４】

。記号ｘは、１から５０の整数である。いくつかの実施形態では、ｘは、１から１０、１から２０、１から３０、または１から４０の整数である。いくつかの実施形態では、ｘは、１から５、１から３、２または１の整数である。いくつかの実施形態では、ｘは、１から３の整数である。いくつかの実施形態では、ｘは、整数１である。いくつかの実施形態では、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３およびＬ^４は独立に、結合である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は独立に、置換されているもしくは置換されていないアリーレン、または置換されているもしくは置換されていないヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は独立に、Ｒ^１７で置換されているもしくは置換されていないアリーレン、またはＲ^１７で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリーレンである。一定の実施形態では、ｑおよびｒは独立に、０または１である。いくつかの実施形態では、ｑは１であり、ｒは０である。いくつかの実施形態では、ｑは０であり、ｒは１である。いくつかの実施形態では、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は独立に、置換されているもしくは置換されていないフェニレン、または置換されているもしくは置換されていないナフチレンである。いくつかの実施形態では、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は独立に、Ｒ^１７で置換されているもしくは置換されていないフェニレン、またはＲ^１７で置換されているもしくは置換されていないナフチレンである。いくつかの実施形態では、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は独立に、Ｒ^１７で置換されているもしくは置換されていないフェニレンである。いくつかの実施形態では、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は独立に、置換されているもしくは置換されていないフェニレンである。いくつかの実施形態では、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は独立に、置換されているもしくは置換されていないナフチレンである。いくつかの実施形態では、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は独立に、Ｒ^１７で置換されているもしくは置換されていないナフチレンである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ^１７は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^１８、−ＣＯＮＲ^１９Ｒ^２０、−ＮＲ^１９Ｒ^２０、−ＳＲ^１８、−ＳＯＲ^１８、−ＳＯ_２Ｒ^１８、−ＣＯＲ^１８、−ＣＯＯＲ^１８、−ＮＲ^１９ＣＯＲ^２０、置換されているもしくは置換されていないアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないアリール、または置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１７は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^１８、−ＣＯＮＲ^１９Ｒ^２０、−ＮＲ^１９Ｒ^２０、−ＳＲ^１８、−ＳＯＲ^１８、−ＳＯ_２Ｒ^１８、−ＣＯＲ^１８、−ＣＯＯＲ^１８、−ＮＲ^１９ＣＯＲ^２０、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないアルキル、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないアリール、またはＲ^２１で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１７は、−ＯＲ^１８、−ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないアルキル、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないアリール、またはＲ^２１で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１７は、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないＣ_１〜Ｃ_２０（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、またはＲ^２１で置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキルである。
【００７１】
Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は独立に、ハロゲン、置換されているもしくは置換されていないアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないアリール、または置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は独立に、ハロゲン、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないアルキル、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないアリール、またはＲ^２１で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２１は、ハロゲン、−ＯＲ^２２、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^２２、−ＣＯＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＳＲ^２２、−ＳＯＲ^２２、−ＳＯ_２Ｒ^２２、−ＣＯＲ^２２、−ＣＯＯＲ^２２、−ＮＲ^２３ＣＯＲ^２４、置換されているもしくは置換されていないアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないアリール、または置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^２１は、ハロゲン、−ＯＲ^２２、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^２２、−ＣＯＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＳＲ^２２、−ＳＯＲ^２２、−ＳＯ_２Ｒ^２２、−ＣＯＲ^２２、−ＣＯＯＲ^２２、−ＮＲ^２３ＣＯＲ^２４、Ｒ^２１ａで置換されているもしくは置換されていないアルキル、Ｒ^２１ａで置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^２１ａで置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、Ｒ^２１ａで置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、Ｒ^２１ａで置換されているもしくは置換されていないアリール、またはＲ^２１ａで置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^２１ａは、ハロゲン、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＨ、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないアリールまたは置換されていないヘテロアリールである。Ｒ^２２、Ｒ^２３およびＲ^２４は独立に、水素、または置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないアリールまたは置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２２、Ｒ^２３およびＲ^２４は独立に、水素、または置換されていないアルキルである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、水溶性基は、置換されているもしくは置換されていないアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないアリール、または置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、水溶性基は、置換されているアルキル、置換されているヘテロアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、置換されているアリール、または置換されているヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、水溶性基は、Ｒ^２５で置換されているもしくは置換されていないアルキル、Ｒ^２５で置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^２５で置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、Ｒ^２５で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、Ｒ^２５で置換されているもしくは置換されていないアリール、Ｒ^２５で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、水溶性基は、Ｒ^２５で置換されているアルキル、Ｒ^２５で置換されているヘテロアルキル、Ｒ^２５で置換されているシクロアルキル、Ｒ^２５で置換されているヘテロシクロアルキル、Ｒ^２５で置換されているアリール、Ｒ^２５で置換されているヘテロアリールである。
【００７３】
Ｒ^２５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^２６、−ＣＯＮＲ^２７Ｒ^２８、−ＮＲ^２７Ｒ^２８、−ＳＲ^２６、−ＳＯＲ^２６、−ＳＯ_２Ｒ^２６、−ＣＯＲ^２６、−ＣＯＯＲ^２６、−ＮＲ^２７ＣＯＲ^２８、置換されているもしくは置換されていないアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないアリール、または置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^２６、−ＣＯＮＲ^２７Ｒ^２８、−ＮＲ^２７Ｒ^２８、−ＳＲ^２６、−ＳＯＲ^２６、−ＳＯ_２Ｒ^２６、−ＣＯＲ^２６、−ＣＯＯＲ^２６、−ＮＲ^２７ＣＯＲ^２８、Ｒ^２９で置換されているもしくは置換されていないアルキル、Ｒ^２９で置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^２９で置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、Ｒ^２９で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、Ｒ^２９で置換されているもしくは置換されていないアリール、またはＲ^２９で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２６、Ｒ^２７およびＲ^２８は独立に、水素、置換されているもしくは置換されていないアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないアリール、または置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２６、Ｒ^２７およびＲ^２８は独立に、水素、Ｒ^２９で置換されているもしくは置換されていないアルキル、Ｒ^２９で置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^２９で置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、Ｒ^２９で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、Ｒ^２９で置換されているもしくは置換されていないアリール、またはＲ^２９で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。一定の実施形態では、Ｒ^２７とＲ^２８とは、場合により一緒になって、置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、または置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールを形成する。一定の実施形態では、Ｒ^２７とＲ^２８とは、場合により一緒になって、Ｒ^２９で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、またはＲ^２９で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールを形成する。
【００７４】
Ｒ^２９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^３０、−ＣＯＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＳＲ^３０、−ＳＯＲ^３０、−ＳＯ_２Ｒ^３０、−ＣＯＲ^３０、−ＣＯＯＲ^３０、−ＮＲ^３１ＣＯＲ^３２、置換されているもしくは置換されていないアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないアリール、または置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２９は、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、または置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３０、Ｒ^３１およびＲ^３２は独立に、水素、または置換されているもしくは置換されていないアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているもしくは置換されていないアリール、または置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３０、Ｒ^３１およびＲ^３２は独立に、水素、または置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、または置換されていないヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３０、Ｒ^３１およびＲ^３２は独立に、水素、または置換されていないアルキルである。
【００７５】
いくつかの実施形態では、水溶性基は、分子の水溶性を増加させる部分を含むことができる。いくつかの実施形態では、水溶性基は、ヘテロ原子（例えば、酸素）を含有する部分を含むことができる。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、酸素または窒素であってもよい。
【００７６】
いくつかの実施形態では、水溶性基は、以下の式を有するエチレングリコール部分である：
【００７７】
【化５】

。いくつかの実施形態では、ｙは、１から５０の整数である。いくつかの実施形態では、ｙは、１から１０、１から２０、１から３０、または１から４０の整数である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２９は−ＯＭｅである。
【００７８】
いくつかの実施形態では、水溶性基は、Ｒ^２９で置換されているもしくは置換されていないＣ_１〜Ｃ_２０（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、またはＲ^２９で置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２９は−ＯＨである。いくつかの実施形態では、水溶性基は、−（ＣＨ_２）_ｂ−（ＣＨ_２ＯＨ）−ＣＨ_２ＯＨであってもよく、ｂは、０から２０、または０〜１０の整数である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、本化合物は、以下の構造を有する：
【００８０】
【化６】

。式ＩＩａにおいて、ｑおよびｒは独立に、０または１であり、ｙは、１から１０の整数である。Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ａ^１、Ａ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^２９は、先に定義したとおりである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本化合物は、以下の構造を有する：
【００８２】
【化７】

。式ＩＩｂにおいて、ｑおよびｒは独立に、０または１であり、ｙは、１から１０の整数である。Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^２９は、先に定義したとおりである。
【００８３】
いくつかの実施形態では、本化合物は、以下の構造を有する：
【００８４】
【化８】

。式ＩＩＩａにおいて、ｍは、０から４の整数であり、ｚは、０から４の整数であり、ｙは、１から１０の整数である。Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１７およびＲ^２９は、先に定義したとおりである。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本化合物は、以下の構造を有する：
【００８６】
【化９】

。式ＩＩＩｂにおいて、ｍは、０から６の整数であり、ｚは、０から６の整数であり、ｙは、１から１０の整数である。Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１７およびＲ^２９は、先に定義したとおりである。いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｚは０である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｚは１である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本化合物は、以下の構造を有する：
【００８８】
【化１０】

。式ＩＶａにおいて、ｙは、１から１０の整数であり、ｚは、０から４の整数である。Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１７およびＲ^２９は、先に定義したとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２９は−ＯＭｅである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、本化合物は、以下の構造を有する：
【００９０】
【化１１】

。式ＩＶｂにおいて、ｙは、１から１０の整数であり、ｚは、０から６の整数である。Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１７およびＲ^２９は、先に定義したとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２９は−ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｚは０である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｚは１である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、本化合物は、以下の構造を有する：
【００９２】
【化１２】

。式ＩＶｃにおいて、ｍは、０から４の整数であり、ｘは、１から１０の整数であり、ｙは、１から１０の整数であり、ｚは、０から４の整数である。いくつかの実施形態では、ｘは１であり、ｍおよびｚは０である。Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１７およびＲ^２９は、先に定義したとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２９は−ＯＭｅである。
【００９３】
いくつかの実施形態では、本明細書中で提供される式の化合物において前述したそれぞれの置換されている基は、少なくとも１つの置換基で置換されている。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書中で提供される式の化合物において前述した、それぞれの、置換されているアルキル、置換されているヘテロアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているヘテロシクロアルキル、置換されているアリール、置換されているヘテロアリール、置換されているアルキレン、置換されているヘテロアルキレン、置換されているもしくは置換されていないシクロアルキレン、置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキレン、置換されているもしくは置換されていないアリーレン、または置換されているもしくは置換されていないヘテロアリーレンは、少なくとも１つの置換基で置換されている。他の実施形態では、これらの基のうち少なくとも１つまたは全ては、少なくとも１つのサイズの限定された置換基で置換されている。あるいは、これらの基のうち少なくとも１つまたは全ては、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
【００９４】
本明細書中で提供される式の化合物の他の実施形態では、各置換されているもしくは置換されていないアルキルは、置換されているもしくは置換されていないＣ_１〜Ｃ_２０アルキルであり、各置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキルは、置換されているもしくは置換されていない２から２０員のヘテロアルキルであり、各置換されているもしくは置換されていないシクロアルキルは、置換されているもしくは置換されていないＣ_４〜Ｃ_８シクロアルキルであり、各置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキルは、置換されているもしくは置換されていない４から８員のヘテロシクロアルキルであり、各置換されているもしくは置換されていないアルキレンは、置換されているもしくは置換されていないＣ_１〜Ｃ_２０アルキレンであり、各置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキレンは、置換されているもしくは置換されていない２から２０員のヘテロアルキレンであり、各置換されているもしくは置換されていないシクロアルキレンは、置換されているもしくは置換されていないＣ_４〜Ｃ_８シクロアルキレンであり、各置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキレンは、置換されているもしくは置換されていない４から８員のヘテロシクロアルキレンである。
【００９５】
あるいは、各置換されているもしくは置換されていないアルキルは、置換されているもしくは置換されていないＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、各置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキルは、置換されているもしくは置換されていない２から８員のヘテロアルキルであり、各置換されているもしくは置換されていないシクロアルキルは、置換されているもしくは置換されていないＣ_５〜Ｃ_７シクロアルキルであり、各置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキルは、置換されているもしくは置換されていない５から７員のヘテロシクロアルキルであり、各置換されているもしくは置換されていないアルキレンは、置換されているもしくは置換されていないＣ_１〜Ｃ_８アルキレンであり、各置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキレンは、置換されているもしくは置換されていない２から８員のヘテロアルキレンであり、各置換されているもしくは置換されていないシクロアルキレンは、置換されているもしくは置換されていないＣ_５〜Ｃ_６シクロアルキレンであり、各置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキレンは、置換されているもしくは置換されていない５から７員のヘテロシクロアルキレンである。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本明細書中で提供される式の化合物は、以下の表１に記載の化合物のうち１つまたは複数である：
【００９７】
【表１−１】

【００９８】
【表１−２】

【００９９】
ＩＩＩ．医薬組成物
別の態様では、本明細書中に開示する医薬組成物（すなわち、製剤）は、本明細書中に記載する化合物を、薬学的に許容される賦形剤（例えば、担体）と組み合わせて含むことができる。本医薬組成物は、本明細書中に開示する阻害剤の光学異性体、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩を包む。例えば、いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、本明細書中に開示する化合物、および、薬学的に許容される塩としてのクエン酸塩を含む。本医薬組成物中に含まれる本化合物は、前述のように担体部分と共有結合により結び付いていてもよい。あるいは、本医薬組成物中に含まれる本化合物は、担体部分と共有結合性に連結していない。
【０１００】
「薬学的に許容される担体」は、本明細書中で使用する場合、医薬用賦形剤、例えば、経腸または非経口による施用に適した、活性剤と有害に反応しない薬学的、生理学的に許容される有機または無機の担体物質を指す。適当な薬学的に許容される担体としては、以下が挙げられる：水、塩溶液（リンゲル液など）、アルコール、油、ゼラチンおよび炭水化物（乳糖、アミロースまたはデンプンなど）、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース（hydroxymethycellulose）およびポリビニルピロリジン。そのような調製物は、滅菌し、必要に応じ、本明細書中に開示する化合物と有害に反応しない補助剤（滑沢剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色剤および／または芳香物質など）と混合することができる。
【０１０１】
本明細書中に開示する化合物は、被験体に、単独で投与でき、または、併用投与できる。併用投与は、本化合物を、個々にまたは組み合わせて（２つ以上の化合物）、同時または逐次的に投与することを包含することを意図したものである。調製物は、所望の際には、他の活性物質と組み合わせる（例えば、代謝分解を抑えるために）こともできる。
【０１０２】
Ａ．製剤
本化合物は、多種多様な経口用、非経口用および局所用の剤形で調製および投与できる。したがって、本明細書中に開示する化合物は、注射により（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内に）投与できる。また、本明細書中に記載する化合物は、吸入により、例えば鼻腔内に投与できる。加えて、本明細書中に開示する化合物は、経皮投与できる。多数の投与経路（例えば、筋肉内、経口、経皮）を用いて、本明細書中に開示する化合物を投与することができることも想定される。したがって、医薬組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤と、１つまたは複数の本明細書中に開示する化合物とを含むことができる。
【０１０３】
本明細書中に開示する化合物から医薬組成物を調製するには、薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれであってもよい。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェー剤、坐剤および分散性の顆粒剤が挙げられる。固体担体は、賦形剤、香味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用し得る１つまたは複数の物質であってもよい。
【０１０４】
散剤においては、担体は、微粒子状の活性成分との混合物中の微粒子状の固体である。錠剤においては、活性成分を、必要な結合特性を有する担体と適当な割合で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。
【０１０５】
散剤および錠剤は、好ましくは、５％から７０％の活性化合物を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。用語「調製」は、活性化合物を、担体としての封入材料と共に製剤化して、他の担体の有無によらず、中で活性成分が担体に取り巻かれることにより担体が活性成分と会合しているカプセルを提供することを含むことを意図している。同様に、カシェー剤およびロゼンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェー剤およびロゼンジ剤は、経口投与に適した固体剤形として使用できる。
【０１０６】
坐剤を調製するには、低融点ワックス（脂肪酸グリセリドの混合物など）またはココアバターをまず融解させ、撹拌などにより、活性成分をその中に均一に分散させる。次に、この溶融した均一な混合物を、手頃なサイズの型に注ぎ、冷却させ、それにより固める。
【０１０７】
液体形態の調製物としては、溶液剤、懸濁剤および乳剤、例えば、水溶液剤または水／プロピレングリコール溶液剤が挙げられる。非経口の注射剤用には、液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液剤の形態で製剤化できる。
【０１０８】
非経口的な用途が必要または所望の際は、本明細書中に開示する化合物にとってとりわけ適当な混合物は、注射用の滅菌済の溶液剤、好ましくは油性または水性の溶液剤、ならびに、懸濁剤、乳剤または埋込剤（坐剤を包含する）である。とりわけ、非経口投与用の担体としては、以下が挙げられる：デキストロース水溶液、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ピーナッツ油、ゴマ油、ポリオキシエチレンブロックポリマーなど。アンプルは、便利な単位剤形である。本明細書中に開示する化合物を、リポソーム中に組み込むか、または、経皮用のポンプまたはパッチ剤を介して投与することもできる。本発明における使用に適した医薬混合物としては、例えば、Pharmaceutical Sciences（第１７版、Mack Pub. Co.、Easton、PA）およびＷＯ９６／０５３０９に記載されているものが挙げられ、これらの両文献の教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０９】
経口使用に適した水溶液剤は、活性成分を水に溶解し、所望により、適当な着色料、香味料、安定化剤および増粘剤を加えることにより調製できる。経口使用に適した水性懸濁剤は、微粒子状の活性成分を、粘性の材料（天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）および他の周知の懸濁化剤と共に水に分散させることにより作製できる。
【０１１０】
さらに、使用の直前に経口投与用の液体形態の調製物に転換させるように意図されている固体形態の調製物も包含される。そのような液体形態としては、溶液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加え、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０１１１】
本医薬調製物は、好ましくは単位剤形である。そのような形態においては、該調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量にさらに分けられる。この単位剤形は、パッケージ化された調製物であってもよく、このパッケージは、不連続量の調製物（バイアルまたはアンプル中の小分けされた錠剤、カプセル剤および散剤など）を含有する。また、この単位剤形は、それ自体がカプセル剤、錠剤、カシェー剤もしくはロゼンジ剤であってもよく、または、適切な数のこれらの任意のものがパッケージ化形態になったものであってもよい。
【０１１２】
単位用量の調製物中の活性成分の量は、活性成分の特定の用途および効力により、変化させてもよく、または、０．１ｍｇから１００００ｍｇ、より典型的には１．０ｍｇから１０００ｍｇ、最も典型的には１０ｍｇから５００ｍｇに調節してもよい。本組成物は、必要に応じ、他の適合性の治療剤を含有することもできる。
【０１１３】
化合物によっては、水への溶解性が限られている場合があることから、本組成物中で界面活性剤または他の適切な共溶媒が必要となる場合がある。そのような共溶媒としては、以下が挙げられる：Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０、６０および８０；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８、Ｆ−８４およびＰ−１０３；シクロデキストリン；ならびにポリオキシル３５ヒマシ油。そのような共溶媒は、典型的には、約０．０１重量％から約２重量％の間のレベルで用いられる。
【０１１４】
製剤の分配におけるばらつきを減少させ、製剤の懸濁液または乳濁液の構成成分の物理的な分離を減少させ、および／または、他の形で製剤を改善するために、単純な水溶液の粘性を超える粘性が望ましい場合がある。そのような粘性増加剤としては、例えば、以下が挙げられる：ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、ならびに前記のものの組合せ。そのような薬剤は、典型的には、約０．０１重量％から約２質量％の間のレベルで用いられる。
【０１１５】
本明細書中に開示する組成物は、加えて、持続放出および／または快適性をもたらす構成成分を含んでもよい。そのような構成成分としては、高分子量の、陰イオン性の粘液模倣性ポリマー、ゲル化用の多糖、および微粒子状の薬物担体基材が挙げられる。これらの構成成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号および同第４，８６１，７６０号において、より詳細に考察されている。これらの特許の全体の内容は、目的の如何によらず、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１１６】
Ｂ．有効な投与量
本明細書中で提供される医薬組成物は、活性成分が治療有効量で、すなわち、その意図される目的を達成するのに有効な量で含有される組成物を包含する。特定の施用に有効な実際の量は、とりわけ、治療対象となる状態によって決まるであろう。例えば、癌を処置する方法において投与される際、当該組成物は、所望の結果（例えば、被験体における癌細胞の数を減少させること）を達成するのに有効な活性成分量を含有するであろう。
【０１１７】
投与される化合物の投与量および頻度（単回投与または複数回投与）は、以下を包含するさまざまな因子に応じて変化させることができる：投与経路；被投与者のサイズ、年齢、性別、健康状態、体重、体格指数および食餌；治療対象となる疾患の性質およびその症状の程度；他の疾患または他の健康に関係する問題の存在；併用される処置の種類；ならびに、任意の疾患または処置レジメンに由来する合併症。他の治療レジメンまたは薬剤は、本明細書中に開示する方法および化合物と併せて使用できる。
【０１１８】
本明細書中に記載する任意の化合物については、治療有効量は、当技術分野で公知のように、最初に細胞培養アッセイから決定できる。
【０１１９】
ヒトにおける使用のための治療有効量は、動物モデルから決定してもよい。例えば、ヒトのための用量は、動物において有効であることが見出されている濃度を達成するように製剤化できる。
【０１２０】
投与量は、患者の必要量および用いられている化合物に応じて変化させてもよい。患者に投与される用量は、時間の経過に伴い患者において有益な治療応答をもたらすだけ十分なものであるべきである。用量のサイズは、有害な副作用がある場合には、その存在、性質および程度によっても決定されよう。一般に、処置は、化合物の最適用量を下回る、比較的少ない投与量で開始される。その後、状況下での最適効果に達するまで、投与量を少しずつ増加させる。一実施形態では、投与量範囲は、０．００１％ｗ／ｖから１０％ｗ／ｖである。別の実施形態では、投与量範囲は、０．１％ｗ／ｖから５％ｗ／ｖである。
【０１２１】
投与の量および間隔は、投与される化合物のレベルが、治療対象となる特定の臨床適応症に有効なものとなるように、個々に調節できる。これにより、個体の疾患状態の重症性に見合う治療レジメンが得られよう。
【０１２２】
本明細書中で提供される教示を利用して、実質的な毒性を生じさせることはないが特定の患者が示す臨床症状を処置するのに十分に有効である、有効な予防的または治療的な処置レジメンを計画できる。この計画には、化合物の効力、相対的バイオアベイラビリティー、患者の体重、有害な副作用の存在および重症性、好ましい投与様式、ならびに、選択される薬剤の毒性プロファイルなどの因子を考慮することにより、活性化合物を慎重に選ぶことが含まれるべきである。
【０１２３】
Ｃ．毒性
特定の化合物についての毒性と治療効果との間の比が、その治療指数であり、ＬＤ_５０（集団の５０％において死をもたらす化合物の量）とＥＤ_５０（集団の５０％において有効な化合物の量）との間の比として表現することができる。高い治療指標を呈する化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび／または動物試験から得られる治療指数データは、ヒトにおいて使用するための範囲の投与量の製剤化に使用できる。そのような化合物の投与量は、好ましくは、ＥＤ_５０を含み毒性がほとんどまたは全くない血漿濃度範囲内にある。投与量は、用いられる剤形および利用される投与経路により、この範囲内で変化させてもよい。例えば、Finglら、記載先：THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS、第１章、１頁、１９７５年を参照のこと。実際の製剤、投与経路および投与量は、患者の条件、および、化合物が使用される具体的な方法を勘案して、個々の医師が選ぶことができる。
【０１２４】
ＩＶ．使用方法
一態様では、アミロイドペプチドおよび／またはアミロイドを検出する方法が提供される。検出方法は、分光学的な方法（すなわち、紫外可視法、蛍光法など）、放射線撮影法、および、当技術分野で公知の他の検出方法を用いることができる。一実施形態では、この方法は、本明細書中に記載するとおりの化合物をアミロイドと接触させ、それにより、検出可能なアミロイド複合体を形成し、本明細書中に記載されており当技術分野で公知のように、該検出可能なアミロイド複合体を検出することを包む。「アミロイド複合体」を、本明細書中では、本明細書中に記載する化合物と少なくとも１つのアミロイドペプチド（例えば、アミロイドペプチドの凝集体）との複合体と呼ぶ。本明細書中に記載する化合物は、非共有結合性の相互作用（例えば、疎水性相互作用または水素結合）などのさまざまな相互作用により、アミロイドとの複合体を形成できる。
【０１２５】
本明細書中に記載するアミロイドは、少なくとも１つのアミロイドペプチド分子で構成されていてもよい。アミロイドペプチドを、本明細書中では、他のペプチドまたはタンパク質と会合してアミロイドの一部を形成できるまたはアミロイドを形成する能力のあるペプチドまたはタンパク質と呼ぶ。本明細書中に記載するアミロイドは、アミロイドを形成することが公知である任意のアミロイドペプチドまたはアミロイドタンパク質で構成されていてもよい。いくつかの実施形態では、アミロイドは、複数のアミロイドペプチドおよび／またはアミロイドペプチド分子を包含する。いくつかの実施形態では、アミロイドは、１つまたは複数のアミロイドペプチド分子と凝集しているアミロイドペプチド分子を包含する。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、アミロイドペプチドは、Ａβペプチド、プリオンタンパク質、α−シヌクレインまたはスーパーオキシドジスムターゼを包含できる。いくつかの実施形態では、アミロイドペプチドは、Ａβペプチド、プリオンタンパク質、α−シヌクレインまたはスーパーオキシドジスムターゼの一部またはそれらの機能的な断片を包含できる。いくつかの実施形態では、アミロイドペプチドおよび／またはアミロイドは、溶液中で溶媒和させて、本明細書中に記載する化合物のうち１つまたは複数と結合させることができる。いくつかの実施形態では、アミロイドは、本明細書中に記載する化合物の結合を可能にできるβシートの形で配列されたアミロイドペプチドを包含する。一定の実施形態では、本明細書中に記載する化合物は、疎水性相互作用によりアミロイドと結合および相互作用すると、蛍光の増加（自由溶液と比較して）を呈する。
【０１２７】
別の態様では、本明細書中で提供される方法は、本発明の化合物をアッセイして、該化合物のアミロイドおよび／またはアミロイドペプチドとの結合を検出する方法を包含する。当技術分野で公知の手法および本明細書中で提供される手引きを用いて、候補化合物を、アミロイドと結合する能力について容易にアッセイできる。例えば、本明細書中で提供される式の構造またはその実施形態を有するアミロイド結合剤は、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを用いてアッセイしてもよい。いくつかの実施形態では、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、アミロイドと結合しているときと、これに対し自由溶液中でアミロイドと結合していないときとの本発明の化合物の蛍光を測定することを含むことができる。一般に、蛍光の増加は、アミロイドと結合していることを示唆している。本発明の化合物の結合定数も、当技術分野で公知の手法を用いて決定できる。例えば、競合結合試験を用いて、本明細書中に記載する化合物の有効性を、例えばＩｇＧ−Ａβペプチド相互作用の阻害について定量できる。細胞アッセイは、本明細書中で提供される式の構造またはその実施形態を有するアミロイド結合剤候補の結合特性を調べるために使用することもできる。細胞アッセイには、植物細胞および動物細胞（哺乳動物細胞など）を含め任意の適切な供給源由来の細胞が含まれる。細胞アッセイは、ヒト細胞において行うこともできる。適切なアッセイ方法の選択は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１２８】
ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび／または細胞中でアミロイドを結合する能力のある化合物が旦同定されたら、それらの化合物を、動物モデル（例えば、動物個体、動物器官または動物組織）においてアミロイドを選択的に結合する（例えば、アミロイドプラーク中で）能力についてさらにテストしてもよい。したがって、本明細書中に記載する化合物は、細胞モデルまたは動物モデルにおいて、特定のアミロイドペプチドおよび／またはアミロイドに関係する表現型における検出可能な変化を生じさせる能力についてさらにテストしてもよい。細胞培養に加え、動物モデルは、本明細書中に記載する化合物を、例えば、動物モデルにおけるアミロイドに関連する疾患を処置する能力についてテストするために使用してもよい。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載する化合物は、動物組織におけるアミロイドを画像化するために使用できる。いくつかの実施形態では、動物組織はヒト組織である。
【０１２９】
さらなる一態様では、当該処置を必要とする被験体におけるアミロイドペプチドおよび／またはアミロイドに関連する疾患を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、該疾患は、被験体におけるアミロイド（例えば、アミロイドプラーク）の蓄積を特徴とするものであってもよい。この方法は、有効量（例えば、治療有効量）の、本明細書中で提供される式の構造（または前述のとおりのその一実施形態）を有する化合物を被験体に投与することを含むことができる。
【０１３０】
用語「被験体」は、本明細書中で使用する場合、医薬組成物または製剤が投与される哺乳動物を指す。例示的な被験体としては、以下が挙げられる：ヒト、ならびに飼育動物および実験動物（ウマ、ブタ、ウシ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスおよび水生の哺乳動物など）。いくつかの実施形態では、被験体は、ヒトである。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、疾患は、以下を包含できる：アルツハイマー病、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、パーキンソン病、ハンチントン病、ダウン症候群、レビー小体型認知症または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）。いくつかの実施形態では、アミロイドペプチドはＡβペプチドであり、疾患はアルツハイマー病である。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載する処置の方法としては、アルツハイマー病を処置する方法が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載する処置の方法としては、パーキンソン病を処置する方法が挙げられる。
【０１３２】
各特許、公開された特許出願、および本明細書中で引用する参考文献は、目的の如何によらず、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０１３３】
Ｖ．実施例
（実施例１）
本明細書および実施例１ａ〜１ｍに記載の化合物の調製のための一般的な手順。２０ｍｌのＴＨＦ中のアルデヒド（５．０ｍｍｏｌ）と２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル２−シアノアセテート（５．５ｍｍｏｌ）との溶液の入った丸底フラスコに、０．５０ｍｍｏｌのピペリジンを加え、この混合物を５０℃で加熱した。反応は、ＴＬＣによりモニターし、２１時間以内に完了した。粗混合物を減圧下で濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％酢酸エチル、ヘキサン中）により精製した。
【０１３４】
全般的な注釈：全ての試薬は、最高の商業的品質のものを入手し（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ）、特に言及する場合を除き、さらに精製せずに使用した。空気および水分に敏感な液体および溶液は、注射器またはステンレス鋼カニューレを介して移した。有機溶液を回転蒸発により、４５℃未満、およそ２０ｍｍＨｇで濃縮した。全ての非水反応は、無水条件下で実施した。収率は、特に明記しない限り、クロマトグラフィーおよび分光法（１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ）を用いることによる均一な材料について言う。反応は、０．２５ｍｍのＥ．Ｍｅｒｃｋのシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で実施する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターし、紫外線下で可視化し、および／または、リンモリブデン酸（ＰＭＡ）またはｐ−アニスアルデヒドの１０％エタノール溶液に浸漬して熱を加えることにより、生じさせた。フラッシュクロマトグラフィーにはＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル（６０、粒子サイズ０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用した。分取用薄層クロマトグラフィーによる分離を、０．２５ｍｍまたは０．５０ｍｍのＥ．Ｍｅｒｃｋのシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で実施した。ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ３００または４００ＭＨｚの装置で記録し、残留している非重水素化溶媒を内部基準として用いて較正した。多重度を説明するために、以下の略語を使用した：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂ＝幅広い。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）または電子衝突（ＥＩ）条件下にてＶＧ７０７０ＨＳ質量分析計で記録した。蛍光分光法データは、２５℃にてＭＤ−５０２０ Ｐｈｏｔｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒで記録した。
【０１３５】
本明細書中に記載する化合物の合成に重要なのは、１当量の適切なアルデヒド（例えば６）を、１．１当量の適切なマロン酸誘導体（例えば７）とクネーフェナーゲル縮合させることであった。スキーム１を参照のこと。この反応は、ピペリジン（１０％）により触媒させ、還流ＴＨＦ中で２１時間以内に完了させた。X. H. Chen、Z. J. Zhao、Y. Liu、P. Lu、Y. G. Wang、Chemistry Letters、２００８年、３７巻、５７０〜５７１頁；M. A. Haidekker、T. P.Brady、D. Lichlyter、E. A. Theodorakis、Journal of theAmerican Chemical Society、２００６年、１２８巻、３９８〜３９９頁を参照のこと。シリカゲル上での標準的なクロマトグラフィーによる精製の後、所望の生成物８が優れた収率で単離された（表２）。スキーム１のための試薬および条件：（ａ）１．０当量の６、１．１当量の７、０．１当量のピペリジン、ＴＨＦ、５０℃、２１時間。
【０１３６】
【化１３】

【０１３７】
【表２】

【０１３８】
ナフタレンベースの化合物１１を、市販のメトキシナフトアルデヒド９を８当量のリチオ化したピペリジンで処理し、その結果得られるアルデヒド１０をシアノエステル７とクネーフェナーゲル縮合させることにより合成した（スキーム２、総収率２９％）。H. M. Guo、F. Tanaka、J. Org. Chem.、２００９年、７４巻、２４１７〜２４２４頁を参照のこと。スキーム２の試薬および条件：（ａ）８．０当量の、ベンゼン中のピペリジン／ＨＭＰＡ：１／１、０℃、８．０当量のｎＢｕＬｉ、０℃、１５分、次いで１．０当量の９、２５℃、１２時間、３５％、（ｂ）１．０当量の１０、１．１当量の７、０．１当量のピペリジン、ＴＨＦ、５０℃、２１時間、８２％。いくつかの実施形態では、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^１６は、前述のＲ^４、Ｒ^５およびＲ^１６と一致することがある。
【０１３９】
【化１４】

【０１４０】
化合物１４は、アルデヒド６ａをα−シアノエステル１２と縮合させ、次いで、アセトニド単位の、酸を触媒とした脱保護を行うことにより、調製した（スキーム３、総収率６８％）。M. A. Haidekker、T. P. Brady、S. H. Chalian、W. Akers、D.Lichlyter、E. A. Theodorakis、Bioorg. Chem.、２００４年、３２巻、２７４〜２８９頁を参照のこと。スキーム３の試薬および条件：（ａ）１．０当量の６ａ、１．１当量の１２、０．１当量のピペリジン、ＴＨＦ、５０℃、２１時間、９１％、（ｂ）１．５ｍｍｏｌの１３、０．１０ｇのＤＯＷＥＸ−Ｈ＋、１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ、２５℃、２０時間、７５％。
【０１４１】
【化１５】

【０１４２】
スチルベンベースの化合物１９を、以下を含む４つのステップで合成した：（ａ）臭化ベンジル１５からホスホネート１６への変換、（ｂ）１６をアルデヒド６ａとホーナー−エモンズオレフィン化させて１７を形成する、（ｃ）臭化物１７をリチオ化させてからホルミル化させて、アルデヒド１８を生成させる、（ｄ）その結果得られるアルデヒド１８をシアノエステル７とクネーフェナーゲル縮合させる（スキーム４、総収率４２％）。H. Meier、E. Karpuk、H. C. Holst、Eur. J. Org. Chem.、２００６年、２６０９〜２６１７頁；L. Viau、O. Maury、H. LeBozec、Tetrahedron Lett.、２００４年、４５巻、１２５〜１２８頁を参照のこと。スキーム４の試薬および条件：（ａ）１．０当量の１５、１５当量の亜リン酸トリエチル、９０℃、１９時間、９８％、（ｂ）１．０当量の１６、１．０当量のＮａＯＭｅ、１．０当量の６ａ、過剰なＤＭＦ、２５℃、２４時間、７４％、（ｃ）１．０当量の１７、１．０当量のｎ−ＢｕＬｉ、１．３３当量のＤＭＦ、ＴＨＦ、−７８℃、６０％、（ｄ）１．０当量の１８、１．１当量の７、０．１当量のピペリジン、ＴＨＦ、５０℃、２１時間、９７％。スキーム４におけるＲ^１およびＲ^２は、スキーム４独自のものであり、前述のＲ^１およびＲ^２と一致することを意図したものではない。
【０１４３】
【化１６】

【０１４４】
（実施例１ａ）
（Ｅ）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル２−シアノ−３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）アクリレート（８ａ）。９８％；黄色の固体；
【０１４５】
【化１７】

【０１４６】
（実施例１ｂ）
（Ｅ）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル２−シアノ−３−（４−（ジメチルアミノ）−２−メトキシフェニル）アクリレート（８ｂ）。収率９８％；黄色の固体；
【０１４７】
【化１８】

【０１４８】
（実施例１ｃ）
（Ｚ）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル２−シアノ−３−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）アクリレート（８ｃ）。収率９０％；橙色の液体；
【０１４９】
【化１９】

【０１５０】
（実施例１ｄ）
（Ｚ）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル−２−シアノ−３−（４−（ジブチルアミノ）フェニル）アクリレート（８ｄ）。収率７８％；黄色の液体；
【０１５１】
【化２０】

【０１５２】
（実施例１ｅ）
６−（ピペリジン−１−イル）−２−ナフトアルデヒド（１０）。ベンゼン（３ｍＬ）、ＨＭＰＡ（３ｍＬ）およびピペリジン（１．６５ｍｌ、１６．７ｍｍｏｌ）の入った５０ｍｌ丸底フラスコに、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、ヘキサン中、１０．４ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を、注射器を介して０℃で加えた。１５分間撹拌後、反応混合物を、１：１のベンゼン：ＨＭＰＡ（２ｍｌ）中の６−メトキシ−２−ナフトアルデヒド（３９０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌したままにしてから、低温の５％ＮａＣｌ水溶液（３０ｍｌ）中に注いだ。この混合物をジエチルエーテルで抽出し（３×２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）により精製すると、化合物９が得られた。９：収率３５％、黄色の固体；
【０１５３】
【化２１】

【０１５４】
（実施例１ｆ）
（Ｅ）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル−２−シアノ−３−（６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）アクリレート（１１）。収率８２％；赤色の液体；
【０１５５】
【化２２】

【０１５６】
（実施例１ｇ）
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル２−シアノアセテート（１２）。２−シアノ酢酸（１．０２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｍｌのＤＣＭ中のアセタール（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。最後に、ＥＤＣ１．８６ｇ（１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で６時間撹拌した。反応物を１５ｍＬのＤＣＭで希釈し、形成されたＤＣＵを濾過により除去した。濾液を無水のＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、１０：１）により精製すると、化合物１２が得られた。１２：収率７１％、無色の液体；
【０１５７】
【化２３】

【０１５８】
（実施例１ｈ）
（Ｅ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル２−シアノ−３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）アクリレート（１３）。２０ｍｌのＴＨＦ中のアルデヒド６ａ（０．７５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と化合物１２（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）との溶液の入った丸底フラスコに、０．５０ｍｍｏｌのピペリジンを加え、この混合物を５０℃で加熱した。粗混合物を減圧下で濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜３０％酢酸エチル、ヘキサン中）により精製すると、化合物１３が得られた。１３：収率９１％；黄色の固体；
【０１５９】
【化２４】

【０１６０】
（実施例１ｉ）
（Ｅ）−２，３−ジヒドロキシプロピル２−シアノ−３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）アクリレート（１４）。化合物１３（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）の混合物に溶解し、ＤＯＷＥＸ−Ｈ^＋樹脂（０．１０ｇ）を加え、この不均一な混合物を２０時間撹拌した。ＤＯＷＥＸ−Ｈ^＋樹脂を濾過により除去し、トリエチルアミン（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％エーテル）により精製すると、化合物１４が得られた。１４：収率７５％；明るい黄色の固体；
【０１６１】
【化２５】

【０１６２】
（実施例１ｊ）
ジエチル４−ブロモベンジルホスホネート（１６）。１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（５１ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で混合し、９０℃で１９時間還流させた。過剰な亜リン酸トリエチルを減圧下で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、化合物１６が得られた。１６：収率９８％；無色の液体；
【０１６３】
【化２６】

【０１６４】
（実施例１ｋ）
（Ｅ）−４−（４−ブロモスチリル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１７）。ＤＭＦ（無水）（１０．５ｍＬ）をナトリウムメトキシド（１７６ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）に加えると、色がピンク色に変化した。前記の溶液に、ＤＭＦ（６．５ｍｌ）中のジエチル４−ブロモベンジルホスホネート（１．０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を２分かけて、次いで４（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（４８６ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。脱イオン水（１７ｍＬ）を加えた。生成物を、真空濾過により濾過して取り出し、ＤＣＭ／ヘキサンで再結晶化させると、化合物１７が得られた。１７：収率７４％；淡褐色の固体；
【０１６５】
【化２７】

【０１６６】
（実施例１ｌ）
４−（４−（ジメチルアミノ）スチリル）ベンズアルデヒド（１８）。丸底フラスコに化合物１７（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）を移した。この不均一な溶液を−７８℃で冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、ヘキサン中、１ｍｍｏｌ）を５分かけて、次いでＤＭＦ（１．５ｍＬ）を、滴加した。反応混合物を、−７８℃で３時間撹拌してから水（１ｍＬ）によりクエンチし、この混合物をエーテルで抽出した（２×２５ｍＬ）。有機抽出物を合わせたものをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、化合物１８が得られた。１８：収率６０％；黄色の粉末；
【０１６７】
【化２８】

【０１６８】
（実施例１ｍ）
（Ｅ）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチルシアノ−３−（４−（４（ジメチルアミノ）スチリル）フェニル）アクリレート（１９）。収率９７％；赤色の固体；
【０１６９】
【化２９】

【０１７０】
（実施例２）
化合物２７〜３３の化合物合成。本明細書中に記載する化合物の分析の結果を、以下の実施例２ａ〜２ｏに示す。
【０１７１】
全般的な注釈。全ての試薬は、最高の商業的品質のものを購入し、特に言及する場合を除き、さらに精製せずに使用した。空気および水分に敏感な液体および溶液は、注射器またはステンレス鋼カニューレを介して移した。有機溶液を回転蒸発により、４５℃未満、およそ２０ｍｍＨｇで濃縮した。全ての非水反応は、無水条件下で実施した。収率は、特に明記しない限り、クロマトグラフィーおよび分光法（^１Ｈ ＮＭＲ、^１３Ｃ ＮＭＲ）を用いることによる均一な材料について言う。反応を、０．２５ｍｍのＤｙｎａｍｉｃ Ａｄｓｏｒｂｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．のシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で実施する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターし、紫外線下で可視化し、および／または、リンモリブデン酸（ＰＭＡ）の１０％エタノール溶液に浸漬して熱を加えることにより、生じさせた。フラッシュクロマトグラフィーには、Ｄｙｎａｍｉｃ Ａｄｓｏｒｂｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．のシリカゲル（６０、粒子サイズ０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用した。ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ４００、３００および／またはＵｎｉｔｙ ５００ＭＨｚの装置で記録し、残留している非重水素化溶媒を内部基準として用いて較正した。多重度を説明するために、以下の略語を使用した：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂ＝幅広い。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）または電子衝突（ＥＩ）条件下にてＶＧ７０７０ＨＳ質量分析計で記録した。
【０１７２】
本明細書中に記載する化合物（化合物２７〜３３を含む）の合成のための一般的な戦略をスキーム５に示す。市販のメチル６−ブロモナフタレン−２−カルボキシレート（２０）を、以下の２つのステップで、対応するナフトアルデヒド２１に変換させた：ａ）ＤＩＢＡＬＨを使用することによりエステルを第一級アルコールに還元させる、ｂ）ＰＣＣで処理した後、このアルコールをアルデヒドに酸化させる。Granzhan, A.、Teulade-Fichou, M.-P.、Tetrahedron、２００９年、６５巻、（７号）、１３４９〜１３６０頁。臭化物を適切なアミンに転換させるには、収率を高め、より大きなスケールでこの方法を適用するために新規の化学を使用することが必要であった。ブッフバルト−ハートウィッグの条件を用いて、パラジウムの存在下で臭化物２１を処理した結果、ほとんどの場合、アルデヒド２２〜２５が優れた収率で得られた。Guram, A. S.、Rennels, R. A.、Buchwald, S. L.、Angew.Chem. Int.、英語版、１９９５年、３４巻、（１２号）、１３４８〜１３５０頁；Wolfe, J. P.、Buchwald, S. L.、J. Org. Chem.、２０００年、６５巻、（４号）、１１４４〜１１５７頁；Hartwig, J. F.、Accounts Chem. Res.、２００８年、４１巻、（１１号）、１５３４〜１５４４頁。アルデヒド２２〜２５と適切なシアノエステル２６とのクネーフェナーゲル縮合により、最終的なプローブ２７〜３２の合成に至った。Sutharsan, J.、Lichlyter, D.、Wright, N. E.、Dakanali,M.、Haidekker, M. A.、Theodorakis, E. A.、Tetrahedron、２０１０年、６６巻、（１４号）、２５８２〜２５８８頁。酸性の樹脂を用いることによりプローブ３２においてアセタールを脱保護すると、最終的な色素３３が得られた。表３は、最終生成物のＲ、Ｘの組合せおよび縮合収率をまとめたものである。
【０１７３】
【化３０】

【０１７４】
【表３】

（実施例２ａ）
６−ブロモ−２−ナフトアルデヒド（２１）。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍ、ヘプタン中、３４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で０℃にて、無水のＴＨＦ中の２０（３．０グラム、１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌させたままにした。完了したら、ＭｅＯＨ、次いで酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液および酢酸エチルを加えた。２つの相を分離した後、有機相を塩化アンモニウムの飽和溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、６−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）ナフタレンが得られた。
【０１７５】
【化３１】

【０１７６】
無水のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）中のクロロクロム酸ピリジニウム（２．４グラム、１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水のＣＨ_２Ｃｌ_２中の前記アルコールの溶液を加え、反応物を還流下で５時間加熱した。完了したら、この反応物を室温に冷却し、ジエチルエーテル中に注いだ。次に、この溶液を、シリカのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮すると、２１が得られた（２．４グラム、９５％）。２０：白色の固体；
【０１７７】
【化３２】

【０１７８】
６−アミノ置換されているナフトアルデヒド（化合物２２〜２５）の合成のための一般的な手順。乾燥した脱気トルエン（０．８ｍＬ）中で、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０２２ｍｍｏｌ）およびＰ（ｔＢｕ）_３（０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌後、８（０．２０７ｍｍｏｌ）、適切なアミン（０．２４９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．２８０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を３日間還流下で撹拌させたままにした。３日後、反応物を室温で冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、０〜１０％）により精製した。
【０１７９】
（実施例２ｂ）
６−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−２−カルバルデヒド（２２）。収率７０％；黄色の固体；
【０１８０】
【化３３】

【０１８１】
（実施例２ｃ）
６−モルホリノナフタレン−２−カルバルデヒド（２３）。収率７９％；黄色の固体；
【０１８２】
【化３４】

【０１８３】
（実施例２ｄ）
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２−カルバルデヒド（２４）。収率７７％；黄色の固体；
【０１８４】
【化３５】

【０１８５】
（実施例２ｅ）
６−（２−モルホリノエチルアミノ）ナフタレン−２−カルバルデヒド（２５）。収率３３％；黄色の固体；
【０１８６】
【化３６】

【０１８７】
２−シアノアセテート（２６）の合成のための一般的な手順。２−シアノ酢酸（２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）中の適切なアルコール（２．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０１３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。最後に、ＤＣＣ（２．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で６時間撹拌した。この反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、形成されたＤＣＵを濾過により除去した。濾液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、２−シアノアセテート７が得られた。
【０１８８】
（実施例２ｆ）
２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル−２−シアノアセテート（２６ａ）。収率８６％；無色の液体；
【０１８９】
【化３７】

【０１９０】
（実施例２ｇ）
２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル−２−シアノアセテート（２６ｂ）。収率６８％；無色の液体；
【０１９１】
【化３８】

【０１９２】
（実施例２ｈ）
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル２−シアノアセテート（２６ｃ）。収率７１％；無色の液体；
【０１９３】
【化３９】

【０１９４】
蛍光プローブ２７〜３３の合成のための一般的な手順。ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中のアルデヒド（０．２１ｍｍｏｌ）と適切な２−シアノアセテート（０．２３ｍｍｏｌ）との溶液の入った丸底フラスコに、ピペリジン（０．０２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で撹拌させたままにした。反応は、ＴＬＣによりモニターし、２１時間以内に完了させた。粗混合物を減圧下で濃縮し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）により精製した。
【０１９５】
（実施例２ｉ）
（Ｅ）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル２−シアノ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−６−イル）アクリレート（２７）。収率９０％；赤色の液体；
【０１９６】
【化４０】

【０１９７】
（実施例２ｊ）
（Ｅ）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル２−シアノ−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−６−イル）アクリレート（２８）。収率８５％；赤色の液体；
【０１９８】
【化４１】

【０１９９】
（実施例２ｋ）
（Ｅ）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル２−シアノ−３−（２−モルホリノナフタレン−６−イル）アクリレート（２９）。収率８３％；赤色の液体；
【０２００】
【化４２】

【０２０１】
（実施例２ｌ）
（Ｅ）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル３−（２−（２−モルホリノエチルアミノ）ナフタレン−６−イル）−２−シアノ−アクリレート（３０）。収率８７％；赤色の液体；
【０２０２】
【化４３】

【０２０３】
（実施例２ｌｍ）
（Ｅ）−２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル２−シアノ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−６−イル）アクリレート（３１）。収率８９％；赤色の液体；
【０２０４】
【化４４】

【０２０５】
（実施例２ｎ）
（Ｅ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル−２−シアノ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−６−イル）アクリレート（３２）。収率８３％；赤色の液体；
【０２０６】
【化４５】

【０２０７】
（実施例２ｏ）
（Ｅ）−２，３−ジヒドロキシプロピル２−シアノ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）ナフタレン−６−イル）アクリレート（３３）。化合物３１（５０ミリグラム、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）の混合物に溶解し、ＤＯＷＥＸ−Ｈ^＋樹脂（１５ミリグラム）を加え、この不均一な混合物を２０時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、トリエチルアミンを加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、化合物３２が得られた。３２：３８ミリグラム、収率８４％；赤色の液体；
【０２０８】
【化４６】

【０２０９】
（実施例３）
検出および結合試験。
【０２１０】
化合物８ａ〜８ｄ、１１、１４および１８についての試験。いずれの化合物が、凝集したＡβと会合できるかを決定するための最初の試験は、Ａβ凝集体と混合する前および後のその蛍光スペクトルを比較することである。E. E. Nesterov、J. Skoch、B. T. Hyman、W. E.Klunk、B. J. Bacskai、T. M. Swager、Angew. Chem.、国際版、２００５年、４４巻、５４５２〜５４５６頁；Z. P. Zhuang、M. P. Kung、H. F. Kung、J. Med.Chem.、２００６年、４９巻、２８４１〜２８４４頁；Q. A. Li、J. S. Lee、C. Ha、C. B. Park、G. Yang、W. B. Gan、Y. T. Chang、Angew. Chem.、国際版、２００４年、４３巻、６３３１〜６３３５頁；H. F. Kung、C. W.Lee、Z. P. Zhuang、M. P. Kung、C. Hou、K.Plossl、J. Am. Chem. Soc.、２００１年、１２３巻、１２７４０〜１２７４１頁を参照のこと。典型的には、蛍光性のアミロイド結合剤は、Ａβ凝集体と結合した後では、溶液中でのその天然の蛍光と比較して、蛍光強度の有意な増加を呈する。H. LeVine III、Protein Sci.、１９９３年、２巻、４０４〜４１０頁を参照のこと。この線に沿って、予め凝集させたＡβ（１−４２）ペプチド（５μＭ、ＰＢＳ緩衝液中で３日間２５℃にて凝集させた）と混合する前および後で、４μＭ濃度での各化合物の蛍光特性を測定した。
【０２１１】
全ての場合において、凝集したＡβの存在下で１．３〜９．４倍の蛍光強度の増加が観察されたが、このことから、これらの化合物がペプチドと結合することが示唆される（表２）。ほとんどの場合、結合すると中程度の青方遷移（６〜２０ｎｍ）が観察された。ナフタレンベースの化合物１１の場合においてのみ、予め凝集させたＡβと結合すると、７６ｎｍの著しい赤方遷移が観察された（図１ｃ、１ｄ）。興味深いことに、この結合は、９．３倍の強度増加を伴った。同様の強度増加がＦＤＤＮＰで観察されており、この強度増加は、自身の標的と結合するとエキシマーを作り出すナフタレンモチーフの能力により説明できる。E. D. Agdeppa、V. Kepe、J. Liu、S.Flores-Torres、N. Satyamurthy、A. Petric、G. M. Cole、G. W.Small、S. C. Huang、J. R. Barrio、J. Neurosci.、２００１年、２１巻、１〜５頁；S.Abad、I. Vaya、M. C. Jimenez、U. Pischel、M. A. Miranda、ChemPhysChem、２００６年、７巻、２１７５〜２１８３頁；C. Spies、R. Gehrke、J. Phys. Chem. A、２００２年、１０６巻、５３４８〜５３５２頁を参照のこと。
【０２１２】
化合物８ａおよび８ｂは、同様の蛍光特徴を呈したが、これにより、フェニル基上でメトキシ基を付加してもプローブとしての本化合物の結合特性は変化しないことが示唆される。他方、窒素のアルキル基のサイズが増加すると、結合後の蛍光強度が有意に増加することは、注目に値する（表４、８ａ、８ｃ、８ｄ）。このことはおそらく、凝集形態のＡβペプチドと結合すると分子の回転自由度が減少する結果である。W. Schuddeboom、S. A. Jonker、J. M. Warman、U.Leinhos、W. Kuehnle、K. A. Zachariasse、J. Phys. Chem.、１９９２年、９６巻、１０８０９〜１０８１９頁；Y. V. Il'chev、W. Kuehnle、K. A. Zachariasse、J. Phys.Chem.、１９９８年、１０２巻、５６７０〜５６８０頁を参照のこと。興味深いことに、これらの化合物を単量体のＡβペプチドと混合すると、蛍光強度の増加は観察されなかった。このことは、これらの化合物が、凝集形態のＡβと選択的に結合するという考えを支持するものである。８ｄの蛍光プロファイル（励起および発光）を図１Ａおよび図１Ｂに示す。
【０２１３】
【表４】

【０２１４】
凝集したＡβペプチドは、Ａβ（１−４２）をＰＢＳ（ｐＨ７．４）に溶解して最終濃度１００μＭにすることにより調製した。この溶液を１２００ｒｐｍで３日間室温にて磁気撹拌した。１００μＭのＡβ（１−４２）ストックＰＢＳ溶液を等分し、−８０℃で最大４週間凍結させたところ、その特性に目立った変化はなかった。１５０μＬの予め凝集させたＡβ（１−４２）を２．８５ｍＬの化合物に加えて、最終濃度が５μＭのＡβ（１−４２）および４μＭの化合物とした。この溶液を３ｍＬのキュベットに移し、蛍光を２５℃で測定した。図４に示すように、本明細書中に記載する化合物を、凝集したＡβと会合させると、励起スペクトルおよび発光スペクトルの両方に変化がもたらされる。化合物８ａ、８ｂ、８ｃ、１４および１９の蛍光励起スペクトルを、それぞれ図４に示す。
【０２１５】
さらに、本発明者らは、本化合物（１０μＭ、５μＭ、２．５μＭおよび１．２５μＭの濃度で）の、５．０μＭの予め凝集させたＡβ（１−４２）ペプチドとの見かけの結合定数（Ｋｄ）を測定した。Ｋｄは、最大蛍光と化合物の濃度との二重逆数プロットから測定できる。H.LeVine III、Protein Sci.、１９９３年、２巻、４０４〜４１０頁を参照のこと。全てのＫｄ値は、１．４μＭから５．３μＭの間で測定された（表４）。構造の違いにもかかわらず、これらの化合物が同様のＫｄ値を呈することは注目すべきことであり、このことから、これらの化合物は、凝集したＡβと、同様の様式で結合することが示唆される。さらに、これらの値は、ＴｈＴ（２μＭ）についての報告されたＫｄ値と似ている。［２２，］LeVine、同文献；Lockhart、L. Ye、D. B.Judd、A. T. Merritt、P. N. Lowe、J. L. Morgenstern、G. Z.Hong、A. D. Gee、J. Brown、J. Biol. Chem.、２００５年、２８０巻、７６７７〜７６８４頁；M. Biancalana、K.Makabe、A. Koide、S. Koide、J. Mol. Biol.、２００８年、３８３巻、２０５〜２１３頁；M. Biancalana、K.Makabe、A. Koide、S. Koide、J. Mol. Biol.、２００９年、３８５巻、１０５２〜１０６３頁を参照のこと。蛍光強度対化合物８ｄおよび１１の濃度の二重逆数プロットを図２に示す。Ｋｄは、線形回帰の−１／（ｘ切片）に対応する。
【０２１６】
Ｙａｎｇらにより開発された半定量的なＥＬＩＳＡベースのアッセイを用いて、合成した化合物と凝集したＡβペプチドとの会合をテストした。P. Inbar、J. Yang、Bioorg. Med. Chem. Lett.、２００６年、１６巻、１０７６〜１０７９頁；P. Inbar、C. Q. Li、S. A.Takayama、M. R. Bautista、J. Yang、ChemBioChem、２００６年、７巻、１５６３〜１５６６頁；P. Inbar、M. R. Bautista、S. A. Takayama、J. Yang、Anal.Chem.、２００８年、８０巻、３５０２〜３５０６頁を参照のこと。このアッセイは、Ａβの残基１〜１７に対して生じた、凝集したＡβペプチドとモノクローナル抗Ａβ ＩｇＧとの相互作用を阻害する分子のスクリーニングに基づく。表４には、ＩｇＧ−Ａβ相互作用の５０％阻害（ＩＣ_５０）に対応する化合物の濃度、ならびに、原線維との結合を阻害されるＩｇＧの最大パーセント（％）を示してある。全ての化合物はμＭレベルのＩＣ_５０値を呈し、最小値は、８ｂについて測定された（ＩＣ５０＝１．１７μＭ）。最大阻害率、すなわち、本化合物による凝集したペプチドの表面コーティングの程度の限度は、４０〜９８％の間であると決定された（表４）。P. Inbar、J. Yang、Bioorg. Med. Chem. Lett.、２００６年、１６巻、１０７６〜１０７９頁；P. Inbar、C. Q. Li、S. A.Takayama、M. R. Bautista、J. Yang、ChemBioChem、２００６年、７巻、１５６３〜１５６６頁；P. Inbar、M. R. Bautista、S. A. Takayama、J. Yang、Anal.Chem.、２００８年、８０巻、３５０２〜３５０６頁を参照のこと。これらのデータの比較から、表面コーティングは、化合物のサイズまたはπ系の程度を減少させることにより増加することが示唆される。具体的には、最大阻害率は、フェニル化合物については８１〜９８％の間であるが、より長いナフタレン化合物１１については５８％、より共役度の高いスチルベン１９については４０％に減少する。化合物８ｄおよび１１についての代表的なグラフを図３に示す。化合物８ａ、８ｂ、８ｃおよび１４についての代表的なグラフをそれぞれ図７Ａ〜Ｄに示す。
【０２１７】
全ての化合物についてのｌｏｇＰ値を計算したところ、１．０７から４．６２の間であり（表２）、このことから、これらの化合物の大部分が溶解性の基準を満たし、血液脳関門を通過できるはずであることが示唆される。P. Inbar、J. Yang、Bioorg. Med. Chem. Lett.、２００６年、１６巻、１０７６〜１０７９頁；P. Inbar、C. Q. Li、S. A.Takayama、M. R. Bautista、J. Yang、ChemBioChem、２００６年、７巻、１５６３〜１５６６頁；P. Inbar、M. R. Bautista、S. A. Takayama、J. Yang、Anal.Chem.、２００８年、８０巻、３５０２〜３５０６頁；C. A. Lipinski、F. Lombardo、B. W. Dominy、P. J.Feeney、Adv. Drug Deliver. Rev.、１９９７年、２３巻、３〜２５頁を参照のこと。ＬｏｇＰ値は、Ｍｏｌｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ Ｃｈｅｍ−ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓソフトウェアを用いて計算した。
【０２１８】
化合物２７〜３１および３３についての試験。凝集したＡβペプチドは、Ａβ（１−４２）をＰＢＳ（ｐＨ７．４）に溶解して最終濃度を１００μＭにすることにより調製した。この溶液を１２００ｒｐｍで３日間室温にて磁気撹拌した。１００μＭのＡβ（１−４２）ストックＰＢＳ溶液を等分し、−１０℃で最大４週間凍結させたところ、その特性に目立った変化はなかった。１５μＬの予め凝集させたＡβ（１−４２）を２８５μＬのプローブ（５％ＤＭＳＯ、ナノ純水中）に加えて、最終濃度が５μＭのＡβ（１−４２）および４μＭのプローブとした。この溶液を３００ｍＬのキュベットに移し、蛍光を測定した。図９Ａ〜Ｆは、それぞれ、化合物２７〜３１および３３の蛍光励起スペクトルを示すものである。
【０２１９】
【表５】

【０２２０】
原理上は、アミロイド結合プローブは、アミロイドの凝集体と結合すると、溶液中の場合と比較して、蛍光発光の著しい増加を呈する。LeVine III、H.、Protein Sci.、１９９３年、２巻、（３号）、４０４〜４１０頁。この線に沿って、凝集したＡβ４２ペプチドが存在する場合またはしない場合で、水溶液中の２７〜３１または３３の蛍光特性を比較した。具体的には、凝集したＡβ４２ペプチド（最終濃度ペプチド＝５μＭ）と混合する前および後で、ナノ純水中の４μＭ濃度での各色素の蛍光特性を測定した。表５に示すように、全ての場合において、凝集したアミロイドペプチドと会合すると、プローブの発光スペクトルの強度の著しい増加（３から９倍）が観察された。この強度増加は、５〜５０ｎｍ前後の発光スペクトルでの青方遷移も伴った。結合後、全ての化合物の最大励起は３８０〜４３０ｎｍの間であり、その最大発光は５２５〜５４５ｎｍの間であったが、このことから、分子の供与体部分または受容体部分における小さな変化は、その最大蛍光をそれほど変化させないことが示唆される。しかし、ピペリジンを電子供与体として有する化合物２７、３１および３３は、結合後、ピペラジン、モルホリンまたはモルホリノエタンアミンを電子供与体として含有するプローブと比較して、蛍光強度のより高い増加を示した（それぞれ、７．７倍、８．３倍および７．２倍）。図９Ｃは、化合物２９の蛍光特性の代表例を示すものである。この図は、Ａβ凝集体と混合する前（実線）および後（点線）での化合物２９の蛍光発光を示すものである。
【０２２１】
さらに、本発明者らは、プローブの、凝集したＡβ４２ペプチドとの見かけの結合定数（Ｋ_ｄ）を測定した。５μＭの予め凝集させたＡβ４２ペプチドと混合した、ナノ純水中の１．２５μＭ、２．５μＭ、５．０μＭおよび１０μＭの濃度での各プローブの蛍光強度を測定した。Zhao, X.、Yang, J.、ACS Chem. Neurosc.、１巻、（１０号）、６５５〜６６０頁。全ての場合において、Ｋ_ｄ値はμＭレベルであり、化合物２７、３１および３３は、凝集したＡβペプチドと最も高い親和性を呈した。これらの結合試験のデータから、ＡＮＣＡモチーフの水溶化領域内の小規模の化学修飾は、プローブの、Ａβ凝集体との結合にそれほど影響しないことが示唆される（化合物２７、３１および３３）。他方、ＡＮＣＡ骨格の電子供与体を化学的に変化させると、Ｋ_ｄ値の減少が観察された。表５に示すように、ピペリジンを電子供与体として有する化合物は、ピペラジン、モルホリンまたはモルホリノエタンアミンを電子供与体として有する化合物（それぞれ、化合物２８、２９および３０）と比較してＫ_ｄ値が低い（１．４〜１．６μＭ）ことが見出される。図１０Ａ〜Ｆは、それぞれ、化合物２７〜３１および３２の、溶液中の凝集したＡβ４２ペプチド（５μＭ）の存在下での、濃度の関数としての蛍光強度（λ＝５２５ｎｍで）のプロットを示すものである。例として、このデータを化合物２９について当てはめると、化合物２９が、凝集したＡβ４２ペプチドと会合する場合のＫ_ｄは１３．８μＭであることが明らかになった。
【０２２２】
最後に、合成したプローブの親油性（ｌｏｇＰ）を計算した。全ての化合物は２．５３から３．８１の間のｌｏｇＰ値を有することが見出されたが、これにより、本化合物の大部分は溶解性の基準を満たし、血液脳関門を潜在的に通過できることが示唆される。Lipinski, C. A.、Lombardo, F.、Dominy, B. W.、Feeney,P. J.、Adv. Drug Delivery Rev.、１９９７年、２３巻、（１〜３号）、３〜２５頁。
【０２２３】
（実施例６）
本明細書中に記載する化合物の結合定数の決定：予め凝集させたＡβ（１−４２）（最終濃度５μＭ）を、ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中の、多様な濃度の本明細書中に記載する化合物（１０μＭ、５μＭ、２．５μＭ、１．２５μＭ）と混合し、その蛍光を測定した。線形回帰（最大蛍光強度と化合物の濃度との二重逆数プロットの間で引いたもの）のｘ切片の負の逆数は、該化合物の、Ａβ（１−４２）との結合定数（Ｋ_ｄ）を表す。
【０２２４】
（実施例７）
蛍光法からのＫ_ｄの決定。蛍光性の化合物と、凝集したβ−アミロイドペプチドとの結合についての解離定数（Ｋ_ｄ）を定量化するために、ＬｅＶｉｎｅが記載した方法を用いた（H. LeVine III、Protein Sci.、１９９３年、２巻、４０４〜４１０頁を参照のこと）。この方法は、Ｂｅｎｅｓｉ−Ｈｉｌｄｅｂｒａｎが記載した方法と似ている（C. Yang、L. Liu、T. W. Mu、Q. X. Guo、Anal. Sci.、２０００年、１６巻、５３７〜５３９頁を参照のこと）。ここでは、溶液中で、凝集したペプチドを添加した場合としない場合とで、化合物の蛍光を測定した。凝集したβ−アミロイドペプチドと結合したときの化合物の相対的な蛍光の増強を、Ｆ（凝集したペプチドの添加後の蛍光）とＦ_０（凝集したペプチドの添加前の蛍光）との間の差をとることにより決定した。
【０２２５】
本化合物−Ａβ複合体の結合定数（Ｋ_ｄ）を蛍光試験から推定するために、以下の仮定を立てた：
１．全ての化合物は完全に溶解しており、自己凝集などの著しい競合結合過程は全くない。
【０２２６】
２．結合していない化合物の濃度は、該化合物の総濃度に近いと概算できる。
【０２２７】
３．凝集したＡβペプチドにおける結合部位は、この蛍光試験に用いられるＡβ結合化合物の濃度では、完全には塞がれない（すなわち、実験は、不飽和結合条件下で実施する）。
【０２２８】
ランベルト−ベールの法則（J. W. Robinson、「Atomic spectroscopy」、１９９６年を参照のこと）によれば、結合した化合物（［ＨＧ］）、遊離化合物（［Ｇ］）および遊離アミロイドペプチド（［Ｈ］）の濃度を、１）凝集したペプチドの添加前の溶液中の化合物の蛍光測定値（Ｆ_０）、または２）アミロイドペプチドの存在下での化合物の蛍光測定値（Ｆ）のいずれかと関係付ける、２つの式を得ることができる：
【０２２９】
【数１】

【０２３０】
【数２】

化合物の蛍光測定値の変化（ΔＦ）と、化合物の、凝集したβ−アミロイドペプチドとの結合定数（Ｋ_ｄ）との間の関係を得るために、［ＨＧ］とＫ_ｄとの間の関係を得るための結合等温式についての標準的な方程式：
【０２３１】
【数３】

を用いた。方程式４と５とを組み合わせることで、ΔＦとＫ_ｄとの間の関係：
【０２３２】
【数４】

を得た。
【０２３３】
蛍光の変化の測定値から、凝集したＡβペプチドと結合している化合物のＫ_ｄを推定するために、方程式６の逆数をとると、
【０２３４】
【数５】

が得られる。
【０２３５】
方程式７は、ΔＦと［Ｇ］との二重逆数プロットから、−１／Ｋ_ｄに等しいｘ切片を有する直線が得られるはずであることを示唆している。図２および図６は、蛍光測定値対化合物の総濃度［Ｇ_０］の二重逆数プロットを示すものである。［Ｇ］は［Ｇ_０］に近いと概算できると仮定して（仮定２）、各化合物のデータを当てはめた直線のｘ切片から、化合物−Ａβ複合体のＫ_ｄの推定値を得ることができる。本明細書中に記載するいくつかの化合物のＫ_ｄ推定値を表３に示す。
【０２３６】
（実施例８）
ＥＬＩＳＡアッセイ：凝集したＡβペプチドは、合成のＡβ（１−４２）ペプチドから、３０μｇのペプチドを９０μＬのナノ純水（ｐＨ５〜６）に溶解し、撹拌することなく３７℃で７２時間以上インキュベートすることにより生成させた。９６ウェルプレート（ウェル体積０．４ｍＬ、透明、平底ポリプロピレン）の各ウェルを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、１０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４／Ｎａ_２ＨＰＯ_４、１３８ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ７．４）中のＡβペプチドの１．３μＭ溶液５０μＬで、２５℃にて３時間コーティングした。過剰な試料を除去した後、ＰＢＳ緩衝液中の化合物の５０μＬ溶液（ストック溶液をＰＢＳ緩衝液で希釈することにより、多様な濃度を得た）をウェル中で１２時間インキュベートした。ＰＢＳ緩衝液に溶解しなかった化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＰＢＳ緩衝液中で希釈すると、ＰＢＳ緩衝液中の５％ＤＭＳＯの最終溶液が得られた。次に、過剰な溶液を除去し、ＰＢＳ緩衝液中のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ／ＰＢＳ）の１％（ｗ／ｖ）溶液３００μＬを加えることにより、全てのウェルを３０分間遮断した。時折、小分子の溶液とのインキュベーションに先立ち、追加的な遮断ステップを行った。ブロッキング溶液を捨て、ウェルを３００μＬのＰＢＳ緩衝液で１回洗浄した。ウェルを、５０μＬの、抗Ａβ ＩｇＧ（クローン６Ｅ１０、モノクローナル、マウス）の１．１ｎＭ溶液（１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中、希釈１：６０００）で１時間インキュベートしてから、この溶液を除去した。ウェルを３００μＬのＰＢＳ緩衝液で２回洗浄し、５０μＬの、アルカリホスファターゼでコンジュゲートした二次ＩｇＧ（抗マウスＩｇＧ Ｈ＋Ｌ、ポリクローナル、ウサギ）（６．８ｎＭ、１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中、希釈１：１０００）で６０分間インキュベートした。この溶液を捨て、ウェルを３００μＬのＰＢＳ緩衝液で２回洗浄した。５０μＬのｐ−ニトロフェニルホスフェート溶液（２．７ｍＭ、１００ｍＭジエタノールアミン／０．５ｍＭ塩化マグネシウム中、ｐＨ９．８）の添加により、結合した二次ＩｇＧが検出された。吸光度の強度は、紫外可視分光法用のプレートリーダー（Ｓｐｒｅｃｔｒａｍａｘ１９０、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて、４０５ｎｍで定量した。各試行を５回行い、平均した。エラーバーは標準偏差を表す。グラフをプロットし、Ｓ字型曲線の当てはめを用いて当てはめた。
【０２３７】
（実施例９）
単量体のＡβを用いた蛍光試験。最初に、Ａβ（Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅ，Ｉｎｃ．）を１ｍＭ濃度のヘキサフルオロイソプロパノールに可溶化し、ボルテックスし、超音波処理し、ボルテックスした。バイアルを箔で覆い、振盪機で２５℃にて２１時間インキュベートし、インキュベーション期間を通して３回ボルテックスを行った。溶液を超音波処理し、再びボルテックスしてから、低温のナノ純水で希釈し（Ｈ_２Ｏ：ＨＦＩＰ、２：１）、所望の量で小さなガラスバイアル中に分取し、直ちにＣＯ_２／アセトン浴中で凍結させた。各画分は、溶媒蒸気を逃がすことができるように孔をあけたパラフィルムで覆った。この画分を２日間凍結乾燥させると、単量体のＡβが得られた（９１％の単量体、１２％ Ｔｒｉｓ−ｂｉｓ ＰＡＧＥゲル分析による）。この単量体のＡβ（１−４２）１．８μＬ（８．４２μＭ）を、ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解することにより調製した４μＭ濃度の小分子３μＬに加えると、最終濃度が５μＭのＡβ（１−４２）および４μＭの化合物が得られた。この溶液を３ｍＬのキュベットに移し、蛍光を２５℃で測定した。
【０２３８】
（実施例１０）
ＳＨＳＹ−５Ｙヒト神経芽細胞腫細胞に対する細胞傷害活性についての剛体回転子の評価（ＭＴＴアッセイ）：ＳＨＳＹ−５Ｙヒト神経芽細胞腫細胞、ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）細胞増殖キット、イーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）、ＨａｍのＦ１２栄養混合物およびウシ胎仔血清（ＦＢＳ）は全て、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から購入した。簡潔に言えば、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞（ＥＭＥＭ：ＨａｍのＦ−１２、１：１中、１０％ＦＢＳ添加）を、９６ウェルプレート上に５×１０^４細胞／ウェルの密度で播種した。プレートを一晩インキュベート（条件：９５％空気、５％ＣＯ_２の加湿雰囲気、３７℃）して、ウェルへの細胞の付着を促進した。次に、細胞を多様な濃度の化合物８ａ、８ｂ、８ｃ、８ｄ、１１または１４で処理し、２４時間インキュベートした（９５％空気、５％ＣＯ_２の加湿雰囲気、３７℃）。ＭＴＴ試薬（２０μＬ）を培地に加え、さらに４時間インキュベートした。インキュベーション後、１００μＬの界面活性剤試薬を加え、プレートをアルミニウム箔で覆い、室温で一晩放置した。可溶化されたＭＴＴホルマザンの量を、５７０ｎｍでの分光光度測定を用いた吸光度により測定した（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ１９０、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）。ＭＴＴアッセイは化合物１９については行わなかったが、その理由は、化合物１９は水性媒体への溶解性が乏しいことによる。全てのデータを、平均値±Ｓ．Ｄとして示す（各濃度についてＮ＝３）。全ての分析に、スチューデントｔ検定を用いた。０．０５未満のｐ値を、対照細胞と比較して統計的に有意と見なした。図８に示すように、全ての化合物は、最大１００μＭの濃度で、ヒト神経芽細胞腫細胞に対し細胞毒性をほとんどまたは全く示さなかった。これらの特性は、さらなるｉｎ ｖｉｖｏ評価を行う場合に大きな利点である。
【０２３９】
（実施例１１）
アミロイド結合化合物を用いたヒト組織の画像化。図１１Ａ〜Ｆは、ＡＤ症例由来の、ヒト組織におけるアミロイドプラークの蛍光画像を示すものである。凍結組織を切片化しスライドガラス上に載せた後、蛍光性プローブを含有する溶液に組織を３０分間曝露させた。試料を水で洗浄して、組織の非特異的な染色を排除し、倒立型落射蛍光顕微鏡を用いて画像化した。画像から、Ａ）化合物２７、Ｂ）化合物２８、Ｃ）化合物２９、Ｄ）化合物３０、Ｅ）化合物３１、またはＦ）化合物３３で染色されたプラークの場所が明らかになる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化４７】

の構造を有する化合物であって、
式中、
ＥＤＧは、電子供与基であり、
πＣＥは、パイ共役エレメントであり、
ＷＳＧは、水溶性基である、化合物。
【請求項２】
前記ＥＤＧが、Ｒ^１で置換されているもしくは置換されていないアルキル、Ｒ^１で置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、Ｒ^１で置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^１で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、Ｒ^１で置換されているもしくは置換されていないアリール、Ｒ^１で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリール、−ＯＲ^２、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＳＲ^６または−ＰＲ^７Ｒ^８であり、
式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^９、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないアリールまたは置換されていないヘテロアリールであり、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は独立に、水素、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないアルキル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないアリール、またはＲ^１２で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^４とＲ^５とは、場合により一緒になって、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、またはＲ^１２で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールを形成し、
Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は独立に、水素、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないアルキル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないアリール、またはＲ^１２で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^１０とＲ^１１とは、場合により一緒になって、Ｒ^１２で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、またはＲ^１２で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールを形成し、
Ｒ^１２は、ハロゲン、−ＯＲ^１３、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｒ^１６で置換されているもしくは置換されていないアルキル、Ｒ^１６で置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^１６で置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、Ｒ^１６で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、Ｒ^１６で置換されているもしくは置換されていないアリール、またはＲ^１６で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールであり、
Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は独立に、水素、または置換されていないアルキルであり、そして
Ｒ^１６は、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないアリールまたは置換されていないヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記パイ共役エレメントが、式：
−Ｌ^１−（Ａ^１）_ｑ−Ｌ^２−（Ａ^２）_ｒ−Ｌ^３−または−Ｌ^１−（Ａ^１）_ｑ−Ｌ^４−Ａ^３−Ｌ^２−（Ａ^２）_ｒ−Ｌ^３−を有し、
式中、
ｑおよびｒは独立に、０または１であり、
Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３およびＬ^４は独立に、結合、または、式：
【化４８】

を有する連結基であり、式中、ｘは、１から５０の整数であり、
Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は独立に、Ｒ^１７で置換されているもしくは置換されていないアリーレン、またはＲ^１７で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリーレンであり、
Ｒ^１７は、ハロゲン、−ＯＲ^１８、−ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないアルキル、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないアリール、またはＲ^２１で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールであり、
Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は独立に、水素、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないアルキル、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないアリール、またはＲ^２１で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールであり、そして
Ｒ^２１は、ハロゲン、−ＯＲ^２２、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないアリールまたは置換されていないヘテロアリールであり、
Ｒ^２２、Ｒ^２３およびＲ^２４は独立に、水素、または置換されていないアルキルである、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３が独立に、Ｒ^２１で置換されているもしくは置換されていないナフチレン、またはＲ^２１で置換されているもしくは置換されていないフェニレンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｘが、１から１０の整数である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
前記水溶性基が、Ｒ^２５で置換されているもしくは置換されていないアルキル、Ｒ^２５で置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^２５で置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、Ｒ^２５で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、Ｒ^２５で置換されているもしくは置換されていないアリール、Ｒ^２５で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールであり、
式中、
Ｒ^２５は、ハロゲン、−ＯＲ^２６、−ＮＲ^２７Ｒ^２８、Ｒ^２９で置換されているもしくは置換されていないアルキル、Ｒ^２９で置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^２９で置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、Ｒ^２９で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、Ｒ^２９で置換されているもしくは置換されていないアリール、またはＲ^２９で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールであり、
Ｒ^２６、Ｒ^２７およびＲ^２８は独立に、水素、Ｒ^２９で置換されているもしくは置換されていないアルキル、Ｒ^２９で置換されているもしくは置換されていないヘテロアルキル、Ｒ^２９で置換されているもしくは置換されていないシクロアルキル、Ｒ^２９で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、Ｒ^２９で置換されているもしくは置換されていないアリール、またはＲ^２９で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^２７とＲ^２８とは、場合により一緒になって、Ｒ^２９で置換されているもしくは置換されていないヘテロシクロアルキル、またはＲ^２９で置換されているもしくは置換されていないヘテロアリールを形成し、
Ｒ^２９は、ハロゲン、−ＯＲ^３０、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないアリールまたは置換されていないヘテロアリールであり、そして
Ｒ^３０、Ｒ^３１およびＲ^３２は独立に、水素、または置換されていないアルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
前記水溶性基が、式：
【化４９】

を有するエチレングリコール部分であり、式中、ｙは、１から５０の整数である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ^２９が−ＯＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
構造：
【化５０】

【化５１】

を有する、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
アミロイドペプチドを検出する方法であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物をアミロイドペプチドと接触させ、それにより、検出可能なアミロイド複合体を形成するステップと、該検出可能なアミロイド複合体を検出するステップとを含む方法。
【請求項１２】
前記アミロイドペプチドが、Ａβペプチド、プリオンタンパク質、α−シヌクレインまたはスーパーオキシドジスムターゼである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アミロイドペプチドがアミロイドの一部を形成する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
被験体における、アミロイドの蓄積を特徴とする疾患を処置する方法であって、処置を必要とする被験体に、有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項１５】
前記疾患が、アルツハイマー病、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、パーキンソン病、ハンチントン病、ダウン症候群、レビー小体型認知症または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、請求項１４に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図７Ｃ】

【図７Ｄ】

【図８】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図９Ｃ】

【図９Ｄ】

【図９Ｅ】

【図９Ｆ】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１０Ｃ】

【図１０Ｄ】

【図１０Ｅ】

【図１０Ｆ】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【図１１Ｃ】

【図１１Ｄ】

【図１１Ｅ】

【図１１Ｆ】

【公表番号】特表２０１３−５１３６１９（Ｐ２０１３−５１３６１９Ａ）
【公表日】平成２５年４月２２日（２０１３．４．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４３３１７（Ｐ２０１２−５４３３１７）
【出願日】平成２２年１２月１０日（２０１０．１２．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５９９５２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７２２５７
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５０６１１５５１４）ザ　リージェンツ　オブ　ザ　ユニバーシティ　オブ　カリフォルニア (87)
【Ｆターム（参考）】