エーテル誘導体、それらの医薬品としての製品及び使用
本発明の目的は、式(I)の化合物、それらの医薬的に許容され得る塩類、エナンチオマー体、ジアステレオマー体及びラセミ体、上記化合物の調製、それらを含む薬剤及びそれらの製造、並びに癌のような疾患を制御または予防するための上記化合物の使用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規エーテル誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、及び医薬活性剤としての化合物の製品及びそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインチロシンキナーゼ(PTKs)は、細胞成長及び分化の調節に関与する多様なタンパク質中のチロシン残基のリン酸化を触媒する(Wilks等.,Progress in Growth Factor Research 97(1990)2;Chan,A.C.,及びShaw,A.S., Curr. Opin. Immunol.8(1996)394-401)。かかるPTKは、受容体チロシンキナーゼ(例えば、EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)及び非-受容体チロシンキナーゼ(例えば、src、lck)に分けることができる。多くの 癌遺伝子が細胞形質転換を引き起こし得る異常なチロシンキナーゼであるタンパク質をコードすることが公知である(Yarden,Y.,及びUllrich,A., Annu.Rev. Biochem. 57(1988)443-478;Larsen等., Ann. Reports in Med. Chem.,1989, Chpt.13)。また正常な癌原遺伝子チロシンキナーゼの過剰発現は、増殖性疾患(proliferative 疾患)をもたらし得る。
【０００３】
HER-2及びEGFR(HER-1)のようなHER-ファミリーの受容体チロシンキナーゼは、通常のヒトの癌（乳癌、結腸、直腸、または胃癌等の消化管癌、白血病 並びに卵巣、気管支及び膵臓癌等）でしばしば異常発現することが知られている。高レベルのこれらの受容体は、不良な予後と治療応答に直接相関する(Wright, C.,等., Br.J. Cancer 65 (1992) 118-121)。
【０００４】
従って、受容体チロシンキナーゼの阻害は、哺乳動物癌細胞の成長の選択的阻害剤として有用であると認識されてきた。ゆえに、いくかの低分子化合物とモノクローナル抗体は、多様なタイプの癌治療のための臨床試験にある(Baselga,J.,及びHammond, L.A., Oncology 63(Suppl.1)(2002)6-16；Ranson,M.,及びSliwkowski,M.X.,Oncology 63 (suppl.1)(2002)17-24)。
【０００５】
いくつかの置換されたオキサゾールは当業界において公知である。WO98/03505、EP1 270571、WO01/77107、WO03/031442及びWO03/059907は、チロシンキナーゼ阻害剤としてヘテロ環関連化合物を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、増強した活性、減少した毒性、より良い溶解性、及び改善した薬物動態プロファイル等の改善した治療特質を有する、ほんのいくつかの新規化合物の必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、一般式Ｉ
【化１】
の化合物
（式中R1は-0-アルキル；-S-アルキル；-NH-アルキル；任意に１つまたはいくつかのハロゲン原子で置換された全てのアルキルであり；
R2は水素；またはハロゲンであり；及び
R3水素であり;或いは
R1とR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に１つまたはいくつかの部位がハロゲンで置換された5または6員ヘテロ環を形成し；及び
R3は水素；またはハロゲンであり；
Gは酸素；または硫黄であり、及び
R4は水素；C1-C3アルキル；Cl-C3アルコキシであり；またはハロゲンであり）；及び
それらの医薬的に許容され得る塩類である。
【０００８】
本発明の化合物は、HER-シグナル伝達経路の阻害剤としての活性を示し、それによって抗増殖活性を有する。本発明の目的は、式Iの化合物及びそれらの医薬的に許容され得る塩類、エナンチオマー形態、ジアステレオマー及びラセミ化合物、上記化合物の調製、それら及びそれらの製造物を含有する薬物、並びに疾病（特に上記のような疾病及び疾患）を制御または予防するための上記化合物の使用、または対応薬物を製造するための上記化合物の使用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本明細書で使用される用語、"アルキル"とは、1〜4個、好適には１または２個の炭素原子を含む飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、2-ブチル、t-ブチルを意味する。前記アルキル基は、任意に１つまたはいくつかのハロゲン原子、好適にはフッ素で置換される。例示すると、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル(perfluorethyl)等である。
【００１０】
本明細書で使用される用語"ハロゲン"とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、好適にはフッ素を意味する。
【００１１】
本明細書で使用される"5または6員ヘテロ環"とは、5または6個の環原子を有し、その１または２個の原子がS、NまたはO、好適にはNまたはOから選定されるヘテロ原子で置き換わる、単環式飽和または不飽和炭化水素を意味し、そして残存炭素原子は、可能ならば、任意に１つまたはいくつかの部位がハロゲンで置換され、好適にはフッ素で置換されている。好適な前記"5または6員ヘテロ環"は、それらが結合するフェニル環の２つの隣接した炭素原子上に位置するR1とR2によって形成される。"5または6員ヘテロ環"の例は、それが結合したフェニル環を含み、ベンゾ[1,3]ジオキソール、2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール、1H-ベンズイミダゾール、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン等である。
【００１２】
本明細書で使用されるように、HER-2及びEGFR(HER-1)等のHER-ファミリーの受容体チロシンキナーゼについて言及する場合、頭字語"HER"は、ヒト表皮受容体を(human epidermal receptor)を言い、及び頭字語"EGFR"は、表皮成長因子受容体(epidermal growth factor receptor)を言う。
【００１３】
本明細書で使用される、質量分析(MS)に関連した用語"ESI+"は、陽性電気スプレーイオン化型を言い、用語"API+"と"API-"は、陽性及び陰性大気圧イオン化モードを言う。
【００１４】
本発明に係る化合物は、それらの医薬的に許容され得る塩の形態で存在し得る。用語"医薬的に許容され得る塩"とは、慣用的な酸付加塩または塩基付加塩を言い、式Iの化合物の生物学的効果及び特質を保持し、且つ適宜非毒性の有機酸または無機酸から形成される。サンプル酸付加塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸等）からの誘導体、及び有機酸（p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸等）からの誘導体を含む。医薬化合物(即ち、薬物)の塩への化学修飾は、化合物の改善した物理的且つ化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を獲得するために、医薬の当業者に周知な技術である。例えば、Bastin,R. J.等, Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435を参照。
【００１５】
p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、及び塩酸により形成される医薬的に許容され得る塩が好適である。
【００１６】
好適にはRlの置換基は、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルスルファニルである。
【００１７】
"R1とR2は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、5または6員ヘテロ環を形成する"場合、RlとR2が結合したフェニル部位を含む得られた二環系は、好適には2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソリルである。
【００１８】
好適な態様は、Gが酸素であり、残りの置換基が上記定義した意味を有す式Ｉの化合物である。
【００１９】
他の好適な態様は、Gが硫黄であり、残りの置換基が上記定義した意味を有す式Ｉの化合物である。
【００２０】
本発明の更に好適な態様は、
R1が-O-CF3；-O-CHF2または-S-CF3であり;
R2、R3及びR4が全て水素であり；そして
Gが酸素である式Ｉの化合物；並びに
それらの医薬的に許容され得る塩である。
【００２１】
かかる化合物の例は以下の通りである：
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
2-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝- ベンジルオキシ)-エチル]-2H-[1,2,3]トリアゾール；または
4-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール。
【００２２】
かかる医薬的に許容され得る塩の例は以下の通りである：
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウムメタンスルホン酸塩；
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウム p-トルエンスルホン酸塩；または
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウムクロライド。
【００２３】
本発明の好適な態様は、以下の化合物である：
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝- ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【００２４】
本発明の他の好適な態様は、以下の化合物である：
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【００２５】
また本発明の更に好適な態様は、
R1は-O-CF3；-O-CHF2または-S-CF3であり；
R2はハロゲンであり；そして
R3とR4は水素である、式Ｉの化合物；並びに
医薬的に許容され得るそれらの塩である。
【００２６】
かかる化合物の例は以下の通りである：
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(2-フルオロ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；または
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3] トリアゾール。
【００２７】
本発明の更なる他の態様は、
R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソリルを形成し；
R3とR4が水素である、式Ｉの化合物；並びに
医薬的に許容され得るそれらの塩である。
【００２８】
かかる化合物の例は以下の通りである：
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【００２９】
本発明の更なる他の態様は、
Rl及びR2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソリルを形成し；
R3はハロゲンであり；
R4が水素である、式Ｉの化合物；並びに
医薬的に許容され得るそれらの塩である。
【００３０】
かかる化合物の例は以下の通りである：
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(2,2,6-トリフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【００３１】
本発明の更なる他の態様は、式I-Aの化合物
【化２】
（式中、
R1は-O-アルキル；-S-アルキル；-NH-アルキル；任意に１つまたはいくつかのハロゲン原子で置換されている全てのアルキル基であり；
R2は水素；またはハロゲンであり；及び
R3は水素であり；或いは
R1とR2は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、１またはいくつかの部位が任意にハロゲンで置換された5または6員ヘテロ環を形成し；及び
R3は水素；またはハロゲンであり；
Gは酸素；または硫黄であって、及び
R4はフッ素；メチル；またはメトキシである）；及び
それらの医薬的に許容され得る塩である。
【００３２】
かかる化合物の例は以下の通りである：
1-[2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)ビニル]-オキサゾール-4- イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メトキシ-4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4- イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メトキシ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；または
1-[2-(2-メトキシ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール。
【００３３】
本発明の他の態様は、
Rlは-O-アルキル；-S-アルキル；１つまたはいくつかのフッ素原子で任意に置換された全てのアルキル基であり；
R2は水素であり；及び
R3は水素であり;或いは
R1とR2は、それらは結合している炭素原子と一緒になって、2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソリルを形成し；及び
R3は水素であり;或いは
Gは酸素であり；
Ｒ4は水素；Cl-C3アルキル；またはフッ素である；式I-Aにかかる化合物；並びに
医薬的に許容され得るそれらの塩である。
【００３４】
本発明の他の態様は、式I-Bの化合物
【化３】
（式中
Rlは-O-CF3または-O-CHF2であり;
R2は水素；またはハロゲンであり；及び
R4は水素；メチル;メトキシ；またはフッ素である）; 及び
それらの医薬的に許容され得る塩である。
【００３５】
かかる化合物の例は以下の通りである：
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メトキシ-4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メトキシ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；または
4-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール。
【００３６】
更なる他の態様は、以下の式I-Bの化合物の医薬的に許容され得る塩である：
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウム メタンスルホン酸塩；
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウム p-トルエンスルホン酸塩；または
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウムクロライド。
【００３７】
本発明の更なる他の態様は、式(I)の化合物の製造方法であり、ここで
(a)式(V)の化合物を
【化４】
（式中、R4は、上記定義した意味を有す）
式(IV)の化合物
【化５】
（式中、Rl、R2、R3及びGは、既に定義した意味を有す）と反応させて、それぞれの式(I)の化合物を得て；
(b)前記式(I)の化合物を、反応混合物から単離し、そして
(c)所望されるならば、医薬的に許容され得る塩に変換させる。
【００３８】
一般式(Ｉ)のエーテル誘導体、または医薬的に許容され得るそれらの塩は、化学的に関連した化合物を調製するに適した、当業者に公知の任意の方法によって調製され得る。かかる方法は、式(Ｉ)のエーテル誘導体、または医薬的に許容され得るそれらの塩を調製するために使用する場合、本発明の更なる特徴として提供され、そして以下のスキーム１に示す代表的な例により説明される。スキーム中で、特に断わりがない限り、Rl、R2、R3、R4及びGは上記定義した意味を有する。必須の出発原料は、有機化学の標準手順によって得ることができる。かかる出発原料の調製は、付随する限定的でない実施例中に発表される。或いは必須の出発原料は、有機化学の当業者の通常の範囲内にある、スキームの説明と類似の手順によって得られる。
【００３９】
【化６】
【００４０】
本発明の化合物の好適な合成方法は、スキーム１に発表され、そして対応するベンズアルデヒド(Ia)から出発する。反応順序の最初のステップは、マロン酸とのKnoevenagel縮合及び付随する脱炭酸であり、式(II)のアクリル酸を産する。当該反応は典型的にピリジン、N-メチルピロリドン(NMP)、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)及びそれらの混合物のような溶媒中で、室温から140℃で実施される。典型的に使用される塩基は、ピリジン、トリエチルアミン及びジイソプロピルアミンである。
【００４１】
得られた式(II)のアクリル酸は、当業者にとって標準の方法により、それらの対応する式(III)のアミドに変換される。標準の方法とは、例えば（II）の中のカルボキシル基を、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン、DMF及びそれらの混合物といった溶媒中で、-30℃〜40℃に変化させた温度で、塩化オキサリルにより活性化させることなどである。アンモニアの付加は、前記式(III)のアミドを産する。
【００４２】
"G"が硫黄である式(I)の化合物を得るためには、式(III)のカルボキシアミドを、例えばTHFまたはジオキサン等の溶媒中で、好適には還流温度で、五硫化リン(phosphorous pentasulfide)と反応させることによって、対応する式(IIIa)のチオアミドに変換する必要がある。一方、"G"が酸素である式(I)の化合物を得るためには、本反応ステップは回避され、そして式(III)の化合物は、1,3-ジクロロ-プロパン-2-オンと直接反応して、対応する式(IV)の塩化物を得る。
【００４３】
式(IV)の塩化物は、通常の公知方法またはそれらの改良方法により合成することができる。式(III)のアミドまたは(IIIa)と1,3-ジクロロアセトンを縮合/脱水の順番で処理し、式(IV)の化合物を産する。この種の反応のための典型的な溶媒は、トルエン、キシレン、ベンゼン、アセトン及びクロロホルムである。所望されるならば、当該反応は、溶媒不存在条件下で実施することができる。反応温度は、50℃〜150℃の範囲で変化させてよく、式(IIIa)のチオアミドは、式(III)のアミドよりも反応性が高い。
【００４４】
式(I)のエーテル誘導体は、当業者に周知の反応、例えば、スキーム１に係る式(V)の化合物の式（IV）の化合物とのアルキル化によって得ることができる。典型的に当該アルキル化は、ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムの存在下で、メタノール、エタノール及びイソプロパノール等の溶媒中で実施される。本反応に典型的な塩基は、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、またはリチウムジイソプロピルアミドである。反応温度は、50℃〜150℃の範囲で変化させてよい。
【００４５】
式(V)のフェノール性化合物は、式 (VI)の化合物と式(VII)の化合物
【化７】
（式中"A"は、以後定義するような適宜保護基を意味し、R4は本明細書で示した意味を有し、そしてXとYのうちの一方は、ヒドロキシ基を意味し、他方は、以後定義するような適宜離脱基Eを意味する）、との反応、及びその後の保護基Aの除去によって調製され得る。
【００４６】
式(VI)の化合物と式(VII)の化合物との反応は、当業界において公知である。典型的に、かかるアルキル化反応は、DMF、メタノール、エタノール及びイソプロパノールのような溶媒中で実施され得る。当該反応のための典型的な塩基は、炭酸アルカリ、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドである。反応温度は、20℃〜150℃の間で変化してよい。他の好適なアルキル化方法は、ケトンのような溶媒中で、塩基として炭酸アルカリを活用する。例えば、ブタノン中、還流温度での炭酸セシウム、またはDMF中、室温での水素化ナトリウムを活用する。適切な離脱基"E"は典型的にアルキル化反応中で使用されるものであり、当業者に周知である。かかる離脱基の例は、特にハロゲンのアニオン、詳細にはヨウ化物、臭化物、または塩化物、p-トルエンスルホネート(トシレート)、メタンスルホネート(メシレート)、トリフルオロメタンスルホネート(triftate) またはアジド基である。
【００４７】
本明細書で述べられるような保護基"A"は、好適には、制限されずにtert-ブトキシカルボニル(boc)、プロペン-3-イル(アリル)、トリフェニルメチル(トリチル)及びシリル基、例えば、tert-ブチル-ジメチル-シリル、トリイソプロピル-シリルである。
【００４８】
ヘテロ原子上の保護基の除去は、かかる基の性質に依存する。典型例は、酸性条件下(例えば、還流下におけるTHF中の水性ギ酸)でのトリチル基の除去、またはトリフルオロ酢酸による、ジクロロメタン中、室温でのtert-ブトキシカルボニル基の除去、または水性TNF中、室温での、テトラブチルアンモニウムフロライドで置換されたシリル基の除去である。アリル基は触媒量のパラジウム複合体（例えば、ジクロロメタン中、1,3-ジメチルバルビツール酸等のアリル-アクセプターの存在下におけるPd(PPh3)4）で基質を処理することにより円滑に除去することができる。
【００４９】
式(I)の化合物は、一つまたはいくつかのキラル中心を含むことができるので、ラセミ体または任意に活性体で存在することができる。ラセミ化合物は、公知方法に従ってエナンチオマーに分離することができる。例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩は、任意に活性酸（例えばD-またはL-酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはカンファースルホン酸等）との反応によりラセミ混合物から形成される。或いは、エナンチオマーの分離は、商業的に入手可能なキラルHPLC-相上のクロマトグラフィーを用いることによっても達成され得る。
【００５０】
式(I)の化合物及びそれらの医薬的に許容され得る塩は、価値のある薬理特性を有する。前記化合物がHER-シグナル伝達経路を阻害し、そして抗-増殖活性を示すことが見出された。結果として本発明の化合物は、HER-ファミリー（HER-2及びEGFR(HER-1)のような）の受容体チロシンキナーゼの公知の過剰発現を有する疾病の治療及び／または予防、特に上記疾患の治療及び／または予防に有用である。HER-シグナル伝達阻害剤としての本発明の化合物の活性は、以下の生物学的アッセイによって実証される：
【００５１】
Calu3腫瘍細胞株におけるHER2リン酸化反応の阻害
ウェルごとに2x105Calu-3(ATTC HTB-55)細胞を、12-ウェルプレートにプレートした。4日後、細胞を、16時間、Dulbecco's修飾イーグル培地(DMEM)/0.5％ウシ胎仔血清(FCS)/1％中でグルタミンを飢餓させた。この16時間の間、化合物の最終濃度を1μM且つDMSOの最終量を0.5％にするために、細胞をジメチルスルホキシド(DMSO)中で試験化合物の溶液と共に培養した。その後、細胞を1％Triton(商標)X-100、10％グリセロール、1mMエチレングリコール-ビス(2-アミノエチルエーテル)-N,N,N',N'-四酢酸(EGTA)、1.5mM MgCl2、150mM NaCl、50mM 4-(2-ヒドロキシエチル)-l-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)緩衝剤 pH 7.5、1mM フェニルメチルスルホニルフロライド(PMSF)、10μg/mL アプロチニン(ウシの肺から得られ、且つ精製される天然タンパク質)及び0.4 mmのオルトバナデート(Na3V04)を含む溶解緩衝剤中で溶解させた。細胞溶解物を、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS PAGE)上で分析し、その後、ニトロセルロース膜へ移動して、HER-2(ヒト表皮受容体2のリン酸化チロシン残基1248)中のpY 1248を特異的に認識する抗体により検出した。POD(Biorad, Munich,独から入手可能なペルオキシダーゼ)と結合した抗ウサギ抗体との培養後、シグナルを化学発光により検出した(ECL, Amersham)。HER-2リン酸化反応の阻害は、DMSOのみで処理したコントロールのパーセンテージとして算出する。阻害パーセンテージは、以下の式によって算出する：
％阻害＝100−（試験サンプルのリン酸化-HER2-シグナル＊100／リン酸化-HER2-シグナル DMSO-コントロ−ル）。表1に示す化合物によって例示される、HER2-リン酸化反応の有意な阻害を有す全ての化合物を検出した。本明細書で使用される参照化合物は：
参照化合物１：1-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-lH-[1,2,3]トリアゾール(実施例4、p.88、WO01/77107)、
参照化合物２：1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-lH-[1,2,3]トリアゾール(実施例2、p.101、WO03/059907)である。
【００５２】
【表１】
【００５３】
腫瘍阻害に関するin vivoアッセイ：
原発腫瘍を発生させるために、非小細胞肺癌(NSCLC)(例えば、Calu-3(ATTC HTB-55)またはA549(ATTC CCL-185))細胞(100μlの容積中、4-5.0x106)を雌性SCIDベージュ(Charles River, Sulzfeld,独、から入手できるいくつかが組合された免疫不全/ベージュマウス)またはBALB/c ヌード(Taconic Europe, Ry, デンマーク、から入手できるBALB/c ヌード自然発生突然変異マウス(ホモ接合体))マウスの左側の皮下に注入する。細胞は、実験で使用する前に解凍し、そしてin vitroで拡張させる。マウスを、細胞注入後、14-21日で、処置群に割り当てる。群分けのために(１群あたり、n＝10〜15マウス)、動物を１群あたり約100-150 mm3の類似の平均原発腫瘍体積になるように無作為化する。試験化合物は、7.5％ ゼラチン、0.22％ NaCl中の懸濁物として、実際の体重の10 ml/kgの投与量で、1日１回経口投与される。処置は、病期後の一日から開始し、そして20〜50日の試験最終日まで実施する。皮下原発腫瘍は、無作為化を始める前に電子キャリパーを用いて、二次元(長さと幅)を週に２度測定する。原発腫瘍の体積は、式：V[mm3]＝(長さ[mm]×幅[mm]×幅[mm])/2を用いて算出する。更に、全ての動物の体重は、少なくとも週に２回記録する。最終的には、試験終了時には、腫瘍は広がり、且つ重くなる。
【００５４】
本発明の化合物及び医薬的に許容され得る塩は、例えば、医薬組成物の形態にある薬物として使用することができる。医薬組成物は、経口（例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル、液剤、乳化剤、または懸濁物の形態）で投与することができる。しかしながら本投与は、更に経直腸的に（例えば坐薬の形態）、または非経口的に（例えば注射溶液の形態）も有効である。
【００５５】
上記医薬組成物は、医薬的に不活性の、有機または無機担体を有す本発明にかかる化合物を処理することによって得ることができる。ラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩等は、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、及びハードゼラチンカプセルのための担体等に使用することができる。ソフトゼラチンカプセルの適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかしながら、活性物質の性質に依存して、ソフトゼラチンカプセルの場合には、通常担体は要求されない。液剤及びシロップの製品のために適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐薬のために適した担体は、例えば、天然または硬化したオイル、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオール等である。
【００５６】
更に当該医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含むことができる。それらは更に他の治療的に価値のある物質も含むことができる。
【００５７】
好適な医薬組成物は以下を含む：
a) 錠剤(湿式造粒法)：
【表２】
【００５８】
製造手順：
1.品目1、2、3及び4を混合し、精製水と一緒に造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥する。
3.適宜粉砕装置を通して顆粒を圧迫する。
4.品目5を加えて、3分間混合し；適宜プレス上で圧縮する。
【００５９】
b)カプセル剤
【表３】
製造手順：
1.品目1、2及び3を適宜ミキサー中で30分間混合する。
2.品目4及び5を付加して、3分間混合する。
3.適宜カプセル中に充填する。
【００６０】
c)微小懸濁物
1. 特注のチューブGL 25,4 cm中の4.0 gのガラスビーズの重さを量る(ビーズはチューブの半分の量が充填されている)。
2. 50 mgの化合物を付加し、金属製のへら（spatulum）と旋風で分散する。
3. 2mlのゼラチン溶液(ビーズ重量：ゼラチン溶液＝2：1)を付加し、旋風をかける(vortex)。
4. 光を遮るためにアルミホイルでキャップしラップする。
5. 粉砕のためのカウンターバランスを準備する。
6. Retschミルの中で、4時間、20/s粉砕する(いくつかの物質は、30/sで、24時間まで)。
7. 400 g、2分間、遠心分離によって、受容バイアルに結合したフィルターホルダー上で２層のフィルター(100μm)を有するビーズから懸濁物を抽出する。
8. 計測シリンダーへ抽出物を移す。
9. 最終容量に達するまで、または抽出物が透明になるまで、少量(ここでは1ステップで1 ml)で繰り返し洗浄する。
10. ゼラチンを最終用量まで充填し、均質化する。
【００６１】
上記調製は、1〜10μmの間の粒子径を有する式I-Aの化合物の微小懸濁物を産する。当該懸濁物は、経口適用に適し、上記のin vivoアッセイに使用することができる。
【００６２】
本発明の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩、及び治療的に不活性な担体を含む薬物は、それらの製造のための方法として、本発明の目的でもあり、当該方法は、１つ以上の治療的に不活性な担体と一緒になって、１つ以上の本発明の化合物及び/または医薬的に許容され得る塩、及び、所望されるならば、１つ以上の他の治療的に有用な物質を投与製剤形態にすることを含む。
【００６３】
本発明にかかる式Iの化合物及びそれらの医薬的に許容され得る塩は、疾病の制御または予防において有用である。それらのHER-シグナル伝達経路阻害及びそれらの抗増殖活性に基づく前記化合物は、炎症性疾患(例えば関節リウマチ)、及び特に腫瘍性疾患（たとえば制限されずに、乳癌、白血病、卵巣癌、気管支または肺癌、膵癌、及び結腸癌、直腸癌、及び胃癌等の消化管癌を含むヒトまたは動物の癌）といった増殖性疾患及び症状の予防または治療に有用である。そして前記化合物は、更に対応の薬物の製造のために有用である。投与量は、投与方法、種、年齢及び/または固体の健康状態等の多様の因子に依存する。
【００６４】
以下の実施例及び参考文献は、本発明の理解を助けるために提供され、本発明の真の範囲は、添付の特許請求の範囲に発表される。改変は本発明の精神から逸脱せずに発表された手順においてなされ得ることが理解される。
【実施例１】
【００６５】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【００６６】
i)l-アリルオキシ-4-クロロメチル-ベンゼン
7.67g(67.0 mmol)塩化メタンスルホニルを、0℃で、35mlのジクロロメタン中の、10.0 g(60.9 mmol)(4-アリルオキシ-フェニル)-メタノール及び9.34ml(67.0 mmol)トリエチルアミンの溶液に付加し、室温で一晩撹拌した。当該混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相をNa2S04で乾燥させる。溶媒除去後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル/n-ヘプタン 1：5)、3.12 g (28%)の淡黄色のオイルが産出した。
【００６７】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO)：δ= 4.57 (m, 2H, OCH2), 4.72 (s, 2H, CH2CI), 5.26 (d, 1H, =CH2), 5.39 (d, 1H, =CH2), 6.04 (m, 1H, CH=CH2), 6.95 (d, 2H, 2'-/6'-H), 7.35 (d, 2H, 3'-/5'-H).
【００６８】
ii) 1-[2-(4-アリルオキシ-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
197mg(8.21 mmol) 95%水素化ナトリウムを-50℃で、9.0ml DMF中の1.00 g(5.47 mmol) 1-アリルオキシ-4-クロロメチル-ベンゼンと 619 mg (5.47 mmol) 2-(1H-[1,2,3]-トリアゾール-1-イル)-エタノールの溶液を付加した。混合物を一晩撹拌しながらゆっくり室温に暖めて、10 mlの水を付加した。形成したオイルを10ml ジクロロメタンで収集し、水性相を10 ml ジクロロメタンで抽出して、組合せた有機相をNa2S04で乾燥させた。
【００６９】
溶媒を真空中で除去して、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル/ヘプタン 1：1)、1.10 g (78%)の黄色のオイルを得た。
【００７０】
MS: M = 260.3 (API+), 258.3 (API-).
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO) :δ= 3.79 (t, 2H, CH2-CH2-トリアゾール), 4.39 (s, 2H, OCH2Ph), 4.54-4.59 (m, 4H, OCH2-ビニル, CH2-トリアゾール), 5.25 (d, 1H, =CH2), 5.38 (d, 1H, =CH2), 6.06 (m, 1H, CH=CH2), 6.89 (d, 2H, 2'-/6'-H), 7.15 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7.16 (s, 1H, トリアゾール), 8.08 (s, 1H, トリアゾール).
【００７１】
iii) 4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェノール
10 ml ジクロロメタン中の500 mg (1.93 mmol) 1-[2-(4-アリルオキシ-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾールの溶液を、20ml ジクロロメタン中の904 mg (5.79 mmol) 1,3-ジメチルバルビツール酸と58 mg (0.05 mmol) Pd (PPh3)4の溶液に付加して、4.5時間、40℃で撹拌した。混合物を3×20 mlの飽和NaHCO3溶液と8mlの水で抽出し、そして組み合わせた水性相を2×10mlのジクロロメタンで再抽出した。有機抽出物を組合せて、MgS04で乾燥させた。溶媒を蒸留し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル)、248 mg (59%)の標題の化合物を得た。
【００７２】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO) : δ= 3.77 (t, 2H, CH2-CH2-トリアゾール), 4.33 (s, 2H, OCH2Ph), 4.56 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 6.69 (d, 2H, 2'-/6'-H), 7.03 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7.11 (s, 1H, トリアゾール), 8.07 (s, 1H, トリアゾール), 9.37 (s, 1H, PhOH).
【００７３】
iv) 3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-アクリル酸
10.0 g (7.68 ml, 58.1 mmol) 4-ジフルオロメトキシ-ベンズアルデヒド, 6.65 g (63.9 mmol) マロン酸、0.21 g (2.50 mmol) ピペリジン及び 50 ml ピリジンの混合物を還流温度で、二酸化炭素発達が終わるまで(3時間)保持した。室温に冷却後、反応混合物を200 gの氷及び100mlの6NHC1に注いだ。沈殿を単離し、水で洗浄し、そして乾燥させた。収量：8.8 g (71%)3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-アクリル酸.
【００７４】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO : δ= 6.51 (d, 1H, 2-H), 7.21 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7.32 (t, 1H, OCHF2), 7.59 (d, 1H, 3-H), 7.77 (d, 2H, 2'-/6'-H), 12.4 (br, 1H, COOH)
【００７５】
v) 3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-アクリルアミド
60.0 ml テトラヒドロフラン中の8.70 g (40.6 mmol) 3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-アクリル酸、及び10 ml テトラヒドロフラン中の0.6 ml N,N-ジメチルホルムアミドの懸濁物へ、5.14 ml (60.9 mmol) 塩化オキサリルの溶液を0℃で10分間滴下付加した。撹拌は0-5℃で30分間継続し、その後、室温で2時間継続した。得られた溶液を0-5℃に再び冷却し、その後、15分以内に、150 mlの25%水性アンモニウム溶液に付加した。分離しているオイルを収集して、30分間水と一緒に撹拌した。沈殿したアミドを収集し、水で洗浄し、そして40℃で、真空中で乾燥させた。
4.7 g (54%) 3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-アクリルアミド.
【００７６】
MS : M= 214.2(API+).
lH-NMR (400MHz,D6-DMSO):δ＝6.57 (d, 1H, 2-H), 7.10 (br, 1H, NH), 7.21 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7.29 (t, 1H,CHF2), 7.45 (d, 1H, 3-H), 7.53 (br,1H, NH), 7.63 (d, 2H, 2'- /6'-H).
【００７７】
vi) 4-クロロメチル-2-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール
4.50 g (21.1 mmol)3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-アクリルアミド、3.20 g (25.2 mmol) 1,3-ジクロロアセトン及び45 mlトルエンを、Dean-Starkトラップの使用により継続的に水を除去しながら、還流温度で22時間保持した。真空中で溶媒を除去した後、残渣をジエチルエーテルと共に撹拌し、沈殿物(いくらか残存する出発原料)を吸引し、そして、ろ液を蒸発させて乾燥させた。残渣をヘプタンで３回抽出し、ヘプタンフラクションを蒸発させて、そして残渣を真空で乾燥させた。1.0 g (16%)4-クロロメチル-2-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール.
【００７８】
MS: M = 286.2 (API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO) :δ= 4.70 (s, 2H,CH2Cl, 7.14 (d, 1H, =CH), 7.22 (d, 2H, Ar-H), 7.31 (t,1H, OCHF2), 7.54 (d,1H, =CH), 7.80 (d, 2H, Ar-H), 8.17 (s,1H, オキサゾール).
【００７９】
vii) 1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3] トリアゾール
23 mg (0.91 mmol) 95% 水素化ナトリウムを、5.0ml DMF中の200 mg (0.91 mmol)4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェノールの溶液に付加し、そして15分間撹拌した。260 mg (0.91 mmol)4-クロロメチル-2-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾールを付加し、室温で、12時間継続して撹拌した。20 ml 水を付加した後、得られた沈殿物を収集し、水(2×10 ml)、メタノール/水 1：1(2×10ml)、少量のジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中、40℃で乾燥させて、ベージュのパウダーとして256 mg (60%)の製品を得た。
【００８０】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO)：δ= 3.80 (t, 2H, CH2-CH2-トリアゾール), 4.40 (s, 2H, OCH2-Ph), 4.58 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.00 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 6.99 (d, 2H, Ar-H), 7.09-7.25 (m, 5H, Ar-H, ビニル-H) 7.14 (d, 16.7 Hz, 1H, ビニル-H), 7.30 (t, 74.0 Hz, 1H, OCF2H), 7.53 (d, 16.7 Hz, 1H, ビニル-H), 7.72 (s, 1H, トリアゾール), 7.79 (d, 2H, Ar-OCHF2), 8.16 (s, 1H, トリアゾール), 8.20 (s, 1H, オキサゾール).
【実施例２】
【００８１】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3] ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-lH-[1,2,3] トリアゾール
【００８２】
i) 3-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-アクリル酸
10.0 g (53.7 mmol) 2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルバルデヒド、6.24 g (60.0 mmol)マロン酸、0.46 g(5.40 mmol)ピペリジン及び40 ml ピリジンの混合物を、還流温度で二酸化炭素発達が終わるまで保持した(3時間)。室温へ冷却後、反応混合物を100 gの氷と30 ml 6NHCI上に注いだ。沈殿を単離して水で洗浄して、乾燥させた。収量：8.60 g (70％)3-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-アクリル酸.
【００８３】
ii) 3-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-アクリルアミド
40ml テトラヒドロフラン中の8.00 g (35.1 mmol)3-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-アクリル酸と0.4ml N,N-ジメチルホルムアミド、3.86ml (45.0 mmol)塩化オキサリルの懸濁物を、0℃で10分以内に滴下付加した。撹拌は0-5℃で30分間行い、その後、室温で2時間継続した。得られた溶液を0-5℃に再び冷却し、その後、15分以内に、34 mlの25％の水性アンモニア溶液へ付加した。30分間の撹拌後、沈殿したアミドを収集し、水で洗浄し、そして40℃で、真空中で乾燥させた。7.20 g (90％)3-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-アクリルアミドを得た。
【００８４】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO)：δ= 6.59 (d, 1H, 2-H), 7.14 (br, 1H, NH), 7.41-7.46 (m, 3H, 3-H/7'-H/6'-H), 7.53 (br, 1H, NH), 7.66 (s, 1H, 4'-H).
【００８５】
iii) 4-クロロメチル-2-[2-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾール
6.90 g (30.4 mmol) 3-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-アクリルアミド、4.76 g (37.5 mmol) 1,3-ジクロロアセトン及び50 mlのトルエンを、Dean-Starkトラップを使用することによって継続して水を除去しながら、還流温度で48時間保持した。真空中で溶媒を除去した後、残渣を60 mlの1：1の水/イソプロパノール混合物で処理した。沈殿物をろ過した後、最初にイソプロパノールで洗浄し、その後、ヘプタンで洗浄した。真空中、40℃での乾燥は、4-クロロメチル-2-[2-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾールを得る。
【００８６】
MS: M= 300.0 (API+).
1H-NMR (400MHz. D6-DMSO)：δ＝4.70 (s, 2H, CH2Cl), 7.20 (d, 1H, 2-H), 7.45 (d, 1H, 7'-H), 7.55 (d, 1H, 3-H), ), 7.56 (d, 1H, 6'-H), 7.92 (s, 1H, 4'-H), 8.18 (s, 1H, オキサゾール).
【００８７】
iv) 1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3] ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
25 mg (1.00 mmol) 95% 水素化ナトリウムを、5.0 ml DMF 中の219 mg (1.00 mmol) 4-(3-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-プロポキシ)-フェノール溶液に付加し、そして15分間撹拌した。300 mg (1.00 mmol) 4-クロロメチル-2-[2-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾールを付加し、継続して室温で、１２時間撹拌した。20 mlの水を付加した後、得られた沈殿を収集して、水(2×10 ml)、メタノール/水 1：1 (2×10 ml)、及び少量のジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中、40℃で乾燥させて、351 mg(73%)のベージュのパウダーを得た。
【００８８】
1H-NMR (400MHz,D6-DMSO)：δ= 3.82 (t, 2H,CH2-CH2-トリアゾール), 4.41 (s, 2H,OCH2-Ph), 4.59 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.02 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 7.00 (d, 2H, 3'- /5'-H-Ar), 7.18 (d, 2H, 2'-/6'-H-Ar) 7.20 (d,1H, ビニル-H), 7.45 (d, 1H,ArO2CF2), 7.51-7. 60 (m, 2H, ビニル-H,ArO2CF2), 7.72 (s, 1H, トリアゾール), 7.92 (d, 1H, ArO2CF2), 8.08 (s, 1H, トリアゾール), 8.20 (s,1H, オキサゾール).
【実施例３】
【００８９】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-lH-[1,2,3]トリアゾール
【００９０】
i) 3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アクリル酸
5.42 g (26.3 mmol) 4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンズアルデヒド、3.12 g (30.0 mmol) マロン酸、0.26 g (3.0 mmol) ピペリジン及び12.0ml ピリジンの混合物を、還流温度で、二酸化炭素発達が終わるまで保持した(5時間)。室温へ冷却後、反応混合物をwas poured onto 50 gの氷と15 ml 6NHCI上へ注いだ。沈殿物を単離し、水で洗浄して乾燥させた。収量：5.90 g (90%) 3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アクリル酸.
【００９１】
lH-NMR(400MHz, D6-DMSO)：δ＝6.65 (d, 1H, 2-H), 7.63 (d,1H, 3-H), 7.74 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7.84 (d, 2H, 2'-/6'-H), 12.7 (br, 1H, COOH).
【００９２】
ii) 3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アクリルアミド
30.0ml テトラヒドロフラン中の5.24 g (21.1 mmol)3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アクリル酸と0.3 ml N,N-ジメチルホルムアミドの懸濁物へ、5.0 ml テトラヒドロフラン中の2.70 ml (32.0 mmol)塩化オキサリルの溶液を0℃で、20分以内で滴下付加した。0-5℃で30分間継続して撹拌し、その後、室温で3時間撹拌した。得られた溶液を0-5℃に再び冷却し、その後、15分以内に、100 mlの25%水性アンモニア溶液に付加した。有機溶媒を蒸発した後、200 mlの水を付加し、当該溶液を冷却した。沈殿したアミドを収集し、水で洗浄して、40℃で、真空中で乾燥させた。収量 4.62 g (89%)3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アクリルアミド.
【００９３】
MS: M = 248.2 (API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO：δ= 6.72 (d, 1H, 2-H), 7.21 (br,1H, NH), 7.46 (d,1H, 3-H), 7.62 (br,1H, NH), 7.73 (dd, 4H, Ar-H).
【００９４】
iii) 4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール
4.45 g (18.0 mmol) 3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アクリルアミド、2.80 g (22.2 mmol) 1,3-ジクロロアセトン及び50.0 mlトルエンを、Dean-Starkトラップの使用によって水を継続的に除去しながら、還流温度で、40時間保持した。真空中で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した(溶離剤: ヘプタン/酢酸エチル 1：1)。製品を含む全てのフラクションを10 mlの量に濃縮し、そして結晶化した材料を、ろ過によって単離し、冷ヘプタンで洗浄し、そして乾燥させた。収量 2.02 g (35%)4-クロロメチル-2-[2-(4- トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール.
【００９５】
MS: M = 320.1 (API+)
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO)：δ＝ 4.71 (s, 2H,CH2CI), 7.30 (d, 1H, =CH), 7.59 (d, 1H, =CH), 7.74 (d, 2H, Ar-H), 7.89 (d, 2H, Ar-H), 8.21 (s, 1H, オキサゾール)。
【００９６】
iv) 1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-lH-[1,2,3] トリアゾール
25 mg (1.00 mmol) 95% 水素化ナトリウムを、5.0ml DMF中の219 mg (1.00 mmol)4-(2-[l,2,3] トリアゾール-l-イル-エトキシメチル)-フェノールの溶液へ付加して、そして15分間撹拌した。304 mg (1.00 mmol)4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾールを付加して、継続して室温で一晩撹拌した。20 ml 水の水を付加した後、得られた沈殿物を、10 mlの水で２回、2×10 mlのメタノール、ジエチルエーテルで洗浄して、45℃、真空中で乾燥させた。収量：301 mg (60%) 淡いベージュパウダー.
【００９７】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO)：δ＝3.80 (t, 2H, CH2-CH2-トリアゾール), 4.40 (s, 2H, OCH2-Ph), 4.58 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.02 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 6.99 (d, 2H, 3'-/5'-H-Ar), 7.18 (d, 2H, 2'-/6'-H-Ar) 7.31 (d, 1H, ビニル-H), 7.58 (d, 1H, ビニル-H), 7.74 (d, 2H, ArSCF3), 7.72 (s, 1H, トリアゾール), 7.74 (d, 2H, ArSCF3), 8.08 (s, 1H, トリアゾール), 8.24 (s, 1H, オキサゾール).
【実施例４】
【００９８】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-lH-[1,2,3]トリアゾール
【００９９】
i) 3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アクリル酸
5.00 g (3.80 ml, 26.3 mmol) 4-トリフルオロメトキシ-ベンズアルデヒド、3.10 g (30.0 mmol) マロン酸、0.26 g (3.0 mmol) ピペリジン及び15.0 ml ピリジンの混合物を還流温度で、二酸化炭素発達が終わるまで保持した（３時間）。室温へ冷却後、反応混合物を50 gの氷と15 ml 6NHCIに注いだ。沈殿物を単離し、水で洗浄して、乾燥させた。収量：5.20g (85%)3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アクリル酸.
【０１００】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO)：δ＝6.57 (d, 1H, 2-H), 7.40 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7.62 (d, 1H, 3-H), 7.84 (d, 2H, 2'-/6'-H), 12.5 (br, 1H, COOH).
【０１０１】
ii) 3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アクリルアミド
30.0 ml テトラヒドロフラン中の4.90 g (21.1 mmol) 3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アクリル酸と0.3 ml N, N-ジメチルホルムアミドの懸濁物へ、5.0 ml テトラヒドロフラン中の2.70 ml(32.0 mmol)塩化オキサリルの溶液を、10分以内に滴下付加した。0-5℃で、30分間継続して撹拌し、その後、室温で2時間撹拌した。得られた溶液を0-5℃に再び冷却し、その後、15分以内で、75 mlの25%水性アンモニア溶液に付加した。30分間撹拌した後、沈殿したアミドを収集して、水で洗浄し、真空で、40℃で乾燥させた。4.48 g (92%)3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アクリルアミド.
【０１０２】
MS: M = 232.2 (API+)
1H-NMR (400MHz,D6-DMSO)：δ＝6.63 (d, 1H, 2-H), 7.16 (br, 1H, NH), 7.42 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7.45 (d,1H, 3-H), 7.58 (br,1H, NH), 7.70 (d, 2H, 2'-/6'-H).
【０１０３】
iii) 4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール
4.28 g (18.5 mmol)3- (4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アクリルアミド, 2.80 g (22.2 mmol) 1,3-ジクロロアセトン及び30.0 mlトルエンを、Dean-Starkトラップの使用により継続的に水を除去しながら、還流温度で16時間保持した。真空中で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤：ヘプタン/酢酸エチル 20：1)。製品を含む全てのフラクションを10mlの濃度に濃縮し、そして結晶化した材料をろ過により単離し、冷ヘプタンで洗浄して乾燥させた。1.75 g (31%)4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール.
【０１０４】
MS: M = 304.2 (API+)
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO)：δ＝4.71 (s, 2H,CH2CI), 7.21 (d, 1H, =CH), 7.40 (d, 2H, Ar-H), 7.58 (d,1H, =CH), 7.87 (d, 2H, Ar-H), 8.19 (s, 1H, オキサゾール).
【０１０５】
iv) 1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
25mg(1.00 mmol) 95% 水素化ナトリウムを、5.0ml DMF中の219 mg(1.00 mmol)4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェノールの溶液に付加し、そして15分間撹拌した。304 mg (1.00 mmol)4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾールを付加して、室温で、一晩、継続して撹拌した。20mlの水を付加した後、得られた沈殿物を10mlの水で２回、2×10 mlのメタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で、45℃で乾燥させた。収量 352 mg (72%)無色のパウダー.
【０１０６】
1H-NMR (400MHz,D6-DMSO)：δ＝3.80 (t,2H,CH2-CH2-トリアゾール), 4.40 (s, 2H,OCH2-Ph), 4.58 (t, 2H,CH2-トリアゾール), 5.01 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 6.99 (d, 2H, 3'-/5'-H-Ar), 7.18 (d,2H,2'-/6'-H-Ar) 7.21 (d,1H, ビニル-H), 7.40 (d, 2H, ArOCF3), 7.57 (d, 1H, ビニル-H), 7.72 (s, 1H, トリアゾール), 7.87 (d, 2H, ArOCF3), 8.08 (s,1H, トリアゾール), 8.22 (s, 1H, オキサゾール).
【実施例５】
【０１０７】
2-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-2H-[1,2,3] トリアゾール
【０１０８】
i) 2-[2-(4-アリルオキシ-ベンジルオキシ)-エチル]-2H-[1,2,3]トリアゾール
207 mg (8.21 mmol) 95% 水素化ナトリウムを、-50℃で、10.0 ml DMF 中の1.00 g (5.47 mmol)1-アリルオキシ-4-クロロメチル-ベンゼンと619 mg (5.47 mmol)2-(2H-[1,2,3]-トリアゾール-2-イル)-エタノールの溶液に付加した。混合物をゆっくり室温に暖めて、一晩撹拌して、6 mlの水を付加した。形成したオイルを10ml ジクロロメタンで収集し、水性相を10 ml ジクロロメタンで抽出して、組合せた有機相をNa2SO4で乾燥させた。
【０１０９】
真空中で溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル/ヘプタン 1：1)、992 mg (70%)の淡黄のオイルを産した。
【０１１０】
MS: M = 282.3 (ESI+, M +Na+).
1H-NMR (400MHz.D6-DMSO)：δ＝3.86 (t, 2H,CH2-CH2-トリアゾール), 4.35 (s, 2H, OCH2Ph), 4.54 (d, 2H,OCH2-ビニル), 4.59 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.24 (d, 1H,=CH2), 5.37 (d,1H, =CH2), 6.04 (m,1H, CH=CH2), 6. 88 (d, 2H, 2'-/6'-H), 7.12 (d, 2H, 3'- /5'-H), 7.77 (s, 2H, トリアゾール).
【０１１１】
ii) 4-(2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-エトキシメチル)-フェノール
20 ml ジクロロメタン中の950 mg (3.66 mmol) 2-[2-(4-アリルオキシ-ベンジルオキシ)-エチル]-2H-[1,2,3]-トリアゾールの溶液を、40 mlジクロロメタン中の1.71 g (11.0 mmol)1,3-ジメチルバルビツール酸と104 mg (0.09 mmol) Pd (PPh3)4の溶液に付加し、4.5時間、40℃で撹拌した。混合物を3×40 mlの飽和NaHCO3溶液と15mlの水で抽出し、そして組合せた水性相を、2×40mlのジクロロメタンで再抽出する。有機抽出物を組合せて、MgS04で乾燥させる。溶媒を蒸留し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル/n-ヘプタン 2：1)、690 mg (86%)の標題の化合物を得た。
【０１１２】
1H-NMR(400MHz.D6-DMSO)：δ＝3.84 (t, 2H,CH2-CH2-トリアゾール), 4.29 (s, 2H,OCH2Ph), 4.58 (t, 2H,CH2-トリアゾール), 6.68 (d, 2H, 2'-/6'-H), 7.01 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7.77 (s, 2H, トリアゾール), 9.35 (s,1H, PhOH).
【０１１３】
iii) 2-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-2H-[1,2,3]トリアゾール
25 mg (1.0 mmol) 95% 水素化ナトリウムを、5.0 ml DMF中の219 mg (1.00 mmol)4-(2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-エトキシメチル)-フェノールの溶液に付加し、そして15分間撹拌した。304 mg (1.00 mmol) 4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ- フェニル)-ビニル]-オキサゾールを付加し、室温で一晩、継続して撹拌した。20 mlの水を付加した後、得られた沈殿を10 mlの水で２回、2×10 mlのメタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、45℃、真空中で乾燥させた。収量254 mg (52%)無色のパウダー。
【０１１４】
1H-NMR (400MHz,D6-DMSO)：δ＝3.87 (t, 2H,CH2-CH2-トリアゾール), 4.36 (s, 2H,OCH2-Ph), 4.60 (t, 2H,CH2-トリアゾール), 5.00 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 6.97 (d, 2H, 3'- /5'-H-Ar), 7.14 (d, 2H, 2'-/6'-H-Ar) 7.23 (d, 1H, ビニル-H), 7.40 (d, 2H,ArOCF3), 7.56 (d, 1H, ビニル-H), 7.70-7.86 (m, 4H; 2H, トリアゾール; 2H,ArOCF3), 8.22 (s, 1H, オキサゾール).
【実施例６】
【０１１５】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０１１６】
i) 3-(トリフルオロメトキシ-フェニル)-チオアクリルアミド
2.0 ｌのジオキサン中の60.0 g (274 mmol)3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アクリルアミドと12.2 g(274 mmol)五硫化リン(phosphorous pentasulfide)の混合物を還流下で４時間撹拌した。蒸発後の残渣を60℃で100 ml イソプロパノール中に溶解させて、200mlの水を付加した。沈殿物をろ過によって単離して、イソプロパノール/水 1：2で洗浄し、40℃で、真空中で乾燥させて、13.0 g (20%)の黄色の製品を得た。
【０１１７】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO)：δ＝7.01 (d, 1H, ビニル-H), 7.41 (d, 2H, Ar-H), 7.64 (d, 1H, ビニル-H), 7.73 (d, 2H, Ar-H), 9.29 (s, br, 1H, NH), 9.60 (s, br, NH).
【０１１８】
ii) 4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール
12.7 g (48.3 mmol) 3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アクリルチオアミド、18.4 g (145 mmol) 1,3-ジクロロアセトン及び120 mlエタノールを４時間還流した。蒸発後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル/イソヘキサン 1：10)、2.40 g 4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾールを黄色の固体として得た。
【０１１９】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO)：δ＝4.84 (s, 2H, CH2CI), 7.40 (d, 2H, Ar-H), 7.54 (s, 2H, ビニル-H), 7.75 (s, 1H, チアゾール), 7.85 (d, 2H, Ar-H).
【０１２０】
iii) 1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール- 4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
182 mg (7.00 mmol) 95% 水素化ナトリウムを、7.0 ml DMF中の1.50 g (7.00 mmol) 4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェノールの溶液に付加し、そして15分撹拌した。2.06 g (7.00 mmol) 4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾールを付加して、室温で一晩、継続して撹拌した。20 mlの水を付加した後、得られた残渣を10mlの水で２回、その後、n-ヘプタン及び最終的に少量のジエチルエーテルで洗浄して、45℃で、真空中で乾燥させた。収量 2.4 g.
【０１２１】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO：δ＝3.82 (t, 2H, CH2-CH2-トリアゾール), 4.41 (s, 2H, OCH2-Ph), 4.58 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.18 (s, 2H, OCH2-チアゾール), 7.00 (d, 2H, 3'- /5'-H-Ar), 7.19 (d, 2H, 2'-/6'-H-Ar) 7.37 (d, 2H, ArOCF3), 7.51 (m, 2H, ビニル-H), 7.66, 7.69 (2x s, 2x 1H, チアゾール, トリアゾール), 7.82 (d, 2H, ArOCF3), 8.04 (s, 1H, トリアゾール).
【実施例７】
【０１２２】
1-[2-(4-｛2-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-2-メチル-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０１２３】
i) 4-アリルオキシ-2-メチル-ベンズアルデヒド
31.7 g (229 mmol) 炭酸カリウムと9.51 g (57.3 mmol)ヨウ化カリウムを、500 ml 2-ブタノン 中の15.6 g (115 mmol) 4-ヒドロキシ-2-メチル-ベンズアルデヒドと55.4 g(458 mmol) 臭化アリルの溶液に付加し、65℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルと1 N水酸化ナトリウムに分配した。有機相を分離して、水性溶液を酢酸エチルで抽出した。組合せた有機相を乾燥し、蒸発させて、19.8 g (98%)の4-アリルオキシ-2-メチル-ベンズアルデヒドを得た。
【０１２４】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO)：δ＝ 2.59 (s, 3H, CH3), 4.67 (d, 2H, OCH2-ビニル), 5.29 (d, 1H, =CH2), 5.41 (d, 1H, =CH2), 6.05 (m, 1H, CH=CH2), 6.96 (d, 1H, 5-H), 6.74 (s, 1H, 3-H), 7.77 (d, 1H, 6-H), 10.07 (s, 1H, CHO).
【０１２５】
ii) (4-アリルオキシ-2-メチル-フェニル)-メタノール
8.50 g (224 mmol)水素化アルミニウムリチウムを、250 ml THFに付加し、20分撹拌した。100 ml THF中の19.4 g (110 mmol) 4-アリルオキシ-2-メチルベンズアルデヒドの溶液を滴下付加し、継続して３時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、注意深く40 mlの濃縮した塩化アンモニウム溶液で加水分解し、60分間撹拌し、そして濃塩酸でpH= 5に調節した。形成した塩沈殿物はろ過により除去し、THFで洗浄し、そして組合せた有機溶液を蒸発させた。シリカ上の残渣のクロマトグラフィー(n-ヘプタン/酢酸エチル 1：3)では、明るい黄色のオイルとして、16.0 g (81%) (4-アリルオキシ-2-メチル-フェニル)-メタノールを得た。
【０１２６】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO)：δ＝2.23 (s, 3H, CH3), 4.40 (s, 2H, CH20H), 4.52 (d, 2H, OCH2-ビニル), 4.88 (t, 1H, OH), 5.23 (d, 1H, =CH2), 5.37 (d, 1H, =CH2), 6.03 (m, 1H, CH=CH2), 6.72 (d, 1H, 5-H), 6.74 (s, 1H, 3-H), 7.20 (d, 1H, 6-H).
【０１２７】
iii) 1-アリルオキシ-4-クロロメチル-2-メチル-ベンゼン
270 ml ジクロロメタンと1.5 ml DMF 中の16.0 g (89. 6 mmol) (4-アリルオキシ-2-メチル-フェニル)-メタノールの溶液を0℃に冷却した。7.80 ml (12.8 g, 108 mmol) 塩化チオニルをゆっくり付加し、その後、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタンを蒸留し、300 mlのトルエンを付加し、溶媒を真空中で除去した。残渣を200 mlのトルエン中に採取し、そして濃縮した炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させて、17.5 g (99%)1-アリルオキシ-4-クロロメチル-2-メチル-ベンゼンを有色のオイルとして得た。
【０１２８】
lH-NMR(400MHz, D6-DMSO)：δ＝2.34 (s, 3H, CH3), 4.74 (d, 2H,OCH2-ビニル), 4.55 (s, 2H,CH2CI), 5.25 (d,1H,-CH2), 5.38 (d, 1H,=CH2), 6.02 (m, 1H,CH=CH2), 6.75 (d, 1H, 5-H), 6.82 (s, 1H, 3-H), 7.29 (d,1H, 6-H).
【０１２９】
iv) 1-[2-(4-アリルオキシ-2-メチル-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
1.122 g (46.7 mmol) 95% 水素化ナトリウムを、-50℃で、DMF中の5.630 g (31.2 mmol)1-アリルオキシ-4-クロロメチル-2-メチル-ベンゼン、及び3.525 g (31.2 mmol)2-(lH-[l,2,3]-トリアゾール-1-イル)-エタノールの溶液へ付加した。混合物を、ゆっくり室温に暖めて、5時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水に分割した。有機相をNa2SO4で乾燥させて、溶媒を減圧下で蒸留して、7.30 g(86%)1-[2-(4-アリルオキシ-2-メチル-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを、更なる精製なしで使用される黄色のオイルとして産した。
【０１３０】
1H-NMR (400MHz,D6-DMSO)：δ＝2.10 (s, 3H, CH3), 3.80 (t, 2H, CH2), 4.38 (s, 2H, CH2), 4.52 (d, 2H,OCH2-ビニル), 4.57 (t, 2H,CH2), 5.23 (d, 1H,=CH2),5.37 (d, 1H, =CH2), 6.02(m, 1H, CH=CH2), 6.69 (d, 1H, 5-H), 6.74 (s, 1H, 3-H), 7.10 (d, 1H, 6-H), 7.71 (s,1H), 8.06 (s, 1H).
【０１３１】
v) 3-メチル-4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェノール
100ml ジクロロメタン中の7.30 g (26.7. mmol) 1-[2-(4-アリルオキシ-2-メチル-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾールの溶液を、30 ml ジクロロメタン中の13.02g (83.4 mmol) 1,3-ジメチルバルビツール酸、及び959 mg (0.8 mmol) Pd(PPh3)4の溶液へ付加し、一晩、40℃で撹拌した。混合物を3×飽和NaHCO3溶液で抽出した。組合せた水性相をジクロロメタンで抽出した。組合せた有機性抽出物を、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸留し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して(ヘプタン/酢酸エチル 1/1〜0/1)、3.30g(53％)の3-メチル-4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェノールを、92〜93℃で溶ける黄色の固体として産した。
【０１３２】
1H-NMR (400MHz,D6-DMSO)：δ＝2.05 (s, 3H, CH3), 3.79 (t, 2H, CH2), 4.33 (s, 2H, CH2), 4.56 (t, 2H,CH2), 6.50(dd, 1H, 5-H), 6.55 (d, 1H, 3-H),6.98 (d, 1H, 6H), 7.70(S, 1H), 8.05 (s, 1H), 9.25 (s, 1H, OH).
【０１３３】
iv) 1-[2-(4-｛2-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]オキサゾール-4-イルメトキシ｝-2-メチル-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
10 ml 2-ブタノン中の201 mg(0.86 mmol) 3-メチル-4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェノール及び169 mg(0.52 mmol) 炭酸セシウムの混合物を、60℃で30分間撹拌し、その後、246 mg (0.86 mmol) 4-クロロメチル-2-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)ビニル]-オキサゾールと143 mg(0.86 mmol)のヨウ化カリウムを付加し、一晩、継続して撹拌した。蒸発後、残渣を水性NaOH（1N）と混合し、酢酸エチルで抽出した。組合せた抽出物を乾燥し、蒸発させて、製品をシリカ上で精製し（酢酸エチル）、242 mg(59%) 1-[2-(4-｛2-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール4-イルメトキシ｝-2-メチル-ベンジルオキシ)エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを119〜120℃で溶ける白色固体として産した。
【０１３４】
MS: M =483.5 (ES+).
1H-NMR (400MHz.D6-DMSO)：δ＝2.12(s, 3H, CH3), 3.81 (t, 2H, CH2), 4.40 (s, 2H, CH2), 4.58 (t, 2H, CH2), 4.98 (s, 2H, CH2), 6.80 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.13 (d,1H), 7.14 (d, 16.7 Hz, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.31 (t, 74.5Hz, 1H, CHF2), 7.53 (d, 16.7Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.18 (s, 1H).
【実施例８】
【０１３５】
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
10 ml 2-ブタノン中の201 mg (0.86 mmol) 3-メチル-4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェノール及び169 mg (0.52 mmol) 炭酸セシウムの混合物を、60℃で30分間撹拌し、その後、275 mg(0.86 mmol) 4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾールと143 mg (0.86 mmol)のヨウ化カリウムを付加し、一晩、継続して撹拌した。蒸発後、残渣を水性NaOH(1N)と混合し、酢酸エチルで抽出した。組合せた抽出物を乾燥し、蒸発させて、製品をシリカ上で精製し(酢酸エチル)、280 mg (63%)の標題の化合物を、102℃で溶ける白色の固体として産した。
【０１３６】
MS：M = 517.3 (ES+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO)：δ= 2.13 (s, 3H, CH3), 3.82 (t, 2H,CH2), 4.40 (s, 2H, CH2), 4.58 (t, 2H, CH2),5.00 (s, 2H, CH2), 6.75-6.88 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.33 (d, 16.2 Hz, 1H), 7.60 (d, 16.7 Hz, 1H), 7.67-7.79 (m, 3H), 7.86 (d, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
【実施例９】
【０１３７】
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H- [1,2,3]トリアゾール
10ml 2-ブタノン中の201 mg (0.86 mmol)3-メチル-4- (2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェノールと169 mg (0.52 mmol)炭酸セシウムの混合物を60℃で30分間撹拌し、その後、261 mg (0.86 mmol) 4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾールと143 mg (0.86 mmol)ヨウ化カリウムを付加し、一晩、継続して撹拌した。蒸発後の残渣を水性NaOH(1N)と混合し、そして酢酸エチルで抽出した。組合せた抽出物を乾燥し、蒸発させて、製品をシリカ上で精製し(酢酸エチル)、208 mg(49%)の標題の化合物を、84〜85℃で溶ける白色固体として産した。
【０１３８】
MS：M = 501.6 (ES+)
lH-NMR(400MHz.D6-DMSO) :δ＝2.12 (s, 3H, CH3), 3.82 (t, 2H, CH2), 4.40 (s, 2H, CH2), 4.58 (t, 2H, CH2), 4.99 (s,2H,CH2), 6.80 (d, 1H), 6.84 (s,1H), 7.13 (d, 1H), 7.21 (d, 16.7 Hz, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.57 (d, 16.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.86 (d, 3H), 8.07 (s, 1H), 8.21 (s, 1H).
【実施例１０】
【０１３９】
1-[2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０１４０】
i)(4-アリルオキシ-2-フルオロ-フェニル)-メタノール
11.9 g(85.8 mmol)炭酸カリウムと0.357 g (2.15 mmol) ヨウ化カリウムを、250ml 2-ブタノン中の6.10 g (42.9 mmol) 2-フルオロ-4ヒドロキシメチルフェノールと20.8 g(172 mmol) 臭化アリルの溶液に付加し、65℃で32時間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルと1N水酸化ナトリウムに分配した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させて、4.27 g (55%)の(4-アリルオキシ-2-フルオロ-フェニル)メタノールを得た。
【０１４１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)：δ= 1.70 (t, 1H, OH), 4.52 (d, 2H, OCH2-ビニル), 4.67 (d, 2H, CH20H), 5.31 (d, 1H, =CH2), 5.41 (d, 1H, =CH2), 6.02 (m, 1H, CH=CH2), 6.63 (d, 1H, 3-H), 6.70 (d, 1H, 5-H), 7.29 (d, 1H, 6-H).
【０１４２】
ii) l-アリルオキシ-3-フルオロ-4-クロロメチル-ベンゼン
80 ml ジクロロメタン及び0.5 ml DMF中の4.20 g (23.1 mmol)の(4-アリルオキシ-2-フルオロ-フェニル)-メタノールの溶液を、0℃に冷却した。2.17 ml (3.57 g, 30.0 mmol) 塩化チオニルをゆっくり付加し、その後、室温で、１時間撹拌した。ジクロロメタンを蒸留した。残渣を100 ml 酢酸エチル中に採取し、濃縮した炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させて、4.47 g (97%)1-アリルオキシ-3-フルオロ-4-クロロメチル-ベンゼンを有色のオイルとして産した。
【０１４３】
lH-NMR(400MHz,CDCI3 : δ＝4.52 (d, 2H, OCH2-ビニル), 4.60(s, 2H, CH2Cl), 5.31(d,1H,=CH2), 5.41(d,1H,=CH2), 6.03(m, 1H, CH=CH2), 6.64(d, 1H, 2-H), 6.69(d, 1H, 6-H), 7.29(d, 1H, 5-H).
【０１４４】
iii ）1-[2-(4-アリルオキシ-2-フルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
816 mg(32.3 mmol)95％の水素化ナトリウムを、-50℃で、30 ml のＤＭＦ中の4.32 g(21.5 mmol)の1-アリルオキシ-3-フルオロ-4-クロロメチル-ベンゼンと2.51 g (22.2 mmol)の2-(1H-[1,2,3]-トリアゾール-1-イル)エタノールの溶液に付加した。混合物をゆっくり室温に暖めて、一晩撹拌し、10 mlの水を付加した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、そして組合せた有機相をNa2SO4で乾燥させた。真空中で溶媒を除去して、6.18 gの1-[2-(4-アリルオキシ-2-フルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-lH-[1,2,3]トリアゾールを、黄色のオイルとして産し、当該オイルは更なる精製なしで使用した。
【０１４５】
1H-NMR (400MHz, CDCI3)：δ＝3.84 (t, 2H, CH2-CH2-トリアゾール), 4.48 (s, 2H, OCH2Ph), 4.52 (d, 2H, OCH2-ビニル) 4.58 (t, CH2-トリアゾール), 5.25 (d, 1H, =CH2), 5.38 (d, 1H, =CH2), 6.06 (m, 1H, CH=CH2), 6.62 (d, 1H, 3-H), 6.68 (d, 1H, 5-H), 7.14 (t, 1H, 6-H), 7.68 (s, 1H, トリアゾール), 7.69 (s, 1H, トリアゾール).
【０１４６】
iv) 3-フルオロ-4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェノール
100ml ジクロロメタン中の10.4 g (66.9 mmol)1,3-ジメチル-ピリミジン-2,4,6-トリオンと774 mg (0.67 mmol)テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウムを、100ml ジクロロメタンの溶液に、30 ml ジクロロメタン中の6.18 g(22.3 mmol) 1-[2-(4-アリルオキシ-2-フルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールの溶液を滴下付加し、そして、24時間40℃で継続して撹拌した。一晩かけて冷却させた。反応混合物を 3回100mlの炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、有機性抽出物を乾燥、及び蒸発させて、シリカ上のクロマトグラフィーによる精製し(酢酸エチル/ジクロロメタン 3：7)、2.97 g (56%)3-フルオロ-4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェノールをオイルとして産した。
【０１４７】
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO)：δ＝3.79 (t, 2H, OCH2-CH2-トリアゾール), 4.38 (s, 2H, OCH2 Ph), 4.56 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 6.53 (d, 1H, 2-H), 6.56 (d, 1H, 6-H), 7.11 (d, 1H, 5-H), 7.71 (s, 1H, トリアゾール), 8.05 (s, 1H, トリアゾール), 9.91 (s, 1H, OH).
【０１４８】
v) 1-[2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4- イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
5 ml ジメチルホルムアミド中の201 mg (0.847 mmol) 3-フルオロ-4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシルメチル)-フェノールの溶液を、22.5 mg (0.890 mmol) 95% 水素化ナトリウムで処理し、室温で20分間撹拌し、その後、257 mg (0.847 mmol)4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾールを付加して、継続して14時間撹拌した。水を付加した後、沈殿物を単離し、水で徹底的に洗浄し、エーテルで２回洗浄し、そして乾燥させて、1-[2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを産した。
【０１４９】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO：δ＝3.83 (t, 2H,CH2-CH2-トリアゾール), 4.45 (s, 2H, OCH2-Ph), 4.58 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.04 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 6.85 (d, 1H, 5-H), 6.94 (d, 1H, 3-H), 7.21 (d, 1H, ビニル-H), 7.26 (d, 1H, 6-H), 7.41 (d, 2H,ArOCF3), 7.57 (d, 1H, ビニル-H), 7.71 (s, 1H, トリアゾール), 7.87 (d, 2H,ArOCF3), 8.07 (s,1H, トリアゾール), 8.24 (s, 1H, オキサゾール).
【０１５０】
【表４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規エーテル誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、及び医薬活性剤としての化合物の製品及びそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインチロシンキナーゼ(PTKs)は、細胞成長及び分化の調節に関与する多様なタンパク質中のチロシン残基のリン酸化を触媒する(Wilks等.,Progress in Growth Factor Research 97(1990)2;Chan,A.C.,及びShaw,A.S., Curr. Opin. Immunol.8(1996)394-401)。かかるPTKは、受容体チロシンキナーゼ(例えば、EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)及び非-受容体チロシンキナーゼ(例えば、src、lck)に分けることができる。多くの 癌遺伝子が細胞形質転換を引き起こし得る異常なチロシンキナーゼであるタンパク質をコードすることが公知である(Yarden,Y.,及びUllrich,A., Annu.Rev. Biochem. 57(1988)443-478;Larsen等., Ann. Reports in Med. Chem.,1989, Chpt.13)。また正常な癌原遺伝子チロシンキナーゼの過剰発現は、増殖性疾患(proliferative 疾患)をもたらし得る。
【０００３】
HER-2及びEGFR(HER-1)のようなHER-ファミリーの受容体チロシンキナーゼは、通常のヒトの癌（乳癌、結腸、直腸、または胃癌等の消化管癌、白血病 並びに卵巣、気管支及び膵臓癌等）でしばしば異常発現することが知られている。高レベルのこれらの受容体は、不良な予後と治療応答に直接相関する(Wright, C.,等., Br.J. Cancer 65 (1992) 118-121)。
【０００４】
従って、受容体チロシンキナーゼの阻害は、哺乳動物癌細胞の成長の選択的阻害剤として有用であると認識されてきた。ゆえに、いくかの低分子化合物とモノクローナル抗体は、多様なタイプの癌治療のための臨床試験にある(Baselga,J.,及びHammond, L.A., Oncology 63(Suppl.1)(2002)6-16；Ranson,M.,及びSliwkowski,M.X.,Oncology 63 (suppl.1)(2002)17-24)。
【０００５】
いくつかの置換されたオキサゾールは当業界において公知である。WO98/03505、EP1 270571、WO01/77107、WO03/031442及びWO03/059907は、チロシンキナーゼ阻害剤としてヘテロ環関連化合物を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、増強した活性、減少した毒性、より良い溶解性、及び改善した薬物動態プロファイル等の改善した治療特質を有する、ほんのいくつかの新規化合物の必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、一般式Ｉ
【化１】
の化合物
（式中R1は-0-アルキル；-S-アルキル；-NH-アルキル；任意に１つまたはいくつかのハロゲン原子で置換された全てのアルキルであり；
R2は水素；またはハロゲンであり；及び
R3水素であり;或いは
R1とR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に１つまたはいくつかの部位がハロゲンで置換された5または6員ヘテロ環を形成し；及び
R3は水素；またはハロゲンであり；
Gは酸素；または硫黄であり、及び
R4は水素；C1-C3アルキル；Cl-C3アルコキシであり；またはハロゲンであり）；及び
それらの医薬的に許容され得る塩類である。
【０００８】
本発明の化合物は、HER-シグナル伝達経路の阻害剤としての活性を示し、それによって抗増殖活性を有する。本発明の目的は、式Iの化合物及びそれらの医薬的に許容され得る塩類、エナンチオマー形態、ジアステレオマー及びラセミ化合物、上記化合物の調製、それら及びそれらの製造物を含有する薬物、並びに疾病（特に上記のような疾病及び疾患）を制御または予防するための上記化合物の使用、または対応薬物を製造するための上記化合物の使用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本明細書で使用される用語、"アルキル"とは、1〜4個、好適には１または２個の炭素原子を含む飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、2-ブチル、t-ブチルを意味する。前記アルキル基は、任意に１つまたはいくつかのハロゲン原子、好適にはフッ素で置換される。例示すると、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル(perfluorethyl)等である。
【００１０】
本明細書で使用される用語"ハロゲン"とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、好適にはフッ素を意味する。
【００１１】
本明細書で使用される"5または6員ヘテロ環"とは、5または6個の環原子を有し、その１または２個の原子がS、NまたはO、好適にはNまたはOから選定されるヘテロ原子で置き換わる、単環式飽和または不飽和炭化水素を意味し、そして残存炭素原子は、可能ならば、任意に１つまたはいくつかの部位がハロゲンで置換され、好適にはフッ素で置換されている。好適な前記"5または6員ヘテロ環"は、それらが結合するフェニル環の２つの隣接した炭素原子上に位置するR1とR2によって形成される。"5または6員ヘテロ環"の例は、それが結合したフェニル環を含み、ベンゾ[1,3]ジオキソール、2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール、1H-ベンズイミダゾール、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン等である。
【００１２】
本明細書で使用されるように、HER-2及びEGFR(HER-1)等のHER-ファミリーの受容体チロシンキナーゼについて言及する場合、頭字語"HER"は、ヒト表皮受容体を(human epidermal receptor)を言い、及び頭字語"EGFR"は、表皮成長因子受容体(epidermal growth factor receptor)を言う。
【００１３】
本明細書で使用される、質量分析(MS)に関連した用語"ESI+"は、陽性電気スプレーイオン化型を言い、用語"API+"と"API-"は、陽性及び陰性大気圧イオン化モードを言う。
【００１４】
本発明に係る化合物は、それらの医薬的に許容され得る塩の形態で存在し得る。用語"医薬的に許容され得る塩"とは、慣用的な酸付加塩または塩基付加塩を言い、式Iの化合物の生物学的効果及び特質を保持し、且つ適宜非毒性の有機酸または無機酸から形成される。サンプル酸付加塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸等）からの誘導体、及び有機酸（p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸等）からの誘導体を含む。医薬化合物(即ち、薬物)の塩への化学修飾は、化合物の改善した物理的且つ化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を獲得するために、医薬の当業者に周知な技術である。例えば、Bastin,R. J.等, Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435を参照。
【００１５】
p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、及び塩酸により形成される医薬的に許容され得る塩が好適である。
【００１６】
好適にはRlの置換基は、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルスルファニルである。
【００１７】
"R1とR2は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、5または6員ヘテロ環を形成する"場合、RlとR2が結合したフェニル部位を含む得られた二環系は、好適には2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソリルである。
【００１８】
好適な態様は、Gが酸素であり、残りの置換基が上記定義した意味を有す式Ｉの化合物である。
【００１９】
他の好適な態様は、Gが硫黄であり、残りの置換基が上記定義した意味を有す式Ｉの化合物である。
【００２０】
本発明の更に好適な態様は、
R1が-O-CF3；-O-CHF2または-S-CF3であり;
R2、R3及びR4が全て水素であり；そして
Gが酸素である式Ｉの化合物；並びに
それらの医薬的に許容され得る塩である。
【００２１】
かかる化合物の例は以下の通りである：
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
2-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝- ベンジルオキシ)-エチル]-2H-[1,2,3]トリアゾール；または
4-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール。
【００２２】
かかる医薬的に許容され得る塩の例は以下の通りである：
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウムメタンスルホン酸塩；
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウム p-トルエンスルホン酸塩；または
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウムクロライド。
【００２３】
本発明の好適な態様は、以下の化合物である：
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝- ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【００２４】
本発明の他の好適な態様は、以下の化合物である：
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【００２５】
また本発明の更に好適な態様は、
R1は-O-CF3；-O-CHF2または-S-CF3であり；
R2はハロゲンであり；そして
R3とR4は水素である、式Ｉの化合物；並びに
医薬的に許容され得るそれらの塩である。
【００２６】
かかる化合物の例は以下の通りである：
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(2-フルオロ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；または
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3] トリアゾール。
【００２７】
本発明の更なる他の態様は、
R1とR2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソリルを形成し；
R3とR4が水素である、式Ｉの化合物；並びに
医薬的に許容され得るそれらの塩である。
【００２８】
かかる化合物の例は以下の通りである：
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【００２９】
本発明の更なる他の態様は、
Rl及びR2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソリルを形成し；
R3はハロゲンであり；
R4が水素である、式Ｉの化合物；並びに
医薬的に許容され得るそれらの塩である。
【００３０】
かかる化合物の例は以下の通りである：
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(2,2,6-トリフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【００３１】
本発明の更なる他の態様は、式I-Aの化合物
【化２】
（式中、
R1は-O-アルキル；-S-アルキル；-NH-アルキル；任意に１つまたはいくつかのハロゲン原子で置換されている全てのアルキル基であり；
R2は水素；またはハロゲンであり；及び
R3は水素であり；或いは
R1とR2は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、１またはいくつかの部位が任意にハロゲンで置換された5または6員ヘテロ環を形成し；及び
R3は水素；またはハロゲンであり；
Gは酸素；または硫黄であって、及び
R4はフッ素；メチル；またはメトキシである）；及び
それらの医薬的に許容され得る塩である。
【００３２】
かかる化合物の例は以下の通りである：
1-[2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)ビニル]-オキサゾール-4- イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メトキシ-4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4- イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メトキシ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；または
1-[2-(2-メトキシ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール。
【００３３】
本発明の他の態様は、
Rlは-O-アルキル；-S-アルキル；１つまたはいくつかのフッ素原子で任意に置換された全てのアルキル基であり；
R2は水素であり；及び
R3は水素であり;或いは
R1とR2は、それらは結合している炭素原子と一緒になって、2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソリルを形成し；及び
R3は水素であり;或いは
Gは酸素であり；
Ｒ4は水素；Cl-C3アルキル；またはフッ素である；式I-Aにかかる化合物；並びに
医薬的に許容され得るそれらの塩である。
【００３４】
本発明の他の態様は、式I-Bの化合物
【化３】
（式中
Rlは-O-CF3または-O-CHF2であり;
R2は水素；またはハロゲンであり；及び
R4は水素；メチル;メトキシ；またはフッ素である）; 及び
それらの医薬的に許容され得る塩である。
【００３５】
かかる化合物の例は以下の通りである：
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メトキシ-4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メトキシ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；または
4-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール。
【００３６】
更なる他の態様は、以下の式I-Bの化合物の医薬的に許容され得る塩である：
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウム メタンスルホン酸塩；
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウム p-トルエンスルホン酸塩；または
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウムクロライド。
【００３７】
本発明の更なる他の態様は、式(I)の化合物の製造方法であり、ここで
(a)式(V)の化合物を
【化４】
（式中、R4は、上記定義した意味を有す）
式(IV)の化合物
【化５】
（式中、Rl、R2、R3及びGは、既に定義した意味を有す）と反応させて、それぞれの式(I)の化合物を得て；
(b)前記式(I)の化合物を、反応混合物から単離し、そして
(c)所望されるならば、医薬的に許容され得る塩に変換させる。
【００３８】
一般式(Ｉ)のエーテル誘導体、または医薬的に許容され得るそれらの塩は、化学的に関連した化合物を調製するに適した、当業者に公知の任意の方法によって調製され得る。かかる方法は、式(Ｉ)のエーテル誘導体、または医薬的に許容され得るそれらの塩を調製するために使用する場合、本発明の更なる特徴として提供され、そして以下のスキーム１に示す代表的な例により説明される。スキーム中で、特に断わりがない限り、Rl、R2、R3、R4及びGは上記定義した意味を有する。必須の出発原料は、有機化学の標準手順によって得ることができる。かかる出発原料の調製は、付随する限定的でない実施例中に発表される。或いは必須の出発原料は、有機化学の当業者の通常の範囲内にある、スキームの説明と類似の手順によって得られる。
【００３９】
【化６】
【００４０】
本発明の化合物の好適な合成方法は、スキーム１に発表され、そして対応するベンズアルデヒド(Ia)から出発する。反応順序の最初のステップは、マロン酸とのKnoevenagel縮合及び付随する脱炭酸であり、式(II)のアクリル酸を産する。当該反応は典型的にピリジン、N-メチルピロリドン(NMP)、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)及びそれらの混合物のような溶媒中で、室温から140℃で実施される。典型的に使用される塩基は、ピリジン、トリエチルアミン及びジイソプロピルアミンである。
【００４１】
得られた式(II)のアクリル酸は、当業者にとって標準の方法により、それらの対応する式(III)のアミドに変換される。標準の方法とは、例えば（II）の中のカルボキシル基を、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン、DMF及びそれらの混合物といった溶媒中で、-30℃〜40℃に変化させた温度で、塩化オキサリルにより活性化させることなどである。アンモニアの付加は、前記式(III)のアミドを産する。
【００４２】
"G"が硫黄である式(I)の化合物を得るためには、式(III)のカルボキシアミドを、例えばTHFまたはジオキサン等の溶媒中で、好適には還流温度で、五硫化リン(phosphorous pentasulfide)と反応させることによって、対応する式(IIIa)のチオアミドに変換する必要がある。一方、"G"が酸素である式(I)の化合物を得るためには、本反応ステップは回避され、そして式(III)の化合物は、1,3-ジクロロ-プロパン-2-オンと直接反応して、対応する式(IV)の塩化物を得る。
【００４３】
式(IV)の塩化物は、通常の公知方法またはそれらの改良方法により合成することができる。式(III)のアミドまたは(IIIa)と1,3-ジクロロアセトンを縮合/脱水の順番で処理し、式(IV)の化合物を産する。この種の反応のための典型的な溶媒は、トルエン、キシレン、ベンゼン、アセトン及びクロロホルムである。所望されるならば、当該反応は、溶媒不存在条件下で実施することができる。反応温度は、50℃〜150℃の範囲で変化させてよく、式(IIIa)のチオアミドは、式(III)のアミドよりも反応性が高い。
【００４４】
式(I)のエーテル誘導体は、当業者に周知の反応、例えば、スキーム１に係る式(V)の化合物の式（IV）の化合物とのアルキル化によって得ることができる。典型的に当該アルキル化は、ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムの存在下で、メタノール、エタノール及びイソプロパノール等の溶媒中で実施される。本反応に典型的な塩基は、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、またはリチウムジイソプロピルアミドである。反応温度は、50℃〜150℃の範囲で変化させてよい。
【００４５】
式(V)のフェノール性化合物は、式 (VI)の化合物と式(VII)の化合物
【化７】
（式中"A"は、以後定義するような適宜保護基を意味し、R4は本明細書で示した意味を有し、そしてXとYのうちの一方は、ヒドロキシ基を意味し、他方は、以後定義するような適宜離脱基Eを意味する）、との反応、及びその後の保護基Aの除去によって調製され得る。
【００４６】
式(VI)の化合物と式(VII)の化合物との反応は、当業界において公知である。典型的に、かかるアルキル化反応は、DMF、メタノール、エタノール及びイソプロパノールのような溶媒中で実施され得る。当該反応のための典型的な塩基は、炭酸アルカリ、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドである。反応温度は、20℃〜150℃の間で変化してよい。他の好適なアルキル化方法は、ケトンのような溶媒中で、塩基として炭酸アルカリを活用する。例えば、ブタノン中、還流温度での炭酸セシウム、またはDMF中、室温での水素化ナトリウムを活用する。適切な離脱基"E"は典型的にアルキル化反応中で使用されるものであり、当業者に周知である。かかる離脱基の例は、特にハロゲンのアニオン、詳細にはヨウ化物、臭化物、または塩化物、p-トルエンスルホネート(トシレート)、メタンスルホネート(メシレート)、トリフルオロメタンスルホネート(triftate) またはアジド基である。
【００４７】
本明細書で述べられるような保護基"A"は、好適には、制限されずにtert-ブトキシカルボニル(boc)、プロペン-3-イル(アリル)、トリフェニルメチル(トリチル)及びシリル基、例えば、tert-ブチル-ジメチル-シリル、トリイソプロピル-シリルである。
【００４８】
ヘテロ原子上の保護基の除去は、かかる基の性質に依存する。典型例は、酸性条件下(例えば、還流下におけるTHF中の水性ギ酸)でのトリチル基の除去、またはトリフルオロ酢酸による、ジクロロメタン中、室温でのtert-ブトキシカルボニル基の除去、または水性TNF中、室温での、テトラブチルアンモニウムフロライドで置換されたシリル基の除去である。アリル基は触媒量のパラジウム複合体（例えば、ジクロロメタン中、1,3-ジメチルバルビツール酸等のアリル-アクセプターの存在下におけるPd(PPh3)4）で基質を処理することにより円滑に除去することができる。
【００４９】
式(I)の化合物は、一つまたはいくつかのキラル中心を含むことができるので、ラセミ体または任意に活性体で存在することができる。ラセミ化合物は、公知方法に従ってエナンチオマーに分離することができる。例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩は、任意に活性酸（例えばD-またはL-酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはカンファースルホン酸等）との反応によりラセミ混合物から形成される。或いは、エナンチオマーの分離は、商業的に入手可能なキラルHPLC-相上のクロマトグラフィーを用いることによっても達成され得る。
【００５０】
式(I)の化合物及びそれらの医薬的に許容され得る塩は、価値のある薬理特性を有する。前記化合物がHER-シグナル伝達経路を阻害し、そして抗-増殖活性を示すことが見出された。結果として本発明の化合物は、HER-ファミリー（HER-2及びEGFR(HER-1)のような）の受容体チロシンキナーゼの公知の過剰発現を有する疾病の治療及び／または予防、特に上記疾患の治療及び／または予防に有用である。HER-シグナル伝達阻害剤としての本発明の化合物の活性は、以下の生物学的アッセイによって実証される：
【００５１】
Calu3腫瘍細胞株におけるHER2リン酸化反応の阻害
ウェルごとに2x105Calu-3(ATTC HTB-55)細胞を、12-ウェルプレートにプレートした。4日後、細胞を、16時間、Dulbecco's修飾イーグル培地(DMEM)/0.5％ウシ胎仔血清(FCS)/1％中でグルタミンを飢餓させた。この16時間の間、化合物の最終濃度を1μM且つDMSOの最終量を0.5％にするために、細胞をジメチルスルホキシド(DMSO)中で試験化合物の溶液と共に培養した。その後、細胞を1％Triton(商標)X-100、10％グリセロール、1mMエチレングリコール-ビス(2-アミノエチルエーテル)-N,N,N',N'-四酢酸(EGTA)、1.5mM MgCl2、150mM NaCl、50mM 4-(2-ヒドロキシエチル)-l-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)緩衝剤 pH 7.5、1mM フェニルメチルスルホニルフロライド(PMSF)、10μg/mL アプロチニン(ウシの肺から得られ、且つ精製される天然タンパク質)及び0.4 mmのオルトバナデート(Na3V04)を含む溶解緩衝剤中で溶解させた。細胞溶解物を、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS PAGE)上で分析し、その後、ニトロセルロース膜へ移動して、HER-2(ヒト表皮受容体2のリン酸化チロシン残基1248)中のpY 1248を特異的に認識する抗体により検出した。POD(Biorad, Munich,独から入手可能なペルオキシダーゼ)と結合した抗ウサギ抗体との培養後、シグナルを化学発光により検出した(ECL, Amersham)。HER-2リン酸化反応の阻害は、DMSOのみで処理したコントロールのパーセンテージとして算出する。阻害パーセンテージは、以下の式によって算出する：
％阻害＝100−（試験サンプルのリン酸化-HER2-シグナル＊100／リン酸化-HER2-シグナル DMSO-コントロ−ル）。表1に示す化合物によって例示される、HER2-リン酸化反応の有意な阻害を有す全ての化合物を検出した。本明細書で使用される参照化合物は：
参照化合物１：1-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-lH-[1,2,3]トリアゾール(実施例4、p.88、WO01/77107)、
参照化合物２：1-[2-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-lH-[1,2,3]トリアゾール(実施例2、p.101、WO03/059907)である。
【００５２】
【表１】
【００５３】
腫瘍阻害に関するin vivoアッセイ：
原発腫瘍を発生させるために、非小細胞肺癌(NSCLC)(例えば、Calu-3(ATTC HTB-55)またはA549(ATTC CCL-185))細胞(100μlの容積中、4-5.0x106)を雌性SCIDベージュ(Charles River, Sulzfeld,独、から入手できるいくつかが組合された免疫不全/ベージュマウス)またはBALB/c ヌード(Taconic Europe, Ry, デンマーク、から入手できるBALB/c ヌード自然発生突然変異マウス(ホモ接合体))マウスの左側の皮下に注入する。細胞は、実験で使用する前に解凍し、そしてin vitroで拡張させる。マウスを、細胞注入後、14-21日で、処置群に割り当てる。群分けのために(１群あたり、n＝10〜15マウス)、動物を１群あたり約100-150 mm3の類似の平均原発腫瘍体積になるように無作為化する。試験化合物は、7.5％ ゼラチン、0.22％ NaCl中の懸濁物として、実際の体重の10 ml/kgの投与量で、1日１回経口投与される。処置は、病期後の一日から開始し、そして20〜50日の試験最終日まで実施する。皮下原発腫瘍は、無作為化を始める前に電子キャリパーを用いて、二次元(長さと幅)を週に２度測定する。原発腫瘍の体積は、式：V[mm3]＝(長さ[mm]×幅[mm]×幅[mm])/2を用いて算出する。更に、全ての動物の体重は、少なくとも週に２回記録する。最終的には、試験終了時には、腫瘍は広がり、且つ重くなる。
【００５４】
本発明の化合物及び医薬的に許容され得る塩は、例えば、医薬組成物の形態にある薬物として使用することができる。医薬組成物は、経口（例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル、液剤、乳化剤、または懸濁物の形態）で投与することができる。しかしながら本投与は、更に経直腸的に（例えば坐薬の形態）、または非経口的に（例えば注射溶液の形態）も有効である。
【００５５】
上記医薬組成物は、医薬的に不活性の、有機または無機担体を有す本発明にかかる化合物を処理することによって得ることができる。ラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩等は、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、及びハードゼラチンカプセルのための担体等に使用することができる。ソフトゼラチンカプセルの適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかしながら、活性物質の性質に依存して、ソフトゼラチンカプセルの場合には、通常担体は要求されない。液剤及びシロップの製品のために適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐薬のために適した担体は、例えば、天然または硬化したオイル、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオール等である。
【００５６】
更に当該医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含むことができる。それらは更に他の治療的に価値のある物質も含むことができる。
【００５７】
好適な医薬組成物は以下を含む：
a) 錠剤(湿式造粒法)：
【表２】
【００５８】
製造手順：
1.品目1、2、3及び4を混合し、精製水と一緒に造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥する。
3.適宜粉砕装置を通して顆粒を圧迫する。
4.品目5を加えて、3分間混合し；適宜プレス上で圧縮する。
【００５９】
b)カプセル剤
【表３】
製造手順：
1.品目1、2及び3を適宜ミキサー中で30分間混合する。
2.品目4及び5を付加して、3分間混合する。
3.適宜カプセル中に充填する。
【００６０】
c)微小懸濁物
1. 特注のチューブGL 25,4 cm中の4.0 gのガラスビーズの重さを量る(ビーズはチューブの半分の量が充填されている)。
2. 50 mgの化合物を付加し、金属製のへら（spatulum）と旋風で分散する。
3. 2mlのゼラチン溶液(ビーズ重量：ゼラチン溶液＝2：1)を付加し、旋風をかける(vortex)。
4. 光を遮るためにアルミホイルでキャップしラップする。
5. 粉砕のためのカウンターバランスを準備する。
6. Retschミルの中で、4時間、20/s粉砕する(いくつかの物質は、30/sで、24時間まで)。
7. 400 g、2分間、遠心分離によって、受容バイアルに結合したフィルターホルダー上で２層のフィルター(100μm)を有するビーズから懸濁物を抽出する。
8. 計測シリンダーへ抽出物を移す。
9. 最終容量に達するまで、または抽出物が透明になるまで、少量(ここでは1ステップで1 ml)で繰り返し洗浄する。
10. ゼラチンを最終用量まで充填し、均質化する。
【００６１】
上記調製は、1〜10μmの間の粒子径を有する式I-Aの化合物の微小懸濁物を産する。当該懸濁物は、経口適用に適し、上記のin vivoアッセイに使用することができる。
【００６２】
本発明の化合物または医薬的に許容され得るそれらの塩、及び治療的に不活性な担体を含む薬物は、それらの製造のための方法として、本発明の目的でもあり、当該方法は、１つ以上の治療的に不活性な担体と一緒になって、１つ以上の本発明の化合物及び/または医薬的に許容され得る塩、及び、所望されるならば、１つ以上の他の治療的に有用な物質を投与製剤形態にすることを含む。
【００６３】
本発明にかかる式Iの化合物及びそれらの医薬的に許容され得る塩は、疾病の制御または予防において有用である。それらのHER-シグナル伝達経路阻害及びそれらの抗増殖活性に基づく前記化合物は、炎症性疾患(例えば関節リウマチ)、及び特に腫瘍性疾患（たとえば制限されずに、乳癌、白血病、卵巣癌、気管支または肺癌、膵癌、及び結腸癌、直腸癌、及び胃癌等の消化管癌を含むヒトまたは動物の癌）といった増殖性疾患及び症状の予防または治療に有用である。そして前記化合物は、更に対応の薬物の製造のために有用である。投与量は、投与方法、種、年齢及び/または固体の健康状態等の多様の因子に依存する。
【００６４】
以下の実施例及び参考文献は、本発明の理解を助けるために提供され、本発明の真の範囲は、添付の特許請求の範囲に発表される。改変は本発明の精神から逸脱せずに発表された手順においてなされ得ることが理解される。
【実施例１】
【００６５】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【００６６】
i)l-アリルオキシ-4-クロロメチル-ベンゼン
7.67g(67.0 mmol)塩化メタンスルホニルを、0℃で、35mlのジクロロメタン中の、10.0 g(60.9 mmol)(4-アリルオキシ-フェニル)-メタノール及び9.34ml(67.0 mmol)トリエチルアミンの溶液に付加し、室温で一晩撹拌した。当該混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相をNa2S04で乾燥させる。溶媒除去後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル/n-ヘプタン 1：5)、3.12 g (28%)の淡黄色のオイルが産出した。
【００６７】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO)：δ= 4.57 (m, 2H, OCH2), 4.72 (s, 2H, CH2CI), 5.26 (d, 1H, =CH2), 5.39 (d, 1H, =CH2), 6.04 (m, 1H, CH=CH2), 6.95 (d, 2H, 2'-/6'-H), 7.35 (d, 2H, 3'-/5'-H).
【００６８】
ii) 1-[2-(4-アリルオキシ-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
197mg(8.21 mmol) 95%水素化ナトリウムを-50℃で、9.0ml DMF中の1.00 g(5.47 mmol) 1-アリルオキシ-4-クロロメチル-ベンゼンと 619 mg (5.47 mmol) 2-(1H-[1,2,3]-トリアゾール-1-イル)-エタノールの溶液を付加した。混合物を一晩撹拌しながらゆっくり室温に暖めて、10 mlの水を付加した。形成したオイルを10ml ジクロロメタンで収集し、水性相を10 ml ジクロロメタンで抽出して、組合せた有機相をNa2S04で乾燥させた。
【００６９】
溶媒を真空中で除去して、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル/ヘプタン 1：1)、1.10 g (78%)の黄色のオイルを得た。
【００７０】
MS: M = 260.3 (API+), 258.3 (API-).
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO) :δ= 3.79 (t, 2H, CH2-CH2-トリアゾール), 4.39 (s, 2H, OCH2Ph), 4.54-4.59 (m, 4H, OCH2-ビニル, CH2-トリアゾール), 5.25 (d, 1H, =CH2), 5.38 (d, 1H, =CH2), 6.06 (m, 1H, CH=CH2), 6.89 (d, 2H, 2'-/6'-H), 7.15 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7.16 (s, 1H, トリアゾール), 8.08 (s, 1H, トリアゾール).
【００７１】
iii) 4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェノール
10 ml ジクロロメタン中の500 mg (1.93 mmol) 1-[2-(4-アリルオキシ-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾールの溶液を、20ml ジクロロメタン中の904 mg (5.79 mmol) 1,3-ジメチルバルビツール酸と58 mg (0.05 mmol) Pd (PPh3)4の溶液に付加して、4.5時間、40℃で撹拌した。混合物を3×20 mlの飽和NaHCO3溶液と8mlの水で抽出し、そして組み合わせた水性相を2×10mlのジクロロメタンで再抽出した。有機抽出物を組合せて、MgS04で乾燥させた。溶媒を蒸留し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル)、248 mg (59%)の標題の化合物を得た。
【００７２】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO) : δ= 3.77 (t, 2H, CH2-CH2-トリアゾール), 4.33 (s, 2H, OCH2Ph), 4.56 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 6.69 (d, 2H, 2'-/6'-H), 7.03 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7.11 (s, 1H, トリアゾール), 8.07 (s, 1H, トリアゾール), 9.37 (s, 1H, PhOH).
【００７３】
iv) 3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-アクリル酸
10.0 g (7.68 ml, 58.1 mmol) 4-ジフルオロメトキシ-ベンズアルデヒド, 6.65 g (63.9 mmol) マロン酸、0.21 g (2.50 mmol) ピペリジン及び 50 ml ピリジンの混合物を還流温度で、二酸化炭素発達が終わるまで(3時間)保持した。室温に冷却後、反応混合物を200 gの氷及び100mlの6NHC1に注いだ。沈殿を単離し、水で洗浄し、そして乾燥させた。収量：8.8 g (71%)3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-アクリル酸.
【００７４】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO : δ= 6.51 (d, 1H, 2-H), 7.21 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7.32 (t, 1H, OCHF2), 7.59 (d, 1H, 3-H), 7.77 (d, 2H, 2'-/6'-H), 12.4 (br, 1H, COOH)
【００７５】
v) 3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-アクリルアミド
60.0 ml テトラヒドロフラン中の8.70 g (40.6 mmol) 3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-アクリル酸、及び10 ml テトラヒドロフラン中の0.6 ml N,N-ジメチルホルムアミドの懸濁物へ、5.14 ml (60.9 mmol) 塩化オキサリルの溶液を0℃で10分間滴下付加した。撹拌は0-5℃で30分間継続し、その後、室温で2時間継続した。得られた溶液を0-5℃に再び冷却し、その後、15分以内に、150 mlの25%水性アンモニウム溶液に付加した。分離しているオイルを収集して、30分間水と一緒に撹拌した。沈殿したアミドを収集し、水で洗浄し、そして40℃で、真空中で乾燥させた。
4.7 g (54%) 3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-アクリルアミド.
【００７６】
MS : M= 214.2(API+).
lH-NMR (400MHz,D6-DMSO):δ＝6.57 (d, 1H, 2-H), 7.10 (br, 1H, NH), 7.21 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7.29 (t, 1H,CHF2), 7.45 (d, 1H, 3-H), 7.53 (br,1H, NH), 7.63 (d, 2H, 2'- /6'-H).
【００７７】
vi) 4-クロロメチル-2-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール
4.50 g (21.1 mmol)3-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-アクリルアミド、3.20 g (25.2 mmol) 1,3-ジクロロアセトン及び45 mlトルエンを、Dean-Starkトラップの使用により継続的に水を除去しながら、還流温度で22時間保持した。真空中で溶媒を除去した後、残渣をジエチルエーテルと共に撹拌し、沈殿物(いくらか残存する出発原料)を吸引し、そして、ろ液を蒸発させて乾燥させた。残渣をヘプタンで３回抽出し、ヘプタンフラクションを蒸発させて、そして残渣を真空で乾燥させた。1.0 g (16%)4-クロロメチル-2-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール.
【００７８】
MS: M = 286.2 (API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO) :δ= 4.70 (s, 2H,CH2Cl, 7.14 (d, 1H, =CH), 7.22 (d, 2H, Ar-H), 7.31 (t,1H, OCHF2), 7.54 (d,1H, =CH), 7.80 (d, 2H, Ar-H), 8.17 (s,1H, オキサゾール).
【００７９】
vii) 1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3] トリアゾール
23 mg (0.91 mmol) 95% 水素化ナトリウムを、5.0ml DMF中の200 mg (0.91 mmol)4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェノールの溶液に付加し、そして15分間撹拌した。260 mg (0.91 mmol)4-クロロメチル-2-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾールを付加し、室温で、12時間継続して撹拌した。20 ml 水を付加した後、得られた沈殿物を収集し、水(2×10 ml)、メタノール/水 1：1(2×10ml)、少量のジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中、40℃で乾燥させて、ベージュのパウダーとして256 mg (60%)の製品を得た。
【００８０】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO)：δ= 3.80 (t, 2H, CH2-CH2-トリアゾール), 4.40 (s, 2H, OCH2-Ph), 4.58 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.00 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 6.99 (d, 2H, Ar-H), 7.09-7.25 (m, 5H, Ar-H, ビニル-H) 7.14 (d, 16.7 Hz, 1H, ビニル-H), 7.30 (t, 74.0 Hz, 1H, OCF2H), 7.53 (d, 16.7 Hz, 1H, ビニル-H), 7.72 (s, 1H, トリアゾール), 7.79 (d, 2H, Ar-OCHF2), 8.16 (s, 1H, トリアゾール), 8.20 (s, 1H, オキサゾール).
【実施例２】
【００８１】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3] ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-lH-[1,2,3] トリアゾール
【００８２】
i) 3-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-アクリル酸
10.0 g (53.7 mmol) 2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルバルデヒド、6.24 g (60.0 mmol)マロン酸、0.46 g(5.40 mmol)ピペリジン及び40 ml ピリジンの混合物を、還流温度で二酸化炭素発達が終わるまで保持した(3時間)。室温へ冷却後、反応混合物を100 gの氷と30 ml 6NHCI上に注いだ。沈殿を単離して水で洗浄して、乾燥させた。収量：8.60 g (70％)3-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-アクリル酸.
【００８３】
ii) 3-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-アクリルアミド
40ml テトラヒドロフラン中の8.00 g (35.1 mmol)3-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-アクリル酸と0.4ml N,N-ジメチルホルムアミド、3.86ml (45.0 mmol)塩化オキサリルの懸濁物を、0℃で10分以内に滴下付加した。撹拌は0-5℃で30分間行い、その後、室温で2時間継続した。得られた溶液を0-5℃に再び冷却し、その後、15分以内に、34 mlの25％の水性アンモニア溶液へ付加した。30分間の撹拌後、沈殿したアミドを収集し、水で洗浄し、そして40℃で、真空中で乾燥させた。7.20 g (90％)3-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-アクリルアミドを得た。
【００８４】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO)：δ= 6.59 (d, 1H, 2-H), 7.14 (br, 1H, NH), 7.41-7.46 (m, 3H, 3-H/7'-H/6'-H), 7.53 (br, 1H, NH), 7.66 (s, 1H, 4'-H).
【００８５】
iii) 4-クロロメチル-2-[2-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾール
6.90 g (30.4 mmol) 3-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-アクリルアミド、4.76 g (37.5 mmol) 1,3-ジクロロアセトン及び50 mlのトルエンを、Dean-Starkトラップを使用することによって継続して水を除去しながら、還流温度で48時間保持した。真空中で溶媒を除去した後、残渣を60 mlの1：1の水/イソプロパノール混合物で処理した。沈殿物をろ過した後、最初にイソプロパノールで洗浄し、その後、ヘプタンで洗浄した。真空中、40℃での乾燥は、4-クロロメチル-2-[2-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾールを得る。
【００８６】
MS: M= 300.0 (API+).
1H-NMR (400MHz. D6-DMSO)：δ＝4.70 (s, 2H, CH2Cl), 7.20 (d, 1H, 2-H), 7.45 (d, 1H, 7'-H), 7.55 (d, 1H, 3-H), ), 7.56 (d, 1H, 6'-H), 7.92 (s, 1H, 4'-H), 8.18 (s, 1H, オキサゾール).
【００８７】
iv) 1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3] ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
25 mg (1.00 mmol) 95% 水素化ナトリウムを、5.0 ml DMF 中の219 mg (1.00 mmol) 4-(3-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-プロポキシ)-フェノール溶液に付加し、そして15分間撹拌した。300 mg (1.00 mmol) 4-クロロメチル-2-[2-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾールを付加し、継続して室温で、１２時間撹拌した。20 mlの水を付加した後、得られた沈殿を収集して、水(2×10 ml)、メタノール/水 1：1 (2×10 ml)、及び少量のジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中、40℃で乾燥させて、351 mg(73%)のベージュのパウダーを得た。
【００８８】
1H-NMR (400MHz,D6-DMSO)：δ= 3.82 (t, 2H,CH2-CH2-トリアゾール), 4.41 (s, 2H,OCH2-Ph), 4.59 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.02 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 7.00 (d, 2H, 3'- /5'-H-Ar), 7.18 (d, 2H, 2'-/6'-H-Ar) 7.20 (d,1H, ビニル-H), 7.45 (d, 1H,ArO2CF2), 7.51-7. 60 (m, 2H, ビニル-H,ArO2CF2), 7.72 (s, 1H, トリアゾール), 7.92 (d, 1H, ArO2CF2), 8.08 (s, 1H, トリアゾール), 8.20 (s,1H, オキサゾール).
【実施例３】
【００８９】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-lH-[1,2,3]トリアゾール
【００９０】
i) 3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アクリル酸
5.42 g (26.3 mmol) 4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンズアルデヒド、3.12 g (30.0 mmol) マロン酸、0.26 g (3.0 mmol) ピペリジン及び12.0ml ピリジンの混合物を、還流温度で、二酸化炭素発達が終わるまで保持した(5時間)。室温へ冷却後、反応混合物をwas poured onto 50 gの氷と15 ml 6NHCI上へ注いだ。沈殿物を単離し、水で洗浄して乾燥させた。収量：5.90 g (90%) 3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アクリル酸.
【００９１】
lH-NMR(400MHz, D6-DMSO)：δ＝6.65 (d, 1H, 2-H), 7.63 (d,1H, 3-H), 7.74 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7.84 (d, 2H, 2'-/6'-H), 12.7 (br, 1H, COOH).
【００９２】
ii) 3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アクリルアミド
30.0ml テトラヒドロフラン中の5.24 g (21.1 mmol)3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アクリル酸と0.3 ml N,N-ジメチルホルムアミドの懸濁物へ、5.0 ml テトラヒドロフラン中の2.70 ml (32.0 mmol)塩化オキサリルの溶液を0℃で、20分以内で滴下付加した。0-5℃で30分間継続して撹拌し、その後、室温で3時間撹拌した。得られた溶液を0-5℃に再び冷却し、その後、15分以内に、100 mlの25%水性アンモニア溶液に付加した。有機溶媒を蒸発した後、200 mlの水を付加し、当該溶液を冷却した。沈殿したアミドを収集し、水で洗浄して、40℃で、真空中で乾燥させた。収量 4.62 g (89%)3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アクリルアミド.
【００９３】
MS: M = 248.2 (API+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO：δ= 6.72 (d, 1H, 2-H), 7.21 (br,1H, NH), 7.46 (d,1H, 3-H), 7.62 (br,1H, NH), 7.73 (dd, 4H, Ar-H).
【００９４】
iii) 4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール
4.45 g (18.0 mmol) 3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-アクリルアミド、2.80 g (22.2 mmol) 1,3-ジクロロアセトン及び50.0 mlトルエンを、Dean-Starkトラップの使用によって水を継続的に除去しながら、還流温度で、40時間保持した。真空中で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した(溶離剤: ヘプタン/酢酸エチル 1：1)。製品を含む全てのフラクションを10 mlの量に濃縮し、そして結晶化した材料を、ろ過によって単離し、冷ヘプタンで洗浄し、そして乾燥させた。収量 2.02 g (35%)4-クロロメチル-2-[2-(4- トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール.
【００９５】
MS: M = 320.1 (API+)
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO)：δ＝ 4.71 (s, 2H,CH2CI), 7.30 (d, 1H, =CH), 7.59 (d, 1H, =CH), 7.74 (d, 2H, Ar-H), 7.89 (d, 2H, Ar-H), 8.21 (s, 1H, オキサゾール)。
【００９６】
iv) 1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-lH-[1,2,3] トリアゾール
25 mg (1.00 mmol) 95% 水素化ナトリウムを、5.0ml DMF中の219 mg (1.00 mmol)4-(2-[l,2,3] トリアゾール-l-イル-エトキシメチル)-フェノールの溶液へ付加して、そして15分間撹拌した。304 mg (1.00 mmol)4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾールを付加して、継続して室温で一晩撹拌した。20 ml 水の水を付加した後、得られた沈殿物を、10 mlの水で２回、2×10 mlのメタノール、ジエチルエーテルで洗浄して、45℃、真空中で乾燥させた。収量：301 mg (60%) 淡いベージュパウダー.
【００９７】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO)：δ＝3.80 (t, 2H, CH2-CH2-トリアゾール), 4.40 (s, 2H, OCH2-Ph), 4.58 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.02 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 6.99 (d, 2H, 3'-/5'-H-Ar), 7.18 (d, 2H, 2'-/6'-H-Ar) 7.31 (d, 1H, ビニル-H), 7.58 (d, 1H, ビニル-H), 7.74 (d, 2H, ArSCF3), 7.72 (s, 1H, トリアゾール), 7.74 (d, 2H, ArSCF3), 8.08 (s, 1H, トリアゾール), 8.24 (s, 1H, オキサゾール).
【実施例４】
【００９８】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-lH-[1,2,3]トリアゾール
【００９９】
i) 3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アクリル酸
5.00 g (3.80 ml, 26.3 mmol) 4-トリフルオロメトキシ-ベンズアルデヒド、3.10 g (30.0 mmol) マロン酸、0.26 g (3.0 mmol) ピペリジン及び15.0 ml ピリジンの混合物を還流温度で、二酸化炭素発達が終わるまで保持した（３時間）。室温へ冷却後、反応混合物を50 gの氷と15 ml 6NHCIに注いだ。沈殿物を単離し、水で洗浄して、乾燥させた。収量：5.20g (85%)3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アクリル酸.
【０１００】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO)：δ＝6.57 (d, 1H, 2-H), 7.40 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7.62 (d, 1H, 3-H), 7.84 (d, 2H, 2'-/6'-H), 12.5 (br, 1H, COOH).
【０１０１】
ii) 3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アクリルアミド
30.0 ml テトラヒドロフラン中の4.90 g (21.1 mmol) 3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アクリル酸と0.3 ml N, N-ジメチルホルムアミドの懸濁物へ、5.0 ml テトラヒドロフラン中の2.70 ml(32.0 mmol)塩化オキサリルの溶液を、10分以内に滴下付加した。0-5℃で、30分間継続して撹拌し、その後、室温で2時間撹拌した。得られた溶液を0-5℃に再び冷却し、その後、15分以内で、75 mlの25%水性アンモニア溶液に付加した。30分間撹拌した後、沈殿したアミドを収集して、水で洗浄し、真空で、40℃で乾燥させた。4.48 g (92%)3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アクリルアミド.
【０１０２】
MS: M = 232.2 (API+)
1H-NMR (400MHz,D6-DMSO)：δ＝6.63 (d, 1H, 2-H), 7.16 (br, 1H, NH), 7.42 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7.45 (d,1H, 3-H), 7.58 (br,1H, NH), 7.70 (d, 2H, 2'-/6'-H).
【０１０３】
iii) 4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール
4.28 g (18.5 mmol)3- (4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アクリルアミド, 2.80 g (22.2 mmol) 1,3-ジクロロアセトン及び30.0 mlトルエンを、Dean-Starkトラップの使用により継続的に水を除去しながら、還流温度で16時間保持した。真空中で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤：ヘプタン/酢酸エチル 20：1)。製品を含む全てのフラクションを10mlの濃度に濃縮し、そして結晶化した材料をろ過により単離し、冷ヘプタンで洗浄して乾燥させた。1.75 g (31%)4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール.
【０１０４】
MS: M = 304.2 (API+)
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO)：δ＝4.71 (s, 2H,CH2CI), 7.21 (d, 1H, =CH), 7.40 (d, 2H, Ar-H), 7.58 (d,1H, =CH), 7.87 (d, 2H, Ar-H), 8.19 (s, 1H, オキサゾール).
【０１０５】
iv) 1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
25mg(1.00 mmol) 95% 水素化ナトリウムを、5.0ml DMF中の219 mg(1.00 mmol)4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェノールの溶液に付加し、そして15分間撹拌した。304 mg (1.00 mmol)4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾールを付加して、室温で、一晩、継続して撹拌した。20mlの水を付加した後、得られた沈殿物を10mlの水で２回、2×10 mlのメタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で、45℃で乾燥させた。収量 352 mg (72%)無色のパウダー.
【０１０６】
1H-NMR (400MHz,D6-DMSO)：δ＝3.80 (t,2H,CH2-CH2-トリアゾール), 4.40 (s, 2H,OCH2-Ph), 4.58 (t, 2H,CH2-トリアゾール), 5.01 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 6.99 (d, 2H, 3'-/5'-H-Ar), 7.18 (d,2H,2'-/6'-H-Ar) 7.21 (d,1H, ビニル-H), 7.40 (d, 2H, ArOCF3), 7.57 (d, 1H, ビニル-H), 7.72 (s, 1H, トリアゾール), 7.87 (d, 2H, ArOCF3), 8.08 (s,1H, トリアゾール), 8.22 (s, 1H, オキサゾール).
【実施例５】
【０１０７】
2-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-2H-[1,2,3] トリアゾール
【０１０８】
i) 2-[2-(4-アリルオキシ-ベンジルオキシ)-エチル]-2H-[1,2,3]トリアゾール
207 mg (8.21 mmol) 95% 水素化ナトリウムを、-50℃で、10.0 ml DMF 中の1.00 g (5.47 mmol)1-アリルオキシ-4-クロロメチル-ベンゼンと619 mg (5.47 mmol)2-(2H-[1,2,3]-トリアゾール-2-イル)-エタノールの溶液に付加した。混合物をゆっくり室温に暖めて、一晩撹拌して、6 mlの水を付加した。形成したオイルを10ml ジクロロメタンで収集し、水性相を10 ml ジクロロメタンで抽出して、組合せた有機相をNa2SO4で乾燥させた。
【０１０９】
真空中で溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル/ヘプタン 1：1)、992 mg (70%)の淡黄のオイルを産した。
【０１１０】
MS: M = 282.3 (ESI+, M +Na+).
1H-NMR (400MHz.D6-DMSO)：δ＝3.86 (t, 2H,CH2-CH2-トリアゾール), 4.35 (s, 2H, OCH2Ph), 4.54 (d, 2H,OCH2-ビニル), 4.59 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.24 (d, 1H,=CH2), 5.37 (d,1H, =CH2), 6.04 (m,1H, CH=CH2), 6. 88 (d, 2H, 2'-/6'-H), 7.12 (d, 2H, 3'- /5'-H), 7.77 (s, 2H, トリアゾール).
【０１１１】
ii) 4-(2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-エトキシメチル)-フェノール
20 ml ジクロロメタン中の950 mg (3.66 mmol) 2-[2-(4-アリルオキシ-ベンジルオキシ)-エチル]-2H-[1,2,3]-トリアゾールの溶液を、40 mlジクロロメタン中の1.71 g (11.0 mmol)1,3-ジメチルバルビツール酸と104 mg (0.09 mmol) Pd (PPh3)4の溶液に付加し、4.5時間、40℃で撹拌した。混合物を3×40 mlの飽和NaHCO3溶液と15mlの水で抽出し、そして組合せた水性相を、2×40mlのジクロロメタンで再抽出する。有機抽出物を組合せて、MgS04で乾燥させる。溶媒を蒸留し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル/n-ヘプタン 2：1)、690 mg (86%)の標題の化合物を得た。
【０１１２】
1H-NMR(400MHz.D6-DMSO)：δ＝3.84 (t, 2H,CH2-CH2-トリアゾール), 4.29 (s, 2H,OCH2Ph), 4.58 (t, 2H,CH2-トリアゾール), 6.68 (d, 2H, 2'-/6'-H), 7.01 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7.77 (s, 2H, トリアゾール), 9.35 (s,1H, PhOH).
【０１１３】
iii) 2-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-2H-[1,2,3]トリアゾール
25 mg (1.0 mmol) 95% 水素化ナトリウムを、5.0 ml DMF中の219 mg (1.00 mmol)4-(2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-エトキシメチル)-フェノールの溶液に付加し、そして15分間撹拌した。304 mg (1.00 mmol) 4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ- フェニル)-ビニル]-オキサゾールを付加し、室温で一晩、継続して撹拌した。20 mlの水を付加した後、得られた沈殿を10 mlの水で２回、2×10 mlのメタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、45℃、真空中で乾燥させた。収量254 mg (52%)無色のパウダー。
【０１１４】
1H-NMR (400MHz,D6-DMSO)：δ＝3.87 (t, 2H,CH2-CH2-トリアゾール), 4.36 (s, 2H,OCH2-Ph), 4.60 (t, 2H,CH2-トリアゾール), 5.00 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 6.97 (d, 2H, 3'- /5'-H-Ar), 7.14 (d, 2H, 2'-/6'-H-Ar) 7.23 (d, 1H, ビニル-H), 7.40 (d, 2H,ArOCF3), 7.56 (d, 1H, ビニル-H), 7.70-7.86 (m, 4H; 2H, トリアゾール; 2H,ArOCF3), 8.22 (s, 1H, オキサゾール).
【実施例６】
【０１１５】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０１１６】
i) 3-(トリフルオロメトキシ-フェニル)-チオアクリルアミド
2.0 ｌのジオキサン中の60.0 g (274 mmol)3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アクリルアミドと12.2 g(274 mmol)五硫化リン(phosphorous pentasulfide)の混合物を還流下で４時間撹拌した。蒸発後の残渣を60℃で100 ml イソプロパノール中に溶解させて、200mlの水を付加した。沈殿物をろ過によって単離して、イソプロパノール/水 1：2で洗浄し、40℃で、真空中で乾燥させて、13.0 g (20%)の黄色の製品を得た。
【０１１７】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO)：δ＝7.01 (d, 1H, ビニル-H), 7.41 (d, 2H, Ar-H), 7.64 (d, 1H, ビニル-H), 7.73 (d, 2H, Ar-H), 9.29 (s, br, 1H, NH), 9.60 (s, br, NH).
【０１１８】
ii) 4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール
12.7 g (48.3 mmol) 3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アクリルチオアミド、18.4 g (145 mmol) 1,3-ジクロロアセトン及び120 mlエタノールを４時間還流した。蒸発後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル/イソヘキサン 1：10)、2.40 g 4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾールを黄色の固体として得た。
【０１１９】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO)：δ＝4.84 (s, 2H, CH2CI), 7.40 (d, 2H, Ar-H), 7.54 (s, 2H, ビニル-H), 7.75 (s, 1H, チアゾール), 7.85 (d, 2H, Ar-H).
【０１２０】
iii) 1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール- 4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
182 mg (7.00 mmol) 95% 水素化ナトリウムを、7.0 ml DMF中の1.50 g (7.00 mmol) 4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェノールの溶液に付加し、そして15分撹拌した。2.06 g (7.00 mmol) 4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾールを付加して、室温で一晩、継続して撹拌した。20 mlの水を付加した後、得られた残渣を10mlの水で２回、その後、n-ヘプタン及び最終的に少量のジエチルエーテルで洗浄して、45℃で、真空中で乾燥させた。収量 2.4 g.
【０１２１】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO：δ＝3.82 (t, 2H, CH2-CH2-トリアゾール), 4.41 (s, 2H, OCH2-Ph), 4.58 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.18 (s, 2H, OCH2-チアゾール), 7.00 (d, 2H, 3'- /5'-H-Ar), 7.19 (d, 2H, 2'-/6'-H-Ar) 7.37 (d, 2H, ArOCF3), 7.51 (m, 2H, ビニル-H), 7.66, 7.69 (2x s, 2x 1H, チアゾール, トリアゾール), 7.82 (d, 2H, ArOCF3), 8.04 (s, 1H, トリアゾール).
【実施例７】
【０１２２】
1-[2-(4-｛2-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-2-メチル-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０１２３】
i) 4-アリルオキシ-2-メチル-ベンズアルデヒド
31.7 g (229 mmol) 炭酸カリウムと9.51 g (57.3 mmol)ヨウ化カリウムを、500 ml 2-ブタノン 中の15.6 g (115 mmol) 4-ヒドロキシ-2-メチル-ベンズアルデヒドと55.4 g(458 mmol) 臭化アリルの溶液に付加し、65℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルと1 N水酸化ナトリウムに分配した。有機相を分離して、水性溶液を酢酸エチルで抽出した。組合せた有機相を乾燥し、蒸発させて、19.8 g (98%)の4-アリルオキシ-2-メチル-ベンズアルデヒドを得た。
【０１２４】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO)：δ＝ 2.59 (s, 3H, CH3), 4.67 (d, 2H, OCH2-ビニル), 5.29 (d, 1H, =CH2), 5.41 (d, 1H, =CH2), 6.05 (m, 1H, CH=CH2), 6.96 (d, 1H, 5-H), 6.74 (s, 1H, 3-H), 7.77 (d, 1H, 6-H), 10.07 (s, 1H, CHO).
【０１２５】
ii) (4-アリルオキシ-2-メチル-フェニル)-メタノール
8.50 g (224 mmol)水素化アルミニウムリチウムを、250 ml THFに付加し、20分撹拌した。100 ml THF中の19.4 g (110 mmol) 4-アリルオキシ-2-メチルベンズアルデヒドの溶液を滴下付加し、継続して３時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、注意深く40 mlの濃縮した塩化アンモニウム溶液で加水分解し、60分間撹拌し、そして濃塩酸でpH= 5に調節した。形成した塩沈殿物はろ過により除去し、THFで洗浄し、そして組合せた有機溶液を蒸発させた。シリカ上の残渣のクロマトグラフィー(n-ヘプタン/酢酸エチル 1：3)では、明るい黄色のオイルとして、16.0 g (81%) (4-アリルオキシ-2-メチル-フェニル)-メタノールを得た。
【０１２６】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO)：δ＝2.23 (s, 3H, CH3), 4.40 (s, 2H, CH20H), 4.52 (d, 2H, OCH2-ビニル), 4.88 (t, 1H, OH), 5.23 (d, 1H, =CH2), 5.37 (d, 1H, =CH2), 6.03 (m, 1H, CH=CH2), 6.72 (d, 1H, 5-H), 6.74 (s, 1H, 3-H), 7.20 (d, 1H, 6-H).
【０１２７】
iii) 1-アリルオキシ-4-クロロメチル-2-メチル-ベンゼン
270 ml ジクロロメタンと1.5 ml DMF 中の16.0 g (89. 6 mmol) (4-アリルオキシ-2-メチル-フェニル)-メタノールの溶液を0℃に冷却した。7.80 ml (12.8 g, 108 mmol) 塩化チオニルをゆっくり付加し、その後、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタンを蒸留し、300 mlのトルエンを付加し、溶媒を真空中で除去した。残渣を200 mlのトルエン中に採取し、そして濃縮した炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させて、17.5 g (99%)1-アリルオキシ-4-クロロメチル-2-メチル-ベンゼンを有色のオイルとして得た。
【０１２８】
lH-NMR(400MHz, D6-DMSO)：δ＝2.34 (s, 3H, CH3), 4.74 (d, 2H,OCH2-ビニル), 4.55 (s, 2H,CH2CI), 5.25 (d,1H,-CH2), 5.38 (d, 1H,=CH2), 6.02 (m, 1H,CH=CH2), 6.75 (d, 1H, 5-H), 6.82 (s, 1H, 3-H), 7.29 (d,1H, 6-H).
【０１２９】
iv) 1-[2-(4-アリルオキシ-2-メチル-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
1.122 g (46.7 mmol) 95% 水素化ナトリウムを、-50℃で、DMF中の5.630 g (31.2 mmol)1-アリルオキシ-4-クロロメチル-2-メチル-ベンゼン、及び3.525 g (31.2 mmol)2-(lH-[l,2,3]-トリアゾール-1-イル)-エタノールの溶液へ付加した。混合物を、ゆっくり室温に暖めて、5時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水に分割した。有機相をNa2SO4で乾燥させて、溶媒を減圧下で蒸留して、7.30 g(86%)1-[2-(4-アリルオキシ-2-メチル-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを、更なる精製なしで使用される黄色のオイルとして産した。
【０１３０】
1H-NMR (400MHz,D6-DMSO)：δ＝2.10 (s, 3H, CH3), 3.80 (t, 2H, CH2), 4.38 (s, 2H, CH2), 4.52 (d, 2H,OCH2-ビニル), 4.57 (t, 2H,CH2), 5.23 (d, 1H,=CH2),5.37 (d, 1H, =CH2), 6.02(m, 1H, CH=CH2), 6.69 (d, 1H, 5-H), 6.74 (s, 1H, 3-H), 7.10 (d, 1H, 6-H), 7.71 (s,1H), 8.06 (s, 1H).
【０１３１】
v) 3-メチル-4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェノール
100ml ジクロロメタン中の7.30 g (26.7. mmol) 1-[2-(4-アリルオキシ-2-メチル-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾールの溶液を、30 ml ジクロロメタン中の13.02g (83.4 mmol) 1,3-ジメチルバルビツール酸、及び959 mg (0.8 mmol) Pd(PPh3)4の溶液へ付加し、一晩、40℃で撹拌した。混合物を3×飽和NaHCO3溶液で抽出した。組合せた水性相をジクロロメタンで抽出した。組合せた有機性抽出物を、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸留し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して(ヘプタン/酢酸エチル 1/1〜0/1)、3.30g(53％)の3-メチル-4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェノールを、92〜93℃で溶ける黄色の固体として産した。
【０１３２】
1H-NMR (400MHz,D6-DMSO)：δ＝2.05 (s, 3H, CH3), 3.79 (t, 2H, CH2), 4.33 (s, 2H, CH2), 4.56 (t, 2H,CH2), 6.50(dd, 1H, 5-H), 6.55 (d, 1H, 3-H),6.98 (d, 1H, 6H), 7.70(S, 1H), 8.05 (s, 1H), 9.25 (s, 1H, OH).
【０１３３】
iv) 1-[2-(4-｛2-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]オキサゾール-4-イルメトキシ｝-2-メチル-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
10 ml 2-ブタノン中の201 mg(0.86 mmol) 3-メチル-4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェノール及び169 mg(0.52 mmol) 炭酸セシウムの混合物を、60℃で30分間撹拌し、その後、246 mg (0.86 mmol) 4-クロロメチル-2-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)ビニル]-オキサゾールと143 mg(0.86 mmol)のヨウ化カリウムを付加し、一晩、継続して撹拌した。蒸発後、残渣を水性NaOH（1N）と混合し、酢酸エチルで抽出した。組合せた抽出物を乾燥し、蒸発させて、製品をシリカ上で精製し（酢酸エチル）、242 mg(59%) 1-[2-(4-｛2-[2-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール4-イルメトキシ｝-2-メチル-ベンジルオキシ)エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを119〜120℃で溶ける白色固体として産した。
【０１３４】
MS: M =483.5 (ES+).
1H-NMR (400MHz.D6-DMSO)：δ＝2.12(s, 3H, CH3), 3.81 (t, 2H, CH2), 4.40 (s, 2H, CH2), 4.58 (t, 2H, CH2), 4.98 (s, 2H, CH2), 6.80 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.13 (d,1H), 7.14 (d, 16.7 Hz, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.31 (t, 74.5Hz, 1H, CHF2), 7.53 (d, 16.7Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.18 (s, 1H).
【実施例８】
【０１３５】
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
10 ml 2-ブタノン中の201 mg (0.86 mmol) 3-メチル-4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェノール及び169 mg (0.52 mmol) 炭酸セシウムの混合物を、60℃で30分間撹拌し、その後、275 mg(0.86 mmol) 4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾールと143 mg (0.86 mmol)のヨウ化カリウムを付加し、一晩、継続して撹拌した。蒸発後、残渣を水性NaOH(1N)と混合し、酢酸エチルで抽出した。組合せた抽出物を乾燥し、蒸発させて、製品をシリカ上で精製し(酢酸エチル)、280 mg (63%)の標題の化合物を、102℃で溶ける白色の固体として産した。
【０１３６】
MS：M = 517.3 (ES+)
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO)：δ= 2.13 (s, 3H, CH3), 3.82 (t, 2H,CH2), 4.40 (s, 2H, CH2), 4.58 (t, 2H, CH2),5.00 (s, 2H, CH2), 6.75-6.88 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.33 (d, 16.2 Hz, 1H), 7.60 (d, 16.7 Hz, 1H), 7.67-7.79 (m, 3H), 7.86 (d, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
【実施例９】
【０１３７】
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H- [1,2,3]トリアゾール
10ml 2-ブタノン中の201 mg (0.86 mmol)3-メチル-4- (2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェノールと169 mg (0.52 mmol)炭酸セシウムの混合物を60℃で30分間撹拌し、その後、261 mg (0.86 mmol) 4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾールと143 mg (0.86 mmol)ヨウ化カリウムを付加し、一晩、継続して撹拌した。蒸発後の残渣を水性NaOH(1N)と混合し、そして酢酸エチルで抽出した。組合せた抽出物を乾燥し、蒸発させて、製品をシリカ上で精製し(酢酸エチル)、208 mg(49%)の標題の化合物を、84〜85℃で溶ける白色固体として産した。
【０１３８】
MS：M = 501.6 (ES+)
lH-NMR(400MHz.D6-DMSO) :δ＝2.12 (s, 3H, CH3), 3.82 (t, 2H, CH2), 4.40 (s, 2H, CH2), 4.58 (t, 2H, CH2), 4.99 (s,2H,CH2), 6.80 (d, 1H), 6.84 (s,1H), 7.13 (d, 1H), 7.21 (d, 16.7 Hz, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.57 (d, 16.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.86 (d, 3H), 8.07 (s, 1H), 8.21 (s, 1H).
【実施例１０】
【０１３９】
1-[2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０１４０】
i)(4-アリルオキシ-2-フルオロ-フェニル)-メタノール
11.9 g(85.8 mmol)炭酸カリウムと0.357 g (2.15 mmol) ヨウ化カリウムを、250ml 2-ブタノン中の6.10 g (42.9 mmol) 2-フルオロ-4ヒドロキシメチルフェノールと20.8 g(172 mmol) 臭化アリルの溶液に付加し、65℃で32時間撹拌した。溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルと1N水酸化ナトリウムに分配した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させて、4.27 g (55%)の(4-アリルオキシ-2-フルオロ-フェニル)メタノールを得た。
【０１４１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3)：δ= 1.70 (t, 1H, OH), 4.52 (d, 2H, OCH2-ビニル), 4.67 (d, 2H, CH20H), 5.31 (d, 1H, =CH2), 5.41 (d, 1H, =CH2), 6.02 (m, 1H, CH=CH2), 6.63 (d, 1H, 3-H), 6.70 (d, 1H, 5-H), 7.29 (d, 1H, 6-H).
【０１４２】
ii) l-アリルオキシ-3-フルオロ-4-クロロメチル-ベンゼン
80 ml ジクロロメタン及び0.5 ml DMF中の4.20 g (23.1 mmol)の(4-アリルオキシ-2-フルオロ-フェニル)-メタノールの溶液を、0℃に冷却した。2.17 ml (3.57 g, 30.0 mmol) 塩化チオニルをゆっくり付加し、その後、室温で、１時間撹拌した。ジクロロメタンを蒸留した。残渣を100 ml 酢酸エチル中に採取し、濃縮した炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させて、4.47 g (97%)1-アリルオキシ-3-フルオロ-4-クロロメチル-ベンゼンを有色のオイルとして産した。
【０１４３】
lH-NMR(400MHz,CDCI3 : δ＝4.52 (d, 2H, OCH2-ビニル), 4.60(s, 2H, CH2Cl), 5.31(d,1H,=CH2), 5.41(d,1H,=CH2), 6.03(m, 1H, CH=CH2), 6.64(d, 1H, 2-H), 6.69(d, 1H, 6-H), 7.29(d, 1H, 5-H).
【０１４４】
iii ）1-[2-(4-アリルオキシ-2-フルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
816 mg(32.3 mmol)95％の水素化ナトリウムを、-50℃で、30 ml のＤＭＦ中の4.32 g(21.5 mmol)の1-アリルオキシ-3-フルオロ-4-クロロメチル-ベンゼンと2.51 g (22.2 mmol)の2-(1H-[1,2,3]-トリアゾール-1-イル)エタノールの溶液に付加した。混合物をゆっくり室温に暖めて、一晩撹拌し、10 mlの水を付加した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、そして組合せた有機相をNa2SO4で乾燥させた。真空中で溶媒を除去して、6.18 gの1-[2-(4-アリルオキシ-2-フルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-lH-[1,2,3]トリアゾールを、黄色のオイルとして産し、当該オイルは更なる精製なしで使用した。
【０１４５】
1H-NMR (400MHz, CDCI3)：δ＝3.84 (t, 2H, CH2-CH2-トリアゾール), 4.48 (s, 2H, OCH2Ph), 4.52 (d, 2H, OCH2-ビニル) 4.58 (t, CH2-トリアゾール), 5.25 (d, 1H, =CH2), 5.38 (d, 1H, =CH2), 6.06 (m, 1H, CH=CH2), 6.62 (d, 1H, 3-H), 6.68 (d, 1H, 5-H), 7.14 (t, 1H, 6-H), 7.68 (s, 1H, トリアゾール), 7.69 (s, 1H, トリアゾール).
【０１４６】
iv) 3-フルオロ-4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェノール
100ml ジクロロメタン中の10.4 g (66.9 mmol)1,3-ジメチル-ピリミジン-2,4,6-トリオンと774 mg (0.67 mmol)テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウムを、100ml ジクロロメタンの溶液に、30 ml ジクロロメタン中の6.18 g(22.3 mmol) 1-[2-(4-アリルオキシ-2-フルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールの溶液を滴下付加し、そして、24時間40℃で継続して撹拌した。一晩かけて冷却させた。反応混合物を 3回100mlの炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、有機性抽出物を乾燥、及び蒸発させて、シリカ上のクロマトグラフィーによる精製し(酢酸エチル/ジクロロメタン 3：7)、2.97 g (56%)3-フルオロ-4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシメチル)-フェノールをオイルとして産した。
【０１４７】
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO)：δ＝3.79 (t, 2H, OCH2-CH2-トリアゾール), 4.38 (s, 2H, OCH2 Ph), 4.56 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 6.53 (d, 1H, 2-H), 6.56 (d, 1H, 6-H), 7.11 (d, 1H, 5-H), 7.71 (s, 1H, トリアゾール), 8.05 (s, 1H, トリアゾール), 9.91 (s, 1H, OH).
【０１４８】
v) 1-[2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4- イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
5 ml ジメチルホルムアミド中の201 mg (0.847 mmol) 3-フルオロ-4-(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エトキシルメチル)-フェノールの溶液を、22.5 mg (0.890 mmol) 95% 水素化ナトリウムで処理し、室温で20分間撹拌し、その後、257 mg (0.847 mmol)4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾールを付加して、継続して14時間撹拌した。水を付加した後、沈殿物を単離し、水で徹底的に洗浄し、エーテルで２回洗浄し、そして乾燥させて、1-[2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールを産した。
【０１４９】
1H-NMR (400MHz, D6-DMSO：δ＝3.83 (t, 2H,CH2-CH2-トリアゾール), 4.45 (s, 2H, OCH2-Ph), 4.58 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.04 (s, 2H, OCH2-オキサゾール), 6.85 (d, 1H, 5-H), 6.94 (d, 1H, 3-H), 7.21 (d, 1H, ビニル-H), 7.26 (d, 1H, 6-H), 7.41 (d, 2H,ArOCF3), 7.57 (d, 1H, ビニル-H), 7.71 (s, 1H, トリアゾール), 7.87 (d, 2H,ArOCF3), 8.07 (s,1H, トリアゾール), 8.24 (s, 1H, オキサゾール).
【０１５０】
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)の化合物
【化１】
（式中、
R1は-O-アルキル；-S-アルキル；-NH-アルキル；１つまたはいくつかのハロゲン原子で任意に置換された全てのアルキル基であり；
R2は水素;またはハロゲンであり；及び
R3は水素であり；或いは
R1とR2はそれらが結合した炭素原子と一緒になって、一箇所またはいくつかの箇所が任意にハロゲンで置換された5または6員へテロ環を形成し；及び
R3は水素；またはハロゲンであり；
Gは酸素；または硫黄であり、及び
R4は水素；C1-C3アルキル；Cl-C3アルコキシ；またはハロゲンである）
及び医薬的に許容され得るそれらの塩類。
【請求項２】
前記Rlは-O-CF3；-O-CHF2または-S-CF3であり；
R2、R3及びR4は全て水素であり；及び
Gは酸素である；請求項１に記載の化合物、並びに医薬的に許容され得るそれらの塩類。
【請求項３】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
2-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-2H-[1,2,3]トリアゾール；または
4-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウム メタンスルホネート ;
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウム p-トルエンスルホネート；または
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3] トリアゾリウム クロライド；
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Rlは-O-CF3；-O-CHF2または-S-CF3であり；
R2はハロゲンであり；及び
R3とR4は水素である；
請求項１に記載の化合物、並びに医薬的に許容され得るそれらの塩類。
【請求項５】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(2-フルオロ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；または
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記R1及びR2は、それらが結合した炭素原子と一緒になって2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソリルを形成し；
R3及びR4は水素である；
請求項１に記載の化合物、並びに医薬的に許容され得るそれらの塩類。
【請求項７】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記Rl及びR2は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソリルを形成し；
R3はハロゲンであり；
R4は水素である；請求項１に記載の化合物；並びに医薬的に許容され得るそれらの塩類。
【請求項９】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(2,2,6-トリフルオロ-ベンゾ [1,3]ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式I-Aである請求項１に記載の化合物、
【化２】
（式中、R1は-O-アルキル；-S-アルキル；-NH-アルキル；一つまたはいくつかのハロゲン原子で任意に置換された全てのアルキル基であり；
R2は水素；またはハロゲンであり；及び
R3は水素であり；或いは
R1及びR2は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、一箇所またはいくつかの箇所がハロゲンで任意に置換された、5または6員へテロ環を形成し；及び
R3は水素；またはハロゲンであり；
Gは酸素；又は硫黄であり、及び
R4はフッ素；メチル；またはメトキシである）；並びに
医薬的に許容され得るそれらの塩類。
【請求項１１】
1-[2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4- イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メトキシ-4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-lH-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メトキシ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；または
1-[2-(2-メトキシ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール、
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記R1は-0-アルキル；-S-アルキル；一つまたはいくつかのフッ素原子で任意に置換された全てのアルキル基であり;
R2は水素であり；及び
R3は水素であり；或いは
R1とR2は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソリルを形成し；及び
R3は水素であり；または
Gは酸素であり；
R4は水素；Cl-C3アルキル；またはフッ素である；
請求項１０に記載の化合物、並びに医薬的に許容され得るそれらの塩類。
【請求項１３】
式I-Bである化合物、
【化３】
（式中、Rlは-O-CF3または-O-CHF2であり;
R2は水素；またはハロゲンであり；及び
R4は水素；メチル；メトキシ；またはフッ素である）；
及び医薬的に許容され得るそれらの塩類。
【請求項１４】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メトキシ-4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メトキシ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4- イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；または
4-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール、
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウム メタンスルホネート；
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウム p-トルエンスルホネート；または
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウム クロライド、
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
(a)式(V)の化合物
【化４】
（式中、R4は前記定義した意味を有す）
を、式(IV)の化合物
【化５】
（式中、Rl、R2、R3及びGは前記定義した意味を有す）と反応させて、式(I)の代表的な化合物を与え；
(b)前記式(I)の化合物を、反応混合物から単離し、そして
(c)所望されるならば、医薬的に許容され得る塩に変換する、製造方法。
【請求項１７】
医薬的に許容され得る賦形剤と一緒になって、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
腫瘍成長の阻害のための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
癌治療のための請求項１〜１５のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
腫瘍成長阻害に相当する薬物を製造するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式(Ｉ)の化合物
【化１】
（式中、
R1は-O-アルキル；-S-アルキル；-NH-アルキル；１つまたはいくつかのハロゲン原子で任意に置換された全てのアルキル基であり；
R2は水素;またはハロゲンであり；及び
R3は水素であり；或いは
R1とR2はそれらが結合した炭素原子と一緒になって、一箇所またはいくつかの箇所が任意にハロゲンで置換された5または6員へテロ環を形成し；及び
R3は水素；またはハロゲンであり；
Gは酸素；または硫黄であり、及び
R4は水素；C1-C3アルキル；Cl-C3アルコキシ；またはハロゲンである）
及び医薬的に許容され得るそれらの塩類。
【請求項２】
前記Rlは-O-CF3；-O-CHF2または-S-CF3であり；
R2、R3及びR4は全て水素であり；及び
Gは酸素である；請求項１に記載の化合物、並びに医薬的に許容され得るそれらの塩類。
【請求項３】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
2-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-2H-[1,2,3]トリアゾール；または
4-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウム メタンスルホネート ;
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウム p-トルエンスルホネート；または
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3] トリアゾリウム クロライド；
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール、
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Rlは-O-CF3；-O-CHF2または-S-CF3であり；
R2はハロゲンであり；及び
R3とR4は水素である；
請求項１に記載の化合物、並びに医薬的に許容され得るそれらの塩類。
【請求項５】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(2-フルオロ-4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；または
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記R1及びR2は、それらが結合した炭素原子と一緒になって2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソリルを形成し；
R3及びR4は水素である；
請求項１に記載の化合物、並びに医薬的に許容され得るそれらの塩類。
【請求項７】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記Rl及びR2は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソリルを形成し；
R3はハロゲンであり；
R4は水素である；請求項１に記載の化合物；並びに医薬的に許容され得るそれらの塩類。
【請求項９】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(2,2,6-トリフルオロ-ベンゾ [1,3]ジオキソール-5-イル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾールである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式I-Aである請求項１に記載の化合物、
【化２】
（式中、R1は-O-アルキル；-S-アルキル；-NH-アルキル；一つまたはいくつかのハロゲン原子で任意に置換された全てのアルキル基であり；
R2は水素；またはハロゲンであり；及び
R3は水素であり；或いは
R1及びR2は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、一箇所またはいくつかの箇所がハロゲンで任意に置換された、5または6員へテロ環を形成し；及び
R3は水素；またはハロゲンであり；
Gは酸素；又は硫黄であり、及び
R4はフッ素；メチル；またはメトキシである）；並びに
医薬的に許容され得るそれらの塩類。
【請求項１１】
1-[2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4- イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メトキシ-4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-lH-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メトキシ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；または
1-[2-(2-メトキシ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール、
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記R1は-0-アルキル；-S-アルキル；一つまたはいくつかのフッ素原子で任意に置換された全てのアルキル基であり;
R2は水素であり；及び
R3は水素であり；或いは
R1とR2は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソリルを形成し；及び
R3は水素であり；または
Gは酸素であり；
R4は水素；Cl-C3アルキル；またはフッ素である；
請求項１０に記載の化合物、並びに医薬的に許容され得るそれらの塩類。
【請求項１３】
式I-Bである化合物、
【化３】
（式中、Rlは-O-CF3または-O-CHF2であり;
R2は水素；またはハロゲンであり；及び
R4は水素；メチル；メトキシ；またはフッ素である）；
及び医薬的に許容され得るそれらの塩類。
【請求項１４】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メトキシ-4-｛2-[2-(E)-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-フルオロ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メチル-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；
1-[2-(2-メトキシ-4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4- イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール；または
4-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]-トリアゾール、
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウム メタンスルホネート；
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウム p-トルエンスルホネート；または
1-[2-(4-｛2-[2-(E)-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-チアゾール-4-イルメトキシ｝-ベンジルオキシ)-エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾリウム クロライド、
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
(a)式(V)の化合物
【化４】
（式中、R4は前記定義した意味を有す）
を、式(IV)の化合物
【化５】
（式中、Rl、R2、R3及びGは前記定義した意味を有す）と反応させて、式(I)の代表的な化合物を与え；
(b)前記式(I)の化合物を、反応混合物から単離し、そして
(c)所望されるならば、医薬的に許容され得る塩に変換する、製造方法。
【請求項１７】
医薬的に許容され得る賦形剤と一緒になって、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
腫瘍成長の阻害のための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
癌治療のための請求項１〜１５のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
腫瘍成長阻害に相当する薬物を製造するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００７−５２９４６０（Ｐ２００７−５２９４６０Ａ）
【公表日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０３２８９（Ｐ２００７−５０３２８９）
【出願日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００２８３４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９０３３８
【国際公開日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００２８３４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９０３３８
【国際公開日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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